UA54449C2 - 3-заміщені похідні піридо[4',3':4,5]тієно[2,3-d]піримідину - Google Patents

Abstract

Винахід стосується 3-заміщених похідних 3,4,5,6,7,8-гексагідропіридо[4',3':4,5]тієно[2,3-d]піримідину формули (І) , (I) де R1 означає водень, алкіл із 1-4 атомами вуглецю, ацетильну або бензоїльну групу, фенілалкільний залишок із 1-4 атомами вуглецю в алкільному залишку, причому ароматичний фрагмент, при необхідності, заміщений галогеном, алкілом із 1-4 атомами вуглецю, трифторметилом, гідроксильною групою, алкоксигрупою із 1-4 атомами вуглецю, аміногрупою, ціаногрупою або нітрогрупою, нафтилалкільний залишок із 1-3 атомами вуглецю в алкілі, залишок фенілалканону з 2-3 атомами вуглецю в залишку алкану або фенілкарбамоїлалкільний залишок із 2 атомами вуглецю в алкілі, причому фенільна група може бути заміщена галогеном, R2 означає, при необхідності, моно-, ди- або тризаміщену атомами галогену, алкілом із 1-4 атомами вуглецю, трифторметильними, трифторметоксильними, гідроксильними групами, алкоксигрупами з 1-4 атомами вуглецю, аміногрупами, монометиламіногрупами, диметиламінoгрупами, ціаногрупами або нітрогрупами фенільну, піридильну, піримідинильну або піразинільну групу, що, при необхідності, може бути анельована з шестичленним ароматичним ядром, яке, при необхідності, має один або два замісники у вигляді атомів галогену, алкілу з 1-4 атомами вуглецю, гідроксильної групи, трифторметильної групи, алкоксигрупи з 1-4 атомами вуглецю, аміногрупи, ціаногрупи або нітрогрупи і, при необхідності, може містити один атом азоту, або з 5- або 6-членним кільцем, яке може містити 1-2 атоми кисню, або може бути заміщена фенілалкільною групою або фенілалкоксигрупою з 1-2 атомами вуглецю в алкільному залишку, причому фенільний залишок може бути заміщений галогеном, метильною групою, трифторметильною групою або метоксигрупою, А означає іміногрупу або атом кисню, В означає водень або метил, С означає водень, метил або гідроксильну групу, Х означає атом азоту, Y означає CH2, CH2-CH2, СН2-СН-СН2 або CH2-CH, Z означає атом азоту, атом вуглецю або CH, причому зв'язок між Y і Z може бути подвійний, і n означає число 2, 3 або 4, а також їх фізиологічнo прийнятних солей. Ці сполуки придатні як ліки для лікування захворювань, при яких знижена концентрація серотоніну і при яких активність пресинаптичних рецепторів 5-НТ1B, 5-НТ1A, 5-НТ1D може блокуватися в межах лікування, що проводиться, без суттєвого впливу при цьому на інші рецептори. Такі захворювання включають, наприклад, депресію.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується нових З-заміщених похідних піридо|4",3:4,51-тієно(2,3-4|Іпіримідину, до їх одержання і 2 застосування для виготовлення фармацевтичних біологічно активних сполук.

Класичні антидепресанти і також нові селективні інгібітори повторного використання серотоніну (5-гідрокситриптаміну) виявляють свою антидепресивну дію серед іншого шляхом інгібування активного повторного використання медіатору в пресинаптичних нервових закінченнях. На жаль, при цьому антидепресивна дія наступає тільки лише через, як мінімум, три тижні після лікування, крім того, приблизно 70 зо; хворих несприйнятливі до лікування.

Блокада пресинаптичних ауторецепторів серотоніну підвищує шляхом ліквідації негативного зчеплення вивільнення серотоніну і, тим самим, фактичну концентрацію медіатору в синаптичній щілині. Вважається, що цей підйом концентрації медіатору лежить в основі антидепресивного принципу дії. Цей механізм дії відрізняється від такого для раніше відомих антидепресантів, які одночасно активують пресинаптичні і 12 соматодендритні ауторецептори і тому тільки лише після десенсибілізації цих ауторецепторів приводять до виникнення інгібуючої дії. Пряма блокада ауторецептора обходить цей ефект.

Відповідно до відомих даних у випадку пресинаптичного серотонінового ауторецептора мова йде про підтип 5-НТів (Біпк і ін., Агсй. Рпагтасої. 352 (1995), стор. 451). Його селективна блокада антагоністами 5-НТ|в/о підвищує вивільнення серотоніну в головному мозку: (МУ. Ргісе і ін.. Вепаміоцга! Вгаіп Кезеагспй 73 (1996), стор. 79-82; Р.Н. Ниївоп і ін., Мепгорпаптасоіоду, т. 34, Мо4(1995), стор. 383-392.

Селективний антагоніст 5-НТв за патентом Греції 127 935 зненацька зменшує, однак, вивільнення серотоніну в корі головного мозку після систематичного прийому. Поясненням могло бути стимулювання серотоніном, який вивільняється, соматодендритних рецепторів 5-НТ (д в області шва, що гальмує ступінь збудливості серотонергічних нейронів і ов такий спосіб розподіл серотоніну (М. ЗКіпдіе і иін., с

Меигорпагтасоїіоду, Т.34,Мо4(1995), стор. 377-382, 393-402). Ге)

Стратегія обходу аутоінгібіторних ефектів в серотонергічних первинних областях має на меті також блокаду пресинаптичних рецепторів 5-НТІв. Ця гіпотеза спирається на спостереження, що вплив пароксетину на вивільнення серотоніну в дорсальному ядрі шва в пацюка потенціюється антагоністами рецептора 5-НТ |в відповідно до патенту Греції 127 935(ОЮамідвоп і батога, Межозсіепсе І ейів., 188 (1995), 41). о

Друга стратегія включає блокаду обох типів ауторецепторів, а саме рецепторів 5-НТ д, щоб підсилити «ж нейрону збудливість, і рецепторів 5-НТів, щоб почати термінальне вивільнення серотоніну (Зіагкеу і ЗКіпадіе,

Меигорпагтасоїіоду, 33 (3-4) (1994), 393). З

Антагоністи 5-НТв/ю одні або антагоністичні компоненти, зв'язані з рецептором 5-НТ|д, повинні були тому «ф додатково збільшити вивільнення серотоніну в головному мозку і могли тому бути корисними в терапії депресій і

Зо споріднених психічних захворювань. о

Було знайдено, що 3-замішені похідні 3,4,5,6,7,8-гексагідро-піридо|4",3:4,5Ігієно(2,3-а|піримідину формули І.

А В () «

Абви-Х хв - с рок у "» В Ми С п де

В! означає водень, алкіл із 1-4 атомами вуглецю, ацетильну або бензоїльну групу, фенілалкільний залишок і-й із 1 - 4 атомами вуглецю в алкільному залишку, причому ароматичний фрагмент, при необхідності, заміщений «г» галогеном, алкілом із 1-4 атомами вуглецю, трифторметилом, гідроксильною групою, алкоксигрупою із 1-4 атомами вуглецю, аміногрупою, ціаногрупою або нітрогрупою, нафтилалкільний залишок із 1-3 атомами вуглецю е в алкілі, залишок фенілалканону з 2-3 атомами вуглецю в залишку алкану або фенілкарбамоїлалкільний

Її 50 залишок з 2 атомами вуглецю в алкілі, причому фенільна група може бути заміщена галогеном, Б? означає при с необхідності моно-, ди- або тризаміщену атомами галогену, алкілом із 1-4 атомами вуглецю, трифторметильними, трифторметоксильними, гідроксильними групами, алкоксигрупами з 1-4 атомами вуглецю, аміногрупами, монометиламіногрупами, диметиламіно групами, ціано групами або нітрогрупами фенільну, пиридильну, піримідинільну або піразинільну групу, що, при необхідності може бути анельована із 59 шестичленним ароматичним ядром, яке при необхідності має один або два замісники у вигляді атомів галогену,

ГФ) алкілу з 1 - 4 атомами вуглецю, гідроксильної групи, трифторметильної групи, алкоксигрупи з 1-4 атомами 7 вуглецю, аміногрупи, ціаногрупи або нітрогрупи і, при необхідності, може містити один атом азоту, або з 5- або 6б-ти--ленним циклом, який може мати 1-2 атоми кисню, або може бути заміщена фенілалкільною групою або фенілалкоксигрупою із 1-2 атомами вуглецю в алкільному залишку, причому фенільний залишок може бути бо заміщений галогеном, метальною групою, трифторметильною групою або метоксигрупою,

А означає іміногрупу або атом кисню,

В означає водень або метил,

С означає водень, метил або гідроксильну групу,

Х означає атом азоту, 62 М означає СН», СНо-СНо, СНо-СНо-СН» або СНо-СН,

7 означає атом азоту, атом вуглецю або СН, причому зв'язок між У і 7 може бути також подвійний, і п означає число 2, З або 4, і їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами мають цінні фармакологічні властивості.

Кращі, зокрема, сполуки, у яких

В означає метил, етил, ізопропіл, бензил, заміщений бензил, фенетил, заміщений фенетил,

В2 означає о-метоксифеніл, 1-нафтил, піримідин-2-іл, 2-метокси-1-нафтил, 2-метил-1-нафтил,

А означає іминогрупу або атом кисню,

Х означає атом азоту, 70 У означає СНЬ-СН», СНо-СН, 7 означає атом азоту, вуглецю або СН і п є числом 2 або 3.

