UA55369C2 - Пептид і фармацевтична композиція, що здатні інгібувати секрецію пепсину - Google Patents

Abstract

Пептид загальної формули I A1-A2-A3-X, де A1 означає радикал L-Thr або D-Thr, або одну з наступних послідовностей, Val-Thr, Pro-Val-Thr, Arg-Pro-Val-Thr, Glu-Arg-Pro-Val-Thr, His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, в якій, принаймні, один радикал амінокислоти може мати D-конфігурацію; A2 являє собою послідовність Lys-Pro-Gln-Ala, в якій, принаймні, один радикал амінокислоти може мати D-конфігурацію; A3 означає ковалентний зв’язок або пептидну послідовність –Gly-A4-A5, де A4 і A5, незалежно одна від однієї, кожна являє собою основний залишок амінокислоти; X являє собою гідроксі, аміно, апкіламіногрупу, причому зазначений пептид формули I містить, принаймні, один радикал D-конфігурації і може містити одну або більше однакових або різних захисних груп, або їх фармацевтично прийнятні солі; фармацевтична композиція, що інгібує вивільнення пепсину

Description

Обьектом изобретения являются пептидь), способнье ингибировать вьісвобождение пепсина, их замещеннье производнье и их соли, а также фармацевтические композиции, содержащие зти пептидь!.

Пептидьї могут использоваться при лечении болезней, связанньх с вьсвобождением пепсина, и, в частности, при лечениий язв или ззофагита.

Известен пептид из кишечника свиньи: зтот пептид, названньйй сорбином, насчитьіваєт 153 природнье аминокислоть! (М/О 89/06241). Сорбин, также как и пептиднье фрагментьї С-концевой части сорбина (содержащие, кроме того, 40 аминокислот), способнь! вьізьвать увеличение поглощения слизистой оболочкой. Однако модификация зтих пептидньїх фрагментов путем включения по меньшей мере одного радикала аминокислотьї Ю-конфигурации, оказалось, обладает новой биологической активностью, способной замедлять вьісвобождение пепсина, что не бьіло присуще не модифицированньм пептидам.

Зта оактивность представляєт особьй интерес. Общие механизмьй желудочной секреции у млекопитающих в настоящее время хорошо известнь. Желудочное пищеварение осуществляется под действием ферментов, соляной кислотьї и пепсина. Пепсин - зто белок, которьій наряду с гастрином, является одним из основньїх компонентов желудочного сока. Его основной физиологической функцией является инициация разложения белков. Однако многочисленнье исследования показали, что он способствует образованию язв. Следовательно, в определенньїх ситуациях желательно замедлить, по меньшей мере частично, виісвобождение пепсина.

Обьектом изобретения является пептид общей формуль!

А1-А2-Аз-Х, где Аї означаєт радикал І -Тпиг или О-ТПг; или одну из следующих последовательностей,

Ма!-Тнг,

Рго-Ма!-Тнг,

Агд-Рго-Ма!І-Тнг, аіш-Агд-Рго-Ма!-Тнг,

Нів-а1Ш-Аго-Рго-Ма!І-Тнг, аіп-Нів-сІШ-Агд-Рго-МаІ-Тнг,

Геи-а1Іп-Ніз-Сс1ІШ-Аго-Рго-Ма!І-ТНг,

Пе-Геш-с1п-Ніз-с1ІШ-Агод-Рго-Ма!-ТНг, зЗег-ІІе-Геи-с1Іп-Ніз-СіІи-Агд-Рго-МаІ-Тнг,

Зег-зеїг-ІПе-Г ейш-с1Іп-Ніз-с1Іш-Агд-Рго-МаІ-ТНг,

Гуз-зег-зег-Пе-Г еш-с1Іп-Нів-сІШ-Ага-Рго-МаІ-ТНг, спу-Гуз-Зег-зег-Пе-Г еш-с1Іп-Нів-с1Іш-Агд-Рго-МаІ-ТНг,

