UA50580U - Фармацевтична композиція для лікування гострого та хронічного болю - Google Patents

Abstract

Фармацевтична композиція для лікування гострого та хронічного болю має болезаспокійливу, протизапальну, спазмолітичну дію та містить терапевтично ефективну кількість диклофенаку натрію та терапевтично ефективну кількість дротаверину гідрохлориду, а також допоміжні речовини.

Description

вими синдромами складають біля 4 мільярдів до- болі при травматичному ушкодженні м'яких тканин ларів. та опорно-рухового апарату, больовий синдром та

Гострий та хронічний біль слід розглядати як запалення після оперативних втручань, головний найактуальнішу проблему охорони здоров'я. Бли- біль при мігрені, альгодисменорея, больовий син- зько 64 млн. людей щорічно страждають від болю, дром при аднекситі, проктиті, кольках (жовчна та який пов'язаний з травмою, а ще 20 млн. - з хірур- ниркова), інфекційно-запальних захворюваннях гічними маніпуляціями, причому у багатьох з них ЛОР-органів. відмічається неконтрольований післяопераційний Дротаверину гідрохлорид - 1 - (3, 4 - диетокси- біль. Біль - суб'єктивне відчуття, яке хворому нері- бензиледен) - 6, 7 - диетоксі - 1, 2, З, 4 - тетрагід- дко буває важко описати. Проблема ще більше рохіноліну гідрохлорид - є представником групи ускладнюється широкою індивідуальною варіабе- міотропних спазмолітичних засобів. льністю відчуттів. Навіть у одного й того ж пацієнта Препарат знижує тонус та зменшує скоротливу реакція на больовий подразник може знаходитися здатність гладенької мускулатури стінки судин, в широкому діапазоні в залежності від ситуації. внутрішніх органів, справляє у зв'язку з цим суди-

Значення, яким хворий наділяє біль, може суттєво норозширювальну та спазмолітичну дію, незначно впливати на ступінь страждання та терпіння, які знижує артеріальний тиск. Дія на центральну нер- він викликає. вову систему проявляється у великих дозах: пре-

Для покращення результатів лікування гостро- парат проявляє деякий седативний ефект. го та хронічного болю використовуються поєднан- Дротаверину гідрохлорид ефективний у випа- ня болетамуючих засобів, які мають взаємодопов- дках спазму гладенької мускулатури як нервового, нюючі механізми. Головною метою такого підходу так і м'язового генезу. Спазмолітична дія препара- є забезпечення більш сильної аналгетичної актив- ту не залежить від локалізації мускулатур. Він діє ності, у порівнянні з кожним із складових комбіна- на гладеньку мускулатуру гастроінтестинальної, ції, зменшення дози препаратів, покращення часо- біліарної, урогенітальної та васкулярної систем. вих характеристик ефекту. Оптимальні комбінації Завдяки судинорозширювальному ефекту, збіль- лікарських засобів покращують співвідношення шує кровопостачання тканин. ризик/користь шляхом зменшення побічних ефек- Препарат швидко всмоктується як при ентера- тів окремих компонентів. В останній час у світовій льному, так і при парентеральному введенні, мак- фармацевтичній практиці широке розповсюдження симальна концентрація досягається між 45-60 хв. має тенденція створення готових комбінацій лікар- Спектр терапевтичної дії - спазми шлунку та ських препаратів. При необхідності комбінованого кишечника, спастичні закрепи, напади жовчо- та лікування їх використання здешевлює терапію, а сечокам'яної хвороби, при виразковій хворобі також підвищує комплайєнс (прихильність хворих шлунку та 12-палої кишки, а також при спазмах до лікування) завдяки спрощенню введення пре- периферичних судин. В якості допоміжного засобу паратів та додержання режиму прийому. препарат призначають при панкреатиті, головних

Комбінації засобів, що відносяться до анальге- болях васкулярного походження, в акушерсько- тиків, складаються з урахуванням фармакологіч- гінекологічній практиці (дисменорея, аднексит, них властивостей окремих компонентів. тетанія матки, погрожуючий аборт).

