UA56992C2 - <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ - Google Patents

<font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ Download PDF

Info

Publication number
UA56992C2
UA56992C2 UA97125800A UA97125800A UA56992C2 UA 56992 C2 UA56992 C2 UA 56992C2 UA 97125800 A UA97125800 A UA 97125800A UA 97125800 A UA97125800 A UA 97125800A UA 56992 C2 UA56992 C2 UA 56992C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dihydro
pyridinyl
chloro
amino
ipyridinyl
Prior art date
Application number
UA97125800A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Річард А. Ньюджент
Донн Г. Вішка
Гарі Дж. Клік
Девід Р. Грейбер
Стівен Томас Шляхтер
Майкл Дж. Мерфі
Джоел Морріс
Річард С. Томас
Original Assignee
Фармація Енд Апджон Компані
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармація Енд Апджон Компані filed Critical Фармація Енд Апджон Компані
Publication of UA56992C2 publication Critical patent/UA56992C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Об'єкт відповідно до цього винаходу стосується піримідинтіоалкільних та алкілефірних сполук формули (І) та піримідинтіоалкілів та алкілефірів формули (ІА), а саме сполук формули (І), де R4 вибрано з групи, яка складається з Н або -NR15R16, де R15 є Н, та R16 є Н, С1-С6алкілом, -NH2, або R15 та R16 узяті разом з N, утворюють 1-піролідино, 1-морфоліно або 1-піперидино; та R6 вибрано з групи, яка складається з Н, або галогену (більш прийнятна -Сl); за загальної умови, що R4 та R6 не є обидва Н; Сполуки формули (ІА) можуть використовуватися при лікуванні пацієнтів, які є ВІЛ-інфікованими.

Description

Опис винаходу
Піримідин-тіоалкільні та алкілефірні похідні формули ІА можуть застосовуватись при лікуванні пацієнтів, 2 якіє ВІЛ-інфікованими, незалежно від того, чи виявляють вони симптоми СНІД у цей час.
Піримідин-тіосалкільні та алкілефірні похідні формули ІВ можуть використовуватися при одержанні піримідин-тісалкільних та алкілефірних похідних сполук формули ІА.
Опис рівня техніки
Піримідин-тіосалкільні піридинові похідні за патентом США 5025016(та ЕР 124630) відповідають загальній формулі ке (О)п Бл бік, вил ек ! з х ве де Ко-Кі., незалежно один від одного, представляють водень, нижчий алкіл, галоген, аміно або гідроксигрупи, Ко представляє вільну електронну пару або нижчу алкільну групу, атом галогену, т дорівнює О або 1, при цьому піримідин-тідсалкільна група приєднана за 2-, З-або 4-позицією піридинового кільця, та їх терапевтично сумісним кислотно-адитивним солям. Сполуки, як стверджується, виявляють несподівано підвищену бронхосекретолітичну та муколітичну активність, а також, як виявлено, виявляють протизапальну активність.
У У. Мед. Спет. 1987, 30, 547 - 551 описано різні 2-Кпіридинілметил)тіо|Іпіримідинові похідні та їх вплив на бронхосекретолітичні властивості на фенольній еритроцитній скринінговій моделі на мишах порівняно з відомим лікарським засобом амброксолом. с
В ЕР 477778|Оегпгмепі 92-106190/141 описано різні похідні бензолу, піридину та піримідину як інгібітори о
АСАТ ферментів для лікування атеросклерозу та захворювання судин мозку.
В У. Ога. Сет, 1954, 19, 1793. Д- 1801 описано піримідинові похідні, включаючи 2-бензилмеркапто-4-аміно-б6-піримідинол, 2-бензилмеркапто-4-аміно-б6-хлорпіримідин, 2-бензилмеркапто-4-аміно-б6-діетиламінопіримідин, а також аналоги б-диметиламінопурину. с
У патенті Великобританії 744867(СА 51:20631) описано різні 2-К/-5-6-КЕ'М-заміщені 4-амінопіримідини. Фо
Як встановлено, від одного до півтора мільйону людей в Сполучених Штатах інфіковані ретровірусом людини, вірусом імунодефіциту людини типу І(ВІЛ-1), що є етіологічним агентом набутого синдрому Ф імунодефіциту, СНІДу, дивись Зсіепсе, 661 - 662(1986). З тих, хто є інфікованим, як оцінюється, у двохсот с п'ятдесяти тисяч людей, розів'ється СНІД у найближчі п'ять років, дивись Зсіепсе, 1352 - 1357(1985). 20
Березня 1987 року Адміністрація з продуктів харчування та лікарських засобів США (ЕБА) схвалила Іс) застосування сполуки А7Т(зидовудин) для лікування хворих на СНІД пацієнтів з щойно виявленою початковою стадією плазмоклітинної бронхопневмонії, хворих на СНІД пацієнтів із станами іншими, ніж плазмоклітинна бронхопневмонія, або пацієнтів, інфікованих вірусом, з абсолютним відліком СО4 меншим за 200/мм З в « периферійній крові. АТ є відомим інгібітором зворотної транскриптази вірусів, ферменту, необхідного для реплікації вірусу імунодефіциту людини. в) с В патенті США 4724232 описано спосіб лікування людей, які мають набутий синдром імунодефіциту, де "» використовується 3'-азидо-3'і--деокситимідин(азидотимідин, А2Т). " З літератури відомо, що деякі антибіотики й поліаніонні барвники інгібують зворотну транскриптазу ретровірусів.
В багатьох публікаціях повідомляється про спроможність різних сульфатованих сполук інгібувати реплікації о вірусів, включаючи ВІЛ. б У Маїцйге 343470 (1990) та Зсіепсе 250, 1411 (1990) описано сильні інгібітори зворотної транскриптази типу бензодіазепіну. Сполуки відповідно до цього винаходу не є сполуками бензодіазепінового типу. со В у. ОгЯд. Спет. 1962, 27, 181 - 185 описано різні 2-бензилтіопіримідинові похідні, включаючи
Ге! 20 4-хлор-Б5-метил-2-((фенілметил)тіо(піримідин, 4-хлор-5-метил-2-((2,4-дихлорфеніл)метилітгіо|піримідин, 4-хлор-5-метил-2-|(2-хлорфеніл)метилігіо|Іпіримідин та /4-хлор-5-метил-2-((4-хлорфеніл)метилігіо|піримідин, г» та їх активність як протипухлинних сполук при скринінгу щодо пухлинних систем 5А-180, СА 755 та 1 -1210.
В 9. Мей. Спет. 1977, 20, 88 - 92 описано 2-алкокси та 2-алкілтіо-4-амінопіримідини, включаючи 2-Кфенілметил)тіо|4-піримідинамін, 2-((4-хлорфеніл)метилігіо|-4-піримідинамін, 25 2-(З-піридинілметил)тіо|-4-піримідинамін та /2-(фенілметокси)-4-піримідинамін, та їх активність як
Ф! інгібіторів деоксицитидинкінази.
У СоПесі. Слесн. Спет. Сотт. 1975, дО, 1078 - 1088(СА 83:114326бе) описано о 5-(З-йодпропаргілокси)піримідини як ефективні фунгістатики.
В Зупіпезів 1981, 397 - 400 описано пероксипіримідини. 60 В У. Огу. Спет. 1961, 26, 1884 описано синтез азиридинілпіримідинів як аналогів метіоприму.
В 9. Мей. Спет. 1991, 34, 315 - 319 описано похідні тісурацилу, які мають дигідроксиборильну групу в
С-5-позиції. Ці сполуки можуть застосовуватись при В-нейтронній терапії злоякісної меланоми.
Суть винаходу
Запропоновано піримідин-тісалкільні та алкілефірні сполуки формули б5 о Й й м
В А, " т
Ви та їх терапевтично/фармацевтично сумісні кислотно-адитивні солі.
Сполуки, що відповідають формулі І, можуть існувати у різних таутомерних формах та їх включено до обсягу 70 формули І, а також формул ІА та ІВ.
Докладний опис винаходу
Запропоновано піримідин-тісалкільні та алкілефірні сполуки формули
В а)
В; ТА в' т
В де т дорівнює 0 чи 1; в! вибрано з групи, яка складається з -С-СН, -СОоКвз,-
СОМК АК, й Я в Я й Ви «ОО фр» х вв а ' р в 24 25 24 де з дорівнює 0 чи 1(більш прийнятна 0), та К»2о, Кої, Ко», Коз, Код і Ков є однаковими або різними та їх вибрано з -Н, Сі-Свалкілу, С--Свалкенілу, Сі--Свалкокси, С1-Свалкілтіо, Сз--Свциклоалкілу, -СЕз, -МО», галогену, сч 79Н,-СМ, фенілу, фенілтіо, стирилу, -СО» (Кз1), -«СОМ(Кз1ХРз2), "СО(Кз31), (СН) (Кз ХАз2), "ФОНІ Кз Кз), «(СНонМ(ВзиСО(К33)), (СНо)п(В31505(Кз33)), або, де Кор та Кої, чи Кої та Кого, чи Мо» та Моз, узяті разом, /Ф утворюють п'яти чи шестичленне насичене або ненасичене кільце, що містить 0 чи 1 атом кисню, азоту або сірки, Фу де ненасичене кільце може бути необов'язково 1, 2 чи З заміщено С.-Свалкілом, Сі--Свалкокси, -ОН, -СНООН, -(СНо)-М(К34(К32), -Сз-Свциклоалкілом, -СЕз, -галогеном, -СО5(К34), -СОМ(НК834)(К32), -СО(К343),, -«СНозМм(К3СО(Кз33)), ««СНо)М(Кз31(50(Кз33)), -СМ, -СНоСЕз або -СН(СЕз3)», чи фенілом, і насичене кільце ю може бути необов'язково заміщеним -С /-Свалкілом, - Сі--Свалкокси, -ОН, -СНЬОН або -СНо)М(К34ХКа32). чи одним оксо (0); де п дорівнює 0 - З та Кз, К3о та Кзз є однаковими чи різними й вибрані з -н, « 20 С.і-Свалкілу, ш-в фенілу, необов'язково заміщеного 1, 2, або З-галогеном, Сі-Свалкілом, Сі-Свалкокси, -СЕз, -ОН або -СМ, с або де Кз та Ка», узяті разом з азотом, до якого вони приєднані утворюють кільце, вибране з :з» -піролідинілу, -піперидинілу, -4-морфолінілу, -4-тіоморфолінілу, -4-піперазинілу, -4-(1-С--Свалкіл)піперазинілу, або представника групи, що складається з: 1-циклогексенілу, 2-піримідинілу, 4-піримідинілу, 5-піримідинілу, 2-імідазолілу, 4-імідазолілу, с 2-бензотіазолілу, 2-бензоксазолілу, 2-бензимідазолілу, 2-оксазолілу, 4-оксазолілу, 2-тіазолілу,
З-ізоксазолілу, 5-ізоксазолілу, 5-метил-3-ізоксазолілу, 5-феніл-3-ізоксазолілу, 4-тіазолілу, (2) З-метил-2-піразинілу, 5-метил-2-піразинілу, б-метил-2-піразинілу, 5-хлор-2-тієнілу, З-фурилу, о бензофуран-2-ілу, бензотієн-2-ілу, 2Н-1-бензопіран-З-ілу, 2,3-дигідробензопіран-5-ілу, 1-метилимідазол-2-ілу, хіноксалін-2-ілу, піперон-5-ілу, 4,7-дихлорбензоксазол-2-ілу, 4,6-диметилпіримідин-2-ілу, (се) 4-метилпіримідин-2-ілу, 2,4-диметилпіримідин-б-ілу, 2-метилпіримідин-4-ілу, 4-метилпіримідин-б-ілу,
Кз б-хлорпіперон-5-ілу, 5-хлоримідазо|1,2-а|піридин-2-ілу, 1-Н-інден-3З-ілу, 1-Н-2-метилінден-2-ілу, 3,4-дигідронафт-1-илу, 5-4-ізопропенілциклогексен-1-ілу або 4-дигідронафт-2-илу; де Кьбз вибрано з групи, що складається з -Н, С 4-Свалкілу, Сз-Социклоалкілу, фенілу(необов'язково заміщеного 1, 2, або З атомами галогену, Сі-Свалкілами, Сі-Свалкокси, -СЕз, -ОН, -СМ), або п'яти- або шестичленного ненасиченого кільця, що містить 0 чи 1 атом кисню, азоту або сірки, де ненасичене кільце може (Ф. бути необов'язково заміщеним -Н, С4-Свалкілом, Сі-Свалкокси, -ОН, -СНЬООН, або -««СНо)д-М(К34Х(Кз2);
ГІ Де Кбьд та Кь5 є однаковими чи різними, вибраними з -Н, Сі-Св алкілу, алілу, або фенілу(необов'язково заміщеного 1, 2, або З атомами галогену, Сі-Свалкілами, Сі-Свалкокси або -СЕз), або, узяті разом з атомом бо азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з-поміж -піролідинілу, -піперидинілу, -4-морфолінілу, -4-тіоморфолінілу, -4-піперазинілу, -4-(1-С4-Свалкіл)піперазинілу;
Куля та Ка» є однаковими або різними, вибраними з групи, що складається з -Н та С.-Суалкілу;
Кі» вибрано з групи, що складається з -Н, С -Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, -СМ, -С(О)МН», -Ф«ОМ(С1-Свалкілу/С4-Свалкілу), -СО2Н, -СО5(С.-Свалкілу), -СНЬОН, -СНОМН» або -СЕ»; 65 К.із вибрано з групи, що складається з -Н, С4-Свалкілу або СЕ»;
У вибрано з-поміж -5-, -5(0)-, -5(0)» або -О-;
Ку вибрано з групи, що складається з -Н, -ОН, галогену або -МАК45Ків, де Куб є -Н, та Куів є -Н, С4-Св алкілом, -МНо, або Куб та Кв узяті разом з -М, утворюють 1-піролідино, 4-морфоліно або 1-піперидино;
Кб вибрано з групи, що складається з -Н, -С 2НАОН, -С2Н.-О-ТБДМС, галогену, -Сз3-Свциклоалкілу,
С.-Сзалкокси, -СНЬСН»оСІ або С.-С) алкілу, за умови, що К» не є ізобутилом; або К,. та Кб, узяті разом, утворюють п'яти- або шестичленне насичене або ненасичене кільце, яке разом з піримідиновим кільцем утворює групу, що виключає 7Н-піроло|2,3-4З|піримідин, 5,6-дигідро-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин, фуро (2,3-4|піримідин, 5,6-дигідрофуро|2,3-4|Іпіримідин, 70 тієно|2,3-4|Іпіримідин, 5,6-дигідротієно|2,3-4|піримідин, 1Н-піразоло|З,4-4|піримідин, 1Н-пурин, піримідо|4,5-4|Іпіримідин, птеридин, піридої|2,3-4|Іпіримідин або хіназолін, де ненасичене кільце може бути необов'язково 1, 2 або З заміщеним С 3-Свалкілом, С.--Свалкокси, -ОН, -СНЬОН, -«(СНо)п-М(К34ХКз2),
С3-Свциклоалкілом, -СЕз, галогеном, СО25(К3з4і), -СОМ(Кз34ХКза2), -СбО(Кз3з4) «СНо)М(Кз34СО(Кз33)), -ЯСНо)зМ(К345О(К33)), й насичене кільце може бути необов'язково 1, 2 або З заміщеним -С4-Свалкілом, -С4-Св /5 алкокси, -ОН, -«СНоОН, або «СНо)п-М(Кз31)(Кз2) або одним оксо (0); та
Ке вибрано з групи, що складається з -Н, -ОН, галогену (більш прийнятно, -СІ), -СМ, -СЕз, -СОз(Кві), -«С(О)» в1 або -С(ОМ(Рв1ХКе»), де Кві та Ко» є однаковими або різними і вибрані з-поміж -Н,
С.і-Свалкілу, фенілу, необов'язково 1, 2, або З заміщеного галогеном, Сі-Свалкілами, С--Свалкокси, -СЕз, -ОН, -СМ, або, де Кві та Ка», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з піролідинілу, піперидинілу, 4-морфолінілу, 4-тіоморфолінілу, 4-піперазинілу, або 4-(С4-Св алкіл) піперазинілу; за загальної умови, що К, та Ке не є обидва -Н; та за такої умови, що і К.2, і Кз не є обидва -Н, за винятком випадку, коли Ке вибрано з -СМ, -СЕз, -СОз(Каі), -С(О)к 1 або -(ОМ(Ке1 Ка») або Ку вибрано з-поміж -СОоКз с ов обо -С(ОМ(ВаХ Ав) їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, М-оксиди та сольвати; інші ніж (8) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4--4-морфолінілкарбініл)2-піридиніл)етил)тіопіримідин або 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)пентил)тіо-піримідин.
Втіленням цього винаходу є сполуки формули ІА, де К.» та К.з не є обидва -Н. с зо Втіленням цього винаходу є піримідин-тісалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки формули ІА, а саме сполуки формули І, де Ме
Ку вибрано з групи, що складається з -Н або -МК5Кчв, де Кв є -Н та Кв є -Н, С4-Св алкілом, -МН», або Кв Ге! та Кв узяті разом з -М, утворюють 1-піролідино, 4-морфоліно або 1-піперидино; та
Ке вибрано з групи, що складається з -Н, галогену (більш прийнятно, -СІ), -СМ, -СЕЗ, -СО (Ка), -С(О)К або ісе) зв С(ОМ(Ве1ХВег). ою
Сполуки формули ІВ, а саме сполуки формули І, де: ї) К4 та,або Кб є -ОН; або її) Ка та Ке обидва є галогеном, можуть використовуватися як проміжні продукти для одержання піримідин-тідсалкільних та алкілефірних « анти-СНІД сполук формули ІА. з с Втіленням цього винаходу є сполуки формули (а також формул ІА та ІВ), де У є -О-. . Більш прийнятним втіленням цього винаходу є сполуки формули (а також формул ІА та ІВ), дез є 0, та У и?» вибрано з групи, що складається з -5-, -5(0)- або -5(0)»; ще більш прийнятно, У є -5-.
Більш прийнятним втіленням цього винаходу є сполуки формули (а також формул ІА та ІВ), дев є 0, та У вибрано з групи, що складається з -5-, -5(0)- або -5(0)» (ще більш прийнятно, У є -5-); та за умови, що К.» та Кіз с обидва не є -Н.
Більш прийнятним втіленням цього винаходу є нові сполуки формули І(а також формул ІА та ІВ), де 5 є 0, та
Ме, М вибрано з групи, що складається з -5-, -5(0)- або -5(0)» (ще більш прийнятно М є -5-); та за умови, що
Ге) Ку» то Кз обидва не є -Н, та за такої умови, що, коли К. є галогеном або аміно та Кб є галогеном, Ку не є со 70 я, рай се ам у якому К'; представляє водень, нижчий алкіл, галоген, аміно або гідроксигрупи.
Ку більш прийнятно є -МН»-
ГФ) т більш прийнятно дорівнює 0. 7 Ке більш прийнятно є -СІ, -СЕз або -СМ.
Кал та Ка» є більш прийнятно -Н.
Кл» є більш прийнятно -СНз- бо Кіз є більш прийнятно -Н.
