UA52580C2 - Похідні 5,6-дигідропірону, фармацевтична композиція з антивірусною і антибактеріальною активністю та спосіб лікування - Google Patents

Похідні 5,6-дигідропірону, фармацевтична композиція з антивірусною і антибактеріальною активністю та спосіб лікування Download PDF

Info

Publication number
UA52580C2
UA52580C2 UA96051950A UA96051950A UA52580C2 UA 52580 C2 UA52580 C2 UA 52580C2 UA 96051950 A UA96051950 A UA 96051950A UA 96051950 A UA96051950 A UA 96051950A UA 52580 C2 UA52580 C2 UA 52580C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dihydro
pyran
oxy
phenyl
thio
Prior art date
Application number
UA96051950A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Едмунд Лі Еллсворт
Елізабет Ланней
Брадлей Дін Тейт
Original Assignee
Парк, Девіс & Компані
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Парк, Девіс & Компані filed Critical Парк, Девіс & Компані
Priority claimed from PCT/US1994/012234 external-priority patent/WO1995014011A2/en
Publication of UA52580C2 publication Critical patent/UA52580C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/26—Thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід відноситься до нових 5,6-дигідропіронів і аналогічних за структурою сполук, що ефективно інгібують аспартилпротеазу ВІЛа і тим самим гальмують інфекційність ВІЛа. Похідні 5,6-дигідропірону придатні в розробці терапій з метою лікування бактеріальних і вірусних інфекцій і захворювань, включаючи СНІД. Даний винахід також включає способи одержання 5,6-дигідропіронів з функціональними групами й аналогічних за структурою сполук.

Description

Изобретение относится к производньім 5,6-дигидропирона в качестве ингибитора аспартилпротеаз, в частности аспартилпротеаз в ретровирусах, включая вирус иммунодефицита человека. 5,6-дигидропиронь! считаются пригодньмми в качестве антивирусньїх средств, для лечения инфекций, вьізванньїх вирусом иммунодефицита человека или другими ретровирусами, пользующимися аспартилпротеазами, а также для лечения болезней, вьізванньїх ретровирусами, включая синдром приобретенного иммунодефицита.
Термин "синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)" бьл создан в 1982г. для описания симптомов иммунодефицита. Зтиологический агент СПиДа потом поставили в связь с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представлялющим собой ретровирус из подсемейства лентивирусов.
Идентифицировали по меньшей мере 2 заразньх штамма ВИЧа - ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В настоящем описаний термин "ВИЧ" применяеєется в качестве общего термина, охватьвающего все штаммь! и мутанть! вируса иммунодефицита человека. Результатом подробного исследования ВИЧа являлись разнье приемь! разработки антивирусньїх средств, в том числе для торможения вирусной аспартилпротеазь! (0. Вісптап,
Сопігої ої Мігиз Оізеазез, 45-ьій симпозиум Общества Общей Микробиологии, 261 - 313, 1990 г.).
Аспартилпротеазь! бьіли найдень во многих ретровирусах, в том числе в вирусе иммунодефицита кошек, вирусе, вьізьівающем миелобластоз, ВИЧе и вирусе саркомь Рауса |Н. Той и др., Майшге, 315: 691, 1985 г.; 9.
Кау, В.М. Юипп, Віоспіт. Віорпуз. Асіа, 1: 1048, 1990 г.; С. Сатегоп, .). Віоїодісаї Спет., 168: 11711 - 11720, 1993г.). Так как среди известньїх ретровирусньїх протеаз существуют структурнье сходства, соединения, тормозящие протеазу ВИЧа, возможно, также тормозят другие ретровируснье протеазь.
Аспартилпротеаза ВИЧа ответствена для посттрансляционной переработки вирусньїх предшественников- полипротейнов, таких, как, например, рої и дад. (М. Сугамевз, Бігисішге5 апа Рипсійп ої Ше Аврапіс Ргоїеазез, 395 - 405, 1991 г.).
Расщепление зтих полипротеинов необходимо для созревания вируса, так как протеолитическая активность, необходимая для переработки полипротеина, не может бьіть обеспечена знзимами клетки- хозяина. Бьло найдено, что у вирусов, не имеющих зту протеазу, или же содержащих мутацию, производящую дефектную протеазу, нет инфекционности |С. Ріпод и др., у. Мігої, 63: 2550 - 2556, 1989г., и М.
Коні и др., Ргос. Маїї. Асад. сі. ОБА, 85: 4689 - 4690, 1987г.Ї. Избирательньй ингибитор протеазьї ВИЧа ингибирует рассеиваниеє о вируса и произведение цитопатического зффекта в культурах остро инфицированньїх клеток (У. С. Стаїд и др., Апіїмігаї Незеагсп, 16: 295 - 305, 1991 г). Позтому торможение протеазьі ВИЧа считаєется пригодньім приемом антивирусной терапии.
Ингибиторь протеазь! ВИЧа интенсивно исследовали (см., например, А. Тотавзвзеїї и др., Спітіса Одді, 6 - 27, 1991 г., и Т. Меек, У. Еплуте іппірйоп, 6: 65 - 98, 1992г.). Однако, большинство зтих ингибиторов предствляєт собой пептидьі, которье из-за широко известньїх фармакологических недостатков (таких, как, например, зкскреция желчи, небольшая биодоступность и устойчивость в физиологической среде и т.д.) большинства пептидньїх лекарств не годятся для применения в качестве лекарства. Итак, непептиднье ингибиторь! протеазьї ВИЧа имеют большое значение, так как на их основе можно разрабатьвать пригоднье терапевтические средства.
В японской заявке Неї 3-227923 описьвваются кумариньі, обладающие антивирусной в отношений ВИЧа активностью. Однако, в подробности описьшвается только 4-оксикумарин, без указания механизма его действия.
В международньй заявке Ме УУО 89/07939 раскрьіваются 8 производньїх кумарина, пригодньх в качестве ингибитора обратной транскриптазьі ВИЧа, обладающих потенциальной антивирусной активностью. Зти производнье представляют собой гексахлоркумарин, 7-ацетоксикумарин, а также приведеннье в следующем соединения: оп Ме дл т н Ф
ЕЕ їх у хх тд тр і зо сита» о о
НеН, ВСІ; НеН, В'ЄСР 5; НаКасі г лящ т--И що -й8 їн о он у он ду дн тк | : ря п на на: то зо Ш-- Хоибои тво
Ме - метил
В источнике А. Мадоту и др., АІО5, 7: 129 - 130, 1993 г., описьввается приведенньій ниже торговьй продукт варфарин (3-(х-ацетонилбензил)-4-оксикумарин) в качестве средства, тормозящего инфекции, вьізваннье ВИЧем без участия клеток или с участием клеток. Однако, не исследовали никакого другого пирона кроме варфарина, механизм действия при торможенийи ВИчЧа которого точно не указьівали.
Рп в) ї !
І на аа Ме за с
Ме - метил
Избранньюе флавоньі, структура которьїх отличается от 5,6-дигидропиронов настоящего изобретения, описьвваются в источнике Раїпі и др., Віоспет. Віорпуз. Не5. Сотт., 188: 631 - 637, 1992 г., в качестве ингибиторов протеазьї ВИЧа-1. Зти флавонь! приведень! в следующем. ; І
НО. !
Шш-- з ех ши ТИ
ПИ он ко
І но і
ОоМе он Ат он но
Ме - метил
В патенте США Мо 3 206 476 описьіваются разнье пироньї, в частности 3-замещеннье 4-окси-б-арил-2- пироньї, в качестве антигипертензивного средства. Однако, заместители в положениий З зтих гетероциклов вьібраньї из группьї, включающей лишь галоид, амино-группьї и производнье алканоиламино-группь.
В патенте США Мо З 818 046 описьтваются разнье производнье пирона, в частности 4-оксипиронь! с серусодержащей углеродной цепью в положениий 3, в качестве средств для остановки роста и антимикробньх веществ. В данньїх пиронах заместители имеют следующие значения; В - метил; М - водород или щелочной металл; В - водород, алкил, фенил, галоидфенил, нитрофенил, низший алкилфенил, бензил, фенотил, нафтилметил, галоидбензил, низший алкилбензил, нитробензил, пропаргил, аллил, циклогексил, низший алкил, низший тисалкил, адамантил, а п - число 0 - 2.
Н т ди ВОДА! ех і І / : о в охо
А - метил
Способ получения вьішеприведенньх пиронов раскрьівается в патенте США Мо З 931 235.
В европейском патенте ЕР 278742 описьвшваются разнье кольцевье 2-бензоил-1,3-дионьі, обладающие гербицидной активностью. Все зти соединения содержат 3З-бензоильнье заместители. Их структура в кето- таутомерной форме приведена в следующем:
У - алкил или кислород
Х - СН2, кислород, сера,
Ма
І "
І ! в-| ! | ! ' / хо У я,
Изобретение в основном базируется на том открьтии, что новье производнье 5,6-дигидропирона и аналогичнье по структуре соединения сильно ингибируют аспартилпротеазу ВИЧа и тем самьм тормозят вьізванную ВИЧем инфекцию. МИзобретение дальше базируется на открьтии механизма действия антивирусньх средств, раскрьтого, в частности, в результате исследований соотношений между структурой и анти-вирусной в отношений ВИчЧа активностью соединений, в том числе производньх 5,6-дигидропирона.
Предлагаемьсе 5,6-дигидропироньї считаются пригодньіми для лечения инфекций, вьізванньїх вирусами, в частности ретровирусами, репликация и инфекционность которьїх зависят от аспартилпротеазьі. Один из таких ретровирусов представляет собой ВИЧ. В качестве ингибитора вирусов 5,6-дигидропиронь! дальше считаются пригодньїми для лечения вьізванньїх вирусами болезней и синдромов, таких, как, например, СПИД.
Раскрьіваются зффективньсе способь!ї получения биологически активньїх пиронов, включающих новньге 5,6- дигидропироньї, а также аналогичнье по структуре соединения, содержащие самье различнье функциональньюе группьі Также приводится большое число примеров получения определенньх 5,6- дигидропиронов, содержащих желаеємье функциональньсе группь! в подходящей геометрической структуре.
Дальше раскрьівается опьїт с использованием определенньмх 5,6-дигидропиро-нов в качестве ингибитора аспартилпротеазь ВИЧа на основе исследования гидролиза ундекапептидного знзима, а также опьт с использованием 5,6-дигидропиронов в качестве ингибитора роста и инфекционности вирусов, на основе исследования инфекции линий клеток НО штаммом ВИЧ-їїйр. Наблюдалось замечательное торможение знзима на наномолярном уровне с соответствующей антивирусной в отношений ВИЧа активностью.
В обьем изобретения также входит изготовление фармацевтически пригодньїх антивирусньїх композиций, содержащих по меньшей мере один из новьїх 5,6-дигидропиронов и аналогичньїх по структуре соединений и фармацевтически приемлемьй носитель. Дальнейшим обьектом изобретения является применение зтих композиций как таковьїх или в комбинации с другими антивирусньми средствами, для лечения инфекций и болезней, вьізванньїх ретро-вирусами, включая СПИД.
В обьем изобретения также включается изготовление фармацевтически пригодньїх антибактериальньх композиций, содержащих по меньшей мере один из новьїх 5,6-дигидропиронов и аналогичньїх по структуре соединений, а также фармацевтически приемлемьїй носитель.
Изобретение относится ксоединениям общей формульі (1)
Х
В, пра и в. й - (
І ! 1)
Ї І й: зе ра 4 у на 74 где
Х - группа формуль! ОВ5, МНЕА5, СНгОВ» СО» или 55, при зтом Н5 означаєт остаток Нє или СОН», где
Ав независимо означаєт водород, неразветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода, разветвленньій или циклический алкил с З - 7 атомами углерода, алкилциклоалкил с 5 - 9 атомами углерода, бензил, фенил или гетероцикл, 2 - кислород или сера,
У - кислород, сера, группьі С(Нв)2, МЕ или МА,
А: и Аг независимо друг от друга означают группу формуль!
ІСНат-ЇММ 1 пе-ТАЙв2-ІО Нг|пз-|ММ2|па- А,
Аг независимо вьібран из той же группьії, из которой вьібран остаток Ні, при зтом если радикал У/1 означаєт гетероатом, то п! - число 1 --4,
Аз независимо вьібран из той же группьі, из которой вьібран остаток Ні, при зтом если радикал У/1 означаєт гетероатом, то п! - число 1 --4,
Вг и Аз вместе могут образовать 3-, 4-, 5-, 6- или 7--ленное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним из нижеуказанньмх остатков Н?7,
Ва группа формуль! (МУ/зІ-ІСНг|нз-(ММа|на-ІАПнг-(СНг|пз-(ММ2|па- А,
ПІ, п2, п3, п4 и п5 независимь! друг от друга и означают число 0 -. 4, 0 -1,0--4,0 --1,0 - 2 соответственно;
МУ/1, М/г и Ма независимь! и означают кислород, группу ОСОМА7, 5(О)пн5 СО, С(-МА)МА, СА;-СВА, С-0,
МА, С5, С-М-87, С-МОВ, МАО», 5О2МА, С-С(Н7)», СВМ(А7)» СА?ОВ;, С(В7)2, МСО»вА;, МА?СО», СО»,
МСОМ(А7)», МА?СОМА?, МСОНВ?7, МА?СО или СОМ»,
Муз вьібран из группьї, включающей кислород, ОСОМНА?, З(О)п5. МА, МАО», 5О2МА7, МСО»В», МА?СО», -
О-сСо, МСОМ(ВА7)2, МА7СОМА;?, МСОНВ?, МА?СО,
А; независимо означаєт водород, остаток Аг, неразветвленньй или разветвленньй алкил" с 1 - б атомами углерода, неразветвленньійй или разветвленньй алкенил с 1 - б атомами углерода, незамещеннье или замещеннье по меньшей мере одним остатком, вьібранньім из группьї, включающей СОгАвє СОН», СОМ(Нв/)»2,
МАЄСОМ(Ав)2, МАєСОн», ОВ, 5(О)п5Ав. М(Нв)г, хлор, бром, фтор, трехфтористьй углерод, радикал Аг, ОАг или группу формуль! 5(О) Аг, или же 2 радикала НВ? вместе образуют кольцо с З - 7 атомами, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним остатком, вьібранньім из группьї, включающей СО»оАв, СОНє, СОМ(Нбв)»2,
МАєСОМ(Ав)2, МАєСОНВ», ОВ, 5(О)п5Ав, М(Нв)2, хлор, бром, фтор, трехфтористьй углерод, радикал Аг, ОАг или группу формуль! 5(О) Аг, при зтом
Аг независимо означаєт фенил, нафтил, 5- или б--ленньй гетероцикл с 1 - 4 гетероатомами, циклоалкил с
З - 6 атомами, конденсированную кольцевую систему с 8 - 10 атомами, незамещеннье или замещенньеєе остатками, вьібранньіми из группьї, включающей фтор, хлор, бром, циано, двуокись азота, радикал формуль! (СНео)пєВв, (СНео)ввС(метил)-СН»г, | (СНг)пвМ(Ав)», / (СНг)МАвСОМ(Ав)», (СбНг)МАєСОАє, / (СНг)вОВв,
(СНг)єОсСО в, (СНг)вОСОМ(Ав)2, (СНг)вСО»Ав, (СНг)вСОМ(Ав)», (СНг)6СОВв, трехфтористьй углерод, (СНг)пв5(О)п5Авє, ОСН2гО, О(СНег)2гО, где пб независимо означаєт число 0 - 3, или их фармацевтически приемлемь!м солям.
Первую группу предпочтительньїх соединений общей формуль! (1) представляют собой соединения, где Х - группа формульі ОБВ5, при зтом
Аз означаєт остаток атом водорода или остаток СОН, где
Ав имеет вьішеуказанное значение, 2 - кислород,
У - кислород, сера или группа формуні СН»,
Ві и Аг независимьй и означают водород, фтор, группу формуль! (СНг)чнСО»Нв, (СНг)чОНв или (СНг)чСОМ(Рв)»2,
Ве - группа формуль! (СНг|пі-(ММ11п2-ІАПл»-ІСНг|пз-(МУг|ла-А?. при зтом если М/ї означаєт гетероатом, то п - целое число 1 --4,
Аз - независимо вьібран из той же группьї, из которой вьібран остаток Р»,
Вг и Аз могут представлять собой части 5-, 6- или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним из вьішеуказанньх остатков Н?,
Ва группа формуль! (МУ/зІ-ІСНг|нз-(ММа|на-ІАПнг-(СНг|пз-(ММ2|па- А,
ПІ, п2, п3, п4 и п5 имеют вьішеуказанньєе значения,
Мі означаеєт кислород, руппу формуль 5(О)в5, СО, СВА;-СВА;, МА, СА?ОВ;, С(Н7)», МАСО», СО»,
МА7СОМА?, СОМА»? или МА?СО,
Му имеет вьішеуказанное значение,
МУ/з означаеєт кислород, группу формуль! 5(О)п5, МА, МАСО», МА?СОМНА?, или МА?СО,
Му. означаєет кислород, группу формуль! 5(О)5, МА, СА?ОВ;7, С(В7)», МА?СО», МА?СОМА?, МА?СО или
СОМ»,
А; имеет вьішеуказанное значение,
Аг имеет вьиішеуказанное значение, пб имеет вьішеуказанное значение.
Вторую группу предпочтительньїх соединений общей формуль! (1) представляют собой соединения, где Х - гидроксил, 2 - кислород,
У - кислород или группа формуль! СМе2,
Аги Аг - водород,
В2 - группа формуль! (СНг|пі-(ММ1|пг-ІАПнг-ІСНг|оз-ЇУМг|)па-А7, при зтом если М/1ї означаєт гетероатом, то п! - целое число 1 -- 4,
Аз группа формуль! (СНг|п-(Агп2-(С Нг|пз-ЇМУг|па- Во,
Вг и Аз могут представлять собой части 5-, 6- или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним из вьішеуказанньх остатков Н?,
Ва группа формуль! (МУзІ-(СНг|нз-Г(ММа|па-(АПнг-|(ОНаг|пз-ЇММ2г)па- А»,
ПІ, п2, п3, п4 и п5 имеют вьішеуказанньсе значения,
М/1ї означаєт кислород, группу формуль! 5(О)п5, МА, СОМА» или С(Н7)».
Му имеет вьішеуказанное значение,
Муз означает кислород, группу формуль! 5(О)п5 или МА?,
Муг независимо означаєт группу формуль! СА7-СІВ7, МА7СОМНА?, С(Н7)2, МА?СО, СО или СО»,
Ав имеет вьішеуказанное значение,
А7имеет вьішеуказанное значение,
Аг имеет вьішеуказанное значение, пб имеет вьішеуказанное значение.
Третью группу предпочтительньїх соединений общей формульїі (1) представляют собой соединения, где
Х - гидроксил, 2 - кислород,
У - кислород,
Аги Аг - водород,
Аг - группа формуль! СНе-Аг-(СНг)пз-ІММг|ла-В7, СНг-СНе-Аг-(СНг)пз-(ММ2|на-А?, СН2ОАг-(СНг)пз-(ММ2|па- А, циклопентилметил, (СНгаСОМ(А?)», циклогексилметил, 2-(2--етрагидрофуранил)зтил, 2-(3- тетрагидрофуранил)зтил, 2-(2-фуранил)зтил, 2-(3-фуранил)зтил, пропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, 2-(циклопропил)зтил, (СНг)2С(СНз):СНаь, Аг-(СНг)пз-|ММг|м- Во, фенил, 2-пиридил З-пиридил, 4-пиридил,
Аз группа формуль Аг-(СНг)пз-ІМУ2|на-В7, фенил, циклопентил, циклогексил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2- тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил З-пиридил, 4-пиридил, изобутил, пентил, СНо-СНо-Аг или изопентил,
Вг и Аз могут представлять собой части 5-, 6- или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним из вьішеуказанньх остатков Н?,
Ва. имеет значение, указанное для остатка НН. в соединениях второй группьі предпочтительньх соединений, пі, п2, п3, п4 и п5 имеют вьішеуказаннье значения,
МУг2, М/з и М имеют значения, указаннье для соответствующих остатков в соединениях второй группь! предпочтительньх соединений,
Ав имеет вьішеуказанное значение,
А; имеет вьішеуказанное значение,
Аг имеет вьішеуказанное значение, пб имеет вьішеуказанное значение.
В частности предпочитаются соединения вишеприведенной общей формуль! (1), вьиібраннье из группьї, включающей:
5,6б-дигидро-4-окси-6-фенил-3-Ї( фенилметил)тио-2Н|-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(З-фенилпропил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-феноксизтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-((2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5-(З-хлорфенил)-2-((2-фенилзтил)тио|-1,3-циклогександион, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-3-К(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3-Кфенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(4-(1,1-диметилотил)фенил|-3-Кфенилметил)утио|-2Н-пиран-2-он, 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-3-(2-фенилзтил)тио1|-6-І4-«фенилметокси)фенил|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-((2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-6-(4-метилфенил)-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 6-І11,1-бифенил|)|-4-ил-5,6-дигидро-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-6-|4-(1,1-диметилзтил)фенил|-3-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-3-((2-фенинилозтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 6-01," Г-бифенил|-4-илокси)метил|-5,6-дигидро-3-((2-фенилотил)тио|-2Н-пиран-2-он, 6-І11,1-бифенил|)-4-ил 6 бутил-5,6-дигидро-4-окси-3-(2-фенилотил)тио|-2Н-пиран-2-он, 4-(2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-5-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-ил|бензонитрил, 6-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, б-(пентафторфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилфенил)-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 6-І11,1-бифенил|)|-4-ил-б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-б-пропил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-фенилозтил)тио|-6-пропил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(З3-метмлбутил)-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-3-|(2-фенилотил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-3-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(4--2--4-морфолинил)зтокси! фенил/|-6-(2-фенилзтил)-3-(2-фенилотил)тио|-2Н-пиран- 2-он, 1-(4-І3,6-дигидро-4-окси-6б-оксо-5-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-ил|фенил|-5-фенил-1 Н-пиррол-2- пропановую кислоту, 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-3-(2-(1-метилзтилуфенилітио|-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-3-Ї(3-«фенилметокси)фенил|-метил|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(5-метил-2-(1-метилотил)фенокси|-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он,
М-(1,1-диметилзтил)-1-|(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-ил|метилі- циклогексанкарбоксамид, б-бутил-3-((1-зтил-1Н-индол-З-ил)тио|-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-Кфенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он,
І4-І5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-Кфенилметил)тио|-2Н-пиран-б-илІфенокси|-уксусную кислоту,
І4-І5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-((2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-б-ил|фенокси|-уксусную кислоту,
СлОЖжНЬІй зтТилоВвьІЙ зфир І4-(5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-6б- ил"фенокси|)уксусной кислоть,
СлОЖжНЬІй зтТилоВвьІЙ зфир І4-І5,б-дигидро-4-окси-2-оксо-3-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-б- илІфенокси|уксусной кислоть, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(4-(2-оксизтокси)фенил|-3-(фенилметил)утио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(4-(2-оксизтокси)фенил|-3-((2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)утио|-6-(4-(2-(4--иоморфолинил)зтокси|-фенил|-2Н-пиран-2-он-5,8- диоксид, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-фенилозтил)тио1-6-(4-І(2-(4-тиоморфолинил)зтокси|-фенилі|-2Н-пиран-2-он-8,5- диоксид, 4-(5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-б6-ил|брензойную кислоту, 4-(5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-((2-фенилметил)тио|-2Н-пиран-б-ил|бензойную кислоту, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(4--оксиметил)фенил|-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(4--оксиметил)фенил|-3-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-3-(5-метил-1-(фенилметил)гексил|-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
3-11-(циклогексилтио)-5-метилгексил/|-5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-(2-циклогексил-1-|(З-метилбутил)амино|зтилі|-5,6-дигидро-4-окси-6-(З3-метил-бутил)-6-фенил-2Н-пиран-2- он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-3-(4-метилпентил)у(фенилметил)амино|-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-6-К(тетрагидро-3-фуранил)-метил|-2Н-пиран-2-он, 2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-3-ацет-амид, 2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-З-бутан-амид, 5-(4-оксибути)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)утио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-фенилозтил)тио|-2(1Н)-пиридинон, 5,6б-дигидро-4-окси-1-метил-6-фенил-3-(2-фенилозтил)тио|-2(1Н)-пиридинон,
СлЛОЖНнЬІй фенилметиловьй зфир 2-(1-метилзтил)-2-((З,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(2- фенилотил)тио|-2Н-пиран-2-ил|метилІгидразинкарбоновой кислотьї,
І-(1-((З,б-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2- ил|метилІциклопентилІ|мочевину,
М-(1-((З,б-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-ил|метил|циклопентилі|д-М'- (фенилметил) мочевину, сложньій фенилметиловьй зфир (1-ІІ3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2- иліметил|циклопентил|-карбаминовой кислотьї, 6-(2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил)метил|-5,б-дигидро-4-окси-6-фенил-3-((2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(1-пиперазинил)зтил|-6-фенил-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(4-морфолинил)зтил|-6-фенил-3-Кфенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(3--4-морфолинил)пропил|-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4--4-морфолинил)бутил|-б-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(4-тиоморфолинил)зтил|-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(3--4--иоморфолинил)пропил|-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4--(4-тиоморфолинил)бутил|-6-фенил-3-Кфенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(1-пиперазинил)зтил|-6-фенил-3-Кфенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(3-(1-пиперазинил)пропил|-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-(1-пиперазинил)бутил|-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(4-метил-1-пиперазинил)зтил|-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил|-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил|-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(4-морфолинил)зтил|-6-фенил-3-(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(3--4-морфолинил)пропил|-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4--4-морфолинил)бутил|-б-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-І(2-(4--иоморфолинил)зтилі|-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(3--4--иоморфолинил)пропил|-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4--4-тиоморфолинил)бутил|-6-фенил-3-(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(1-пиперазинил)зтил|-6-фенил-3-(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(3-(1-пиперазинил)пропил|-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-(1-пиперазинил)бутил|-б-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(4-метил-1-пиперазинил)зтил|-6-фенил-3-(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил|-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2- он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил|-6-фенил-3-(2-изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2- он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио1-6-(З-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-((2-изопропилфенил)тио|-6-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио1|-6-(5-морфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио1|-6-(З-тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2- он, 5,6-дигидро-4-окси-3-((2-изопропилфенил)тио|-6-(4-тиоморфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2- он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио1|-6-(5-тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2- он, 5,6-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио1|-6-(З-пиперазин-1-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-((2-изопропилфенил)тио1|-6-(4-пиперазин-1-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио)-6-(5-пиперазин-1-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио1-6-І(І3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил|-6-фенил-2Н- пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-((2-изопропилфенил)тио1-6-І(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил|-6-фенил-2нН- пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио1-6-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил|-6-фенил-2Н- пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-6-(З-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-6-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-6-(5-морфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-6-(З-тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-6-(4--иоморфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-6-(5-тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6б-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)утио|-6-(З-пиперазин-1-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-6-(4-пиперазин-1-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)утио|-6-(5-пиперазин-1-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил|-6-фенил-2Н-пиран-2- он, 5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио1|-6-І4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил|-6-фенил-2Н-пиран-2- он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((фенилметил)тио|-6-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил|-6-фенил-2Н-пиран-2- он, сложньій метиловьй зфир 2-трет.бутил-3-((5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-
З-илІтио|бензойной кислоть, 5-ІЗ,6-дигидро-4-окси-5-|(5-метил-3-(З-пиридинилметокси)-2-изопропилфенилігио|-6-оксо-2-фенил-2Н- пиран-2-ил|пентановую кислоту, 3-((б-зтил-2-(1-метил-2-оксизтил)фенилігио|-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 5-І5-К(2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио1|-3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2- ил)пентановую кислоту, 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-3-Г(2-|(2-(З-пиридинил)зтил|-фенилігио|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((5-(2-оксизтил)-3-(2-фенилзтил)-2-изопропилфенилігио|-6-фенил-6-(2-фенилозтил)- 2Н-пиран-2-он, 4-І(5,б-дигидро-4-окси-2-оксо-6,6-дифенил-2Н-пиран-З3-илітио|-2-оксииндан, 3-((4,5-дизтил-2-(1-оксизтил)фенилігио1|-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенил)метилі|-6-(2-фенилзтил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(З-оксиметил-2-изопропил-5-метилфенил)метил|-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((4-(оксиметил)фенил|метил|-б-пентил-б-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((З-оксифенил)метил|-6-(2-фенилотил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-((4-«(пиридин-3-илметокси)фенил|метил|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропил-3-(2-(«морфолин-4-ил)зтокси|фенил|метилі|-6-(2-фенилотил)-6-фенил- 2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-(З-метил-1-фенил-бут-2-енил)-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 3-(1,4-ди-трет.бутил-1Н-имидазол-2-ил)тио|-5,6-дигдро-4-окси-6-(2-фенилотил)-6-(2-фенилзтил)-6-фенил- 2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-3-(3-метил-1-пропил-бут-2-енил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-((2-(оксиметил)фенил|метил/|-6-(2-фенилзтил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
З-диизобутиламино-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-фенилзтил)-6-фенил-3-(М-фенил-М-пропиламино)-2Н-пиран-2-он, 3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-гексил-5,б-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенил)амино!|-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, б-бутил-3-І((1,4-ди-трет.бутил-1Н-имидазол-2-ил)амино!|-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, б-бутил-3-(3,5-диметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-4-Кфенилметокси)метил|-1-трет.бутил-1Н-имидазол-2-ил|-5,6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилотил)-6-фенил- 2Н-пиран-2-он, 3-(1-трет.бутил-4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 6-(2-(4-(5,5-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил)фенилізтил)|-5,6-дигидро-4-окси-3-(2-изопропил-б- метилфенил)тио|-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-(2-(4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил)фенилізтил)|-5,6-дигидро-4-окси-3-(2-изопропил-б- метилфенил)тио|-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-(2-(4-11,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенилізтил/|-5,6-дигидро-4-окси-3-((2-изопропил-5-метилфенил)тио|- б-фенил-2Н-пиран-2-он, 1-окси-4-(2-(4-окси-5-((2-изопропил-5-метилфенил)тио1|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2-илі|зтилі|- 1Н-пиридин-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(1Н-индол-5-ил)зтилІ|-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тио|-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-фенилзтил)-6-фенил-3-(2-фенил-(1,З|дитиолан-2-ил)-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тио1|-6-(2-фенилзтил)-6-(4--пиридин-3- ил)метокси|фенил|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио|-6-фенил-6-(5-(фенилметил)амино-2,2-диметил-пентил|-2Н- пиран-2-он, бензиламид 5-І4-окси-5-(2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил|-4,4-диметил- пентановой кислоть, 1-(2-І4-окси-5-(2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил|-1-фенилзтилі|-3- пиридин-2-илметилмочевина, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(5-оксипентил)-3-(2-изопропилфенил)тио|-6-фенил-2Н-пиран-2-он, сложньй трет.бутиловьій зфир 5-І4-окси-5-(2-изопропил-5-метилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро- 2Н-пиран-2-ил|-пентановой кислоть, 6-І4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил)бутил|-5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио|-6- фенил-2Н-пиран-2-он, сложньй фенилметиловьй зфир 1-І(З,5-дигидро-4-окси-5-(2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-2Н- пиран-2-ил|метилІциклогексил|метил-карбаминовой кислоть, 5,6б-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)утио1|-6-(2-(4-пиридил)зтил|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(5-окси-2-метилфенил)зтил|-6-фенил-3-(фенилметил)тио)|-2Н-пиран-2-он, 5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-(3--"морфолин-4-ил)фенил)зтил|-6-фенил-3-Кфенилметил)утио|-2Н-пиран-2-он,
5,6б-дигидро-4-окси-6-(2-фенилзтил|-3-Кфенилметил)тио1|-6-(4-пиридил)-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)тио1-6-(2-(2-тиенил)зтил|-2Н-пиран-2-он, 6-(2-(2-фурил)зтил|-5,6-дигидро-4-океи-6-фенил-3-Кфенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)тио1|-6-І(2-(1Н-пиррол-2-ил)зтил|-2Н-пиран-2-он, сложньй метиловьй зфир 5-(4-окси-5-((2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2- ил|-пентановой кислоть, сложньй зтиловьій зфир 5-(4-окси-5-((2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2-илі- пентановой кислоть, сложньій пропиловьй зфир 5-|4-окси-5-Ї(2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2- ил|-пентановой кислоть, сложньй изопропиловьій о зфир /5-(4-окси-5-(2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н- пиран-2-ил|-пентановой кислоть, сложньй трет.бутиловьій зфир /5-І(4-окси-5-((2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н- пиран-2-ил|-пентановой кислоть, сложньій бензиловьй зфир 5-І4-окси-5-(2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2- ил|-пентановой кислоть, сложньй трет.бутиловьй зфир (3-(4-окси-5-((2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н- пиран-2-ил|Іпропил|-карбаминовой кислоть, сложньій бензиловьй зфир (3-І4-окси-5-(2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2- илІпропил|-карбаминовой кислотьї, 1-бензил-3-(3-(4-окси-5-((2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2-ил|-пропил)- мочевину, бензиламид /4-(4-окси-5-((2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2-ил|-бутан-ії -- сульфоновой кислоть, амид 4-Ід4-окси-5-((2-изопропилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил|-бутан-1 - сульфоновой кислоть, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тио|-6-фенил-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тио|-6-фенил-6-(2-фенилозтил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,
З-окси-2-(2-изопропил-5-метилфенил)тио|-5-фенил-5-(2-фенилозтил)-цикло-гекс-2-енон,
З-окси-2-(2-изопропил-5-метилфенил)тио|-5-фенил-циклогекс-2-енон, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенил)сульфонил|-6-фенил-6-(2-фенилотил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропилбензойил)-6-фенил-6-(2-фенилозтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-Іметоксиимино(фенил)метилі|-6-фенил-6-(2-фенилозтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(метилимино(фенил)метил|-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 2,3-дигидро-4"-окси-3,3-диметил-5-|(2-изопропилфенил)тио|-спиро(4Н-1-бензопиран-4,2-(2НІпиран|-6'(3'Н)- он, 2,3-дигидро-4"-окси-2,2-диметил-5-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио|-спиро(1 Н-инден-1,2-(2НІпирані- 6'(3'Н)-он, 2,3-дигидро-4-окси-5-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио|-спиро|1 Н-инден-1,2'-(2НІпирані-6'(3'Н)-он, 4"-окси-5"-(5-метил-2-изопропилфенил)тио|-диспироЇциклопропан-1,2'(3'Н)-/1НІинден-1",2"-(2Н|пирані- б"(3"Н)-он,
З,4-дигидро-4"-окси-5-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио|-спиро(нафтален-1(2Н),2-І(2НІпиран|-6'(3'Н)-он,
З,4-дигидро-4-окси-2,2-диметил-5-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио|-спироІнафтален-1,2-(2Н)пирані- 6'(3'Н)-он, 34 -дигидро-4"-окси-5"-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио|-диспиро|(циклопропан-1 2'(1Н)-нафтален- 12"(2НіІпирані|-6"(3"Н)-он, 4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-6-(2-фенилозтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3-(2-трет.бутилфенокси)-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилотил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 5-І5-(2-циклопентилфенокси)-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил|пентановую кислоту, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-(2-фенилотил)-б-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, б-циклопентилметил-4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он,
З3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он,
М-ІЗ-(циклопропиліІ4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилотил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3- иліамино|фенилІ|бензолсульфонамид,
ІЗ-Іциклопропилі4-окси-2-оксо-6-(2-фенилзтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-З-илідамино|фенил|амид хинолин-8-сульфоновой кислоть,
З-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-(2-фенилзтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-6-(2-фенилотил)-3-(фенилпропиламино)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он,
М-(4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил|-Н-фенил-метансульфонамид,
М-І6-(2-бензо|1,3|диоксол-5-ил-зтил)-4-окси-2-оксо-6-фенил-5,б-дигидро-2Н-пиран-З-ил|-М-(3- метилбутил)бензолсульфонамид,
З3-(циклопентил(іциклопентилметил)амино1|-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилозтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-Іметокси(фенил)метил|-6б-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он,
З-(циклопентил(циклопентилокси)метил|-4-окси-6-(2-фенилзтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3-(1-циклопентилокси-З-метилбутил)-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-5,б-дигидро-2Н-пиран-2-он, б-циклопентил-3-(Іциклопентил(изопропокси)метил|-4-окси-6-(З-метилбутил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио1|-6-(2-фенилозтил)-6б-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тио1|-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3-(2-трет.бутил-фуран-З-ил)тио|-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилотил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-(З-изопропил-пиридин-4-ил)тио|-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3-(2-циклопентил-пиридин-3-ил)тио|-4-окси-б6-пентил-6-фенил-5,б-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-3-(З-изопропил-изоксазол-4-ил)тио|-6-(2-фенилозтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он,
СлОЖжНЬІй зфир 5-К2-изопропил-5-метилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-2-(2-фенилзтил)-3,6-дигидро-2Н- пиран-4-ил-уксусной кислоть, сложньій зфир 2-(2-(бензо|(1,3|диоксол-5-ил)зтиліІ-5-((2-изопропил-5-метилфенил)тио|-6-оксо-2-фенил-3,6- дигидро-2Н-пиран-4-ил-пропионовой кислоть, 5-(4-изобутирилокси-5-|(2-изопропилфенил)тио1|-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2-ил|-пентановую кислоту.