Сполуки за винаходом формули І утворюються, коли сполука формули ЇЇ в () й С ви 5 метою в якій Б! має зазначені вище значення, Б представляє ціангрупу або складноефірне угруповання, що включає залишок алкілкарбонової кислоти з 1-3 атомами вуглецю в алкілі, Б? означає алкіл із 1-3 атомами вуглецю і С є воднем, метилом або гідроксилом, піддають реакції з первинним аміном формули ЇЇ сч (1 о в

Асни-Х у в вок іє (о) « де В? і В мають зазначені вище значення, і одержану в такий спосіб сполуку при необхідності переводять у сіль при реакції з фізіологічно прийнятною кислотою. чЕ

Реакцію доцільно проводити в інертному органічному розчиннику, зокрема, у нижчому спирті, наприклад, метанолі або етанолі, або в циклічному насиченому простому ефірі, зокрема, у тетрагідрофурані або діоксані, З або без розчинника. юю

Реакцію здійснюють звичайно при температурі від 20 до 190"С, зокрема, від 60 до 90"С, і в загальному вона закінчується в межах від 1 до 10 годин.

Або сполуку формули ЇЇ «

ВЗ ЩО - - С ч ра "» В 5 п 1 у якій В! має зазначене вище значення, 2 означає ціангрупу або складноефірне угруповання, що включає ї» залишок алкілкарбонової кислоти з 1-3 атомами вуглецю в алкілі, 7 означає алкіл із 1-3 атомами вуглецю і С їз» є воднем, метилом або гідроксильною групою, вводять у реакцію з первинним аміном формули ІМ

І), щ»

В те)

НнеМ-(СН)- ОН й й де В має зазначені вище значення, в інертному розчиннику, переважно в спиртах, як, наприклад, етанол, при (Ф) температурах між 60 і 1207С для одержання продукту циклізації М (0 - ОН) іме)

А в ІК; і Сржо

М | | Ж

М и ше 65 який потім за допомогою галогенуючого засобу, як, наприклад, тіонілхлорид або бромистоводнева кислота, в органічному розчиннику, наприклад, галогенованому вуглеводні, або без нього перетворюють при температурах в межах між кімнатною і 1007 в відповідне галоїдне похідне М (0-СІ, Вг). Нарешті, галоїдне похідне формули М (0-СІ, Вг) піддають реакції з аміном загальної формули МІ

ОА т нх 0-2

У де Х, У, 7 і В? мають зазначені вище значення, і одержують кінцевий продукт за винаходом формули І. Ця /о реакція найкраще проходить в інертному органічному розчиннику, краще толуолі або ксилолі, у присутності основи, як, наприклад, карбонат калію або гідрат оксиду калію, при температурах між 60 і 1507:

Сполуки за винаходом формули | можуть бути очищені або шляхом перекристалізації з загальноприйнятих органічних розчинників, краще з нижчого спирту, наприклад, етанолу, або шляхом хроматографії на колонці.

Вільні 3-заміщені похідні піридо|4",3"4,5)гієно(2,3-е|Іпіримідину формули | можуть звичайно при додаванні /5 розчину зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти утворювати солі. Фармацевтично прийнятними кислотами є, наприклад, соляна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, метансульфокислота, моноамід сірчаної кислоти, малеїнова кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, винна кислота або лимонна кислота.

Винахід стосується відповідно також до терапевтичного засобу, який характеризується тим, що він містить сполуку формули І або її фармацевтичне прийнятну сіль із кислотою в якості біологично активної речовини поряд із звичайними носіями або розріджувачами, а також до застосування нових сполук для боротьби з захворюваннями.

Сполуки за винаходом можуть вводитися звичайними способами орально або парентерально, внутрішньовенне або внутрішньом'язево.

Дозування залежить від віку, стану або ваги хворого, а також від способу застосування. Як правило, денна сч об доза активної речовини складає між приблизно 1 і 100мг/кг маси тіла при оральному застосуванні і між 0,1 і 1Омг/кг маси тіла при парентеральному введенні. і)

Нові сполуки можуть застосовуватися у виді уживаних твердих або рідких галенових форм, наприклад, у виді таблеток, таблеток у целофановому упакуванні, капсул, порошку, гранул, драже, супозиторіїв, розчинів, мазей, кремів або аерозолей. Їх одержують загальноприйнятими способами. Біологично активні речовини можуть при Ге!

Зо цьому бути оброблені звичайними галеновими допоміжними засобами, як, наприклад, зв'язуючи речовини при виготовленні таблеток, наповнювачі, консерванти, засоби, що запобігають ламкісті таблеток, засоби, що в регулюють текучість, пластифікатори, змочувачі, диспергатори, емульгатори, розчинники, засоби, що «К сповільнюють вивільнення активної речовини, антиоксиданти і/ або розпушувачі (порівн. Н. БиЄсКег і ін.: "Фармацевтична технологія", вид. Тпіете, Штуттгарт, 1978). Отримані в такий спосіб форми для застосування -

Зв Містять звичайно біологично активну речовину в кількості від 1 до 9Умас.7ю. ю

Необхідні в якості вихідної сировини для синтезу нових сполук речовини формул ІІ і І відомі або їх синтезують відповідно до описаних у літературі способів з аналогічних вихідних матеріалів (Б. Заціег і Р.

Зіапецу, Мопаїви. Спет. (1975), 106(5), 1111-1116; К. Семаїа і ін., Спет. Вег. 99,94-100(1966)).

Сполуки за винаходом виявляють високу спорідненість до серотонінових рецепторів 5-НТ (в, 5-НТр і 5-НТд. «

Спорідненість до цих рецепторів при цьому приблизно однакова, принаймні, порядок величин однаковий. На Ше) с додаток до цього деякі з сполук за винаходом характеризуються значним інгібуванням повторного використання . серотоніну, цей принцип втілюється більшістю антидепресантів. а Ці сполуки придатні в якості лікарських засобів для терапії хворобливих станів, при яких концентрація серотоніну знижена і при яких у межах спрямованої терапії активність пресинаптичних рецепторів 5-НТ |в,

З-НТір, 2-НТід могла блокуватися без спричинення сильного впливу при цьому на інші рецептори. Таким с хворобливим станом є, наприклад, депресія.

Сполуки даного винаходу можуть бути корисні також для лікування обумовлених центральною нервовою ве системою порушень душевного стану, як, наприклад, сезонні афективні порушення і дистимія. Сюди відносяться їх також стани страху, як, наприклад, генералізований страх, приступи паніки, соціофобія, невроз нав'язливих 5ор станів і посттравматичні стресові симптоми, порушення пам'яті, включаючи слабоумство, амнезію і обумовлену о віком втрату пам'яті, а також психогені порушення апетиту, як, наприклад, нервова анорексія і нервова булімія.

Ге) Сполуки за винаходом можуть, крім цього, бути корисні для лікування ендокринних захворювань, як, наприклад, гіперпролактинемія, а також для лікування спазмів судин (зокрема, судин мозку), гіпертонії і шлунково-кишкових порушень, які супроводжуються порушеннями рухливості і секреції. Іншою областю ов застосування є статеві порушення. Наступні приклади є поясненням до винаходу:

А. Одержання вихідних, речовин формулі, М і МІ (Ф, Використовувані в якості вихідних речовин ка 2-аміно-3-карбетокси-(ціан)-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридини з метальною, бензильною, ацетильною, бензоїльною групами, що знаходяться в положенні 6, або незаміщені в положенні 6, відомі з літератури (К. 6бо Земайїа і ін.). а) 2-Етоксиметиленаміно-3-ціан-б-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|піридин

Змішували 46б,0г (238ммолей) 2-аміно-3-ціан-б-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с| піридину в 250Омл триетилортоформіату з 3З,5мл оцтового ангідриду і кип'ятили 4 години зі зворотним холодильником в атмосфері азоту. Потім суміш відфільтровували гарячою на нутч-фільтрі і фільтрат повністю упарювали в ротаційному б5 Ввипарнику при 80"С. До залишку додавали З0Омл простого метил(тер-бутил)ового ефіру і нагрівали до кипіння.

Після відсмоктування під вакуумом нерозчинної твердої речовини продукт кристалізували на бані з льодом при перемішуванні, одержували 45,4г (7790) продукту. З маткового розчину одержували ще 1,7г (395) продукту у виді другої фракції. Т. пл.: 88-8970. б) 2-Етоксиметиленаміно-3-карбетокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|піридин

Змішували 40,0г (167ммолей) 2-аміно-3-карбетокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридину в 250Омл триетилортоформіату з 3,2мл оцтового ангідриду і кип'ятили З години зі зворотним холодильником в атмосфері азоту. Потім суміш упарювали при 80"С досуха в ротаційному випарнику. Виділяли 48,0г (9795) неочищенного продукту у виді темного масла, продукт є досить чистим для подальшої реакції. в). 2-аміно-3-карбетокси-6-(4-хлор)бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин 70 Змішували 20,4г (90,2ммоля) 2-аміно-3З-карбетокси-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридину в 250мл тетрагідрофурану з 25,6г (204ммолями) 4-хлорбензилхлориду і 12,4г (ФОммолями) дрібнопорошкового карбонату калію і кип'ятили З години зі зворотним холодильником. Потім суміш упарювали досуха в ротаційному випарнику.