В! більш прийнятно вибрано з б5 вки ща (9) в М-
Аз ще більш прийнятно, з представника групи, що включає: З-ізохінолініл, 1-ізохінолініл, 2-хінолініл,
З-хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)ізохінолініл, 1-(5,6,7,8-тетрагідро)ізохінолініл, 2-(5,6,7,8-тетрагідро)хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)хінолініл, 3-(5,6-дигідро)-2Н-2-піридиніл, то 1-(5,6-дигідро)-2Н-2-піридиніл, 2-(5,6-дигідро)-1Н-1-піридиніл, 3-(5,6-дигідро)-ТН-1-піридиніл, 5-фуро|2,3-с|піридиніл, б-фурої|3,2-с|піридиніл, 4-фуро!|З,2-с|піридиніл, 7-фуро-І2,3-с|піридиніл, б-фурої|2,3-В|Іпіридиніл, 5-фурої|3,2-В|Іпіридиніл, 5-(2,3-дигідро)-фурої|2,3-с|піридиніл, 6-(2,3-дигідро)-фуро|З,2-с|Іпіридиніл, 4-(2,3-дигідро)фуро|З,2-с|-піридиніл, 7-(2,3-дигідро)-фурої|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-фуро|2,3-В|Іпіридиніл, т 5-(2,3-дигідро)-фуроїЗ,2-51|-піридиніл, 6-(1,3-дигідро)-фуро|З,4-с|піридиніл, 4-(1,3-дигідро)-фуро|3,4-с|Іпіридиніл, 2-(5,7-дигідро)-фуро!|3,4-в|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-піраної|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-піраної|З,4-с|піридиніл, 7-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|піридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-піраноїЇЗ,2-с|піридиніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|3,2-с|Іпіридиніл 5-(3,4-дигідро)-1Н-піраної|4,3-с|піридиніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-піраноїЇЗ,4-с|піридиніл, 8-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридиніл, 7-(3 4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-рІпіридиніл, 2-(5,6-дигідро)-1Н-піраної|З,4-Б|піридиніл, 2-(5,6-дигідро)-2Н-пірано|4,3-Б|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|З 2-Б|Іпіридиніл / 5-1Н-піроло|2,3-с|піридиніл 6-1Н-піроло|З,2-с|піридиніл, 4-1Н-піроло|З 2-с|піридиніл, 7-1Н-піроло|2,3-с|-піридиніл, 6-1Н-піроло|2,3-8В|піридиніл, 5-1Н-піроло|З,2-8В|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридиніл, сч 6-(2,3-дигідро)-1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридиніл, 4-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|З,2-с|піридиніл, о 7-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-в|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|З 2-В|Іпіридиніл. 6-(1,3-дигідро)-1Н-піроло|З,4-с|піридиніл, 4-(1,3-дигідро)-1Н-піроло|3,4-с|піридиніл. 2-(5,7-дигідро)-1Н-піроло|З,4-в|піридиніл, 6-1,7-нафтиридиніл, 6-2,7-нафтиридиніл, /7-2,6-нафтиридиніл, 7-1,6-нафтиридиніл, 5-1,6-нафтиридиніл, 5-2,6-нафтиридиніл, сч 8-2,7-нафтиридиніл, /8-1,7-нафтиридиніл, 7-1,8-нафтиридиніл, 2-1,7-нафтиридиніл, /2-1,6-нафтиридиніл, Ге) 6-1,5-нафтиридиніл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,7-нафтиридиніл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,7-нафтиридиніл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,6-нафтиридиніл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,6-нафтиридиніл, Ф 5-(1,2 3,4-тетрагідро)-1,6-нафтиридиніл, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,6-нафтиридиніл, (се) 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,7-нафтиридиніл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,7-нафтиридиніл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,8-нафтиридиніл, 2-(5,6,7 8-тетрагідро)-1,7-нафтиридиніл, о 2-(5,6,7,8-тетрагідро)-1,6-нафтиридиніл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,5-нафтиридиніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)нафтил 6-(1,2,3,4-тетрапдро)нафтил, 4-(2,3-дигідро)-1Н-інденіл, 5-(2,3-дигідро)-1Н-інденіл, 5-бензофураніл, 4-бензофураніл, б-бензофураніл, 7-бензофураніл, « дю 5-(2,3-дигідро)бензофураніл, 4-(2 З-дигідро)бензофураніл. 6-(2,3-дигідро)бензофураніл, з 7-(2 З-дигідро)бензофураніл. 4-(1,3-дигідро)ізобензофуран, 6-(1,3-дигідро)ізобензофуран, 4-1нН-індоліл, с 5-1Н-індоліл, 6-1Н-індоліл, 7-1Н-індоліл, 4-(2 З-дигідро)-1Н-індоліл. 5-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, ; з» 6-(2.3-дигідро)-1Н-індоліл, 7-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, 4-(1,3-дигідро)-1Н-ізоіндоліл, 5-(1,3-дигідро)-1Н-ізоіндоліл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 7-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 75 6-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 8-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолініл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолініл,
Ге) 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолініл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолініл, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолініл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолініл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолініл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолініл, 5-тієно|2,3-с|Іпіридиніл, б-тієно|З,2-с|піридиніл, 4-тієно|З,2-с|піридиніл, 7-тієно|2,3-с|Іпіридиніл, (се) 50 б-тієноІ(2,3-в|піридиніл, 5-тієноЇЗ,2-в|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)-тієно|2,3-с|Іпіридиніл, "з 6-(2,3-дигідро)-тієно|3,2-с|Іпіридиніл, 4-(2,3-дигідро)-тієно|З,2-с|Іпіридиніл, 7-(2,3-дигідро)-тієно|(2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-тієно-(2,3-в|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)-тієно|3,2-В|Іпіридиніл, 6-(1,3-дигідро)-тієно|З,4-с|піридиніл, 4-(1,3-дигідро)-тієно-|3,4-с|піридиніл, 2-(5,7-дигідро)-тієно|З 4-б|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|З,4-с|піридиніл,
ГФ) 7-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано-|(4,3-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-тіопіраної|З,2-с|піридиніл, 7 5-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|З,2-с|Іпіридиніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|4,3-с|Іпіридиніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-тіопіраної|З3,4-с|Іпіридиніл, 8-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-В|Іпіридиніл, 2-(5,6-дигідро)-1Н-тіопірано|З,4-в|піридиніл, 60 2-(5,6-дигідро)-2Н-тіопірано|4,3-в|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|З,2-вВ|Іпіридиніл, 5-бензо|б|гіофеніл, 4-бензо|б)гіофеніл, б-бензо|б|гіофеніл, 7-бензо|б|гіофеніл, 5-(2,3-дигідро)-бензо|б)гіофеніл, 4-(2,3-дигідро)-бензо|б|гіофеніл, 6-(2,3-дигідро)-бензо|б)гіофеніл, 7-(2,3-дигідро)-бензо|б)гіофеніл, 4-(1,3-дигідро)-бензої|с|гіофеніл, 5-(1,3-дигідро)-бензо|с|гіофеніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, бо 7-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл,
5-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл, або 8-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл; де такий член є необов'язково заміщеним як описано вище; найбільш прийнятна, з представника групи, що включає: З-ізохінолініл, 1-ізохінолініл, 2-хінолініл,
З-хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)ізохінолініл, 1-(5,6,7,8-тетрагідро)ізохінолініл, 2-(5,6,7,8-тетрагідро)хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)хінолініл, 3-(5,6-дигідро)-2Н-2-піриндиніл, 1-(5,6-дигідро)-2Н-2-піриндиніл, 2-(5,6-дигідро)-ІН-1-піриндиніл, 3-(5,6-дигідро)-1Н-1--піриндиніл, 5-фуро|2,3-с|піридиніл, б-фурої|3,2-с|піридиніл, 4-фуро!|З,2-с|піридиніл, 7-фуро|2,3-с|піридиніл, 7/0 8-фуро|2,3-Б|піридиніл, 5-фурої|3,2-В|Іпіридиніл, 5-(2,3-дигідро)фурої|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-фуро|З,2-с|Іпіридиніл, 4-(2,3-дигідро)фуро|З,2-с|піридиніл, 7-(2,3-дигідро)-фурої|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-фуро|2,3-В|Іпіридиніл, 5-(2,3-дигідро)-фурої|З,2-в|піридиніл, 6-(1,3-дигідро)-фуро|З,4-с|піридиніл, 4-(1,3-дигідро)-фуро|3,4-с|Іпіридиніл, 2-(5,7-дигідро)-фуро!|3,4-в|піридиніл, 75 8-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-с|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|3,4-сІпіридиніл, 7-ІЗ,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-піраноїЇЗ,2-с|піридиніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-піраноїЇЗ,2-с|піридиніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|Іпіридиніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-піраноїЇЗ,4-с|піридиніл, 8-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-в|Іпіридиніл, 2-(5,6-дигідро)-1Н-пірано|З,4-в|піридиніл, 2(5,6-дигідро)-2Н-пірано|4,3-б|піридиніл або 6-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|3,2-бБ|піридиніл; де такий член є необов'язково заміщеним, як описано вище.
Представники групи Ку включають: феніл, необов'язково заміщений одним, 2 або З С.-С, алкілом, С4--Сз алкокси, галогеном, С-4-Сз алкілтіо, трифторметилом, Со-Св діалкіламіно, або нітро; 2- чи З-піридиніл, необов'язково заміщений С.-Се алкілом, С41-Св сч алкенілом, С4-Св алкокси, С4-Св алкілтіо, -С3-Ся циклоалкілом, -СЕз, -МО», -галогеном, -ОН, -СМ, фенілом, фенілтіо, -стирилом, -СО2(Кз1і), -СОН(Кз1Кз32), -СО(К31), 0 «СНо)-М(Кз34Кз32), 0 «СОН ХКз3), о -ЯСНозМ(К3СО(Кз33)), «СНо)пМ(Кз31505(К33)); нафтил, необов'язково заміщений одним чи 2 С4-С; алкілом,
С.-Сз алкокси, галогеном, трифторметилом, Со-Се діалкіламіно, С--Сз алкілтіо або нітро; -С-СН; а також
З-ізохінолініл, 1-ізохінолініл, 2-хінолініл, З-хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)-ізохінолініл с зо 1-(5,6,7,8-тетрагідро)-ізохінолініл, 2-(5,6,7,8-тетрагідро)-хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрапдро)-хінолініл, 3-(5,6-дигідро)-2Н-2-піриндиніл, 1-(5 6б-дигідро)-2Н-2-піриндиніл, 2-(5,6-дигідро)-ІН-1-піриндиніл, Ме) 3-(5,6-дигідро)- ІН-1-піриндиніл, 5-фуро|2,3-с|піридиніл, б-фурої|3,2-с|піридиніл, 4-фуро|3,2-сІпіридиніл, ду 7-фурої(2 З-сІпіридиніл, б-фуро(|2,3-Б|Іпіридиніл, 5-фуро|З3,2-Б|Іпіридиніл, /5-(2,3-дигідро)фуро|2,3-с|піридиніл, 6-(2,3-дигідро)-фуро|З,2-с|Іпіридиніл, 4-(2,3-дигідро)-фурої|З,2-с|Іпіридиніл, ісе) 7-(2,3-дигідро)-фурої|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-фуро|2,3-5|-піридиніл, ю 5-(2,3-дигідро)-фурої|З,2-в|піридиніл, 6-(1,3-дигідро)-фуро|З,4-с|піридиніл, 4-(1,3-дигідро)-фуро|3,4-с|Іпіридиніл, 2-(5,7-дигідро)-фуро!|3,4-в|піридиніл, 6-(3,4-дипдро)-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-піраної|3,4-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|піридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-піраноїЇЗ,2-с|піридиніл, « 40. 5-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|З,2-с|піридиніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|піридиніл, з с 8-(3,4-дигідро)-1Н-піраноїЇЗ,4-с|піридиніл, 8-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридиніл, . 7-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-в|Іпіридиніл, 2-(5,6-дигідро)-1Н-пірано|З,4-в|піридиніл, и?» 2-(5,6-дигідро)-2Н-піраної4 З-Б|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-пірано!|З 2-Б|піридиніл, 5-1Н-піроло|2,3-с|піридиніл, 6-1Н-піроло|З,2-с|піридиніл, 4-1Н-піролої|З,2-с|піридиніл, 45. 7-1Н-піроло(2,3-с|піридиніл, 6-1Н-піроло|2,3-8В|піридиніл, 5-1Н-піроло|З,2-8В|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)-1 с Н-піроло|2,3-с|піридиніл, 6-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|З,2-с|Іпіридиніл 4-(2 З-дигідро)-1Н-піроло|З,2-с|-піридиніл, 7-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-В|піридиніл,
Ме, 5-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|З,2-В|Іпіридиніл, 6-(1,3-дигідро)-1Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридиніл,
Ге) 4-(1,3-дигідро)-1Н-піроло|З,4-с|піридиніл, 2-(5,7-дигідро)-1Н-піроло|З,4-в|піридиніл, 6-1,7-нафтиридиніл, 6-2,7-нафтиридиніл, /7-2,6-нафтиридиніл, 7-1,6-нафтиридиніл, 5-1,6-нафтиридиніл, 5-2,6-нафтиридиніл, се) 8-2,7-нафтиридиніл, /8-1,7-нафтиридиніл, 7-1,8-нафтиридиніл, 2-1,7-нафтиридиніл, /2-1,6-нафтиридиніл,
Ге 6-1,5-нафтиридиніл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,7-нафтиридиніл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,7-нафтиридиніл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,6-нафтиридиніл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,6-нафтиридиніл, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,6-нафтиридиніл, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,6-нафтиридиніл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,7-нафтиридиніл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,7-нафтиридиніл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,8-нафтиридиніл, 2-(5,6,7 8-тетрагідро)-1,7-нафтиридиніл, (Ф) 2-(5,6,7,8-тетрагідро)-1,6-нафтиридиніл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,5-нафтиридиніл, 1-нафтил, 2-нафтил, ка 5-(1,2,3,4-тетрагідро)нафтил, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)нафтил, 4-(2,3-дигідро)-1Н-інденіл, 5-(2,3-дигідро)-1Н-інденіл, 5-бензофураніл, 4-бензофураніл, б-бензофураніл, 7-бензофураніл, во 5-(2,3-дигідро)-бензофураніл, 4-(2,3-дигідро)-бензофураніл, 6-(2,3-дигідро)-бензофураніл, 7-(2,3-дигідро)-бензофураніл, 4-(1,3-дигідро)-ізобензофуран, 5-(1,3-дигідро)-ізобензофуран, 4-1нН-індоліл, 5-1Н-індоліл, 6-1Н-індоліл, 7-1Н-індоліл, 4-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, 5-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, 6-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, 7-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, 4-(1,3-дигідро)-1Н-ізоіндоліл, 5-(1,3-дигідро)-1Н-ізоіндоліл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 65 7-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 8-(3,4-дипдро)-1Н-2-бензопіраніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 8-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл,
5-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолініл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолініл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолініл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолініл, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолініл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолініл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолініл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолініл, 5-тієно|2,3-с|Іпіридиніл, б-тієно|З,2-с|піридиніл, 4-тієно|З,2-с|піридиніл, 7-тієно|2,3-с|Іпіридиніл, б-тієноІ(2,3-в|піридиніл, 5-тієноЇЗ,2-в|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)-тієно|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-тієно|3,2-с|Іпіридиніл, 4-(2,3-дигідро)-тієно|З,2-с|Іпіридиніл, 7-(2,3-дигідро)-тієно|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-тієно|2,3-В|Іпіридиніл, 5-(2,3-дигідро)-тієно|3,2-ВІпіридиніл, 6-(1,3-дигідро)-тієно|З,4-с|Іпіридиніл, 70..8-11 З-дигідро)-тієно|З 4-с|піридиніл, 2-(5 7-дигідро)-тієно|З 4-рІпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|З,4-с|піридиніл, 7-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|4,3-с|піридиніл, 7-(3 4-дигідро)-2Н-тіопірано-|З 2-с|піридиніл. 5-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|З,2-с|Іпіридиніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|4,3-с|Іпіридиніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-тіопіраної|З,4-с|піридиніл, 75. 8-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2 З-с|піридиніл, 7-(3 4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-Б|Іпіридиніл, 2-(5.6-дигідро)-1Н-тіопіраноїЗ,4-Бб|піридиніл, 2-(5,6-дигідро)-2Н-тіопірано|4 3-Б|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|З,2-вВ|Іпіридиніл, 5-бензо|б|гіофеніл, 4-бензо-І|б|гіофеніл, б-бензо|Б|гіофеніл 7-бензо|б|гіофеніл, 5-(2 З-дигідро)-бензо|БІгіофеніл. 4-(2 З-дигідро)-бензо|БІгіофеніл 6-(2,3-дигідро)-бензо|б)гіофеніл, 7-(2 3-дигідро)-бензо|Б|-тіофеніл. 4-(1,3-дигідро)-бензої|с|-тіофеніл, 5-(1,3-дигідро)-бензо|с|-тіофеніл, 5-(3.4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, 7-(3 4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл, 8-(3.4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл; або представника групи, що включає: 4-хінолініл, 5-хінолініл, б-хінолініл, 7-хінолініл, 8-хінолініл, сч 1-циклогексеніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 2-бензотіазоліл, 2-бензоксазоліл, 2-бензимідазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 2-тіазоліл, З-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, (8)
Б-метил-3-ізоксазоліл, 5-феніл-3-ізоксазоліл, 4-тіазоліл. З-метил-2-піразиніл, 5-метил-2-пиразиніл, б-метил-2-піразиніл, Б-хлор-2-тієніл, З-фурил, бензофуран-2-іл, бензотієн-2-іл, /2Н-1-бензопіран-З-іл, 2,3-дигідробензопіран-5-іл, 2,3-дигідробензофуран-2-іл, 1-метилімідазол-2-іл, хіноксалін-2-іл, с зо ізохінолін-З-іл, піперон-5-іл, 4,7-дихлорбензоксазол-2-іл, 4,6-диметилпіримідин-2-іл, 4-метилпіримідин-2-іл, 2,4-диметилпіримідин-б6-іл, 2-метилпіримідин-4-іл, 4-метилпіримідин-б6-іл, б-хлорпіперон-5-іл, Ме) 5-хлоримідазої|1,2-а|піридин-2-іл, 1-Н-інден-3-іл, 1-Н-2-метилінден-2-іл, З,4-дигідронафт-1-ил, Ге! 5-4-ізопропенілциклогексен-1-іл та 4-дигідронафт-2-ил.
Нові альфа-заміщені піримідин-тідсзалкільні сполуки формули | включають сполуки, де Кі не є 2- або ісе)
З-піридинілом, необов'язково заміщеним С.4-Су алкілом, атомом галогену, МНо або -ОН, коли т дорівнює О, М є ю 5, Кіз є -Н, Кл» є -Н або С.-С) алкілом, Ку є -Н, -ОН, галогеном або МН», Кб» є -Н, галогеном або С.-С; алкілом, та Ке вибрано з групи, що складається з -Н, галогену або -ОН.
Більш прийнятні нові альфа-заміщені піримідин-тіосалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки формули ІА включають сполуки, де У є 5 та т дорівнює 0. «
Такі більш прийнятні нові альфа-заміщені піримідин-тісалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки формули з с ІА включають сполуки, де У є 5, т дорівнює 0, К./2 є СНуз, та К/із є -Н. . Такі більш прийнятні нові альфа-заміщені піримідин-тісалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки формули а ІА включають сполуки, де У є 5, т дорівнює 0, К./2 є СНз, Кз є -Н, Ку є МН», Кб є -Н, та Ке є -СІ, СЕз або СМ.
Ще більш прийнятні нові альфа-заміщені піримідин-тіоалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки формули ІА
Включають сполуки, де М є 5, т дорівнює 0, з дорівнює 0, К.4» є СН»з, Кіз є -Н, Ку; є МН», Кб є -Н, Кв є -СІ, СЕз с або СМ, та Ку вибрано з групи, яка складається з в я (22) ИЙ 2 (Ж о - й (Се) в М о) оз
Найбільш прийнятні нові альфа-заміщені піримідин-тісалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки формули ІА включають сполуки, де У є 5, т дорівнює 0, з дорівнює 0, К12 є СНУ, К13 є, К4 є МН2, 5 є -Н, Кб є -СІ, СЕз або
СМ, та КІ! вибрано з групи, що складається з З-ізохінолінілу, 1-ізохінолінілу, 2-хінолінілу, З-хінолінілу, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)-ізохінолінілу, 1-(5,6,7,8-тетрагідро)-ізохінолінілу,
ІФ) 2-(5,6,7,8-тетрагідро)-хінолінілу, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)-хінолінілу, 3-(5,6-дигідро)-2Н-2-піриндинілу, іме) 1-(5,6-дигідро)-2Н-2-піриндинілу, 2-(5,6-дигідро)-ІН-1-піриндинілу, 3-(5,6-дигідро)- ЯН-1-піриндинілу, 5-фуро|2,3-с|піридинілу, б-фурої|3,2-с|піридинілу, 4-фуро!|З,2-с|Іпіридинілу, 7-фуро|2,3-с|піридинілу, 6о 6-фуро|2,3-8В|піридинілу, 5-фуро|2,3-В|Іпіридинілу, 5-(2,3-дигідро)-фуро-І2,3-с|піридинілу, 6-(2,3-дигідро)-фурої|З,2-с|Іпіридинілу, 4-(2,3-дигідро)фурої|3,2-с|Іпіридинілу, 7-(2,3-дигідро)фурої|2,3-с|Іпіридинілу, 6-(2,3-дигідро)уфуро|2,3-вВ|піридинілу, 5-(2,3-дигідро)-фурої|З,2-в|піридинілу, 6-(1,3-дигідро)-фуро!|З,4-с|-піридинілу, 4-(1,3-дигідро)-фуро|3,4-с|Іпіридинілу, 2-(5,7-дигідро)-фуро!|3,4-в|Іпіридинілу, 65 6-(3,4-дигідро)-2Н-пірано(|2,3-с|Іпіридинілу, 6-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|З,4-с|піридинілу, 7-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|Іпіридинілу, 7-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|З,2-с|Іпіридинілу,
5-(3,4-дигідро)-2Н-піраноїЇЗ,2-с|Іпіридинілу, 5-(3,4-дигідро)-1Н-піраної|4,3-с|-піридинілу, 8-(3,4-дигідро)-1Н-піраної|З,4-с|Іпіридинілу, 8-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридинілу, 7-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-в|піридинілу, 2-(5,6-дигідро)-1Н-піраноїЗ,4-5|-піридинілу, 2-(5,6-дигідро)-2Н-пірано|4,3-Ь|піридинілу, 6-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|З,2-В|піридинілу, 5-1Н-піроло|2,3-с|ІпІридинілу, 6-1Н-піроло|З,2-с|піридинілу, 4-1Н-піроло-|З3,2-с|піридинілу, 7-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридинілу, 6-1Н-піроло|2,3-вВ|піридинілу, 5-1Н-піроло|3,2-в|піридинілу, 5-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридинілу, 6-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|З,2-с|піридинілу, 4-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|З,2-с|Іпіридинілу, 7-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридинілу, 70. 8-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-5|піридинілу, 5-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|3,2-б|піридинілу, 6-(1,3-дигідро)-1Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридинілу, 4-(1,3-дигідро)-1Н-піроло|З,4-с|піридинілу, 2-(5,7-дигідро)-1Н-піроло|З3,4-в|піридинілу, 6-1,7-нафтиридинілу, 6-2,7-нафтиридинілу, 7-2,6-нафтиридинілу, 7-1,6-нафтиридинілу, 5-1,6-нафтиридинілу, 5-2,6-нафтиридинілу, 8-2,7-нафтиридинілу, 8-1,7-нафтиридинілу, 7-1,8-нафтиридинілу, 2-1,7-нафтиридинілу, 2-1,6-нафтиридинілу, 6-1,5-нафтиридинілу, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,7-нафтиридинілу, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,7-нафтиридинілу, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,6-нафтиридинілу, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,6-нафтиридинілу, 5-( 1,2,3,4-тетрагідро)-1,6-нафтиридинілу, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,6-нафтиридинілу, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,7-нафтиридинілу, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,7-нафтиридинілу, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,8-нафтиридинілу, 2-(5,6,7,8-тетрагідро)-1,7-нафтиридинілу, 2(5,6,7,8-тетрагідро)-1,6-нафтиридинілу, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,5-нафтиридинілу, 1-нафтилу, 2-нафтилу, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)нафтилу, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)нафтилу, 4-(2,3-дигідро)-1Н-інденілу, 5-(2,3-дигідро)-1Н-інденілу, 5-бензофуранілу, 4-бензофуранілу, б-бензофуранілу, 7-бензофуранілу,5-(2,3-дигідро)-бензофуранілу, 4-(2,3-дигідро)-бензофуранілу, 6-(2,3-дигідро)-бензофуранілу, 7-(2,3-дигідро)-бензофуранілу, 4-(1,3-дигідро)-ізобензофурану, 5-(1,3-дигідро)-ізобензофурану, 4-1Н-індолілу, сч 5-1Н-індолілу, 6-1Н-індолілу, 7-1нН-індолілу, 4-(2,3-дигідро)-1Н-індолілу, 5-(2,3-дигідро)-1Н-індолілу, 6-02 З-дигідро)-1Н-індолілу, 7-(2,3-дигідро)-1Н-індолілу, 4-(1,3-дигідро)-1Н-ізоіндолілу, (8) 5-(1,3-дигідро)-1Н-ізоіндолілу, 5-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіранілу, 6-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіранілу, 7-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіранілу, 8-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіранілу, 5-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіранілу, 6-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіранілу, 7-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіранілу, 8-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіранілу, с зо 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохіноліну, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолінілу, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолінілу, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-ізохінолінілу, Ме) 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолінілу, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолінілу, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолінілу, Ге! 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-хінолінілу, 5-тієно|2,3-с|Іпіридинілу, б-тієно|З,2-с|Іпіридинілу, 4-тієно|З,2-с|піридинілу, 7-тієно-(2,3-с|-піридинілу, б-тієноІ(2,3-в|піридинілу, 5-тієноЇЗ,2-5|-піридинілу, ісе) 5-(2,3-дигідро)-тієно|(2,3-с|Іпіридинілу, 6-(2,3-дигідро)-тієно|З,2-с|піридинілу, ю 4-(2,3-дигідро)-тієно|З,2-с|піридинілу, 7-(2,3-дигідро)-тієно|2,3-с|Іпіридинілу, 6-(2,3-дигідро)-тієно|(2,3-В|Іпіридинілу, 5-(2,3-дигідро)-тієно|З3,2-в|піридинілу, 6-(1,3-дигідро)-тієно|З3,4-с|піридинілу, 4-(1,3-дигідро)-тієноЇЗ,4-с|піридинілу, 2-(5,7-дигідро)-тієноїЗ,4-р) піридинілу, 6-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-с|Іпіридинілу, 6-(3,4-дигідро)-1Н-тіопіраноїЇЗ,4-с|піридинілу, « 40. 7-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|4,3-с)|піридинілу, 7-(3 4-дигідро)-2Н-тіопірано|3,2-с|піридинілу, з с 5-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|3,2-с|Іпіридинілу, 5-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|4,3-с|Іпіридинілу, . 8-(3,4-дигідро)-1Н-тіопіраної|3,4-с|Іпіридинілу, 7-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-В|Іпіридинілу, и?» 2-(5,6-дигідро)-1Н-тіопірано|З,4-в|Іпіридинілу, 2-(5,6-дигідро)-2Н-тіопірано|4,3-в|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-тіопіраноЇЗ,2-Б|піридинілу, 5-бензо|Б)гіофенілу, 4-бензо|БІтіофенілу, б-бензо|б|гіофенілу, 7-бензо|бІгіофенілу, 5-(2,3-дигідро)-бензо|бІгіофенілу, 4-(2,3-дигідро)-бензо|БІгіофенілу, с 6-(2,3-дигідро)-бензо|бІгіофенілу, 7-(2 3-дигідро)-бензо|бІгіофенілу 4-(1,3-дигідро)-бензо|с|гіофенілу, 5-(1,3-дигідро)-бензо|сІтіофенілу, 5-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіранілу,
Ме, 6-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіранілу, 7-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіранілу,
Ге) 8-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіранілу, 5-(3,4-дигідро)-2Н-1 -бензотіопіранілу, 6-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіранілу, 7-(3 4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіранілу, 8-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіранілу; се) найбільш прийнятне, представника групи, яка включає: З-ізохінолініл, 1-ізохінолініл, 2-хінолініл,
Ге З-хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)ізохінолініл, 1-(5,6,7,8-тетрагідро)-ізохінолініл, 2-(5,6,7,8-тетрагідро)-хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)-хінолініл, 3-(5,6-дигідро)-2Н-2-піриндиніл, 1-(5,6-дигідро)-2Н-2-піриндиніл, 2-(5,6-дигідро)-ІН-1-піриндиніл, 3-(5,6-дигідро)- ІН-1-піриндиніл, во -фуро|2,3-с|піридиніл, б-фурої|3,2-с|піридиніл, 4-фуро!|З,2-с|піридиніл, 7-фуро|2,3-с|піридиніл, б-фурої|2,3-В|Іпіридиніл, 5-фурої|3,2-В|Іпіридиніл, 5-(2,3-дигідро)фурої|2,3-с|Іпіридиніл,
Ф) 6-(2,3-дигідро)фурої|3,2-с|Іпіридиніл, 4-(2,3-дигідро)фуроїЗ,2-с|-піридиніл, ка 7-(2,3-дигідро)фурої|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)фуро|2,3-8|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)фурої3,2-5|-піридиніл, 6-(1,3-дигідро)фуроїЇЗ,4-с|Іпіридиніл, бо /4-01,3-дигідро)фуроїЗ,4-с|піридиніл, 2-(5,7-дигідро)фуро|3,4-б|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-піраної|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-піраної|З,4-с|піридиніл, 7-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|піридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-піраної|З 2-с|піридиніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-піраноїЇЗ,2-с|піридиніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|Іпіридиніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-пірано-|3,4-с|Іпіридиніл, 8-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-с|піридиніл, 65 7-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-в|Іпіридиніл, 2-(5,6-дигідро)-1Н-пірано|З,4-в|піридиніл, 2-(5,6-дигідро)-2Н-пірано|4,3-5|-піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|З,2-вВ|піридиніл.