Диклофенак натрію - натрієва сіль 2-(2,6- Дротаверину гідрохлорид, як правило, добре дихлорфеніл-аміно)-фенілоцтової кислоти) - є переноситься. При парентеральному його введен- представником нестероїдних протизапальних за- ні можливі почуття жару, головокружіння, серце- собів. биття, пітливість; з обережністю використовується

Препарат має виражену протизапальну, анал- при гіпотонії. гетичну та антипіретичну активність. Пригнічує Використання міотропних спазмолітиків у по- активність ферментів циклооксигенази (переважно єднанні з анальгетиками широко розповсюджено в

ЦОГ-1), внаслідок чого порушується біосинтез де- клінічній практиці. Прикладами комбінованих пре- яких простагландинів (інгібує фермент простагла- паратів, що включають знеболюючі засоби зі спа- ндинсинтетазу), усуваючи та значно зменшуючи змолітиками різного механізму дії можуть бути виразність симптомів запалення. Знижує індукова- комбінації: ну простагландинами підвищену чутливість нерво- - ненаркотичних анальгетиків - метамізолу вих закінчень до механічних подразників і біологіч- (анальгіну) з пітофеноном та фенпіверинієм (ба- но активних речовин, що утворюються у вогнищі ралгетас, брал, максиган та інші), парацетамолу з запалення; знижує підвищену температуру тіла, діцикломіном (циклопар, комбіспазм, спазго та запобігає дії простагландинів на гіпоталамічну інші), німесуліду з діцикломіном (сиган); ланку процесу терморегуляції; зменшує концент- - наркотичних анальгетиків - декстропропок- рацію простагландинів у менструальній крові, зни- сифену з парацетамолом (ко-проксамол) та діцик- жуючи інтенсивність менструального болю. Змен- ломіном (спазмолекс). шує агрегацію тромбоцитів. Препарат сприяє Больовий синдром при кольках може бути ду- збільшенню об'єму рухів в уражених суглобах, же виразним та важко купіюватися введенням спа- зменшенню болю у стані спокою та при рухах. змолітиків чи окремо нестероїдних протизапаль-

Спектр терапевтичної дії - суглобний синдром них засобів (НІПЗ33). Недоліком вказаних (активна фаза ревматизму, ревматоїдний артрит, препаратів є те, що вони можуть використовувати- артропатії, остеоартрит, остеохондроз, спондило- ся тільки під час болю слабкої інтенсивності, на артроз, анкілозуючий спондилоартрит, хвороба першій ступені лікування больового синдрому.

Бехтерева, подагра), люмбаго, невралгіїії, міальгії,

Окрім цього, вони мають побічні ефекти, що ви- Фармацевтична композиція, що заявляється, значаються базисним препаратом. призначена для лікування суглобного синдрому

Зокрема, можна виділити препарати на основі (активної фази ревматизму, ревматоїдного артри- метамізолу, для яких характерними є наступні не- ту, артропатії, остеоартриту, остеохондрозу, спон- доліки: метамізол має високий рівень алергеннос- дилоартрозу, анкілозуючого спондилоартриту, ті; як представник групи піразолону, викликає при- хвороби Бехтерева, подагри), люмбаго, невралгії, гнічення кісткового мозку та порушення міальгії, болі при травматичному ушкодженні м'я- кровотворення, у зв'язку з побічними ефектами ких тканин та опорно-рухового апарату, больового заборонений в ряді країн. синдрому та запалення після оперативних втру-

Також можна відмітити препарати на основі чань, головного болю при мігрені, альгодисмено- німесуліду, для яких характерними недоліками є реї, больового синдрому при аднекситі, проктиті, те, що німесулід є неселективним блокатором ци- кольках (жовчних та ниркових), спазмів гладенької клооксигенази-2 (ЦОГ-2) й при тривалому викорис- мускулатури, пов'язаних із захворюваннями жов- танні може сприяти ульцерогенному ефекту. човивідної системи: холелітіаз, холангіолітіаз, хо-

Для лікування больового синдрому більшої ін- лецистит, перихолецистит, холангіт, папіліт, спа- тенсивності (на другому ступені), в том числі пов'- змів гладкої мускулатури сечового тракту: язаного зі спазмом гладенької мускулатури різно- нефролітіазу, уретролітіазу, пієліту, циститу, тене- манітної локалізації, комбінації лікарських зми сечового міхура. препаратів не розроблені. Фармацевтична композиція може бути викона-

Наявність викладеної вище проблеми робить на у вигляді твердої лікарської форми, зокрема у доцільним розробку лікарського препарату, який формі таблеток. До складу таблеток може входити поєднує водночас аналгетичний ефект однієї ак- 50 мг диклофенаку натрію та 40 мг дротаверину тивної речовини із сильним спазмолітичним ефек- гідрохлориду або 100 мг диклофенаку натрію та 40 том іншої активної речовини. мг дротаверину гідрохлориду.