Залишок розподіляли між простим метил(тер-бутил)овим ефіром і водою, підлужували їдким натром, органічну фазу промивали водою і упарювали. Неочищений продукт розчиняли в 100 мл гарячого етилового спирту і 7/5 Кристалізували при перемішуванні. Виділяли 20,5 г (65795) продукту з т.пл. 134-1357С. г) 2 - Етоксиметиленаміно - З - карбетокси-6-(4-хлор)бензил-4,5,6,7-тетрагідро-тієно (2,3 -с|піридин

Змішували 19,3г (55,0ммолей) 2-аміно-3-карбетокси-6-(п-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридину в 125мл триетилортоформіату з 2,О0мл оцтового ангідриду і кип'ятили 1 годину зі зворотним холодильником в атмосфері азоту. Потім суміш упарювали досуха при 807"С в ротаційному випарнику. Виділяли 21,9г(9890) неочищеного продукту у виді темного масла, досить чистого для використання в наступній реакції. д) 2-Аміно-3-карбетокси-6-(3 -феніл)пропіл-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|піридин Змішували 10,Ог (442ммоля) 2 - аміно - З - карбетокси - 4,5,6,7 - тетрагідротієно|2,3-с|піридину в 1О00мл ксилолу з 9, г (45ммолями) 1-феніл-3-бром-пропану. 400мг йодистого калію і б,1г (44,2ммоля) дрібнопорошкового карбонату калію і кип'ятили 6 годин із зворотним холодильником. Після випарювання в ротаційному випарнику залишок сч ов Змішували з водою, встановлювали рН 10 і двічі екстрагували хлористим метиленом. Після сушіння і розпарювання органічної фази неочищений продукт обробляли 5Омл ізопропілового спирту. Світлу тверду і) речовину відфільтровували і потім промивали ізопропіловим спиртом. Одержували 7,8г (5195) продукту з т. пл. 108-11026.

Аналогічно в) ії д) одержували інші заміщені у б-положенні похідні 4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|піридину, ду зо наприклад: 2-аміно-3-карбетокси-б-етил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин, т.пл. 74-76" « 2-аміно-3-карбетокси-6-ізопропіл-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин «г 2-Аміно-3-карбетокси-6-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин, т.пл. 116-118" 2-Аміно- З-карбетокси- 6- (4 - метил)бензил-4,5,6,7- тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридин « 2-Аміно-3-карбетокси-6-(4-нітро)бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин, т. пл. 170-1727С ю 2-Аміно-3-карбетокси-6-(4-метокси)бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Ітридин, т. пл. 154-156" 2-аміно-3-карбетокси-6-(2-феніл)етил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин, т. пл. 80-83" 2-Аміно-3-карбетокси-6-(2-(4-метоксифеніл)етил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин, т. пл. 76-78 2-Аміно-3-карбетокси-6-(2-(4-хлорфеніл)етил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин, т.пл. 102-105" « 2-Аміно-3-карбетокси-6-(3-(4-хлорфеніл)пропіл)-4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридин з с 2-Аміно-3-карбетокси-6-(4-феніл)бутил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин . 2-Аміно-3-карбетокси-6-(3-бензоїл)пропіл-4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридин и?» 2-Аміно-3-карбетокси-6-(2-бензоїламіно)етил-4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридин, т.пл. 190-192" 2-аміно-3-карбетокси-6-(3-бензоїламіно)пропіл-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин е) Етиловий ефір М - (З -Карбетокси - 6 - метил - 4, 5, 6, 7 - тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин-2-іл)іетанімідокислоти с Змішували З,0г (12,5ммоля) /2-аміно-3З-карбетокси-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|піридину в 25бмл триетилортоацетату з О0,вмл оцтового ангідриду і кип'ятили в атмосфері азоту зі зворотним холодильником ве протягом 2 годин. Потім суміш повністю упаривали при 807"С в ротаційному випарнику. Виділяли 3,6г(9390) їх технічного продукту у виді темного масла, досить чистого для проведення подальшої реакції. ж) 2 - Карбетоксиаміно - З - карбетокси - 6 - ацетил - 4,5,6,7 - тетрагідротієно|2,3-с| піридин ве Змішували 5,0г (18,бммоля) 2-аміно-3-карбетокси-б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієно|(2,3-с|піидину в 5БОмл

Ге) толуолу з 3,0((28ммолями) етилового ефіру хлормурашиної кислоти і 2,6бг (18,6бммоля) дрібнопорошкового карбонату калію і кип'ятили 2 години зі зворотним холодильником. Потім до реакційної суміші додавали воду з льодом, відокремлювали толуольну фазу і водну фазу потім екстрагували толуолом. Об'єднані органічні фази ов Після висушування упарювали. Виділяли 5,8г (92906) продукту у виді масла, що повільно частково кристалізувається. (Ф) 3) 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - З -(2-гідрокси)етил-7-метилпіридо|4",3:4,5гієно|(2,3-а|піримідин-4-он ка Змішували 86,4г (292ммоля) 2-етоксиметиленаміно-3-карбетокси-б-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридину в 200мл етилового спирту з бо 0 17,вмл (292ммолями) етаноламіну і кип'ятили 2 години зі зворотним холодильником. Потім суміш упарювали у вакуумі і залишок обробляли при перемішуванні ЗОмл етилацетату. Тверду речовину, що випала за ніч в осад, відфільтровували під вакуумом і потім промивали невеликою кількістю етлацетату. Після перекристалізації з етилового спирту виділяли 48,Ог (6290) продукту з т. пл. 163-165".

Ї) 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - З - (2 - хлор)етил - 7- метилпіридо|4,3:4,5утієно|(2,3-а|піримідин-4-он 65 3,4,5,6,7,8 -Гексагідро-3-(2-гідрокси)етил-7-метилпіридої|4",3":4,5Ігієно(2,3-а|-піримідин-4-он у кількості 42,0г (158ммолей) у 240мл 1,2-дихлоретану нагрівали до кипіння і потім до реакційної суміші додавали по краплях 12,7мл (175ммолей) тіонілхлориду в 20мл 1,2-дихлоретану. Після кип'ятіння протягом 2 годин із зворотним холодильником реакційній суміші давали охолонути і виливали у воду з льодом. При рН 10 розподіляли між хлористим метиленом і водою і водною фазою потім екстрагували хлористим метиленом. Після висушування об'єднані органічні фази упарювали. Технічний продукт (40г) перекристалізовували з 400мл ізопропілового спирту. Виділяли З30,5г (6890) речовини з т. пл. 159-161260,

Аналогічно з) і ї) одержували: 3,4,5,6,7,8 - гексагідро -3-(1-гідрокси)проп-2-іл-7-метилпіридо|4",3:4,5)гієно-(2,3-4|піримідин-4-он 3,4,5,6,7,8 - гексагідро - 3-(1-хлор)проп-2-іл-7-метилпіридо|4",3"4,5)гієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он 70 3,4,5,6,7,8 -гексагідро-3-(2-гідрокси)пропіл-7-метилпіридо|4",37:4,5)гієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-он, т. пл. 158-160" 3,4,5,6,7,8 - гексагідро - З - (2 - хлор)пропіл-7-метилпіридої|4",3:4,5гієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он. кю) М-(1-Нафтил)піперазин

До суміші 5,4г (24,2ммоля) ацетату паладію і 14,7г (48,3ммоля) три-о-толілфосфіну в 50Омл ксилолу додавали 83,2г (96бммолей) піперазину, 38,0г (3З3Оммолей) трет-бутилату калію і 50,0г (241ммоль) 75 1-бромнафталіну і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником 10 годин при дбайливому перемішуванні і в атмосфері азоту. Потім суміш розбавляли хлористим метиленом, відфільтровували нерозчинні залишки і фільтрат упарювали. Технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник тетрагідрофуран/метанол/аміак 85/13/2). Одержували 21,5г (42905) продукту з т. пл. 84-8670. л) Н-«(2-метил-1-нафтил)піперазин

Змішували 13,0г (82,7ммоля) 1-аміно-2-метилнафталіну в 1ООмл хлорбензолу з 14,7г (82,7мМммМоОля) біс(2-хлоретил)аміну НСІ і кип'ятили зі зворотним холодильником 90 годин в атмосфері азоту. Потім суміш упарювали, залишок розподіляли між хлористим метиленом і водою при рН 9 і після висушування органічну фазу упарювали. Технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник тетрагідрофуран /метанол/ аміак 85/13/2. Виділяли 11,6г (6295) продукту. с м) 4-Піперазин-1-іл-ізохінолін

Змішували 4,51г (21,7ммоля) 4-бромізохіноліну, 4,65г (25,О0ммолей) третбутилового ефіру о піперазин-М-карбонової кислоти, 0,1г (0,11ммоля) трис-(дибензиліденацетон)-дипаладію, 0,11г (0,18ммоля) 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу і 2,92г (304ммоля) трет-бутилату натрію в БбОмл толуолу і перемішували 2 години при 757"С. Реакційну суміш виливали в суміш льоду з кухонною сіллю, екстрагували ду етилацетатом, органічну фазу сушили над сірчанокислим натрієм і розчинник видаляли в ротаційному випарнику. Продукт, що викристалізувався, відфільтровували під вакуумом і промивали пентаном. Одержували в 5,5г (81906) піперазину з трет-бутоксикарбонільною захисною групою (т. пл. 11172). До 5,2г (16,бммоля) цієї «І речовини додавали 17мл дихлорметану і при 0"С повільно обробляли 17мл дихлорметану, і при 07С повільно змішували з 17мл (0,22ммоля) трифтороцтової кислоти. Перемішували 4 години при 0"С, виливали у воду з в

Зз5 льодом і екстрагували дихлорметаном. Водну фазу фільтрували, підлужували і екстрагували дихлорметаном. му

Після висушування над сірчанокислим натрієм і наступним видаленням розчинника розбавляли сірчаним ефіром і осаджували хлоргідрат за допомогою розчину хлористого водню в ефірі. Одержували 3,2г (67905) продукту з т. пл. 293-294.