Піримідин-тілсалкільні сполуки формули | як правило та найбільш часто одержують шляхом взаємодії 2-меркаптопіримідину з відповідним алкілувальним агентом, наПриклад, мезилатом або галогенідом. Дивись, наПриклад, схему А.
Коли К.2 та К.з є різними, сполуки формули (а також ІА та ІВ) виділяють у вигляді рацемічної суміші, і вона містить К та 5 ізомери, що їх може бути виділено з рацемічної суміші за допомогою ВЕРХ з використанням колонки з хіральною фазою, такої як Спігаїсе! О0Б-Н, елююванням відповідною сумішшю розчинників, такою як, ізопропанол/гексан. К та 5 ізомери сполуки формули (коли КК.» та Кіз є різними) можуть бути одержані з відповідного хірального галогеніду(або мезилату) І (дивись схему В). Відповідний хіральний галогенід(або /о мезилат) ІЇ одержують з хірального спирту ІМ. Відповідний хіральний спирт ІМ можна одержати з відповідного кетону М, використовуючи хіральний відновний агент, такий як (ж) або (-)-дізопінокамфеїлхлорборан або інші хіральні відновні агенти, відомі з літератури. Відповідний хіральний спирт ІМ також одержують шляхом розділення рацемічного спирту МІЇ шляхом ферментативного гідролізу відповідного ацетату МІ відповідним ферментом, таким як Р5-30 аміноліпаза або І 1754, тип МІЇ, з сапаїдае суїїпагасеа чи інші ферменти, відомі з 7/5 Літератури. Відповідний хіральний спирт ІМ також одержують шляхом розділення рацемічного спирту МІЇ ферментативною етерифікацією(такою як ацетилювання чи бутилювання) рацемічного спирту МІ(одержуючи хіральну сполуку МІ), використовуючи відповідний фермент, такий як ліпаза з підшлункової залози свині, тип
Ії, або інші ферменти, відомі з літератури.
Альфа-заміщені піримідин-тіосалкільні та алкілефірні сполуки формули | включають сполуки Прикладів 193 - 291. Більш прийнятними є анти-СНІД сполуки за Прикладами 230, 231, 233, 234, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 256, 269, 270, 271, 272, 273, 277, 194, 199, 203, 207, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 297, 299, та більш прийнятно, 237, 238, 239, 246, 289, 290, 297, 299, та ще більш прийнятно, 290, 297, 299, та їх солі(наПриклад, 302, 306 та 301).
Піримідин-тіоалкільні та алкілефірні сполуки формули | утворюють кислотно-адитивні солі, такі як мезилат, сч гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропіонат, лактат, малеат, малат, сукцинат, тартрат і таке інше. Деякі з можливих взаємозамінних замісників є кислотними і як такі утворюють і) основно-адитивні солі, коли взаємодіють з достатньо сильними основами. Фармацевтично прийнятні солі включають солі як неорганічних, так і органічних основ. Більш прийнятні фармацевтично прийнятні солі включають солі таких основ, наПриклад, гідроксиду амонію, трометаміну/ТНАМ), с зо 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіолу. Відповідні катіони включають, наПриклад, натрій, калій, кальцій та магній. б»
Піримідин-тіоалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки формули ІА можуть використовуватися як інгібітори Ге! зворотної транскриптази вірусів, ферменту необхідного для реплікації вірусу імунодефіциту людини, і тому можуть використовуватися при лікуванні таких захворювань, як СНІД. ісе)
Термін ретровірус людини(РВЛ) означає вірус імунодефіциту людини типу | або його штами, очевидні для ю фахівця у цій галузі, що належать до цих самих родин вірусів, та які викликають фізіологічні ефекти у людей, подібно до різних ретровірусів людини.
Пацієнти, які підлягають лікуванню, включають тих індивідуумів, котрі(1) інфіковані одним чи кількома штамами ретровірусу людини, що визначається за наявністю або вимірюваної кількості антитіл до вірусу, або « 470 антигенів у сироватці крові, та(2) мають або визначену за симптомами СНІД-інфекцію, таку як (а) дисемінований пт) с гістоплазмоз, (Б) ізопсоріаз, (с) бронхіальний та легеневий кандідоз, включаючи плазмоклітинну пневмонію, (а) . лімфому, відмінну від лімфоми Ходжкіна, або (е) саркому Капоши, та вік яких менший за 60 років; або котрі "» мають абсолютний відлік СО4 лімфоцитів в периферійній крові менший від 200/мм3.
Сполуки формули ІА можуть вводитися перорально. Підхожі стандартні лікарські форми включають таблетки, 5 Капсули, суспензії, розчини та еліксири. Ефективна кількість становить від приблизно 0,1 до приблизно ос БООмг/кг/день. Типова стандартна доза для людини вагою 7Окг повинна становити від приблизно 1Омг до приблизно 2000Омг, більш прийнятно, від приблизно 100мг до приблизно 100Омг, що вводяться від одного до б шести разів на день. (Се) Точна доза та частота введення такою мірою, як це добре відомо фахівцям у цій галузі, залежать від Конкретної сполуки, що її застосовують, формули ІА, конкретного стану, який необхідно вилікувати, тяжкості іш стану, який необхідно вилікувати, віку, ваги, загального фізичного стану конкретного пацієнта, іншого з медикаментозного лікування індивідуума, може здійснюватись та може визначатися більш точно шляхом визначення рівня у крові або концентрації сполук формули ІА в крові пацієнта та/або реакції пацієнта відносно конкретного стану, що підлягає лікуванню.
Пацієнти, що мають позитивну реакцію на ВІЛ, але не мають симптомів, як правило можуть лікуватися більш низькими пероральними дозами(від приблизно 0,2 до приблизно 1ООмг/кг/день). Пацієнти з АКС(комплекс,
Ф, пов'язаний зі СНІД) та зі СНІДом мають як правило лікуватися за допомогою більш високих пероральних доз(від ко приблизно 1 до приблизно 50Омг/кг/день).
Піримідин-тіоалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки формули ІА відповідно до цього винаходу можуть бо використовуватись у поєднанні(або послідовно) з іншими антивірусними агентами, такими як АТ, аа, аас, з ненуклеозидними анти-СНІД агентами, такими як ті, що їх описано в |Мо08,400095, касета 4788.1, СР, подано 7 березня 1995 року, Міжнародній патентній публікації МоУу/О 91/09849, яку опубліковано 11 липня 1991 року, та
Міжнародній патентній публікації МоМ/093/01181, що її опубліковано 21 січня 1993 року), а також з інгібіторами протеази. 65 Корисність піримідин-тісалкільних та алкілефірних анти-СНІД сполук формули ІА відповідно до цього винаходу може бути визначено за їх здатністю інгібувати зворотну транскриптазу вірусів, ферменту, необхідного для реплікації вірусу імунодефіциту людини. Цей фермент має характеристики, що відрізняють його від інших відомих клітинних полімераз, та він є унікальним ферментом, який не виявляють у неінфікованих клітинах.
Зворотну транскриптазу вірусівідикого типу) виявляють в екстрактах з бактеріальних клонів, одержаних відповідно до способу, що його описано в (АІЮ5З Мігиз Кемегзе Тгапзсгіріазе деїїіпей ру підп Іеме! ехргезвіоп іп Евспегіспіа сої, ЕМВО 3. 6: 3133 - 3137 (1987)). Зворотну транскриптазу вірусів Р2ЗбІЇ одержують згідно з
РМАБЗ 90: 4713 - 4717(1993). Інгібування цього ферменту визначають клітинним вільним аналізом, за яким вимірюють рівень радіоактивних попередників, включених до ДНК. Екстракти, приготовані згідно зі способом
Зсіепсе, 1125 - 1129(1981), інкубують у суміші інгібітора, 20мм дитіотреїтолу, ббмм хлориду натрію, 0,0590 70. МР-40, 10мм хлориду магнію, 50мм Трис-буферу з рН 8,3, 10мкМ І3581-міченого деоксинуклеозид-5'-трифосфату, мкг/мл матриці РНК(полі гС або полі го) та 5мкг/мл праймера ДНК(оліго ас або оліго ат) протягом 30 хвилин при 377"С. Включення радіоактивно-міченого попередника визначають за допомогою відбору аліквот реакційної суміші, які спричинюють появу плями на папері ОЕ81, промивання паперу для вилучення незв'язаного попередника, сушіння та визначального підрахунку. Результати(ІС бо означає концентрацію, ліки в мкм, 75 необхідну для інгібування активності зворотної транскриптази(Р2ЗбіІ й дикого типу) до ступеня в 50905) різних аналізів об'єднують та представляють як 95 інгібування та/або ІС во(розраховано) в таблиці 1(Р2361Ї) та таблиці 2(дикий тип).
Позначення та визначення
Визначення та пояснення нижче стосуються термінів, що використовуються у всьому документі, включаючи як опис, так і формулу винаходу. 1. Визначення для формул та позначення для змінних
Хімічні формули, які представляють різні сполуки й молекулярні фрагменти в описі та у формулі винаходу, можуть містити взаємозамінні замісники, окрім чітко визначених структурних ознак. Ці взаємозамінні замісники вказано літерою або літерою з подальшим нижнім індексом, наПриклад, "274" або "КК", де "і" є цілим числом. Га
Ці взаємозамінні замісники є або одновалентними, або двовалентними, тобто вони являють собою групу, зв'язану зі сполуками цієї формули за допомогою однієї або двох хімічних зв'язків. НаПриклад, група 74 може і9) представляти двовалентну змінну, якщо вона приєднана до сполуки формули СНз-С(-2 4)Н. Групи К, та К, можуть представляти одновалентні взаємозамінні замісники, якщо вони приєднані до сполуки формули
СНіІ-СНо-С(К)ХКІ)Н. Коли хімічні формули записано в лінію, як формули вище, взаємозамінні замісники, що Ге
Містяться в дужках, приєднуються до атому безпосередньо ліворуч від взаємозамінного замісника, що його взято в дужки. Коли два чи більше послідовних взаємозамінні замісники взято в дужки, кожен з послідовних іа взаємозамінних замісників є приєднаним до атому ліворуч, що безпосередньо передує, який не взято в дужки. Ге»!
Таким чином, в формулі вище як К,, так й Ку), приєднані до атому вуглецю, що передує.
Хімічні формули або їх частини, які записано в лінію, представляють атоми в лінійному ланцюзі. Символ "-" о як правило представляє зв'язок між двома атомами в ланцюзі. Так, СН 3-О-СНО-СН(К))-СНуз представляє ю 2-заміщену 1-метоксипропанову сполуку. Подібно до цього, символ "-" представляє подвійний зв'язок, наПриклад, СНо С(К;)-О-СН»з, а символ " - " представляє потрійний зв'язок, наПриклад, НС -С-СН(К)-СНо-СН.
Карбонільні групи зображено одним з двох способів: -СО- або -С(-0)-, причому перше є більш прийнятним через « простоту.
Хімічні формули циклічних(кільцевих) сполук або молекулярних фрагментів можна представити у лінію. Так, т с сполуку 4-хлор-2-метилпіридин може бути представлено в лінію як М'ЄС(СН 3)-СН-ССІ-СНАС"Н за умови, що ч атоми, позначені зірочкою(") зв'язані один з одним з утворенням кільця. Подібно циклічний молекулярний » фрагмент 4-(етил)-1-піперазиніл може бути представлено як -М'-(СН 2)2-М(СоНь)-СНо-С"Н».
Жорстка циклічна(кільцева) структура для будь-якої з сполук, що розглядаються, визначає орієнтацію по відношенню до площини кільця для замісників, приєднаних до кожного атому вуглецю жорсткої циклічної о сполуки. Для насичених сполук, що мають два замісники, приєднані до атому вуглецю, який є частиною циклічної б системи, -С(Х.4)(Х»)-, два замісники можуть бути або в аксіальній, або в екваторіальній позиції по відношенню до кільця, і можуть змінювати своє положення як аксіальне/екваторіальне. Однак позиція двох замісників по (се) відношенню до кільця та один до одного залишається фіксованою. В той час як один з замісників час від часу о 50 може скоріше лежати в площині кільця(екваторіально) ніж вище або нижче цієї площини(аксіально), один з замісників завжди знаходиться над іншим. В хімічних структурних формулах, що зображують такі сполуки,
ІК) замісник (Хі), який знаходиться "нижче" іншого замісника (Х 5), буде позначатись як такий, що перебуває в альфа(А) конфігурації та позначатись за допомогою штрихової, штрихпунктирної або пунктирної лінії приєднання до атому вуглецю, тобто за допомогою символу "--" або"..". Відповідний замісник, розташований "вище" (Хо) іншого (Хі), визначається як такий, що знаходиться бета(В) конфігурації, та позначається за допомогою
Ге! безперервної лінії приєднання до атому вуглецю.
Коли взаємозамінний замісник є двовалентним, валентності можуть бути взяті разом чи окремо, або обома де способами при визначенні змінної. НаПриклад, взаємозамінний замісник К;, приєднаний до атому вуглецю як -Ф(-К.)-; може бути двовалентним й визначатись як оксо чи кето(таким чином, утворюючи карбонільну групу бо (-СО-)) або як два окремо приєднані одновалентні взаємозамінні замісники А-К;| та В-Кі.к. Коли двовалентний взаємозамінний замісник К; визначається як такий, що складається з двох одновалентних взаємозамінних замісників, позначення, яке використовується для визначення двовалентного взаємозамінного замісника, являє собою форму "А-К.;.: В-К,К" або будь-який її варіант. У такому випадку як А-К;.| так і В-К;у, приєднані до атому вуглецю з утворенням -С(А-К | )Х(В-К,0). НаПриклад, коли двовалентний взаємозамінний замісник Кб, бо -С(їК)-визначається як такий, що складається з двох одновалентних взаємозамінних замісників, два одновалентні взаємозамінні замісники є А-Ке: В-Коео, ...... А-Кво : В-Ке-зо і таке інше. Подібно до цього, для двовалентного взаємозамінного замісника К.4, -С(-К.1)-, два одновалентні взаємозамінні замісники є А-К414-41 :
В-К.4.о. Для кільцевого замісника, для якого окремі орієнтації А та В не існують(наПриклад, через наявність вуглецевого подвійного зв'язку в кільці), та для замісника, приєднаного до атому вуглецю, що не є частиною
Кільця, продовжує використовуватись зазначене вище позначення, але позначення А та В не використовуються.
Саме через те, що двовалентний взаємозамінний замісник може визначатися як два окремі одновалентні взаємозамінні замісники, два окремі одновалентні взаємозамінні замісники може бути визначено як узяті разом з утворенням двовалентного взаємозамінного замісника. НаПриклад, у формулі -С 4(К;)Н-Со(К))Н- (Сі та Со визначають довільно перший та другий атом вуглецю, відповідно) К, та К, може бути визначено як узяті разом з /о Уутворенням(1) другого зв'язку між С 1 та Со або(2) двовалентної групи, такої як окса (-0-), і таким чином формула описує епоксид. Коли К, та К,, узяті разом, утворюють більш складний фрагмент, такий як група -Х-У-, тоді орієнтація фрагменту є такою, що Сі в формулі вище приєднаний до Х, та Со приєднаний до У. Таким чином, у прийнятих позначеннях позначення "... К, та К), узяті разом з утворенням -СН 5-СНь-О-СО-.." означає лактон, в якому карбоніл зв'язаний з С 5». Однак, коли позначається "... К; та Ку), узяті разом з утворенням 75. 7СО-6б-СН»-СН»-..7, позначення стосується лактону, в якому карбоніл з'єднаний з Сі.
Вміст атомів вуглецю в взаємозамінних замісниках позначається одним з двох способів. У першому способі використовується приставка для повного імені змінної, така як "С 4-Су/", де як "1", так і "4" є цілими числами, які представляють мінімальне та максимальне число атомів вуглецю в взаємозамінному заміснику. Приставка відокремлюється від змінної пробілом. НаПриклад, "С 4-С, алкіл" представляє алкіл з від 1 до 4 атомів Вуглецю(включаючи його ізомерні форми, якщо немає вказівки на протилежне). Там, де подано єдину таку приставку, повний вміст атомів вуглецю в змінній є визначеним. Так, Со-С. алкоксикарбоніл описує групу
СНнз-(СНо)н-О-СО-, де п дорівнює нулю, одиниці або двом. За допомогою другого способу вміст атомів вуглецю тільки в кожній частині визначення визначається окремо шляхом застосування позначення "С /-С" в дужках та розташування його безпосередньо(без пробілу) перед тією частиною визначення, що її визначають. За сч об Допомогою ЦЬОГО необов'язкового позначення (С 4-Сз)алкоксикарбоніл має те саме значення, що й С 2-С/ алкоксикарбоніл, оскільки "С.-Сз" стосується тільки до вмісту атомів вуглецю в алкоксигрупі. Подібно до і) цього, хоча як С 5-Св алкоксиалкіл, так і (С4-Сз)алкокси(С.4-Сз)алкіл, визначають алкоксиалкільні групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю, два визначення відрізняються, оскільки перше визначення дозволяє або алкокси, або алкільній частині самим містити 4 або 5 атомів вуглецю, у той час як друге визначення обмежує с зо будь-яку з цих груп до З атомів вуглецю.
Коли формула винаходу містить достатньо складний(циклічний) замісник, в кінці фрази Ме вказується/позначається, що конкретний замісник буде позначенням(в дужках), яке буде відповідати тій самій Ге! назві/лозначенню в СХЕМАХ, що буде також представляти хімічну структурну формулу цього конкретного замісника. ісе) 2. Визначення ю
Всі температури подано в градусах по Цельсію.
ТШХ позначає тонкошарову хроматографію.
Хроматографія означає хроматографію при тиску довкілля на силікагелі.
ТГФ означає тетрагідрофуран. «
ТБДМС означає трет-бутилдиметилсиліл. з с Сольовий розчин означає водний насичений розчин хлориду натрію. . ЯМР означає спектроскопію ядерного магнітного(протонного) резонансу, хімічні зсуви подано в м. д.( Л) "» відносно тетраметилсилану.