Метою корисної моделі, що заявляється, як Також фармацевтична композиція може бути раз і є створення фармацевтичного препарату, виконана у вигляді ін'єкційного розчину, до складу який являє собою комбінацію активних інгредієн- якого входить 75 мг диклофенаку натрію та 40 мг тів, яка потенційно проявляла би добрі анальгезу- дротаверину гідрохлориду. ючі властивості під час болю помірної інтенсивно- Взагалі фармацевтична композиція може бути сті при незначній кількості побічних ефектів. виконана у вигляді таблеток та/або ін'єкційного

Зазначеної вище мети винахідники досягли у ре- розчину, що містять диклофенаку натрій та дрота- зультаті поєднання анальгетика диклофенака з верину гідрохлорид у будь-якому терапевтично сильним спазмолітичним засобом, яким є дрота- ефективному співвідношенні. верину гідрохлорид. Наведені нижче Фігури ілюструють досліджен-

Комбінація диклофенаку натрію з дротаверину ня властивостей фармацевтичної композиції, що гідрохлоридом має переваги не тільки у відношен- заявляється. Фігури креслення, як і опис дослі- ні посилення його фармакодинамічних ефектів в джень, наведені лише для ілюстрації заявленої лікуванні даного типу больового синдрому, але корисної моделі і не обмежують обсяг прав, визна- також може сприяти більшій безпеці використання чений формулою корисної моделі. диклофенаку натрію. Фіг. 1 - Діаграма впливу диклофенаку натрію (5

Знайдена винахідниками фармацевтична ком- мг/кг та 10 мг/кг - в/о) на поріг болю при електрош- позиція для лікування гострого та хронічного болю, кірному подразненні у щурів; має водночас болезаспокійливу, протизапальну та Фіг. 2 - Діаграма впливу диклофенаку натрію спазмолітичну дію та містить активні речовини, де (3, 6, 9 та 12 мг/кг - в/о) на поріг болю при в якості активних речовин використано терапевти- електрошкірному подразненні у щурів; чно ефективну кількість диклофенаку натрію та Фіг. З - Діаграма впливу комбінації диклофена- терапевтично ефективну кількість дротаверину ку натрію (5 мг/кг - в/о) та дротаверину гідрохлори- гідрохлориду, а також допоміжні речовини. ду (6 мг/кг - в/о) на поріг болю при електрошкірно-

Під виразом «терапевтично ефективна кіль- му подразненні у щурів; кість» у даному описі мається на увазі така кіль- фіг. 4 - Діаграма впливу комбінації диклофена- кість активної сполуки або фармацевтичного аген- ку натрію (10 мг/кг - в/о) та дротаверину гідрохло- та, що викликає біологічну або медичну реакцію у риду (6 мг/кг - в/о) на поріг болю при електрошкір- тканинній системі, тварині або людині, котру очікує ному подразненні у щурів; дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший Фіг. 5 - Діаграма впливу комбінації диклофена- клініцист, яка включає послаблення симптомів ку натрію (10 мг/кг - в/о) та дротаверину гідрохло- хвороби або розладу, що піддаються лікуванню. риду (З мг/кг - в/о) на поріг болю при електрошкір-

Під виразом «терапевтично ефективне спів- ному подразненні у щурів; відношення» у даному описі мається на увазі таке Фіг. 6 - Діаграма впливу диклофенаку натрію (5 кількісне співвідношення активних сполук або фа- та 10 мг/кг - в/о) на поріг болю при термічному по- рмацевтичних агентів, що викликає біологічну або дразненні у мишей; медичну реакцію у тканинній системі, тварині або Фіг. 7 - Діаграма впливу дротаверину гідро- людині, котру очікує дослідник, ветеринар, медич- хлориду (3, 6, 9 та 12 мг/кг - в/о) на поріг болю при ний лікар або інший клініцист, яка включає посла- термічному подразненні у мишей; блення симптомів хвороби або розладу, що під- Фіг. 8 - Діаграма впливу комбінації диклофена- даються лікуванню. ку натрію (5 мг/кг - в/о) та дротаверину гідрохлори-

ду (6 мг/кг - в/о) на поріг болю при термічному под- Встановлення вірогідності міжгрупових відмін- разненні у мишей; ностей по значеннях показника порогу больового

Фіг. 9 - Діаграма впливу комбінації диклофена- реагування проводилося за допомогою парамет- ку натрію (10 мг/кг - в/о) та дротаверину гідрохло- ричного І-критерію Стьюдента, критерію рангових риду (6 мг/кг - в/о) на поріг болю при термічному сум Вілкоксона (УМісохоп Напк-бит (еві, Манна- подразненні у мишей; Уітні та методу однофакторного дисперсійного

Фіг. 10 - Діаграма впливу комбінації диклофе- аналізу (АМОМА). наку натрію (10 мг/кг - в/о) та дротаверину гідро- Відмінності вважали статистично достовірними хлориду (З мг/кг - в/о) на поріг болю при термічно- при рівні Р«О0,05. му подразненні у мишей; Перед застосуванням параметричних критері-

Фіг. 11 - Гістограма зміни спастичного стану їв проводилася перевірка гіпотези про нормальний ізольованих ділянок тонкого кишечника щурів, ви- закон розподілу випадкових величин. кликаного 0,1 906 розчином гистаміну дигідрохлори- Матеріали експериментальних досліджень ду при дослідженні ненаркотичних анальгетиків та Встановлення аналгетичної активності на мо- спазмолітинів. делі електрошкірного подразнення кореня хвоста у

Матеріали та методи досліджень щурів.