Рго-Слпу-Г уз-зег-зег-Пе-Г еш-с1Іп-Нів-с1ІШ-Ага-Рго-Ма!-Тнг, аіш-Рго-Спу-І ув-Зег-Зег-Пе-Гей-с1Іп-Ніз-с1Іш-Аго-Рго-Ма!-Тпг, в которой, по меньшей мере, один радикал аминокислоть! может иметь О-конфигурацию,

Аг представляет собой последовательность І уз-Рго-СіІп-АЇІа, в которой по меньшей мере один радикал аминокислоть! может иметь О-конфигурацию;

Аз означаєт ковалентную связь или пептидную последовательность -С1у-Ад-Ав, где Ах и А5, независимо друг от друга, каждая представляют собой основньй остаток аминокислоть;

Х представляєт собой гидрокси, амино, апкиламиногруппу, причем указанньй пептид формуль! |І содержит, по меньшей мере, один радикал Ю-конфигурации и может содержать одну или больше одинаковьїх или различньїх защитньх групп, или их фармацевтически приемлемьіе соли.

Изобретение также касаєтся замещенньх производньїх пептидов общей формульі І, в которой один или несколько радикалов аминокислоть! замещень! одной или несколькими пептидньіми защитньми группами, которне широко используются в химии и биологии, в случає замещения несколькими защитньми группами их идентичность не обязательна. Предпочтительно, защитнье группь! виібирают из групп низшего алкила, таких как метил или третичньй бутил; фенил; бензил или замещенньй бензил, такой как триметоксибензил; 2-хлорбензилоксикарбонил, 9-фторенилметилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил; ацетил; сульфонил и фосфорил.

Обьектом изобретения также являются пептидьі, содержащие последовательность аминокислот А1-Аг»-

Аз, в которой Аї, Аг и Аз являются такими, как они определень! вьіше.

Изобретение касаєтся также фармацевтически приемлемьїх солей пептидов, определенньх вьіше. Зти соли можно получить с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, молочная, малеиновая, лимонная, яблочная, аскорбиновая, бензойная, салициловая, янтарная, метансульфокислота, толуолсульфокислота, или с минеральньми кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или же с полимерньїми кислотами, такими как танин или карбоксиметилцеллюлоза.

Ах и А5 означают, независимо друг от друга, когда они присутствуют в пептидах по изобретению, радикальї основной аминокислотьі конфигурации О или ГГ. Преимущественно Ах и А5 представляют, независимо, радикал аминовой кислоть Гуз, О-Гув, Агд или О-Агау.

Вьішеназваннье пептидь! по изобретению содержат один или несколько радикалов аминокислоть! О- конфигурации. Обьектом изобретения, в частности, являются пептидь,, содержащие радикал аминокислотьї Ю-конфигурации, при зтом названнье пептидь! могут замещаться защитньми группами, указанньіми в настоящем изобретений. Можно привести следующий пример пептидов:

Ти-Гуз-Рго-Сс4Іп-О-Аіа-МН»

Тпг-Гув-Рго-с4Іп-О-АІа-сху-! увз-Гуз-МНег

Ти-(ацетил)! уз-Рго-с4Іп-0-Аїа-МНег

Рго-МаІ-Тиг-Гув-Рго-СІп-О-Аіа-МНег

Рго-О-МаІ-Тиг-Гув-Рго-с41п-АІа-МНг

Рго-МаІ-Тиг-Гув-Рго-СіІп-АІа-Ссіу-Аго-0-Агд-МНег

Рго-МаІ-Тиг-(ацетил)Іуз-Рго-сіІп-О-АІа-МН»г

О-Рго-МаІ-Тнг-Гув-Рго-С1Іп-Аіа-МН»

Ніз-С1Іш-Агд-Рго-МаІ-Тнг-ІГ уз-Рго-(с41п-О-Аіа-МНег

Пе-Геи-с41Іп-Нів-с1Іи-Агд-Рго-Ма!-Тнг- І уз-Рго-Сс4Іп-О-АІа-МН» аіш-Рго-Спу-І ув-Зег-зег-Пе-Гей-с1Іп-Ніз-с1Іш-Агд-Рго-МаІ-Тиг-Гуз-Рго-сІп-О-Аіа-МН».

