UA49797C2 - Кристалічний безводний мікофенолят мофетилу, фармацевтичний склад та набір, які придатні для одержання внутрішньовенної композиції - Google Patents

Abstract

) Запропоновано кристалічний безводний склад речовини за формулою (І), у якій речовина утворює сіль з аніоном, який вибраний з групи, що містить хлорід, сульфат, фосфат і ацетат, зокрема, сіль гідрохлориду, і склад речовини, внутрішньовенне застосування і пристрій для цього.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится К 2 2-(4-морфолино)зтил-Е-6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-4-гекс еноату (далее "ММ"), в частности к ММ в форме его безводной кристаллической соли.

Изобретение также относится к внутривенньмм композициям для введения ММ и способу получения внутривенньїх композиций с использованием соли ММ в ее кристаллической безводной форме, где соль получают іп зіш и лиофилизуют. Изобретение также относится к применению таких композиций для лечения аутоиммунньїх нарушений, псориаза, воспалительньх заболеваний (включающих, в частности, ревматоидньсе артрить!), опухолей и вирусньїх заболеваний и для иммуносупрессии, в частности для лечения отторжения аллотрансплантатов, прежде всего отторжения сердечньїх аллотрансплантатов, отторжения панкреатических аллотрансплантатов и отторжения почечньїх аллотрансплантатов, а также для лечения аутоиммунньх заболеваний, включая диабет. 12 В патенте США 4753935, вьіданном 28 июня 1988 г., озаглавленном "Могрпоїїпое(пу! Евіеге ої Мусорпепоїїс

Асід апа РНагтасеціїсаї Сотрозіййопв", описан мофетил микофенолята, т.е. морфолинозтиловьій зфир микофенольной кислоть, и некоторье представители ее зфирньїх производньх.

В патенте США 4808592, вьіданном 28 февраля 1989 г., озаглавленном "Меїйой ої Тгеайпуд Оізеазевз ру

Адтіпівіегіпд Могрпоїіїпоеїйу! Евіег ої Мусорпепоїїс Асій апа Оегімаймез ТНегеої"7, описан способ лечения воспалительньїх болезней и псориазов у млекопитающих путем введения терапевтически зффективного количества мофетила микофенолята, т.е. морфолинозтилового зфира микофенольной кислоть!, или некоторого представителя ее зфирного производного.

В патенте США 4952579, вьіданном 28 августа 1990 г., озаглавленном "Меїйой ої Тгеайпдо Оізеазез Бу

Адтіпівіегіпд Могрпоїіїпоеїйу! Евіег ої Мусорпепоїїс Асій апа Оегімаймез ТНегеої"7, описан способ лечения с 22 злокачественньїх заболеваний у млекопитающих с помощью применения терапевтически зффективного Го) количества мофетила микофенолята, т.е. морфолинозтилового зфира микофенольной кислоть, или некоторьх представителей ее зфирньїх производньх.

В патенте США 4786637, вьіданном 22 ноября 1988 г., озаглавленном "Тгеаітепі ої АйПодгай Ке|есіоп м йй

Мусорпепоїїс Асій Могрпоїїпое(йту! Евіег апа Оегімаймез ТПпегеоїю описан способ лечения отторжения в 30 аллотрансплантатов у млекопитающих путем введения терапевтически зффективного количества мофетила Ге») микофенолята, те. морфолинозтилового зфира микофенольной кислотьі, или некоторьїх представителей ее зфирньїх производньх. -

В патенте США 4948793, вьіданном 14 августа 1990 г., озаглавленном "Тгеаітепі ої Ацісоіттипе Оізеазез ду

МА їйе Могрпоїїпоекйу! Евіег ої Мусорпепоїїс Асій апа Оегімаймез Тпегеої? описан способ лечения 35 аутоиммунньх заболеваний путем введения терапевтически зффективного количества мофетила М микофенолята, те. морфолинозтилового зфира микофенольной кислотьі, или некоторьїх представителей ее зфирньїх производньх.

В патенте США 4992467, вьіданном 12 февраля 1991 г., озаглавленном "Тгеаітепі ої АшШіоіттипе Оізеазевз « м/йй Мусорпепоїїс Асій апа Оегімаймез апа Рогтиїайопе Тпегеої? описан способ лечения аутоиммунньх З 0 заболеваний у млекопитающих путем введения терапевтически зффективного количества некоторьх с представителей фенольньїх зфиров микофенольной кислоть. з» Все вьішеуказаннье патентьї США включень в настоящее описание в качестве ссьІлок.

Микофенольная кислота представляет собой слабьій антибиотик, найденньій в ферментативном бульоне

Репісійшт Бгемі-сотрасійт. Бьло обнаружено, что производнье микофенольной кислотьІ, в частности ее 45 морфолинозтиловьй зфир (т.е. гидрохлорид шк 2-(4-морфолино)зтил-(Е)-6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-4-гек (Те) сеноата)| и некоторне представители зфирньїх производньїх фенольной гидроксильной группьі, зффективнь! при лечении аутоиммунньх нарушений, псориаза, воспалительньїх заболеваний (включающих, в частности, 7 ревматоиднье артрить!), опухолей, вирусньїх заболеваний, отторжения аллотрансплантатов, прежде всего

Те) 20 отторжения сердечньх аллотрансплантатов, отторжения панкреатических аллотрансплантатов и отторжения почечньїх аллотрансплантатов, а также аутоиммунньїх заболеваний, включая диабет. По сравнению с т микофенольной кислотой зти зфирнье производнье проявляют улучшеннье фармакокинетические свойства, которье усиливают системное введение микофенольной кислотьї, например, растворимость в месте поступления лекарства (например, в желудке), пик концентрации в плазме, максимум концентрации в плазме и улучшенную активность, например, противовоспалительную активность.