Под термином "алкил" здесь понимаєется неразветвленньй или разветвленньй углеводородньй радикал с 1 - 12 атомами углерода, если другого не указьівается. "Алкил" включаєт, например, метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.бутил, изобутил, трет.бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, ундецил и додецил. Алкильная группа может содержать ненасьіщенности, такие, как, например, двойную или тройную углерод-углеродную связь. Алкильная группа незамещена или замещена 1 - З заместителями, вьібранньїми из группьї, включающей алкил, алкокси, тисалкокси, которне имеют указаннье здесь значения, гидроксил, тиол, нитро, галоид, амино, формил, карбоксил, нитрил, группа формуль! -МН-СО-НА, -СО-МН-, -
СО», -СОВ, арил и гетероарил, при зтом алкил (Р), арил и гетероарил имеют указаннье здесь значения.
Под термином "циклоалкил" понимаєется углеводородное кольцо с З - 12 атомами углерода, если другого не указьівается. В качестве примеров можно назьвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Циклоалкильная группа может содержать двойнье связи. Циклоалкильное кольцо незамещено или замещено 1 - З заместителями, вьібранньіми из группьії, включающей алкил, алкокси, тисалкокси, которье имеют указанньсе здесь значения, гидроксил, тиол, нитро, галойид, амино, формил, карбоксил, нитрил, группу формуль! -МН-СО-В8, -СО-МНВА-, -СО28, -СОВ, арил и гетероарил, при зтом алкил (Р), арил и гетероарил имеют указанньсе здесь значения.
Под термином "алкилциклоалкил" понимается циклоалкильная группа, которая непосредственно связана с алкильной группой, при зтом алкилциклоалкил и алкил имеют вьішеуказанньсе значения.
Под терминами "алкокси" и "тисалкокси" понимаются О-алкил или 5-алкил, имеющие вьішеуказанное для термина "алкил" значение.
Под термином "спироцикл" понимается карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, конць! которого связань с одним атомом углерода в цепи или другом кольце.
Под термином "арил" понимаеєется ароматический радикал, представляющий собой фенил, бензил, нафтил, бифенил, пиренил, антраценил, флуоренил или конденсированное кольцо, полученное из двух любьх колец, вьібранньїх из группьї, включающей фенил и нафтил, и 5- или б-членное кольцо с 0 - З гетероатомами, вьібранньми из группьї, включающей хинолон, изохинолон, индол, индан, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензотиазол, бензизоксазол, кумарин, бензимидазол и т.д., незамещеннье или замещенньє 1 - З заместителями, вьібранньіми из группьї, включающей алкил, алкокси, тисалкокси, которье имеют вьішеуказаннье значения, гидроксил, тиол, нитро, галоид, амино, формил, карбоксил, нитрил, группу формуль! -МНСОВ, -СОМНВ-, -СО28, -СОВ, арил, гетероарил, при зтом алкил (Р), арил и гетероарил имеют вьішеуказанньсе значения.
Под терминами "гетероарил" и "гетероцикл", обозначаемьми буквами "Аг", понимается гетероциклический радикал, вьібранньй из группьі, включающей 2-тиенил, З-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-пирролил, 3- пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, З-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-тиазолил, 4--иазолил, 5Б-тиазолил, З-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изоти-азолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5- оксазолил, З-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-1,2,4-триазолил, 5-1,2,4-триазолил, 4-1,2,3- триазолил, 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-пиридинил, З-пиридинил, 4-пиридинил, З-пиридазинил, 4- пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-хинолинил, 3- хинолинил, 4-хинолинил, 5-хинолинил, б-хинолинил, 7-хинолинил, 8-хинолинил, 1-изохинолинил, 3-изо- хинолинил, 4-изохинолинил, 5-изохинолинил, б-изохинолинил, 7-изохинолинил, 8-изохинолинил, 2-индолил, 3- индолил, 4-индолил, 5-индолил, б-индолил, 7-индолил, 2-бензо|р|тиенил, 3-бензо|р|гиенил, 4-бензо|рІгиенил, 5-бензо|р|-тиенил, 6-бензо|б|гиенил, 7-бензо(р|гиенил, 2-бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6- бензоксазолил, 7-бензоксазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6- бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, б-бензотиазолил, 7-бензотиазолил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, З-морфолинил, 4-морфолинил, 2- тиоморфолинил, З-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, З-пирролидинил, 2- тетрагидрофуранил, З-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, З-тетрагидропиранил, 4- тетрагидропиранил, 2-пиперидинил, З-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-тетрагидропиримидинил, 2- тетрагидропиримидинил, 4-тетрагидропиримидинил, 5-тетрагидро-пиримидинил, б-тетрагидропиримидинил, 2-диоксолинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, 1-индолинил, 2-индолинил, 3- индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, б-индолинил, 7-индолинил, незамещеннье или замещеннье 1-2 заместителями, вьібранньми из группьї, включающей алкил, арил, алкокси, тиоалкокси, которне имеют вьшеуказаннье значения, гидроксил, тиол, нитро, галоид, формил, амино, карбоксил, нитрил, группу формульї -МНСОН, -СО»2Н, -СОНВ, где алкил имеет вьішеуказанное значение.
Под термином "галоид" понимается фтор, хлор, бром или йод.
Некоторье соединения общей формуль! (1) способньї к образованию фармацевтически приемлемьмх кислотно-аддитивньїх солей и/или фармацевтически приемлемьх солей с основаниями. Все зти формьї входят в обьем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемье кислотно-аддитивнье соли соединений общей формуль! (1) включают соли с нетоксичньми неорганическими кислотами, такими, как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодисто-водородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п., а также соли с нетоксичньми органическими кислотами, такими, как, например, алифатические моно- и дикарбоновье кислоть,, замещеннье фенилом алканкарбоновье кислотьі, оксиалканкарбоновье кислотьї, алкандикарбоновье кислоть, ароматические кислотьї, алифатическиє и ароматические сульфо-кислоть и т.д. Таким образом соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичньій фосфат, первичньійй фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. Данньім изобретением также охватьншваются соли с аминокислотой, такие, как, например, аргинат и т.п., а также глюконат и галактуронат (см. например, 5.М.
Вегодє, и др., "Рпаптасецшісаї Зайве", доигпаї ої Рпнаппасеціїсаї бсієпсе, 66:1 - 19, 1977г.)
Кислотно-аддитивнье соли основньїх соединений получают в результате взаймодействия свободного основания с достаточньі!м количеством желаемой кислоть! для получения соли стандартньім приємом.
Фармацевтически приемлемьсе соли с основанием представляют собой соли с металлами или аминами, такими, как, например, щелочнье металльі или щелочноземельнье металль! или органические аминь). В качестве металлов, пригодньїх для применения в качестве катионов, можно назьвать, например, натрий, калий, магний, кальций и т.п. В качестве подходящих аминов можно назьшвать, например, М,М'- дибензилзтилендиамин, хлорпрокаийн, холин, дизтаноламин, дициклогексиламин, зтилендиамин, М- метилглюкамин, прокайин (см. например, 5.М. Вегдє, и др., "Рпнаптасешіїсаї Зайве", Чошгпа) ої Рпаптасеціїсаї
Зсієпсе, 66: 1-19, 1977.)
Соли кислотньїх соединений с основанием получают в результате взаимодействия свободной кислоть! с достаточньім количеством желаемого основания для получения соли стандартньім приємом.
Некоторье соединения настоящего изобретения могут иметься как в несольватированньїх формах, так и в сольватированньхх формах, включая гидратированнье формь. В общем сольватированнье формьї, включая гидратированнье формь), проявляют такую же активность, что и несольватированнье формь! предлагаемьїх соединений. Позтому они также охватьвваются настоящим изобретением.
Некоторье из предлагаемьх соединений имеют один или несколько хиральньїх центров, каждьй из которьіх может иметься в виде конфигурации Н(Ю) или 5(1). Настоящее изобретениє включаєт все знантиомерньсєе и зпимернье формьї, а также их смеси.
Из соединений данного изобретения можно изготовлять множество разньїх препаратов, пригодньїх для оральной или парентеральной аппликации. Предлагаеємье соединения можно апплицировать путем иньекции, т.е. внутривенно, внутримьшечно, интрадермально, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Предлагаємье соединения также можно апплицировать путем ингаляции, например, через нос. Кроме того, предлагаемье соединения можно апплицировать трансдермально. Описаннье в нижеследующем препарать разного вида дозирования в качестве активного вещества могут содержать либо соединение общей формуль! (1), либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формуль! (1).
Фармацевтически приемлемье носители, используемье для изготовления фармацевтических композиций, содержащих предлагаемьсе соединения, могут бьіть либо в твердом, либо в жидком состоянии.
Твердьми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсульі), суппозитории, диспергируемье грануль. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которье могут также вьшполнять функции разбавителя, вкусового вещества, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, вещества для заключения активного начала.
В случає порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченньїм активнь!м началом.
Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодньх соотношениях, после чего смесь прессую с получением таблеток желаемьх размеров и конфигураций.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 приблизительно до 7095 активного начала.
Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Под термином "препарат" понимаются также капсуль! с размещенньм в них активньїм началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при зтом материал, из которого виіполнень! капсульі, представляєт собой носитель активного начала. Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальнье капсуль! и лепешки. Таблетки, порошки, капсульі, пилюли, крахмальньсе капсуль! и лепешки представляют собой твердьсе препарать, пригоднье для оральной дачи.
Суппозиториий можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой, как, например, смесь глицеридов жирньх кислот, или масло какао, сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемьй гомогенньій расплав вливают в формь! подходящих размеров, где ему дают охлаждаться и отверждаться.
В качестве жидких препаратов можно назвать растворь, суспензий и змульсии, например, воднье растворь или растворь водьї и пропиленгликоля. Для парентеральной иньекции жидкие препарать представляют собой растворь! в водном полизтиленгликоле.
Пригоднье для оральной аппликации воднье растворьї можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевьх добавок, таких, как, например, красители, вкусовье вещества, стабилизаторь, сгустители.
Пригоднье для оральной аппликации воднье суспензий можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствий вязкого вещества, такого, как, например, естественньсе или синтетические смоль, резиньі, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известньіе суспендирующие агенть!.
В обьем изобретения также входят твердье препарать!, которье предназначеньії для переведения в жидкие препаратьї непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой растворьі, суспензии и змульсий. Кроме активного начала зти препарать! также могут содержать красители, вкусовне вещества, стабилизаторьі), буферьі, естественньіе или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторь, сгустители, способствующие солюбилизации агенть и т.п.
Фармацевтическая композиция предпочтительно вьшпускается в виде препарата, включающего дозировочнье единиць, каждая из которьх содержит соответствующее количество активного начала.
Дозировочная единица может представлять собой упакованньй препарат, причем упаковка содержит подходящееє количество препарата, например, упакованнье таблетки, упакованнье капсульі, порошки в оболочках или ампулах. Дозировочной единицей могут также являться капсула, таблетка, крахмальная капсула или лепешка как таковне, или же упакованное подходящее количество их.
Количество активного начала в дозировочной единице может колебаться в пределах 0,1мг - 10Омг, предпочтительно 0,5мг - 100мг, в зависимости от конкретного назначения и от зффективности активного начала. Кроме того, препарат может также содержать еще другие совместимье терапевтические агенть!.
При применениий в качестве антагониста ретровирусной протеазь, активного начала для лечения вьїзванньїх ретровирусом, в том числе ВИЧем, инфекций, или в качестве активного начала для лечения заболеваний вследствие СПИДа соединения по предлагаемому фармацевтическому способу сначала дают в дозах примерно 0,01 - 1О0Омг/кг в сутки. Предпочтительная суточная доза активного начала составляеєет примерно 0,01 - 1Омг/кг. Однако от указанньїх доз можно отклоняться в зависимости от состояния пациента, серьезности заболевания, апплицируемого соединения. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случає. Обьічно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозьї предлагаемьх соединений, которнише меньше оптимальной дозьі. Затем дозу постепенно повьішают до достижения оптимального терапевтического зффекта. При необходимости общая суточная доза может разделяться и порциями даваться в течениеє дня. 4.1 Общие приемьї получения производньх 5.6-дигидропирона.
Схема (1) иллюстрирует получение замещенного дигидропирона (І).
Схема 2 о о 4 1 1. мен п; на 1разбавл. Маон аа -- -2ая о 855 5 и сь 2 -З.резбавл. НС, сн. а
І о он з . з Е тя Ех я а | Ї нан нн ни в і ' 17 во Со
Аз на. п ш пВиГ і-н-бутиллитий
Е-алкил, тисалкил
Сложньй метиловьїй зфир ацетоуксусной кислоть (І) последовательно обрабатьвают гидридом металла, предпочтительно гидридом натрия, в тетрагидро-фуране или дизтиловом зфире при температуре -2070 -- ї10"С, и более сильньім основанием, обьічно н-бутиллитием, в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран или дизтиловьй зфир, при температуе -2070-- -10"С, с получением дианиона. Реакционную смесь резко охлаждают добавлением замещенного альдегида или кетона, смеси дают реагировать в течение еще 15 минут - 24 часов, и перерабатьвают с получением б-кетолактона (дигидропирона) формуль! (І).
Соединение (Ії) переводят в целевой пирон формульї (Ії) путем обработки подходящим злектрофилом, таким, как, например, тиотозилат, алкилгалогенид и т.п., в растворе зтанола или диметилформамида, содержащего инертное основание, например, тризтиламин и/или бикарбонат натрия, при температуре 257 С - 8076.
Для вьшеописанного прибма, а также для других прибемов получения предлагаемьх соединений реакционноспособнье функциональньсе группьї в исходньїх, промежуточньїх или целевьх продуктах во время химических реакций можно защищать с помощью защитньх групп, при зтом реакционноспособнье функциональнье группь! становятся в основном инертньмми в условиях реакции (см., например, Ргоїесіїме
Стгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, 2-ое издание, ТУ. Сгееп и Р.С. Ууцїв5, издательство допп У/ієу 5 Зопв, Нью-Йорк, 1991г.). В качестве группьї, защищающей амино-группу, гидроксил и другие группьії, обладающие соответствующей реакционноспособностью, можно назьввать, например: карбоксильнье ацильньсе группь, такие, как, например, формил, ацетил, трифторацетил; алкоксикарбонильнье группьі, например, зтоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил, В,В,В-трихлоротоксикарбонил, В-йодотоксикарбонил; арилоксикарбонильньюе группьї, например, бензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил,
феноксикарбонил; триалкилсилильньсе группьї, например, триметилсилил и трет.бутилдиметилсилил; а также такие группьі, как, например, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, орто-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил, пара-толуолсульфонил, бензил. После окончания соответствующей реакции синтеза защитнье группьї можно удалять известньми пригємами. Например, трет.бутоксикарбонил удаляют путем ацидолиза, тритил - путем гидрогенолиза, трет.бутилдиметилсилил - путем обработки йонами фтора, а
В,В,В-трихлоротоксикарбонил - путем обработки цинком.
В качестве альтернативь! в схеме (ІІ) иллюстрируется другой приєм получения замещенного в положений
З дигидропирона: о о о 60
Ії І '
Пи А й ту вормах но СН ей снз 1 а що! М 1, Основанив " нак, 2. Х-СН.В, у мак, о о ї Й
ЇЇ Е ра по " СН уч. я,
МУ - группа СН», атом серьі или кислорода
Ва - алкил или арил, незамещенньсе или замещеннье
А - алкил в он
І ре ра основаниє д нд 1. разбавл. ман 7 Ше;
У (2 екв.) 1 2 2, разбавл. НС! я | і птн оденннннтьнінннннсефрдя нан Шин Вк 1 ь ших і а а! 2
Сложньй зфир ацетоуксусной кислотьї формуль! (І) обрабатьввают основанием, таким, как, например, гидрид натрия или зтоксид онатрия, в среде подходящего растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран, дизтиловьй зфир или спирт, при температуре -2070 - -10"С, а получаемьй при зтом анион резко охлаждают добавлением замещенного алкила или галоидбензила, обьічно в виде бромида или йодида, с получением кетозфира формуль! (М), при зтом У означает группу СНо. В качестве альтернативь! сложньй зфир хлорацетоуксусной кислотьї формуль! (ІМ) подвергают взайимодействию с тилом, причем реакцию предпочтительно осуществляют в присутствиий подходящего основания, такого, как, например, тризтиламин, пиперидин или пиридин, и в среде подходящего растворителя, например, дихлорметана, при температуре - 10270 -- 257С. При зтом получают сложньй кетозфир формуль! (У), где У означаєт атом серь! (см. 2. Хозпіда и др., Теїгапедгоп 26: 2987, 1970г.). Необходимьй для зтого тиол получают из соответствующего фенола путем перегруппировки Ньюманна-Кварта (см., например, Н. Куагп и Н. Отига, у. Атег. Спет. бос. 93: 7250, 1971г.;
М.5. Мемжтап и Е.М. Неїхеї, Огд. Зупій. СоїІ.: том МІ: 824, 1988г.; М.5. Межмтап и Н.А. Кагпев, у. Огуд. Снет. 31:3980, 1966бг.) или же из соответствующего йодбензола путем нуклеофильной заменьі! с использованием тио-мочевинь! в присутствий никелевого катализатора (К. Такаді, Спет. І ецЦегв, 1307, 1985Гг.).
Соответственно, в результате взаймодействия соединения формуль! (ІМ) с алкоксидом в среде подходящего растворителя, такого, как, например, бензол, диметилформамид или смесь тетрагидрофурана и гексаметилфосфорамида, при температуре -107С - 257"С получают сложньй зфир ацетоуксусной кислоть формуль! (М), где У означаєт атом кислорода (см. Т. Зазакі и др., Темгапедгоп 38: 85, 1982г.). Промежуточньй продукт формуль! (МУ) по общему методу, иллюстрированному в схеме (І), переводят в дигидропирон формульі (МІ).
Замещенньє в положений З амино-группой производнье получаются по следующей схеме (ІП).
Ав. о оно о ге І й Я - те | 1. ЦОА пани а ил
Ав ит да. -- - '- -5 - -- - - -. 75 ні ; т сд---
УП Ве м оно Я Ав ' що | ІХ пінні 1 нора ов я» УШ он я А реа
І Не
Основание ---- 535 -я --я -Н не
Не
І ОА - диизопропиламид лития Х
Сложньй зфир формуль! (МІЇ) подвергают взаймодействию с подходящим основанием, таким, как, например, диизопропиламид лития, в среде подходящего растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран или дизтиловьй зфир, при температуре -78"С - 0"С, а получаемьй при зтом анион подвергают взаймодействию с подходящим замещенньм агентом ацилирования, таким, как, например, сложньій зфир формуль! (МІ), при зтом получают сложньій кетозфир формульї (ІХ). В результате циклизации соединения формуль! (ІХ), например, путем взаймодействия с подходящим основанием, таким, как, например, гидроокись натрия или алкоголят натрия, получают целевой дигидропирон формульі (Х).
Каждьй 4-окси-2Н-пиран-2-он, например, формульї! (ПІ), (МІ) или (Х) может содержать соответствующую удаляемую группу, такую, как, например, галоид, ацетат, тозилат и т.д., в одном из заместителях Ні и РН».
Такие удаляемье группьі можно заменять первичньми или вторичньми аминами. Такая замена осуществляєтся в среде спирта, диметилформамида или диметилсульфоксида при температуре -1070 -- 125"С. Также, если остатки Ні и Но содержат группу, представляющую собой производное карбоновой кислотьі, то зту группу можно переводить в другую группу с получением дальнейших остатков Ні и Р», входящих в вьішеуказанньій перечень их значений. Такие реакции включают зтерификацию и образование амина общеизвестньіми методами.
Далее, нижеуказанньсе 4-окси-2(1Н)-пиридиноньї, например, формуль! (ХІ), известнь (см., например, М.у.
Аврпюп и др., Неїегосусієв 28: (2) 1015, 1989Гг., и их можно переводить в ингибиторь протеазь и антивируснье агентьї, аналогичнье 5,6-дигидропиронам, путем реакций, аналогичньїм тем, используемьм для переработки соединения формуль! (Ії) в соединение формуль! (Ії) по внішеприведенной схеме (1). он
І ра й 1 о "нах й
Хі
Замещенньє 1,3-циклогександионьї можно получать методами, описанньіми в источнике У/егбеї, 9. Мед.
Спет. 35: 3429 - 3447, 1992г., и цитированньїх там источниках. 1,3-циклогександионьї можно переводить в замещеннье производнье путем реакций, аналогичньїх тем, которьми соединения формуль! (Ії) переводят в соединения формульїі (ПП).
Производнье тетрагидро(тио)пиран-2,4-диона получаются методом, описанньм в патенте США мМе4842638 и в цитированньїх там источниках. Тетрагидро(тио)-пиран-2,4-дионьї можно переводить в разньсе замещеннье производнье путем реакций, аналогичньїх тем, которьми соединения формуль! (Ії) переводят в соединения формульі (ПП).
Производньюе, содержащие тио-группу в положении З, также можно получать методом, иллюстрированньм в схеме (ІМ). зн хх те то, он « он ЛИ й ' ВІ тки
Ту ва 7 су
Кк і - (0 «Я Я Тл 5
Ї : : в І - 6 6 - 3|2-Ь-
То оо ня шк
В Основание 2 Е 2
ІІ ХІІ он е х ятуу ва
Ві ша 1
То зо щих
Ко
ХІТ
Мв5 - М-бромсукцинимид
Дигидропирон формуль! (Ії) в течение 1-18 часов подвергают взаимодействию с подходящим агентом бромирования, таким, как, например, М-бромсукцинимид, в среде подходящего растворителя, такого, как, например, трет.бутанол. Получаемое при зтом бромсодержащее соединение формуль! (ХІЇ) подвергают взаймодействию с тиолом, причем реакцию обьічно осуществляют в присутствий подходящего основания, такого, как, например, пиридина или пиперидина, и в среде подходящего растворителя, например, дихлорметана, при температуре 07С -- к257С, при зтом получают целевой продукт формуль! (ХІІ).
Другой метод получения производньхх, содержащих заместитель атома углерода в положенийи 3, иллюстрируется в схеме (М).
о
Ії он о вах В
Ї ' неариліної ЗсМ, сязсн ра рак я в СЕ, основ... ше Веалкил: БМАР, ОСНУ
Е | 1 нин п Е Е ! р І ее од То ра е) в. ва
ІІ ХхІУ он о он и ; де чи ав я тд Ммасквну ше В ї пи в 1 1
Ше о Ше су в. ка. хх ХУІ
ОМАР - диметиламинопиридин
Дигидропирон формуль! (І) подвергают взайимодействию с подходящим хлорангидридом кислоть, и получаемьй при зтом продукт подвергают перегруппировке по методам, описанньм в патенте США мМе4842638 (1989г.) с получением промежуточного продукта формуль! (ХМ). Кетоновую группу соединения формульі (ХУ) восстанавливают до метилена с помощью подходящего восстановителя, такого, как, например, цианоборгидрид натрия или водород в присутствий катализатора, при зтом получают соединение формуль! (ХМІ).