Радикал аминокислотьї О-конфигурации располагаенся преимущественно на С-концевом или М-

концевом участке. Предпочитаемье пептидь, которне имеют радикал аминокислоть! О-конфигурации на С- конце, являются пептидами, в которьїх Аг означаєт ГГ уз-Рго-СІп-О-АЇїа и аз означаєт ковалентную связь.

Предпочтительно, чтобь! пептидьі, которише имеют радикал аминокислотьї ЮО-конфигурации на М-конце, представляли собой пептидьі, в которьїх Аї означает О-Тпг или вьішеуказанную последовательность, и радикал аминокислоть! на М-конце зтой последовательности имеет О-конфигурацию.

Обьектом изобретения также, в частности, являются пептидь, которье имеют два радикала аминокислотьї ЮО-конфигурации, причем названньюе пептидьй могут замещаться защитньми группами, определенньіми настоящим изобретением. Можно привести следующий пример пептидов.

О-Рго-МаІ-Тиг-Гув-Рго-СсІп-О-АІа-МН»,

О-Рго-МаІ-Тнг-Гув-Рго-с1Іп-Аїа-с1у-О-Гув-МН»,

Рго-О-МаІ-Тиг-Гув-Рго-СсІп-О-АІа-МН»,

О-Рго-МаІ-Тпг-(ацетил) І увз-Рго-сІп-О-Аіа-МН»,

Преимущественно, пептидьї, содержащие два радикала аминокислотьї О-конфигурации, имеют один радикал на С-конце, а второй может располагаться в любом месте на пептидноий цепи, но преимущественно он находится на М-конце пептида. Предпочтительньми пептидами являются те, в которьїх Аї представляєт собой О-Тпг или вьшеназванную последовательность, в которой радикал аминокислотьї на М-конце зтой последовательности имеет ЮО-конфигурацию, Аг означает І уз-Рго-СІп-О-Аїа, и аз означаєт ковалентную связь. Такими пептидами, преимущественно, являются пептидьії, имеющие одну или несколько защитньх групп, и, в частности, ацетильную защитную группу на радикале Гуз.

Пептидьі по изобретению могут бьіть получень! в соответствии с одним из известньїх классических методов в области пептидньїх синтезов, например, с помощью твердофазного синтеза, которьй осуществляеєтся по следующей схеме: образование пептидноий цепи начинаєтся фиксацией первой аминокислоть с С-конца цепи, на смоле, посредством ее карбоксильной группь; ее аминогруппу защищают присоединением трет-бутилоксикарбонила (Вос). После присоединения СООН-группь! первой аминокислотьї снимают защиту с МНо-группьї путем промьшвания смольі кислотой. В случае защитной группьі Вое, снятие защитьь может производиться с помощью трифторуксусной кислотьі. Вторая аминокислота с защищенной аминогруппой присоединяется посредством своей карбоксильной группь! по освободившейся аминогруппе первой аминокислоть. Связьшвание осуществляєтся в основном в присутствии агента связьшвания, такого как дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид.

Пептидная цепь, образованная таким образом, включаєт две аминокислоть! с защищенной аминогруппой.

Как указано вьіше, снимают защиту с концевой аминогруппь и затем осуществляют присоединение третьей аминокислоть!. Таким образом, происходит последовательное присоединение аминокислот одна за другой и построение желаемой пептидной цепи. После удаления всех защитньїх групп пептид отщепляют от сМоль.

Ниже кратко описан синтез пептида по изобретению, а именно Рго-МаІ-Тнг-І уз-Рго-СсІп-О-АІа-МН».

Остальньсе пептидь! по изобретению могут бьіть получень! соответствующими модификациями описанного ниже пептидного синтеза, которне хорошо знакомь! специалистам в данной области.

Синтез осуществляется в твердой фазе при комнатной температуре. Используемьй рабочий режим включаєт следующие зтапь: снятие защить), нейтрализация и связьшвание. Используется смола типа полистирола, структурированного на 1956 дивинилбензолом (смола Мерифилда). Фиксация Вос-О-Аїа на смоле Мерифилда производится в присутствии карбоната цезия в толуоле и диметилформамиде (ДМФ).