ГФ) Введение терапевтических оагентов с помощью внутривенной композиции хорошо известно в фармацевтической практике. Внутривенная композиция должна обладать определенньми качествами, а не о являться только композицией, в которой растворим терапевтический агент. Например, композиция должна обеспечивать общую стабильность действующего вещества (в), изготовление композиции должно бьть 60 зффективньм с точки зрения стоимости. Все зти факторь, в конечном счете, и определяют общую зффективность и полезность внутривенной композиции.

ММ в форме его моногидратной соли более стабилен, чем ММ в форме его аморфной соли, однако аморфная соль обладает лучшими характеристиками растворимости. Неожиданно обнаружено, что впервье откриітая безводная кристаллическая форма соли ММ обладает примерно в два раза большей растворимостью 62 по сравнению с моногидратной формой соли, обладая при зтом такими же характеристиками стабильности, что и моногидратная форма соли.

Один предмет изобретения относится к кристаллическому безводному соединению формуль! о он сн

М х- ша г) |, ше

Сх осн то сна (те. ММ), где ММ образует комплекс в форме соли, где анион вьібран из группьї, включающей хлорид, сульфат, фосфат и ацетат.

Другой предмет изобретения относится к кристаллической безводной форме ММ-НСТ1, т.е. гидрохлориду 79. 2-(4-морфолино)зтил-(Е)-6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-б6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-4-гек сеноата.

Еще одним предметом изобретения является пригодньій для получения водной внутривенной композиции состав, включающий ММ, т.е. соединение формуль! у Гай ги й ет о. дя У о ще асн. Ш- с сна о

Формула Ї где ММ образует комплекс в форме фармацевтически приемлемой соли, где анион вьібран из группь, включающей хлорид, сульфат, фосфат и ацетат, а указанная фармацевтически приемлемая соль представлена - в своей кристаллической безводной форме, и фармацевтически приемлемьсе зксципиенть!. б

Еще один предмет изобретения относится к способу изготовления состава, при осуществлений которого рн раствора, из которого получают данньйй состав, регулируют в диапазоне от 3,2 до 3,6, соль получают іп зйши и ї- раствор лиофилизуют, получая соединение формуль І в его кристаллической безводной форме. б

Еще одним предметом изобретения является применение вьішеуказанного соединения формуль! | для 32 дечения заболеваний, таких, как, аутоиммуннье нарушения, псориаз, воспалительнье заболевания - (включающие, в частности, ревматоиднье артрить), опухоли, вируснье заболевания, аутоиммуннье заболевания, включая диабет, отторжение аллотрансплантатов, в частности отторжение сердечньх аллотрансплантатов, отторжение панкреатических аллотрансплантатов и оотторжение опочечньїх «ф аллотрансплантатов.

Еще одним предметом изобретения является набор, применяемьй для получения внутривенной З с композиции, включающий: а) состав, пригодньій для получения водной внутривенной композиции, включающий "» вьшеуказанное соединение формуль І, где указанное соединение образует комплекс в форме соли, где анион " вьібран из группьї, включающей хлорид, сульфат, фосфат и ацетат, а указанная соль представлена в своей кристаллической безводной форме; и фармацевтически приемлемье зксципиенть; и б) соответствующее количество жидкой среднь!. те На фиг. 1А показана картина дифракции рентгеновских лучей для кристаллической моногидратной формь! со ММ.еНСІ.

На фиг. 1Б показана картина дифракции рентгеновских лучей для кристаллической безводной формь! це. ММ-НСІ.

Ге) 20 На фиг. 2А показана картина дифракции рентгеновских лучей для состава, содержащего аморфную форму

ММ.еНСІ. "м На фиг. 2Б показана картина дифракции рентгеновских лучей для состава, содержащего кристаллическую безводную форму ММ-УНСЇ с полисорбатом 80.

На фиг. 28 показана картина дифракции рентгеновских лучей для состава, содержащего кристаллическую 29 безводную форму ММУНСІ без полисорбата 80.

Ф! На фиг.ЗА показана термограмма, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (далее "ДСК") для аморфной формь! ММУНСІ. де На фиг.З3Б показана термограмма, полученная с помощью ДСК для кристаллической безводной формьї

ММ:УНСЇ после процесса лиофилизации. 6о Подробное описание изобретения

Определения

Следующие определения приведень! для иллюстрации и уточнения значения и обьема различньїх терминов, используемьїх для описания настоящего изобретения.

Используемьйй в описаний термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соединению, которое с бо» помощью йионной связи образует комплекс с анионом, таким, как хлорид, сульфат, цитрат, ацетат, фосфат,

малеат и/или мезилат. В настоящем описаний соединения формуль | могут образовьшвать комплекс с различньми анионами, формируя соответствующую фармацевтически приемлемую соль, например, соляная кислота и морфолинозтиловьій зфир микофенольной кислотьі могут образовьшать фармацевтически приемлемую соль, а именно, гидрохлорид 2-(4-морфолино)зтил-(Е)-6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-4-гек сеноата.

Термин "кристаллическая форма" или "в форме кристаллов" обозначаєт, что конкретньій материал имеет определенную форму и упорядоченное расположение структурньїх единиц, которье расположень в виде 7/0 фиксированньх геометрических конструкций или решеток.

Термин "кристаллический моногидрат" или "моногидратньй кристалл" обозначаєт, что кристаллическая форма конкретного материала включает одну молекулу водні.

Термин "кристаллический безводньій" или "безводньій кристалл" обозначаєт, что кристаллическая форма конкретного материала не содержит молекул водь.

Термин "аморфная форма" обозначает, что конкретньій материал не имеет ни определенной формь, ни упорядоченного расположения структурньїх единиц.

Термин "фармацевтически приемлемьсе зксципиенть!" относится к таким материалам, которье пригоднь! для использования в фармацевтических композициях и которье добавляют к композиции для обеспечения стабильности и долговечности данной композиции (например, наполнители, осветляющие агенть и забуферивающие агенть).

Термин "наполнитель" относится к таким веществам, как декстроза, маннит и/или сахароза, которье применяют для придания обьема, обеспечивая структурную основу, и для стабилизации композиции, т.е. для замедления или предотвращения разложения терапевтического агента.