Для виконання поставлених задач було про- В експерименті використано білих нелінійних ведено серії досліджень на білих нелінійних щурах щурів обох статей. обох статей масою 140-270 г, серії досліджень на Наші дослідження показали (Таблиця 1), що білих нелінійних мишах масою 20-25 г. Тварини пік аналгетичної активності досліджуваних нами утримувалися на стандартному раціоні віварію та препаратів приходився на друге та третє вимірю- отримували їжу та пиття ай рішт. вання больового порогу. При цьому показники, які

Препарати. В наших дослідженнях використо- були зафіксовані при введенні тваринам фізіологі- вувались наступні ненаркотичні анальгетики та чного розчину з розрахунку 0,1 мл/100 г, на протязі спазмолітики: всього дослідження достовірно не відрізнялися від - диклофенак-натрій (диклак), 5 мг/кг, 10 мг/кг даних вихідного стану (рис. 1). (р-н для ін'єкцій, ампули ємністю 75 мг, «Гексал», Диклофенак натрію (10 мг/кг, в/о) показав істо-

Німеччина); тний антиноцицептивний ефект. Так, через 30 - дротаверину гідрохлорид (но-шпа), З мг/кг, б хвилин після введення препарату величина бо- мг/кг (р-н для ін'єкцій, ампули ємністю 40 мг, «Хіно- льового порогу вірогідно відрізнялась від вихідної ін», Угорщина). в 1,5 рази. Через 60 хвилин цей показник, у порів-

Всі препарати вводилися щурам та мишам нянні з попереднім, збільшився на 23,7 905 (Р « внутрішньочеревне. Контрольна група тварин оде- 0,05), а максимальне значення було зареєстрова- ржувала фізіологічний розчин. не на 90 хвилині і складало 82,3 95 (Р « 0,05) у

В результаті скринінгових досліджень було ро- порівнянні з вихідним. На 120 хвилині спостеріга- зглянуто фармакологічний спектр нестероїдних лося зниження активності анальгетика, але вона протизапальних засобів та спазмолітиків. Були достовірно залишалася ще в 1,42 рази вищою від визначені найбільш ефективні дози, які використо- вихідного фону. В дозі 5 мг/кг також спостерігалося вувалися в подальшому для доклінічних дослі- зниження больового порогу з максимумом на 90 джень. хвилині (74,4 905; Р « 0,05) (Фіг. 1).

Дослідження аналгетичної активності прово- Результати наступної серії експериментальних дилося на моделі «електрошкірного подразнення досліджень показали (Фіг. 2), що дротаверину гід- кореня хвоста» (у щурів), на моделі "пої ріаїе" (у рохлорид в дозі б мг/кг вже на 30-ій хвилині прояв- мишей). ляв знеболюючий ефект на рівні 26,5 95 (Р « 0,05),

Дослідження спазмолітичних властивостей після чого його активність зростала до 37,4 95 (Р « проводили за методом Магнусу на ізольованому 0,05) на 60-їй хвилині, максимум дії препарату кишечнику. спостерігався на 90-ій хвилині і становив 52,1 95 (Р

Статистична обробка результатів « 0,05) в порівнянні із вихідним фоном. У дозах 9

Дані експериментів обробляли методами біос- мг/кг та 12 мг/кг пік аналгезії на 60-ій хвилині склав татистики за допомогою програми 5іаїЇРісив, 29 95 (Р. «0,05) і 18,795 (Р. « 0,05) відповідно. Отже,

ОгідіпРго 7.5 (Опдіпбар Согрогашоп, США), М5 дротаверину гідрохлорид усуває не тільки біль,

ЕХЕЇ. Математична обробка включала розрахунки викликаний спазмом, але і такий, що має неспас- середніх арифметичних значень (М), їх похибок тичний генез. (т).