В схеме (МІ) иллюстрируется другой метод получения определенньх 4-окси-2Н-пиран-2-онов, например, формульї (ІІЇ) или (МІ), с имеющими амидогруппу боковьїми цепями, содержащими вьішеуказаннье радикаль!
Аги Р».
Схема У: в
Ге) Ка Ка о ра ' Ні; (сос1 й г Їп р я ь чу ут що
В. по Тон ОМЕР/снзсЬ ко - й
ХМ
ЖІ ! с3
А Її
НК
! ве : їй
Що)
В по Же ке 5 поча АКА Ко р . во і я Не о лу дианион ва п нс о Ве вав, Ко хх хх
ОМЕ - диметилформамид
Получаемую по известному методу кислоту формульй (ХМІЇ) подвергают циклизации в среде диметилформамида и дихлорметана при температуре 0 - 7572 с получением лактона формуль! (ХМІІ). Кольцо лактона размькают с помощью соответствующего замещенного амина как такового или в среде растворителя, например, толуола, при температуре 75 - 110"С с получением кетонамида формуль! (ХІХ).
Амид формуль! (ХІХ) обрабатьвают дианионом, как описано в схеме (І), при зтом получают лактон формуль! (ХХ), идентичньїйй с соединением формуль (ІІ), где радикал Ві представляет собой новую амид-содержащую цепь. Соединение формульі (ХХ) можно перевести в целевье соединения по методу, описанному в схеме (1).
Соединения по изобретению могут иметься в таутомерньх формах, т.е. в виде знола и кетона, приведенньїх в схеме (І). Обе формь), а также их смеси представляют собой предпочтительнье формь! вьіполнения изобретения.
Замещеннье фенилпропиофеноньй получают путем гидрирования соответствующего халкона в тетрагидрофуране с применением в качестве катализатора 595-ного палладия на сульфата бария.
Халконьі получают по методу, описанному в источнике Копієг и Спаймеї!, Огуд.Зупій.Сої!:, том 1, страница 78, 1941г. 4.2. Способь! получения производньх 5.6б-дигилропирона
Общий метод 1
Сложньй метиловьй зфир ацетоуксусной кислотьї по каплям подают в суспензию гирида натрия, промьтого сгексаном, в неводном тетрагидрофуране при температуре 0"С, и реакционную смесь перемешивают при температуре 0"С в течение 15 минут - 1 часа. При температуре 0"С добавляют н- бутиллитий и реакционную смесь перемешивают при температуре 0"С в течение 15 минут -1 часа. В дианион подают альдегид или кетон в тетрагидрофуране, реакционную смесь перемешивают при температуре 0"С в течение 15 минут -24 часов, после чего смеси в течение 15 минут - 24 часов дают нагреваться до комнатной температурь. В реакционную смесь подают воду и смесь перемешивают в течение по меньшей мере 15 минут, а максимально в течение ночи. Зкстрагируют дизтиловьім зфиром, и водньій слой при температуре 0"С подкисляют 2-н. - 6-н. соляной кислотой до достижения рНІ1 - 2. Водньй слой зкстрагируют зтилацетатом или дихлорметаном. Органические зкстракть! кислотного раствора обьединяют, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Пример А (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 13,67г сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 8,5г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 73,бмл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 10г бензальдегида и 300 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78"С, Смеси дают нагреваться до комнатной температурь! в течение ночи. Смесь сгущают и фильтруют, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 145 - 14670.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 2,8 - 3,05 (м, 2Н), 3,5 (д, 1Н), 3,7 (д, 1Н), 5,7 (дд, 1Н), 7,9 -7,5 (м, 5Н).
Пример Б
(5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 12г сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 4,3г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 64,5мл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 10г изо-валерофенона и ЗО00мл тетрагидрофурана. После добавления фенона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78"С, и в течение еще 2 часов при комнатной температуре. Сьрфрую реакционную смесь подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношений 60 : 40 - 40 : 60. Продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твредое вещество с точкой плавления 123,5 - 12570.
ІЄН-ЯМР (СОСІз»): б - 0,81 (д, ЗН), 0,89 (д, ЗН), 1,6 - 1,7 (М, 1Н), 1,91 (м, 2Н), 2,90 (д, 1Н), 2,95 (д, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 7,25 - 7,45 (м, 5Н).
Пример В (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениєе получают по общему методу 1 с применением Б5мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 2,0г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25мл 2,Ом. раствора н-бутиллития в гексане, 7,0мл 4-метоксибензальдегида и 150мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температурь. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 159 - 162"С (разлож.).
ІН-ЯМР (СОСІв): б - 2,91 (дд, 2Н), 3,57 (дд, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 5,66 (дд, 1Н), 6,93 - 6,97 (м, 2Н), 7,30 - 7,34 (м, 2).
Пример Г (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4--«метилтио)фенил|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением їОмл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 4,0г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, бОмл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 18,9мл 4-метилтиобензальдегида и 200мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температурь. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 139 - 14176.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,51 (с, ЗН), 2,92 (дд, 2Н), 3,58 (дд, 2Н), 5,68 (дд, 1Н), 7,27 - 7,31 (м, 4Н).
Пример Д (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением їОмл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, З,7г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5вмл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 10,9мл п-толуальдегида и 250мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течениє ночи до комнатной температурь». Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 138 - 13970.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 2,39 (с, ЗН), 2,93 (дд, 2Н), 3,58 (дд, 2Н), 5,69 (дд, 1Н), 7,23-7,31 (м, 4Н).
ПримерЕ (5) 6-І4-(1,1-диметилотил)фенилі|-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеє получают по общему методу 1 с применением 5,0мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 2,0г б09о-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 31,5мл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 9,0г 4-(1,1-диметилотил)бензальдегида и 100мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температурь. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 164 - 16570.
ІН-ЯМР (СОСІЗз): б - 1,33 (с, 9Н), 2,94 (дд, 2Н), 3,59 (дд, 2Н), 5,69 (дд, 1Н), 7,31 -7,47(м, 4Н).
Пример Ж (5) 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением їОмл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, З,9г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5вмл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 13,5г 4-хлорбензальдегида и 250мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течениє ночи до комнатной температурь». Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 149 - 15070.
ІН-ЯМР (СОСІЗз): б - 2,83 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,60 (дд, 2Н), 5,67 (дд, 1Н), 7,33 - 7,44 (м, 4Н).
Пример З (5) 6-(З-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеєе получают по общему методу 1 с применением 5,0мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 2,0г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25мл 2,Ом. раствора н-бутиллития в гексане, б6,5мл З-хлорбензальдегида и 150мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температурь». Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 122 - 12476.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 2,83 (дд, 1Н), 2,96 (дд, 1Н), 3,60 (дд, 2Н), 5,68 (дд, 1Н), 7,25 - 7,42 (м, 4Н).
Пример И (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4--фенилметокси)фенил|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеєе получают по общему методу 1 с применением 5,0мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 2,0г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25мл 2,Ом. раствора н-бутиллития в гексане, 12,0г 4-бензилоксибензальдегида и 150мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температурь». Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 165 - 16670.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 - 2,91 (дд, 2Н), 3,56 (дд, 2), 5,09 (с, 2Н), 5,65 (дд, 1Н), 6,98 - 7,04 (м, 2Н), 7,30 - 7,44 (м, 7Н).
Пример Й (5) 6-І1,1-бифенил|)|-4-ил-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 1 с применением 13,0г сложного зтилового зфира ацетоуксусной кислоть, 5,3г 5095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, бОмл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 16,3г 4-бифенилкарбоксальдегида и З0Омл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температурь. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 150 - 152760. "Н-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,97 (дд, 2Н), 3,60 (дд, 2Н), 5,77 (дд, 1Н), 7,27 - 7,68 (м, 9Н).
Пример К (5) 6-ЦЩ1,1-бифенил)-4-илокси|метид|-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 4,76бг сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть!, 1,97г 50956-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 19,5мл 2,1м. раствора н- бутиллития в гексане, 8,7г Ц(1,1-бифенил|-4-илокси|-ацетальдегида и 200мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 60 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температурьі. Сьтрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердоє вещество с точкой плавления 152 - 154760.
ТН-ЯМР (СОСІз): б - 2,83 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,61 (дд, 2Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,38 (дд, 1Н), 5,03 - 5,07 (м, 1Н), 6,94 - 6,98 (м, 2Н), 7,30 - 7,57 (м, 7Н).
Пример Л (5) 6-11,1-бифенил|)|-4-ил-б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеє получают по общему методу 1 с применением 13г сложного зтилового зфира ацетоуксусной кислоть, 5,3г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, бОмл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 21г 1-П1,1-бифенил)|-4-ил-1-пентанона и ЗбОмл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78"С и в течение 2 часов при комнатной температуре. Из сьтрой реакционной смеси получают твердое вещество, которое раз промьівают дихлорметаном и дваждь етилацетатом. Точка плавления продукта: 165 - 17020. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 6 - 0,7 - 1,9 (м, 7Н), 2,0 (м, 2Н), 3,0 (с, 2Н), 4,9 (с, 1Н), 7,3 - 7,8 (м, 9Н), 11,3 (с, 1Н).
Пример М (5) 4--2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил|-бензонитрил
Целевое соединениеєе получают по общему методу 1 с применением 5,0мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 2,0г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25мл 2,Ом. раствора н-бутиллития в гексане, 7,б6г 4-цианобензальдегида и 150мл тетрагмдрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течениє ночи до комнатной температурь». Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 149 - 15270.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,80 (дд, 1Н), 2,99 (дд, 1Н), 3,65 (дд, 2Н), 5,75 (дд, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н).
Пример Н (4/-) 6--4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, З,7г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5вмл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 11,5г 4-трифторметилбензальдегида и 250мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0"С, и в течение 30 минут при комнатной температуре. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 155 - 15670.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 2,83 (дд, 1Н), 2,99 (дд, 1Н), 3,58 (дд, 2Н), 5,76 (дц, 1Н), 7,50 - 7,76 (м, 4Н).
Пример О (/-) 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,5мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 1,0г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5мл 2,0м. раствора н-бутиллития в гексане, 5,1г 3,5-дихлорбензальдегида и 75 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреватьсся в течение ночи до комнатной температурь. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 135 - 13770.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,78 (дд, 1Н), 2,97 (дд, 1Н), 3,63 (дд, 2Н), 5,64 (дд, 1Н), 7,31 - 7,40 (м, ЗН).
Пример П (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(пентафторфенил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,5мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 1,0г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5мл 2,0м. раствора н-бутиллития в гексане, 3,4мл пентафторбензальдегида и 75мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температурь. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 176 - 17870.
ІН-ЯМР (СОСІЗз): б - 2,89 (дд, 1Н), 3,15 (дд, 1Н), 93,70 (дд, 2Н), 6,02 (дд, 1Н).
Пример Р
(4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З3-метилфенил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,0мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 0,8г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 1Омл 2,Ом. раствора н-бутиллития а гексане, 2,6мл З-метилбензальдегида и 100мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0"С. Смеси дают нагреваться в течениє ночи до комнатной температурь». Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 137 - 13870. "Н-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,98 (с, ЗН), 2,88 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,57 (дд, 2Н), 5,68 (дд, 1Н), 7,16 - 7,33 (м, АН).
Пример С (4/-) 6-(2д-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,5мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 1,0г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5мл 2,0м. раствора н-бутиллития в гексане, 3,Змл 2-хлорбензальдегида и 75мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0"С, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 12570.
ТН-ЯМР (СОСІз): б - 2,63 (дд, 1Н), 3,10 (дд, 1Н), 3,68 (дд, 2Н), 6,07 (дд, 1Н), 7,3 - 7,65 (м, 4Н).
Пример Т (/-) б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,7мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 1,1г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5мл 2,0м. раствора н-бутиллития в гексане, 5,1мл валерофенона и 125мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0"С, после чего смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температурьі. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 12670.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 0,85 (т, ЗН), 1,28 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 2,90 (дд, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 7,28 - 7,42 (м, 5Н).
Пример У (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-б-пропил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть!, 5,;5ммоль 60906-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5,5ммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане, 5,5ммоль бутирофенона и 14мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 90 минут при температуре 0"С. Реакционную смесь подают в насьшщенньй раствор хлорида аммония и зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, сгущают, и остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношении 8 : 2. Получаемьй при зтом альдоль в 100Омл 0,1-н. гидроокиси натрия перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь перерабатьзвают как описано в общем методе 1. Получаемьй при зтом продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 131,5 - 13270.
ІН-ЯМР (СОСІЗз): б - 0,88 (т, ЗН), 1,1 - 1,4 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,90 (д, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 7,2 - 7,4 (м, 5Н).
Пример Ф (4/-) 5,6-дигидро-6-пентил-б6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть!, 11ммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 10,5ммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане, 10ммоль гексанфенона и 28мл тетрагидрофурана. При сгущениий реакционной смеси вьшадаєт твердое вещество, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок и фильтруют.
Точка плавления продукта: 123 -12476. 1ІН-ЯМР (СОСІз): б - 0,83 (т, ЗН), 1,1 - 1,4 (м, 6Н), 1,9 - 2,0 (м, 2Н), 2,90 (д, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 7,2 - 7,5 (м, 5Н).
Пример Х (/-) 5,6-дигидро-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 27,5ммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане, 25ммоль изогексанфенона и 7Омл тетрагидрофурана. При сгущениий реакционной смеси вьшадаєт твердоеє вещество, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок и фильтруют. Точка плавления продукта: 134 - 13670.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 0,83 (дд, 6Н), 1,1 .- 1,3 (м, 2Н), 1,4-1,6 (м, 1Н), 1,9 - 2.1(м, 2Н), 2,90 (д, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 7,2 - 7,5 (м, 5Н).
Пример Ц (4/-) 5,6-дигидро-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 20ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислотьії, 22ммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 2іммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане, 20ммоль бензофенона и 70мл тетрагидрофурана. При сгущении реакционной смеси вьшадаєт твердое вещество, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок и фильтруют.
Точка плавления продукта: 170,5 -17376.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 3,18 (с, 2Н), 3,4 (с, 2Н), 7,3 - 7,5 (м, ТОН).
Пример Ч (4/-) 5,6-дигидро-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 27,5ммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,бм. раствора н-
бутиллития в гексане, 25ммоль 3-фенилпропиофенона и 7О0мл тетрагидрофурана. При сгущений реакционной смеси вьшадаеєт твердое вещество, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок и фильтруют. Точка плавления продукта: 130 - 130,5570.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,2.- 2,4 (м, 2Н), 2,4- 2,6 (м, 1Н), 2,6 - 2,8 (м, 1Н), 2,9 (д, 1Н), 3,0 (д, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 7,0 - 7,5 (м, 15Н).
Пример Ш (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2(1Н)-пиридинон
Целевое соединение получают путем декарбоксилирования сложного метилового зфира 6-фенил-2-,4- диоксопиперидин-З-карбоновой кислотьі, полученного по методу, описанному в источнике Авпіоп и др.,
Негїегосусієв 28: (2) 1015, 1989 г., путем кипячениий в ацетонитриле (как описано в источнике Тода и др., у).
Апіібріоїісв 23: (2) 173, 1980 г.). После удаления растворителя получают твердое вещество с точкой плавления 166 - 16976.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,77 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 4,80 (дд, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 7,32 - 7,46 (м, Б5Н).
Пример Щ (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-феноксиметил-б6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 0,85мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть!, З50мг 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5мл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 2,0г 2-фенокси-1-фенил-зтанона и бомл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течениеє 15 минут при температуре 0"С, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температурьї и перемешивают в течение 1 часа. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердоє вещество с точкой плавления 133- 13570.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 3,03 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 4,18 (дд, 2Н), 4,90 (с, 1Н), 6,92- 6,95 (м, ЗН), 7,24 - 7,49 (м, 7Н), 11,56 (с, 1Н).
Пример З (/-) 6-(2-бензо|1,З|диоксол-5-ил-зтил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 0,22мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть!, З0мг 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, імл 2,1м. раствора н-бутиллития в гексане, 500мг 3-(3,4-метилендиоксифенил)іпропиофенона и і5мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температурьї и перемешивают в течение 2 часов. Сьюфрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 112 - 11426. 1ІН-ЯМР (СОСІв): б - 2,20 - 2,28 (м, 2Н), 2,37 - 2,44 (м, 1Н), 2,61 - 2,69 (м, 1Н), 2,95 (дд, 2Н), 3,32 (дд, 2Н), 5,90 (с, 2Н), 6,52 - 6,70 (м, ЗН), 7,33 - 7,44 (м, 5Н).
Пример Ю (-/-) 6-(2-(3,4-дихлорфенил)-зтил|-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеє получают по общему методу 1 с применением 1,7мл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислотьі, бЗОмг 6б0до-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 98БбБмл 1,6бм. раствора н- бутиллития в гексане, 4,0г 3-(3,4-дихлорфенил)пропиофенона и 150мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температурьї и перемешивают в течение 4 часов. Сьюрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердоє вещество с точкой плавления 145 - 14776.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 - 2,18 - 2,35 (м, 2Н), 2,39 - 2,50 (м, 1Н), 2,68 - 2,80 (м, 1Н), 2,96 (дд, 2Н), 3,36 (дд, 2Н), 6,90 - 7,50 (м, 8Н).
Пример Я (-/-) 6-І(2-(4-фторфенил)-зтил|-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеєе получают по общему методу 1 с применением 3,їмл сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 1,2г 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 18мл 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, б,Ог 3-(4-фторфенил)упропиофенона и 200Омл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0"С, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температурьї и перемешивают в течение 4 часов. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 155- 15776.
ІН-ЯМР (СОСІв): б - 2,23 - 2,29 (м, 2Н), 2,42 - 2,52 (м, 1Н), 2,67 - 2,78 (м, 1Н), 2,97 (дд, 2Н), 3,95 (дд, 2Н), 7,34 - 7,47 (м, 5Н), 6,91 - 7,07 (м, 4Н).
Пример А1 (5) 5,6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 27,5ммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане, 25ммоль гептанфенона и 7О0мл тетрагидрофурана. При сгущений реакционной смеси вьіпадаєт твердое вещество, которое с применением дизтилового зфира растирают в порошок и фильтруют.
Точка плавления продукта: 119- 120,576.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 0,84 (т, ЗН), 1,1 - 1,4 (м, 8Н), 1,9 - 2,0 (м, 2Н), 2,89 (д, 1Н), 2,93 (д, 1Н), 3,24 (д, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 7,2. - 7,5 (м, 5Н).
Пример Б1 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 14,2ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислотьі, 15,бммоль 609о-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 14, 9ммоль 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 14,2ммоль изогептанфенона и 5Омл тетрагидрофурана. Изогептан-фенон получают путем взаймодействия соответствующего хлорангидрида кислоть! с хлоридом алюминия в бензоле, как описано в источнике Модеї!, Ргасіїса! Огдапіс Спетівігу 1978г, 770 - 775. При сгущений реакционной смеси вьішпадает твердое вещество, которое рекристаллизуют из зтилацетата. Точка плавления продукта: 124 - 12576.
ІН-ЯМР (СОСІв): б - 0,80 (д.д, 6Н), 1,1 - 1,2 (м, 2Н), 1,15 - 1,40 (м, 2Н), 1,4 -1,5 (м, 1Н), 1,9 - 2,0 (м, 2Н), 2,88 (д, 1), 2,9 (д, 1Н), 3,2 (д, 1Н), 3,9 (д, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5Н).
Пример В1 (5) 6-(циклопентилметил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 27,5ммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане, 25ммоль 2-циклопентил-1-фенил-зтанона и 7О0мл тетрагидрофурана. 2-циклопентил-1- фенил-зтанон получают путем взаймодействия соответствующего хлорангидрида кислотьї с хлоридом алюминия в бензоле, как описано в источнике Модеї, Ргасіїса!) Огдапіс Спетізігу 1978г, 770 - 775. При сгущений реакционной смеси вьіпадает твердое вещество, которое рекристаллизуют из зтилацетата. Точка плавления продукта: 158 - 16070.
ІН -ЯМР (ДМСО-бв): б - 0,8 - 0,9 (м, 1Н), 1,0-1,1 (м, 1Н), 1,2-1,8 (м, 7Н), 1,9-2,1 (м, 2 Н), 2,9 (АВ, кв, 2Н), 4,8 (с, 1Н), 7,2 - 7,4 (м, БН), 11,3 (с, 1Н).
Пример Г1 (їу 3,4-дигидро-4"-окси-спироІнафтален-1(2Н),2-(2НІпиран|д-6'(3'Н)-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 27,5ммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане, 25ммоль а-тетралона и 7Омл тетрагидрофурана. Продукт рекристаллизуют из смеси сложного зтилового зфира уксусной килоть! и дизтилового зфира. Точка плавления продукта: 117 - 11976.
ІН -ЯМР (СОСІв): 6 - 1,7 - 1,9 (м, 1Н), 1,9 - 2,1 (м, 2Н), 2,1 - 2,3 (м, 1Н), 2,7 -3,0 (м, 2Н), 2,95 (д, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,5 (с, 2Н), 7,1 - 7,2 (м, 1Н), 7,2. - 7,3 (м, 2Н), 7,4 - 7,5(м, 1Н).
Пример ДІ (ж) 3-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-пропановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислотьї, 27,5ммоль 6096-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане в 50мл тетрагидрофурана и 25ммоль 3-бензоилпропионовой кислоть! в виде натриевой соли в бО0мл тетрагидрофурана. 3-бензоилпропионовую кислоту в виде натриевой соли получают путем взаймодействия 25ммоль кислотьї с 26б,25ммоль сгидрида натрия, промьтого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0"С в течение 30 минут. Сь)рой продукт подвергают флеш-хрома- тографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоть! в соотношений 90: 10 : 0,2. При зтом получают вязкую смолу. 1ІН-ЯМР (СОСІв): 6 - 2,1 - 2,6 (м, 4Н), 2,9 (д, 1Н), 3,0 (д, 1Н), 3,9 (д, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 7,2-7,5(м, 5Н).
Пример Е1 (у 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-масляная кислота
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 27,5ммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане в 5О0мл тетрагидрофурана и 25ммоль 4-бензоилмасляной кислоть! в виде натриевой соли в 100мл тетрагидрофурана. 4-бензоилмасляную кислоту в виде натриевой соли получают путем взаиймодействия 25ммоль кислоть с 17,5ммоль гидрида натрия, промьтого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0"С в течение 25 минут. Сьрой продукт подвергают флеш-хромато-графии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоть! в соотношений 99:1:0,1-97,5:2,5: 01. При зтом получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из зтилацетата. Точка плавления продукта: 134 - 13770.
І"Н-ЯМР(ДМСО-брв): б -1,1 -1,2(м, 1Н), 1,4- 1,6(м, 1Н), 1,8 - 2,0(м, 2Н), 2,0 - 2,2 (м, 2Н), 2,9 (АВ, кв, 2Н), 4,85 (с, 18), 7,2 - 7,4 (м, БН).
Пример Ж! (ж) 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-пентановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислоть, 27,5ммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане в 5О0мл тетрагидрофурана и 25ммоль 5-бензоилпентановой кислоть! в виде натриевой соли в 100мл тетрагидрофурана. 5-бензоилпентановую кислоту в виде натриевой соли получают путем взаиймодействия 25ммоль кислоть с 27,5ммоль гидрида натрия, промьтого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0"С в течение 25 минут. Сьрфой продукт рекристаллизуют из зтилацетата. Точка плавления продукта: 136 - 14070.
І"Н-ЯМР(ДМСО-бв): б - 0,8- 1,0 (м, 1Н), 1,1 - 1,3 (м, 1Н), 1,3- 1,5 (м, 2Н), 1,8 - 2,0 (м, 2Н), 2,1 (т, 2Н), 2,9 (АВ, кв, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 7,2 - 7,4 (м, 5Н), 11,4 (шир.с, 1Н), 12,0 (шир.с, 1Н).
Пример 31 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-б6-пиридин-4-ил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 9Оммоль сложного зтилового зфира ацетоуксусной кислотьї, З9Уммоль 6095-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 9У5ммоль 1,бм. раствора н- бутиллития в гексане в 9О0ммоль 4-бензоилпиридина и 250мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой, и сь)роеє твердое вещество промьшвают ледяной водой. Точка плавления продукта: 148 - 150760.
Пример И!1 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-((метилфениламино)метилі|-6-фенил-2Н-пиран-2-он
2-(метилфениламино)-1-фенил-зтанон получают путем взаймодействия БбБОммоль М-метиланилина,
БОммоль бромацетофенона и 55ммоль тризтил-амина в дизтиловом зфире при комнатной температуре в течение ночи. Дизтиловьій зфир упаривают, заменяют п-диоксаном, и смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 15 часов. Твердьй тризтиламин в виде гидрохлорида отфильтровьвают. Фильтрат сгущают и твердое вещество рекри-сталлизуют из зтилацетата. При зтом получают 2-(метилфениламино)-1- фенил-зтанон в качестве твердого вещества с точкой плавления 118 - 12070.
Целевое соединениеє получают по общему методу 1 с применением 6б,7ммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислотьі, 7,ммоль б60дбо-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 7,О0ммоль 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 6,7ммоль 2-(метилфениламино)-1-фенилотанона и 40мл тетрагидро- фурана. Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рн7, после чего рн доводят до З путем добавления уксусной кислотьі. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99 : 1, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 152 - 15370. 1ІН-ЯМР (СОСІз): б - 2,9 (д, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 3,1 (д, 1Н), 3,2 (д, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 3,7 (АВ, кв, 2Н), 6,7 - 6,8 (м,
ЗН), 7,2 - 7,3 (м, 2Н), 7,3 - 7,5 (м, 5Н).
Пример Й! (5) Мебензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-Меметил-бутирамид
Бензилметиламид 5-оксо-5--фенилпентановой кислотьії получают путем кипячения 10,5ммоль М- метилбензиламина и 10,5ммоль 6-фенил-3,4-дигидро-пиран-2-она в толуоле в течение 1 часа. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь подают в 100мл зтилацетата и 100мл 1-н. соляной кислоть!. Органические зкстракть! промьівают 100Омл 1-н. гидроокиси натрия, 10О0мл водь и сушат над сульфатом магния. Сьрфрой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношениий 98:2, при зтом получают жидкость.
ІН-ЯМР (СОСз): 6 - 2,0 - 2,2 (м, 2Н), 2,5 (т, 2Н), 2,93/2,96 (с/с, ЗН), 3,0 - 3,2 (м, 2Н), 4,5/4,6 (с/с, 2Н), 7,1 - 7,6 (м, 8Н), 7,8 - 8,0 (м, 2Н).
Целевое соединениеє получают по общему методу 1 с применением 5,бммоль сложного метилового зфира ацетоуксусной кислотьі, б,1ммоль б609о-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5,9ммоль 1,бм. раствора н-бутиллития в гексане, 5,6бммоль бензилметиламида 5-оксо-5--фенилпентановой кислоть! и 25мл тетрагидрофурана. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 98 : 2, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 47 - 5176.
ІН-ЯМР (ДМСО-а9): б - 1,1 - 1,9 (м, 1Н), 1,4. - 1,6 (м, 1Н), 1,8 - 2,0 (м, 2Н), 2,2 - 2,4 (м, 2Н), 2,75/2,81 (с/с,
ЗН), 2,85 - 3,1 (м, 2Н), 4,4/4,5 (с/с, 2Н), 4,85/4,9 (с/с, 2Н), 7,1 -7 4(м, ТОН), 11,36/11,38 (с/с, 1Н).
Общий метод 2
Тиотозилат получают путем взаймодействия зквимолярньх количеств галоид-аклила и тиотозилата калия в абсолютном зтаноле и кипячения смеси в течение 24 часов, или в диметилформамиде с перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 12-72 часов. Растворитель упаривают и остаток подают в зтилацетат и промьівают водой.
В качестве альтернативьіи добавляют воду, и водньій слой зкстрагируют дизтиловьім зфиром или зтилацетатом. Органические зкстракть! сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме.
В качестве альтернативь! тиотозилат получают по методу, описанному в источнике М.2х. Напазіпопе и Р...
Еиснвз, 5уп.Сотт. 18(3): 227, 1988Гг.
Пример АА
Бензил-п-толуолтиосульфонат
Целевое соединение получают по общему методу 2 с применением 0,05моль бензилхлориде и 0,05моль тиотозилата калия в 150мл зтанола. Остаток растворяют в гексане и в раствор вносят затравку в виде кристалла продукта. При зтом получают 10,8г бензил-п-толуолтиосульфоната с точкой плавления 52 -56,570.
Вьіход: 7795.
ІН-ЯМР (СОС): 6 - 2,45 (с, ЗН), 4,26 (с, 2Н), 7,18 - 7,30 (м, 7Н), 7,74 (д, 2Н).
Пример ББ 2-фенилозтил-п-толуолтиосульфонат
Целевое соединение получают по общему методу 2 с применением 0,088ммоль фензтилбромида, 0,088 моль тиотозилата калия и 250мл абсолютного зтанола. Получают прозрачную жидкость, которую применяют без дальнейшей очистки.
ІН-ЯМР (СОС): 6 - 2,47 (с, ЗН), 2,92 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 7,1 - 7,4 (м, 7Н), 7,84 (д, 2Н).
Пример ВВ
З-фенилпропил-п-толуолтиосульфонат
Целевое соединение получают по общему методу 2 с применением 0,044ммоль 1-бром-3-фенилпропана, 0,044моль тиотозилата калия и 125мл абсолютного зтанола. Получают масло, которое применяют без очистки.
ІН-ЯМР (СОСІз): б « 1,95 (квинт, 2Н), 2,459 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 7,0 - 7,4 (м, 8Н), 7,7 (д, 2Н).
Пример ГГ 2-феноксизтил-п-толуолтиосульфонат
Целевое соединение получают по общему методу 2 с применением 0,025ммоль 2-феноксизтил-бромида, 0,025моль тиотозилата калия и 100мл диметилформамида. Получают твердоє вещество. 1Н- ЯМР (СОСІв): 6 - 2,45 (с, ЗН), 3,34 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н).