ІЧ означає інфрачервону спектроскопію. -Ф означає феніл(СеНбв. с МС означає мас-спектрометрію, виражену як т/е або одиниці маса/заряд. |МАН| " означає вихідний позитивний іон плюс атом водню. ЕІ! означає електронний імпульс. Хі означає хімічну іонізацію. ЕАВ означає
Ф бомбардування швидкими атомами. (Се) Ефір означає діетиловий ефір. со 50 Галоген означає атом галогену(-СІ, -Вг, -Е або -1Ї).
Фармацевтично прийнятний відноситься до таких властивостей та/або речовин, які є прийнятними для
Що) пацієнта з фармакологічної/токсикологічної точки зору та для промислового Ххіміка-фармацевта з фізичної/хімічної точки зору щодо композиції, препарату, стабільності, прийнятності для пацієнта та біологічної доступності.
Піридиніл означає піридильний радикал згідно з номенклатурою ІШРАС. НаПриклад, 2-піридил(піридинове кільце, заміщене в 2-позиціїЇ).
ІФ) Коли використовуються пари розчинників, застосовані відношення розчинників подано як об'єм/об'єм(о/о). ко ВІЛ означає ВІЛ-Т(дикий тип та/або його стійкі до лікарських засобів мутанти, наПриклад, М41І, Кб5М,
Кб, К7ОК, 1 74М, М75Т, А9ВГ, І 1001, КТОЗЕ, КТОЗМ, К1О3О), М1О6А, МОВІ, Е1З38К, М179Д, М179Е, У181С, У188Н, 6о 1881, С190А, Т215У, Т215Е, К2190), К219Е, Р2ЗбІ. та К238Т).
Лікування означає інгібування ВІЛ вірусу, та буде відрізнятися залежно від інфікованого індивідуума. Для індивідуумів, що мають позитивну ВІЛ реакцію(інфіковані), але не мають симптомів, піримідин-тіоалкільні сполуки формули І будуть уповільнювати або відвертати появу симптомів. Для індивідуумів, які мають позитивну
ВІЛ реакцію, у яких симптоми виявлені та які страждають від СНІДу або АКС, піримідин-тіоалкільні похідні 65 формули ІА будуть уповільнювати або відвертати настання "останньої стадії СНІДу". Для індивідуумів, які мають "останню стадію СНІДУ", піримідин-тіосалкільні та алкілефірні похідні формули ІА будуть подовжувати час життя цих індивідуумів.
Піримідин-тіосалкільні та алкілефірні сполуки формули (а також формул ІА та/або ІВ) включають альфа-заміщені піримідин-тісалкільні та алкілефірні сполуки. Всі посилання на "піримідин-тісалкільні та алкілефірні сполуки" та "піримідин-тісалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки" включають "альфа-заміщені піримідин-тісалкільні та алкілефірні сполуки" та "альфа-заміщені піримідин-тісалкільні та алкілефірні анти-СНІД сполуки", якщо спеціально не вказане інше.
Приклади
Без подальших уточнень припускається, що фахівець у цій галузі може, використовуючи попередній опис, 70 втілити цей винахід в його найбільш повному обсязі. Подані далі докладні Приклади описують те, як отримати різноманітні сполуки та/або здійснити різні способи відповідно до цього винаходу, і передбачені як винятково ілюстративні, та не є обмеженнями опису, що передує, будь-яким чином. Фахівець у цій галузі легко виявить відповідні зміни в способах, як відносно реагентів, так і відносно умов та способів проведення реакцій.
Приклад 1: Одержання 4-аміно-б6-гідрокси-2-(2,6-дифторфеніл-метилтіо)піримідину, (сполука Мої) юю тм Е
Ж нм м" 78
Е
Моногідрат 4-аміно-б-гідрокси-2-меркаптопіримідину(1,61г, 10, О0ммоль) суспендують в 5095 етанолі(1Омл), потім обробляють твердим гідроксидом натрію(44Омг, 11,0ммоль) та перемішують, аж доки твердий продукт не розчиниться. Додають 2,6-дифторбензилборомід(2,17г, 10,5ммоль) та реакційну суміш нагрівають із зворотним сч холодильником протягом 1,5 годин. Після охолодження до 22"С твердий продукт збирають, промивають водою, потім сушать на повітрі. Зазначену в заголовку сполуку перекристалізовують з етанолу, т. пл. 245 - 24676. о
Додержуючись загального способу Прикладу 1 та здійснюючи несуттєві зміні, але, використовуючи відповідний галогенід, синтезують такі сполуки: 00000000
Приклад/сполука |(4-аміно-2-(бензилтіо)-6-гідро.-ксипіримідин 236 - 239 б
Мо?
Приклад/сполука (4-аміно-2-(2-метилфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 250-251 (о)
Моз со
Приклад/сполука (4-аміно-2-(З-метилфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 230 - 231 з ю
Приклад/сполука (4-аміно-2-(4-метилфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 266 - 267
Моб
Приклад/сполука (4-аміно-2-(З-трифторметилфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 222-223
Моб «
Приклад/сполука (4-аміно-2-(З-метоксифенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 206 - 207
Мо7 - с Приклад/сполука (4-аміно-2-(4-метоксифенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 231 - 234
Мо8 ;» ій Приклад/сполука |(4-аміно-2-(3-фторфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 92 - 93
Ме
Приклад/сполука (4-аміно-2-(З-хлорфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 84 -85 мо10 1 ! ! -5-О- пощи
Приклад/сполука (4-аміно-2-(3-бромфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 1984 - 196 б Мо11
Приклад/сполука (4-аміно-2-(3-йодфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 208-209 іс) Ме12
Ге) 50 Приклад/сполука (4-аміно-2-(З-нітрофеніл-метилтіо)-6-гідроксипіримідин 263 - 264
Мо13
Із Приклад/сполука |(4-аміно-2-(З-карбометоксифенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин ЯМР: (ДМСО-йдв) 8,01(с, 1Н), 7,83(д, у -
Мо14 7,8, 1Н), 7,7А(д, у - 7,8, 1Н), 7, АБ(т, у - 7,8, 1Н), 6,55(с, 2Н), 4,95(с, 1Н), 4,АО(с, 2Н), 3,84(с, ЗН)
Приклад/сполука (4-аміно-2-(4-трет-бутилфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 263 - 264
Мо15 й й й й пи
Приклад/сполука |(4-аміно-2-(3,4-дифторфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 222 - 224 (ФІ мо16
Приклад/сполука (4-аміно-2-(3,4-дихлорфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 255 ко Ме17
Приклад/сполука |(4-аміно-2-(3,5-дихлорфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 276-277 во мо18
Приклад/сполука |(4-аміно-2-(2,4-дихлорфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 218-279 мо19
Приклад/сполука |(4-аміно-2-(3,5-дибромфенілметилтіо)-6-гідроксипіримідин 288 - 289
Мо20
Приклад/сполука (4-аміно-5-циклогексил-2-(бензилтіо)-6-гідроксипіримідин 195 - 196 бо Мо?
Мо22
Мо23
Мо24
Мо25 70 Мо26
Мо27
Мо28 (розкл.)
Сн ее о ав ен НН ШИ
Мо29 -12, 91: 7,6, 1Н), 7,68(д, у - 8.4, 1Н), 7,БО(дт, уд - 1,2, от - 7,6, 1Н), 6,58(с, 2Н), 4,97 (с, 1Н), 4,63(с, 2Н)
МоЗо0
Мо32 »
МоЗ3
Приклад 34: Одержання 4-аміно-6б-хлор-2-(2,6-дифторфенілметилтіо)піримідину; (сполука Моз) сі сч
БІ Е ге) оє
АТМ 5
Е с 4-аміно-6-гідрокси-2-(2,6-дифторфенілметилтіо)піримідин(1,33г, 4,94ммоль; сполука Мої!) та 2-піколінО,мл) «Ф) нагрівають із зворотним холодильником з дефлегмацією РОСІзЗ(бмл) протягом ночі. Після вилучення надлишкового розчинника у вакуумі залишок обробляють на льоді, а потім нагрівають із зворотним б холодильником протягом 30 хвилин. Водний шар декантують, потім залишок обробляють надлишком МНАОН та со нагрівають із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Після охолодження твердий продукт збирають і
Зо промивають водою, потім перекристалізовують з толуолу, т. пл. 1547С юю
Додержуючись загального способу Прикладу 34 та здійснюючи несуттєві зміни, але використовуючи відповідний гідроксипіримідин, синтезують такі сполуки:
Т. пл. (С) ч
Приклад/сполука Мео34А 4-аміно-6-хлор-2-(бензилтіо)-піримідин 112 - 114,6 З с Приклад/сполука Мо35 4-аміно-6-хлор-2-(2-метилфенілметилтіо)-піримідин 129 - 131 з Приклад/сполука Мо36 4-аміно-6-хлор-2-(3-метилфенілметилтіо)-піримідин 97-99
Приклад/сполука Ме37 4-аміно-6-хлор-2-(4-метилфенілметилтіо)-піримідин 95 - 96
Приклад/сполука Мо38 4-аміно-6-хлор-2-(З-трифторметилфенілметилтіо)-піримідин 95 - 96
Приклад/сполука Мо39 4-аміно-6-хлор-2-(З-метоксифенілметилтіо)-піримідин 100
Мн Приклад/сполука Мо40 4-аміно-6-хлор-2-(4-метоксифенілметилтіо)-піримідин 118 - 120
Ге) Приклад/сполука Мо41 4-аміно-6-хлор-2-(З3-фторфенілметилтіо)-піримідин 97-99 с Приклад/сполука Мо42 4-аміно-6-хлор-2-(З3-хлорфенілметилтіо)-піримідин 103 - 105
Приклад/сполука Мо43 4-аміно-6-хлор-2-(3-бромфенілметилтіо)-піримідин 91-93 (се) 50 Приклад/сполука Мо44 4-аміно-6-хлор-2-(3-йодфенілметилтіо)-піримідин 109 кз Приклад/сполука Мо45 4-аміно-6-хлор-2-(З-нітрофенілметилтіо)-піримідин 117 - 119
Приклад/сполука Мо46 4-аміно-6-хлор-2-(3-карбометоксифенілметилтіо)-піримідин 169 - 171
Приклад/сполука Мо47 4-аміно-6-хлор-2-(4-трет-бутилфенілметилтіо)-піримідин 124 - 126
Приклад/сполука Мо48 4-аміно-6-хлор-2-(3 4-дифторфенілметилтіо)-піримідин 123 - 125
Приклад/сполука Мо49 4-аміно-6-хлор-2-(3 4-дихлорфенілметилтіо)-піримідин 172 іФ) Приклад/сполука Мо50 4-аміно-6-хлор-2-(3,5-дихлорфенілметилтіо)-піримідин 166 - 168 ко Приклад/сполука Мо51 4-аміно-6-хлор-2-(2,4-дихлорфенілметилтіо)-піримідин 144 - 147
Приклад/сполука Мо52 4-аміно-6-хлор-2-(3,5-дибромфенілметилтіо)-піримідин 184 - 186 6бо Приклад/сполука Мо53 4-аміно-6-хлор-5-циклогексил-2-(бензилтіо)-піримідин 149 - 151
Приклад/сполука Мо54 4-аміно-6-хлор-5-ізопропил-2-(бензилтіо)-піримідин 83-85
Приклад/сполука Мо55 4-аміно-6-хлор-2-(2-піридилметилтіо)-піримідин 185 - 187
Приклад/сполука Мо56 4-аміно-6-хлор-2-(2-(3-етокси)-піридилметилтіо)|-піримідин 151,5 - 154
Приклад/сполука Мо57 4-аміно-6-хлор-2-(3-піридилметилтіо)-піримідин 159-161 б5 Приклад/сполука Мо58 4-аміно-6-хлор-2-(1-нафтилметилтіо)-піримідин 114 - 117
Приклад/сполука Мо59 4-аміно-6-хлор-2-(2-нчафтилметилтіо)-піримідин 98 - 101
Приклад/сполука МобО /4-аміно-6б-хлор-2-(6 7-дифтор-2-нафтилметилтіо)-піримідин 125-127
Приклад/сполука Моб1 4-аміно-6-хлор-2-(2-хінолінілметилтіо)-піримідин 150-152
Приклад/сполука Моб2 4-аміно-6-хлор-2-(б-хлор-5-піперонілметилтіо)-піримідин 157 - 159
Приклад/сполука Моб4 4-аміно-6-хлор-2-"'Е-стирилметилтіо)-піримідин 117 - 120
Приклад/сполука Моб5 4-хлор-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин 76 - 78
Приклад/сполука Мобб 4-аміно-6-хлор-2-(пропаргілтіо)-піримідин 137 - 140
Приклад 67: Одержання 4-аміно-6-хлор-2-(3-бромфенілметилсульфініл)піримідину, (сполука Моб7) а її нм нев Ве (9) 4-Аміно-6-хлор-2-(3-бромфенілметилтіо)піримідин(1б5мг, О,бммоль; сполука Мо43) в метиленхлориді(1Омл) обробляють 50965 МСРВА(172мг, 0,5О0ммоль) та перемішують протягом 17 годин. Твердий продукт збирають фільтруванням, промивають ефіром та сушать, т. пл. 216 - 21776
Додержуючись способу Прикладу 67 та здійснюючи неїістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт 4-аміно-6-хлор-2-(2-нафтилметилтіо)піримідин (сполука Мо59), одержують сполуку 4-аміно-б-хлор-2-(2-н-афтилметилсульфініл)-піримідин (сполука Моб8) (т. пл. 222 - 22370).
Приклад 69: Одержання 4-аміно-б6-хлор-2-(3-бромфенілметилсульфоніл)-піримідину (сполука Мобо) 4-аміно-6-хлор-2-(3-бромфенілметилтіо)-піримідин(ббОомг, 2,0ммоль; сполука Мо43) в оцтовій кислоті(бмл) обробляють 3095 М 205(1мл) та перемішують при кімнатній температурі протягом 72 годин. Сирий продукт Ге розбавляють етилацетатом, промивають водою, насиченим МанНнсСоО» та насиченим сольовим розчином, сушать (5)
МаЗО) потім концентрують у вакуумі. Продукт очищають шляхом хроматографії, використовуючи 1 : 1 етилацетат/гексан, т. пл. 191 - 19276
Приклад 70: Одержання 4-аміно-5-бром-6-хлор-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідину (сполука Мо70) 4-Аміно-б-хлор-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин(ЗО2мг, 1,0ммоль; сполука Мо59) та МансСоОз(10Омг, 12ммоль) СМ розчиняють в 5095 метанолі(Змл) та обробляють краплями розчином брому в метанолі(0,92М, 1,2мл, 1,1ммоль). б
Реакційну суміш знебарвлюють насиченим Манзо»з та екстрагують етилацетатом. Органічні фракції промивають водою, сушать Ма95О),, потім концентрують у вакуумі. Продукт очищають шляхом хроматографії, використовуючи Ф) 15: 85 етилацетат/гексан, т. пл. 15870. с
Додержуючись загального способу Прикладу 67 та здійснюючи неістотні зміни, з 4-аміно-б6-хлор-2-(2-піридилметилтіо)-піримідину(сполука Мо55) одержують 4-аміно-5-бром-6б-хлор-2-(2-піридилиетилтіо)-піримідин(сполука Мо71; т. пл. 119 - 12075).
Приклад 72: Одержання 4,6-дигідрокси-2-(фенілметилтіо)-піримідину.
Тіобарбітурову кислоту(5,22г, 36,2ммоль) в етанолі(52мл) обробляють 3,25М Маон(11,1мл, 36,2ммоль), та « суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Після швидкого охолоджування до реакційної суміші додають бензилбромід(4,З3мл, 36,2ммоль) та розчин нагрівають із зворотним холодильником протягом - с однієї години. Реакційну суміш охолоджують та концентрують у вакуумі і одержаний твердий продукт фільтрують и та промивають холодною Нео, потім холодним етанолом, т. пл. » 32076. ,» Додержуючись загального способу Прикладу 72 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт відповідний дигідроксипіримідинтіон, синтезують такі сполуки: сл Т.пл.с)
Приклад/сполука Мо73 4,6-дигідрокси-5-метокси-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин. 248 - 249 б Приклад/сполука Мо74 4,6-дигідрокси-5-фтор-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин 2325 (се) Приклад/сполука Ме75 4,6-дигідрокси-5-метил-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин 285 - 286
Приклад/сполука Мо76 4,6-дигідрокси-5-фтор-2-(2-піридилметилтіо)-піримідин 195(розкл.) ї-о Приклад/сполука Мо77 4,6-дигідрокси-2-(4-метоксифенілметилтіо)-піримідин 207 - 208
Ко)
Приклад 78: Одержання 4,6-дихлор-2-(бензилтіо)піримідину: (сполука Мо78) 2-(Бензилтіо)-4 б-дигідроксипіримідин(5,95г, 25,4Мммоль; сполука Мо72) обробляють РОСІ 3(2бмл) та нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують та надлишок РОСІ з вилучають шляхом перегонки у вакуумі. Гарячий залишок виливають на лід та водний шар нейтралізують з іФ) твердим МасонН до рН 7 - 8. Водний розчин екстрагують етилацетатом три рази та об'єднані органічні шари ко промивають розбавленим Маон та насиченим сольовим розчином, потім сушать Ма5О». Розчин фільтрують та концентрують у вакуумі, потім очищають шляхом перегонки, т. к(0,2мм. рт. ст.) 155 - 160"С, одержуючи бо зазначену в заголовку сполуку:
ЯМР: (СОСІ») 7,43(м, 2Н), 7,29(м, ЗН), 7,02(с, 1Н), 4,37(с, 2Н).
Додержуючись загального способу Прикладу 78 та виконуючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт відповідний дигідроксипіримідин, синтезують такі сполуки: 65 Т. пл.С С)
Приклад/сполука Мо79 4,6-дихлор-5-метокси-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин 93 - 94
Приклад/сполука Мо80 4,6-дихлор-5-фтор-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин 80 - 81
Приклад/сполука Мо81 4,6-дихлор-5-метил-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин 109 - 110
Приклад/сполука Мо82 4,6-дихлор-5-фтор-2-(2-піридилметилтіо)-піримідин ЯМР
Приклад/сполука Мо83 4 б-дихлор-2-(4-метоксифенілметилтіо)-піримідин 39 - 42
Сполука Мо82: ЯМР: (СОСІ»з) 8,58(д, у - 4,1 1Н), 7,67(м, 1Н), 7,50(м, 1Н), 7,24(м, 1Н), 4,51(с, 2Н).
Приклад 84: Одержання 4-піперидо-б-хлор-2-(бензилтіо)-піримідину, сполука Мо84 4,6-Дихлор-2-(бензилтіо)-піримідин(2б!мг, О,9бммоль; сполука Мо78) розчиняють в метиленхлориді(Змл), 70 обробляють триетиламіном(0,17мл, 1,20ммоль) та піперидином(О,1Омл, 1,0бммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 60 годин. Реакційну суміш гасять насиченим МН ;СІ, промивають насиченим Мансоз, сушать Мо95О, й концентрують у вакуумі. Зразок очищають шляхом хроматографії, використовуючи 1:3 етилацетат/гексан, т. пл. 85 - 8670.
Додержуючись загального способу Прикладу 84 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт відповідним чином заміщений амін, синтезують такі сполуки:
Т. пл.СС)
Приклад/сполука Мо85 4-піролідино-б6-хлор-2-(бензилтіо)-піримідин 80 - 81
Приклад/сполука Мо86 4-морфоліно-6б-хлор-2-(бензилтіо)-піримідин 119 - 120
Приклад/сполука Мо87 4-пропиламіно-6-хлор-2-(бензилтіо)-піримідин 67 - 68
Приклад/сполука Ммо88 4-гідразино-6б-хлор-2-(бензилтіо)-піримідин 136 - 138
Приклад 89: Одержання 4-аміно-5-метокси-б-хлор-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідину, (сполука Мо89) 4 6-Дихлор-5-метокси-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин(1,40г, 4,Оммоль; сполука Мо/9) розчиняють в ацетонітрилі(1Омл), обробляють концентрованим гідроксидом амонію(2мл), потім нагрівають до 120"С в сч герметично закритій трубці протягом 2,5 годин. Після охолоджування продукт фільтрують, промивають водою та /-:(3 сушать, т. пл. 115 - 11776
Додержуючись загального способу Прикладу 89 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт відповідний дихлорпіримідин, синтезують такі сполуки: сч т. пл.Сс) Фо
Приклад/сполука Ме90 4-аміно-5-метил-6б-хлор-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин 156
Приклад/сполука Ме91 4-аміно-Б5-фтор-6-хлор-2-(2--чафтилметилтіо)-піримідин 160 о
Приклад/сполука Ме92 4-аміно-5-фтор-6-хлор-2-(2-піридилметилтіо)-піримідин.- 171 - 172 І«о)
Приклад/сполука Ме93 4-аміно-6-хлор-2-(4-метоксифенілметилтіо)-піримідин 118,5 - 119,5 ів)
Приклад 94: Одержання 4-аміно-2-(2-піридилметилтіо)-піримідину, сполука Мо94 4-Аміно-2-меркаптопіримідин(О,40г, З,15ммоль) суспендують в етанолі(2мл), та додають 3,25М Маон/(2 Омл, б,5ммоль). Розчин нагрівають із зворотним холодильником протягом 10 хвилин і після охолоджування до 2270 « додають 2-піколілхлорид" НСІ(0,49г, 2,9в8ммоль). Розчин нагрівають із зворотним холодильником додатково ще протягом 15 хвилин. Розчин охолоджують та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в їн НСІ та З с розбавляють етилацетатом. Суміш нейтралізують Маон до рН 8 й водний шар відділяють та промивають двічі "з етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають насиченим МансСоО»з, насиченим Масі, сушать з Мо5зоО, і " концентрують у вакуумі, т. пл. 133 - 13476.