Концевая аминогруппа используемьїх аминокислот защищается группой Вос.

Зти группьї Вос замещаются трифторуксусной кислотой, затем производят несколько промьіваний метиленхлоридом и изопропанолом. Аминогруппьі нейтрализуются тризтиламином, затем следует несколько промьваний. Треонин и валин перед связьшванием превращаются в сложньй зфир гидроксибензотриазола в присутствий диизопропилкарбодиимида (БІРСОЇ), для глутамина сложньій зфир гидроксибензотриазола производится прямо в реакторе. Лизин и оба пролина трансформируются в симметричньїй ангидрид перед связьіванием. Во всех случаях связьшвание осуществляєтся в присутствий диизопропилотиламина. Боковая цепь лизина защищается группой Етос, в то время как боковая цепь треонина не защищается. Когда заканчивается последнее связьшвание, группу Етос сСнимают с помощью пиперидина в диметилформамиде перед замещением группьі Вое М-концевой аминогруппь! пролина.

Пептид получают отщеплением от смоль! после обработки нашатьрньм спиртом в смеси метанол/ДдмМФф.

Полученньй таким образом исходньй продукт затем очищается.

Обьектом изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере один вьішеназванньй пептид формуль! І, одно виішеназванное замещенное производное такого пептида или пептид, содержащий вьішеназванную последовательность аминокислоть А1-А2-Аз, вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем или растворителем.

Пептидьі настоящего изобретения могут вводиться орально, внутривенно, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно или внутримьішечно.

Фармацевтическая композиция может бьіть в виде желатиновой капсуль;, таблетки, лиофилизата или жидкости в соответствии с вьібранньмм способом введения. Фармацевтическая композиция также может бьіть в виде препарата с замедленнь/м вьіделением.

Пептид настоящего изобретения можно назначать человеку для орального применения в дозе от 5 до 10Омкг/кг в день.

Внутривенно или подкожно соединение по изобретению можно назначать человеку в дозе от 1 до 12мкг/кг от одного до трех раз в день. В организме животньїх соединения настоящего изобретения обнаруживались в значительньїх количествах через несколько дней после иньекции, в частности, пептид

Рго-МаІ-Ти-Гуз-Рго-СІп-О-АІа-МНг обнаружен в количестве, превьішающем 1095.

Токсичность

Токсичность бьла изучена на крьсах и собаках. Через четььре недели после введения доз, достигающих 400Омкг/кг/ день, не біло обнаружено никаких признаков токсичности и никаких признаков, говорящих о мутагенной способности. Для человека подкожная или внутривенная иньекция дозьї 200мкг/кг не влечет за собой никакой биологической, клинической или патологической аномалии.

Фармакология

Терапевтический интерес соединений настоящего изобретения определяется следующим зкспериментом.

Интенсивность желудочной реакции измеряеєется при определениий обьема вьізванной желудочной секреции.

Кошкам бьіла проведена операция под общей анестезией. Желудок бьіл разделен на две части: на так назьуваемьй карман Хайденхейма и желудочную фистулу. Зти два кармана вьіводят наружу для сбора секреции соляной кислотьі, пепсина и желудочного сока как во время основной фазь), так и после стимуляции. Поскольку зти животнье имели хронические фистульі, они подвергались определенному количеству тестов каждую неделю и служили одновременно контрольньіми образцами. Стимулирование секреции пепсина достигалось путем перфузионного введения животньмм пентагастрина (РО) и МІР (вазоактивньйй желудочньй пептид) в течение 2 часов из расчета 2 и 4мкг/кг/ч.

Через час после стимулирования пентагастрином и МІР перфузионно бьіли добавлень! пептидь! в дозе 100пмоль/кг/ч. Обьем желудочного сока измеряют в течение 30 минут до и после перфузии. Количество пепсина в желудочном соке определяеєется протеолитическим спектрофотометрическим методом.