Общий метод З
З-бром-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он в качестве промежуточного продукта получают путем взаймодействия зквимолярньїх количеств соответствующего б-замещенного 5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-
она (полученного по общему методу 1) с М-бромсукцинимидом (1,0 зкв.) в сухом т-бутаноле в темноте.
Растворитель упаривают и остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой промьівают рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Пример ААА
З-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу З с применением 4,0ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере Ц) и 4,0ммоль М-бромсукцинимида. Получают продукт в виде твердого вещества.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 3,68 (с, 2Н), 7,27 - 7,40 (м, 1ОН).
Пример БББ (4/-) 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениєе получают по общему методу З с применением 2,0ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ЧУ) и 2,0ммоль М-бромсукцинимида.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): 6 - 2,16 - 2,58 (м, 4Н), 3,30 (м, 2Н), 7,04 - 7,60 (м, ТОН).
Пример ВВВ (4/-) 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу З с применением 2,0ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере Х) и 2,0ммоль М-бромсукцинимида.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 0,80 (м, 6Н), 1,00 (м, 1Н), 1,14 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 7,25 - 7,52 (м, 5Н).
Пример ГГГ (/-) 5-І5-бром-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6б-дигидро-2Н-пиран-2-ил|пентановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу З с применением 1,4ммоль 5-(4-окси-6-оксо-2-фенил- 3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил|Іпентановой кислоть! (полученной в примере ЖІ) и 1,4ммоль М-бромсукцинимида.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 0,94 (м, 1Н), 1,22 - 1,40 (м, ЗН), 1,92 (м, 2Н), 2,13 (т, 2Н), 3,28 (кв, 2Н), 7,16 - 7,52 (м, БН).
Общий метод 4
Целевое соединение получают путем подачи 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-она, абсолютного зтанола, п- толуолтиосульфоната и тризтиламина в реакционньій сосуд. Раствор перемешивают при температуре, от комнатной до температурьї кипения реакционной смеси, в течение 4 часов - 1 недели. Растворитель упаривают и остаток распределяют между 1-н. соляной кислотой и дихлорметаном или зтилацетатом. Слой разделяют и водньїйй слой зкстрагируют дихлорметаном или зтилацетатом. Органические слой обьединяют и сушат над сульфатом магния.
Пример 1 (2)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-((фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 2,1 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл абсолютного зтанола, 2,3 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната и 2,3 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение З дней, после чего сгущают в вакууме. При зтом получают твердое вещество, которое измельчивают и суспендируют в дизтиловом зфире и зтилацетате. Твердое вещество отфильтровьвают, маточнье растворь сгущают и подвергают флеш-хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 99:11 - 97:3. Фракции обьединяют, при зтом получают 0,365 г целевого продукта в виде твердого вещества с точкой плавления 150 - 151,570. Вьіход: 5595
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 2,65 (дд, 1Н), 2,78 (дд, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 5,29 (дд, 1Н), 7,2-7.4 (м, 11Н).
Пример 2 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 2,1 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 6 мл абсолютного зтанола, 2,3 ммоль 2-фенилзтил-п-толуолтиосульфоната в б мл абсолютного зтанола и 2,3 ммоль тризтиламина в З мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношенийи 99:11 - 97:3. Вьіделяют вязкую пасту, которую с помощью дизтилового зфира растирают в порошок с получением твердого вещества с точкой плавления 98 - 99270. "ІН-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,8 - 3,1 (м, 6Н), 5,3 (дд. 1Н), 7,1 - 7,7 (м, 11Н).
Пример З (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(З-фенилпропил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 2,63 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл абсолютного зтанола, 2,76 ммоль 3-фенилпропил-п-толуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного зтанола и 2,89 ммоль тризтиламина в 2 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Получаемьй при зтом продукт с помощью зтилацетата растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 134 - 13570.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 1,8 (квинт., 2Н), 2,6 - 2,8 (м, 4Н), 2,87 (дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 7,1 - 7,5 (м, 1ОН), 7,81 (шир.с, 1Н).
Пример 4 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-феноксизтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 0,54 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл абсолютного зтанола,0,57 ммоль 2-феноксизтил-п-толуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного зтанола и 0,06 ммоль тризтиламина в 2 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Продукт подвергают флеш-хроматографин и с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления
107 - 108"СН-ЯМР (ДМСО- айв): 6 - 2,80 (дд, 1Н), 2,9 - 3,0 (м, 2Н), 3,08 (дд, 1Н), 4,07 (т.2Н), 5,47 (дд, 1Н), 6,9 - 7,0 (м, ЗН), 7,2 - 7,5 (м, 7Н).
Пример 5 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,61 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-(2- метилпропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного /зтанола, 0,67 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в З мл абсолютного зтанола и 0,67 ммоль тризтиламина в 2 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 99,5:0,5, при зтом получают вязкое масло.
ІН-ЯМР (СОСІв): б - 0,72 (д, ЗН), 0,90 (д, ЗН), 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,81 (дд, 1Н), 1,91 (дд, 1Н), 2,95 (АВ, кв, 2Н),
З,53 (д, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 6,8 - 6,9 (м, 2Н), 7,1 -7 А(м, 8Н).
Пример 6 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-|((2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,61 ммоль 6б-изобутил-5,6-дигидро-4- окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 0,67 ммоль 2-фенилозтил-п- толуолтиосульфоната в З мл абсолютного зтанола и 0,67 ммоль тризтиламина в 2 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 99,5:0,5, при зтом получают вязкое масло.
І"Н-ЯМР(СОСІв): б - 0,75 (д, ЗН), 0,89 (д, ЗН), 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,87 (дд, 1Н), 1,95 (дд, 1Н), 2,2 - 2,3 (м, 1Н), 2,4- 2,5 (м, 1Н), 2,6 - 2,8 (м, 1Н), 3,13 (АВ,кв, 2Н), 6,90 - 6,95 (м, 2Н), 7,1 - 7,4 (м, 8Н).
Пример 7 5-(З-хлорфенил)-2-((2-фенилзтил)тио|-1,3-циклогександион 5-(З-хлорфенил)-1,3-цикогександион могут получать по методу, описанному в ).Мей.Спет. 1992 г., 35, 19, 3429 - 3447.
В реакционньйй сосуд емкостью 50мл подают 0,30 г (1,35 ммоль) 5-(З-хлорфенил)-1,3-циклогександиона в 5мл абсолютного зтанола, 0,43 г (1,48 ммоль) 2-фенилотил-п--олуолтиосульфоната в З мл абсолютного зтанола и 0,16 г (1,62 ммоль) тризтиламина в 2 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 часов. Зтанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в 200 мл дизтилового зфира и 100 мл 1-н. соляной кислотьі. Водньій слой дваждь! зкстрагируют дизтиловьм зфиром, взятьім в количестве по 100 мл. Органические зкстрактьь обьединяют, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 69 - 7370.
І"Н-ЯМР(СОСІв): б - 2,5 - 3,1 (м, 8Н), 3,3 (м, 1Н), 7,1 - 7,4 (м, 9Н), 7,9 (шир.с, 1Н).
Пример 8 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4- метоксифенил)-2Н-пиран-2-она, 500 мг бензил-п--олуолтиосульфоната и 1,0мл тризтиламина в 1Омл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношениий 100:0 - 95:5. Получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. При зтом получают твердое вещество с точкой плавления 168 - 17070.
І"Н-ЯМР(СОСІв): 6 - 2,60 (дд, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,89 (дд, 2Н), 5,23 (дд, 1Н), 6,89 - 7,33 (м, ТОН).
Пример 9 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 480 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4- метилтиофенил)-2Н-пиран-2-она, 620 мг бензил-п--олуолтиосульфоната и 0,34мл тризтиламина в 10мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение З дней, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношениий 100:0 - 95:5. Получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. При зтом получают твердое вещество с точкой плавления 185 - 18870. "Н-ЯМР(СОСІз): 6 - 2,49 (с, ЗН), 2,62 (дд, 1Н), 2,75 (дд, 1Н), 3,90 (дд, 2Н), 5,25 (дд, 1Н), 7,19-7,32 (м, ТОН).
Пример 10 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 123 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4- метилфенил)-2Н-пиран-2-она, 170 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,90 мл тризтиламина в З мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. При зтом получают твердое вещество с точкой плавления 166 - 16770. "Н-ЯМР(СОСІз): б - 2,36 (с, ЗН), 2,62 (дд, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 3,94 (дд, 2Н), 5,25 (дд, 1Н), 7,19 - 7,32 (м, 1ОН).
Пример 11 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-|4-(1,1-диметилотил)фенил|-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 445 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-І4-(1,1- диметилзтил)фенил|-2Н-пиран-2-она, 550 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,3 мл тризтиламина в 10 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение З дней, после чего сьтрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. При зтом получают твердое вещество с точкой плавления 140 - 142760. "Н-ЯМР(СОСІв): 6 - 1,32 (с, 9Н), 2,65 (дд, 1Н), 2,79 (дд, 1Н), 3,89 (дд, 2Н), 5,27 (дд, 1Н), 7,18-7,43 (м, 1ОН).
Пример 12
(-4/-) 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-І(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 250 мг 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро- 4-окси-2Н-пиран-2-она, 315 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,16 мл тризтиламина в 8 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. При зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердоеє вещество с точкой плавления 167 - 17070. ІН-"'ЯМР (СОСІз): 6 - 2,62 (дд, 1 Н), 2.74 (дд, 1 Н), 3,90 (дд, 2 Н), 5,21 (дд, 1 Н), 7,23-7,41 (м, 1ОН).
Пример 13 (-/-) 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 6-(З-хлорфенил)-5,6-дигидро- 4-окси-2Н-пиран-2-она, 450 мг бензил-п-толуолтио-сульфоната и 1,0мл тризтиламина в 10мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. При зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 139 - 142760.
І"Н-ЯМР(СОСІв): б - 2,64 (дд, 1Н), 2,73 (дд, 1Н), 3,89 (дд, 2Н), 5,25 (дд, 1Н), 7,18-7,41 (м, ТОН).
Пример 14 (4/-) 5,6-дигидро-3-((2-фенилзтил)тио1-6-І4-«(фенилметокси)фенил|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 109 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-|4- (фенилметокси)фенил|-2Н-пиран-2-она, 114 мг 2-фенил-зтил-п--олуолтиосульфоната и 0,06 мл тризтиламина в З мл абсолютного зта-нола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 99 - 101 70.
ІН-ЯМР (СОСІ»): 6 - 2,78 (дд, 1 Н), 2,85 (дд, 1 Н), 2,92 - 3,11 (м, 4 Н), 5,07 (с, 2 Н), 5,30 (дд, 1 Н), 6,97 - 7,44 (м, 14 Н), 7,62 (с, 1 Н).
Пример 15 (4/-) 5,6-дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-|((2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4- метоксифенил)-2Н-пиран-2-она, 500 мг 2-фенилзтил-п--олуолтиосульфоната и 1,0мл тризтиламина в 10мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сьірой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. При зтом получают твердое вещество с точкой плавления 1 12 - 1 1570.
ІН-ЯМР (СОСІв): б - 2,78 (дд, 1 Н), 2,86 (дд, 1 Н), 2,92 - 3,11 (м, 4 Н), 3,81 (с, З Н), 5,31 (дд, 1 Н), 6,91 - 7,35 (м, 10 Н).
Пример 16 (4/-) 5,6-дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 430 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4- метилтиофенил)-2Н-пиран-2-она, 585 мг 2-фенилзтил-п-толуолтиосульфоната и 0,Змл тризтиламина в 10мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение З дней. Сьтрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 135 - 13776. "Н-ЯМР (СОСІ»): 6 - 2,48 (с, З Н), 2,77 - 3,10 (м, 6 Н), 5,92 (дд, 1 Н), 7,16 - 7,33 (м, 9 Н), 7,63 (с, 1 Н),
Пример 17 (4/-) 5,6-дигидро-6-(4-метилфенил)-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 500 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4- метилфенил)-2Н-пиран-2-она, 720 мг 2-фенилзтил-п-толуолтиосульфоната и 0,4 мл тризтиламина в 12 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлор-метана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 112 - 11376. "Н-ЯМР (СОСІ»): 6 - 2,36 (с, З Н), 2,79 (дд, 1 Н), 2,84 (дд, 1 Н), 2,91 - 3,10 (м, 4 Н), 5,33 (дд, 1 Н), 7,16 - 7,33 (м, 9 Н), 7,61 (с, 1 Н).
Пример 18 (/-) 6-П1,1"-бифенил|-4-ил-5,6-дигидро-3-((2-фенилотил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 200 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-|1,1'- бифенил|-4-ил-2Н-пиран-2-она, 300 мг 2-фенилотил-п-толуолтиосульфоната и 1,0мл тризтиламина в 10мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 130 - 13370.
ІН-ЯМР (СОСІ»): 6 - 2,84 - 2,89 (м, 2 Н), 2,96 - 3,12 (м, 4 Н), 5,42 (дд, 1 Н), 7,08 - 7,67 (м, 15 Н).
Пример 19 (4/-) 5,6-дигидро-6-І4-(1,1-диметилзтил)фенилі-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 430 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-І4-(1,1- диметилотил)фенил|-2Н-пиран-2-она, 560 мг 2-фен-илотил-п-толуолтиосульфоната и 0,28мл тризтиламина в 1О0мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение З дней. Сьрой продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. При зтом получают твердое вещество с точкой плавления 130 - 131 20.
1ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 1,31 (с, 9 Н), 2,79 - 2,88 (м, 2 Н), 2,94 - 3,11 (м, 4 Н), 5,34 (дд, 1 Н), 7,16 - 7,43 (м, 9 Н), 7,61 (с, 1 Н).
Пример 20 (4/-) 6-(З-хлорфенил)-5,6-дигидро-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 6-(З-хлорфенил)-5,6-дигидро- 4-окси-2Н-пиран-2-она, 500 мг 2-фенилзтил-п-толуол--иосульфоната и 1,0мл тризтиламина в 10мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 99 - 10070.
ІН-ЯМР (СОСІ»): 6 - 2,78 - 2,91 (м, 2 Н), 2,97 - 3,13 (м, 4 Н), 5,32 (дд, 1 Н), 7,17 - 7,43 (м, 9Н), 7,62 (с, 1 Н).
Пример 21 (/-) 6-(КО,1-бифенил)-4-илокси|метил|-5,6-дигидро-3-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 150 мг 56-|((1,1"-бифенил)-4- илокси|метил|-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 185 мг 2-фенилзтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 12676.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,77 (дд, 1 Н), 2,88 (дд, 1 Н), 2,95 - 3,10 (м, 4 Н), 4,19 -4,28 (м, 2 Н), 4,71 -4,76 (м, 1 Н), 6,96 - 7,56 (м, 14 Н), 7,65 (с, 1 Н).
Пример 22 (/-) 6-1,1--бифенил|)-4-ил-б6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-3-((2-фенилотил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,388 ммоль 6-(11,1 "бифенил|-4-ил-б6- бутил-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 0,407 ммоль 2-фенилзтил-п- толуолтиосульфоната в З мл абсолютного зтанола и 0,426 ммоль тризтиламина в 2 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 9971, при зтом получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из смеси зтилацетата и дизтилового зфира. Точка плавления продукта: 100 - 10470.
ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 0,86 (т, З Н), 1,15-1,5(м,4Н),1,9-2,1(м,2Н),2,2-2,5(м,2Н),2,5-2,8(М,2 Н), 3,2 (АВ,кв, 2 Н), 6,8 -6,9(м, 2 Н), 7,1 - 7,2 (м, З Н), 7,3 - 7,7 (м, 9 Н).
Пример 23 (/-) 4-(2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-5-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-ил|бензонитрил
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 250 мг 4-(2,3-дигидро-4-окси-6-оксо- 2Н-пиран-2-ил|Ібензонитрила, 385 мг бензил-п-толпуолтиосульфоната и 1,0мл тризтиламина в 1Омл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердоеє вещество с точкой плавления 148 - 151 70. "Н-ЯМР (СОСІ»): 6 - 2,66 - 2,75 (м, 2 Н), 3,91 (дд, 2 Н), 5,33 (дд, 1 Н), 7,20 - 7,72 (м, 10 Н).
Пример 24 (-4/-) 6-(4--рифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 211 мг 6-(4--рифторметилфенил)-5,6- дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 273 мг бензил-п--олуолтиосульфоната и 1,0мл тризтиламина в 10мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 183 - 18670. "Н-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,65 - 2,77 (м, 2 Н), 3,92 (дд, 2 Н), 5,35 (дд, 1 Н), 7,19 - 7,68 (м, 10 Н).
Пример 25 (/-) 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 250 мг 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6- дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 320 мг бензил-п--олуолтиосульфоната и 1,0 мл тризтиламина в 10 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 147 - 14976.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,61 - 2,74 (м, 2 Н), 3,90 (дд, 2 Н), 5,21 (дд, 1 Н), 7,18 - 7,36 (м, 9 Н).
Пример 26 (4/-) 6-(пентафторфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 226 мг 6-(пентафторфенил)-5,6- дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 269 мг бензил-п--олуолтиосульфоната и 1,0 мл тризтиламина в 10 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 113 - 11570.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 2,50 (дд, 1 Н), 3,14 (дд, 1 Н), 3,90 (дд, 2 Н), 5,57 (дд, 1 Н), 7,19 - 7,365 (м, 6 Н).
Пример 27 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилфенил)-3-((2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(3- метилфенил)-2Н-пиран-2-она, 515 мг 2-фенилзтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл тризтиламина в 10 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 81 - 8370.
ІН-ЯМР (СОСІз): б - 2,38 (с, З Н), 2,78 - 3,10 (м, 6 Н), 5,95 (дд, 1 Н), 7,17 - 7,34 (м, 9Н), 7,61 (с, 1 Н).
Пример 28 (4/-) 6-(2д-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 200 мг 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро- 4-окси-2Н-пиран-2-она, 300 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0мл тризтиламина в 1О0мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш- хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок.
Получают твердоє вещество с точкой плавления 89 - 91 "0. 1ТН-ЯМР (СОСІ»): б - 2,58 (дд, 1 Н), 2,30 (дд, 1 Н), 3,92 (дд, 2 Н), 5,64 (дд, 1 Н), 7,20 - 7,67 (м, 10 Н).
Пример 29 (/-) б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)утио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 400 мг б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 540 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0мл тризтиламина в 10мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш- хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 95:5, при зтом получают вязкое масло. 1ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 0,82 (т, З Н), 1,0 -1,4 (м, 4 Н), 1,83 - 1,99 (м, 2 Н), 2,97 (дд, 2 Н), 3,63 (дд, 2 Н), 6,83 - 7,А1 (м, 11 Н).
Пример 30 (/-) 6-(1,1-бифенил|)|-4-ил-б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-3-Кфенилметил)утио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,388 ммоль 6-(11,1 "бифенил|-4-ил-б6- бутил-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного озтанола, 0,407 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в З мл абсолютного зтанола и 0,426 ммоль тризтиламина в 2 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 9971, при зтом получают твердоеє вещество с точкой плавления 45 - 52760.
ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 0,85 (т, З Н), 1,15-1,7 (м, 5Н),1,9-2,1 (м, 2 Н), 3,0 (АВ, кв, 2 Н), 3,5 (д, 1 Н), 3,7 (д, 1
Н), 6,8 -6,9(м,2 Н), 7,0 - 7,7 (м, 12 Н).
Пример 31 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-((фенилметил)тио|-6-пропил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 1,08 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-б-пропил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,29 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 1Т1Омл абсолютного зтанола и 1,51 ммоль тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношении 75:25. При зтом получают вязкое масло.
І"Н-ЯМР(СОСІ»): 5 х 0,83(т, З Н), 1,0- 1,2 (м, 1 Н), 1,9 - 1,5 (м, 1 Н), 1,8 -2,0(м, 2 Н), 2,97 (АВ, кв, 2 Н), 3,5 (д, 1Н),3,7(д,1Н), 6,8 -6,9(м, 2 Н), 7,0 - 7,5 (м, 9 Н).
Пример 32 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-фенилзтил)тио|-6-пропил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 1,08 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6б-пропил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,29 ммоль 2-фенилзтил-п- толуолтиосульфоната в 10мл абсолютного зтанола и 1,51 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношений 60:40, при зтом получают вязкое масло.
ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 0,85(т,3Н),1,1-1,3(м, 1 НН), 1,5-1,5(м,1Н),1,8-2,0(м, 2 Н), 2,2 - 2,3 (м, 1 Н), 2,9 - 2,5(мМм,1Н),2,6-2,8 (м, 2 Н), 3,1 (АВ, кв, 2 Н), 6,9 (д, 2Н), 7,1 - 7,5(м, 9Н).
Пример 33 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,96 ммоль 5,6-дигидро-б-пентил-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,05 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 1Омл абсолютного зтанола и 1,05 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношении 75:25, при зтом получают вязкое масло.
І"Н-ЯМР (СОСІ»): б - 0,81 (т, З Н), 1,0-14 (м, 6 Н), 1,8 - 2,0 (м, 2 Н), 2,97 (АВ, кв. 2 Н), 3,5 (д, 1 Н), 3,7 (д, 1
Н), 6,8 -6,9(м,2 Н), 7,0 - 7,4 (м, 9 Н).
Пример 34 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,96 ммоль 5,6-дигидро-б-пентил-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,05 ммоль 2-фензтил-п-толуолтиосульфоната в 1О0мл абсолютного зтанола и 1,05 ммоль тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношении 70:30, при зтом получают вязкое масло.
ІН-ЯМР (СОСІ»): 6 -0,82(т,3Н), 1,0-1,4 (м, 6), 1,8-2,0(м, 2 Н), 2,2 -2,3 (м, 1 Н), 2,3 - 2,5 (м, 1 Н), 2,6 - 2,8 (м, 2 Н), 3,13 (АВ, кв, 2 Н), 6,8 -6,9 (м, 2 Н), 7,1 - 7,5(м, 9Н).
Пример 35 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениєе получают по общему методу 4 с применениеєм 0,96 ммоль 5,6-дигидро-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,05 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного зтанола и 1,15ммоль тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношении 80:20, при зтом получают вязкое масло.
ІН-ЯМР (СОСІз): б 080 (д, д,6 НН), 0,9-1,1(м,1Н),1,2-13(м,1Н),1,3-1,5(м,1Н),1,8-2,0(м,2 Н), 2,97 (АВ, кв, 2 Н), 3,5 (д, 1 Н), 3,7 (д, 1 Н), 6,8 - 6,9 (м, 2Н), 7,0 - 7, (м, 9Н).
Пример 36 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-3-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениєе получают по общему методу 4 с применениеєм 0,96 ммоль 5,6-дигидро-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,05 ммоль 2-фенилозтил-п- толуолтиосульфоната в 10мл абсолютного зтанола и 1,05 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношений 80:20, при зтом получают вязкое масло.
ІН-ЯМР (СОС): 6 - 080 (д,д, 6), 1,1-1,15(м,1Н),12-1,3(м,1Н),1,4-1,5(м,1Н),1,9-2,0(м,2 Н), 22-23(м,1Н),2,3-2,5(м,1Н),2,6-2,8(м, 2 Н), 3,15(АВ, кв, 2 Н), 6,8 -6,9 (м, 2 Н), 7,1 - 7,5 (м, 9 Н).
Пример 37 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,94 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,13 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 10мл абсолютного зтанола и 1,31 ммоль тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 98:2, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 44 - 47,576.
ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 3,34 (с, 2 Н), 3,63 (с,2 Н), 6,8 -6,9 (м, 2 Н), 7,1 - 7,5 (м, 14 Н).
Пример 38 5,6б-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,94 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,13 ммоль 2-фенилотил-п-толуолтиосульфоната в 1Т1Омл абсолютного зтанола и 1,31 ммоль тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаеємьй при зтом твердьй продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 153 - 154,56.
ТН-ЯМР (СОСІз): 6 - 2,3 (т,2 Н), 2,6 (т, 2 Н), 3,49 (с, 2), 6,8 -6,9 (м, 2 Н), 7,1 -7,6 (м, 14 Н).
Пример 39 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2гфенилозтил)-3-Кфенилметил)тио)|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 0,85 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,02 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного зтанола и 1,19 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношений 80:20, при зтом получают вязкое масло.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 - 2,1 - 2,4 (м, З Н), 2,7 - 2,8 (м, 1 Н), 3,0 (АВ, кв, 2 Н), 3,5 (д, 1 Н), 3,8 (д, 1 Н), 6,8 - 6,9 (м, 2 Н), 7,0 - 7,5 (м, 14 Н).
Пример 40 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-3-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 0,85 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,02 ммоль 2-фенилзтил-п- толуолтиосульфоната в 10мл абсолютного зтанола и 1,19 ммоль тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаемьй при зтом твердьй продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 56 - 5870.
ІН-ЯМР (СОСІ»): 6 - 2,2. - 2,5 (м, 5 Н), 2,6 - 2,8 (м, З Н), 3,2 (АВ, кв, 2 Н), 6,8 -6,9 (м, 2Н), 7,0-7,5(м, 14 Н).
Пример 41 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-фенилозтил)тио0|-2(1Н)-пиридинон
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 105 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 2(1Н)-пиридинона, 175 мг 2-фенилотил-п-толуолтиосульфоната и 0,їмл тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш- хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 97:3, при зтом получают вязкое масло, которое с помощью дизтилового зфира растирают в порошок.
Получают твердое вещество с точкой плавления 111 - 11370.
1ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 2,80 - 3,03 (м, 6 Н), 4,70 (т, 1 Н), 5,75 (с, 1 Н), 7,16 - 7,40 (м, 11 Н).
Пример 42 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-феноксиметил-б-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 200 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- феноксиметил-б6-фенил-2Н-пиран-2-она, 210 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,125мл тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 95:5, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 161 - 16370.
ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 3,10 (д, 1 Н), 3,52 (д, 1 Н), 3,54 (д, 1 Н), 3,75 (д, 1 Н), 3,97 (д, 1 Н), 4,23 (д, 1 Н), 6,84 - 7,52 (м, 16 Н).
Пример 43 (/-) 6-(2-(бензо|1,3|диоксол-5-ил)зтилІ-5,б-дигидро-4-окси-6-фенил-3-К(фенил метил )тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 165 мг 6-(2-(бензо|1,3|диоксол-5- ил)зтил|-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 150 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,075 мл тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 95:5, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 45 - 5070.
ТН-ЯМР (СОСІ»): б -2,08 - 2,30 (м, З Н), 2,62 - 2,71 (м, 1 Н), 2,98 (дд, 2 Н), 3,53 (д, 1 Н), 3,76 (д, 1 Н), 5,89 (с, 2
Н), 6,50 - 6,86 (м, 5 Н), 7,06 - 7,26 (м, 4 Н), 7,33 - 7,44 (м, 5 Н).
Пример 44 (/-) 6-(2-(3,4-дихлорфенил)зтил|-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)утио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 365 мг 6-(2-(3,4-дихлорфенил)зтилі|- 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, З310мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,15мл тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 95:5, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 43 - 5070. 1ІН-ЯМР (СОСІ»): б -2,07-2,16 (м, 1 Н), 2,21-2,28(м, 2 Н), 2,71 - 2,77 (м, 1 Н), 2,99 (дд, 2 Н), 9,54 (д, 1 Н), 3,78 (д, 1 Н), 6,84 -6,91 (м, З Н), 7,10 - 7,45 (м, 11 Н).
Пример 45 (-/-) 6-І(2-(4-фторфенил)зтил|-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-Кфенилметил)тио|2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 312 мг 6-І(2-(4-фторфенил)зтил|-5,6- дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 310 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,15мл тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применениеєм в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 95:5, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 86 - 9070.
ІН-ЯМР (СОСІ»): 6 - 2,08 - 2,35 (м, З Н), 2,70 - 2,77 (м, 1 Н), 2,99 (дд, 2 Н), 3,54 (д, 1 Н), 3,77 (д, 1 Н), 6,85 - 7,44 (м, 15 Н).
Пример 46 (4/-) 5,6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,91 ммоль (-) 5,6-дигидро-б-гексил- 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,1 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола и 1,27 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношениий 99,5:0,5, при зтом получают вязкую смолу.
ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 0,81 (т, 3), 1,0-1,4 (м, 8 Н), 1,8 - 2,0 (м, 2 Н), 2,97 (АВ, кв, 2 Н), 3,5 (д, 1 Н), 3,7 (д, 1
Н), 6,8 -6,9 (м, 2 Н), 7,0 - 7,4 (м, 9 Н).
Пример 47 (у 5,6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,91 ммоль (5) 5,6-дигидро-6б-гексил-4- окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,09 ммоль фензтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола и 1,27 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографиий-.с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 99,75:0,25 - 9971, при зтом получают вязкую смолу. 1Н-ЯМР (СОС): 6 -0,84(т,3Н), 1,0-14 (м, 8), 1,8-2,0(м, 2), 22-2,3(м,1 НН), 2,3- 2,5 (м, 1 Н), 2,6 - 2,8 (м, 2 Н), 3,13 (АВ, кв, 2 Н), 6,9 (дд, 2 Н), 7,1 - 7,5 (м, 8 Н).
Пример 48 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6-фенил-3-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1 ммоль (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4- метилпентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,2 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола и 4 ммоль бикарбоната натрия в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь нагревают до температурь 50"С в течение 1,5 часов, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 99:11, при зтом получают вязкую смолу.
ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 0,78 (д, 6 Н), 1,0 - 1,5 (м, 5 Н), 1,8 - 2,0 (м, 2 Н), 2,97 (АВ, кв, 2 Н), 3,5 (д, 1 Н), 3,7 (д, 1
Н), 6,8 -6,9 (м, 2 Н), 7,0 - 7,4 (м, 9 Н).