Термин "осветляющий агент" относится к соединениям типа поверхностно-активньїх веществ, таким, как с полисорбат 80, которне используют для снижения помутнения раствора.

Термин "забуферивающий агент" относится к соединениям, которне препятствуют изменению значения рн і) при добавлений Н'" или ОН". Забуферивающий агент в наибольшей степени препятствует изменению рН в точной средней точке кривой титрования, те. когда концентрация протонного акцептора равна таковой протонного донора и значение рН равно рК (показателю кислотности). Забуреривающий агент может бьть индивидуальнь!м соединением, например, лимонной кислотой, или комбинацией соединений.

Термин "д.к" обозначает добавление количества, достаточного для достижения определенного состояния б (например, обьема, т.е. доведение раствора до требуемого обьема). -

Термин "дк. до рН" обозначаєт добавлениеє кислотьі или основания в количестве, достаточном для доведения раствора до требуемого рН (например, д.к. до рН 3,4 обозначает добавление кислоть! или основания б для доведения раствора до рН 3.4). «Її

Термин "ВИ" относится к воде для иньекций, которая удовлетворяет требованиям, изложенньм в

Фармакопее США (Ш.5.Р.).

Термин "градиент скорости" обозначает скорость, с которой изменяется температура (например, « увеличивается или уменьшается) в некотором диапазоне температур.

Термин "восстановление" относится к способу, при котором состав обьеединяют с соответствующей жидкой - с средой, например, водой (ВИ), 595-ньім раствором декстрозьії или физиологическим раствором, для получения й внутривенного раствора. "» Термин "лечение" или "лечить" обозначает любое лечение болезни у млекопитающего и включаєт: (І) предотвращение болезни, т.е. остановку развития клинических симптомов болезни; (І) ингибирование болезни, т.е. задержку развития клинических симптомов; и/или «г» (І) облегчение болезни, т.е. обеспечение регрессии клинических симптомов.

Термин "терапевтически зффективное количество" относится к такому количеству ММ, которое при ї-о введений млекопитающему при необходимости такого введения достаточно для осуществления назначенного -І лечения. Количество, которое составляет "терапевтически зффективное количество", варьируется в зависимости от конкретного соединения, состояния или болезни и ее серьезности и млекопитающего, ї-о подвергающегося лечению, и может бьіть определено стандартньім образом обьічньім специалистом в данной "І области техники на основе современного уровня знаний и настоящего описания.

Термин "95 (вес/обьем)" обозначает процентное соотношение веса (г) одного ингредиента к общему обьему всей композиции, например, 500мг ингредиента в общем обьеме мл составляет 6,259о (вес/об.) или 500мг

Мнгредиента в общем обьеме 5мл составляет 1095 (вес/об.).

Термин "об.95" обозначает процентное соотношение обьема одного ингредиента к общему обьему всей іФ) композиции, например, 1,17мл ингредиента в общем обьеме 8мл составляет 14,6о06.95 или 1,17мл ингредиента

Іо) в общем обьеме 5мл составляеєт 23,406.905.

Номенклатура во Структура и принятая нумерация для мофетила микофенолята "ММ", также известного как морфолинозтиловьй зфир микофенольной кИслОтьІ (т.е. 2-(4-морфолино)зтил-Е-6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-4-гекс еноаті|, следующие: б5 о ан сн.

Хо й и о о : | ТИ 95 а й о ще з 1 осн, сна

Формула І

Исходнье материаль!

Морфолинозтиловьй зфир микофенольной кислоть! и некоторьїх представителей ее зфирньїх производньх получают в соответствии с патентом США 4753935, вьіданньіїм 28 июня 1988 г., озаглавленньім "МогрПоїїпоеїпуЇї

Евіегз ої Мусорпепоїїс Асід апа РІпагтасецшііса! Сотрозійіопв", ранее включенньм в настоящее описание в качестве ссьілки, или в соответствий с описанием, изложенньмм в находившейся в процессе одновременного т рассмотрения заявке, зарегистрированной под порядковьім номером 07/993146 и поданной 18 декабря 1992 г., ньіне в патенте США 5247083, включенном в настоящее описание в качестве ссьІлки.

Полисорбат 80 поставляєется на рьінок под товарньмм знаком "Тмееп 809" (русское название "Твин 80") фирмой ІСІ Атегісав, Іпс., ММІтіпдіюп, Оеіамаге.

Лимонная кислота, гидроксид натрия (Маон) и соляная кислота (НСІ) требуемой чистоть! поставляется фирмой Аїагісп Спетіса! Сотрапу.

Вода для иньекции (ВИ) обозначает воду, удовлетворяемую стандартам чистотьії для иньецируемьсх растворов, изложенньім в Фармакопее США.

Обзор способов получения композиций

В результате процесса, с помощью которого обьединяют ингредиентьі композиции, известного как сч "смешение", получают раствор с увеличенньм обьемом. Раствор с увеличенньм обьемом подвергают (3 лиофилизации (т.е. процессу, при котором при пониженном давлений и изменяемьх температурньїх условиях удаляют воду и/или растворитель (например, метанол, зтанол или изопропанол)), получая "состав".