Аналогічно к), л) і м) одержували інші піперазинові похідні (див. приклади), якоюсь мірою не відомі в « 70 літературі (порівн. також заявку на патент Германії 19636769.7). шщ с Б. Одержання кінцевих продуктів й Приклад 1 «» 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-(2-(4--2-метоксифешл)піперазин-1-іл)етил|-піридо|(4,3:4,5)гієно|2,3-а1 піримідин-4-імін . ЗНСЇІ

Змішували З,0г (12,1ммоля) 2-етоксиметиленаміно-3-ціан-б-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|піридину в с бОмл етилового спирту з З,Зг (12,1ммоля) 1-(2-аміноетил)-4-(-2-метоксифеніл)піперазину і кип'ятили З години зі зворотним холодильником. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і до залишку додавали 100мл т етилацетату. Осаджували при перемішуванні шляхом додавання ефірного розчину хлористого водню ьч тригідрохлорид, продукт відфільтровували під азотом і потім промивали етилацетатом. Після сушіння при 50"7С в вакуум-сушильній шафі виділяли 3З,бг (5595) продукту з т.розкл. 282-284. шк Приклад 2 (Че) 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етилі|-піридої|4",3":4,5)гієно|2.3-а) тримідин-4-он . ЗНСЇІ

Змішували З,Ог (12,ммоля) 2-етоксиметіленаміно-3-карбетокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно(ї2,3-с|Іпіридину в БбБОмл етилового спирту з 2,4г (10,2ммоля) 1-(2-аміноетил)-4-(2-метоксифеніл)піперазину і кип'ятили із зворотним холодильником протягом о З годин. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і технічний продукт очищали за допомогою іме) хроматографії на колонці (силікагель, розчинник метиленхлорид/ метанол 97/3). Вільну основу перетворювали в тригідрохлорид, як описано вище, одержували 3З,2г (48905) продукту з т. розкл. 288 - 29076. 60 Приклад З 3,4,5,6,7,8-гексагідро-7-(4-хлорбензил)-3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)-етил|піридо|4",3:4,5)гієн 9І2,3-4)Ітримідин-4-он . ЗНСЇІ

Змішували З,5г (8,бммоля) 2-етоксиметиленаміно-3-карбетокси-6-(4-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридину в бОмл етилового 65 спирту з 2,0г (8,бммоля) 1-(2-аміноетил)-4-(2-метоксифеніл)піперазину і кип'ятили зі зворотним холодильником 4 години. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник метиленхлорид/ метанол 95/5). Вільну основу перетворювали в тригідрохлорид, як описано вище, одержували 3,2г (57905) продукту з т. розкл. 290-293".

Приклад 4 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-І3-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|4",374,5)гієно|2.3-й 1 піримідин-4-он . ЗНСІ. 2850

Змішували 3,5г (11,8ммоля) 2-етоксиметиленаміно-3-карбетокси-б-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с піридину в 4Омл етилового спирту з З,0г (11,8ммоля) 1-(З-амінопропіл)-4--2-метоксифеніл)піперазину і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і 7/0 технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник метиленхлорид/ метанол 93/7). Вільну основу перетворювали в тригідрохлорид, як описано вище, одержували З,1г (44905) продукту з т. розкл. 122-12476.

Приклад 5 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-І3-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)упропіл1-піридо|4",3":4,5)гієно|2,3-а) 75 Ппіримідин-4-імин . 4НСІ - Н?О

Змішували З,0г (12,1ммоля) 2-етоксиметиленаміно-3-ціан-б-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|піридину в бОомл етилового спирту з 2,6б5г (12,1ммоля) 1-(3З-амінопропіл)-4-піридин-2-іл-піперазину і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б годин. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і неочищений продукт витягали 100мл етилацетату. Тверду речовину, що закристалізувалася протягом ночі, перетворювали в тригідрохлорид, як описано вище. Виділяли 2,7г (38905) продукту з т. розкл. 261-26476.

Приклад 6 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-І3-(4-(2-тіометилфеніл)піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|(4,37:4,5)гієно|2.3- а| піримідин-4-імін . ЗНСЇІ

Змішували З,0г (12,1ммоля) 2-етоксиметиленаміно-3-ціан-б-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|піридину в Ге

Б5Омл етанолу з 3,2г (12,1ммоля) 1-(3- амінопропіл)-4-(2-тіометилфеніл)піперазину і кип'ятили 4 години зі о зворотним холодильником. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і залишок обробляли 100мл етилацетату при нагріванні до кипіння. Після охолодження відфільтровували нерозчинні залишки, із фільтрату при перемішуванні при додаванні ефірного розчину хлористого водню осаджували тригідрохлорид, продукт відфільтровували під азотом і потім промивали етилацетатом. Технічний продукт (5,1г) потім «Ф перекристалізовували з метанолу. Виділяли З,8г (5495) продукту з т.пл. 306-307".

Приклад 7 т 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-(2-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)етил|піридо-|4",3:4,5|гієно|2,3-а) чІ піримідин-4-он . ЗНСІ. 2850

Змішували 2,2г (7,8ммоля) ч 3,4,5,6,7,8-гексагідро-3-(2-хлор)етил-7-метил-піридо|4",3:4,5Ігієно|(2,3-4піримідин-4-ону в бБОмл ксилолу з М 1,6г (10, Оммолями) 1-(2-піридил)піперазину, 1,4г (10,0ммолями) дрібнопорошкового карбонату калію, а також з 400мг йодистого калію і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і залишок розподіляли між хлористим метиленом і водою при рН 10. Водну фазу ще раз « екстрагували хлористим метиленом і після сушіння об'єднані органічні фази упарювали. Технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник ацетон). Виділяли 2,Зг (72905) продукту, - с що розчиняли в 100мл етилацетату і перетворювали в гідрохлорид за допомогою розчину хлористого водню в и етилацетаті, т. пл. гідрохлориду 233-23576. "» Приклад 8 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-(1-(4-"1-нафтил)піперазин-1-іл)проп-2-іл|-піридо|4",3:4,5)гієно(|2,3-а) піримідин-4-он . ЗНСІ. 2нН30 о Змішували 2,їг (9,Оммоля) їз 3,4,5,6,7,8-гексагідро-3-(1-хлор)проп-2-іл-7-метил-піридо|4,37:4,5)гієно|2,3-а1 піримідин-4-ону в 5Омл ксилолу з 21г (10, О0ммолями) 1-(1-нафтил)піперазину, 1,4г (10, Оммолями) дрібнопорошкового карбонату калію, а т. також із 250мг йодистого калію і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 70 годин. Потім суміш їз 50 упарювали в ротаційному випарнику і залишок розподіляли між метиленхлоридом і водою при рН 10. Водну фазу екстрагували потім ще раз метиленхлоридом і після сушіння об'єднані органічні фази упарювали.

Ме) Технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник ацетон). Виділяли 1,6г (3896) продукту, який розчиняли в етилацетаті і перетворювали за допомогою розчину хлористого водню в етилацетаті в гідрохлорид із т. пл. 242-244".

Приклад 9

Ге! 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|4",3',4,5)гієно|2,3-й піримідин-4-он . ЗНСЇІ о Змішували 2,9г (8,Оммоля) 3,4,5,6,7,8-гексагідро-3-(2-хлор)пропіл-7-метил-піридо|4,37:4,5)гієно|2,3-а1 піримідин-4--ону в бОмл ксилолу з З,5г (18,0ммолями) 1-(2-етоксифеніл)піперазину, 1,4г (10,Оммолями) 60 дрібнопорошкового карбонату калію, а також з 400мг йодистого калію і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 100 годин. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і залишок розподіляли між метиленхлоридом і водою при рН 10. Водну фазу потім ще раз екстрагували метиленхлоридом і після сушіння об'єднані органічні фази упарювали. Технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник ацетон). Виділяли 1,0г (2590) продукту, який розчиняли в 100мл етилацетату і за бо допомогою розчину хлористого водню в етилацетаті перетворювали в гідрохлорид із т. пл. 190-1922С (розкл.).