Пример 49 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6-фенил-3-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1 ммоль (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-
метилпентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,2 ммоль фензтил-п- толуолтиосульфоната в 5мл абсолютного зтанола и 1,4 ммоль тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при температуре 50"С в течение 2 часов. Продукт очищают путем флеш- хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношений 80:20, при зтом получают вязкую смолу. 1ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 0,79 (д, 6 Н), 1,0-1,5(м,5Н),1,8-2,0(м,2Н), 22-23 (м, 1 Н), 2,3 -2,5 (м, 1 Н), 2,6 - 2,8(м,2 Н), 3,14 (АВ, кв, 2 Н), 6,9 (д, 2 Н), 7,1 - 7,5 (м, 8 Н).
Пример 50 (4) б-диклопентилметил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(фенилметил)утио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1 ммоль (5) б6-циклопентилметил-5,6- дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 12 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола и 4 ммоль бикарбоната натрия в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь нагревают до температурь! 120"С в течение 15 минут. Продукт очищают путем флеш-хроматографии, при зтом в качестве злюента последовательно применяют смесь гексана и зтилацетата в соотношении 75:25 и смесь дихлорметана и метанола в соотношенийи 99,5:0,5. Получают вязкую смолу.
ІН-ЯМР (СОС): б -0,8-1,0(м,1Н),1,0-1,2(м, 1 Н), 1,3 -1,6 (м, 5 Н), 1,6 - 1,8 (м, 2 Н), 1,97 (дд, 1 Н), 2,07 (дд, 1 Н), 2,97 (АВ, кв, 2 Н), 3,5(дД,1Н), 3,7 (д, 1 Н), 6,8 -6,9(м, 2 Н), 7,0- 7,4 (м, 9 Н).
Пример 51 (5) б6-циклопентилметил-5,б-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-фенилозтил)тио1|-2Н-
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1 ммоль (5) б6-циклопентилметил-5,6- дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,2 ммоль фензтил-п- толуолтиосульфоната в 5мл абсолютного зтанола и 1,4 ммоль тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношениий 75:25 - 60:40, при зтом получают вязкую смолу.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): 6 -0,8-1,0(м,1Н),1,0-1,1(м,1 НН), 1,2-1,8(м,7 НН), 1,9-21(м,2 Н), 2,9 (т, 2 Н), 2,5 -26(м,2 Н), 3,25(с,2 НН), 6,95(д, 2 Н), 7,1 - 7,4 (м, 8 Н).
Пример 52 (4/-) 3,4-дигидро-4"-окси-5-Кфенилметил)тио|-спироІнафтален-1(2Н),2-(2НІ-пирані-6'(3'Н)-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,1 ммоль (ж) 3,4-дигидро-4-окси- спиро(нафтален-1(2Н),2-(2Н|Іпирані-6'ЇЗ'Н)-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,3 ммоль бензил-п- толуолтмосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола и 1,5 ммоль тризтиламина в 5мл абсолютного зтанола.
Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш- хроматографии с помощью в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношении 90:10 - 60:40, после чего получаемое при зтом продукт с применением дизтилового зфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 143 - 14570.
ІН-ЯМР (СОСІв): б -1,5-1,8(м,2Н),1,8-21(м,2 НН), 2,6 (д, 1 Н), 2,7 -2,9 (м, 2 Н), 3,0 (дд, 1 Н), 3,9 (АВ, кв, 2 НН), 7,0-7,2 (м, 1 Н), 7,2 - 7,4 (м, 7 Н), 7,4 - 7,5 (м, 1 Н).
Пример 53 (5) 3,4-дигидро-4"-окси-5-|(2-фенилзтил)тио|-спироІнафтален-1(2Н),2-(2НІ-пирані|-6'(З'Н)-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,1 ммоль (ж) 3,4-дигидро-4-окси- спиро(нафтален-1(2Н),2-(2Н|пирані-6'Ї3'Н)-она, 5 мл абсолютного зтанола, 1,3 ммоль фензтил-п- толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола и 1,5 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 100:0 - 98:22, при зтом получают твредове вещество, которое рекристаллизуют из смеси дихлорметана и дизтилового зфира с получением твердого вещества с точкой плавления 125 - 126,570.
ІН-ЯМР (СОСІвз): б -1,6-1,9(м,1Н),1,9-21(м,1 НН), 2,1-2,3(м, 2 Н), 2,7 - 3,3 (м, 8 Н), 7,1 - 7,4 (м, 7 Н), 7,5-7,7 (м, 2 Н).
Пример 54 (у 3-(3,6-дигидро-4-окси-6б-оксо-2-ф9нил-5-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-ил) пропановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,95 ммоль (5) 3-(3,6-дигидро-4-окси- б-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-пропановой кислотьї, 5мл абсолютного зтанола, 1,1 ммоль фензтил-п- толуолтиосульфоната в 5мл абсолютного зтанола и 2,3 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течениеє 2 часов. Продукт подвергают флеш- хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоть! в соотношений 95:5:0,05, при зтом получают твердоє вещество, которое рекристаллизуют из зтил-ацетата.
Точка плавления: 150,5 - 15276. 1ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 2,1 - 2,9 (м, 8 Н), 3,15 (АВ, кв, 2 Н), 6,9 (д, 2 Н), 7,1 - 7,4 (м, 8 Н).
Пример 55 (5) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-ил) масляная кислота
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,8 ммоль (5) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6- оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)у-масляной кислотьі, 5бмл абсолютного зтанола, 2,1 ммоль фенозтил-п- толуолтиосульфоната в 5мл абсолютного зтанола и 4,3 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение З часов. Продукт подвергают флеш- хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоть! в соотношений 95:5:0,05, при зтом получают аморфное твердре вещество.
ІН-ЯМР (СОС): 6 -1,4-1,6(м,1Н),1,6-1,8(м,1Н),19-21(м,2Н),22-24(м, 3 НН), 2,4-2,5(М, 1 Н), 2,5-2,8(м,2 Н), 3,15(АВ, кв, 2 Н), 6,9 (д, 2 Н), 7,1 - 7,5(м, 8Н).
Пример 56 (ж) 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(2-фенилозтил)тио|-2Н-пиран-2-ил)пентановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,8 ммоль (5) 5-(3,6-дигидро-4-окси-6- оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-пентановой кислотьї, 10 мл абсолютного зтанола, 2,2 ммоль фензтил-п- толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного зтанола и 4,3 ммоль тризтиламина в 10 мл абсолютного зтанола.
Реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение З часов. Продукт подвергают флеш- хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоть! в соотношений 99:1:0,05, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 113 - 119,570.
ІН-ЯМР (СОС): б -08-1,1(м,1Н),1,1-1,3(м,1Н),1,5-1,5(м,2Н),1,8-2,0(м,2Н),2,1(т,2 Н), 2,2 (її, 2Н),2,5-2,8(м,2 Н), 3,2 (АВ, кв, 2 Н), 6,9 (д, 2 Н), 7,1 - 7,4 (м, 8 Н), 11,5 (шир.с, 1 Н), 11,9 (шир.с, 1 Н).
Пример 57 (у 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)тио|-б-пиридин-4-ил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,47 ммоль (5) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-б-пиридин-4-ил-2Н-пиран-2-она, 0,56 ммоль фензтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола, 2 ммоль бикарбоната натрия и 0,65 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердьй продукт с помощью зтилацетата растирают в порошок. Точка плавления: 203 - 20570.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв): 6 - 2,1 (т,2 Н), 2,5 (т, 2 Н), 3,7 (АВ, кв, 2 Н), 6,9 (д, 2 Н), 7,1 - 7,6(м, 10 Н), 8,6 (д, 2 Н).
Пример 58 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-((метилфениламино)метилі|-6-фенил-3-|(2-фенил-зтил)тио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,55 ммоль (-) 5,6-дигидро-4-окси-6-
Кметилфениламино)метил|-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,61 ммоль фензтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола, 2,2 ммоль бикарбоната натрия и 0,61 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и при температуре 502С в течение еще 2 часов. Твердьй продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 99:1, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 48 - 5770.
ІН-ЯМР (СОСІ»): 6 - 2,2. - 2,3 (м, 1 Н), 2,3 - 2,5 (м, 1 Н), 2,6 - 2,8 (м, 2 Н), 3,08 (с, З Н), 3,15 (д, 1 Н), 3,35 (д, 1
Н), 3,7 (АВ, кв, 2 Н), 6,7 - 6,9 (м, З Н), 7,1 - 7,6 (м, 12 Н).
Пример 59 (5) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-((фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-ил)бутирамид
В реакционньій сосуд емкостью 50 мл подают 0,75 ммоль (х) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н- пиран-2-ил)-пропановой кислоть, 1,5 ммоль 4-метилморфолина и 7,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температурь 0"С. В смесь подают 1,5 ммоль сложного метилового зфира хлормуравьиной кислоть! в 3,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0"С в течение 2 часов.
В реакционньй сосуд в течение 10 - 15 минут подают аммиак, и реакционную смесь перемешивают в течение
ЗО минут при температуре 0"С и в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подают в зтилацетат и 1-н. соляную кислоту, водньій слой дваждьі зкстрагируют етилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сьрую реакционную смесь подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоть! в соотношений 98:2:0,05, при зтом получают (5) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)бутирамид в виде твердого вещества с точкой плавления 51-54.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 1,0-1,2 (м, 1 Н), 1,3 -1,6 (м, 1 Н), 1,8 - 2,0 (м, 4 Н), 2,9 (АВ, кв, 2 Н), 4,8 (с, 1Н), 6,6 (с, 1), 7,2 (с, 1 Н), 7,2 - 7,5 (м, 5 Н), 11,4 (шир.с, 1 Н).
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,42 ммоль (5) 4-(3,6-дигидро-4-окси- б-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-бутирамида, 5 мл абсолютного зтанола, 0,58 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола, 1,67 ммоль бикарбоната натрия и 0,42 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакцирнную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 90:10, при зтом получают целевое соединение в виде твердого вещества с точкой плавления 47,5 - 5370.
ІН-ЯМР (ДМСО-дв): б -1,0-1,3(м,1 НН), 1,5-1,6(м, 1 НН), 1,7-2,1(м, 4 Н), 3,1 (с, 2Н), 3,5(АВ, кв, 2 Н), 6,7 (с, 1Н), 7,0 - 7,5(м, 11 Н), 11,4 (с, 1Н),
Пример 60 (5) Амид 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-ил)пентановой кислоть!
В реакционньй сосуд емкостью 50мл подают 1,2ммоль (ж) 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н- пиран-2-ил)-пентановой кислоть, 2,4 ммоль 4-метилморфолина и 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температурь 0"С. В смесь подают 2,4 ммоль сложного метилового зфира хлормуравьиной кислоть! в З мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0"С в течение 2 часов. В реакционньй сосуд в течение 10 - 15 минут подают аммиак, и реакционную смесь перемешивают в течение
ЗО минут при температуре 0"С. Реакционную смесь подают в зтилацетат и 1-н. соляную кислоту, водньій слой зкстрагируют зтилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сьірое твердоеє вещество с помощью дихлорметана растирают в порошок, при зтом получают (ж) амид 5-(3,6-дигидро-4-окси-6б-оксо-2-фенил-2Н- пиран-2-ил)пентановой кислоть в виде твердого вещества с точкой плавления 173 - 17470.
ІН-ЯМР (ДМСО-дв): 6 -0,8-1,0(м, 1 НН), 1,1-1,3(м, 1 Н), 1,3 -1,5(м, 2 Н), 1,8 - 2,0 (м, 4 Н), 2,9 (АВ, кв, 2
Н), 4,8 (с, 1Н), 6,6 (с, 1 Н), 7,2 (с, 1 Н), 7,2. - 7,5 (м, 5 Н), 11,4 (с, 1 Н).
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,60 ммоль (5) амида 5-(3,6-дигидро- 4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-пентановой кислотьі, 5 мл абсолютного зтанола; 0,85 ммоль фензтил- п-толуолтиосульфоната, 2,4 ммоль бикарбоната натрия и 0,60 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 90:10, после чего продукт с помощью дизтилового зфира растирают в порошок. При зтом получают твердоеє вещество. Температура размягчения: 100 - 10570. Точка плавления:12070.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав):6 -0,9-1,1(М, 1), 1,1-1,3(м, 1), 1,5-1,5(м,2Н),1,8-2,0(м,4 НН), 2,2 (т,2 Н), 2,5 -26(м,2Н), 3,2 (с, 2 Н), 6,6 (с, 1Н), 6,9 (д, 2Н), 7,1 - 7,6 (м, 9 Н), 11,5 (шир.с, 1Н).
Пример 61 (5) М-бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-;б6-оксо-2-фенил-5-(фенил метил )ти0о|-2Н-пиран-2-ил)бутирамид
В реакционньій сосуд емкостью 50 мл подают 0,75 ммоль (х) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н- пиран-2-ил)пропановой кислоть, 1,5 ммоль 4-метилморфолина и 7,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температурь 0"С. В смесь подают 1,5 ммоль сложного метилового зфира хлормуравьиной кислоть! в 3,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0"С в течение 2 часов.
Добавляют 1,6 ммоль бензиламина в 5 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0"С и в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подают в зтилацетат и 1-н. соляную кислоту, водньій слой дваждьі! зкстрагируют етилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сьрую реакционную смесь подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 99:1. 200 мг получаємого карбамата гидролизуют путем обработки 20 мл 0,1-н. соляной кислотьі в 4 мл п-диоксана в течение 1 часа при комнатной температуре. При зтом ополучают (-/-) М-бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)- бутирамид.
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 0,33 ммоль (-) М-бензил-4-(3,6- дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)бутир-амида, 5 мл абсолютного зтанола, 0,47 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в 5Бмл абсолютного зтанола, 1,33 ммоль бикарбоната натрия и 0,33 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношениий 95:5. При зтом получают целевое соединение в виде твердого вещества с точкой плавления 48 - 5270.
ІН-ЯМР (ДМСО-дв): 6 - 1,1 - 1,3 (м, 1 Н), 1,4-1,6 (м, 1 Н), 1,8-1,9(м, 2), 2,0-2,2 (м, 2 Н), 3,1 (с, 2 Н), 3,6 (АВ, кв, 2 Н), 4,2 (д, 2 Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 - 7,5 (м, 13 Н), 8,3(т, 1 Н), 11, 4(шир.с, 1Н).
Пример 62 (5) Бензиламид 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-ил)пентановой
КИСлОтЬ!
В реакционньій сосуд емкостью 50 мл подают 0,83 ммоль (ж) 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н- пиран-2-ил)пентановой кислоть, 1,65 ммоль 4-метил-морфолина и 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температурь! 0" С. В смесь подают 1,65 ммоль сложного метилового зфира хлормуравьиной кислоть! в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0"С в течение 2 часов
Добавляют 1,7 ммоль бензиламина в 5 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подают в зтилацетат и 1-н. соляную кислоту, водньй слой дваждь! зкстрагируют зтилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сьрую реакционную смесь применяют без очистки. 200 мг получаемого карбамата гидролизуют путем обработки 20 мл 0,1-н. соляной кислоть! в 4 мл п-диоксана в течение 8 часов при комнатной температуре. При зтом полуают (5) бензиламид 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-пентановой кислоть!.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв): 6 -0,8-1,0(м,1Н),1,1-1,3(м,1Н),1,5-1,5(м,2Н),1,8-20(м,2Н),2,0-22(м,2
Н), 2,9 (АВ, кв, 2 Н), 4,2 (АВ, кв, 2 Н), 4,85 (с, 1 Н), 7,1 - 7,5 (м, 10 Н), 8,2 (шир.т, 1 Н), 11,4 (с, 1 Н).
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,58 ммоль (5) амида М-бензил-5-(3,6- дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-пентановой кислотьі, 5 мл абсолютного зтанола, 0,82 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната, 2,34 ммоль бикарбоната натрия и 0,82 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношений 99:11. При зтом получают целевое соединениє в виде твердого вещества с точкой плавления 47 - 4976.
ІН-ЯМР (СОСІз): б -1,0-12(м,1Н),1,3-1,5(м,1Н),1,5-1,7(м,2Н),1,8-20(м,2Н),2,0-22(м,2 Н), 2,9 (АВ, кв, 2 Н), 3,5(д, 1 Н), 3,7 (д,1Н), 4,4 (м, 2 Н), 5,7 (шир.т, 1 Н), 6,8 -6,9 (м, 2 Н), 7,0 - 7,5 (м, 13 Н).
Пример 63 (5) М-бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-ил )-М- метилбутирамид
Целевое соединениє получают по общему методу 4 с применением 0,66 ммоль (ж) М-бензил-4-(3,6- дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-М-метил-бутирамида, 0,92 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного зтанола, 2,63 ммоль бикарбоната натрия и 0,92 ммоль тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Реакционную смесь нагревают при температуре 50"С в течениє 2 часов. Твердьй продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:11 - 98:2. При зтом получают твердое вещество с точкой плавления 47 - 4976.
ІЄН-ЯМР (СОСІв): б - 1,5-1,8 (м, 2 Н), 1,9 - 2,1 (м, 2 Н), 2,3 (АВ, кв, 2 Н), 2,84/2,91 (с/с, З Н), 2,98 - 3,02 (м, 2
Н), 3,5 (дд, 1 Н), 3,7 (дд, 1 Н), 4,46/4,55 (с/с, 2 Н), 6,8 -6,9 (м, 2 Н), 7,0 - 7,5 (м, 13 Н).
Общий метод 5
Целевое соединение получают путем добавления 1,05 зкв. Соответствующего хлорангидрида кислоть! к раствору 1,0 зкв. 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-она, 1,05 зкв. тризтиламина, и тетрагидрофурана при температуре 5"Сб. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего разбавляют зтилацетатом и водой. Органическую фазу промьівают ледяной 1-н. соляной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток растворяют в толуоле, обрабатьвают диметиламинопиридином в качестве катализатора и нагревают при температуре 80 - 85"7С в течение 4 - 8 часов. Раствор охлаждают до комнатной температурь! и разбавляют водой. Органическую фазу промьівают ледяной 1-н. соляной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношений 5:11, при зтом получают 3- ацилированньій промежуточньїй продукт, которьій растворяют в ледяной уксусной кислоте, обрабатьвают 2 зкв. цианоборгидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют конц. соляной кислотой и зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт промьівают рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением целевого соединения.
Пример 64 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеєе получают по общему методу 5 с применением 2,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2Н-пиран-2-она, 2,1 ммоль фенилацетилхлорида, 2,1 ммоль тризтиламина и 10 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 10мл толуола и каталитическое количество диметиламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,5 ммоль промежуточного 3- ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью З ммоль цианоборгидрида натрия. Продукт растирают в порошок с помощью дизтилового зфира. Точка плавления: 158 - 1597 0.
ІН-ЯМР (ДМСО- дб): б - 2,31 (м, 4 Н), 3,37 (м, 2 Н), 6,93 (д, 1 Н), 7,07 - 7,17 (м, З Н), 7,24 - 7,28 (м, 2 Н), 7,35 (м, 8 Н).
В качестве альтернативьї целевое соединение можно получать следующим образом: Суспензию 0,25 г (6,2 ммоль) гидрида натрия в 5 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота охлаждают до температурь 0" С и обрабатьввают раствором 1,40 г (6,0 ммоль) сложного зтилового зфира 2-(2-фенилотил)ацетоуксусной кислотьї в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при температуре 0"С в течение 10 минут, обрабатьвают 4,3 мл 1,4 м. н-бутиллития и перемешивают в течение еще 15 минут. Сразу добавляют раствор 0,55 г (3,0 ммоль) бензофенона в З мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют 75 мл водь, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промьтвают дизтиловьм зфиром. Водньій слой подкисляют 6б-н. Соляной кислотой до достижения рН 2 и зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт промьівают рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток с помощью смеси дизтилового зфира и гексана в соотношений 1:1 растирают в порошок, твердое вещество отфильтровьвают и сушат с получением целевого соединения.
Пример 65 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-3-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 5 с применением 2,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 2,1 ммоль фенилацетилхлорида, 2,1 ммоль тризтиламина и 10мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 10 мл толуола и каталитическое количество диметиламино- пиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,0 ммоль промежуточного ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью 2 ммоль цианоборгидрида натрия. Получает целевое соединение в виде твердого вещества с точкой плавления 125 - 12670.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 0,76 (м, 7 Н), 1,12 (м, 1 Н), 1,98 (м, 1 Н), 1,87 (м, 2 Н), 2,27 - 2,46 (м, 4 Н), 2,97 (кв, 2
Н), 6,98 - 7,38 (м, 10 Н).
Пример 66 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-(3-фенилпропил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеєе получают по общему методу 5 с применением 2,5 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2Н-пиран-2-она, 2,7 ммоль фенилацетилхлорида, 2,8 ммоль тризтиламина и 20 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 20 мл толуола и каталитическое количество диметиламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,0 ммоль промежуточного 3- ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью З ммоль цианоборгидрида натрия. Продукт растирают в порошок с помощью дизтилового зфира, при зтом получают целевое соединение с точкой плавления 61 - 6370.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв): б - 1,35 (м, 2 Н), 2,05 (т, 2 Н), 2,14 (т, 2 Н), 3,42 (шир.с, 2 Н), 6,92 (м, 2 Н), 7,17 - 7,40 (м, 13 Н).
Пример 67 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3,6-бис(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу 5 с применением 3,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилзтил)2Н-пиран-2-она, 3,2 ммоль гидроциннамоилхлорида, 3,2 ммоль тризтиламина и 30 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 30 мл толуола и каталитическое количество диметиламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,5 ммоль промежуточного 3- ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью З ммоль цианоборгидрида натрия. Продукт растирают в порошок с помощью смеси дизтилового зфира и гексана в соотношениий 1:5, при зтом получают целевое соединение с точкой плавления 68 - 7070.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): 5 - 2,20 (м, 2 Н), 2,35 (м, 2 Н), 2,42 - 2,59 (м, 4 Н плюс ДМСО), 3,06 (кв. 2 Н), 7,00 (дд, 2
Н), 7,07 - 7,43 (м, 13 Н).
Общий метод 6
Целевое соединение получают путем добавления 1,05 зкв. пиперидина к охлажденному на ледяной бане раствору 1,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она (полученного по общему методу 3), 1,05 ммоль соответствующего тиола и 20 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 - 48 часов. Добавляют воду, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Пример 68 4-окси-3-(2-изопропилфенилтио)-5,6-дигидро-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6,б-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,05 ммоль 2-изопропилбензолтиола и 1,05 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью дизтилового зфира, при зтом получают твердое вещество с точкой плавления 216 - 21770.
ІН-ЯМР (ДМСО-дв): 6 - 1,17 (д, у - 6,8 Гц, 6 Н), 3,20 (м, 1 Н), 3,77 (шир.с, 2 Н), 5,64 (д, 1 Н), 6,45 (т, 1 Н), 6б,92(т,1 Н), 7,12 (д, 1 Н), 7,32 - 7,48 (м, 10 Н).
Пример 69 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-фенилтио-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают по общему методу б с применением 0,96 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ААДА), 1,0 ммоль бензолтиола и 1,0 ммоль пиперидина в 20мл дихлорметана. Продукт растирают в порощок с помощью смеси гексана и дизтилового зфира в соотношении 1:1, при зтом получают твердоє вещество с точкой плавления 78 - 8070.
І"Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 - 3,37 (шир.с, 2 Н), 6,35 (м, 2 Н), 6,93 (м, З Н), 7,29 - 7,49 (м, 10 Н).
Пример 70 5,6б-дигидро-4-окси-3-(З3-метилфенилтио)-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,3 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6,б-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ААДА), 1,4 ммоль З3-метилбензолтиола и 1,4 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью смеси гексана и дизтилового зфира в соотношений 1:1, при зтом получают твердое вещество, которое растворяют в 2-н. гидроокиси натрия, промьівают дизтиловьім зфиром, подкисляют до достижения рН 2 и зкстрагируют зтилацетатом.
Зкстракт промьшвают водой, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением твердого вещества с точкой плавления 58 - 6070.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): 6 - 2,07 (с, З Н), 3,77 (с, 2 Н), 6,06 (м, 1 Н), 6,45 (с, 1 Н), 6,78 (м, 2 Н), 7,25 - 7,47 (м, 10
Н).
Пример 71 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил|-3-фенилтио-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеє получают по общему методу б с применением 1,50 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 1,60 ммоль бензолтиола и 1,60 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с применением смеси гексана и дизтилового зфира в соотношений 1:1, при зтом получают твердое вещество. Сьтрой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношениий 5:95, при зтом получают целевое соединение с точкой плавления 58 - 60".
ІН-ЯМР (ДМСО-дбв): 6 - 2,22 - 2,39 (м, З Н), 2,62 (м, 1 Н), 3,46 (кв, 2 Н), 6,48 (м, 2 Н), 6,98 (м, З Н), 7,15 (м, З
Н), 7,25 (м, 2 Н), 7,46 (м, 5 Н).
Пример 72 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенилтио)-6-фенил-6-(2-фенилозтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеє получают по общему методу б с применением 1,50 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 1,60 ммоль Ф2- изопропилбензолтиола и 1,60 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью смеси гексана и дизтилового зфира в соотношений 1:1 с получением твердого вещества. Сьрой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 66 - 6770.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв): 8-1,16 (т, 6 Н), 2,21 - 2,35 (м, З Н), 2,60 (м, 1 Н), 95,21 (м, 1 Н), 3,42 (кв, 2 Н), 5,88 (д, 1
Н), 6,56 (т, 1 Н), 6,94 (т, 1 Н), 7,13 (м, 4 Н), 7,25 (м, 2 Н), 7,45 (м, 5 Н).
Пример 73 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-(З3-метилфенилтио)-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- б-фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,2 ммоль 3-метилбензолтиола и 2,2 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сьрой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 68 - 7070.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): 5 - 2,06 (с, З Н), 2,18 - 2,36 (м, З Н), 2,60 (м, 1 Н), 3,38 (2 Н -- НгО), 6,26 (д, 1 Н), 6,46 (с, 1 Н), 6,75 (м, 1 Н), 6,83 (т, 1 Н), 7,15 (м, З Н), 7,24 (м, 2 Н), 7,45 (м, 5 Н).
Пример 74 (4/-) 5-ЕЗ3,6-дигидро-4-окси-5-(2-изопропилфенилтио)-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил|пентановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,1 ммоль 5-(5-бром-3,6б-дигидро-4- окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил|Іпентановой кислотьії (полученной в примере ГГГ), 1,3 ммоль 2- изопропилбензолтиола и 1,3 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Сьрой продукт подвергают хро- матографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95 и смесь хлороформа, метанола и уксусной кислоть! в соотношений 9:1:0,5.
Получают целевое соединение с точкой плавления 145 - 14670.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 - 1,07 -1,19(т--м, 7 Н), 1,25 (м, 1 Н), 1,43 (м, 2 Н), 1,91 (м, 2 Н), 2,15 (т, 2 Н), 3,19 (м, 1 НУ, 3,41 (2 Н я Н2гО), 5,81 (д, 1 Н), 6,54 (т, 1 Н), 6,93 (т, 1 Н), 7,12 (д, 1 Н), 7,29 - 7,44 (м, 5 Н).
Пример 75 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-3-(2-изопропилфенилтио)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ВВВ), 2,2 ммоль 2-изопропилбензолтиола и 2,2 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сьірой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 64 - 6670.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 0,80 (м, 6 Н) 0,95 (м, 1 Н), 1,17 (т, 7 Н), 1,42 (м, 1 Н), 1,93 (м, 2 Н), 3,20 (м, 1 Н), 3,45 (2 Н - НгО), 5,84 (д, 1 Н), 6,55 (т, 1 Н), 6,93 (т, 1 Н), 7,12(д, 1 Н), 7,40(м, 5Н).
Пример 76 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-3-фенилтио-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,5 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ВВВ), 1,6 ммоль бензолтиола и 1,6 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Сьрой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 154 - 15570.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б -0,80 (м, 6 М), 0,097 (м, 1 НН), 1,16 (м, 2), 142 (мМ, 1 Н), 1,91 (м, 2 Н), 3,40 (2 Н -
Нго), 6,45 (м, 2 Н), 6,93 (м, З Н), 7,37 (м, 5 Н).
Пример 77
Сложньй метиловьй зфир 2-І(5,б-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3- илітио|бензойной кислоть!
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,9 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ВВВ), 2,2 ммоль сложного метилового зфира тиосалициловой кислоть! и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сьтрой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношениий 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 115 - 116270.
ІН-ЯМР (ДМСО-дв): б - 0,80 (м, 6 Н), 1,0 (м, 1 Н), 1,17 (м, 1 Н), 1,43 (м, 1 Н), 1,96 (м, 2 Н), 3,4 (2 Н я НО), 3,81 (с, З Н), 6,02 (шир.д, 1 Н), 6,88 (т, 1 Н), 7,05 (т, 1 Н), 7,42 (м, 5 Н), 7,80 (дд, 1 Н).
Пример 78 (н/-) 2-І(5,б-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-илІгио|бензойная кислота
Раствор 0,3 ммоль полученного в примере 77 соединения в 15 мл 1-н. гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре в течение З часов. Раствор промьівают дизтиловьим зфиром и подкисляют 6- н.соляной кислотой до достижения рН 2,0. Раствор зкстрагируют зтилацетатом, зкстракт промьвают рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением целевого соединения с точкой плавления 99 -101 76.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 0,80 (м, 6 Н), 0,95 (м, 1 Н), 1,15 (м, 1 Н), 1,43 (м, 1 Н), 1,91 (м, 2 Н), 3,4 (2 Н -- НгО), 6,05 (д, 1 Н), 6,85 (шир.т, 1 Н), 7,03 (т, 1 Н), 7,42 (м, 5 Н), 7,79 (дд, 1 Н).
Пример 79 (тА) 5,6-дигидро-3-(2-втор.бутилфенилтио)-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,6 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6,б-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,7 ммоль 2-втор.бутилбензолтиола и 1,7 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Сьірой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 161 - 16270.
І"Н-ЯМР (ДМСО-ав): б - 0,81 (т, З Н), 1,15 (д, З Н), 1,43 - 1,64 (м, 2 Н), 2,98 (м, 1 Н), 3,77 (с, 2 Н), 5,65 (дд, 1
Н), 6,47 (т, 1 Н), 6,92 (т, 1 Н), 7,07 (д, 1 Н), 7,34 - 7,48 (м, 10 Н), 12,4 (шир.с, 1 Н).