Внутривенную композицию восстанавливают непосредственно перед использованием из данного состава с помощью пригодной жидкой средьі. Затем осуществляют введение внутривенной композиции. ге 3о Получение состава, в котором ММУНСЇ находится в своей кристаллической безводной форме. (о)

Процесс смешения

Приблизительно 23-25,3905 (вес/об.) кислотьі, предпочтительно приблизительно 244965 (вес/об.) 1Н НОСІ (если ге используют концентрированную НСЇ, то используют пропорционально меньший ее процент) и приблизительно /Ф) 0,05-0,576 (вес/об.), предпочтительно примерно 0,195 (вес/0б.) лимонной кислоть! добавляют к обьему водь, « пригодной для иньекции (ВИ), приблизительно соответствующему 5095 конечного обьема раствора с увеличенньім обьемом (|например, для приготовления конечного раствора с увеличенньм обьемом, имеющего обьем 10л, используют 5,0л водьі (ВИ)Ї. В зтом растворе растворяют приблизительно 0,01-2,095(вес/об.), предпочтительно приблизительно 0,590(вес/об.) осветляющего агента, такого, как полисорбат 80, и « дю приблизительно 1095(вес/06б.)ММ и приблизительно 0,10-10,006.95, предпочтительно приблизительно 3,206.90 з зтанола. Значение рН раствора регулируют до рН, равного приблизительно 3,4, с использованием 1Н НОСІ или с 2Н Маон соответственно. Добавляют достаточное количество пригодной для иньекции водь (ВИ), доводя :з» обьем раствора с придающими обьем наполнителями до требуемого конечного обьема (например, для партии из 2000 пузьірьков обьемом 20куб.см, содержащих по 5куб.см раствора на пузьірек, конечньій обьем раствора с увеличенньім обьемом составляет 10 литров). Значение рН данного раствора вновь регулируют до рН, равного їз 15 приблизительно 3,4. Раствор фильтруют в стерильньїх условиях (например, с использованием мембранного фильтра с размером ячеек 0,2мкм). (Се) Раствор с увеличенньм обьемом разливают в отдельнье пузьірьки, причем обьем налитого раствора - составляет приблизительно 2595 от обьема пузьрька (те. в пузьрек обьемом 2Окуб.см наливают приблизительно бмл раствора с увеличенньм обьемом) и пузьірьки частично закрьвают с помощью се) 50 лиофилизационной пробки (т.е. пробки, пригодной для лиофилизации) для проведения лиофилизации раствора. ще Цикл лиофилизации для кристаллической безводной формь!

Пузьірьки, закупореннье лиофилизационной пробкой, содержащие раствор с увеличенньм обьемом, лиофилизуют в соответствий со следующей процедурой (температуру измеряют на полке, где расположень пузьірьки внутри камерь! для лиофилизации): 59 а. Перед размещением пузьірьков температуру устанавливают в диапазоне от примерно 227"С до примерно

ГФ) 287С, предпочтительно на уровне примерно 25"7С. Указанную температуру поддерживают во время наполнения 7 пузьірьков. После завершения наполнения указанную температуру поддерживают в течение приблизительно 10-30 минут, предпочтительно приблизительно 20 минут. б. Температуру понижают до уровня, находящегося в диапазоне приблизительно от 5"С до -157С, бо предпочтительно до приблизительно -10"С, в течение приблизительно 1-3 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов 20 минут (т.е. с градиентом скорости приблизительно -0,257С/мин). в. Температуру поддерживают в диапазоне приблизительно от 5"С до -157С, предпочтительно на уровне приблизительно -10"С, в течение приблизительно 1,5-3,5ч4, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов

ЗО минут. б5 о о г. Температуру понижают до уровня, находящегося в диапазоне приблизительно от -377С до -43"С,

предпочтительно до приблизительно -40"С, в течение 1-3,5 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов (т.е. с градиентом скорости приблизительно -0,25"С/мин). д. Температуру поддерживают в диапазоне приблизительно от -377С до -43"С, предпочтительно на уровне приблизительно -40"С, в течение приблизительно 3-7 часов, предпочтительно в течение приблизительно 5 часов. е. Давление в камере для лиофилизации снижают до уровня, находящегося в диапазоне приблизительно от 70 до 13Омторр, предпочтительно до приблизительно 10Омторр. ж. После достижения требуемого давления в камере для лиофилизации температуру поддерживают в /о диапазоне приблизительно от -207С до -60"С, предпочтительно на уровне приблизительно -40"С, в течение приблизительно 3-7 часов, предпочтительно в течение приблизительно 5 часов. з. Температуру повьішают до уровня, находящегося в диапазоне приблизительно от -137С до -192С, предпочтительно до приблизительно -16"С, в течение приблизительно 6-10 часов, предпочтительно в течение приблизительно 8 часов (те. с градиентом скорости приблизительно 0,05"С/мин) и поддерживают зту /5 температуру дополнительно в течение 8-12, предпочтительно в течение приблизительно 10 часов. и. Температуру повьішают до уровня, находящегося в диапазоне приблизительно от 507"С до 787С, предпочтительно до приблизительно 70"С, в течение приблизительно 5-9 часов, предпочтительно в течение приблизительно 7 часов 10 минут (т.е. с градиентом скорости приблизительно 0,20"С/мин) и поддерживают зту температуру до завершения стадии л. к. Температуру поддерживают до тех пор, пока все термопарь), контролирующие продукт (т.е. датчики температурьі, прикрепленньюе к пузьірькам), не будут находиться в диапазоне температур приблизительно от 57"7С до 63"С в течение по крайней мере 7-13 часов. л. Температуру понижают до уровня, находящегося в диапазоне приблизительно от 22"С до 287С, предпочтительно до приблизительно 25"С, в течение приблизительно 2-4 часов, предпочтительно в течение с приблизительно З часов (те. с градиентом скорости приблизительно -0,25"С/мин) и поддерживают зту температуру в течение приблизительно 1-3 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов. і) м. Давление в камере для лиофилизации медленно повьішают до давления, находящегося в диапазоне приблизительно от З до 12 фунт/кв.дюйм, предпочтительно до давления приблизительно от 4 до 8 фунт/кв.дюйм, более предпочтительно до приблизительно 4 фунт/кв.дюйм, с использованием азота (МЕ) в М зо течение периода времени, составляющим не менее приблизительно 15 минут. Пузьірьки закупоривают при парциальном давлении. б» н. Давление в камере для лиофилизации повьішают до атмосферного давления. Если нет необходимости в ї- разгрузке камерьі после закупоривания, пузьрьки можно вьідерживать при температуре, находящейся в диапазоне от 23 до 277"С, предпочтительно при приблизительно 257"С, максимум до 24 часов. Пузьірьки (22) з5 Герметично запечатьвают обжимом. «г

Состав хранят в запечатанньїх пузьірьках до восстановления непосредственно перед применением.