Таблиця 1

Динаміка зміни порогу больової чутливості щурів (електрошкірне подразнення) при введенні анальгетиків та спазмолі-

ТИКІВ дерен по. в |злоюлт зотюаи | злеюде | звоюче|зовюла зевюст ззтють. раси | їозвюи зкюз зве |зююзи | важ | вна | зви - дротаверину гід- в 2,47-50,27 | 2,8320,30 | 3,83-0,457 | 3,42ж0,327 | 2,57-0,42 | 2,51-50,26 | 2,38:0,21 рохлорид и ем о - дротаверину гід- в 2,91-0,30 | 5,6620,217 1 6,41-0,277 | 7,4920,327 І 6,20-0,247 | 5,5750,187 | 5,13-4023 рохлорид рання | З звемо сеюю евнов|зюнюав | санали | соми зни - дротаверину гід- З 2,850,54 | 4,16-0,49 | 4,66-0,3875 | 5,42ж0,237 | 4,25:20,44 | 4,12:50,31 3,8620,27 рохлорид (контроль) лоб г

Р « 0,05 по відношенню до вихідного стану; п - кількість тварин.

Комбінація диклофенаку натрію (5 мг/кг, в/о) та вся на 30 хвилині і складав 34 905; Р » 0,05) ми ви- дротаверину гідрохлориду (б мг/кг, в/о) показала рішили скомбінувати його із диклофенаком натрію (Фіг. 3) досить слабке посилення антиноцицептив- (10 мг/кг, в/о) (Фіг. 5). Ефект спостерігався на рівні ного ефекту вказаного НПЗЗ (табл. 1). Так, на 30 моновведення нестероїдного протизапального хвилині аналгезія становила 14,6 95 (Р » 0,05), засобу. Через 60 хвилин експерименту поріг болю через годину вона збільшилася у 1,55 рази (Р « підвищився на 63,5 95 (Р « 0,05). Найвище значен- 0,05) у порівнянні із вихідним станом. Після цього ня анальгезії спостерігалося через півтори години поріг болю почав відновлюватися і склав на 90 (90,2 95; Р « 0,05)). У подальшому антиноцицепти- хвилині 38,5 95 (Р « 0,05), а на 120 - 41 95 (Р » вні явища комбінації знижувалися (на 120 хвилині - 0,05). При порівнянні із моновведенням компонен- 49,1 95; Р » 0,05), на 150 хвилині - 44,6 90; Р » тів комбінації встановлено, що сам диклофенак 0,05). натрію (5 мг/кг, в/о) виявляв істотний антиноцице- Встановлення аналгетичної активності на мо- птивний ефект. Максимальне збільшення больово- делі «гарячої пластини» у мишей го порогу спостерігалося на 90 хвилині (74,4 95 (Р Експерименти проведені на білих нелінійних « 0,05). Для дротаверину гідрохлориду (б мг/кг, мишах обох статей. Вивчення знеболюючої актив- в/о) також була характерна більш виражена дія. ності проводили за допомогою методу термічного

Вже на 30-їйй хвилині проявлявся знеболюючий подразнення («пої ріасе» - гарячої пластини). ефект 26,5 95 (Р « 0,05), після чого його активність Наші дослідження показали (Табл. 2), що у зростала, на 60-ій хвилині 37,4 905 (Р « 0,05), мак- мишей після введення диклофенаку натрію в дозі симум спостерігався на 90-ій хвилині і склав 52,1 10 мг/кг максимальна реакція у відповідь на термі-

Фо (Р « 0,05) в порівнянні із вихідним фоном. чне подразнення спостерігалася через годину і

Наступна комбінація диклофенаку натрію (10 склала 107 95 (Р « 0,05). Після аналгетичний ефект мг/кг, в/о) та дротаверину гідрохлориду (б мг/кг, починав послаблюватися і на 90 хвилині становив в/о) проявила достатні виразні аналгетичні влас- 66,4 95 (Р « 0,05), а через 2 години 38,8 95 (Р « тивості (Фіг. 4). Так, через пів години від початку 0,05) у порівнянні із вихідним станом. експерименту аналгезія склала 94,5 95 (Р « 0,05), Диклофенак натрію у двічі меншій дозі (5 мг/кг, що становило максимум ефекту. На 60 та 90 хви- в/о) також мав достатньо високий антиноцицепти- лині поріг болю підвищився у 120,3 95 (Р « 0,05) та вний потенціал. Так, на кінець першої години да- 157,4 95 (Р « 0,05) відповідно. У порівнянні із вве- ний препарат достовірно виявляв знеболення 67,4 денням самого диклофенаку натрію (10 мг/кг, в/о), до (Р « 0,05) з максимумом ефекту на 90 хвилині ефективність знеболення комбінації була більш 71,8 95 (Р « 0,05), але після цього спостерігалося виражена та тривала. Так, через годину аналгезія поступове відновлення порогу болю, яке відпові- була вищою у 1,74 рази (Р « 0,05) у порівнянні із дало на 120 хвилині 55,4 95 (Р « 0,05) щодо показ- вихідним станом з максимумом ефекту на 90 хви- ників вихідного стану (Фіг. б). лині (82,3 90; Р « 0,05). При дослідженні дозозалежного ефекту дро-