Додержуючись загального способу Прикладу 94 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт відповідний тіол, синтезують такі сполуки: 1 б Т. пл. (С)
Приклад/сполука Ме95 4-аміно-2-(З3-бромфенілметилтіо)-піримідин 111-112 іс), Приклад/сполука Ме96 4-аміно-2-(З-метилфенілметилтіо)-піримідин 88 - 89
Ге) 20 Приклад/сполука Ме97 4-аміно-2-(З-піридилметилтіо)-піримідин 118 - 119
Приклад/сполука Ме98 4-аміно-2-(2--чафтилметилтіо)-піримідин 115-116 ще Приклад/сполука Ме99 4-аміно-б-хлор-2-(2-бензотіазолметилтіо)-піримідин 202-203
Приклад/сполука Ме100 4-аміно-б-хлор-2-(2-(1-феніл-1-етанон)тіо|-піримідин 194 - 195
Приклад/сполука Ме101 4-аміно-б-хлор-2-(циклогекс-1-енілметилтіо)-піримідин 122 - 123
Приклад/сполука Ме102 4-аміно-6б-хлор-2-(7-стирилтіо)-піримідин о Приклад 103: Одержання 4-аміно-6-хлор-2-(1-нафтилметилокси)-піримідину; ю 1-Нафталінметанол(227мг, 1,44ммоль) додають до суспензії 5095 гідриду натрію(бОмг, 1,44ммоль) в сухому
ТГФ(дмМл) при 0"С Після перемішування протягом 30 хвилин додають 4-аміно-2,6-дихлорпіримідин(157 мг, 60 0,9бммоль) та перемішують при 227С протягом 72 годин. Розчин гасять насиченим МН С! та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в метиленхлориді та промивають З рази насиченим Мансо з, сушать з Мао», фільтрують та концентрують у вакуумі. Зразок очищають шляхом хроматографії, використовуючи 1:2 етилацетат/гексан та перекристалізовують з суміші гептан/толуол, т. пл. 160 - 16176.
Додержуючись загального способу Прикладу 103 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як 65 вихідний продукт відповідний спирт, синтезують такі сполуки:
Т.пл. СС)
Приклад/сполука Ме104 4-аміно-6-хлор-2-(бензилокси)-піримідин 114 - 115
Приклад/сполука Ме105 4-аміно-6-хлор-2-(2-нафтилметилокси)-піримідин 130 - 131
Приклад/сполука Ме106 4-аміно-6-хлор-2-(3-метилфенілметилокси)-піримідин 85 - 87
Приклад/сполука Ме107 4-аміно-6-хлор-2-(3-бромфенілметилокси)-піримідин 96 - 98
Приклад 108: Одержання 4-аміно-б-хлор-2-(3-гідроксифенілметилтіо)-піримідину. 4-Аміно-б-хлор-2-(3-метоксифенілметилтіо)-піримідин(Збмг, 0,128ммоль; Сполука Мо39) розчиняють в 70 метиленхлориді(0,25мл), охолоджують до 0"С та обробляють розчином ВВг 3(0,32мл, 0,32ммоль, Імоль в метиленхлориді). Реакційну суміш перемішують при 07С протягом 20 хвилин, потім нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження реакцію гасять водою та нагрівають із зворотним холодильником додатково ще протягом 30 хвилин. При охолоджуванні твердий продукт збирають та очищують шляхом перекристалізації з суміші етанол/вода, т. пл. 147,5 - 148,57
Приклад 109: Одержання 4-аміно-6-хлор-2-(3-ізопропоксифенілметилтіо)-піримідину, (Сполука Мо108) 4-Аміно-б-хлор-2-(3-гідроксифенілметилтіо)-піримідин(1З5мг, О0,50ммоль; Сполука Мо108) додають до розчину
КОН(280мг, 5Бммоль) в ДМСО(2,5мл) при кімнатній температурі. Додають 2-бромпропан(бі5мг, 5ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом ночі, потім виливають у воду. Водний розчин екстрагують етилацетатом, сушать з МазоО), фільтрують та концентрують у вакуумі. Зразок очищують шляхом хроматографії,
Використовуючи 1:3 етилацетат гексан, т. пл. 717
Приклад 110: Одержання 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину, (Сполука Мо110) 4-Аміно-б-хлор-2-(4-метоксифенілметилтіо)-піримідин(11,0Ог, 39,15ммоль; Сполука Мо93) та трифтороцтову кислоту(84мл) нагрівають із зворотним холодильником протягом 20 годин, потім надлишок розчинника вилучають у вакуумі. Зразок розтирають на порошок з хлороформом, потім перемішують з ефіром та сч фільтрують. Твердий продукт промивають ефіром, потім сушать на повітрі, т. пл. » 32076.
Приклад 110А: Одержання мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину; о
Сполука Мо110А Мезилат 4-аміно-б6-хлор-2-меркаптопіримідину
Суспензію 4-аміно-б-хлор-2-(4-метоксифенілметилтіо)-піримідину(10,Ог, 33,22мМмоль) в 160мл метиленхлориду при кімнатній температурі обробляють метансульфоновою кислотою(31,89г, 332,2мМмоль, с зо 1бОеквів.) за один прийом. Після того, як ТШХ аналіз покаже відсутність вихідного продукту(приблизно 50 хвилин), спочатку додають краплями 1280мл діетилового ефіру. Коли об'єм білого твердого продукту стає б» досить великим, дуже швидко додають решту ЕБО. Суспензію перемішують протягом ночі та продукт збирають о шляхом фільтрування й промивають діетиловим ефіром, одержуючи 8,62г зазначеної в заголовку сполуки(Температура плавлення 166 - 1672С). Аналіз: Розраховано для С 5НаСІМ3О352114,9495Н50; С, 23,22; ДЦ «
Н, 3,16; М, 16,25. Знайдено: С, 23,48; Н, 3,25; М, 15,70. ю
Приклад 111: Одержання 4-аміно-6-хлор-2-І(2-(4-хлор)піридилметилтіо|піримідину, (Сполука Мо111) 4-Аміно-6-хлор-2-тіопіримідин(Сполука Мо110; б614мг, 2,3в8ммоль) в етанолі(1,мл) обробляють 3,25 М
Маон(1І47мл, 4,8ммоль) та суміш нагрівають до 507"С. Додають 4-хлор-2-хлорметилпіридин та розчин перемішують, підігріваючи, протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують та концентрують у вакуумі і « 20 одержаний твердий продукт фільтрують та промивають водою, потім холодним етанолом, т. пл. 19576. з с Додержуючись загального способу Прикладу 111 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт відповідний хлорметиларен, синтезують такі сполуки: з
Т. пл. (С)
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(6-хлор)-піридилметилтіо|-піримідин 135 - 136
Мо112 о Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(6б-метил)-піридилметилтіо|-піримідин 156 - 157
Фу мМо113
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-метил)-піридилметилтіо|-піримідин 182 - 193 (се) Мо114
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-етокси)-піридилметилтіо|-піримідин 181 - 185 со Мо115 з Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-тіофеніл)-піридилметилтіо)-піримідин 136 - 137 мо116
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(3-метил)-піридилметилтіо|-піримідин 148 - 149
Мо117
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(5-метил)-піридилметилтіо)-піримідин 191 - 192 о мМо118
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4бром)-піридилметилтіо)-піримідин 188(розкл.) ко мо119
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-метокси-6-метил)-піридилметилтіо)|-піримідин 171-172 во мо120
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4,6-диметил)-піридилметилтіо)|-піримідин 160 - 161
Мо121
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-етил)-піридилметилтіо)|-піримідин 173 - 174
Мо122
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-метокси)-піридилметилтіо)|-піримідин 191 - 192 65 мМо123
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-(-2-метилпропил)-піридилметилтіо)|-піримідин 156 - 157 мо124
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(6-хлор-4-метил)-піридилметилтіо)|-піримідин 171-172 мо125 9 Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-ізопропокси)-піридилметилтіо|-піримідин 168 - 169 мо126
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4,6-диметил)-піримідинілметилтіо)-піримідин 180 - 181 ме127
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-ціано)-піридилметилтіо)|-піримідин 214-215 мо128
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(4-(б-метил)-піримідинілметилтіо)|-піримідин 165 - 166 ме130
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-пропил)-піридилметилтіо|-піримідин 161 - 162 мое131
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-ізопропил)-піридилметилтіо)|-піримідин 139 мо132
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(5-феніл)-піридилметилтіо|-піримідин 191 ме133
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-етил)-піридилметилтіо)|-піримідин 180 мо134
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-(А-гідрокси, А-метил)етил)піридилметилтіо)|-піримідин 140 - 143 мо135
Приклад/сполука 4-аміно-6-хлор-2-(2--4-циклопропил)піридилметилтіо)|-піримідин 162 - 163 ме137
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-циклопентил)піридилметилтіо)|-піримідин 138 - 139 мо138 с
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4,5-диметил)-піридилметилтіо)|-піримідин 210 - 211 о мо140
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(4-(2,6-диметил)-піримідинілметилтіо)|-піримідин 132 - 138 мо142
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-піролідино)піридилметилтіо)-піримідин 2о5Б(розкл.) Га 20 мо143
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-|((Б-хлортіофен-2-ілметил)тіо|-піримідин 100 - 102 Ге) мо144
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-(2-бутил))-піридилметилтіо)-піримідин 115-117 Ме мо145 «о
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2--4-диметиламіно)піридилметилтіо|-піримідин 207 - 208
Мо146 ІС
Приклад/сполука 2-(2-(4-аміно-6-хлор)піримідинілтіометил|-піридин-1-оксид 189 - 200
Мо147 (розкл.)
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(фуран-з3-ілметил)тіо|-піримідин 83 - 84
Мо148 «
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-5-фтор-2-(2-(4-хлор)піридилметилтіо|піримідин 172 -о
Мо149 с Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-(3-пентил))-піридилметилтіо)|-піримідин 144 - 145 ч » мо151 к Приклад/сполука 4-аміно-6б-хлор-2-(2-(4-ацетил)-піридилметилтіо)|-піримідин ЯМР: (СЕЗОБ) 8,67 (д, у) - 5,2, 1Н), 8,12 (с. 1Н),
Ммо152 Т.А (ду - 51, 1Н); 6,22 (с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН)
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(бензофуран-2-ілметил)тіо|-піримідин 118 - 119 ос мо153
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2-(б6-диметиламіно-4-метил)-піридилметилтіо|-піримідин 166 - 168 (о) Ме154
Ге! Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(1 Н-інден-3-ілметил)тіо|-піримідин ЯМР: (СОСІз) 7,47, 7,26, 6,54,6,15,4,99,4,34,3,37 мо155
І«е) 20 Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2(2-(4-карбометокси)піридилметилтіо|-піримідин 168 - 169 мо156 о) Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-|((5)-(-)-периліл)тіо|-піримідин 115-116
Ммо157
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-((бензотіофен-2-ілметил)тіо|-піримідин 155 - 156 мо158
Приклад/сполука 4-аміно-б-хлор-2-(2Н-1-бензопіран-3-ілметил)тіо|-піримідин 110 - 113
ГФ) Мо159
Приклад 163: Одержання 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-карбоксамідо)-піридилметилтіо|-піримідину, (Сполука Мо163) 4-Аміно-6-хлор-2-(2-(4-карбометокси)піридилметилтіо|-піримідин(їООмг, 0,32ммоль) та свіжоперегнаний 60 формамід(48мг, 1,0бммоль) розчиняють в ТГФ(О,5мл) й розчин нагрівають із зворотним холодильником. Додають метоксид натрію(25905, 24мкл, 0,107ммоль) та суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 1 години.
Реакційну суміш охолоджують та фільтрують крізь целіт, потім концентрують у вакуумі. Отриманий твердий продукт розтирають на порошок з ацетоном, т. пл. 191 - 19276.
Приклад Мо164: Одержання 4-аміно-б-хлор-2-(2-(4-гідроксиметил)піридилметилтіо|-піримідину, (сполука 62 Ме164)
Літійалюмінійгідрид(12мг, О,32ммоль) суспендують в ТГФ(їмл) та охолоджують до 0"С. Суспензію потім обробляють розчином 4-аміно-6б-хлор-2-(2-(4-карбометокси)піридилметилтіо|-піримідину(1ООмг, 0,32ммоль) в
ТГФ(0О,5мл). Розчину дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом 1 години. Реакцію тасять водою(1 крапля), їн Маон/(1 крапля), та водою(З краплі) та розбавляють етилацетатом. Реакційну суміш сушать з МоаБзО, та концентрують у вакуумі. Отриманий твердий продукт розтирають на порошок з етилацетатом, т. пл. 117 - 11870
Додержуючись загального способу прикладу 70 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт відповідний 4-аміно-б-хлор-2-(2--4-заміщений)піридилметилтіо|піримідин, синтезують такі 7/0 бполуки:
Т. пл. (С)
Приклад/сполука Ме165 4-аміно-5-бром-6-хлор-2-(2-(4-метил)піридилметилтіо)|-піримідин 138 - 139
Приклад/сполука Ме166 4-аміно-5-бром-6-хлор-2-(2-(4-ізопропил)піридилметилтіо|-піримідин 146 - 147 т Додержуючись загального способу прикладу 111 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт відповідний хлорметиларен, синтезують такі сполуки:
Т. пл. (С)
Приклад/сполука Мо167 4-аміно-б-хлор-2-(2,6-дихлорфеніл)метилтіопіримідин 173 - 174
Приклад/сполука Мо168 4-аміно-б-хлор-2-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)-тіо)піримідин 153
Приклад/сполука Мо169 4-аміно-б-хлор-2-((5-фенілізоксазол-3-ілметил)тіо|піримідин 217-219
Приклад/сполука Мо170 4-аміно-б-хлор-2-(2,3-дигідробензофуран-2-ілметил)-тіо)піримідин 105 - 107
Приклад/сполука Мо171 4-аміно-б-хлор-2-((3,4-дигідро-1-нафталін-2-іл)метил/)тгіо|)піримідин 104 - 105
Приклад/сполука Мо172 4-аміно-б-хлор-2-((5-хлоримідазо-|(1,2-а|піридин-2-ілуметил/гіо|-піримідин 2240 с
Приклад/сполука Мо173 4-аміно-б-хлор-2-((б-метилпіразин-2-ілметил)тіо|піримідин 162 Ге)
Приклад/сполука Мо174 4-аміно-б-хлор-2-((5-метилізоксазол-3-ілметил)тіо|піримідин 177 -180
Приклад/сполука Мо175 4-аміно-б-хлор-2-((5-метилпіразин-2-ілметил)тіо|піримідин 154 - 155
Приклад/сполука Мо176 4-аміно-б-хлор-2-(1-метилімідазол-2-ілметил)тіо|піримідин 178 - 180 сч зо Приклад/сполука Мо177 4-аміно-б-хлор-2-((З-метилпіразин-2-ілметил)тіо|піримідин 162-163
Приклад/сполука Мо178 4-аміно-б-хлор-2-((хінолін-в6-ілметил)тіо|піримідин 186 - 188 (розкл.) (о)
Приклад/сполука Мо179 4-аміно-б-хлор-2-((хіноксалін-2-ілметил)тіо|піримідин 195(розкл.) Ге!
Приклад/сполука Мо180 4-аміно-б-хлор-2-((хінолін-в-ілметил)тіо|піримідин 174 -175
Приклад/сполука Мо181 4-аміно-б-хлор-2-((хінолін-4-ілметил)тіо|піримідин 195(розкл.) іс),
Приклад/сполука Мо182 4-аміно-б-хлор-2-(ізохінолін-3-ілметил)тіо|піримідин 2210 ою
Приклад/сполука Мо183 4-аміно-б-хлор-2-((хінолін-5-ілметил)тіо|піримідин 190(розкл.)
Приклад/сполука Мо184 4-аміно-б-хлор-2-((хінолін-7-ілметил)тіо|піримідин 195(розкл.)
Приклад/сполука Мо186 4-аміно-б-хлор-2-(піперон-5-ілметил)тгіо|піримідин 148 -150
Приклад/сполука Мо187 4-аміно-б-хлор-2-|(3,4-дигідро-1-нафталініл)метил|-тіо|Іпіримідин 127 -130 «
Приклад/сполука Мо188 4-аміно-6-хпор-2(2-(5-карбометокси)піридилметилтіо|піримідин 200 шщ с Приклад/сполука Мо189 4-аміно-б-хлор-2(2-(4-циклогексил)-піридилметилтіо|пі-римідин 134 з Додержуючись загального способу прикладу 72 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт відповідний дигідроксипіримідинтіон, синтезують таку сполуку:
Приклад/сполука Мо190 4,6-дигідрокси-5-фтор-2-(2-(4-хлор)піридилметилтіо|піримідин г ЯМР: (ДМСО) 8,48(Дд, У - 5,5, 1Н), 7,71(с, 1Н), 7 ,44(с, 1Н), 444(с, 2Н)
Додержуючись загального способу прикладу 78 та здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як (22) вихідний продукт відповідний дигідроксипіримідин, синтезують таку сполуку: о Приклад/сполука Мо191 4,6б-дихлор-5-фтор-2-(2-(4-хлор)піридилметилтіо|піримідин
ЯМР: (СОСІ»з) 8,54(д, У - 5,5, 1Н), 7,77(с, 1Н), 7,39(д, У - 5,4, 1Н), 4,59(с, 2Н) се) Приклад 193: Метиловий ефір (Е)-4-(4-аміно-6-хлор-2-піримідиніл)тіо|-2-бутенової кислоти, (сполука Мо193)
ГІ 4-Аміно-б6-хлор-2-меркаптопіримідин мезилат(0,ЗОг, 1,1бммоль) розчиняють в З,25н гідроксиді натрію(2мл) та етанолі(їІмл) при температурі довкілля з подальшим доданням метил-4-бромкротонату(0,1бмл, 1,4Оммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом від 2 до 15 годин, гасять надлишком води, екстрагують метиленхлоридом(2 х 25Бмл). Екстракти об'єднують, промивають соляним розчином(25мл), сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі та перекристалізовують з суміші гексан/"етилацетат, одержуючи (Ф. сполуку Мо193, т. пл. 146 - 14976 ко Приклад 194: (Е)-М,М-Діетил-4-((4-аміно-6-хлор-2-піримідиніл)-тіо|-2-бутенамід, (сполука Мо194) 4-Хлоркротонілхлорид(1,36бг, 9,8О0ммоль) в ефірі(2Омл) об'єднують з діетиламіном в ефірі(бмл) при -157С у во колбі, висушеній на вогні. Реакційну суміш нагрівають до температури довкілля, перемішують протягом від 1 до 2 годин, гасять водою(ЗОмл), екстрагують етилацетатом(2 х ЗОмл), промивають сольовим розчином(ЗОмл), сушать над сульфатом натрію та концентрують у вакуумі, одержуючи сирий 4-хлор-М,М-діетилкротонаміду.
Додержуючись загального способу прикладу 193 та здійснюючи неістотні зміни, але заміщаючи сирий 4-хлор-М,М-діетилкротонамід(1,72г, 9,8О0ммоль) цис/транс-1,3-дихлор-2-бутеном, одержують зазначену в 65 Заголовку сполуку, т. пл. 143 - 14576.
Приклад 195: (Е)-4-метил-1-І4-К4-аміно-6-хлор-2-піримідиніл)тіо|-1-оксо-2-бутеніл|піперазин, (сполука Мо195)
Додержуючись загального способу прикладу 194 та здійснюючи неїістотні зміни, але заміщаючи діетиламін 1-метилпіперазином(2,15г, 21,50ммоль), одержують зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 155 - 15670
Приклад 196: (Е)-М-етил-4-(4-аміно-б-хлор-2-піримідиніл)тіо|-2-бутенамід, (сполука Мо196)
Додержуючись загального способу прикладу 194 та здійснюючи неїістотні зміни, але заміщаючи діетиламін етиламіном(0,7Зг, 16,17ммоль), одержують зазначену в заголовку сполуку, т, пл. 160 - 1617
Приклад 197: (Е)-1-І4-((4-аміно-б-хлор-2-піримідиніл)тіо|-1-оксо-2-бутеніл|піперидин, (сполука Мо197)
Додержуючись загального способу прикладу 194 та здійснюючи неїістотні зміни, але заміщаючи діетиламін піперидином(1,38г, 16,17ммоль), одержують зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 159 - 16376. 70 Приклад 198: (Е)-4-І4-(4-аміно-б-хлор-2-піримідиніл)тіо|-1-оксо-2-бутеніл|морфолін, (сполука Мо198)
Додержуючись загального способу прикладу 194 та здійснюючи неїістотні зміни, але заміщаючи діетиламін морфоліном(1,41г, 16,17ммоль), одержують зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 154 - 15776.
Приклад 199: (Е)-1-І4-К4-аміно-б-хлор-2-піримідиніл)тіо|-1-оксо-2-бутеніл|піролідин, (сполука Мо199)
Додержуючись загального способу прикладу 194 та здійснюючи неїістотні зміни, але заміщаючи діетиламін 7/5 Піролідином(1,15г, 16,17ммоль), одержують зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 178 - 1807С.