Приклад 10

3,4,5,6,7,8-Гексагідро-2.7-диметил-3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил|-піридої|4",3:4,5Ігієно|23- а4| піримідин-4-он

Змішували 1,9г (б,2ммоля) етилового ефіру

М-(З-карбетокси-б-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин-2-іл)етанімідокислоти в ЗОмл етанолу з 1,5г (6б,2ммоля) 1-(2-аміноетил)-4-(-2-метоксифеніл)піперазину і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і залишок обробляли 20мл етилацетату. За ніч випадало у виді кристалів 2,1г технічного продукту, який відфільтровували і піддавали очищенню за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник метиленхлорид /метанол 92/8). Виділяли 0,8г (2995) продукту. 70 Приклад 11 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-2-гідрокси-7-ацетил-3-(2-(4-(-2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил|піридої|4",3":4,5Їті єно І2.3-4| тримідин-4-он

Нагрівали 2,5г (7,Зммоля) 2-карбетоксиаміно-3-карбетокси-6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридину з 1,7г (7,5ммоля) 1-(2-аміноетил)-4-(2-метоксифеніл)піперазину 2 години при 1807С під азотом і при гарному /5 перемішуванні розплаву. Після охолодження технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник метиленхлорид/метанол 95/5). Виділяли 0,7г (2090)продукту з т. пл. 135-137".

Приклад 12 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-ацетил-3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил|піридо|4",37:4,5)гієно|2.3-аІ піримідин -4-он

Змішували 5,8г (234ммоля) 2-етоксиметиленаміно-3-карбетокси-6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-сі піридину в бОмл етанолу з 5,5г (23,4ммоля) 1-(2-аміноетил)-4-(-(2-метоксифеніл)піперазину і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і до залишку додавали ЗОмл етилацетату, нагрівали до кипіння і охолоджували при перемішуванні. Тверду речовину, що викристалізувалася, після охолодження на бані з льодом відфільтровували і потім промивали етилацетатом. сч ов Виділяли 8,7г (80795) продукту з т.пл. 170- 17276.

Приклад 13 (8) 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил|-піридо І4,374,5 |гієно (2,3-4|Іпіримідин-4-он

Розчиняли 4,0г (8,бммоля) 3,4,5,6,7,8-гексагідро-7-ацетило-(2-(4--2-метоксифеніл) піперазин-1-іл)етил піридо(4,3:4,5)гієно(2,3-4)гримідин-4-ону в 8Омл 1095-ної соляної кислоти і перемішували 2 години при б зо температурі в бані 100"С. Потім суміш виливали у воду з льодом, підлужували концентрованим їдким натром і двічі екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили і упарювали. Виділяли З,7г неочищенного - продукти, який перекристалізовували з 50мл ізопропілового спирту. Одержували 2,4г (6690) продукту з т. пл. « 168-17076.

Приклад 14 « 3,4.5,6.7,8-Гексагідро-7-(2-(1-нафтил)етил)-3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил|піридо|4",37:4.5) ю тієно(23-4|Іпіримідин-4-он . ЗНСЇІ

Змішували 1,0г (2,3ммоля) 3,4,5,6,7,8-гексагідро-3-(2-(4-(-2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл)етилі піридо|4",3:4,5)гієно(2,3-4)піримідин-4-ону в ЗБбБмл ксилолу з 0,8г (34ммоля) 2-бром-1-нафт-1-ил-етану, а також із 0,Зг (2,4ммоля) дрібнопорошкового карбонату калію і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12 « годин. Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і залишок розподіляли при рН 10 між метиленхлоридомі с водою. Водну фазу потім ще раз екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази після висушування й упарювали. Одержували 2,7г технічного продукту у виді темного масла, який очищали за допомогою «» хроматографії на колонці (силікагель, розчинник метиленхлорид/ ацетон 7/3). Після перетворення в гідрохлорид у етилацетаті виділяли 1,Ог (63905) продукту з т. пл. 293-29570 (розкл.).

Аналогічно прикладам 1-14 одержували: с 15. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-(3-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)-пропіл|піридо|4",3:4,5гієно|2,3-4|Іпіримідин-4-імі ве н, т. пл. 112-1142С ї» 16. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро-7-бензил - 850 З-І(І3-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)-пропіл|піридо|(4",3:4,5|тієно (2,3-4|) піримідин-4-імін . 2НС1, т. пл. ве 258-261": (розкл.) (Че) 17. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - бензил - З - І2 - (4 - фенілпіперазин-1-іл)етил|-піридо|4,37:4,5)гієно|2,3-4| піримідин-4-імін, т. пл. 168-170 18. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - бензил - 5 0 З-(І3-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл|піридо|4",3":4,5| тієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-он, т. пл. 66-677С 19. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - бензил - о 3-(2-(4-фенілпіперазин-1-іл)етилІ-тридо|4",3:4,5гієно|2,3-4) піримідин-4-он, т.пл. 70-71 76 іме) 20. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-(2-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)етилі|-піридо|4",3:4,5)гієноЇ(2,3-4|піримідин-4-імін 60 тритартрат, т. пл. 112-114"С(розкл.) 21. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро-7-метил - 3-І3-(4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл)-пропіл|піридо(|4",3:4,5)гієно(2,3 -4| піримідин - 4 - імін . ЗНСІ. 2Н2»О, т. пл. 268-2707С (розкл.) 22. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - 65 3-ІЗ-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|4",3:4,5Ігієно(2,3-4Я|Іпіримідин-4-імін . ЗНСЇ, т. пл. 250-25376 (розкл.)

23. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - 3-І3-(4-(-2-нітрофеніл)піперазин-1-іл)пропіл|піридо|(4,3": 4,5)гієно|2,3-4|піримідин - 4 - імін . ЗНСІ. 2Н2»О, т. пл. 271-2737С (розкл.) 24.

З,4,5,6,7,8-гексагідро-7-метил-3-(3-(4-(2-метилфеніл)піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|4",37:4,5)гієно|2,3-а4|пірим ідин-4-імін . ЗНОСЇ, т. пл. 280-2827С (розкл.) 25. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - 3-І3-(4-(-2-амінофеніл)піперазин-1-іл)пропіл|піридо|4",3:4,5)гієно|2,3-4| піримідин - 4 - імін . НСІ . 4Н2оО, т.пл. 113-11572 (розкл.) 26. 3,4,5,6,7,8-гексагідро-7-метил-3-(3-(4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|4",3:4,5гієно|2,3-4|Іпіримі дин-4-імін . ЗНОСЇ, т. пл. 261-2637С (розкл.) 27. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро -1- метил-3-(2-(4-пірмідин-2-іл-піперазин-1-іл)етилі|-піридо|4",3"4,5)гієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он, т. пл. 146-148" 28. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-І3-(4-бензилпіперидин-1-іл)пропіл|піридо-|4",3:4,5Ігієно(2,3-4Іпіримідин-4-імін . ЗНСЇ, т. пл. 295-297" (розкл.) 29. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро -7-метил-3-(3-(4-(2-гідроксифеніл)піперазин-1-іл)-пропіл|піридої|4",3":4,5Ігієно(2,3-4|піримідин-4-імін, т. пл. 164-1667С 30. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-І4-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)-бутил|піридон(4",3:4,5Ігієно(2,3-4|піримідин-4-імін

НС. ЗН»2О, т. пл. 272 -2747С (розкл.) 31. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро -1- метил. СМ -3-І3-(4-(2-етоксифеніл)піперазин-1-іл)-пропіл|піридо(4",37:4,5)гієно|(2,3-4|піримідин - 4 - імін . ЗНСІ. ЗН2оО, т. пл. Ге) 284-2867С (розкл.) 32. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-(3-(4--2-етилфеніл)піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|(4,34,5)гієно|2,3-4|Іпіримідин-4-імін . ЗНСЇ, т.пл. 303-3052С (розкл.) о 33. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-(3-(4-(2-ціанфеніл)піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|4",3"4,5)гієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он. . 2 НСІ.

Н2О, т. пл. 136-138"С(розкл.) т 34. 3,4,5,6,7,8 - чЕ

Гексагідро-7-метил-3-(3-(4-фенілпіперидин-1-іл)пропіл|-піридо-(4,37:4,5)гієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-імін . ЗНСЇ, т. пл. 280-2822С (розкл.) й 35. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-І3-(4-піразин-2-іл-піперазин-1-іл)пропіл|-піридо(4,3:4,5)гієно|2,3-4|піримідин - 4 - імін . 4НСІ.

НО, т. пл. 284-286" С(розкл.) « 20 36. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-метил - 2 3-ІЗ-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|4",3"4,5)гієно|2,3-4|Іпіримідин-4-імш, т. пл. 161-1637С с 37. 3,4,5,6,7,8 - ; з Гексагідро-7-метил-3-(3-(4-(2-ціанфеніл)піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|4",3"4,5)гієно|2,3-4|Іпіримідин-4-імш, т.пл. 148-1507С 15 38. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - сл 7-бензил-3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)-етил|піридо|4",374,5)гієноІ(2,3-4|піримідин-4-он . ЗНСЇ . НОоО, т. пл. 288-2907С (розкл.) ве 39. 3,4,5,6,7,8 - їз Гексагідро-7-метил-3-(3-(4-(3,4-метилендіоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл|піридо|4,37:4,5| тієно (2,3-4|піримідин-4-імін . ЗНОС, т. пл. 288-290" (розкл.) ве 40. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро -1-

Ге метил-3-(2-(4-(-2-метилфеніл)піперазин-1-іл)етил|-піридо(4,3:4,5)гієно(2,3-4|Іпіримідин-4-он . 2НСІ . НЬО, т. пл. 3007

А1. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - вв метил-3-(2-(4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл)етил/|-піридо|4",3:4,5)гієно(2,3-4ЯІпіримідин-4-он . 2НСЇ. Нео, т. пл. » зоос о 42. 3,4,5,6,7,8 - ко Гексагідро-7-метил-3-(2-(4-(3,4-диметилфеніл)піперазин-1-іл)-етил|піридо|4",34,5)гієно|2,3-4|Іпіримідин-4-онй 2

НОЇ, т. пл. 307-3107С 60 43. 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-(2-(4--2,6-диметилфеніл)піперазин-1-іл)-етил|піріридо|4",3:4,5|тієно (2,3-4АІпіримідин-4-он . 2 НОСІ, т. пл. 297-3007С

А. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4--2,3-диметилфеніл)піперазин-1-іл)-етил|піридої|4",3":4,5)гієно (2,3-4|Іпіримідин-4-он, т. пл. 1563-1677 65 45. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4-(2,4-диметилфеніл)піперазин-1-іл)-етил|піридо(4",3:4,5)гієно |2,3-4Ч|Іпіримідин-4-он . 2НСЇ, т. пл.