Не дивлячись на те, що дротаверину гідро- таверину гідрохлориду (фіг. 7) найбільш показними хлорид (З мг/кг, в/о) не проявив достатньо значи- виявилися результати, отримані в дозах З та 6 мого аналгетичного ефекту (максимум спостеріга- мг/кг. Так, в дозі З мг/кг вже через півгодини експе-

рименту аналгетична активність збільшилася у на 30 хвилині спостерігалося збільшення порогу 1,51 рази, на 60 хвилині спостерігався пік знебо- болю на 45,5 95 (Р « 0,05), через годину експери- лення (54,7 95; Р « 0,05) із подальшим поступовим менту максимальне значення складало 48,7 95 (Р зниженням ефекту (на 90 хвилині - 39,3 90; Р « « 0,05). На 90 та 120 хвилині відбувалося віднов- 0,05). При концентрації дротаверину гідрохлориду лення порогу болю (30 95 (Р « 0,05) та - 3,3 905 (Р » 6 мг/кг антиноцицептивні характеристики були де- 0,05) відповідно). що нижчими, але теж достовірно значимими. Вже

Таблиця 2

Динаміка зміни порогу больової чутливості мишей (термічне подразнення - «пої ріаїе») при введенні анальгетиків та спазмолітиків

Доза, Вихідний

Препарат Мел стан ЗО хв. 60 хв. 90 хв. 120 хв. 150 хв. 180 хв. в/о лети кв етнют|ркявнтяк оленя олова тав реле тання рохлорид рохлорид

Сдшвсени З |еем можов|венсо| яенази вон пла вон трію т- дротавери- 6 15,66:-1,14 | 17,83520,94 | 23,66:-1,907 | 25,66522,307 | 19,30ж1,35 | 17,76ж42,32 | 15,9221,79 ну гідрохлорид е трію т- дротавери- в 16,2021,46 | 20,0022,65 | 35,66:22,207 | 29,66522,347 | 25,16ж2,227 | 23,82-1,327 | 20,23ж2,15 ну гідрохлорид пи п

Фізіологічний роз! Мду | 11,5020,56 | 12,60ж0,55 | 9,83 ж 0,90 | 11,70 ж0,49 | 11,2021,16 | 12,200,34. | 11,91-41,01 чин (контроль) 100 г

Р « 0,05 по відношенню до вихідного стану; п - кількість тварин.

Наші дослідження показали (Табл. 2), що ком- до (Р « 0,05)). При дослідженні монопрепарату бінація диклофенаку натрію (5 мг/кг, в/о) та дрота- диклофенака натрію (10 мг/кг, в/о) максимальна верину гідрохлориду (6 мг/кг, в/о) проявляла в до- реакція у відповідь на термічне подразнення спос- статньо низький аналгетичний ефект, терігалася через годину і склала 107 95 (Р « 0,05). поступаючись аналгезії при введенні диклофенаку Надалі аналгетичний ефект починав послаблюва- натрію (5 мг/кг, в/о) (Фіг. 8). Так, через годину екс- тися і на 90 хвилині становив 66,4 95 (Р. « 0,05), а перименту знеболюючий ефект складав 51,1 95 (Р через 2 години 38,8 95 (Р « 0,05) у порівнянні із « 0,05), а ще через 30 хвилин спостерігався мак- вихідним станом. симум антиноцицепції (63,9 95 (Р « 0,05)). У пода- Поєднання анальгетика диклофенака натрію льшому відбувалося зниження ефективності (на (10 мг/кг, в/о) та дротаверину гідрохлориду (З мг/кг, 120 хвилині - 23,2 Ов, на 150 хвилині - 13,4 905). Ди- в/о) не дало очікуваних результатів (Фіг. 10). На з0 клофенак натрію в дозі 5 мг/кг на кінець першої хвилині від початку експерименту поріг болю під- години достовірно виявляв знеболення 67,4 905 (Р и « вищився у 1,5 рази (Р « 0,05), а через годину - у 0,05) з максимумом ефекту на 90 хвилині 71,8 90 1,76 рази (Р « 0,05) у порівнянні з початковим ста- (Р « 0,05), але після цього спостерігалося поступо- ном. Максимальне значення антиноцицепції спос- ве відновлення порогу болю, яке відповідало на терігалося на 90 хвилині (100 905; Р « 0,05). Надалі 120 хвилині 55,4 95 (Р « 0,05). Другий компонент аналгетичний ефект починав послаблюватися, і на комбінації дротаверину гідрохлорид в дозі б мг/кг 120 хвилині становив 54,2 905 (Р « 0,05), а через 2,5 вже на 30-ій хвилині проявляв знеболюючий ефект години - 44,2 95 (Р « 0,05) у порівнянні із вихідним 26,5 9о, після чого його активність зростала, на 60- станом. Для моновведення диклофенаку натрію ій хвилині 37,4 95, максимум спостерігався на 90-ій (10 мг/кг) пік аналгезії спостерігалася на 60 хвилині хвилині і склав 52,1 95 у порівнянні із вихідним фо- і становив 107 95 (Р « 0,05). Для дротаверину в ном (Р « 0,05). дозі З мг/кг також було характерно підвищення