Получение внутривенной композиции для введения

Внутривенную композицию готовят путем восстановления описанного вьіше состава с помощью подходящей жидкой средьі, такой, как вода для иньекции (ВИ) или 595-ньій раствор декстрозьі. Требуемая концентрация «

ВНнутривенной композиции может бьіть получена путем восстановления соответствующего количества состава с соответствующим обьемом жидкой средьі. Требуемая концентрация внутривенной композиции обеспечивает терапевтически зффективное количество ММ для животного при необходимости использования указанной ;» внутривенной фармацевтической композиции по изобретению и поддерживает терапевтически зффективньй уровень действующего вещества в животном. Доза, которая является терапевтически зффективной, зависит от скорости, с которой внутривенная композиция вводится животному, и от концентрации внутривенной їх композиции. Например, два пузьірька, содержащие состав Інапример, 500мг ММ на пузьрек (что зквивалентно 542мг ММеУНСЇ)| восстанавливают 590-ньім раствором декстрозь (14мл 596-ного раствора декстрозь на пузьрек), і, получая в целом 28мл раствора. Зтот восстановленньій раствор вводят в растворе декстрозьі в емкость для -І вливания и доводят до обьема 16бмл, получая раствор, содержащий бмг/мл ММ, пригодньій для введения путем внутривенного вливания. Предпочтительная концентрация ММ в жидкой среде в емкости для вливания і, составляет от приблизительно З до приблизительно 1Омг/мл, предпочтительно от приблизительно 5 до "М приблизительно бмг/мл.

В растворах не происходит существенной потери указанной в маркировке концентрации (95 ЗК) в течение 24 часов после приготовления и хранения при 25"С. Следует отметить, что согласно существующей фармацевтической практике восстановленнье растворь! должнь! бьіть введень! сразу после восстановления, хотя стабильность восстановленного раствора такова, что она не оказьівает нежелательньїх зффектов, если (Ф, введение задерживается. ка Состав по изобретению может поставляться специалисту по приготовлению лекарства, например, в аптеке или больнице, в пузьірьке, содержащем данньй состав, или в виде набора, включающего пузьірек или пузьірьки, бо содержащие данньй состав и соответствующее количество жидкой средь!.

Предпочтительньсе варианть! вбіполнения изобретения

Наийболее предпочтительной является кристаллическая безводная форма гидрохлоридной соли морфолинозтилового зфира микофенольной кислот, т.е. гидрохлорид 2-(4-морфолино)зтил-Е-6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил) 65 -4-метил-4-гексеноата.

Таюке найболее предпочтительньм является состав, содержащий ММУНСЇІ в кристаллической безводной форме, и фармацевтически приемлемье зксципиенть.

Предпочтительнье способь

Предпочтительньм способом смешения (те. получение раствора с увеличенньм обьемом) является таковой, при котором температуру поддерживают на уровне приблизительно от 217С до 3370.

Наийболее предпочтительньм способом смешения является таковой, при котором температуру поддерживают на уровне приблизительно 257"Сж27б.

Предпочтительньм способом смешения является таковой, при котором рН раствора с увеличенньім обьемом регулируют на уровне 3,450,5. 70 Найиболее предпочтительньм способом смешения является таковой, при котором рН раствора с увеличенньім обьемом регулируют на уровне 3,450,2.

Для получения фармацевтического состава с кристаллической безводной формой ММ-УНСІЇ предпочтительньім является цикл лиофилизации, при котором температуру понижают от 25"7С до температурь, находящейся в диапазоне от 57С до -157С с градиентом скорости, равньїм -0,25"С/минаи0,176.

Найиболее предпочтительньм диапазоном температур является диапазон от 257С до -107С с градиентом скорости, равньїм -0,257"С/миня0,0570.

Для получения фармацевтического состава с кристаллической безводной формой

ММЕеУНСЇ предпочтительньм является цикл лиофилизации, при котором температуру понижают от температурьі, находящейся на уровне 5"С, до температурьі, находящейся в диапазоне от -157С до -40"С, с 2о градиентом скорости, равнь!м -0,25"С/мини0,1276.

Найболее предпочтительньмм диапазоном температур является диапазон от -107С до -407"С с градиентом скорости, равньїм -0,257"С/миня0,0570.

Для получения фармацевтического состава с кристаллической безводной формой ММ-УНСІ, предпочтительньім является цикл лиофилизации, при котором температуру повьішают в диапазоне от -167С до с 707С с градиентом скорости, равньім 0,20"С/миниО,170.

Найиболее предпочтительньм диапазоном температур является диапазон от -167"С до 707С с градиентом (8) скорости, равньім 0,20"С/мини0,0570.

Применимость

Настоящее изобретение пригодно для лечения заболеваний, таких, как, аутоиммуннье нарушения, псориаз, ї- зо Ввоспалительнье заболевания (включающие, в частности, ревматоиднье артрить)), опухоли, вируснье заболевания, аутоиммуннье заболевания, включая диабет, отторжение аллотрансплантатов, в частности, б» отторжение сердечньх аллотрансплантатов, отторжение панкреатических аллотрансплантатов и отторжение М почечньїх аллотрансплантатов.

Примерь! ме)

Следующие примерь! приведеньі для более ясного понимания специалистами в данной области техники «г настоящего изобретения и его осуществления. Они не должньі! рассматриваться как ограничивающие обьем изобретения, а только как иллюстрирующие и характеризующие его.