Пример 80 5,6б-дигидро-4-окси-3-(2-метоксифенилтио)-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,5 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6,б-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,6 ммоль 2-метоксибензолтиола и 1,6 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95.
Получают целевое соединение с точкой плавления 170 - 1727С (разлож.).
ІН-ЯМР (ДМСО- айв): б - 3,76 (шир.с, 5 Н), 5,44 (дд, 1 Н), 6,26 (т, 1 Н), 6,85 (м, 1 Н), 6,91 (т, 1 Н), 7,34 - 7,50 (м, 10 Н).
Пример 81 (/-) 5,6-дигидро-3-(2-втор.бутилфенилтио)-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- б-фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,1 ммоль 2-втор.бутилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Получают целевое соединениєе с точкой плавления 67 - 6870.
ІН-ЯМР (ДМСО-дбв): б - 0,82 (кв, З Н), 1,09 (т, З Н), 1,46 - 1,61 (м, 2 Н), 2,26 (м, 2 Н), 2,35 (м, 1 Н), 2,62 (м, 1
Н), 2,98 (м, 1 Н), 3,47 (кв, 2 Н), 5,90 (т, 1 Н), 6,56 (т, 1 Н), 6,94 (т, 1 Н), 7,07 - 7,18 (м, 4 Н), 7,25 (м, 2 Н), 7,45 (м,
НН).
Пример 82 5,6-дигидро-4-окси-3-(4-метил-2-изопропилфенилтио)-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6,б-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,1 ммоль 4-метил-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Точка плавления: 185 - 18670.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв): б - 1,17 (д, У - 10 Гц, 6 Н), 2,15 (с, З Н), 3,17 (м, 1 Н), 3,76 (шир.с, 2 Н), 5,56 (д, 1 Н), 6,29 (д, 1 Н), 6,94 (с, 1 Н), 7,32 - 7,47 (м, 10 Н).
Пример 83 5,6б-дигидро-4-окси-3-(З-метоксифенилтио)-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,8 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-
6,б-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ААДА), 2,0 ммоль 3-метоксибензолтиола и 2,0 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95.
Точка плавления: 61 - 6270.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 3,63 (с, З Н), 3,76 (с, 2 Н), 5,64 (шир.д, 1 Н), 6,42 (с, 1 Н), 6,54 (д, 1 Н), 6,74 (т, 1 Н), 7,32 - 7.47 (м, 10 Н).
Пример 84 5,6-дигидро-4-окси-3-(5-метил-2-изопропилфенилтио)-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6,б-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,1 ммоль 5-метил-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Точка плавления: 183 - 184270.
ІН-ЯМР (ДМСО-дб): б - 1,15 (д, 6 Н), 1,85 (с, З Н), 3,22 (м, 1 Н), 3,80 (шир.с, 2 Н), 5,88 (шир.с, 1 Н), 6,77 (д, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 7,32 - 7,47 (м, 10 Н).
Пример 85 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-(5-метил-2-изопропилфенилтио)-6-фенил-6-(2-фенилзтил) -2 Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- б-фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,1 ммоль 5-метил-2- изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в ЗОмл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографиийи на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Точка плавления:66 - 6770.
ІН-ЯМР (ДМСО-ав): б - 1,16 (м, 6 Н), 1,87 (с, З Н), 2,26 (м, З Н), 2,57 (м, 1 Н), 3,23 (м, 1 Н), 3,43 (кв, 2 Н), 6,01 (шир.с, 1 Н), 6,78 (д, 1 Н), 7,03 - 7,27 (м, 6 Н), 7,37 - 7,47 (м, 5 Н).
Пример 86 5,6-дигидро-3-(4-хлор-2-изопропилфенилтио)-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- 6,б-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,1 ммоль 4-хлор-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Точка плавления: 95 - 9670.
ІН-ЯМР (ДМСО- дв): б - 1,16 (д, 6 Н), 3,23 (м, 1 Н), 3,73 (шир.с, 2 Н), 5,60 (д, 1 Н), 6,45 (д, 1 Н), 7,14 (д, 1 Н), 7,32 - 7.48 (м, 10 Н).
Пример 87 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-(4-метил-2-изопропилфенилтио)-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- б-фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,1 ммоль 4-метил-2- изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографий на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношений 5:95. Точка плавления:75 - 7670.
І"Н-ЯМР (ДМСО- дб): б - 1,15 (м, 6 Н), 2,16 (с, З Н), 2,19 - 2,36 (м, З Н), 2,62 (м, 1 Н), 3,21 (м, 1 Н), 3,44 (кв, 2
Н), 5,82 (д, 1 Н), 6,40 (дд, 1 Н), 6,95 (д, 1 Н), 7,10 - 7,18 (м, З Н), 7,25 (м, 2 Н), 7,44 (м, 5Л).
Пример 88 (ї/-у Сложньй метиловьй зфир 2-І(5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-6-(2-фенилзтил)-6-фенил-2Н-пиран-3- илітио|бензойной кислоть!
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,9 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси- б-фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,2 ммоль сложного метилового зфира тиосалициловой кислоть и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сьрой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношениий 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 91 - 92760.
ІН-ЯМР (ДМСО-дбв): 6 - 2,25 (м, 2 Н), 2,38 (м, 1 Н), 2,62 (м, 1 Н), 3,44 (кв, 2 Н), 3,82 (с, З Н), 6,06 (шир.д, 1
Н), 6,90 (т, 1 Н), 7,05 - 7,52 (м, 11 Н), 7,81 (дд, 1 Н).
Общий метод 7
Целевое соединение получают путем подачи 5,6-дигидропиро-2Н-пиран-2-она, абсолютного зтанола, п- толуолтиосульфоната (полученного по общему методу 2), бикарбоната натрия и тризтиламина в реакционньй сосуд с последующим нагреванием смеси до температурь! 40" С в течение 4 - 48 часов. Смесь разбавляют водой, подкисляют конц. соляной кислотой, и продукт зкстрагируют дизтиловьім зфиром, дихлорметаном или зтилацетатом. Органические слой обьединяют и сушат над сульфатом натрия.
Пример 89 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-3-(2-трифторметилфенил)-метилтио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,350 г (1,02 ммоль) (2-трифторметил)бензил-п- толуолтиосульфоната, 0,280 мл (2,00 ммоль) тризтиламина, 0,68 ммоль бикарбоната натрия и 3,0 мл абсолютного зтанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь! 40" С, после чего разбавляют 100мл дизтилового зфира и промьвают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,316 г твердого вещества с точкой плавления 59 - 6270. 1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО- дв): б - 7,603 - 7,581 (м, 1 Н), 7,432 - 7,026 (м, 13 Н), 3,780 (д, 1 Н, у - 14 Гу), 3,69 (д, 1 Н.У - 14), 3З10(д, 1 Н.О - 17,5 Гі), 3,220 (д, 1 Н, У - 17,5 Гц), 2,5677 - 2,505 (м, 1 Н), 2,253 - 2,157 (м, З
Н).
Пример 90 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-((2,5-диметилфенил)метилтио|-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,312 Г (1,02 ммоль) 2,5-диметилбензил-п- толуолтиосульфоната, 0,230мл (1,60 ммоль) тризтиламина, 0,071 г (0,85 ммоль) бикарбоната натрия и 3,Омл абсолютного зтанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь! 40" С, после чего разбавляют 100мл дизтилового зфира и промьвают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,116 г твердого вещества с точкой плавления 54 - 5670. Целевой продукт сушат в вакууме.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дйв): б - 11,498 (шир.с, 1 Н), 7,405 - 7,380 (м, 4 Н), 7,327 - 7,285 (м, 1 Н), 7,258 - 7т221(м, 2 НН), 7,168-7128(м,1 НН), 7,090(д, 2 Н,2Ч-7,5Гц),6,970(д, 1 Н.У -8 Гц), 6,890(д, 1 Н,. - 8 Гу), 6,821 (с,1 НН), 3,600 (д, 1 Н, 00-11 Гц), 3,505(д, 1 Н, ОО - 11 Гу), 3,250(д, 1 Н.У - 17 Гу), 3,176 (д, 1 Н, У - 17 Гу), 2,619 - 2,564 (м, 1 Н), 2,235 - 2,168 (м, 9 Н).
Пример 91 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-(нафтален-1-илметилтио)-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,20 г (0,68 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,27 г (0,82 ммоль) (1-нафтален-1-илметил)-п- толуолтиосульфоната, 0,1мл (1,3 ммоль) тризтиламина, 0,68 ммоль бикарбоната натрия и 3З,0мл абсолютного зтанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь! 40" С, после чего разбавляют 100мл дизтилового зфира и промьвают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением дихлорметана в качестве злюента. При зтом получают 0,158 г твердого вещества с точкой плавления 132 - 134760. 1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв): б - 11,533 (шир.с, 1 Н), 8,177 (д, 1 Н, 2-8 Гц), 7,886 (дд, 1 Н.У -2 ГЦ, - 7
Гі), 7,761 (д,1 Н, 2-8 Гц), 7,501 - 7,05(м,14Н),4120(д, 1 Н, У - 12 Гц), 3,995(д, 1 Н, 2-12 Гу), 3,274 (дД, 1 Н,
У -18 Гу), 3,194 (д, 1 Н, у - 18 Гц), 2,636 - 2,581 (м, 1 Н), 2,288 - 2,169 (м, З Н).
Пример 92 (4/-) 3- бифенил-2-илметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,360 г (1,02 ммоль) (бифен-2-илметил)-п- толуолтиосульфоната, 0,14мл (1,0 ммоль) тризтиламина, 0,85 ммоль бикарбоната натрия и 5,0мл абсолютного зтанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь 40" С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьшвают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 1:99. Получают 0,317 г твердого вещества с точкой плавления 58 - 6070.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дйв): б - 11,569 (шир.с, 1 Н), 7,429 - 7,066 (м, 19 Н), 3,528 (д, 1 Н, У - 12 Гц), 3,477 (д, 1 Н,.0-12 Гц), 3,280 (дд, 1 Н, 0-17 Гі), 3183 (д, 1 Н, У - 17 Гц), 2,607 - 2,502 (м, 1 Н), 2,246 - 2,144 (м, З
Н).
Пример 93 (4/-) 3-(д-хлорфенилметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,320 г (1,02 ммоль) (2-хлорбензил)-п--олуолтиосульфоната,
О,14мл (1,0 ммоль) тризтиламина, 5,0мл абсолютного зтанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь! 40" С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,317 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 5570. 1ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 11,551 (шир.с, 1 Н), 7,435 - 7,005 (м, 13 Н), 6,800 (дд, 1 Ну -1,5 Гц, у - 7,5 Гц), 3,750(д, 1 Н, У - 13 Гц), 3,6б20(д, 1 Н, 2-13 Гц), 3,251 (д, 1 Н.Ю - 17 Гц), 3,171 (д, 1 Н, У - 17 Гу), 2,595 - 2,542 (м, 1 Н), 2,233 - 2,125 (м,ЗН).
Пример 94 (4/-) 3-(д-хлорфенилметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(3-метилбутил)-2Н-пиран-2-она, 0,390 г (1,24 ммоль) (2-хлорбензил)-п-толуолтиосульфоната, 0,17мл (1,24 ммоль) тризтиламина, 5,0 мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь 40" С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,36 г вязкого масла, которое сушат в вакууме.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дв): б - 7,388 - 7,267 (м, 6 Н), 7,181 (тд, 1 Н, У - 1,5 Гц, У - 7,5 Гц), 7,052 (т, 1 Н, У - 7,5 Гщ), 6,800 (дд, 1 Н, 0) -1,5 Гц, У - 7,5 Гі), З,718(д, 1 Н, У - 13 Гц), 3,596 (д, 1 Н, У - 13 Гу), 3,112 (с, 2 Н), 1,921 - 1,797 (м, 2 Н), 1,402 - 1,320 (м, 1 Н), 1,156 - 1,065 (м, 1 Н), 0,844 - 0,739 (м, 7Н).
Пример 95 (4/-) 3--'бифен-2-илметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,96 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(З-метилбутил)-2Н-пиран-2-она, 0,439 г (1,24 ммоль) (2-метилбифенил)-п- толуолтиосульфоната, 0,17мл (1,24 ммоль) тризтиламина, 3,0 мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь 40" С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношениий до 2:98. Получают 0,33 г твердого вещества с точкой плавления 49 - 51 76. "Н-ЯМР (400 Мгц, ДМСО- дб): б - 7,425 - 7,153 (м, 13 Н), 7,74 (дд, 1 Н, У -1 Гц, У - 7 Гц), 3,480 (дд, 2 Н, у - 12 Гц,У - 17 Гу), 3,149 (дд, 2 Н, 0) -17 Гц, у) - 22 Гц), 1,921 - 1,821 (м, 2 Н), 1,402 - 1,336 (м, 1 Н), 1,161 - 1,071 (м, 1 Н), 0,847 - 0,707 (м, 7 Н).
Пример 96 (/-) 5,6-дигидро-3-(2,5-диметилфенилметилтио)-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,96 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,38ог (1,24 ммоль) (2,5-диметилбензил)-п- толуолтиосульфоната, 0,17мл (1,24 ммоль) тризтиламина, 3,0мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурьі 407" С, после чего разбавляют 100мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,286 г вязкого масла.
ІТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дв): б - 11,433 (шир.с, 1 Н), 7,380 - 7,251 (м, 5 Н), 6,973 (д, 1 Н, у - 7,5 Гц), 6,905 (д, 1 Н.У - 7,5 Гц), 6,187 (с, 1 Н), 3,584 (д, 1 Н, 2) - 11,5 Гу), 3,481 (д, 1 Н, О) - 11,5 Гц), 3,133 (с, 2 Н), 2,209 (с, З
Н), 2,184 (с, З Н), 1,933 - 1,858 (м, 2 Н), 1,421 - 1,355 (м, 1 Н), 1,177 - 1,086 (м, 1 Н), 0,870 - 0,751 (м, 7 Н).
Пример 97 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-(З-метоксифенилметилтио)-6б-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,340 г (1,11 ммоль) (З-метоксибензил)-п-толуолтиосульфоната, 0,25мл (1,81 ммоль) тризтиламина, 3,0 мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь! 40" С, после чего разбавляют 100мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,286 г вязкого масла.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 7,411 - 7,376 (м, 4 Н), 7,361 - 7,280 (м, 1 Н), 7,235(т,2Н, - 7 Гу), 7,146 (т 1 Н.У - 7 Гц), 7,078 - 7,019 (м, З Н), 6,769(д, 1 Н, У - 2 Гц), 6,762 - 6,698 (м, 1 Н), 6,555(д, 1 Н, У - 7 Гу), 3,694 (с, З Н), 3,670 (д, 1 Н, ) - 13 Гі), 3,585(д, 1 Н, У - 13 Гу), 3220(д, 1 Н.У -17 Гц), 3,158 (д, 1 Н, У - 17 Гу), 2,590 - 2,525 (м, 1 Н), 2,219 - 2,141 (м, З Н).
Пример 98
З-(бифенил-2-илметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она, 0,389 г (1,1 ммоль) (2-метилбифенил)-п-толуолтиосульфоната, 0,26 мл (1,9 ммоль) тризтиламина, 5,0 мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь! 402 С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьівают водой.
Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,286 г вязкого масла.
ІТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв): б - 11,770 (шир.с, 1 Н), 7,434 - 7,148 (м, 18 Н), 6,969 (д, 1 Н, у - 7 Гу), 3,595 (с, 2 Н), 3,407 (с, 2 Н).
Пример 99 (4/-) 3-(З-хлорфенилметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,340 г (1,11 ммоль) ((З-хлорфен-1-ил)метилі|-п- толуолтиосульфоната, 0,25мл (1,81 ммоль) тризтиламина, 3З,0мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурьі 407" С, после чего разбавляют 100мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,155 г вязкого масла.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дв): б - 7,420 - 7,060 (м, 13 Н), 6,848 (д, 1 Н, У - 7 Гц), 3,688 (д, 1 Н, У - 13 Гу), 3,597(д, 1 Н, 20 -13Гу), 3,219(д, 1 Н.У - 17 Гі), 3,153(д, 1 Н, 2-17 Гц), 2,592 - 2,526 (м, 1 Н), 2,241 - 2,120 (м,
З).
Пример 100 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилзтил)-6-фенил-3-((З-трифторметил)фенил)-метилтио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,380г (1,11 ммоль) |(З-трифторметилфен-1-ил)метил|-п- толуолтиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) тризтиламина, 3,0 мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь 40" С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,273 г вязкого масла.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дйв): б - 11,60 (шир.с, 1 Н), 7,523 - 7,481 (м, 2 Н), 7,392 - 7,124 (м, 9 Н), 7,064 (д, 2
Н,Уу-8 Гц), 3,794(д, 1 Н, у - 13 Гц), 3,703 (д, 1 Н, У) - 13 Гц), 3,162 (с, 2 Н), 2,583 - 2,525 (м, 1 Н), 2,233 -2,124 (м, З Н).
Пример 101 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-(3-метилфенилметилтио)-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-
окси-6-фенил-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,298 г (1,02 ммоль) (З-метилфен-1-ил)метил|-п- толуолтиосульфоната, 0,25мл (1,81 ммоль) тризтиламина, 5,0мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурьі 407" С, после чего разбавляют 100мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,242 г вязкого масла.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 11,427 (шир.с, 1 Н), 7,423 - 7,374 (м, 4 Н), 7,330 - 7,288 (м, 1 Н), 7,238 (т, 2
Н.У - 7 Гц), 7,145(т,1 Н, 0) - 8 Гу), 7,086 -7,007 (м, 2 Н), 6,952(д, 2 НН, 2-6 Гц), 6,790 (д, 1 Н, У - 7 Гу), 3,630 (д, 1 Н, 0 - 12,5 Гі), 3,544(д, 1 Н, 2 - 12,5 Гц), 3227 (д, 1 Н, У - 17,5 Гц), 3153 (д, 1 Н, у) - 17,5 Гу), 2,567 (шир.т, 1 Н, У - 12 Гу), 2,244 -2,132 (м, З Н).
Пример 102 (/-) 3-(4-окси-2-оксо-6-(2-фенилзтил)-6-фенил-5,6-дигидро-2Н-пиран-З-илтиометил|бензонитрил
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,309 г (1,02 ммоль) (З-цианофен-1-ил)метил|-п- толуолтиосульфоната, 0,25мл (1,81 ммоль) тризтиламина, 5,0мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь 40" С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношениий до 2:98. Получают 0,242 г твердого вещества с точкой плавления 58 - 6070.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-адв): б - 11,572 (шир.с, 1 Н), 7,585 (д, 1 Н, у - 7 Гу), 7,499 (с, 1 Н), 7,426 - 7,078 (м,
ТОН), 7,066 (д, 2 Н, - 7 Гц), 3,736 (д, 1 Н, ) - 13,5 Гц), 3,637 (д, 1 Н, У - 13,5 Гц), 3,185 (АВ, 2 Н, дАВ - 17.5
Гц), 2,570 - 2,511 (м, 1 Н), 2,207- 1,074(м, ЗН).
Пример 103 3-(2-хлорфенилметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она, 0,304 г (1,10 ммоль) ((2-хлорфен-1-ил)метил|-п-толуолтиосульфоната, 0О,26мл (1,9ммоль) тризтиламина, 5,0 мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь 40" С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьвают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 2:98. Получают 0,123 г твердого вещества с точкой плавления 153 - 15570. 1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дв): 6 - 7,415 - 7,271 (м, 11 Н), 7,187 (тд, 1 Н, У -1,3 Гц, У - 7 Гц), 7,047 (тд, 1 Н, У -1,3 Гц, У - 7 Гц), 6,658 (дд, 1 Н, У - 1,5 Гц, У - 7 Гц), 3,610 (с, 2 Н), 3,582 (с, 2 Н).
Пример 104 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-3-Ктрифторметилфенил)-метилтио|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(З-метилбутил)-2Н-пиран-2-она, 0,43г (1,24 ммоль) (З-трифторметилбензил)-п- толуолтиосульфоната, 0,17мл (1,24 ммоль) тризтиламина, 5,0 мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь 40" С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 1,5:98,5. Получают 0,364 г вязкого масла.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дйв): б - 7,523 - 7,503 (м, 2 Н), 7,318 - 7,232 (м, 6 Н), 7,188 (д, 1 Н, у - 7,5 Гц), 3,781 (д, 1 Н.У -13 Гу), 3,689(д, 1 Н, У - 13 Гц), 3,076 (АВ, 2 Н, дАВ - 14 Гц), 1,869 - 1,783 (м, 2 Н), 1,380 - 1,314 (м, 1 НУ, 1,141 -1,040 (м, 1 Н), 0,828 - 0,727 (м, 7 Н).
Пример 105 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-(метоксифенилметилтио)-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(З-метилбутил)-2Н-пиран-2-она, 0,385 г (1,24 ммоль) (З-метоксибензил)-п- толуолтиосульфоната, 0,17мл (1,24 ммоль) тризтиламина, 3З,0мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь 40" С, после чего разбавляют 100 мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 1,5:98,5. Получают 0,364 г вязкого масла.
ІТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дв): б - 7,365 - 7,243 (м, 5 Н), 7,071 (т, 1 Н, у - 8 Гц), 7,754 - 6,715 (м, 2 Н), 6,562 (д, 1 Н, У - 7,5 Гц), 3,699 (с, З Н), 3,651 (д, 1 Н, у) - 12 Гу), 3,567 (д, 1 Н, у - 12 Гу), 3,098 (с, 2 Н), 1,869 - 1,819 (м, 2 Н), 1,387 - 1,321 (м, 1 Н), 1,125 - 1,066 (м, 1 Н), 0,809 - 0,702 (м, 7 Н).
Пример 106 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-(З3-метилфенилметилтио)-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(З-метилбутил)-2Н-пиран-2-она, 0,36 г (1,24 ммоль) ((З-метилфен-1-ил)метил|-п- толуолтиосульфоната, 0,17мл (1,24 ммоль) тризтиламина, 3,0мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурьі 407" С, после чего разбавляют 100мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношений до 1,5:98,5. Получают 0,290 г вязкого масла.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв): б - 7,384 - 7,262 (м, 5 Н), 7,054(т,1 Н, у - 7,5 Гц), 6,979 (д, 1 Н, у - 7,5 Гу), 6,937 (с, 1 Н), 6,782 (д, 1 Н, У - 7,5 Гц), 3,609 (д, 1 Н, У - 12,5 Гц), 3,542 (д, 1 Н, У - 12,5 Гц), 3,108 (с, 2 Н), 2,226 (с, З Н), 1,902 - 1,803 (м, 2 Н), 1,398 - 1,332 (м, 1 Н), 1,149 - 1,059 (м, 1 Н), 0,849 - 0,709 (М, 7 Н).
Пример 107 (/-) 3-(бензо|(1,3|диоксол-5-илметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,36 г (1,02 ммоль) бензо|1,3|диоксол-5-илметил-п- толуолтиосульфоната, 0,25мл (1,81 ммоль) тризтиламина, 3З,0мл абсолютного зтанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температурь 40" С, после чего разбавляют 100мл дизтилового зфира и промьівают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношениий до 1,5:98,5. Получают 0,290 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 5520. "Н-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дв): б - 11,404 (шир.с, 1 Н), 7,449 - 7,249 (м, 5 Н), 7,239 - 7,216 (м, 2 Н), 7,168 - 7,124(м,1 8), 7,077 (д, 2 Н, 0 - 7 Гі), 6,683 (д, 1 Н, У - 1,5 Гц), 6,607 (д, 1 Н, У - 8 Гц), 6,390 (дд,1 Н.У -1,5Гц, у -8 Гі), 5,942 (д, 2 Н, У - 2 Гц), 3,600 (д, 1 Н, У - 13 Гу), 3,509 (д, 1 Н, У - 13 Гц), 3,195 (АВ, 2 Н, У9АВ - 17 Гу), 2,595 - 2,511 (м, 1 Н), 2,244 - 2,094 (м, З Н).
Общий метод 8
Целевое соединение получают путем подачи 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-она и сухого дихлорметана в реакционньй сосуд с последующим добавлением хлорангидирида кислотьї и тризтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 минут, после чего смесь разбавляют дизтиловьмм зфиром и дваждь! промьівают насьшщенньм раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, оостаток растворяют в ацетонитриле и обрабатьвают тризтиламином и ацетонцианогидрином. Смесь перемешивают в течение 18 часов, после чего смесь разбавляют дизтиловьм зфиром, промьвают 1,0-н. соляной кислотой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте и обрабатьввают цианидом борана натрия. Реакции дают продолжаться в течение 30 минут, после чего реационную смесь обрабатьвают солевьм растором.
Смесь зкстрагируют зтилацетатом, органические слой обьединяют, сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме.
Пример 108 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-фенилметил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,250 г (0,940 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она, 0,13 мл (0,94ммоль) тризтиламина, 0,109мл (0,94 ммоль) бензоилхлорида, 2,0мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,01 мл (0,09 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,27 мл (1,9 ммоль) тризтиламина, 10,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,133 г (2,11 ммоль) цианоборана натрия. Получаемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента применяют смесь гексана и зтилацетата в соотношений 4:1 - 3:2. При зтом получают 0,105 г твердого вещества с точкой плавления 63 - 6570.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-адв): б - 11,136 (с, 1 Н), 7,501 - 7,280 (м, 11 Н), 6,997 - 6,932 (м, 2 Н), 6,566 (д, 2 Н,
У -7 Гу), 3,530 (с, 2 Н), 3,432 (с, 2 Н).
Пример 109 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-3-фенилметил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,2бмл (1,94 ммоль) тризтиламина, 0,109мл (0,94 ммоль) бензоилхлорида, 2,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,04 мл (0,43 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,2бмл (1,9 ммоль) тризтиламина, 10, 0мл ледяной уксусной кислоть! и 0,151г (2,4 ммоль) цианоборана натрия. Получаєемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его с смесь метанолом в соотношений до 98:2. При зтом получают 0,384 г вязкого масла.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв): б - 10,922 (шир.с, 1 Н), 7,395 - 7,915 (м, 5 Н), 7,297 - 7,126 (м, З Н), 7,084 - 7,028 (м, 5 Н), 6,775 - 6,611 (м, 2 Н), 3,423 (с, 2 НН), 3,248 (д, 1 Н,. 00-17 Гу), 3,175(д, 1 Н, У - 17 Гу), 2,619 - 2,551 (м, 1 Н), 2292-2227 (м, З Н).
Пример 110 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-((2-метилфенил)метилі|-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,12мл (0,85 ммоль) тризтиламина, О0,11мл (0,85 ммоль) 2- метилбензоилхлорида, 5,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,04 мл (0,43 ммоль) ацетонцианогидрина, 0О,24мл (1,7 ммоль) тризтиламина, 10, 0мл ледяной уксусной кислоть! и 0,151г (2,4 ммоль) цианоборана натрия. Получаєемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений до 98:2. При зтом получают 0,195 г твердого вещества с точкой плавления 109 - 11170. 1ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 10,886 (шир.с, 1 Н), 7,457 - 7,359 (м, 5 Н), 7,242(т,2Н, 9-7 Гц), 7,169 - 7,130 (м, 1 Н), 7,097 (д, 2 Н, У - 7,5 Гц), 7,001 (д, 1 Н, У - 7,5 Гц), 6,937 (т, 1 Н, у - 7,5 Гц), 6,695(т,1 Н, У - 7 Гу), бгі5(д,1 Н.У - 7,5 Гц), 3292(д, 1 Н, У -17 Гц), 3,169 (д, 1 Н, У - 17 Гу), 2,643 - 2,584 (м, 1 Н), 2,50 - 2,475 (2
Н 5 растворитель), 2,296 - 2,182 (м, З Н), 2,125 (с, ЗН).
Пример 111 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-|(З-метилфенил)метилі|-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,12мл (0,85 ммоль) тризтиламина, 0,12мл (0,89 ммоль) 3- метилбензоилхлорида, 3,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,037 мл (0,40 ммоль) ацетонцианогидрина, 0 ,24мл (1,8 ммоль) тризтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислотьи 0,16 г (2,6 ммоль) цианоборана натрия. Получаемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений 98:2. При зтом получают 0,250 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 5570.
1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО- айв): б - 10,884 (шир.с, 1 Н), 7,418 - 7,310 (м, 5 Н), 7,231 (т,2Н, у - 7,5 Гу), 7,148 - 7122(м,1Н),7,071(д 2 НН, - 7 Гц), 6,929(т,1 Н, ) - 7,5 Гі), 6,843 (д, 1 Н, У - 7,5 Гц), 6,587 (д, 1 Н, У - 7,5
Гц), 6,545 (с, 1 Н), 3,398 (АВ, 2 Н, ЗАВ - 15,5 Гу), 3,248 (д, 1 Н, У - 17 Гц), 3,125(д, 1 Н, У - 17 Гц), 2,607 - 2,511 (м, 1 Н), 2,338 - 2,159 (м, З Н), 2,094 (с, ЗН).
Пример 112 5,б-дигидро-4-окси-3-|(З-метилфенил)метил/|-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она, 0,16 мл (1,15 ммоль) тризтиламина, 0 5мл (1,13 ммоль) 3- метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,58 ммоль) ацетон- цианогидрина, 0,32 мл (2,3 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоть! и 0,28 г (4,5 ммоль) цианоборана натрия. Получаеємьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений до 99:1. При зтом получают 0,223 г твердого вещества с точкой плавления 57 - 5970. 1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 11,112 (шир.с, 1 Н), 7,414 - 7,270 (м, 10 Н), 6,875 - 6,812 (м, 2 Н), 6,429 - 6,392 (м, 2 Н), 3,527 (с, 2 Н), 3,409 (с, 2 Н), 2,060 (с, ЗН).
Пример 113 5,6б-дигидро-4-окси-3-((2-метилфенил)метия)|-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она, 0 бмл (1,15 ммоль) тризтиламина, 0О05мл (1,13 ммоль) 2- метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,58 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,32 мл (2,3 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,28 г (4,5 ммоль) цианоборана натрия.
Получаемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений до 99:1. При зтом получают 0,135 г твердого вещества с точкой плавления 169 - 17176. 1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО- айв): б - 11,102 (шир.с, 1 Н), 7,444 - 7,260 (м, 10 Н), 6,981 (д, 1 Н, у - 7,5 Гц), 6,900 (т1 Ну - 7,5 Гц), 6,577 (т,1 Н, У - 7 Гц), 5,897 (д, 1 Н, У - 7,5 Гу), 3,557 (с, 2 Н), 3,341 (с, 2 Н), 2,115 (с, ЗН).
Пример 114 5,6б-дигидро-4-окси-6-фенил-6-( 2-фенилозтил )-3-І( 2--рифторметилфенил) метил|-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,02 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,15 мл (1,1 ммоль) тризтиламина, 0,21мл (1,02 ммоль) 2- трифторметилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,04 мл (0,47 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,29мл (2,1 ммоль) тризтиламина, 3,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,20 г (3,1 ммоль) цианоборана натрия. Получаемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений до 9971. При зтом получают 0,102 г масла.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дйв): б - 11,21 (шир.с, 1 Н), 7,584 (д, 1 Н, У - 8 Гц), 7,457 - 7,030 (м, 12 Н), 6,179 (д, 1 НН, - 7,5 Гц), 3,594 (с, 2 Н), 3,362 (д, 1 Н, У - 17 Гу), 3,249(д, 1 Н, У) - 17 Гц), 2,686 - 2,603 (м, 1 Н), 2,374 - 2,182 (м, ЗН).
Пример 115 5,6б-дигидро-4-окси-3-((2-изопропилфенил)метил|-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) тризтиламина, 1,02 мл (1,02 ммоль) 2- изопропилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,50 г (8,5 ммоль) цианоборана натрия. Получаеємьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений до 9971. При зтом получают 0,128 г твердого вещества с точкой плавления 224 - 22670. 1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО- айв): б - 11,180 (шир.с, 1 Н), 7,445 - 7,235 (м, 10 Н), 7,109 (д, 1 Н, у - 7,5 Гц), 6,970 (1 НН, - 7,5 Гц), 6,515(т,1 Н, 2) - 7,5 Гц), 5,841 (д, 1 Н, У - 7,5 Гц), 3,560 (с, 2 Н), 3,463 (с, 2 Н), 1,174 - 1,094 (м, 7 Н).
Пример 116 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-3-((З-метилфенил)метил|-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(З-метилбутил)-2Н-пиран-2-она, 0,17мл (1,2 ммоль) тризтиламина, 1,15мл (1,15 ммоль) 3- метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,95 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,51 г (8,1 ммоль) цианоборана натрия.
Получаемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений 99,5:0,5. При зтом получают 0,252 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 5570.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв): б - 7,376 - 7,244 (м, 5 Н), 6,9151(т,1 Н, У - 7,5 Гц), 6,831 (д, 1 Н, У - 7,5 Гу), 6,549(д, 1 Н, у - 7,5 Гц), 6,509 (с, 1 Н), 3,369 (АВ, 2 Н, дАВ - 14,4 Гц), 3,112 (АВ, 2 Н, дав - 17,5 Гц), 2,088 (с, З
Н), 1,962 (м, 2 Н), 1,416 - 1,333 (м, 1 Н), 1,152 - 1,061 (м, 1 Н), 0,898 - 0,726 (м, 7 Н).
Пример 117 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-3-фенилметил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) тризтиламина, 0,13 мл (1,15 ммоль) бензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоть! и 0,51 г (8,1 ммоль) цианоборана натрия.
Получаємьйьій остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношениий до 99:1. При зтом получают 0,215 г твердого вещества с точкой плавления 46 - 4870.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв): б - 10,864 (шир.с, 1 Н), 7,375 - 7,248 (м, 7 Н), 7,026 - 7,000 (м, 2 Н), 6,737 - 6,713 (м, 1 Н), 3,393 - 3,332 (2 Н, - растворитель), 3,110 (АВ, 2 Н, дав - 17 Гц), 1,933 - 1,870 (м, 2 Н), 1,402 - 1,953 (м, 1 Н), 1,132 - 1,084 (м, 1 Н), 0,891 - 0,710 (м, 7 Н).
Пример 118 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-3-(2-метилфенил)метил|-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) тризтиламина, 0,15мл (1,15 ммоль) 2- метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,95 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,51 г (8,1 ммоль) цианоборана натрия.
Получаемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений до 99:1. При зтом получают 0,215 г твердого вещества с точкой плавления 46 - 4876. 1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО- айв): б - 10,829 (шир.с, 1 Н), 7,395 - 7,303 (м, 5 Н), 6,994 (д, 1 Н, у - 7 Гц), 6,927 (т, 1Н, - 7 Гц), 6,674 (т,1 Н, У - 7 Гц), 6,149 (д, 1 Н, У - 7 Гц), 3,305 (АВ, 2 Н, идв - 17 Гц), 3,158 (АВ, 2 Н, идв - 17,5 Гц), 2,115 (с, З Н), 1,988 - 1,854 (м, 2 Н), 1,439 - 1,356 (м, 1 Н), 1,177 - 1,087 (м, 1 Н), 0,943 - 0,852 (м, 1 Н), 0,792 - 0,767 (м, 6 Н).
Пример 119 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-|(З-метоксифенил)метил|-6-фенил-6-(2-фенилозтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,02 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, О0,15мл (1,1 ммоль) тризтиламина, 0,17 г (1,02 ммоль) 2- метоксибензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,47 г (7,5 ммоль) цианоборана натрия. Получаеємьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений до 9971. При зтом получают 0,227 г твердого вещества с точкой плавления 62 - 64760.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 10,823 (шир.с, 1 Н), 7,436 - 7,362 (м, 5 Н), 7,265 (т, 2 Н), 7,176 - 7,098 (м, З
Н),7,022(тд, 1 Н.У -1 Гц, -8 Гц), 6,815(д, 1 Н, У) - 7,5 Гц), 6,400 (тд, 1 Н, У -1 Гц, У - 7,5 Гц), 5,952 (дд, 1 Н, 9-1 Гц, - 7 Гц), 3,716 (с, З Н), 3,391 - 3,169 (м, 4 Н), 2,650 - 2,582 (м, 1 Н), 2,354 -2,182 (м, З Н).
Пример 120 5,6б-дигидро-4-окси-3-((нафтален-1-ил) метил І-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она, 0,160 мл (1,15ммоль) тризтиламина, 1,13 ммоль 1-нафтоилхлорида, 6,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 6,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборана натрия. Поулчаемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при зтом в качестве злюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношений до 98,5:1,5. При зтом получают 0,120 г твердого вещества с точкой плавления 203 - 20572 (разл.). 1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дв): б - 11,223 (шир.с, 1 Н), 8,057 (д, 1 Н, у - 7 Гц), 7,855 - 7,821 (м, 1 Н), 7,603 (д, 1нН,У9У-8 Гц), 7,514 - 7,302 (м, 12 Н), 6,866 (дд, 1 Н, 7 -6,5 Гц, у - 8 Гц), 5,975(д, 1 Н, У - 7 Гу), 3,874 (с, 2 Н), 3,621 (с, 2 Н).
Пример 121 (/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-((2-изопропилфенил)метилі-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,17мл (1,2 ммоль) тризтиламина, 1,15 ммоль 2- изопропилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,50 г (8,1 ммоль) цианоборана натрия. Получаеємьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента дихлорметана. При зтом получают 0,118 г твердого вещества с точкой плавления 124 - 12670.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 10,855 (шир.с, 1 Н), 7,395 - 7,306 (м, 5 Н), 7,115(дд, 1 Н, 2-1 Гц, У - 7,5
Гц), 6,991(т,1 Н, 0-7 Гу), 6,622(тд, 1 Н.О - 1 Гц, у - 7 Гу), 6123 (д, 1 Н, У - 7 Гц), 3,422 (с, 2 Н), 3,210 - 3,102 (м, З Н), 1,975 - 1,871 (м, 2 Н), 1,437 - 1,371 (м, 1 Н), 1,142 - 1,084 (м, 7 Н), 0,938 - 1,807 (м, 1 Н), 0,791 - 0,766 (м, 6 Н).
Пример 122 (4/-) 5,6-дигидро-4-окси-3-((2-изопропилфенил)метилі|-6-фенил-6-(2-фенилозтил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,02 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-она, 0,17мл (1,2 ммоль) тризтиламина, 1,02 ммоль 2- изопропилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонциано- гидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислотьї и 0,45 г (7,1 ммоль) цианоборана натрия. Получаеємьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента дихлорметана. При зтом получают 0,130 г твердого вещества с точкой плавления 73 - 7476.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): 6 - 7,424 - 7,328 (м, 6 Н), 7,259 - 7,222 (м, 2 Н), 7,197 - 7,082 (м, З Н), 6,996 (т, 1Н,2-7 Гц), 6,638 (тд, 1 Н, 0) -1,5 Гц, У - 8 Гц), 6,195(д, 1 Н, У - 7 Гу), 3,440 (с. 2 Н), 3,268 - 3,133 (м, 2 Н), 2,630 - 2,528 (м, 1 Н), 2,332 - 2,147 (м, З Н), 2,332 - 2,147 (м, 7 Н).
Пример 123 (ї/-) 3-Кг-хлорфенил)метил|-5,6-дигидро-4-окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-(З-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) тризтиламина, 0,15 мл (1,15 ммоль) 2-
хлорбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,95 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоть! и 0,720 г (11,5 ммоль) цианоборана натрия. Получаемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента дихлорметана. При зтом получают 0,165 г твердого вещества с точкой плавления 51 - 5370.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 11,062 (шир.с, 1 Н), 7,425 - 7,275 (м, 6 Н), 7,072 (тд, 1 Н, У - 1,5 Гц, У - 7,5
Гц), 6,774 (тд, 1 Н, у - 1,2 Гц, У - 7,5 Гц), 6,059 (дд, 1 Н, 0) -1,2 Гц, У - 7,5 Гц), 3,428 (АВ, 2 Н, Оуав- 16,5 Гу), 3,191 (АВ, 2 Н, Оудв- 17 Гу), 1.9648 - 1,884 (м, 2 Н), 1,450 - 1,384 (м, 1 Н), 1,163 - 1,118 (м, 1 Н), 0,951 (м, 1 Н), 0,802 - 0,776 (м, 6 Н).
Пример 124 (4/.) 3-К2-хлорфенил)метил|-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2ммоль) тризтиламина, 0 14мл (1,15 ммоль) 2- хлорбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,95 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборана натрия.
Получаєемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента сначала дихлорметана и затем его смеси с метанолом в соотношений 99,5:0,5. При зтом получают 0,130 г твердого вещества с точкой плавления 185 - 18770.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв): б - 11,9351 (шир.с, 1 Н), 7,464 - 7,282 (м, 11 Н), 7,054 (т, 1 Н, у - 7 Гц), 6,679 (тд, 7! Н.Ш-1 Гц,У - 7,5 Гц), 5,797 (д, 1 Н, У - 7 Гу), 3,586 (с, 2 Н), 3,472 (с, 2 Н).
Пример 125 (4/-) 6-циклопентилметил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-фенилметил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениеє получают по общему методу 8 с применениеєм 0,300 г (1,10 ммоль) 6- циклопентилметил-5,б-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,17мл (1,2 ммоль) тризтиламина, 0,1З3мл (1,10 ммоль) бензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонциано гидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоть и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборана натрия. Получаеємьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента дихлорметана. При зтом получают 0,188 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 5570.
І!Ц-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 10,849 (шир.с, 1 Н), 7,371 - 7,284 (м, 5 Н), 7,040 - 7,004 (с, З Н), 6,747 - 6,724 (м, 2 Н), 3,395 (с, 2 Н), 3,117 (АВ, 2 Н, ддв - 17,5 Гу), 2,059 - 1,950 (м, 2 Н), 1,652 - 1,578 (м, 2 Н), 1,561 - 1,289 (м, 5 Н), 1,021 -0,844(м, 2Н).
Пример 126 (4/-)5,6-дигидро-4-окси-б6-пентил-6-фенил-3-фенилметил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-н-пентил-б-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) тризтиламина, 0, Змл (1,15 ммоль) бензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоть! и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборана натрия.
Получаєемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента дихлорметана. При зтом получают 0,215 г масла. 1ІТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): б - 10,850 (шир.с, 1 Н), 7,367 - 7,287 (м, 5 Н), 7,018 - 7,002 (м, З Н), 6,724 - 6,700 (м, 2 Н), 3,380 (АВ, 2 Н, Одв - 14 Гу), 3,096 (АВ, 2 Н, дав- 17 Гц), 1,950 - 1,820 (м, 2 Н), 1,230 - 1,100 (м, 5
Н), 1,080 - 0,920 (м, 1 Н), 0,775:т,З Н, у) - 7 Гц).
Пример 127 (4/-) 3-К(З-хлорметилфенил)метилі|-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она, 0,17 мл (12 ммоль) тризтиламина, 0,Змл (1,13 ммоль) 3- (хлорметил)бензоилхлорида, 5,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетон- цианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) тризтиламина, 6,0 мл ледяной уксусной кислоть! и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборана натрия. Получаеємьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношениий 4:1 -- 3:2. При зтом получают 0,118 г твердого вещества с точкой плавления 135 - 13770.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав): 6 - 11,211 (с, 1 Н), 7,418 - 7,280 (м, 10 Н), 7,088 (д, 1 Н, у - 7,5 Гц), 6,975 (т, 1
Н, у - 7,5 Гц), 6,689 (с, 1 Н), 6,513 (д, 1 Н, У - 7,5 Гц), 4,498 (с, 2 Н), 3,540 (с, 2 Н), 3,447 (с, 2 Н).
Пример 128 5,6-дигидро-3-(бензоилкарбонил)-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединениє получают путем, подачи 0,500 г (1,88 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н- пиран-2-она и 10,0 мл сухого дихлорметана в реакционньїй сосуд с последующим добавлением 0,22 мл (1,88 ммоль) бензоилхлорида и 0,28 мл (2,0 ммоль) тризтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 минут, после чего смесь разбавляют дизтиловьм зфиром и дваждь промьшвают насьщенньм раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и обрабатьвают 0,56 мл (4,0 ммоль) тризтиламина и ацетонсианогидрином. Смесь перемешивают в течение 18 часов, после чего смесь разбавляют дизтиловьм зфиром, промьвают 1,0-н. соляной кислотой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента смеси гексана и зтилацетата в соотношении 3:22. При зтом получают 0,357 г твердого вещества с точкой плавления 66 - 6870.
ІН-ЯМР (400 Мгц, СОС»): б - 7,495 - 7,208 (м, 15 Н), 3,558 (с, 2 Н).
Пример 129 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дипентил-3-фенилметилтио-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4. При зтом получают масло.
1ІН-ЯМР (400 Мгц, СОСІ»): б - 7,3 - 7,14 (м, 5 Н), 3,8 (с, 2 Н), 2,54 (с, 2 Н), 1,5 -1,35 (м, 4 Н), 1,26 - 1,11 (м, 12 Н), 0,87 - О,80(т, 6 Н).
Пример 130 (5) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тио|-2(1Н)-пиридинон
Целевое соединение получают по общему методу ІІІ с применением 95,6 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 2-(1Н)-пиридинона, 180 мг сложного 5-(2-изопропил-5-метилфенилового) зфира толуол-4-тиосульфоновой кислоть! (полученного по методу, описанному в источнике Напазіпдпе и Рисі5, Зупіпейс Соттипісайопе5 18: 227, 1988 г.) и 0,08 мл тризтиламина в 5 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В результате очистки путем флеш-хроматографии с применением в качестве злюента смеси дихлорметана и изопропанола в соотношений 99:1 - 95:5 получают твердое вещество с точкой плавления 184 - 18670.
ІН-ЯМР (СОСІ»): б - 1,28 (д, З Н), 1,29 (д, З Н), 2,23 (с, З Н), 2,98 (д, 2 Н), 3,52 (квн, 1 Н), 4,85 (т, 1 Н), 5,63 (с, 1 Н), 6,78 (с, 1 Н), 6,96 (м, 1 Н), 7,14 (д, 1 Н), 7,35 - 7,44 (м, 5 Н), 7,55 (с, 1 Н).
Пример 131 4-окси-3-(( 1 -изопропил-4,4-диметил-4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-ил )тио|-6-фенил-5,б-дигидро-2Н-пиран- 2-он
Целевое соединение получают путем подачи 0,250 г (0,85 ммоль) 4-окси-6,6-дифенил-5,6-дигидро-2Н- пиран-2-она и 4,5 мл сухого т-бутанола в реакционньй сосуд с последующим добавлением 0,151 г (0,850 ммоль) М-бромсукцинимида. Смесь перемешивают в течение 1 часа в темноте, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и смесь промьівают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемьй при зтом остаток растворяют в 6,0 мл дихлорметана и последовательно обрабатьшвают 0,184 г (1,28 ммоль) 1-изопропилимидазолидин-2-тиона (полученного по методу, описанному в источнике А.Р. МеКау и др., У.-Ат.Спет.5ос. 1956, 78, 1618) и 0,084 мл (0,85 ммоль) пиперидина. Смесь перемешивают в течение 14 часов в темноте, после чего ее разбавляют дихлорметаном и промьшвают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемое твердое вещество очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента сначала смеси дихлорметана и зтилацетата в соотношений 1:1 и затем смеси дихдлорметана, зтилацетата и метанола в соотношении до 14:4:11. При зтом получают твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане, фильтруют через стекловолокнистьій фильтр, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,234 г целевого соединения с точкой плавления 160 - 16270 (разлож.). 1ТН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО- дв): 6 - 7,732 (с, 1 Н), 7,420 - 7,336 (м, 4 Н), 7,277 -7,212(м, 3 Н), 7,137 (т,1 Н, Оу - 7 Гц), 7,080 - 7,060 (м, 2 Н), 3,970 - 3,904 (м, 1 Н), 3,842(т,2 Н, У - 10 Гц), 3,602 - 3,517 (м, 2 Н), 2,925 (АВ, 2 Н,
Удв- 16 Гу), 2,617 - 2,540 (м, 1 Н), 2,315 - 2,240 (м, 1 Н), 2,160 - 2,025 (м, 2 Н), 1,206 - 1,180 (м, 6Н).
Пример 132 4-окси-3-(1-изопропил-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил)тио|-6-фенил-5,б-дигидро-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по примеру 41 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-она, 3,5 мл т-бутанола, 0,151 г (0,850 ммоль) М-бромсукцинимида, 6,0 мл дихлор-метана, 0,270 г (1,70 ммоль) 1-изопропилтетрагидропиримидин-2-тиона (полученного по методу, описанному в источнике А.Б. МеоеКау и др., дУ.Ат.СПпет.бос. 78, 1618, 1956г.) и 0,084 мл (0,85 ммоль) пиперидина. Получаєемьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве злюента сначала смеси дихлорметана и зтилацетата в соотношениий 1:1 и затем смеси зтилацетата, дихлорметана и метанола в соотношений до 2:14:1. При зтом получают твредое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане, фильтруют через стекловолокнистьій фильтр, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,356 г целевого соеєдинения с точкой плавления 103 - 10570.
ІН-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-адв): б - 7,440 - 7,371 (м, 4 Н), 7,296(т,1 Н, У - 7 Гц), 7,233(т,2 Н, 9 - 7 Гц), 7,139 (1 Н,0- 7 Гщш), 7,077 (д, 2 Н, У - 7 Гц), 6,515 (шир.с, 1 Н), 4,365 - 4,300 (м, 1 Н), 3,335 - 3,308 (м, 2 Н), 3,024 - 2,924 (м, 4 Н), 2,624 - 2,548 (м, 1 Н), 2,341 - 2,265 (м, 1 Н), 2,156 - 2,061 (м, 2 Н), 1,763 - 1,737 (м, 2Н), 1,201 - 1,180 (м, 6Н).
Пример 133 (/-) 0 6-(2-бензо|1 ,З|диоксол-5-ил-зтил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(2-изопропил-5-метил-фенил)/тио|- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу ЇЇ с применением 400 мг 6-(2-бензо|1,3|диоксол-5-ил- зтил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 415 мг сложного 8-(2-изопропил-5-метилфенмлового) зфира толуол-4-тиосульфоновой кислоть! и 0,17 мл тризтиламина в 20 мл абсолютного зтанола. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В результате очистки путем флеш- хроматографии с применением в качестве злюента смеси гексанов и изопропанола в соотношений 90:10 -- 50:50 получают твердоеє вещество с точкой плавления 83 - 8570. 1ТН-ЯМР (400 Мгц, СОСІв): б - д 1,21 (д, З Н), 1,25 (д, З Н), 1,93 (с, З Н), 2,20 -2,40 (м, З Н), 2,60 - 2,75 (м, 1
Н), 3,30 (дд, 2 Н), 3,42 (кв, 1 Н), 5,89 (с,2 Н), 6,11 (с, 1 Н), 6,52 (д, 1 Н), 6,56 (с, 1 Н), 6,69 (д, 1 Н), 6,87 (д, 1 Н), 7,07 (д, 1 Н), 7,30 - 7,50 (м, 5 Н), 7,64 (шир.с, 1 Н). 4.3 Определение торможения протеазьї ВИЧа 4.3.1 Подготовка опьіта
Дитиотреийтольньй буфер: каждьй день приготовляют раствор 1.0 ммоль дитиотреийтола в 0.195-ном полизтиленгликоле (с молекулярньм весом 8000), 80 ммоль натриевой соли уксусной кислотьі, 160 ммоль хлористого натрия, 1.0 ммоль зтилендиаминтетрауксусной кислоть, которьй доводят до рН 4.7 с применением соляной кислоть.
Протеаза ВИЧа 1: Знзим получают от фирмь Васпет Віозсіепсе Іпс. Замороженньй при -807С неразбавленньй знзим оттайвают и разбавляют 50-кратньм количеством дитиотреийтольного буфера.
Раствор хранят при 0" С на ледяной воде и используют в тесте в течение 20 минут после оттаивания.
Субстрат знзима: Субстратом Ії, полученньім от фирмь! Васпет Віозсієпсе іпс., является ундекапептид Н-Нів-
І уз-АІіа-Аго-Ма!-І еи-п-нитрофенилаланин-с1и-Аїа-Мопеисіпе-Зе/-МНо (чистотой более 9795). 200 мкмоль основного раствора в дитиотрейтольном буфере производят и хранят на льду. Раствор субстрата приготовляют каждьй день.
МИсследуемое соединение: 10 ммоль ингибитора вьішеуказанной формуль! (І) в диметилсульфоксиде разбавляют дитиотреитольньмм буфером до концентрации 200 мкмоль. Зтот основной раствор разбавляют 2у06-ньім раствором диметилсульфоксида в дитиотреитольном буфере до концентрации 10 мкмоль. В каждой чашке раствор ингибитора разбавляют 295-ньїім раствором диметилсульфоксида в дитиотреитольном буфере до концентрации 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0.5 мкмоль. Общий обьем ингибитора составляеєт 50 мкл. 4.3.2 ИЙспьітание
В каждую чашку подают 20 мкл субстрата окончательной концентрацией в 40 мкмоль, 50 мкл ингибитора такой концентрацией, чтобьї окончательньмм разбавлением получают рабочую концентрацию, а также 20 мкл дитиотреитольного буфера. Титровальную пластинку с 96 чашками размещают в инкубаторе при температуре 37" С на по крайней мере 5 минут.
В каждую чашку прибавляют 10 мкл разбавленной протеазьй с одновременньм встряхиванием титровальной пластинки. После 10-секундного встряхивания титровальную пластинку ставят обратно в инкубатор при температуре 37" С. Конечньйй реакционньй обьем составляеєт 100 мкл.
Титровальную пластинку инкубируют при 37" С в течение 5 минут. Реакцию прекращают подачей титровальной пластинки на встряхиватель и прибавлением 20 мкл 1095-ной трифторуксусной кислоть! с последующим встряхиванием в течение 10 секунд. Степень протеолиза определяют разделением нерасщепленного субстрата и двух расщепленньхх продуктов с помощью обратнофазной жидкостной хроматографии под давлением с одновременньм измерением абсорбции при 220 нм. Таким образом определяют площади относительного пика трех компонентов и вьічисляют процент превращения в продукт как функция концентрации ингибитора. Даннье наносят на график как процент контроля (процент конверсии в присутствии и отсутствий ингибитора, умноженньй на 100) по отношению к концентрации ингибитора.
Полученнье даннье используют для уравнения М - 100/14(Х/КТ5о )" где КТво предствляєт собой концентрацию ингибитора при 5095-ном торможении, а А - линия кривой торможения. Результать! сведень! в таблице І.
Таблица 1
Результать! торможения протеазь! ВИЧа ного торможения (мкмоль нинн"н"І(ИшШШи нн нини ннн"?н"І4ИшШи нших нини
Действие против ВИЧа 1
С учетом общих данньїх методов Поулса и др. (см. "Чоштпаї ої Мігоїодіса! Метйоав", 16, стр. 171-185, 1987 г.) и Манна и др. (см. "АІО5 Везеагсі апа Нитап ВРеїгомігизев", стр. 254 - 255, 1989 г) проводили антивируснье тестьї на активное заражение ВИЧОом 1 в клеточной линии НО. Культурь! заражали в 1 мл раствора 1095-ной змбриональной телячьей сьмшворотки в буфере ВРМІ 1640, содержащего 105 доз ВИЧа Тв, с целью зффективного размножения инфекции на 0.01. После 2 часов вирусной абсорбции клетки промьівали один раз и подавали в микротитровальнье пластинки с 9б чашками (107 клеток на чашку). Исследуемьсе соединения подавали в чашки с тем, чтобьї получить требуемую концентрацию активного начала, а также 0.195-ньій диметилсульфоксид. Конечньій обьем средь! составлял 200 мкл. Незараженнье культурь! хранили для определения цитотоксичности через 7 дней после заражения. В культурах определяли репликацию вируса с помощью обратной транскриптазь через 4 и 7 дней после заражения.
Антивирусное действие в клетках НО
РУДИ
Соединение примера Мо Концентрация для обеспечения 5095-ной защить (мкмоль) нн пиши
Комбинации ингибитора протеазьь с другими антивирусньми препаратами, такими, как, например, ингибиторьї обратной транскриптазьї ВИЧа АТ и дасС могут проявлять синергетический зффект. См 9.С. Стаїд и др. в литературе "Апіїмігаї Спет. СпетоїПпе"г"., 4/3, стр. 161 - 166, 1993 г.; Е.М. Соппеї! и др. в литературе "Апіїтісгоб. Адепі5 СпетоїНег.", 38, стр. 348 - 352, 1994 г.; ОХ. М.
Ї атбреті и др. в литерутре "Апіїміга! Нев.", 21, стр. 327 - 342, 1993 г; А. М. Саїїєпао и др. в литературе "Сіїп. їіп'есі Оів.", 18/4: стр. 516 - 524, 1994 г.
Предлагаемье соединения проявляют антибактериальную активность, о чем свидетельстуют результать! микротитровального разведения, описанного Хайфетцом и др. в литературе "Апіїтісг. Адепів 5 Спетоїй.", 6, стр. 124, 1974 г. По зтому методу определяли нижеследующиє минимальнье концентрации торможения в мкг/мл предлагаємьх соединений, применяемьїх в борьбе с клинически значительньми грамположительньми возбудителями болезни, которье за последниеє годь! стали резидентньїми к стандартнь!м средствам.
Антибактериальная активность (мкг/мл) 1 Ї Соеєдинениє примера 72 | Совединениє примера 107 | Соєдинениє примера 133 «арнуіососсив айгеив
Н2ггВ 25 50 6.25 зіарпуюсоссив айгейв
ШС-76 25 100 12.5
Епіегососсив Юесаїїв
ЗпПеріососсиз рпештопіа 25 БО 12 5 5-1
Зігеріососсив руодепев5 с2оз 25 50 25
Само собой разумеется, что и другие композиции, которне специально не упоминаются в рамках данного описания, входят в обьем настоящего изобретения. Следовательно, изобретение не ограничиваєтся вьішеприведенньм описанием определенньїх форм исполнения изобретения, а только формулой изобретения.