Результатьі, полученнье в 9 - 12 зкспериментах, представлень в нижеприведенньїх таблицах 1 - 6, секреция пепсина вьражена в мг/15 минут, средняя величина двух периодов по 15 минут во время базальной секреции и средняя величина 6 периодов по 15 минут во время стимулированной секреции.

Некоторье пептидьі изобретения, имеющие хотя бьї один радикал О-аминокислотьї, сравниваются со своими аналогами, у которьїхх все радикальі аминокислот имеют І -конфигурацию.

Пример 1

Конкретнье примерь! приготовления фармкомпозиции.

В виде лиофилизата:

Пептид согласно изобретению О,1Омг

Маннит 25,00мг

Хлористьй натрий 4,50мМг

В виде раствора:

Пептид согласно изобретению 0,ЗОмг

Спирт 250,00мг

Вода 0,75мг

В виде змульсии:

Пептид согласно изобретению: 0,ЗОмг

Полисорбат 5,00мг

Нейтральное масло 500,00мг

Вода О,5Омг

В виде таблеток:

Пептид согласно изобретению 0,45мг

Гидроксипролилцеллюлоза 22,00мМг

Стеарат магния О,1Омг

Пример2

Аминокислотьі пептидов рОг-рО; связьшвают друг с другом согласно указанному в описаний классическому методу с использованием бутилоксикарбонила (Вос), которьий применяли для получения пептида ро: а также с использованием в качестве исходного смоль 4-метилбензгидриламина.

Связьшвание различньхх аминокислот производят в диметилформамиде (ОМЕ) в присутствий бензотриазол-1-ил-окситрис(ідиметиламино)фосфоний-гексафторфосфата (ВОР), 1- гидроксибензотриазола (НОВО) и М,М-диизопропилотиламина (ОІЕА).

Процесс связьівания и снятия защить! позтапно приведен ниже: 1- ТЕА - (1 х їТмин) 2 - ТРА - (1 х Змин)

З - ОСМ - Бьістрое отмьівание 4 - изопропиловьїй спирт - (1 х Тмин) 5- ОМР - (1 х Змин) 6 - связьявание/ОМЕ - (1 х 12мин) 7 - ОМЕ -(1 х ІТмин) 8 - связьнвание/ОМЕ - (1 х 12мин) 9 - ОМЕ - (2 х Імин) (ТРА - трифторуксусная кислота, ОСМ - дихлорметан) На каждом зтапе использовали по 1Омл растворителя на 1г смольм. В процессе синтеза пептидов использовали следующие защитнье группь! боковьїх цепей: - бензил для треонина - 2-СІ7 для лизина - ацетил для лизина в пептидах ро; и роз.

Для прерьівания процесса с помощью смоль к смеси добавляли по 10мл фтористоводородной кислоть! на 1 грамм пептидной смольі и инкубировали 45 минут при 0"С в присутствии паракрезола в качестве очистителя.

После вьіпаривания фтористоводородной кислоть! продукт синтеза отмьівали в зфире, растворяли в

ТЕА, осаждали зфиром и вьісушивали.

Фракции, достаточно очищеннье, разделяли и лиофилизировали. Конечнье продукть! проверяли методами аналитической вьісокозффективной жидкостной хроматографии (НРІС), масс-спектроскопий и аминокислотного анализа.

Таблица 1

Сравнение пептида по изобретению рої: Рго-МаІ-Тиг-І уз-Рго-СІп-О-АІа-МН» с его аналогом рі: Рго-МаІ-Тиг-І уз-Рго-СІп-Аіа-МНг 11111011 МРєУРО | / МРеРЯаярі | МР РО ярої

Кошкамеїї 7 Ї777777111111750 11111111

Кошкаме? 7 17711111111018556 ЇЇ

Кошкаме3.ї 7 177771111114442 (Отклоневнив///////// | 777777070468. | 77770361

Таблица 2

Активность пептидов согласно изобретению ро: О-Рго-МаІ-Тні-І ув-Рго-СіІп-Аіа-МНг роз: Рго-МаІ-Тні-(ацетил)! уз-Рго-СіІп-О-АІа-МНег ро: О-Рго-Ма!І-Тні-І ув-Рго-СіІп-О-Аїа-МН» 77777777 | МРаРОа | МеРаРЯярОо» | МРАРО роз | МРАРО роя