Пример 1

Получение гидрохлорида мофетила микофенолята в его кристаллической безводной форме « 1А. Получение кристаллического безводного ММ в виде комплекса с хлоридом. з с Гидрохлорид мофетила микофенолята получали аналогично описанному в патенте США 4753935. . Е-6-(1,3-дигадро-4-гадрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-4-гексеноат (38,ОГг) и?» растворяли в изопропаноле (200мл) и зтот раствор добавляли к раствору хлористого водорода (10,0г) в изопропаноле (150мл). Гидрохлоридную соль отфильтровьівали и сушили в вакууме (температура плавления 154-155"). ї5» Кристаллическую безводную форму гидрохлорида мофетила микофенолята получали путем нагревания кристаллической моногидратной гидрохлоридной формь ММеНСІ при бО"С ов течение 30 минут. і, Кристаллическая безводная форма указанного соединения бьла подтверждена с помощью рентгеновской -І кристаллографии, как показано на фиг. 1Б.

Бьіло обнаружено, что кристаллическая безводная форма гидрохлорида мофетила микофенолята имеет і, растворимость (при оценке в течение З дней) приблизительно 84мг/мл в типичньїх растворах для внутривенньх

І композиций (например, в 596-ном растворе декстрозьі или в воде, пригодной для иньекций), в то время как кристаллическая моногидратная форма имеет растворимость 40мг/мл. 1Б. Получение кристаллической безводной соли ММ с различньіми анионами 5Б Аналогично процедуре, описанной в примере 1А, но заменяя анион исходного материала следующими соединениями, а именно: (Ф, кристаллической моногидратной формой сульфата мофетила микофенолята, ка кристаллической моногидратной формой фосфата мофетила микофенолята и кристаллической моногидратной формой ацетата мофетила микофенолята, получали следующие бо соединения: кристаллическую безводную форму сульфата мофетила микофенолята, кристаллическую безводную форму фосфата мофетила микофенолята и кристаллическую безводную форму ацетата мофетила микофенолята.

Пример 2 65 Получение производственной партий состава гидрохлорида мофетила микофенолята в его кристаллической безводной форме

2А. Получение производственной партии, состоящей из 2000 пузьрьков обьемом 20куб.см, с использованием 1Н НС

Ингредиент Количество/пузьірек 9 Мофетил микофенолята БО ОмМг 1ННеї 1220,0мг

Безводная лимонная кислота Б,.Омг

Полисорбат 80 25,0мг

Зтанол (9595)7 О,1бмл

ВИ" дк. Б. Омл 1Н НСкаон дк. до рН 3,4 "Удаляется во время лиофилизации 75 Готовили партию (производственньій масштаб, 2000 пузьірьков обьемом 20куб.см) состава, содержащего 542мг на пузьірек ММУНСЇІ (т.е. 50О0мг ММ) в его кристаллической безводной форме.

Ингредиенть! обьединяли в соответствии со следующей процедурой: 1. Обьединяли 2440г 1Н НСЇ и 10г лимонной кислоть! с достаточньмм количеством водьі, пригодной для иньекции (ВИ), получая обьем 7,5 литров. 2. Растворяли 50г Твин 80 в растворе, полученном на стадии 1.

З. Растворяли 1000г ММ в растворе, полученном на стадии 2. 4. Добавляли 320мл зтилового спирта к раствору, полученному на стадии 3. 5. Регулировали значение рН раствора, полученного на стадии 4, до рН 3,4 (0,2). 6. Добавляли достаточное количество водь (ВИ) для доведения обьема раствора до 10л. сч 7. В стерильньїх условиях раствор фильтровали, используя два фильтра 10" МіШроге ЮОигароге с размером ячеек 0,2мкм (СМОЇ). (о) 8. Разливали по бмл фильтрата, полученного на стадии 7, в 2000 пузьірьков для многократной дозь обьемом 20куб.см (те. по бмл фильтрата на пузьірек обьемом 20куб.см) и частично закрьівали с помощью лиофилизационньх пробок. їм 9. Пузьірьки загружали в лиофилизатор, в котором температура бьіла стабилизирована на уровне 257 (сушилка типа ЮОига-Зіор МР Егееге Огуег, система ЕТ5). (22) 10. Цикл лиофизации. їм а. Измеряли температуру на полке с размещенньми на ней наполненньми пузьірьками и оснащали термопарами различньсе пузьірьки для измерения их температурь!. (о) б. Температуру в камере для лиофилизации устанавливали на уровне 25"С. Заполненнье пузьрьки - помещали в камеру для лиофилизации и температуру поддерживали на уровне 25"7С в течение 20 минут. в. Температуру на полке понижали от 257"С до -10"С в течение 2 часов 20 минут (градиент скорости: -0,257С/мин). г. Температуру поддерживали на уровне -107С в течение 2,5 часов. « 20 д. Температуру понижали до -40" С в течение 2 часов (градиент скорости: -0,257С/мин). -о е. Температуру поддерживали на уровне -407С в течение 5,0 часов. с ж. Давление в камере для лиофилизации снижали до 1О0Омторр. :з» 3. После достижения давления 100мторр (приблизительно в течение 30 минут) температуру поддерживали на уровне -40"7С в течение дополнительньх 5 часов. 415 и. Температуру повьішали до -167"С в течение 8 часов (градиент скорости: 0,05"С/мин) и поддерживали на їз уровне -16"7С в течение дополнительньх 10 часов. к. Температуру повьішали до 70"С в течение 7 часов 10 минут (градиент скорости: 0,20"С/мин) и (Се) поддерживали на уровне 657С до тех пор, пока все термопарьі! не показьвали температуру 60"С в течение по -1 крайней мере 7 часов (общее время приблизительно 11 часов). л. Температуру понижали до 257"С в течение З часов (градиент скорости: -0,25"С/мин) и поддерживали на се) уровне 25"7С в течение 2 часов. «м м. Давление в камере для лиофилизации постепенно повьішали до 7,5фунт/кв.дюйм с использованием азота (МЕ) в течение периода времени не менее 15 минут. н. Пузнірьки закупоривали при парциальном давлении. о. Давление в камере для лиофилизации повьішали до атмосферного давления с использованием фильтруемого воздуха. (Ф) 11. Затем пузьірьки герметично запечатьівали. г Характеристические аналитические даннье подтверждают, что полученньій состав содержит ММеУНСЇІ в кристаллической безводной форме (в соответствии с данньмми рентгеновской кристаллографии, показанньми во ра фиг. 2Б). 2Б. Получение производственной партии, состоящей из 2000 пузьірьков обьемом 20куб.см с использованием концентрированной НСІ