300-303"7С 46. 3,4,5,6,7,8 - гексагідро - 7-метил-3-(2-(4-(3,5-дихлорфеніл)піперазин-1-іл)етилі|-піридої|4",3:4,5Ігієно(2,3-4|Іпіримідин-4-он, т. пл. 97-1007С 47. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-(2-(4--2,4-диметоксифеніл)піперазин-1-іл)-етил|піридо|/,3:4,5)гієно |2,3-4ДІпіримідин-4-он.-. 2НОЇ, т. пл. 287-29070 48. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро- 7-метил-3-(2-(4-(З-трифторметилфеніл)піперазин-1-ілуетил|піридо|(4,3:4,5)гієно (2,3-4|Іпіримідин-4-он. . 2НСЇ, т. 70 пл. 309-3127"С 49. 3,4,5,6,7,8 - гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)летил|піридо-|4,3:4,5Ігієно|(2,3-4Іпіримідин-4-он . 2НСІ ДУ НьЬО, т. пл. 298-300 (розкл.) 50. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил 15: -3-ІЇЗ-(4-(3-гідроксифеніл)піперазин-1-іл)-пропіл|піридо|4",3:4,5Ітієно (2,3-4|Іпіримідин - 4 - імін . 2НСІ. 2Н5»О, т. пл. 182-184"С(розкл.) 51. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4-(-2-метокси-5-хлорфеніл)піперазин-1-іл)етил|піридо(4",3:4,5| тієно|2,3-4ДІпіримідин-4-он . ЗНОСЇ, т. пл. 170-172" (розкл.) 52. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-(2-(4--2,5-диметоксифеніл)піперазин-1-іл)-етил|піридо|/,3:4,5)гієно |2,3-4ДІпіримідин-4-он.-.

ЗНО. НоО, т. пл. 176-178" (розкл.) 53. 3,4,5,6,7,8 -Гексагідро-7-метил-3-(2-(4-(-2-метокси-5-феніл-феніл)піперазин-1-іл)етил|піридо|(4,3:4,5). тієно с 29 |2,3-дЗпіримідин-4-он . Но, т. пл. 79-807С о 54. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагіро-7-метил-3-(2-(4-(-2-метоксифеніл)-3,4-дегіропігридин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5) тієно(2,3-4|піримідин - 4 - он. 2НСІ. 2Н2оО, т. пл. 182-185" (розкл.) 55. 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил - З - (2-4 б -(2-гідроксифеніл)піперазин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5Ігієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-он . 2НСІ. НЬО, т. пл. 281-283"С0 оч (розкл.) 56. 3,4,5,6,7,8 Я

Гексагідро-7-метил-3-(2-(4-(7-метоксинафт-1-ил)піперазин-1-іл)-етил|піридо|(4,3:4,5|тієно (|2,3-4|Іпіримідин-4-он 00 з 2НОСЇ. Но, т. пл. 272-274" (розкл.) ю 57. 3,4,5,6,7,8 - гексагідро - 7 - метил - 3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил|піридо-(|4",3:4,5Ігієно|2,3-4) піримідин -4-імін . ЗНОЇ, т. пл. 288-2897С (розкл.) 58. 3,4,5,6,7,8 - гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4-(4,5-метилендіоксибензил)піперазин-1-іл)етил|піридої|4",3"4,5) тієно (2,3-4|піримідин - 4 - імін . 4АНСІ. « 40. 2Н2О, т. пл. 249-2517С (розкл.) шщ с 59. 3,4,5,6,7,8 - гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4-(6-ізопропілпіримідин-4-іл)-піперазин-1-іл)етил|піридо й І,37:4,51 тієно|(2,3-А4)Ітримідин-4-імін . ЗНОС. 2Н2»0О, т. пл. 250-253" (розкл.) "» 60. 3,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3-(2-(4--2-метоксинафт-1-ил)піперазин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5Ігієно (2,3- ЗІпіримідин - 4 - он. 2НСЇІ. 2Н2оО, т. пл. 241-243" (розкл.) 61. З,4,5,6,7,8-Гексагідро-7-метил-3 - с (2-(4--2-метоксифеніл)піперидин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5|гієно|2,3- 4|Іпіримідин - 4 -он . 2НСІ. 2НЬьО, т. пл. ї» 299-301" (розкл.) 62. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 т» -метил-3-(2-(4-(3,4-диметоксифеніл)-піперазин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5)гієно (2,3-4Іпіримідин-4-он, т. пл. їх 50 153-454 63. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - іЧе) метил-3-(3-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)пропіл|-піридо|4",3:4,5)гієно(2,3-4Ігримідин-4-он . ЗНСІ .- 2НЬО, т. пл. 206-208" (розкл.) 64. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил -

З-ІЗ-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)пропіл|піридо|4,374,5)гієно|2,3- З|Іпіримідин - 4 -он, т. пл. 161-1637С о 65. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - 3-(2-(4-хінолін-2-іл-піперазин-1-іл)етил|піридо|4",37:4,5гієно|2,3-4| піримідин - 4 - он, т. пл. 143-14576 іме) 66. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4--2-метилнафт-1-ил)піперазин-1-іл)етил|піридої|4",3":4,5Ігієно (|2,3-4|Іпіримідин-4-он . 2 НОСІ. 2НоО, т. 60 пл. 295-2972С (розкл.) 67. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-(2-(4--2-метокси-3,5-дихлорфеніл)-пшеразин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5| тієно (2,3-4Іпіримідин-4-он . 2 НОСІ. Н2О, т.пл. 264 - 2677С (розкл.) 68. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - З бо /-2-(4-(2-ціанфеніл)піперазин-1-іл)етилі|піридо|4",3:4,5)гієно|2,3- а|піримідин - 4 -он, т. пл. 162-164?

69. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-метил-3-(2-(4--2-хлорфеніл)піперазин-1-іл)етил|піридої|4",3:4,5Ігієно|(2,3- Зпіримідин - 4 - он, т.пл. 165-16776 70. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - 3-(2-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-етил|піридо|4",3:4,5Ігієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-он. . ЗНСІ. 2Н2»О, т. пл. 232-234" (розкл.) 71. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4-піридин-4-іл-піперазин-1-іл)-етил|піридо|4",3":4,5Ігієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он . ЗНСІ .- 2Н»О, т. пл. 2770-2727 (розкл.) 72. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-метил-3-(2-(4-(5-метоксипіримідин-4-іл)-піперазин-1-іл)етил|піридо|(4",37:4,5). тієно(2,3-4|Іпіримідин-4 - он . ЗНСІ. 4Н2О, т. пл. 266-2687С (розкл.) 73. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4- нафт-2-ил-піперазин-1-іл)їетил|піридої|4",3":4,5Ігієно|(2,3-4|піримідин - 4 - он, т. пл. 140-14176 74. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - 3-(2-(4-піразин-2-іл-піперазин-1-іл)етил|піридо|4,3:4,5Ігієно(2,39- а|Іпіримідин - 4 - он . ЗНСІ .- ЗНЬоО, т.пл. 170-172"СХ(розкл.) 75. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - З - (2-(4-тетралін-5-іл-піперазин-1-іл)їетил|піридо(|4",3:4,5)гієно(2,3-4|піримідин-4-он . ЗНСЇІ -2НЬО, т. пл. 285 -2877С (розкл.) 76. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - 3-(2-(4-індан-1-іл-піперазин-1-іл)-етил|піридо|4",3:4,5)гієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-он . ЗНОС. 2Н2О, т. пл. 300-301"; (розкл.) 77. 34,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - 3-(2-(4-(2-метокси-4-нітро-5-метил-феніл)піперазин-1-іл) ЄМ етилі|піридо|4",37:4,5Ігієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он . 2НСЇІ.. 2Н»0О, т.пл. 210-2127С (розкл.) Ге) 78. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил - З - І2 -(4-ізохінолін-4-іл-піперазин-1-іл)етил|піридо|4",3":4,5Ігієно|2,3- дЗ|піримідин - 4 - он. ЗНСІ. ЗН2»О, т. пл. 290-29270 (розкл.) 79. 3,4.5,6,7,8 - Гексагідро - 7-метил-3-(2-(4-(-2-метокси-4-хлор-5-метил-феніл)піперазин-1-іл)етил|піридо о