Приклад 200: (Е)-М-метил-М-феніл-4-((4-аміно-б-хлор-2-піримідиніл)тіо|-2-бутенамід, (сполука Мо200)
Додержуючись загального способу прикладу 194 та здійснюючи неїістотні зміни, але заміщаючи діетиламін
М-метиланіліном(2,31г, 21,5бммоль), одержують зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 152 - 15476
Приклад 201: (Е)-М-аліл-М-метил-4-(4-аміно-б-хлор-2-піримідиніл)-тіо|-2-бутенамід, (сполука Мо201)
Додержуючись загального способу прикладу 194 та вносячи неістотні зміни, але заміщаючи діетиламін
М-метилаліламіном(1,15г, 16,17ммоль), одержують зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 140 - 14276
Приклад 202: (Е)-М,М-дипропил-4-(4-аміно-6-хлор-2-піримідиніл)-тіо-2-бутенамід, (сполука Мо202) 4-Хлоркротонілхлорид(1,02г, 7,35ммоль) в ефірі(1Омл) об'єднують з дипропиламіном(1,64г, 16,17ммоль) в ефірі(бмл) при -157С у колбі, висушеній на вогні. Реакційну суміш нагрівають до температури довкілля, сч ов перемішують протягом від 1 до 2 годин, гасять водою(ЗОмл), екстрагують етилацетатом(2 х ЗОмл), промивають сольовим розчином(ЗОмл), сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі, та хроматографують на і) силікагелі (230 - 4А0бмеш, 100мл), елююючи сумішшю гексан/етилацетат(60/40). Відповідні фракції об'єднують(К»; - 0,53, ТШХ, гексан/етилацетат, 25/75) та концентрують у вакуумі, одержуючи 4-хлор-М,М-дипропил-кротонаміду. 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідинмезилат(0,ЗОг, 1,1бммоль) розчиняють в ДМФ(бмл) та гідриді натрію(О,Обг, с зо 2,55ммоль) при температурі довкілля з подальшим доданням 4-хлор-М,М-дипропилкротонаміду(0,23Гг, 1,13ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом від 2 до 15 годин, гасять надлишком води, екстрагують Ме етилацетатом(З х 20мл). Екстракти об'єднують, промивають сольовим розчином(20Омл), сушать над сульфатом Ге! натрію, концентрують у вакуумі та хроматографують на силікагелі(230 - 40Омеш, 100мл), елююючи гексан/етилацетатом(б0/40). Відповідні фракції об'єднують(К, - 0,40, ТШХ, гексан/етилацетат, 25/75) та ісе) зв Концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 139 - 14276 ю
Приклад 203: (Е)-М-етил-М-метил-4-(4-аміно-б-хлор-2-піримідиніл)-тіо|-2-бутенамід, (сполука Мо203)
Додержуючись загального способу прикладу 202 та здійснюючи неїстотні зміни, але заміщаючи дипропиламін
М-етилметиламіном(0,87г, 14,7О0ммоль), одержують зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 170 - 172760
Приклад 204: (Е)-М,М-Диметил-4-((4-аміно-б-хлор-2-піримідиніл)тіо|-2-бутенамід, (сполука Мо204) «
Додержуючись загального способу прикладу 202 та здійснюючи неїістотні зміни, але заміщаючи дипропиламін св) с диметиламіном(О,50г, 11,0З3ммоль), одержують зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 173 - 17676 . Приклад 205: (Е)-М,М-Діетил-4-оксо-2-пентенамід и?» У колбі, висушеній на вогні, що містить (Е)-4-оксо-2-пентеноїлхлорид(1,1бг, 8,/бммоль), в ефірі, охолодженому до -157С, додають діетиламін(1,41г, 19,28ммоль) в ефірі(5мл) та перемішують протягом 2 годин,
Підігріваючи до температури довкілля. Розчинники вилучають у вакуумі, та хроматографують на силікагелі(230 - с 40О0меш, 10Омл), елююючи гексан/етилацетатом(75/25). Відповідні фракції об'єднують(К, - 0,31, ТШХ, гексан/етилацетат, 25/75) та концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІ5)
Ме. 7,15, 7,04, 3,45, 3,40, 2,33, 1,20, 1,15.
Ге) Приклад 206: (Е)-М,М-Діетил-4-гідрокси-2-пентенамід
До (Е)-М,М-діетил-4-оксо-2-пентенаміду(0,73г, 4,31ммоль) в метанолі(1Омл), охолодженому до 0"С, додають ік боргідрид натрію(0О,18г, 4,75ммоль), перемішують в атмосфері азоту протягом 30 хвилин, гасять надлишком води
Ге та екстрагують етилацетатом(З Х 5Омл). Органічні екстракти об'єднують, промивають сольовим розчином(5Омл), сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІ»з) 6,89, 6,42, 4,49,3,41,2,51, 1,33, 1,17.
Приклад 207: (Е)-М,М-Діетил-4-(4-аміно-6-хлор-2-піримідиніл)-тіо|-2-пентенамід, (сполука Мо207)
До (Е)-М,М-Діетил-4-гідрокси-2-пентенаміду(0,67г, З3,93ммоль) в метиленхлориді, охолодженому до -157С, у
Ф) колбі, висушеній на вогні, додають дихлортрифенілфосфоран (1,40г, 4,33ммоль). Реакційну суміш нагрівають до ка температури довкілля, гасять шляхом додання льоду(1Омл), екстрагують метиленхлоридом(З : 2Омл), промивають сольовим розчином(ЗОмл), сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі та бо Хроматографують на силікагелі(230 - 400меш, 100мл), елююючи гексан/етилацетатом(75/25). Відповідні фракції об'єднують(К; - 0,48, ТШХ, гексан/«етилацетат, 25/75) та концентрують у вакуумі, одержуючи (Е)-4-хлор-М,М-діетил-2-пентенаміду. 4-Аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідинмезилат(О,56г, 2,19ммоль) розчиняють в ДМФі(4мл) та гідриді натрію(0,12г, 4,82ммоль) при температурі довкілля з подальшим доданням (Е)-4-хлор-М,М-діетил-2-пентенаміду(0,41г, 2,19ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 15 годин, гасять б5 надлишком води, екстрагують етилацетатом(3 х 25мл). Екстракти об'єднують, промивають сольовим розчином(25мл), сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі та хроматографують на силікагелі(230 -
40О0меш, 100мл), елююючи градієнтом гексан/'етилацетату(80/20 - 60/40). Відповідні фракції об'єднують(К; - 0,27, ТШХ, гексан/етилацетат, 25/75) та концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 152 - 15376.
Приклад 208: Метиловий ефір (Е)-4-К4-аміно-б-хлор-2-піримідиніл)-тіо|-3-метил-2-бутенової кислоти (сполука Мо208)
До метилового ефіру (Е)-4-гідрокси-3-метил-2-бутенової кислоти(0,75г, 5,/бммоль) в метиленхлориді, охолодженому до -157"С, у колбі, висушеній на вогні, додають дибромтрифенілфосфоран(2,68г, 6,34ммоль).
Реакційну суміш перемішують при -157С - 07С протягом двох годин, гасять шляхом додання льоду(1Омл), /о екстрагують метиленхлоридом(2 х 1Омл), промивають сольовим розчином(1Омл), сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі та хроматографують на силікагелі(230 - 40О0меш, 100мл) елююючи гексан/'етилацетатом(95/5). Відповідні фракції об'єднують та концентрують у вакуумі, одержуючи метиловий ефір (Е)-4-хлор-3-метил-2-бутенової кислоти. 4-Аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідиниезилат(О,ЗоОг, 1,1бммоль) розчиняють в ДМФ(4мл) та гідриді натрію(0,06бг, 2,5бммоль) при температурі довкілля з подальшим доданням /5 Метилового ефіру (Е)-4-бром-3-метил-2-бутенової кислоти(0,22г, 1,1бммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 15 годин, гасять надлишком води, екстрагують етилацетатом(З3 х 20Омл). Екстракти об'єднують, промивають сольовим розчином(2О0мл), сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі та хроматографують на силікагелі(230 - 4А0О0меш, 100мл), елююючи гексан/етилацетатом(80/20). Відповідні фракції об'єднують(К; - 0,43, ТШХ, гексан/етилацетат, 50/50) та концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в 2о заголовку сполуку, т. пл. 134 - 1367С
Приклад 209: Метиловий ефір (Е)-4-К(4-аміно-6-хлор-2-піримідиніл)-тіо|-З3-метил-2-пентенової кислоти (сполука Мо209)
До метилового ефіру (Е)-4-гідрокси-3-метил-2-пентенової кислоти(1,00г, б,94ммоль) в метиленхлориді, охолодженому до -15"С, у колбі, висушеній на вогні, додають дихлортрифенілфосфоран(2,47г, 7,6Зммоль). сч
Реакційну суміш нагрівають до температури довкілля, гасять шляхом додання льоду(1Омл), екстрагують метиленхлоридом(2 хх 1Омл), промивають сольовим розчином(1Омл), сушать над сульфатом натрію, і) концентрують у вакуумі, та хроматографують на силікагелі(230 - 40Омеш, 7Ббмл) елююючи гексан/етилацетатом(95/5). Відповідні фракції об'єднують(К, - 0,55, ТШХ, гексан/етилацетат, 75/25) та концентрують у вакуумі, одержуючи метиловий ефір (Е)-4-хлор-3-метил-2-пентенової кислоти. с 4-Аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідинмезилат(0,З0г, 1,1бммоль) розчиняють в ДМФ(4мл) та гідриді натрію(0,Об6г, 2,5бммоль) при температурі довкілля з подальшим доданням метилового ефіру (Е)-4-хлор-3-метил-2-пентенової Ме кислоти(0,19г, 1,1бммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 15 годин, гасять надлишком води, Ге! екстрагують етилацетатом(З3 х 15мл). Екстракти об'єднують, промивають сольовим розчином(15мл), сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі та хроматографують на силікагелі(230 - 400меш, 100мл), елююючи ісе) сумішшю гексан/етилацетат(85/15). Відповідні фракції об'єднують(К,; - 0,18, ТШХ, гексан/етилацетат, 50/50) та ю концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку, т. пл. 124 - 12670
Приклад 210: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(4-(1,1-диметил)етил-2-піридил)-етил)тіопіримідин, (сполука Мо210)
Частина А: 4-трет-Бутил-піридин-М-оксид 4-трет-Бутил-піридин(14,8мл, 10О0ммоль) розчиняють в Збомл льодяної оцтової кислоти в атмосфері азоту в « 200мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин нагрівають до 95 - 100"С, обробляють 3095 перекисом водню(28мл, 7) с 274ммоль) та перемішують 6 годин. Реакційну суміш обробляють частинами параформальдегідом, аж доки не
Й буде одержано негативну реакцію на крохмальному йодидному папері. Леткі продукти вилучають у вакуумі, та и?» залишок азеотропно відганяють з 2 х 100мл толуолу. Залишок розподіляють між 1 х 100мл дихлорметану та2 х 75мл насиченого бікарбонату натрію. Водний шар піддають зворотному промиванню З х 5Омл дихлорметану.
Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію та концентрують у вакуумі, одержуючи 14,5г(96965) с 4-трет-бутил-піридин-М-оксиду у вигляді блідо-жовтого твердого продукту.
Ф 7Н-ЯМР (СОСІЗз, ТМС): А 1,32(с, 9), 7,27(м, 2), 8,15(м, 2) м. д. 1ЗС-ЯМР (СОСІЗз): А 30,3; 34,4; 122,9; 138,3; 150,7 м. д. іс) ТШХ(силікагель-б0О, Е-254): КК, - 0,42, 1096 метанол/дихлорметан. о 20 Температура плавлення 93 - 9576.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3098, 2924, 1685, 1488, 1466, 1250, 1183, 825см. г» Мас-спектр: Розраховано для СоНізМО: 151,0997. Знайдено: 151,0993.
Аналіз: Розраховано для СоНезМО: С, 71,49; Н, 8,67; М, 9,26. Знайдено: С, 71,10; Н, 9,17; М, 9,20,
Частина В: 4-трет-Бутилпіридин-М-оксид(11,0г, 72,9ммоль) розчиняють в 200мл дихлориетану в атмосфері азоту в
ГФ) 500-мл одногорлій круглодонній колбі Розчин обробляють тетрафторборатом триметилоксонію(10,8Гг, 72,9ммоль), перемішують 1 годину при кімнатній температурі, та леткі продукти вилучають у вакуумі. Твердий ді залишок розчиняють в 200мл метанолу в 500-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин нагрівають із зворотним холодильником, обробляють персульфатом амонію(3,Зг, 14,5ммоль) в 15мл води, та реакційну суміш інтенсивно 60 нагрівають із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Реакційну суміш обробляють другою частиною персульфату амонію(1,65г, 7,2ммоль) в 7/мл води та нагрівають із зворотним холодильником додатково ще протягом 1 години Реакційну суміш охолоджують та об'єм метанолу вилучають у вакуумі. Залишок розбавляють
ЗООмл конц. гідроксиду амонію, і суміш екстрагують 4 х 100мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію й концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 400г бо силікагелю(230 - 400меш), елююючи 4095 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 50-мл-ві фракції. Фракції 26 - 52 об'єднують та концентрують, одержуючи 8,79г(7390) 4-трет-бутил-2-гідроксиметилпіридину у вигляді жовтого масла. 7Н-ЯМР (СОСІЗз, ТМС): А 1,31(с, 9), 3,99(розшир, с, 1), 4,75(с, 2), 7,18(м, 1), 7,27(м, 1), 8,43(м, 1) м. д. 1ЗС-ЯМР (СОСІ»з): А 30,5; 34,7; 64,5; 117,6; 119,5; 148,3; 159,2; 161,0м. д.
ТШХ(силікагель-б60, Б-254): К;- 0,31, 4095 ацетон/гексан.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3233, 2966, 1606, 1552, 1479, 1405, 1066см7.
Мас-спектр: Розраховано для С4оНі5МО: 165,1154, Знайдено: 165,1147,
Частина С: 4-трет-Бутил 2-гідроксиметилпіридин(4,13г, 25ммоль) розчиняють в 7бмл діоксану в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють діоксидом селену(1,53г, 13,75ммоль) та реакційну суміш нагрівають до 80 - 857"С протягом 1 години. Суміш охолоджують, розбавляють дихлорметаном та фільтрують крізь целіт. Відфільтровану лепешку ретельно промивають дихлорметаном, та фільтрат концентрують до янтарного масла. Сире масло пропускають через 50г шару силікагелю(230 - 400меш), елююючи 75 2095 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 100-мл-ві фракції. Фракції 1 - З об'єднують та концентрують, одержуючи 3,91г(9690) 4-трет-бутил-2-піридинкарбоксальдегіду у вигляді світло-янтарного масла. 7Н-ЯМР (СОСІЗз, ТМ): А 1,36(с, 9), 7,53(м, 1), 7,99(м, 1), 8,70(м, 1) 10,10(с, 1)м.д. 13С-ЯМР (СОСІ»з): А 30,3; 35,0; 118,7; 124,9; 150,1; 152,7; 161,5; 193,8 м.д.
ТШХ(силікагель-б0, Е-254): К;- 0,62, 4095 ацетон/гексан.
Інфрачервоний спектр(М тах, рідина): 2968, 1712, 1597, 1481, 1367, 1210, 822смМ7.
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): І3241(71).
Частина 0:
Бромід метилмагнію(9,7мл, 29ммоль) додають до 20мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту в 100-мл с ов двогорлій круглодонній колбі, висушеній у печі при ос. Розчин обробляють 4-трет-бутил-2-піридинкарбоксальдегідом(3,8г, 23,3ммоль) в 2 хх бБмл діетилового ефіру, а потім 7Омл о діетилового ефіру. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, а потім до температури, при якій відбувається зрошення, протягом 1 години. Суміш охолоджують до 0"С, гасять 1 х 20мл 1095 соляної кислоти, та встановлюють рН 9 2н гідроксидом натрію. Шари відділяють, водний шар екстрагують дихлорметаном 4 х 25мл, і с зо об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Сухі органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 3,94(9390) 4-трет-бутил-2-(1-гідроксиетил)-піридину у вигляді жовтувато-коричневого твердого продукту. Ме.
Аналітичний продукт одержують шляхом перекристалізації з гексану. Ге»!
ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): А 1,31(с, 9), 1,50(д, У - 6,5Гц, 3), 4,10(розшир, с, 1), 4,87(Кв, У - 6,5, 13ГЦ, 1), 7,18(м, 1), 7,26(м, 1), 8,41 (м, 1) м. д. і 13С-ЯМР (СОСІз): А 24,3; 30,4; 34,7; 69,1; 116,4; 119,4; 147,8; 160,9; 162,9 м. д. ів)
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К- 0,37, 4095 ацетон/гексан.
Температура плавлення 85 - 86"7С.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3158, 2925, 1608, 1551, 1409, 1341, 1093, 1069см7. «
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): (1791(10), (1641/1000).
Аналіз: Розраховано для С.44Н47МО: С, 73,70; Н, 9,56; М, 7,82. Знайдено: С, 73,79; Н, 9,91; М, 7,74. в с Частина Е: з» 4-трет-Бутил 2-(1-гідроксиетил)піридин(З,бг, 20,1ммоль) розчиняють в бОмл дихлорметану в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(2,2мл,
ЗОммоль) в 1Омл дихлорметану, та реакційну суміш перемішують 1 годину при 0"С, потім 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять 1 х 75мл насиченого бікарбонату натрію, шари розділяють, та водний шар
Мн екстрагують дихлорметаном З х 25мл. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у
Ге) вакуумі, одержуючи 3,9г(9890) 4-трет-бутил-2-(1-хпоретил)піридину у вигляді жовтого масла. с "НА-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 1,33 (с, 9), 1,89 (д, 9 - 6,5Гц, 3), 5,14 (кв, У - 6,5, 13ГЦ, 1), 7,21 (м, 7), 7,44 (м, 1), 8,47 (м, 1) м. д. о 13С ЯМР(СОСІ»з): А 24,7; 30,2; 34,6; 59,0; 117,8; 119,9; 148,7; 160,2; 161,0 м.д.
Кз ТШХ (силікагель-бО, Р-254): МК, - 0,61, 4095 ацетон/гексан.
Мас-спектр: Розраховано для С414Н16СІМ - СНз: 182,0747, Знайдено: 182,0736,
Частино ЕК:
Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(1,29г, Збммоль розчиняють в вмл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють 6095 гідридом натрію(40Омг,
Ф, 1О0ммоль)Хекзотерм.), та суміш перемішують 1 годину. 1-(1-Хлоретил)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін(978мг, ко БбБммоль) в 2 х 2мл сухого диметилформаміду, додають до реакційної суміші, і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають в 100мл 5095 насиченого хлориду натрію та екстрагують бо етилацетатом 4 х 25мл. Об'єднані органічні шари піддають зворотному промиванню 5095 насиченим хлоридом натрію 4 х 5Омл. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до жовтого масла.
Сирий продукт хроматографують на 120г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2595 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 16 - 27 об'єднують та концентрують, одержуючи білу піну. Кристалізація з діетилового ефіру дає 888мг(5595) 1-аміно-4-хлор-2-(1-(4-(1,1-диметил)етил-2-піридил)етил)тіопіримідину У 65 вигляді білого твердого продукту.
"НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,30(с, 9), 1,76(д, у - б6,БГЦ, 3), 5,10(кв, У - 6,5, 13Гц, 1), 5,5З(розшир, с, 1), 6,10(с, 1), 7,14(м, 1), 7,45(м, 1), 8,46(м, 1) м. д. 1ЗС-ЯМР (СОСІз): А 21.0; 30,4; 34,7; 45,5; 99,1; 119,2; 119,5; 148,9; 159,2; 160,7; 161,4; 163,3; 171,4 м. д.
ТШХ(силікагель-б60, Б-254): К, - 0,49, 4095 ацетон/гексан.
Температура плавлення 153 - 1547С, розкл.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол), нм(Е): 230(22,700); 255(12,200); 268(8,790); 286(7,000).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3177, 3140, 2925, 1642, 1565, 1527, 1368, 1280, 82БсМ"7.
Мас-спектр, (М/Авідносна інтенсивність): ІЗ221 (8)4(2891 (100). 70 Аналіз: Розраховано для С/5НіоСіІМАЗ: С, 55,80; Н, 5,93; М, 17,35. Знайдено: С, 55,74; Н, 5,90; М, 17,16.
Приклад 211: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(2-піридил)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо 211)
Частина А:
До суспензії 4,6-дигідрокси-2-(2-піридилметил)тіопіримідину(7,0г, 0,0298 моль) в 105мл диметилформаміду при кімнатній температурі додають імідазол(5,Обг, 0,0744 моль, 2,5еквів.), потім 12 третбутилдиметилсилілхлорид/(9,48г, 0,0626 моль, 2,10еквів.). Реакційну суміш перемішують протягом 2,5 годин, виливають в З5Омл води та екстрагують двічі ефіром. Об'єднані органічні екстракти сушать з безводним М»5ОХ та концентрують при пониженому тиску. Сирий продукт розчиняють в суміші етилацетат-метиленхлорид-метанол, обробляють 37г силікагелю та концентрують до сипкого порошку. Його вводять з набивкою у верхню частину колонки з набивкою з силікагелю(350г) та елююють сумішшю етилацетат-гексан(1:10), одержуючи 7,81г(5696) 4,6-ди-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(2-піридилметил)тіопіримідину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,38 етилацетат-гексан(1:9). 7"Н-ЯМР(СОСІз, ТМС): Ал 8,55(Дд, 1Н, 9 - 5,01Гц), 7,64(дт, 1Н, у - 1,8, 7,72Гц), 7,47 (д, 1Н, у - 7,86Гу), 7,20 (т, ІН, у - 16,72Гу), 5,70(с, 1Н), 4,52(с, 2Н), 0,930(с, 18Н), 0,265(с, 12Н) м.д. с
Частина В: о
Розчин н-бутиллітію(11,02мл, 17,6Зммоль, 1,2еквів., 1,6 М в гексані) в бОмл тетрагідрофурану охолоджують до -78"С, обробляють краплями диізопропиламіном(1,93г, 19,1Оммоль, 1,Зеквів.) протягом двохвилинного періоду. Після перемішування протягом наступних 10 хвилин додають краплями розчин сч 4,6-ди-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(2-піридилметил)тіопіримідину(6б,80ОГг, 14 б9ммоль) в 16бмл тетрагідрофурану протягом 10 хвилинного періоду. Реакційну суміш поволі перемішують протягом 30 хвилин та (о) обробляють краплями метилиодидом(2,29г, 16,1бммоль, 1,1еквів.) в бмл тетрагідрофурану протягом Зхвил. Ф періоду. Перемішування полегшують шляхом додання додаткових ЗОмл тетрагідрофурану. Через годину після додання метилиодиду баню, що охолоджує, вилучають, та суміші дають нагрітися до кімнатної температури. (Се)
Вміст потім виливають у воду з льодом та екстрагують один раз етилацетатом. Органічний шар промивають ю насиченим сольовим розчином, сушать з безводним Ма».5О) та концентрують при пониженому тиску. Розчин сирого продукту в метиленхлориді обробляють силікагелем(Збг), концентрують до сипкого порошку та вводять у верхню частину колонки з набивкою з З5О0г силікагелю, та елююють сумішшю етилацетат-гексан(5:95), одержуючи 2,23г(32905) 4,6-ди-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(1-(2-піридил)-етил)тіопіримідину. « 20 ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,50 етилацетат-гексан (1:9). з с ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): л 8,49(д, 1Н, у - 4,80ГЦ), 7,54 (дт, ІН, У - 1,81, 7,68Гц), 7,31 (д, 71Н, у -
Й 7,84ГЦ), 7,06(т, 1Н, у - 4,93ГЦ), 5,59(с, 1), 9 - 5,01(кв, 1Н, 9 - 7,04ГуЦ), 1,71(д, ЗН, У - 7,02Гц), 0,90 - и? 0,82(м, 18Н), 0,28 - 0,17(м, 12Н) м.д.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9в): 47 7(5), 462(6), 444(79), 420(100), 315(34), 257(16).