Таблица З

Активность пептидов согласно изобретению ро: Рго-О-Ма!І-Тнг-І ув-Рго-С1Іп-АІа-МН», роОв: Рго-О-МаІ-Тні-І уз-Рго-сІп-О-АІа-МНг ро: О-Рго-МаІ-Тні-(ацетил)! уз-Рго-СІп-О-АІа-МНг 77777777 | о МРАРО | МРАРЯярої | МРУРЯУрОє | МРАРО рО;

Таблица 4

Активность пептидов согласно изобретению рОв: Ніз-СИПи-Агд-Рго-МаІ-Тиг-І ув-Рго-СІп-О-Аіа-МНг роза: Пе-Геиш-С1їп-Нівз-с1и-Агу-Рго-МаІ-Тиг-І ув-Рго-СІп-О-АІа-МНег рОзо:СіІШ-Рго-С1у-І уз-Зег-Зеї-ІІе-І ен-Сс1Іп-Нівз-С1Іи-Аго-Рго-МаІ-Тиг-І ув-Рго-СіІп-О-АІа-МН». 77777771 | МРЯРО | МРяРО»ров | МРеРОярої | МРЯРО рою

Таблица 5

Сравнение пептида по изобретению рОзв: Ніз-СІи-Агд-Рго-МаІ-Тиг-І уз-Рго-СІп-О-АІа-МНг с его аналогом рве: Ніз-С1и-Агод-Рго-МаІ-Тиг-І уз-Рго-Сііп-АІа-МН»о 11111111 мМмРєяР | // МРЯРОярі | МРАРОярОї

Таблица 6

Активность пептидов согласно изобретению

РО: ТІ увз-Рго-СІп-О-АІа-МНг рО2: ТНі-(ацетил)у! уз-Рго-СіІп-О-Аіа-МНг 11111111 МмРєРЯ | | МРяР. ярої | МРАРО рою

Claims (22)

1. Пептид общей формуль! А1-Аг-Аз-Х, (І) где Аї означаєт радикал І -Тнг или О-ТНг, или одну из следующих последовательностей, Ма!-тнг, Рго-Ма!-Тнг, Агд-Рго-Ма!-Тнг, спш-Агд-Рго-Ма!-Тпг, Нівз-С1пи-Агд-Рго-Ма!-Тпг, сіп-Нівз-Сіш-Аго-Рго-Ма!-Тпг, І еи-С1Іп-Ніб-СИ1и-Агд-Рго-Ма!-Тпг, Пе-Геи-Сс1п-Нібз-С1и-Агд-Рго-МаїІ-ТПг, зег-Пе-Г еш-С1Іп-Нів-С1Іи-Агд-Рго-Ма1І-ТНг, Зег-Зег-Пе-І еи-С1Іп-Нів-Сіи-Агод-Рго-Ма1І-Т пт, І уз-бЗег-5еїг-Пе-І еи-С1Іп-Ніз-СіІи-Агд-Рго-Ма!-ТНг, Спу-Гувз-Зег-Зеї-ІПе-І еи-СсІп-Нів-С1и-Агод-Рго-Ма!І-Тнг, Рго-С1у-І уз-бег-5еї-Пе-І еи-С1Іп-Ніз-С1Іи-Агд-Рго-Ма!-Тпг, Сспи-Рго-С1у-І ув-Зег-5еїг-Пе-Ї еи-С1Іп-Ніз-Сіш-Агд-Рго-Ма!-Тпг, в которой, по меньшей мере, один радикал аминокислоть! может иметь Ю-конфигурацию; Аг представляет собой последовательность Іувз-Рго-СіІп-АІа, в которой, по меньшей мере, один радикал аминокислоть! может иметь О-конфигурацию; Аз означает ковалентную связь или пептидную последовательность -(31у-А4-А5, где Ах и А5, независимо друг от друга, каждая представляет собой основньй остаток аминокислоть; Х представляет собой гидрокси, амино, алкиламиногруппу, причем указанньій пептид формуль І содержит, по меньшей мере, один радикал О-конфигурации и может содержать одну или больше одинаковьїх или различньмх защитньїх групп, или их фармацевтически приемлемьсе соли.