Наступна комбінація диклофенаку натрію (10 порогу болю із максимумом на 60 хвилині (54,7 905; мг/кг, в/о) і дротаверину гідрохлориду (6 мг/кг, в/о) Р « 0,05). спричиняла достатнє підвищення порогу болю Дослідження міотропної активності анальгети- (Фі. 9). Через 30 хвилин антиноцицептивний ків та спазмолітиків за методом Магнуса на ділян- ефект був більший у 1,23 рази у порівнянні із вихі- ках ізольованого кишечника дним станом. Вже через годину експерименту спо- Результати наших експериментальних дослі- стерігалося максимальне значення (122,995 (Р « джень показали (Таблиця 3), що 0,1 95 розчин ги- 0,05)) із поступовим зниженням аналгезії (через стаміну дигідрохлориду викликав підвищення то- дві години - 85,4 95 (Р « 0,05), на 120 хвилині - 57,2 нусу гладенької мускулатури ізольованих ділянок тонкого кишечника білих щурів, що спонтанно ско- відрізків на 6-13 мм у всіх групах спостереження рочуються. Це проявлялося зменшенням довжини (Фіг. 11).

Таблиця З

Вплив НПЗЗ на спастичний стан ізольованих ділянок тонкого кишечника щурів, що викликаний 0,1 95 розчином гистамі- ну дигідрохлориду (п-10)

Умови дослідження, препарат Зміни довжини ізольованих ділянок кишечника, тт, Мет 29,40:0,68 - ч- 5 -

Контроль (кишечник під дією 0,1 95 розчину ги 17,8050,677 стаміну дигідрохлориду)

Натрію диклофенак (25 мг/мл) 24,20541,12х

Дротаверину гідрохлорид (20 мг/мл) 29,200,87

Натрію диклофенак (25 мл/мл) з дротаверину гід- хж 33,4ж1,31 рохлоридом (20 мг/мл) х-Р « 0,05 у порівнянні з початковим станом; ях Р « 0,05 порівняно з контролем.

Встановлено, що найбільш виражено спастич- ція ненаркотичного анальгетика диклофенаку на- ний стан ослабляв дротаверину гідрохлорид (20 трію та дротаверину гідрохлориду розслаблювала мг/мл): довжина ізольованих відрізків кишечника досліджувані сегменти ізольованого кишечника на під впливом препарату була на 64 95 більшою у 87,6 95 (Р « 0,05). порівнянні з контролем (Р « 0,05). Препарати ди- Згідно отриманих даних можна зробити висно- клофенаку натрію (25 мг/мл) в 1,7 рази (Р « 0,05) вок, що досліджена комбінація більш ефективна у збільшував довжину спазмованих ділянок тонкого своїй спазмолітичній дії. кишечника (на 36 905; Р « 0,05). Натомість комбіна-

Й зрілі феод вн а пи Ко Зв сон х й тини, З оюфе тт -е опади овен ення явити дитя ХОМ: дня з | най 2 : Кн ще он ЗІ о В воски НИ ВН -- ї яр ит х Тони хе х з Но 1 де нн по в п Іусдвюсі а 00000000 джен 0 тітка х " Ш що Госойекокове ою ет КК КВК 000000 мае (МммкмигІ упину х-Вх 0,05 по відношенню до вихідного стану теж Деюснрекючух Змек ек Дислафеіхакенахес! Мііхюлмо ехо ень! "- Р « 0,05 по відношенню до вихідноги стану «Фіг 1 мех шк вже В фот Ша й шк З : х А х питну вом г денну В шій тут пехдю не

Мн Мас й зі ви ПМаідтнт недивно тт Поні жа п НН от ти НН ду! безе х м її їхе по по 10 боже з с що ПУХ яю й чотки

Чуктомивм» Тож Нохкфетаюкктої му. жо деоваеркн мем : пен нн нин І хво Дккомдевкнатй хм с ммаакоднх мою о Кичіисию : пк Доууюими ля Хе Дмиавернм сто м Друзненкй мм; ТЕ тт тт тт г яке Мр ГІ Можк як охо Н й п "Р х 0,05 по відношенню до вихідного стану 7-В х 0,05 по відношанню ре вихідного стану. "ліг 4

Фіг?