Частина С: с Розчин 4,6-ди-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(1-(2-піридил)етил) тіопіримідину(1,23г, 2,58ммоль) в 8мл тетрагідрофурану обробляють 2н НСІ(5,2мл, 10,31ммоль, 4,Оеквів.) при кімнатній температурі. Через 30 хвилин,
Ме. реакційну суміш безпосередньо концентрують при пониженому тиску, розбавляють толуолом та знову повторно со концентрують. Отриманий білий твердий продукт розтирають на порошок з метиленхлоридом, збирають та 5р бушать, одержуючи 0,819г сирого 4,6-дигідрокси-2-(1-(2-піридил)етил)тіопіримідингідрохлориду. ік ТШХ(силікагель СЕ): К, - 0,32 хлороформгметанол (4:1). з Т"НА-ЯМРІ(Я6-ДМСО, ТМС): дл 8,55(розшир, с, 71Н), 7,80(м, 1), 7,53З(д, 1Н, 9 - 7,72Гц), 7,31(м, 1Н), 5,15(кв, 1Н, У - 7,04Гц), 4,35(с, 1Н), 3,72 - 3,26(розшир, с, 1Н), 1,66(д, ЗН, у - 6,95ГЦ) м. д.
Частина 0:
Сирий діолгідрохлорид(0,735г, 2,58ммоль) обробляють 2-піколіном(0,446г, 4,860ммоль, 1,8беквів,), потім оксихлоридом фосфору(4,39г, 28,7ммоль, 11,Теквів.). Вміст перемішують при 90"С на масляній бані протягом
ІФ) 2,25 годин і при температурі довкілля протягом наступних 1,75 годин. Реакційну суміш гасять подрібненим ко льодом, потім насиченим розчином МанНсСоОз, аж доки вона не стане лужною, потім екстрагують двічі етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать з М»5О); та концентрують при пониженому тиску. 60 Хроматографію виконують, використовуючи 125г силікагелю, з набивкою та елюююванням сумішшю етилацетат-гексан(1:6), одержуючи 0,569мг (7390) 4,6-дихлор-2-(1-(2-піридил)етил)тіопіримідину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,50 етилацетат-гексан (1:4). 7"Н-ЯМР(СОСІЗ, ТМС): дл 8,56 (д, 1Н, 9 - З11Гц), 7,61(т, 1Н, У - 7,60Гц), 7,41(д, ІН, у - 7,86Гу), 7,14(м, 1Н), 6,96(с, 1Н), 5,08(кв, 1Н, У - 7,12Гу), 1,76(д, ЗН, У - 7,07ГЦ) м.д. б5 Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 95): НКМ5 Розраховано: 284,9894. Знайдено 284,9905.
Частина Е:
Колбу завантажують 4,6-дихлор-2-(1-(2-піридил)етил)тіопіримідином(0,560ОГг, 1,96бммоль), ацетонітрилом(б,5мл) та 1Змл 299565 МН.ОН. Вміст перемішують при 3573 протягом 15 годин, виливають в 50мл води, екстрагують один раз етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим сольовим розчином(1 х
ЗОмл), сушать з безводним Ма»5ЗО,) та концентрують у вакуумі. Хроматографію виконують на 100г силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю етилацетат-гексан(2:3), одержуючи 0,491г (9490) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2-піридил)етил)тіопіримідину.
ТШХ (силікагель СР): К, - 0,23 етилацетат-гексан (1:1).
Температура плавлення 125 - 12670 70 ТН-ЯМР(СОСІЗ, ТМС): ло 85б(м, 1), 7,64(т, 1Н, 9 - 7,71гц), 7,46(д, 1Н, 9 - 7,82Гц), 7,17(м, 1Н), 6,09(с, 1Н), 548(розшир, с, 2Н), 5,12(кв, 1Н, У - 7,16), 1,74(д, ЗН, У - 7,16Гу) м.д.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 230(22,000), 255(12,500), 26951 1(8580), 287(6920).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): см" 1572, 1531, 2925, 1275, 2954, 1594, 1117, 1293, 3089, 2855, 1665, 1359, 1372, 803, 3133, 1467, 2868, 1436, 1477, 1255, 988, 3269, ЗОН, 1454, 1443,
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 95): 266(6), 233(100), 171(6), 138(26), 126(12), 106(98), 78(61).
Аналіз: Розраховано для С.44Н4141СІМу;З: С, 49,62; Н, 4,13; М, 21,05, Знайдено: С, 49,46; Н, 4,18; М, 20,45,
Приклад 212: 4-Аміно-6б-хлор-2-(1-(2-піридил)-1-метилетил)-тіопіри-мідин, (Сполука Мо 212)
Додержуючись способу одержання 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2-піридил)етил)тіопіримідину, але застосовуючи відповідне алкілювання 4,6б-ди-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(1-(2-піридил)етил)тіопіримідину метилиодидом, одержують цю сполуку. Температура плавлення 183 - 184,57
Приклад 213: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(2-(4-метил)піридил)-1-метиле-тил)тіопіридин, (Сполука Мо 213)
Додержуючись способу одержання 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2-піридил)-1-метилетил)тіопіримідину та починаючи з 4,6-дигідрокси-2-(2-(4-метил)піридилметил)тіопіримідину, одержують цю сполуку. Температура плавлення 149 - 15126. с
Приклад 214: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(4-ціано-2-піридил)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо 214) г)
Частина А:
Розчин 4-ціанопіридину(5,20г, 50,0ммоль) в ЗУОмл метанолу обробляють сумішшю Н.5О)(6,42г, 65,5ммоль, 1,91еквів.) та води(45мл) за один раз з подальшим доданням (МН 4)252О8(22,8г, 100ммоль, 2,Оеквів.). Вміст нагрівають із зворотним холодильником, при цьому здійснюють енергійну перегонку із зворотним холодильником /-ЄМ протягом декількох хвилин. Після перегонки із зворотним холодильником протягом 24 годин реакційну суміш б частково концентрують до вилучення більшої частини метанолу, обробляють сумішшю льод-вода та підлужнюють гідроксидом амонію(2Омл, 2995водн.). Залишок екстрагують чотири рази хлороформом, об'єднані ме) екстракти сушать з безводним Ма»5О); та концентрують при пониженому тиску. Хроматографію виконують, «со використовуючи З00г силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю ацетон-метиленхлорид (1:6), одержуючи
Зо 2,65г(39,595) 4-ціано-2-гідроксиметилпіридину. що)
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,30 ацетон-метиленхлорид (1:4). 7"Н-ЯМР (СОСІз, ТМ): А 8,78 (д, 1Н, .) - 5,07Гц), 7,66 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н, У - 5,12Гц), 4,88 (д, 2Н, У - 4,96Гц), 3,64 (т, 1Н, У - 5,21Гц). «
Ультрафіолетовий спектр (х, тах, етанол): 216 8п(7,710), 220 зн(6,590), 280 (3,510), 287 5Н(3,020). З7З 70 Аналіз: Розраховано для СУНеМ»О: О 62,69; Н, 4,48; М, 20,89. Знайдено: С, 62,66; Н, 4,46; М, 21,00. с Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9Ув): 134(73), 133(100), 105(79), 104(39), 77(38), 50(30). :з» Частина В:
Колбу завантажують 4-ціано-2-гідроксиметилпіридином(2,бОг, 19,40Оммоль) та діоксидом селену(1,19Г, 10,75ммоль, 0,554молярн.еквів.) в 4Омл п-діоксану, і суміш нагрівають на масляній бані при 80 - 857С протягом сл 15 3,5 годин. Вміст розбавляють 150мл метиленхлориду, обробляють целітом та після перемішування при температурі довкілля протягом приблизно 15 хвилин фільтрують крізь пад з целіту. Фільтрат концентрують у (о) вакуумі, одержуючи 2,77г жовтого твердого продукту, який хроматографують на 125г силікагелю з набивкою та со елююванням сумішшю ацетон-метиленхлорид-гексан(О,5:1,5:8), одержуючи 2,32щ(9090) 4-ціано-2-піридинкарбоксальдегіду у вигляді білого твердого продукту. (Се) 20 ТШХ (силікагель СБ): К, - 0,17 ацетон-метиленхлорид-гексан(О,5:1,5:8).
Кз 7Н-ЯМР (СОСІЗз, ТМС): л 9,93(с, 1Н), 8,82(д, 1Н, У - 4,28Гц), 8,00(с, 1Н), 7,6О(дд, 1Н, у - 4,84, 1,48Гц).
Температура плавлення 95 - 9770
Ультрафіолетовий спектр (х, тах, етанол): 219 зц(7,130), 276(3,460), 283 8п(2,990).
Аналіз: Розраховано для СУНАМ»О: С, 63,64; Н, 3,03; М, 21,21. Знайдено: С, 63,42; Н, 2,95; М, 21,26.
Мас-спектр: М/7 (відносна інтенсивність 905): (ЕАВ) ІМ - НІ" 133(100), 104(22), 77(67). і) Частина С: ко У колбу, завантажену 7Омл ефіру та 40мл тетрагідрофурану, охолодженого на льодяній бані при 0 - 57С, додають метилмагнійбромід(8,71мл, 26,14ммоль, 1,50Оеквів.) за один раз. До цього краплями додають розчин бо 4-ціано-2-піридинкарбоксальдегіду(2,30г, 17,42ммоль), розчиненого в бОмл ефіру та бмл тетрагідрофурану, протягом 20хвил. періоду. Отриману жовтувато-коричневу суспензію нагрівають із зворотним холодильником протягом 1,5 годин, охолоджують та виливають в льодяну воду, що містить 55мл Зн НС, та перемішують при температурі довкілля протягом 5 хвилин. Вміст підлужнюють 2Змл 29905 гідроксиду амонію та екстрагують 5 разів хлороформом. Об'єднані органічні екстракти сушать над Ма»5О); та концентрують при пониженому тиску. 65 Хроматографують на 16б0г силікагелю, з набивкою та елююванням сумішшю ацетон-метиленхлорид|(1:б), одержуючи 1,60г(62905) 4-ціано-2-(2-гідрокси)етилпіридину.
ТШХ(силікагель СЕ): К, - 0,27 ацетон-метиленхлорид (1:6). 7"Н-ЯМР(СОСІз, ТМС): дл 846б(д, 1Н, у - 4,33Гц), 7,41(с, 1Н), 7,20(дд, 1Н, У - 4,87, 0,82Гц), 4,72 (кв, 1Н, 9 - 6,08Гц), 3,75(с, 1Н), 1,28(д, ЗН, У - 6,55Гц).
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 216 зн(7,760), 220 зн(6,530), 278(3,560), 287 8п(2,960).
Аналіз: Розраховано для СаНаМ2О: С, 64,86; Н, 5,41; М, 18,92. Знайдено: С, 64,77; Н, 5,51; М, 18,90.
Мас-спектр: М/7 (відносна інтенсивність 905): (ЕАВ) (М - НІ" 149(100), 131(30), 105(8).
Частина 0:
До розчину 4-ціано-2-(2-гідрокси)етилпіридину(1,44г, 9,7Зммоль) в Бббмл метиленхлориду при кімнатній 70 температурі додають метансульфонілхлорид (1,16 г, 10,22ммоль, 1,05 еквів.), потім триетиламін (1,08 г, 10,70ммоль, 1,1 еквів.). Після перемішування протягом 1 години вміст концентрують безпосередньо при пониженому тиску та отриманий твердий продукт, 4-ціано-2-(2-метансульфоніл)етил-піридин, використовують безпосередньо в наступній реакції сполучення.
ТШХ (силікагель СР): К, - 0,69, ацетон-метиленхлорид (1:6).
Частина Е:
До суспензії Ман, що її перемішують(0,817г, 20,4Зммоль, 2,1еквів., 60906 масляна дисперсія), в Збмл диметилформаміду при кімнатній температурі за один раз додають мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(2,50г, 9,ИЗммоль) у вигляді твердого продукту. Через Б5Охвил за один раз додають суспензію / 4-ціано-2--2-метансульфоніл)етилпіридину(2,20, 9,7Зммоль, 1,0еквів.) в 15мл диметилформаміду з промиванням 2 х бмл того самого розчинника. Через 24 годину реакційну суміш швидко виливають в 200мл води з льодом плюс 50мл насиченого сольового розчину, екстрагують двічі етилацетатом та об'єднані органічні екстракти сушать з безводним Ма»ЗО). Фільтрат концентрують у вакуумі, хроматографують на 200г силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю ацетон-метилен (1:29), одержуючи 2,32г у вигляді золотистого масла, забрудненого диметилформамідом. Повторна хроматографія, використовуючи 150г с силікагелю з набивкою та елююванням етилацетат-гексан (2:3) дає 1,75г(6295) Сполуки Мо214 у вигляді г) безбарвного масла. Кристалізацію виконують, використовуючи суміш розчинників етилацетат-ефір-гексан.
ТШХ(силікагель СЕ): К, - 0,50 ацетон-метиленхлорид (1:4).
ТНА-ЯМР(СОСІЗ, ТМС): до 8б1(д, ЯН, 9 - 5,04Гц), 7,63(с, 1), 7,23(д, 1Н, у - 5,03Гц), 6,00(с, 1Н), 4,97(м, ЗН), 1,61(д, ЗН, У - 7,30ГЦ). сч
Температура плавлення 119 - 12076. Ге)
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 214 в5Н(19,100), 222(23,600), 228 в8н(22,300), 249 вн(11,700), 286(9,860). Ф
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1572, 1646, 2927, 1531, 2954, 1366, 1278, 2855, 1546, (се) 1119, 2869, 1469, 3188, 3314, 834, 1457, 825, 1596, 3144, 3216, 1444, 855, 2979, 988, 3378 см". ю
Аналіз: Розраховано для С42НіоСіІМ»Бз: С, 49,48; Н, 3,44; М, 24,05. Знайдено: С, 49,31; Н, 3,69; М, 23,89.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 95): 291(3), 293(1), 258(100), 196(5), 162(17), 131(33), 103(18), 67(22).
Приклад 215: Гідрохлорид 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)-етил)тіопіримідину, (Сполука Мо215)
Розчин 4-піколін-Т-оксиду(З3,0г, 27,52ммоль) в 9УОмл метиленхлориду при кімнатній температурі взаємодіє з « 20 триметилоксонійтетрафторборатом(4,07г, 27,52ммоль, 1,Оеквів.) протягом 1,5 годин. Реакційну суміш ш-в концентрують безпосередньо при пониженому тиску, білий твердий продукт розчиняють в бОмл метанолу, с нагріваючи із зворотним холодильником, та обробляють персульфатом амонію(1,25г, 5,50ммоль, 0,20Оеквів.) в :з» 5,5мл води з ще одним доданням персульфату амонію(0,625г, О,1Оеквів.) в 2,5мл води за ЗОхвил. Після нагрівання із зворотним холодильником протягом додаткових 40 хвилин вміст концентрують при пониженому
ТИСКУ, обробляють 7бмл насиченого Сольового розчину плюс 7бмл води і, нарешті, бОмл Зн НС. Після с перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години суміш підлужнюють за допомогою 20мл 2990 гідроксиду амонію, екстрагують 4 рази хлороформом, об'єднані органічні екстракти сушать з безводним Ма»5ОХ (2) та концентрують у вакуумі. Хроматографія, використовуючи 250г силікагелю з набивкою та елююванням со сумішшю ацетон-хлороформ-метанол(1:2:295) дає 2,651(78905) 2-гідроксиметил-4-метилпіридину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,32 ацетон-хлороформ-метанол(1:2:29б5). і, ТН-ЯМР (СОСІз, ТМС): ло 8,З8(д, МН, у - 5,05Гц), 7,18(с, 1Н), 7,03(д, 1Н, у - 4,86Гц), 5,02(с, Н),
ГЯ6) 4,75(с, 2Н), 2,37 (с, ЗН).
УФ), тах, етанол): 254 8зн(2,240), 259(2,690), 266(2,180).
Аналіз: Розраховано для СУНоМО: С, 68,29; Н, 7,32; М, 11,38. Знайдено: С, 67,35; Н, 7,37; М, 11,22.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9в): 123(48), 122(100), 94(43), 93(30), 92(27), 39(17).
У спосіб, подібний до того, що його описано для одержання 4-ціано-2-піридинкарбоксальдегіду, о 2-гідроксиметил-4-метил-піридин(2,6Ог, 21,14ммоль) дає 2,0г(7895) 4-метил-2-піридинкарбоксальдегіду. ко ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,23 ацетон-метилен-гексан(О,5:1,5:8,0). 7Н-ЯМР (СОСІз ТМО): А 10,09(с, 1Н), 8,67(д, 1Н, У - 4,93Гц), 7,81(с, 1Н), 7,38(д, 1Н, У - 3,78Гц), 2,48(с, ЗН). 6о0 У спосіб, подібний до того, що його описано для одержання 4-ціано-2-(2-гідрокси)етилпіридину, 4-метил-2-піридинкарбоксальдегід(2,0г, 16,53ммоль) та метилмагнійбромід(8,30мл, 24,6ммоль, З М в ефірі) дають 1,95г(8690) 2-(1-гідрокси) етил-4-метилпіридину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,30 ацетон-метиленхлорид (1:2). "Н-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): д 8,27(д 1Н, 0 - 5,03Гц), 6б,99(с, 1Н), 6б,90(д, 1Н, У - 4,83Гц), 4,74(кв, 1Н, У - бо в,Б2ГЦ), 4,28(розшир, с, 1Н), 2,26(с, ЗН), 1,38(д, ЗН, У - 6,58Гц).
Температура плавлення 76 - 787
УФ), тах, етанол): 253 8п(2,320), 259(2,810), 265(2,270).
Аналіз: Розраховано для СаН.і МО: С, 70,07; Н, 8,03; М, 10,22. Знайдено: С, 70,04; Н, 8,14; М, 10,08.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9в): 137(7), 136(14), 122(100), 120(46), 93(38). 2-(2-гідрокси)етил-4-метилпіридин(О,796бг, 5,81ммоль), метансульфонілхлорид(0,695г, 6,1Оммоль, 1,О5еквів.) та триетиламін(0,649г, б, ЗОммоль, 1,1еквів.) при концентруванні при пониженому тиску дають 2-(2-метансульфоніл)-етил-4-метилпіридин, який використовують безпосередньо в наступному алкілюванні.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,70 ацетон-метиленхлорид (1:2). 70 У спосіб, подібний до того, що його описано для одержання Сполуки Мо214, мезилатна сіль 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину (1,49г, 5,8їммоль) взаємодіє з 2-(2-метан-сульфоніл)етил-4-метилпіридином (1,25г, 5,81ммоль, 1,Оеквів.) та Ман (0,488г, 12,20ммоль, 2,1еквів., 6096 масляна дисперсія) з одержанням 0,869г (53965) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)етил)тіопіримідину у вигляді безбарвного масла. Отримання солі НСІ проводять шляхом додання ацетилхлориду(0,281г, 2,93ммоль, 1,Оеквів.) краплями до 5мл метанолу, 7/5 охолодженого на льодяній бані. Після перемішування протягом 25 хвил при температурі довкілля розчин розбавляють 100мл ефіру та додають краплями до 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)етил)тіопіримідину(0,820г, 2,9З3ммоль, 1,О0еквів.) в 1ООмл ефіру протягом 20 хвилинного періоду. Після перемішування суспензії протягом 4 годин, додають 1О00мл гексану, перемішування продовжують протягом ще 2 годин, білий твердий продукт збирають та сушать в вакуумній печі, одержуючи 0,845г(9195) Сполуки Мо215. Ефір, що залишився, вилучають шляхом розчинення/повторного осадження з суміші розчинників метиленхлорид-гексан з подальшим сушінням при 90"С у вакуумній печі протягом ночі.
Вільна основа: ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,26 ацетон-метиленхлорид (1:4).
Сіль НСІ: "Н-ЯМР(СОСІз, ТМС): дл 8,49(д, 1Н, . - 5,96Гц), 7,75(с, 1Н), 7,50(а, ІН, 9-5,57Гц), 6,12(с, сч
ЛН), 5,23(кв, 1Н, У-7,42Гц), 2,56(с, ЗН), 1,69(д, ЗН, 9У-7,46Гц). о
Температура плавлення 149 - 157С. Ультрафіолетовий спектр(; тах, етанол): 229(22,000), 254(12,200), 267 зп(8,570), 287(6,820).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2925, 1567, 2954, 2854, 1638, 1528, 2869, 1374, 828, 1466, 3163, 3296, 1283, 1254, 3203, 1116, 3093, 3057, 2692, 985, 2538, 657, 1070, 1330, 960см". с
Аналіз: Розраховано для С42Н14СіІ»М/: С, 45,43; Н, 4,42; М, 17,67, Знайдено: С, 45,79; Н, 4,87; М, 17,28, б
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 95): 280(8), 247(100), 211(2), 185(5), 152(33), 120(93), 92(36).
Приклад 216: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(4-етил-2-піридил)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо216) ме)
Розчин 4-етилпіридину(10,7г, О,1Омоль) в Збмл оцтової кислоти, нагрітої до 95 - 1007С, обробляють со краплями 30906 перекисом водню(28мл) протягом 18 хвилинного періоду. Через 4 години надлишок перекису
Зо водню розкладають, додаючи частинами параформальдегід(10,0г) при температурі, що її підтримували раніше, що) аж доки не буде отримано негативну реакцію при тесті з використанням йодиду крохмалю. Реакційну суміш охолоджують та концентрують при пониженому тиску. Залишок хроматографують на 325г силікагелю з набивкою та елююванням спочатку сумішшю ацетон-хлороформ-метанол/(З3:6,7:0,3), а потім з градієнтом, що збільшується, « метанолу, одержуючи 10,55г(8395) 4-етилпіридин-1-оксиду.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,20 ацетон-хлороформ-метанол/(З3:6,5:0,5) в) с 7ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 7,94(д, 2Н, 9-7,00Гц), 6б,93(д, 2Н, 9-6,99Гц), 2,44 (кв, 2Н, 9-7,61ГЦ), 1,06 (т, "з ЗН, 9У-7,53ГЦ).
У спосіб, подібний до того, що його описано для одержання 4-гідроксиметил-4-метилпіридину, 4-етилпіридин-1-оксид/(З,5г, 27,5бммоль) дає 1,64г(43905) 4-етил-2-гідроксиметилпіридину. сл 75 ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,09 ацетон-метиленхлорид (1:2). "НА-ЯМР(СОСІз, ТМС): А 8,50(д, 1Н, 9У-5,11Гц), 7,32(с, 1Н), 7,15(д, ІН, 9У-4,88Гц), 5,ЗО(розшир, с, 1Н), (22) 4,87(с, 2Н), 2,77(кв, 2Н, У-7,60Гцу), 1,37(т, ЗН, 9У-7,63Гц). о Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 254 5п(2,260), 259(2,710), 264(22290).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1610, 2969, 3221, 1055, 2935, 1067, 1561, 2877, 839, 1459, о 1417, 3059, 2841, 1005, 3020, 1116, 994, 1364, 1481, 746, 2735, 890, 1327, 1264, 902 см".