2. Пептид, отличающийся тем, что содержит последовательность аминокислот А1-Аг2-Аз, в которой Аі, Аг и Аз определеньі в соответствии с пунктом 1, при зтом пептид содержит, по меньшей мере, один радикал аминокислоть! О-конфигурации.

З. Пептид по п. 17 или 2, отличающийся тем, что содержит одну или больше одинаковьх или различньх защитньх групп.

4. Пептид по п.3, отличающийся тем, что содержит, по меньшей мере, один радикал лизина, защищенньй ацетильной группой.

5. Пептид по любому из пп.1 - 4, огличающийся тем, что содержит один радикал аминокислоть! О-конфигурации.

6. Пептид по п. 5, отличающийся тем, что радикал аминокислоть! О-конфигурации находится на С-конце или на М-конце.

7. Пептид по п. 6, отличающийся тем, что радикал аминокислоть! О-конфигурации находится на С-конце.

8. Пептид по любому из пп. 4-6, отличающийся тем, что Аг обозначаєт Іуз-Рго-СІп-О-Аіа и Аз означаєет ковалентную связь.

9. Пептид по п. 8, отличающийся тем, что имеет формулу ТА г-І уз-Рго-СІп-О-АІа-МНг или ТНг-(ацетил)! увз-Рго- сіІп-О-АІа-МН».

10. Пептид по п. 8, отличающийся тем, что имеет формулу Рго-МаІ-Тиг-І уз-Рго-СІп-О-Аіа-МН»г или Рго-Ма!І-ТНг- (ацетил)! уз-Рго-СІп-О-АЇІа-МНег..

11. Пептид по п. 8, отличающийся тем, что имеет формулу Ніз-СІШ-Ага-Рго-МаІ-Тиг-І ув-Рго-СІп-О-АІа-МН».

12. Пептид по п. 8, отличающийся тем, что имеет формулу ІІе-І еи-СсІп-Ніб-С1Іи-Агод-Рго-МаІ-Ттиг-І ув-Рго-СІп-О-Аїа-

МН».

13. Пептид по п. 8, отличающийся тем, что имеет формулу Спіи-Рго-С1у-І уз-Зег-5е1-ІІе-І еи-Сс1Іп-Нівз-сС1Іи-Аго-Рго- ма1-тп-І ув-Рго-СІп-О-АІа-МН».

14. Пептид по п. 6, отличающийся тем, что радикал аминокислоть! О-конфигурации находится на М-конце.

15. Пептид по п. 14, отличающийся тем, что Аї обозначаєт О-ТНг или вьішеуказанную последовательность, в которой радикал аминокислоть! на М-конце зтой последовательности имеет О-конфигурацию.

16. Пептид по п. 15, отличающийся тем, что имеет формулу Ю-Рго-МаІ-Тні-Г уз-Рго-С1Іп-АІа-МН».

17. Пептид по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что в нем содержатся два радикала аминокислоть! О- конфигурации.

18. Пептид по п. 17, отличающийся тем, что радикал аминокислоть! О-конфигурации располагаєтся на С-конце.

19. Пептид по любому из пп. 17-18, отличающийся тем, что второй радикал аминокислоть! Ю-конфигурации расположен на М-конце пептида.

20. Пептид по п.19, отгличающийся тем, что имеет формулу О-Рго-МаІ-Ттиг-І ув-Рго-С1Іп-АІа-МН».

21. Пептид по п.19, отличающийся тем, что имеет формулу О-Рго-МаІ-Тнг-(ацетил) уз-Рго-С1Іп-О-Аїа-МН».

22. Фармацевтическая композиция, ингибирующая вьісвобождение пепсина, содержащая активньйй компонент и фармацевтически приемлемьй носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного компонента зффективное количество, по меньшей мере, одного пептида по любому из пп. 1 - 21.