Ингредиент Количество/пузьірек

Мофетил микофенолята БО ОмМг бо Концентрированная НСІ 119,25мг

Безводная лимонная кислота Б,.Омг

Полисорбат 80 25,0мг

Зтанол (9595)7 О,1бмл

ВИ" дк. Б. Омл 1Н НСкаон дк. до рН 3,4 "Удаляется во время лиофилизации

Готовили партию (производственньй масштаб, 2000 пузьірьков обьемом 2Окуб.см) состава, содержащего 70 542мг на пузьірек ММУНСЇІ (т.е. 50О0мг ММ) в его кристаллической безводной форме.

Ингредиенть! обьединяли в соответствии со следующей процедурой: 1. Обьединяли 119,25г концентрированной НС с достаточньім количеством водьі, пригодной для иньекции (ВИ), получая обьем 7,2 литров. Растворяли 10г лимонной кислоть! в указанном растворе НС. 2. Растворяли 50г Твин 80 в растворе, полученном на стадии 1.

З. Растворяли 1000г ММ в растворе, полученном на стадии 2. 4. Добавляли 320мл зтилового спирта к раствору, полученному на стадии 3. 5. Регулировали значение рН раствора, полученного на стадии 4, до рН 3,4 (0,2). 6. Добавляли достаточное количество водь (ВИ) для доведения обьема раствора до 10л. 7. В стерильньїх условиях раствор фильтровали, используя два фильтра 10" МіШроге ЮОигароге с размером оо ячеек 0, 2мкм (СМС). 8. Разливали по 5мл фильтрата, полученного на стадии 7, в 2000 лпузьірьков для многократной дозь обьемом 20куб.см (те. по бмл фильтрата на пузьірек обьемом 20куб.см) и частично закрьівали с помощью лиофилизационньх пробок. 9. Пузьірьки помещали в лиофилизатор, в котором температура бьіла стабилизирована на уровне 2570 сч (сушилка типа ЮОига-Зіор МР Егееге Огуег, система ЕТ5). 10. Цикл лиофизации. (о) а. Измеряли температуру на полке с размещенньми на ней наполненньми пузьірьками и оснащали термопарами различньсе пузьірьки для измерения их температурь!. б. Температуру в камере для лиофилизации устанавливали на уровне 25"С. Заполненнье пузьрьки чн зо помещали в камеру для лиофилизации и температуру поддерживали на уровне 257С в течение 20 минут. в. Температуру на полке понижали от 257С до -107С в течение 2 часов 20 минут (градиент скорости: /Ф) -0,257С/мин). чн г. Температуру поддерживали на уровне -10" С в течение 2,5 часов. д. Температуру понижали до -40" С в течение 2 часов (градиент скорости: -0,257С/мин). (є) е. Температуру поддерживали на уровне -407С в течение 5,0 часов. «т ж. Давление в камере для лиофилизации снижали до 1О0Омторр. 3. После достижения давления 100мторр (приблизительно в течение 30 минут) температуру поддерживали на уровне -40"7С в течение дополнительньх 5 часов. и. Температуру повьішали до -167"С в течение 8 часов (градиент скорости: 0,05"С/мин) и поддерживали на « 0 Уровне -167С в течение дополнительньх 10 часов. з с к. Температуру повьішали до 70"С в течение 7 часов 10 минут (градиент скорости: 0,20"С/мин) и поддерживали на уровне 657С до тех пор, пока все термопарьі! не показьвали температуру 60"С в течение по :з» крайней мере 10 часов. л. Температуру понижали до 257"С в течение З часов (градиент скорости: -0,25"С/мин) и поддерживали на

Уровне 2570 в течение 2 часов. їз м. Давление в камере для лиофилизации постепенно повьішали до 4 фунт/кв.дюйм с использованием азота (МЕ) в течение периода времени не менее 15 минут. со н. Пузнірьки закупоривали при парциальном давлении. -І о. Давление в камере для лиофилизации повьішали до атмосферного давления с использованием фильтруемого воздуха. іс) 11. Затем пузьірьки герметично запечатьівали. «М Характеристические аналитические даннье подтверждают, что полученньій состав содержит ММеУНСЇІ в кристаллической безводной форме (в соответствии с данньмми рентгеновской кристаллографии, показанньми на фиг. 2Б). 28. Другие размерь! партий внутривенной композиции

Аналогичньм образом путем пропорционального увеличения количества ингредиентов могут бьть (Ф) изготовленьі партиий композиций, описанньїх в примерах 2А или 2Б, состоящие из 4000 пузьірьков обьемом

ГІ 20куб.см, 6000 пузьірьков обьемом 20куб.см или 8000 пузьірьков обьемом 2Окуб.см. 2Г. Другие внутривеннье композиции с различньіми кристаллическими безводньіми солями ММ во Аналогично примерам 2А или 2Б путем заменьї кристаллической безводной формь! гидрохлорида мофетила микофенолята другими кристаллическими безводньми формами мофетила микофенолята (например, сульфатной, фосфатной и ацетатной солями, полученньми в соответствии с примером 1Б) получают соответствующие внутривеннье композиции.

Пример З 65 Другая композиция гидрохлорида мофетила микофенолята

Аналогично примеру 2 могут бьіть полученьі производственньіе партий следующих композиций, содержащих

ММ-УНСЇІ в его кристаллических безводньїх формах.