Claims (25)

1. Производннієе 5,6-дигидропирона общей формуль (І) в па В; й 2 у Аз ше где Х - группа формульї ОКз, МНЕ», СН»ОК», СОжЖе или 5К», при зтом К» означает остаток Ке или СОК», где Ке независимо означаєт водород, неразветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, разветвленньй или циклический алкил с 3-7 атомами углерода, алкилциклоалкил с 5-9 атомами углерода, бензил, фенил или гетероцикл, 7, - кислород или сера, У - кислород, сера, группьі С(Кбв)», МЕ или МКб, Кі и К" независимь и означают группу формуль ІСНОЇш- СМ 1 Тео-(АтТвю-|СН»|аз3-ГУМ2Їпа- Ку, Ко независимо вьібран из той же группь, из которой вьібран остаток Кі, при зтом, если радикал М/1 означаєт гетероатом, то пі - число 1-4, Кз независимо вьібран из той же группь, из которой вьібран остаток Кі, при зтом, если радикал М/1 означаєт гетероатом, то пі - число 1-4, Ко и Кз вместе могут образовать 3-, 4-, 5-, б- или 7-членное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним из нижеуказанньмх остатков К»7, КА- группа формуль ГМУз1-ІСН»|нз-ГУ4Іаа-(Атго- (СН аз- СУМ 2Їпа- КУ, пі, п2, п3, п4 и п5 независимьї и означают число 0-4, 0-1,0-4, 0-1,0-2, соответственно. У, М» и Ма независимь и означают кислород, группьї ОСОМК», 5(О)п5, СО, с-МКкМКк, СКУ-СКУ, СЕС, МК, С5, С-М-КУ, С-МОК», МК750», 502МК, С-С(КІ)», СКЛИК7)», СК7ОК», С(КУ)», МСОЖ», МК7СО», СО», МСОМ(К7)», МКУСОМК», МСОК», МО, СОМК, М/з вьібран из группьі, включающей кислород, ОСОМК»У, 5(О)н5, МК, МК750», 502МК»7, МСОжЖ», МКУСО», -0-СО, МСОМ(К7», МКУСОМК»У, МСОК», -МК7СО, К7 независимо означаєт водород, остаток Аг, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, неразветвленньйй или разветвленньй алкенил с 1-6 атомами углерода, незамещенньєе или замещенньвеєе по меньшей мере одним остатком, вьібранньвм из группьі, включающей СОЖе, СОКе, СОМ(Кое)», МКЄСОМ(Ко)», МКоСОК», ОК, 5(О)н5Ке, М(Ке)», хлор, бром, фтор, трехфтористьй углерод, радикал Ат, ОАг и группу формуль 5(О)п5Аг, или же 2 радикала К7 вместе образуют кольцо с 3-7 атомами, незамещенноеє или замещенное по меньшей мере одним остатком, вьібранньм из группьі, включающей СОжЖ5, СОКе, СОМ(Ке)», МКоСОМ(Ко)», МКоСОК:», ОК, 5(О)п5Ке, М(Ко)», хлор, бром, фтор, трехфтористьй углерод, радикал Аг, ОАг и группу формуль 5(О)взАг, при зтом Аг независимо означаєт фенил, нафтил, 5- или б-членньй гетероцикл с 1-4 гетероатомами, циклоалкил с 3-6 атомами, конденсированную кольцевую систему с 8-10 атомами, незамещеннньє или замещенннєе остатками, вьібранньми из группьі, включающей фтор, хлор, бром, циано, двуокись азота, радикал формуль (СНо)пеКв, (СНо)ввС(метил)-СН», (СНо)вМ(Ко)», (СНо)МКоСОМ(Ко)», (СНо)ввМКоСОк», (СНо)ввОкКв, (СНо)ОСОк», (СНО) ОСОМ(Ке)», (СНо)вСОжКв, (СНо)вСОМ(Ко)», (СНо)яеСОкК», трехфтористьй углерод, (СНо)пв5(О)п5Ке, ОСНО, О(СН»)2О, где по независимо означаєт число 0-3, или их фармацевтически приемлемніе соли.
2. Производннієе 5,6-дигидропирона общей формульі (1) по п. 1, где Х - группа формуль ОК» или МНЕ»,
7, - кислород, У - группа формуль С(Кб)», сера, МЕ или МКб, Кіи Кі - водород.
3. Производннієе 5,6-дигидропирона по п. 2, вьібранннієе из группьі, включающей 5-(З-хлорфенил)-2-|(2-фенилзтил)тио |-1,3-циклогександион, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)тио |-2(1Н)-пиридинон, 5,6-дигидро-4-окси- 1-метил-б-фенил-3-| (2-фенилзтил)гио|-2(1Н)-пиридинон, 4-окси-3-|(2-изопропил-5-метилфенил)тио |-6-фенил-5,б-дигидро- ІН-пиридин-2-он, 4-окси-3-|О-изопропил-5-метилфенил)тио |-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро- ІН- пиридин-2-он, 3-окси-2-|(2-изопропил-5-метилфенил)тио |-5-фенил-5-(2-фенилзтил)-циклогекс-2-енон, 3-окси-2-|(2-изопропил-5-метилфенил)тио |-5-фенил-циклогекс-2-енон.
4. Производннієе 5,6-дигидропирона общей формульі (І) по п. 1, где Х - группа формульї ОК» или МНК», 7, - кислород, У - кислород, Ео и Кз - часть 3-, 4-, 5-, б- или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного остатками, вьібранньми из группьі, включающей водород, радикал Аг, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, неразветвленньй или разветвленньй алкенил с 1-6 атомами углерода, незамещенньсоє или замещеннье по меньшей мере одним остатком, вьібранньм из группьї, включающей СОжКе, СОКе, СОМ(Ко)», МКСОМ(Ко)», МКоСОК», ОКбо, 5(О)п5Ко, М(Ко)», хлор, бром, фтор, трехфтористьй углерод, остаток Аг, ОАг и 5(О)пзАтг.
5. Производннієе 5,6-дигидропирона по п. 4, вьібраннньєе из группьі, включающей 2,3-дигидро-4-окси-3,3-диметил-5-|(2-изопропилфенил)тио |-спиро|4Н- 1-бензопиран- 4,2-І2Н|пиран|-6(3'Н)-он, 2,3-дигидро-4-окси-2,2-диметил-5-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио |-спиро| ІН-инден- 1,У-І2Н|пиран|-6(3'Н)-он, 2,3-дигидро-4"-окси-5-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио |-спиро| ІН-инден-1,2- І2НІпиран|-6(3'Н)-он, 4"-окси-5"-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио |-диспиро| циклопропан- 1,2 (3'Н)-І 1 Н|инден- 1,2"-(2НІ|пиран|-6"(З"Н)-он, 3,4-дигидро-4-окси-5-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио |-спиро|нафтален- І(2Н),2- І2НІпиран|-6(3'Н)-он,
3.4-дигидро-4"-окси-2,2-диметил-5-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио |-спироІЇнафтален- 1,У-(2НІпиран|-6(3'Н)-он, 34 -дигидро-4"-окси-57"-|(5-метил-2-изопропилфенил)тио |-диспиро-|циклопропан- 1,2 (ГН)-нафтален-1,2"|2Н |пиран |-6"(З"Н)-он.
6. Производннієе 5,6-дигидропирона по п. 1, где Х - ОК5 или МНК», 7, - кислород, У - кислород, Ез - водород.
7. Производннієе 5,6-дигидропирона по п. 6, вьібранннієе из группьі, включающей 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)гио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(3-фенилпропил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(2-феноксизтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-І4-(1,1-диметилотил)фенил |-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 6-(4А-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он,
6-(З-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,б6-дигидро-3-|(2-фенилзтил)тио |-6-І(4-(фенилметокси)фенил |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-|(2-фенилзтил)гио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метилфенил)-3-Ї(2-фенилзтил)гио |-2Н-пиран-2-он, 6-П1,1-бифенил |-4-ил-5,6-дигидро-3-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-І4-(1,1-диметилзтил)фенил |-3-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 6-(З-хлорфенил)-5,6-дигидро-3-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 6-КП,1-бифенил |-4-илокси )метил |-5,6-дигидро-3-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 4-(2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-5-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-ил|бензонитрил, 6-(А-трифторметилфенил)-5,б-дигидро-4-окси-3-| (фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 6-(3,5-дихлорфенил)-5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, б-(пентафторфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-3-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 1-І4-І3,6-дигидро-4-окси-6б-оксо-5-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-ил |-фенил |-5-фенил- ІН-пиррол-2-пропановая кислота, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-Ї(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, І4-(5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-6б-ил |фенокси |уксусная кислота, І4-(5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-І(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-б-ил|фенокси|уксусная кислота, сложньІй ЗзтилоВБй зфир (4-(5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-|(фенилметил)-тио |-2Н-пиран- б-ил|фенокси |уксусной кислотьї, сложньІй ЗзтилоВБІй зфир (4-(5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-|(2-фенилотил)-тио |-2Н-пиран- б-ил|фенокси |уксусной кислотьї, 5,6-дигидро-4-окси-6-|4-(2-оксизтокси)фенил |-3-|.(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-|4-(2-оксизтокси)фенил |-3-((2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)утио |-6-(4-(2-(4--ниоморфолинил)-зтокси |фенил |-2Н- пиран-2-он-5,5-диоксид, 4-(5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-6б-ил|бензойная кислота, 4-|5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-|(2-фенилметил)тио |-2Н-пиран-б-ил|бензойная кислота, 5,6-дигидро-4-окси-6-|(4-(оксиметил)фенил |-3-| (фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-|(4-(оксиметил)фенил |-3-|((2-фенилзтил)гио |-2Н-пиран-2-он.
8. Производннгєе 5,6-дигидропирона общей формуль (І) по п. 1, где Х - ОК» или МНК», 7, - кислород, У - кислород, Ка - группа формуль -550)а5-ЇСН2|нз-ГУМ4Іва-ГАтІо- (СН |аз- ГУ 2Іва- КУ, Ко и Кз не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, б6- или 7-членного кольца.
9. Производннієе 5,6-дигидропирона по п. 8, где Ка - группа формуль -5-|СН2|вз-(УУ4І-(АтІвю- (СН |нз-ГУМ2Їва- КУ.
10. Производнніе 5,6-дигидропирона по п. 9, вьібранннієе из группьі, включающей 6-П1,1-бифенил |-4-ил-б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-3-|Ї(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-|(фенилметил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)гио |-2Н-пиран-2-он, б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 6-П1,1-бифенил |-4-ил-б-бутил-5,6-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-6-пропил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)тио |-б-пропил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-б-пентил-6-фенил-3-| (фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-б-пентил-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3-| (фенилметил)гио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6б-фенил-3-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-| (2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-3-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-6-|4-(2-(4-морфолинил)зтокси |фенил |-6-(2-фенилзтил)-3-|(2- фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он, М-(01,1-диметилзтил)-1-||3,б6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-|(2-фенилзтил)тио|-2Н- пиран-2-ил|метил |циклогексанкарбоксамид, 5,б-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-6-|(тетрагидро-3-фуранил)метил |-2Н- пиран-2-он,
сложньй фенилметиловьй зфир 2-(1-метилзтил)-2-||3,б-дигидро-4-окси-6б-оксо-2- фенил-5-|(2-фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-ил |метил |гидразинкарбоновой кислотьї, М-П1-ЦЗ,6б-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-
ил |метил |циклопентил |мочевина, М-П1-ЦЗ,6б-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-|(2-фенилзтил)тио|-2Н-пиран-2-
ил |метил |циклопентил |-М-(фенилметил)мочевина,
сложньй фенилметиловьй зфир | 1-((3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-|(2- фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-ил |метил |циклопентил |-карбаминовой кислотьї, 6-(023-диметил- ІН-пиррол- 1-ил)метил |-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(2- фенилзтил)тио |-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-|2-(1-пиперазинил)зтил |-6-фенил-3-|(2-фенилзтил)тгио |-2Н-пиран- 2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-|2-(4-морфолинил)зтил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран- 2-он,
5,б-дигидро-4-окси-6-|3-(4-морфолинил)пропил |-6-фенил-3-| (фенилметил)тио |-2Н- пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-І4-(4-морфолинил)бутил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио|-2Н-пиран- 2-он,
5,б-дигидро-4-окси-6-|2-(4-тиоморфолинил)зтил |-6-фенил-3-|(фенилметил )гио |-2Н- пиран-2-он,
5,б-дигидро-4-окси-6-|3-(4-тиоморфолинил)пропил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тгио |-2Н- пиран-2-он,
5,б-дигидро-4-окси-6-|І4-(4-тиоморфолинил)бутил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н- пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-|2-(1-пиперазинил)зтил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран- 2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-|І3-(1-пиперазинил)пропил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н- пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-І4-(1-пиперазинил)бутил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран- 2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-|2-(4-метил- 1-пиперазинил)зтил |-6-фенил-3-| (фенилметил)тио |- 2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-|3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |- 2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-|4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |- 2Н-пиран-2-он,
5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-6-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-6б-фенил- 2Н-пиран-2-он,
5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-6-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н- пиран-2-он,
5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-6-(5-морфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил- 2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-6-(З-тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил )-6- фенил-2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)утио |-6-(4-тиоморфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил- 2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-6-(5-тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-6-(З-пиперазин- 1-ил-3-оксопропил)-6б-фенил- 2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-6-(4-пиперазин- 1-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н- пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-6-(5-пиперазин- 1-ил-5-оксопентил)-6-фенил- 2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)утио |-6-|3-(4-метилпиперазин- 1-ил)-3-оксопропил |-6- фенил-2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-3-|(фенилметил)тио |-6-|(4-(4-метилпиперазин- 1-ил)-4-оксобутил |-6- фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-| (фенилметил)тио |-6-|5-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил |-6- фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-6-(2-(4-пиридил)зтил |-2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-6-|2-(5-окси-2-метилфенил)зтил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н- пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-6-|2-(3-(морфолин-4-ил)фенил)зтил |-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |- 2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-|2-фенилзтил |-3-|(фенилметил)тио |-6-(4-пиридил)-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-6-(І2-(2-тиенил)зтил |-2Н-пиран-2-он, 6-(2-(2-фурил)зтил |-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-6-фенил-3-|(фенилметил)тио |-6-(2-11 Н-пиррол-2-ил)-зтил|-2Н- пиран-2-он.
11. Производнніе 5,6-дигидропирона по п. 8, где Ка - группа формуль -5-(АгІю-(СНо|аз- ГУМУ 2Іва- Ку.
12. Производннієе 5,6-дигидропирона по п. 11, вьібраннньєе из группьі, включающей 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-||2-(1-метилзтил)фенил |гио |-6-фенил-2Н-пиран- 2-он, б-бутил-3-(1-зтил- ІН-индол-3-ил)тио |-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-|2-(4-морфолинил)зтил |-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио |-2Н- пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-6-|3-(4-морфолинил)пропил |-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио |- 2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-І4-(4-морфолинил)бутил |-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил )тио|-2Н- пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-|2-(4-тиоморфолинил)зтил |-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио |- 2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-6-|3-(4-тиоморфолинил)пропил |-6-фенил-3-|(2- изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-|(4-(4-тиоморфолинил)бутил |-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио |- 2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-|2-(1-пиперазинил)зтил |-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио |-2Н- пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-|І3-(1-пиперазинил)пропил |-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио |- 2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-|4-(1-пиперазинил)бутил |-6-фенил-3-|(2-изопропилфенил)тио |-2Н-
пиран-2-он,
5,б-дигидро-4-окси-6-|2-(4-метил-1-пиперазинил)зтил |-6-фенил-3-|(2- изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он,
5,б-дигидро-4-окси-6-|3-(4-метил- 1-пиперазинил)пропил |-6-фенил-3-|(2- изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он, 5,б-дигидро-4-окси-6-|4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил |-6-фенил-3-|(2- изопропилфенил)тио|-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-(5-морфолин-4-ил-5-оксопентил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,б-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-(З3-тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил)- б-фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-(4-тиоморфолин-4-ил-4-оксобутил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-(5-тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|Ї(2-изопропилфенил)тио |-6-(3З-пиперазин- 1-ил-3-оксопропил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|Ї(2-изопропилфенил)тио |-6-(4-пиперазин- 1-ил-4-оксобутил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-(5-пиперазин- 1-ил-5-оксопентил)-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-|3-(4-метилпиперазин- 1-ил)-3- оксопропил |-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-(4-(4-метилпиперазин- 1-ил)-4- оксобутил |-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-|5-(4-метилпиперазин-1-ил)-5- оксопентил |-6-фенил-2Н-пиран-2-он, метил-2-т-бутил-3-||5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-3- ил|гио|бензоат, 5-ІЗ,б-дигидро-4-окси-5-||З-метил-3-(3-пиридинилметокси)-2-изопропилфенил|гио |-6- оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил |пентановая кислота, 3-Ц((5-зтил-2-(1-метил-2-оксизтил)фенил |гио|-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н- пиран-2-он,
5-ІЗ-(О-циклопентил-5-изопропилфенил)тио |-3,6-дигидро-4-окси-б-оксо-2-фенил-2Н- пиран-2-ил|пентановая кислота, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3-|(2-І2-(З-пиридинил)-зтил|фенил |тио |- 2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-І|5-(2-оксизтил)-3-(2-фенилзтил)-2-изопропилфенил |гио |-6-фенил- 6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-он, 4-Ц5,б-дигидро-4-окси-2-оксо-6,6-дифенил-2Н-пиран-3-ил|гио|-2-оксииндан, 3-МЦ(4,5-дизтил-2-(1-оксизтил)фенил|гио |-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)- 2Н-пиран-2-он,
3-((1,4-ди-трет.бутил- 1 Н-имидазол-2-ил)тио|-5,6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилзтил)-б- фенил-2Н-пиран-2-он,
6-(2-І4-(5,5-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенил|зтил |-5,6-дигидро-4-окси-3-|(2- изопропил-5-метилфенил)тио |-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-(2-І4--44-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенил||зтил |-5,6-дигидро-4-окси-3-|(2- изопропил-5-метилфенил)тио |-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-(2-І(4-1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил |зтил |-5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропил-
5-метилфенил)тио |-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 1-окси-4-(І2-|ІА4-окси-5-((2-изопропил-5-метилфенил)тио |-б-оксо-2-фенил-3,6б-дигидро- 2Н-пиран-2-ил |зтил|-ІН-пиридин-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-|І2-(1Н-индол-5-ил)зтил |-3-((2-изопропил-5-метилфенил)тгио |-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|Ї(2-изопропил-5-метилфенил)тио |-6-(2-фенилзтил)-6-|І4-(пиридин- 3-ил)метокси |фенил |-2Н-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-фенил-6-|5-(фенилметил)амино-2,2- диметилпентил|-2Н-пиран-2-он,
бензиламид 5-|4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н- пиран-2-ил|-4,4-диметилпентановой кислоть,
1-(2-(4-окси-5-((2-изопропилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил|-1- фенилзтил |-3-пиридин-2-илметилмочевина, 5,6-дигидро-4-окси-6-(5-оксипентил)-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-фенил-2Н-пиран-2- он,
сложньй трет.бутиловьій зфир 5-|4-окси-5-|(2-изопропил-5-метилфенил)тио |-б-оксо-2- фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил |пентановой кислотьї, 6-(4-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)бутил |-5,6-дигидро-4-окси-3-|(2- изопропилфенил)тио |-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
сложньй фенилметиловьй зфир 1-І|(3,5-дигидро-4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-6- оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил |метил |циклогексил |іметилкарбаминовой кислотьї, сложньй метиловьй зфир 5-|4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-6б-оксо-2-фенил-3,6- дигидро-2Н-пиран-2-ил |пентановой кислотьї,
сложнНьйЙ ЗзтилоВьй зфир 5-І4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-б-оксо-2-фенил-3,6- дигидро-2Н-пиран-2-ил |пентановой кислотьї,
сложньй пропиловьй зфир 5-|І4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил-3,6- дигидро-2Н-пиран-2-ил |пентановой кислотьї,
сложньй изопропиловьй зфир 5-|4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил- 3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил |пентановой кислоть,
сложньйЙ трет-бутиловьй зфир 5-(4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-б-оксо-2-фенил- 3,б-дигидро-2Н-пиран-2-ил |пентановой кислотьї,
сложньй бензиловьй зфир 5-І4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил-3,6- дигидро-2Н-пиран-2-ил |пентановой кислотьї,
сложньй трет.бутиловьй зфир |3-(4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил- 3,б-дигидро-2Н-пиран-2-ил |пропил |карбаминовой кислотьї,
сложньй бензиловьй зфир |3-І(І4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил-3,6- дигидро-2Н-пиран-2-ил |пропил |карбаминовой кислотьі, 1-бензил-3-13-|4-окси-5-|2-изопропилфенил)тио |-б-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н- пиран-2-ил|пропил )мочевина,
бензиламид 4-|4-окси-5-|2-изопропилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н- пиран-2-ил|-бутан-1-сульфоновой кислоть,
амид 4-(4-окси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2-ил |- бутан-1-сульфоновой кислотьї,
4-окси-3-|(2-изопропилфенил)тио |-6-(2-фенилотил)-б-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2- он,
4-окси-6-изобутил-3-|(2-изопропил-5-метилфенил)тгио |-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н- пиран-2-он,
3-(О-трет.бутилфуран-3-ил)тио |-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-|(З-изопропил-пиридин-4-ил)тио |-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,б6-дигидро-2Н- пиран-2-он,
3-(О-циклопентилпиридин-3-ил)тио |-4-окси-6-пентил-б6-фенил-5,б6-дигидро-2Н-пиран-2- он,
4-окси-6-изобутил-3-|(З-изопропилизоксазол-4-ил)тио |-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н- пиран-2-он, сложньй зфир 5-Ї(2-изопропил-5-метилфенил)тио |-6-оксо-2-фенил-2-(2-фенилзтил)-3,6- дигидро-2Н-пиран-4-ил-уксусной кислотьї, сложньй зфир 2-І2-(бензо| 1,3 |диоксол-5-ил)зтил |-5-((2-изопропил-5-метилфенил)тио |- б-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил-пропионовой кислоть, 5-|А-изобутирилокси-5-|(2-изопропилфенил)тио |-б-оксо-2-фенил-3,б6-дигидро-2Н-пиран- 2-ил|пентановая кислота.
13. Производнніе 5,6-дигидропирона по п. 1, где Х - ОК5 или МНК», 7, - кислород, У - кислород, Ко и Кз не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, б- или 7-членного кольца, Ка - группа формуль | МУз1-ІСНо|пз-ГУМаІва-(Атг|Іло-(СНо2|п3-ГУМ2|ва-К», где М»з означаєт кислород, группу формульї -ОСОМК» или -ОСО.
14. Производннієе 5,6-дигидропирона по п. 13, где М/з - кислород.
15. Производннієе 5,6-дигидропирона по п. 14, вниібраннньєе из группьі, включающей 5,б-дигидро-4-окси-3-|5-метил-2-(1-метилзтил)фенокси |-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н- пиран-2-он, 4 -окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н- пиран-2-он, 3-(2-трет.бутилфенокси )-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилотил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 5-І5--2-циклопентилфенокси )-4-окси-б-оксо-2-фенил-3,б-дигидро-2Н-пиран-2- ил |пентановая кислота, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси )-6-(2-фенилзтил)-б-пропил-5,б6-дигидро-2Н- пиран-2-он, б-циклопентилметил-4-окси-3-(2-изопропилфенокси )-6-фенил-5,б6-дигидро-2Н-пиран-2-
он.
16. Производнне 5,6-дигидропирона общей формуль (І) по п. 1, где Х - ОК5 или МНК», 7, - кислород, У - кислород, Ео и Кз не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, б- или 7-членного кольца, М'»з вьібран из группьі, включающей группьї формул МК7СО», МК750», МК, МСОМ(К»7)», МОМ, МСОК», МК7СО.
17. Производннієе 5,6-дигидропирона по п. 16, вниібраннньєе из группьі, включающей 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-|(4-метилпентил)(фенилметил)амино |-6-фенил- 2Н-пиран-2-он, 3-диизобутиламино-5,б6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилзтил)-6-фенил-3-(М-фенил-М-пропиламино)-2Н-пиран-2- он, 3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин- 1-ил)-б-гексил-5,б6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-|(2-изопропил-5-метилфенил)амино |-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, б-бутил-3-((1,4-ди-трет.бутил- І Н-имидазол-2-ил)амино |-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 2Н-пиран-2-он, 3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2- он, М-І3-|(циклопропилі4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3- ил|амино |фенил |-бензолсульфонамид,
ІЗ-(циклопропил|4-окси-2-оксо-6-(2-фенилзтил)-б-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3- ил|амино |фенил |амид хинолин-8-сульфоновой кислотьї, 3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-(2-фенилзтил)-б-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2- он, 4-окси-6-изобутил-6-(2-фенилзтил)-3-(фенилпропиламино)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, М-(4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил |-М-фенил- метансульфонамид, М-І(6-(2-бензо| 1,3 |диоксол-5-ил-зтил)-4-окси-2-оксо-6-фенил-5,б6-дигидро-2Н-пиран-3- ил|-М-(3-метилбутил)бензолсульфонамид, 3-(циклопентил(циклопентилметил)амино |-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-5,6- дигидро-2Н-пиран-2-он.
18. Производнніе 5,6-дигидропирона общей формуль (І) по п. 1, вьібраннніє из группьї, включающей 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилзтил)-2Н-пиран-2-он, 6-(2-бензо| 1,3 |диоксол-5-ил-зтил)-3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-(3-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5-(5-бром-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил |пентановая кислота.
19. Производннієе 5,6-дигидропирона общей формуль (І) по п. 1, вьібраннніє из группьі, включающей 5,6-дигидро-6-фенил-6-(2-фенилотил)-2Н-пиран-2-он, 6-(2-бензо| 1,3 |диоксол-5-ил-зтил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, б-(циклопентилметил)-5,б-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5-(3,6-дигидро-4-окси-б-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил)-пентановая кислота.
20. Производннєе 5,6-дигидропирона общей формульі (1) по п. 1, вьібраннніє из группьї, включающей 2-циклопентилбензолтиол, 3-метокси-2-(1-метилзтил)бензолтиол, 2-(1,1-диметилзтил)-4-метоксибензолтиол, 2-(циклопентен-2-ил)бензолтиол, 2-циклогексилбензолтиол, 2-(1,1-диметилотил)-5-метоксибензолтиол, 2-(11,1-диметил-2-оксизтил)бензолтиол, 2-(1,1-диметилотил)-4,5-(метилендиокси )бензолтиол.
21. Фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью, содержащая активное вещество на основе производньх 5,6-дигидропирона и по меньшей мере один фармацевтически приемлемьй носитель, отличающаяся тем, что в качестве производньх 5,6-дигидропирона она содержит по меньшей мере одно соединение по пп. 1-20 в зффективном количестве.
22. Способ лечения вьізванньїх ретровирусом инфекций или заболевания, включающий дачу пациенту производного 5,6-дигидропирона в терапевтически зффективном количестве, отличающийся тем, что в качестве производного 5,6-дигидропирона используют по меньшей мере одно соединение по пп. 1-20.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что соединение по пп. 1-20 используют в комбинации с ингибитором обратной транскриптазьї ВИЧ, взятом в терапевтически зффективном количестве.
24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что соединение по пп. 1-20 используют в комбинации с АЗТ, взятом в терапевтически зффективном количестве.
25. Способ по п. 22, отличающийся тем, что соединение по пп. 1-20 используют в комбинации с 4асС, взятом в терапевтически зффективном количестве.
UA96051950A 1993-11-19 1994-10-26 Похідні 5,6-дигідропірону, фармацевтична композиція з антивірусною і антибактеріальною активністю та спосіб лікування UA52580C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15544393A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,821 US5789440A (en) 1993-11-19 1994-10-12 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PCT/US1994/012234 WO1995014011A2 (en) 1993-11-19 1994-10-26 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA52580C2 true UA52580C2 (uk) 2003-01-15

Family

ID=22555457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96051950A UA52580C2 (uk) 1993-11-19 1994-10-26 Похідні 5,6-дигідропірону, фармацевтична композиція з антивірусною і антибактеріальною активністю та спосіб лікування

Country Status (5)

Country Link
US (2) US5840751A (uk)
EP (1) EP1142887B1 (uk)
GE (1) GEP20002092B (uk)
UA (1) UA52580C2 (uk)
ZA (2) ZA949151B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2339275A1 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Warner-Lambert Company 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyranones as hiv aspartyl protease inhibitors
US6380400B1 (en) 1998-09-11 2002-04-30 Victor Fedij Methods of making dihydropyrone HIV protease inhibitors
US6512006B1 (en) * 1999-12-09 2003-01-28 Warner-Lambert Company HIV protease inhibitors
DE10030094A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Bayer Ag Phenylsubstituierte 5,6-Dihydro-pyron-Derivate
DE10100175A1 (de) * 2001-01-04 2002-07-11 Bayer Ag Hetarylsubstituierte Homotetram-und Homotetronsäuren
DOP2003000641A (es) * 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) * 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
AU2005273619B2 (en) * 2004-08-18 2009-05-28 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
DE102005059469A1 (de) * 2005-12-13 2007-06-14 Bayer Cropscience Ag Insektizide Zusammensetzungen mit verbesserter Wirkung
US9101613B2 (en) 2006-02-15 2015-08-11 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Methods for treating neurological disease
US7635710B2 (en) * 2006-02-15 2009-12-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pyrone-indole derivatives and process for their preparation
DE102006007882A1 (de) * 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DK2315590T3 (da) * 2008-08-15 2012-11-19 N30 Pharmaceuticals Inc Pyrrolinhibitorer af S-nitrosoglutathionreduktase
ES2572615T3 (es) 2008-08-15 2016-06-01 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos inhibidores pirrólicos de S-nitrosoglutatión reductasa como agentes terapéuticos
US8470857B2 (en) * 2008-08-15 2013-06-25 N30 Pharmaceuticals, Inc. Pyrrole inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents
MA39749A (fr) * 2014-03-17 2017-01-25 Hoffmann La Roche Dérivés de pipéridine-dione
GB201707856D0 (en) * 2017-05-16 2017-06-28 Arctic Pharma As Compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3206476A (en) * 1962-06-04 1965-09-14 Sterling Drug Inc 3-substituted-4-hydroxy-6-aryl-2-pyrones and preparation
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
US3931235A (en) * 1972-12-18 1976-01-06 The Dow Chemical Company Process for preparing sulfur-containing hydroxy pyrones
IL85347A0 (en) * 1987-02-11 1988-07-31 May & Baker Ltd Cyclic diones
JPH03503635A (ja) * 1988-03-01 1991-08-15 ジ・アップジョン・カンパニー ヒトにおいて逆転写酵素を抑制するクマリン類
JPH03227923A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
CA2121363A1 (en) * 1991-11-18 1993-05-27 Mehrdad Badie User selectable noise cancelling for portable microphones
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses

Also Published As

Publication number Publication date
US5789440A (en) 1998-08-04
US5840751A (en) 1998-11-24
ZA949151B (en) 1995-07-29
GEP20002092B (en) 2000-05-10
EP1142887B1 (en) 2004-04-07
EP1142887A1 (en) 2001-10-10
ZA949148B (en) 1995-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
UA52580C2 (uk) Похідні 5,6-дигідропірону, фармацевтична композиція з антивірусною і антибактеріальною активністю та спосіб лікування
JP3698435B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
KR950001633B1 (ko) 콜레스테롤 합성 저해용 옥타히드로 나프탈렌 옥심 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 조성물
US5656659A (en) Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
JP2720177B2 (ja) 新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények
HUT74888A (en) Pyrone derivaties as protease inhibitors and antiviral agents
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
KR100447557B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
JP5354647B2 (ja) 新規カテキン誘導体、その製造方法および抗インフルエンザウイルス剤