: щі шо: м и и пюсі- ш- ш- -- пиття ш- - .

Н ж Н : шу : ож п, ГУ Н

ЕТ й Ж ВМ й ІЗ

КУ Н є 7 сх БУ Н З дети

ГУ ке ЕІ дит хх ра о С ах: 5 Н х ж їЕ Н р Бе Мова х і Жанну о я зн х : Же Ше Е ! ке Кая з ін т : ож Ж ї ! в. вки се -. ме

СИ шу СИН маша ж - пн нн в а в с на

А. з. . Бооодеет ЄВА 34 ж . ее тях - КІ по 7 и їх

Ток КІ - г НК по НУ 1 бали хі НЕ Ко т5У й 1

Чо суха «могили

Как: Дрклоферон ою фе дак 00000 Те Деиєлофеюве кет ме: жо дуетом в ти? ї

Т--якх Дюхжрекчке мні Мк я дрон З Кк т КвннмюМ, ! івсдеменонжсмия: ис внеювнейним Жов ПИ 7-х 005 по відношенню до вихідного стану з -Вх 0,05 по віднешенню до вихідного стану

Фіг. 5 фіг. 8 то : дк : к. в. й 2 ме ко Н Ні нан і: х ї АС 2 Е - з шт не жит не т. ! ко чужих "ЗИ ра ше одн нн я реа пед ння хо. й ох х : Кі ра Ше т р візи фі яд іти

Фора дитя таж. : СК г тн х

ГУ Н т м гЯ : ву Зх шо а ши. пи, шт, дО жи уд Бе ве я ме тт дит ня . К Н т НЕ кі щі

ЕН тн С БУ ня -- ж : ДИ щої мит 2- те ку

Щоб о МТУ пі . в а М роя м ку що я ЦК шко : ран В, т-ж : пеголен Ж тод я їх щу діт деттетня пдеттннтТПАінт, кі Н . Ти Ку й її Внхеме з Ме щ 2 «з. Ми бвж бюванийї а Й ко

Теж: Дюджефених юр моахєт ож Дпвмофеамютрі Кужежх ев Комфелю: сх ую тю Лакмехове деут Птките «хх: Що лк чне ! з. Р я 0,05 пи відношенню до вихіднаго стану іехлююминхауют мемсмкиженкю там Зм:

Фіг. й є рейди . - Р х 0.05 п; відношенню до вихідного стану «ріг.

М, кі пн й Н 1

Войгнннния - п - : хе і цк: ре Й -

ЖоК: - Н К т :

ЯН дн вх 81 і; пе ї дови ЖЕ ТА дна ОТ я х у й Бе А я кі ви З

ЕН дО ве жах жо мя Тх з

НН НН АННИ ОК Бо Й нн

Х ї шт нт ше у г : Ж м - тиків х Н поь МД Нь: ГІ ' БО хх я -е нн сон ок в п и ПО дор и Тх, ох ран

Ще хх и век х Н КУ щу КІ ну : пийдтеє зи тх бр Фо тк». ї ' роки ня Ве в е ЗА що ОВ енноутиня пихи дуття чних НН т Хе Шо

ПІМПІЙРИмотюв Я ек Ж Бон нн юс дек мо КЛ Ка о бехік Ки Я хі по їх що з й й

Р є 0,05 по відношенню до вихідного стану КАН

Фігот 1 Деко корі ета «Ме йдкіжкскко Зах Н 1-х 2 Дккжіенях парі, ПОМ Ейх зрячих Кеже Ковірох» :

АР « 0,05 по відношенню до вихідного стану ти: ло

: ЕВ : Еш С

Я ШИ як ин нини що

Я ОО КУ

! й я й Ба : ши Я : й

КЕР лЮА (ринг юостоювю меріююто я сочккмю сенсах

В ОХ Крмиюва аостммейе подіжильь і вочхуюак ос гідхилевнх гід тот о

КА -ТЬМОВИМЕМКХ ВІ КОВІ рю. «ріг. 11

Комп'ютерна верстка Д. Шеверун Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601