Компоненть! композиции Количество ингредиента на пузьірек

Композиция А Композиция Б

Мофетил микофенолята (г) 0,5 0,5

Ін не (у 1,22 1,22

Полисорбат 80(мг) 0,07 -

Зтанол, 9595 (мл)а 0,16 -

ВИЗ, д. к. до обьема 5 4 1н нсіїн маоне до рн 3,4 до рн 3,4 аУдаляется во время лиофилизации бДобавляеєтся для регулирования рН

Пример 4

Определение формь! гидрохлорида мофетила микофенолята с помощью рентгеновской дифракции на порошке.

Кристаллическую форму ММеНСІ определяли с помощью рентгеновской кристаллографии. Результать рентгеновской кристаллографии получали с помощью рентгеновского дифрактометра Місоїіеї, оборудованного трубкой тонкой фокусировки и монохроматором дифрагированного луча. Получали картинь! рентгеновской дифракции на порошке соединения ММУНСІ в его кристаллической моногидратной и кристаллической безводной формах, которье представлень на фиг. 1А и 1Б соответственно.

Получали картинь! рентгеновской дифракции на порошке составов, содержащих ММУНСЇ, в его аморфной форме, ММеНСІ в его кристаллической безводной форме (с полисорбатом 80, пример 3, композиция А) и с ММ:еНСЇїЇ в его кристаллической безводной форме (без полисорбата 80, пример 3, композиция Б), которье о представлень на фиг. 2А, 2Б и 2В соответственно.

Результать! рентгеновской кристаллографии, приведеннье на фиг. 2Б и 2В, показьшвают, что образование кристаллической формь! ММУНСЇІ в обоих составах не зависит от присутствия полисорбата 80, т.е. образование кристаллического безводного ММУНСЇІ не ухудшается за счет полисорбата 80. о

Результать! рентгеновской кристаллографии, приведеннье на фиг. 2Б, 2В и 1Б, показьівают, что ММУНСЇІ в о составах с и без полисорбата 80 находится в его кристаллической безводной форме.

Пример 5 о

Определение аморфной и кристаллической безводной форм гидрохлорида мофетила микофенолята с Фо помощью дифференциальной сканирующей калориметрии 3 В данном примере описан способ распознавания различньїх кристаллических форм ММ-УНСЇ (например, « аморфной, моногидратной и безводной) с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

ДСК-термограммь! регистрировали с помощью системь! Регкіпз ЕІтег О5СОС-7 Зувіет. ДСК-термограмма представляет собой поток тепла в виде функции температурьї, позволяя таким образом измерять температуру « плавления соединения.

ДСК-термограмма для аморфной формь! ММеНСЇІ (фиг. ЗА) показьіваєт, что зкзотерма начинаеєется при т с -8,65"С, а зндотерма плавления начинаеєется при 38,5"7С и вніходит на горизонтальньй уровень при 44,7776. "» С другой стороньї, ДСК-термограмма для кристаллической безводной формь! ММеНСІ после процесса " лиофилизации (фиг. ЗБ) показьівает отсутствие фазовьїх переходов до плавления при температуре от 145,41 до 155,076.

Температура плавления моногидрата ММеНСЇІ составляет 154-1557С (как описано в патенте США 4753935, ве вьіданном 28 июня 1988 г (пример 3)). со Таким образом, аморфная, кристаллическая моногидратная и кристаллическая безводная формь! ММУНСЇІ легко различаются с помощью их ДСК-термограмм. і Поскольку настоящее изобретение бьло описано со ссьілками на конкретнье примерь! его вьіполнения, о 50 специалистам в данной области техники понятно, что в него могут бьіть внесеньі! различнье изменения и могут бьіть заменень! зквиваленть! без отклонения от сущности и обьема настоящего изобретения. Кроме того, могут "м бьїть сделаньї многочисленнье модификации для адаптирования конкретной ситуации, материала, состава вещества, процесса, стадий или стадий процесса к предмету, существу и обьему настоящего изобретения.

Подразумевается, что все указаннье модификации подпадают под обьем пунктов формуль! изобретения, оо приведенньх ниже.

Ф) ко

Claims (8)

1. Формула винаходу 60 1. Кристаллический безводньій микофенолят мофетила формуль! б5 о, он сн х ру З уде 16; о) СН З СН З причем указанное соединение образует комплекс в виде соли, где анион вьібран из группьї, включающей хлорид, сульфат, фосфат и ацетат.
2. 2. Микофенолят мофетила по п. 1, в котором анион является хлоридом.
3. 3. Микофенолят мофетила по п. 2, характеризующийся температурой плавления от приблизительно 145" до приблизительно 155" С.
4. 4. Микофенолят мофетила по п. 1, представляющий собой гидрохлорид 2-(4-морфолино)-зтил-Е-6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-4-гекс еноата.
5. 5. Фармацевтический состав, пригодньій для получения водной внутривенной композиции, включающий кристаллический безводньій микофенолят мофетила формуль! , 0 он сн ре о й о (в) с ще о СН З где указанное соединение образует комплекс в виде соли, где анион вьібран из группьї, включающей хлорид, сульфат, фосфат и ацетат, а указанная соль представлена в кристаллической безводной форме, и - фармацевтически приемлемье зксципиенть!. о
6. 6. Фармацевтический состав по п. 5, в котором единственньмм фармацевтически приемлемь!м зксципиентом является полисорбат 80. -
7. 7. Фармацевтический состав по п. 5, в котором фармацевтически приемлемьми зксципиентами являются о полисорбат 80 и лимонная кислота.
8. 8. Набор, пригодньйй для получения внутривенной композиции, включающий «І а) кристаллический безводньій микофенолят мофетила формульі СН шк ОН з « й пуде 0 4 - (9) Хо) с Н "» З " СН З где указанное соединение образует комплекс в виде соли, где анион вьібран из группьї, включающей хлорид, ве сульфат, фосфат и ацетат, а указанная соль представлена в кристаллической безводной форме, и со фармацевтически приемлемьсе зксципиенть, и б) необходимое количество жидкой средь!. -І се) що іме) 60 б5