І2,3:4,5)гієно(2,3-4|піримідин - 4 - он. 2НСІ. 2Н2»0О, т. пл. 293-2947С (розкл.) «Її 80. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-метил-3-(2-(4--2,4-диметоксифеніл)піперазин-1-іл)етил|піридої|4",3":4,5Ігієно (2,3-4Іпіримідин - 4 - он. т

ЗНО. ЗН2»О, т.пл. 290-29170 (розкл.) Й з 81. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-метил-3-(2-(4-хіназолін-4-іл-піперазин-1-іл)-етил|піридо|4",3:4,5|піримідин-4-он . ою

ЗНОС - 4Н50, т. пл. 258-260" (розкл.) 82. 3,4,5,65,7,8 - Гексагідро - 7 - метил-3-(2-(4-(3-фторметил-4-хлорфеніл)-піперазин-1-іл)оетил|піридо

І,37:4,51 тієно(2,3-4|Іпіримідин-4 - он . 2НС1.. ЗН2»О, т. пл. 311-312" (розкл.) 83. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - « 7-(4-хлор)бензил-3-(2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл)етил|піридо|4,3:4,5| тієно|2,3-Фпіримідин - 4 - он. З с ЗЗНеОСЇ. НоО, т. пл. 290-292-С (розкл.) ц 84. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-етил- 3-(2-4 "» -(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5)гієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-он . ЗНСІ .- НьЬО, т. пл. 295-2976 (розкл.) 85. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - с ізопропіл-3-(2-(4-(-2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил|піридо(4,3:4,5)гієно (2,3-4|піримідин-4 - он . ЗНСІ. Н5оО, т. ї» пл. З00 - 302"С (розкл.) 86. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - т» 7-(а4-нітро)бензил-3-(2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл)летил|піридо|4,3:4,5| тієно (2,3-4дІпіримідин - 4 - он . їх 50 ЗНОС. НьО, т. пл. 214-2177С (розкл.) 87. 34,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-(4-метокси)бензил-3-(2-(4--2-метоксифеніл)-піперазин-1-іллетил|піридо

Ме; І,37:4,51 тієно(2,3-4|піримідин- 4 - он. ЗНСІ. НьО, т.пл. 278-281" (розкл.) 88. 3,4,5,6,7,8 -Гексагідро-7-(2-феніл)етил-3-(2-(4-(-2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл)тил|піридо|(4,37:4,5)гієно, |2,3-дІпіримідин -4 - он. ЗНСЇІ. Н2оО, т. пл. 305- 3062 С (розкл.) (ФІ 89. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - (З-бензоїл)пропіл-3-І(2-(4--2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл)летил|піридо

І,37:4,5 |тієно(2,3-4|Іпіримідин -4 - он . ЗНСІ. НоО, т. пл. 124-126" (розкл.) о 90. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-(4-аміно)бензил-3-(2-(4--2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл)летил|піридо|4",37:4,5) тієно|2,3-4|Іпіримідин - 4 - он . НСІ. 60 ЗНО, тлпл. 280-2822С (розкл.) 91. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-(3-феніл)пропіл-3-(2-(4--2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл)етил|піридої|4",3":4,51 тієно (2,3-4)гримідин-4-он . 2 НС1.

ЗН»2О, т.пл. 301-302"С(розкл.) б 92. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро-7-(3-феніл)пропіл-3-(2 -(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)уетил|піридо|4",3:4,5Ігієно|(2,3 -4|Іпіримідин-4 - он . 2НСІ. 2Н2О, т. пл. 306 - 307

(розкл.) 93. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 -(2-(4-метоксифенил)етил)-3-(2-(4-нафт-1-ил-іпіперазин-1-іл)уетил|піридо

І,37:4,51 тієно(2,3-4|піримідин - 4 - он. 2НСІ. ЗН2О, т. пл. 306-308" (розкл.) 94. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро-7-(2-(4-хлорфеніл)етил) - 3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил|пиридо|4",374,51 тієно|2,3-4|Іпіримідин- 4 - он . 2НСІ. ЗН2О, т.пл. 300-3037"С (розкл.) 95. 3,4,5,5,7,8 - Гексагідро - 7. 0- (2-феніл)етил-3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5) тієно(2,3-4|піримідин-4-он . 2НСЇІ. ЗНОС, т. пл. 295-29870 70 96. 3,4,5,6,7,8 -Гексагідро-7-(2-(4-гідроксифеніл)етил)-3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил|піридої|4", 374,51 тієно(2,3-4|піримідин-4-он . 2НСЇІ. 2Н2О, т. пл. 254-25670 97. 3,4,5,65,7,8 0 - Гексагідро-7-(2-(4-хлорфеніл)етил)-3-(2-(4-(-2-метокси-феніл)піперазин-1-іл)етил|піридо

І,37:4,51 тієно(2,3-4|піримідин - 4 - он. ЗНСІ. 2Н20О, т. пл. 304-306" (розкл.) 98. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-(2-нафт-1-іл)етил-3-(2-(4--2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл)етил|піридої|4", 374,51 тієно(2,3-4|піримідин - 4 -он. 2НСІ. 2Н2О, т. пл. 293-295750 (розкл.) 99. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-(2-бензоїламіно)етил-3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил|піридої|4",3"4,51 тієно|2,3-4|піримідин-4 - он . 2НСЇІ.. 2Н2О, т. пл. 292 - 29420 (розкл.) 100. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 -(2-бензоїламіно)етил-3-(2-(4-(2-метокси-феніл)піперазин-1-іл)етилі|піридо І4,37:4,5) тієно(2, 3-4|Іпіримідин -4 - он. 2НОСЇ. ЗН»ОО, т. пл. 202-204" (розкл.) 101. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро шо. 29 7-(3-бензоїламіно)пропіл-3-(2-(4-(2-метокси-феніл)піперазин-1-іл)оетил|піридо (|4,3"4,5) Ге) тієно(2,3-4|піримідин- 4 - он. ЗНСІ. 2Н2О, т.пл. 182-1837С (розкл.) 102. 3,4,5,6,7,8 -

Гексагідро-7-(З-бензоїламіно)пропіл-3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил|піридо|4",3"4,5) тієно(2,3-4|піримідин - 4 - он . ЗНОС. Но, т. пл. 128-130" (розкл.) Ф 103. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - ЧЕ 7-(4-феніл)бутил-3-(2-(4--2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5) тієно (2,3-4Іпіримідин-4-он - ЗНОС . «

НьО, т.пл. 311-3127С (розкл.) 104. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро Ж -7-(4-феніл)бутил-3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил|піридо|4",3:4,5тієно (2,3-4| піримідин-4-он . ЗНСІ . НоО, ю т. пл. 312-3147С (розкл.) 105. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-(4-метокси)бензил-3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил|піридої|4",3"4,51 тієно|2,3-4|Іпіримідин - 4 - он. ЗНСІ. НоО.т.пл. 275-277" (розкл.) « 106. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - ще с (2-(4-метоксифеніл)етил)-3-(2-(4--2-метокси-феніл)піперазин-1-іл)етил| піридо|4",3":4,51 ц тієно(2,3-4|піримідин-4 - он . ЗНОС. ЗНОС, т. пл. 297 - 29870 (розкл.) ,» 107. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - (2-феніл)етил-3-І3-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)пропіл|Іпіридо(4",3:4,5| тієно(2,3-4іІпіримідин - 4 -он, т. пл. 1153-1546 с 108. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-(2-феніл)етил-3-(2-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)-етил|піридо їз І2,37:4,51 тієно(2,3-4|піримідин- 4 - он. 2НСІ. ЗН2ОС, т.пл. 3004-3057 (розкл.) 109. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - т» 7-(2-феніл)етил-3-(3-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)пропіл|піридо(4,3:4,5) тієно ї» 50 |2,3-4|Іпіримідин-4-он . ЗНСІ. 2Н20О, т. пл. 302-303" (розкл.) 110. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро -1-

Ме; (3-бензоїламіно)пропіл-3-(2-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)етилІпіридо (43:45) тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он./-/.

ЗНО. ЗНОО, т. пл. 125-12770 (розкл.) 111. 34,5,665,7,8 - Гексагідро - 07 /- (4-феніл)бугил-3-(2-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іллетил|піридо 29 І,3:4,51 тієно (2,3-4|Іпіримідин - 4 - он. ЗНСІ. ЗН»О, т.пл. 317-319" (розкл.)

ГФ) 112. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - юю (2-(4-метоксифеніл)етил)-3-(2-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)оетил|піридо (437451 тієно|2,3-4|піримідин-4 - он, т.пл. 1565-1677 113. 3,4,5,6,7,8 - 60 Гексагідро-7-ацетил-3-І3-(4-(-2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл|піридо|4",3:4,5)гієно (2,3-4|піримідин - 4 - імін. 2НОЇ, т.пл. 265-2687С 114. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - ацетил-3-І3-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл|піридо(4,3:4,5)гієно (2,3-4|піримідин- 4 - он . 2НСІ. 2Н50, в т.пл. 264-2677С 115. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро -

3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етилі|-піридо|4",3:4,5)гієноІ2,3-4|Іпіримідин-4-он, т. пл. 1568-1707 116. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро -ї - ацетил-3-(2-(4 -(2-метоксифеніл)піперазин-1-іллетил|піридо|4",3"4,5)гієно І2,3-4|Іпіримідин-4-он, т. пл. 170-17276 117. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - бензоїл - 3-(2-(4--2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил|піридо(4",3:4,5)гієно (2,3-4|Іпіримідин - 4 - он . 2НСІ. 2Н»О, т.пл. 185-1877С (розкл.) 118. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - бензоїл-3-(2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)-етил|піридо|4",3":4,5)гієно|2,3- д|Іпіримідин-4 -он, т. пл. 195-1977С 70 119. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7-бензоїл-3-(2-(4-піримідин-2-іл-піперазин-І-іл)етил|піридо(4",3:4,5)гієно|2,3-4|піримідин-4 - он, т.пл. 130-1327С (розкл.) 120. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро -2,7-диметил-3-(2-(4-(-2-метоксифенш)піперазин-1-іллетил|піридо(/,3:4,5)гієно (|2,3-іІпіримідин- 4 -он, т. 75 пл. 176-1787С 121. 3,4,5,65,7,8 - Гексагідро - 7 - ацетил-2-гідрокси-3-(2-(4-(-2-метокси-феніл)піперазин-1-іл)етил|піридо

І,9:4,51 тієно|(2,3-4|Іпіримідин - 4 - он, т.пл. 135-1377С 122. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил-3-(1-(4-(-2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)проп-2-іл|Іпіридо(4,3:4,5| тієно (2,3-4д|Ігримідин-4- он, т. пл. го 184-1867С 123. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - (1-(4-нафт-1-ил-піперазин-1-іл)проп-2-іл|Іпіридо-(4,3:4,5Ігієно|(2,3-4|Іпіримідин-4 - он . 2 НСІ . 4Н5оО, т. пл. 242-244 С (розкл.) 124. 3,4,5,6,7,8 - Гексагідро - 7 - метил-3-(2-(44(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл|Іпіридо(4,3:4,51. ДЦ с 2 тієно (2,3-4|Іпіримідин- 4 - он . ЗНСІ. ЗН2ОС, т.пл. 190-19275 (розкл.)

В. Вимірювання зв'язування з рецептором о

Одержання несучих рецептори клітинних мембран

Дослідження стосовно зв'язування з рецепторами проводили з "препаратами мембран", які були виділені з лінії клітин нирки ембріону людини 293 (НЕК 293), в якій у кожному випадку клонований специфічний підтип (о) серотонінового рецептора (А5НТ1А, Я5НТІ1В або Н5НТ10)) і постійно виражений.

Вирощування клітин здійснювали в середовищі КРМІ 1640 (фірми Лайф Текнолоджіс), що додатково містила З 1096 навколоплідної сироватки теляти, 2ммоля/л І-глутаміну і 400мг/л генетицину о 418. Клітини інкубували в чІ шафі для інкубування в атмосфері повітря/ 590 вуглекислого газу при 377"С до досягнення суцільного одношарового клітинного шару ("моношар") у кюветах, покладених так званим "штабелем". Потім клітини із З посудин для культивування розчиняють, застосовуючи буфер такого складу: (дані на літр) трипсин 1Омг, юю етилендіамінтетраоцтова кислота 4мг, етиленбіс(оксиетиленнітрило)-тетраоцтова кислота 200мг, хлористий калій 200мг, первинний кислий фосфат калію 200мг, вторинний кислий фосфат калію 1,15г, хлористий натрій 8,0г, рН 7,4. Суспензію клітин осаджували в забуференному фосфатом фізіологічному розчині Дюльбекко (ЗФР), « ресуспендували і встановлювали щільність клітин біля 10клітин/мл. Після вторинного осадження ЗФР заміняли таким же об'ємом охолодженого льодом буферу для лізису (трис/тригідроксиметиламінометан/ 5ммолей/л, 1095 ші с гліцерину, рН 7,4) і інкубували ЗО хвилин при 4". Лізовані клітини (- "мембрани") поділяли на ціле число м проб і зберігали в рідкому азоті до використання в дослідах по рецепторному зв'язуванню. Застосовувалася я одна аліквота на приготування для визначення вмісту протеїну.

Сполуки за винаходом виявляють високу спорідненість (К; «с ЗОНМ) до типів рецепторів людини 5-НТ.д, 5-НТів і 5-НТр, які виражені в клонованих лініях клітин. о Аналіз зв'язування з рецепторами їх Дослідження зв'язування з рецепторами проводили в трубочках Макровелл ємністю в 1мл, що містили такі компоненти: ве БОмкл досліджуваної речовини в різних концентраціях для виміру конкуренції або їх 50 Б5Омкл буферу для аналізу, або 5Омкл неміченого серотоніну (мкмоль/л кінцевого об'єму) для визначення повного або неспецифічного зв'язування

Ме; - 200мкл мембранної суспензії відповідного підтипу рецептору з вмістом протешу від 200Омкг/ у трубочці - 250мкл розчину радіоактивного ліганду (ІЗНІ-5-карбоксамідотриптаміну) для А5НТ18- і А5НТ1О-рецепторів або |ЗНІ-8-гідроксидипропіл-амінотетраліну для Н5НТ1А-рецепторів. Кінцеві концентрації радіоактивних лігандів доводили до Знмолей/л або 0,Знмоля/л.

ГФ) Буфер для аналізу (рН 7,4) мав такий склад (на літр): трис 6,057г, дигідрат хлориду кальцію 5,88Г, т аскорбінова кислота 1г, паргилін 1,96мг.

Аналізовану суміш інкубували 30 хвилин при 25"С і потім фільтрували через фільтр із скляного волокна (Ватман СР/В) за допомогою збираючого клитини приладу (фірми Скатрон) і фільтр промивали від 5 до Умл 60 холодного буферу. Фільтри об'єднували в сцинтиляційних стаканчиках у кожному випадку з Б5мл рідкого сцинтилятора ОКіта сСоїй хК (фірма Паккард), струшували 1 годину і потім вимірювали радіоактивність у лічильнику р-частинок (фірми Валлак). Дані виміри оцінювали за допомогою ітераційного нелінійного регресіонного аналізу за допомогою "Статистичної системи аналізу" що схожа з описаною Мипзоп і Кодбрага (Апаї. Віоспет.: 107, 220 (1980)) програмою "Ліганд". Константи конкурентного зв'язування (К ;)) приводили в 65 нмолях/л.

Claims (1)

Формула винаходу : : Я : Я : ба! : : :

1. 3-заміщені похідні 3,4,5,6,7,8-гексагідропіридої|4",3:4,5)гієно(2,3-4|-піримідину формули (І) А в що) Ст, -в 70 | М Ж М - ж я щ ВІ 5 М С де 19 В! означає водень, алкіл із 1-4 атомами вуглецю, ацетильну або бензоїльну групу, фенілалкільний залишок із 1-44 атомами вуглецю в алкільному залишку, причому ароматичний фрагмент, при необхідності, заміщений галогеном, алкілом із 1-4 атомами вуглецю, трифторметилом, гідроксильною групою, алкоксигрупою із 1-4 атомами вуглецю, аміногрупою, ціаногрупою або нітрогрупою, нафтилалкільний залишок із 1-3 атомами вуглецю в алкілі, залишок фенілалканону з 2-3 атомами вуглецю в залишку алкану або фенілкарбамоїлалкільний залишок із 2 атомами вуглецю в алкілі, причому фенільна група може бути заміщена галогеном, В2 означає при необхідності моно-, ди- або тризаміщену атомами галогену, алкілом із 1-4 атомами вуглецю, трифторметильними, трифторметоксильними, гідроксильними групами, алкоксигрупами з 1-4 атомами вуглецю, аміногрупами, монометиламіногрупами, диметиламіногрупами, ціаногрупами або нітрогрупами фенільну, сч в піридильну, піримідинільну або піразинільну групу, що, при необхідності, може бути анельована із шестичленним ароматичним ядром, яке, при необхідності, має один або два замісники у вигляді атомів галогену, алкілу з 1-4 Го) атомами вуглецю, гідроксильної групи, трифторметильної групи, алкоксигрупи з 1-4 атомами вуглецю, аміногрупи, ціаногрупи або нітрогрупи і, при необхідності, може містити один атом азоту, або з 5- або б-ти--ленним кільцем, що може містити 1-2 атома кисню, або може бути заміщена фенілалкільною групою або б зо фенілалкоксигрупою із 1-2 атомами вуглецю в алкільному залишку, причому фенільний залишок може бути заміщений галогеном, метильною групою, трифторметильною групою або метоксигрупою, Й А означає іміногрупу або атом кисню, « В означає водень або метил, С означає водень, метил або гідроксильну групу, Й Х означає атом азоту, ою М означає СН», СНо-СН»о, СНо-СНо-СН», або СНО-СН, 7 означає атом азоту, атом вуглецю або СН, причому зв'язок між У і 7 може бути також подвійний, і п означає число 2, З або 4, а також їх фізіологічно прийнятні солі. « 20 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В! означає метил, етил, ізопропіл, бензил, заміщений бензил, з с фенетил, заміщений фенетил, В2 означає о-метоксифеніл, 1-нафтил, піримідин-2-іл, 2-метокси-1-нафтил, 2-метил-1-нафтил,

ч . . и?» А означає іміногрупу або атом кисню, Х означає атом азоту, У означає СНЬ-СН», СНо-СН, «сл 7 означає атом азоту, атом вуглецю або СН, Ї п є числом 2 або 3. т» їз Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. (Че) ко бо б5