Кз Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 90): (ГАВ) 138(100), 120(28), 106(4).
У спосіб, подібний до того, що його описано для одержання 4-метил-2-піридинкарбоксальдегіду, 4-етил-2-гідроксиметилпіридин(1,бОг, 11,68ммоль) дає 1,33г(8495) 4-етил-2-піридинкарбоксальдегіду.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,23 ацетон-метиленхлорид-гексан(О,5:1,5:8). "НА-ЯМР(СОСІЗ, ТМС): А 874(д, ЯН, 9-495Гц), 7,89(с, 1Н), 744(д, ЯН, 9-5,08Гц), 2,82(кв, 2Н, о у-7,58Гц), 1,37(т, ЗН, 9У-7,65Гц). ко У спосіб, подібний до того, що його описано для синтезу 4-ціано-2-(2-гідрокси)етилпіридину, 4-етил-2-піридинкарбоксальдегід(1,33г, 9,85ммоль) та метилмагнійбромід(4,9Змл, 14,78ммоль, З М в ефірі) дає бо 1,29(86905) 4-етил-2-(2-гідрокси)етилпіридину у вигляді безбарвного масла.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,37 ацетон-метиленхлорид (1:2). "НА-ЯМР(СОСІЗ, ТМС): ло Вод, ЯН, 9-5,08Гц), 6,91(с, 1), б8З(д, ЯН, 9-511Гц), 4,б5(кв, 1Н, 5-6,51Гц), 4,24(розшир, с, 1Н), 2,45 (кв, 2Н, 3-7,64Гцу), 1,29(д, ЗН, 9У-6,57Гц), 1,06(т, ЗН, 9У-7,66).
Мезилювання /4-етил-2-(2-гідрокси)етилпіридину(1,29г, 8,54ммоль) метан сульфонілхлоридом(1,02г, бо 8,97ммоль, 1,0Беквів.) та триетиламіном(0,949г, 9,39ммоль, 1,1еквів.) дає при концентруванні при пониженому тиску 4-етил-2-(2-метансульфоніл)етилпіридин, який використовують у подальшій реакції алкілювання.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,73 ацетон-метиленхлорид (1:2).
У спосіб, подібний до того, що його описано для одержання Сполуки Мо214, мезилатна сіль 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(2,19г, 8,54ммоль), Ман(о,717г, 17,9Зммоль, 2,Теквів. 6095 масляна дисперсія) та 4-етил-2-(2-метансульфоніл)етилпіридин(1,95г, 8,54ммоль, 1,Оеквів.) дають 1,27г(5195) Сполуки Мо216.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,22 етилацетат-гексан (1:1). "НА-ЯМР(СОСІЗ, ТМ): ло 829(д, ЯН, 9-5,06ГЦ), 7,15(с, ІН), б,84(д, ЯН, -5,06Гц), 5,95(с, МН), 5,04(розшир, с, 2Н), 4,94(кв, 1Н, 9У-7,11Гу), 2,48(кв, 2Н, 9У-7,60Гц), 1,61(д, ЗН, 9У-7,13Гц), 1,09(с, ЗН, 9У-7,59ГЦ).
Температура плавлення 113 - 11570 70 Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 230(22,500), 254(12,400), 267 5н(8,620), 286(6,940).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1574, 2926, 1281, 1663, 2954, 1529, 1359, 2855, 1363, 1114, 1560, 3147, 2870, 1608, 1467, 818, 3293, 1257, 988, 823, 836, 1484, 3051, 1209, 1059 см".
Аналіз: Розраховано для С43Ні5СІМАЗ: С, 53,06; Н, 5,10; М, 19,05. Знайдено: С, 52,61; Н, 5,17; М, 18,84.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 95): 294(6), 261(87), 166(40), 134(100), 119(67).
Приклад 217: 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)-1-ціанометил)тіопіримідин (Сполука Мо217)
До 4-метил-2-піридинкарбоксальдегіду(2,10г, 17,35ммоль), охолодженого при -10"С, додають 2н НОСІ, аж доки рН не сягне 3,5. Потім насичений водний розчин КСМ, охолоджений при -107С, додають краплями, аж доки рН не сягне 7. Осад збирають через 10 хвилин, промивають три рази водою та сушать, одержуючи 1,88г(7390) 2-(а-ціано-4-метил)піридилкарбінолу.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,17 етилацетат-гексан (1:2). "Н-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): дл 8,47(д, 1Н, 9-5,09Гц), 7,38(с, 1Н), 7,22(д, 1Н, 9-5,09Гц), 6,31 - 5,65(розшир, с, 1Н), 5,58(с, 1Н), 2,45(с, ЗН).
Температура плавлення 99 - 10276.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 243(3,230), 256(2,620), 264(2,260), 275 зп(939), 374(369). с 29 Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло) 2924, 1056, 1613, 2854, 2954, 2867, 1013, 839, 3055, 2727, (У 3026, 1466, 963, 783, 1378, 1284, 1481, 1324, 1302, 604, 1169, 2626, 824, 669, 1411см7.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9в): 148(15), 119(5), 93(100), 65(52), 51(14), 38(58).
Мезилювання 2-(А-ціано-4-метил)піридилкарбінолу(1,00г, 6,7бммоль) метансульфонілхлоридом(О,892г, сч 7,83ммоль, 1,1беквів.) та триетиламіном(0,819Г, 8,11ммоль, 1,2еквів.) дає 2-(1-ціано-1-метансульфонілокси)метил-4-метилпіридин у вигляді темно-червоного твердого продукту при (о) концентруванні реакційної суміші при пониженому тиску. Ф
ТШХ (силікагель СБ): К, - 0,76 ацетон-метиленхлорид (1:6).
У спосіб, подібний до того, що його описано для синтезу Сполуки Мо214, мезилатна сіль (се) 4-аміно-б-хлор-2-тіо-піримідину(Сполука Мо110А; 1,74г, 6б,/бммоль), Ман(о,5бавг, 14,20ммоль, 2,Теквів., бО9о 35 . : ! ! ! Іс) масляна дисперсія) та 2-(1-ціано-1-метансульфонілоксиметил)-4-метилпіридин (1,53г, 6,/бммоль, 1, Оеквів.) дають 0,927г(47905) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)-1 -ціанометил)тіопіримідину.
ТШХ(силікагель СЕ): К, - 0,33 ацетон-метиленхлорид (1:9). "НА-ЯМР(СОСІЗ, ТМС): А 8,33(д, МН, 9-5,00Гц), 7,28(с, 1Н), 6,97(д, 1Н, У-5,03Гц), 6,08(с, 1Н), 5,80(с, « 1Н), 5,15(розшир, с, 2Н), 2,24(с, ЗН). з с Температура плавлення 145 - 146,570. . Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 225(27,700), 246 зн(12,000), 266 зн(6,640), 285(6,860), 312 "» 8п(1,730).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2925, 1573, 1637, 1531, 2954, 2965, 2855, 1288, 1373, 1607, 1272, 1464, 2869, 832, 3445, 1128, 3322, 3192, 986, 3216, 841, 3161, 850, 605, 3062см7. 1 Аналіз: Розраховано для С42НіоСіІМ»Бз: С, 49,48; Н, 3,44; М, 24,05. Знайдено: С, 49,25; Н, 3,41; М, 23,87.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 90): 291(32), 260(33), 258(100), 233(8), 163(15), 136(16).
Ф Приклад 218: 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)пропил)-тіопіримідин, (Сполука Мо218) (се) 4-Метил-2-піридинкарбоксальдегід(1,21г, 10,0ммоль) та етилмагнійбромід(15,Омл, 15,Оммоль, 1,5беквів. 1 М в
ТГФ) дають 0,776г (5195) 2-(1-гідроксипропил)-4-метилпіридину. ї-о ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,28 ацетон-метиленхлорид (1:4).
Ко) Т'НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): ло 848(д, ЯН, 9-5,06Гц), 7,20(с, МН), 711(д, МН, 9-5,05Гц), 4,75(т, 1Н,
У-7,12Гц), 4,55(розшир, с, 1Н), 2,48(с, ЗН), 2,07 - 1,91(м, 1Н), 1,91 - 1,74(м, 1Н), 1,06(т, ЗН, 9У-5,09Гц).
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 254 зн(2,320), 259(2,800), 265(2,280). 29 Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1610, 2965, 2934, 825, 3374, 3258, 984, 2876, 1454, 1462,
ГФ) 1127, 1052, 1564, 1095, 3056, 1428, 1407, 1003, 3019, 1379, 1477, 1328, 1348, 659, 680см".
Мас-спектр: М/7 (відносна інтенсивність 95): ЕБАВ 152(88), 134(24), 123(14), 109(41), 95(39), 81(48), о 69(83), 55(100), 43(81).
Обробка 2-(1-гідроксипропил)-4-метилпіридину(0О, 7 75г, 5,1З3мМммоль) метансульфонілхлоридом(О,659Г, 60 5,/8ммоль, 1,1Зеквів.) та триетиламіном(0,570г, 5,б4ммоль, 1,1еквів.) при концентруванні у вакуумі дає 2-(1-метансульфонілокси)пропил-4-метилпіридин, який використовують безпосередньо в наступній реакції алкілювання.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,62 ацетон-метиленхлорид (1:4).
Алкілювання мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(1,32Гг, 5,1З3мМммоль) бо 2-(1-метансульфонілокси)-пропил-4-метилпіридином(1,17г, 5,1Зммоль, 1,Оеквів.) та Ман(о0,431г, 10,77ммоль,
2,еквів., бою масляна дисперсія) дає 0,726г (4895) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)пропил)тіопіримідину. Обробка Сполуки Мо218(0,294г, 1,Оммоль) метансульфоновою кислотою(0,096г, 1,0ммоль, 1,О0еквів.) в ефірі дає аналітична чисту мезилатну сіль Сполуки
Мо218(0,372Г, 9590).
ТШХ (силікагель СР): К, - 0,20 етилацетат-гексан (1:2). Сіль НОСІ: "НА-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 8ббід ЯН, 9У-6,07Гц), 7,87(с, 1Н), 7,63(д, 1Н, 9-6,04Гц), 6,22(с, 1Н), 5,25(т, 1Н,2-8,17Гц), 2,73(с, ЗН), 2,30 - 2,01(м, 2Н), 1,19(т, ЗН, 9-7,35Гц).
Температура плавлення 116 - 12070 70 Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 230(22,500), 254(12,500), 267 зн(8,760), 287(6,940).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2924, 1567, 2955, 2855, 1528, 1633, 2870, 1374, 1461, 828, 3164, 3295, 1279, 1249, 3203, 1116, 3091, 3058, 2692, 2633, 986, 3453, 603, 1084, 1207см7.
Аналіз: (вільна основа)
Розраховано для С43Ні5СІМАЗ: С, 53,06; Н, 5,10; М, 19,05.
Знайдено: С, 52,68; Н, 5,29; М, 18,59.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 95): 294(14), 279(13), 261(100), 233(24), 166(14), 134(90).
Мезилатна сіль Сполуки Мо218:
Температура плавлення 172 - 17576.
Аналіз: Розраховано для С44НіоСІМаОз5»: С, 43,08; Н, 4,87; М, 14,36. Знайдено: С, 42,97; Н, 5,04; М, 14,03.
Приклад 219: 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-ацетил-2-піридил)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо219) 4-Ціано-2-піридинкарбоксальдегід(1,0г, 7,57ммоль) та метилмагнійбромід(б,З1мл, 18,92ммоль, 2,5беквів., 3,0
М в ефірі) дають 0,729г (5895) 4-ацетил-2-(1-гідрокси)етилпіридину.
ТШХ (силікагель СБ): К, - 0,27 ацетон-метиленхлорид (1:4). "НА-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 8,68 (д ЯН, 9-5,1Гц), 7,76(с, 1Н), 7,6б1(дд, 1Н, 9У-1,49, 5,05Гц), 4,97(кв, 1Н, с 29 5-6,42Гц), 4,20(розшир, с, 1Н), 2,62(с, ЗН), 1,52(д, ЗН, У-6,52ГЦ). Го)
Мас-спектр: М/А(відносна інтенсивність 9в): 165(7), 164(9), 150(100), 122(24). 4-Ацетил-2-(1-гідрокси)етил піридин (0,729г, 4,42ммоль), метан сульфонілхлорид(0,554г, 4,8бммоль, 1,Теквів.) та триетиламін(0,5З3бг, 5,3О0ммоль, 1,2еквів.) дають при концентруванні за пониженого тиску 4-ацетил-2-(1-метансульфонілокси)етилпіридин. сч
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,59 ацетон-метиленхлорид (1:4). Ге»!
Мезилатна сіль 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(1,13г, 4,42ммоль), Ман(о,371г, 9,28ммоль, 2 Теквів., 6090 масляна дисперсія) та 4-ацетил-2-(1-метансульфонілокси)етилпіридин(1,07г, 4,42ммоль, 1,Оеквів.) дають о 0,774щ(5790) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-ацетил-2-піридил)етил)тіопіримідину (Сполука Мо219). Ге)
ТШХ (силікагель СБ): К, - 0,17 ацетон-метиленхлорид (1:9). "НА-ЯМР(СОСІз, ТМ): А 8,75(д, 1Н, 9У-3,79Гц), 7,96(с, -1Н), 7,58(дд, 1Н, 9-1,24, 3,79Гц), 6,11(с, 1Н), о 5,17 (кв, 1Н, У-5,40Гц), 5,0в(розшир, с, 2Н), 2,63(с, ЗН), 1,79(д, ЗН, 9У-5,41).
Температура плавлення 149 - 15070
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 227(27,400), 249 зп(11,400), 288(9,370). « 20 Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1568, 2925, 2954, 1692, 1555, 1526, 1653, 1275, 2855, ш-в с 3208, 1369, 1115, 3372, 3329, 1284, 3224, 601, 815, 1460, 982, 1105, 1259, 621, 849, 144БсМм". . Аналіз: Розраховано для С43Ні3СІМАО 5: С, 50,65; Н, 4,22; М, 18,18, Знайдено: С, 50,40; Н, 4,28; М, 18,16, а Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9Ув): 308(4), 275(100), 148(33), 105(13).
Приклад 220: 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)-1-карбомето-ксиметил)тіопіримідин (Сполука Мо220)
Колбу завантажують 2-(1-ціано-1-гідрокси)метил-4-метилпіридином(0,863г, 5,83ммоль) в З3,5мл метанолу, с обробляють 1,8мл концентрованої Ма»5О», потім 0,ЗОмл води, і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 1,25 години. Вміст охолоджують, виливають в 5Омл насиченого Мансо з, екстрагують двічі
Ме, етилацетатом, об'єднані органічні екстракти сушать над безводним Ма»5О); й фільтрат концентрують при со пониженому тиску.
Хроматографічне очищення виконують, використовуючи 75г силікагелю, набивку та елюювання сумішшю і, ацетон-метиленхлорид (1:6), одержуючи 0,739г (7095) 2-(1-карбометокси-1-гідрокси)метил-4-метил-піридину.
Ге ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,35 ацетон-метиленхлорид (1:4). "Н-ЯМР (СОСІ»з, ТМС): А 8,41(с, 1Н), 7,3О(с, 1Н), 7,09(д, 1Н, У-3,75Гц), 5,25(с, 1Н), 3,76(с, ЗН), 2,37(с, ЗН).
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9в): 181(0,4), 150(0,3), 122(100), 92(32). 2-(1-Карбометокси-1-гідрокси)метил-4-метилпіридин(О, 7З5г, 4, Обммоль), метансульфонілхлорид(0,509Гг, 4,47ммоль, 1,Теквів.) та триетиламін(О,492г, 4,87ммоль, 1,2еквів.) дають
ІФ) 2-(1-карбометокси-1-метансульфонілокси)метил-4-метилпіридин за безпосередньої концентрації у вакуумі. ко ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,70 ацетон-метиленхлорид (1:9).
Алкілювання мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(1,04г, 4, 0бммоль) Ман(о0,341г, 8,53ммоль, бо 2,1еквів., 6096 масляна дисперсія) та 2-(1-карбометокси-1-метансульфонілокси)метил-4-метилпіридином(1,О5г, 4,0бммоль, 1,Оеквів.) дає 0,765г (5895) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)-1-карбометоксиметил)тіопіримідину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,26 ацетон-метиленхлорид (1:6). "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): л 844(д, 1Н, 9-4,99ГЦ), 7,36б(с, 1Н), 7,06(д, 1Н, 9-5,06Гц), 6,15(с, 1Н), 5,77(с, бо 1Н), 54О(розшир, с, 2Н), 3,79(с, ЗН), 2,37(с, ЗН).
Температура плавлення 137,5 - 13970.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 228(25,77), 250 зп(12,300), 267 зп(7,650), 286(6,880).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1573, 2925, 1645, 1736, 1532, 2955, 2964, 1188, 1167, 2855, 1282, 1292, 1603, 1368, 1124, 828, 1158, 835, 1430, 2869, 3461, 1467, 3188, 3315, З163см".
Аналіз: Розраховано для С43Ні13СІМАО»: С, 48,15; Н, 4,01; М, 17,28. Знайдено: С, 47,99; Н, 4,10; М, 17,11.
Мас-спектр: М/Авідносна інтенсивність 90): 324(11), 293(42), 291(100), 265(37), 229(9), 196(7), 171(20), 136(39).
Приклад 221: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(4--1-метилетеніл)-2-піридил)-етил)тіопіримідин, (Сполука Мо221)
Суспензію метилтрифенілфосфонійброміду(14,90г, 0,0417моль, 2,2еквів.) в 17О0мл ТГФ, охолоджену до 0 - 70. 5"С, обробляють краплями н-бутиллітієм(2б6,1мл, 0,0417моль, 2,2еквів., 1,6 М у гексані) протягом періоду 20 хвилин. Після перемішування протягом додаткових Збхвил 4-ацетил-2-(2-гідрокси)етилпіридин(З,13Гг, 0,019Омоль, 1,Оеквів.), розчинений в 25мл ТГФ, додають краплями до реакційної суміші протягом 20хвил періоду.
За 3,5 години вміст виливають в 500мл води з льодом, екстрагують 4 рази етилацетатом та об'єднані органічні екстракти сушать з безводним Ма»5О). Концентрований фільтрат хроматографують на 500г силікагелю з 75 набивкою та елююванням сумішшю етилацетат-гексан (17), одержуючи 2,55Г (8296) 4-(1-метилетеніл)-2-(1-гідрокси)етилпіридину.
ТШХ (силікагель СР): К, - 0,23 етилацетат-гексан (1:1). "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 847(д, 1Н, 9-5,30ГЦ), 7,33(с, 1Н), 7,24(дд, 1Н, 9-1,75, 5,21Гц), 5,58(с, 1Н), 5,28(с, 1Н), 4,90(кв, 1Н, У-6,53Гц), 4,40(розшир, с, 1Н), 2,15(с, ЗН), 1,52(д, ЗН, У-6,57Гц). 20 Мас-спектр: М/А(відносна інтенсивність 9в): 163(11), 162(13), 148(100), 146(40), 120(23). 4-(1-Метилетеніл)-2-(1-гідрокси)етилпіридин(0,775г, 4,75ммоль), метансульфонілхлорид(0,670Ог, 5,88ммоль, 1,24еквів.) та триетиламін(О,576г, 5,7/ОмМмоль, 1,2еквів.) дають 4-(1-метилетеніл)-2-(1-метансульфонілокси)етилпіридин при концентруванні за пониженого тиску.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,31 етилацетат-гексан (1:1). с 25 4-(1-Метилетеніл)-2-(1-метансульфонілокси)етилпіридин(1,14"г, 4,75ммоль), ман(со,зо99г, 9,98ммоль, о 2,1еквів., бОбо масляна дисперсія) та мезилатна сіль 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(1,22г, 4,75ммоль, 1,беквів.) дають 0,801г (55905) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-(1-метилетеніл)-2-піридил)етил)тіопіримідину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,22 етилацетат-гексан (1:1). "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 8Б1(д, ІН, 9-5,28ГЦ), 7,53(с, 1Н), 7,19(дд, 1Н, 9-1,80, 5,20Гц), 6,10(с, 1Н), с 30 5,58(с, 1Н), 5,30 - 5,09(м, 4Н), 2,14(с, ЗН), 1,77(д, ЗН, 9У-7,19Гу). Ге»)
Температура плавлення 133 - 13570.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 231(28,200), 250 5п(19,900),285(9,270). о
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1569, 1529, 2925, 1642, 1281, 2953, 1359, 1119, 1600, (Се) 35 1367, 2855, 1467, 3184, 828, 3314, 3364, 1378, 902, 1052, 986, 3217, 2982, 1263, 603, 911см7. ю
Аналіз: Розраховано для С44Ні5СІМАЗ: С, 54,90; Н, 4,90; М, 18,30. Знайдено: С, 54,61; Н, 5,11; М, 17,99.
Мас-спектр: М/А(відносна інтенсивність 9в): 306(7), 291(1), 273(100), 211(4), 178(22), 146(53).
Приклад 223: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(4-(1-метилетил)-2-піридил)етил)-тіопіримідин (Сполука Мо223)
Колбу, що має окремі вхідний та вихідний клапани, завантажують « 20 4-(1-метилетил)-2-(1-гідрокси)етенілпіридином(1,0Ог, б,1Зммоль) в бОмл 9595 етанолу, 1090 паладію на -в вугіллі(10Омг) та приводять у зіткнення з атмосферою водню за допомогою надувної камери при кімнатній с температурі. Через 1 годину реакційну суміш фільтрують крізь пад з целіту, використовуючи метиленхлорид для :з» промивання паду. Фільтрат концентрують у вакуумі та хроматографують на 100г силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю етилацетат-гексан (1:77), одержуючи 9190 виходу 4-(1-метилетил)-2-(1-гідрокси)етилпіридину. сл ТШХ (силікагель ОБ): К, - 0,25 ацетон-гексан (1:2). "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): Ал 819(д, ІН, 9У-5,15Гц), 6,92(с, 1Н), 6б,84(дд, 1Н, 9-1,51, 5,17Гц), 4,65(кв, 1Н,
Ме. У-6,51Гц), 4,22(розшир, с, 1Н), 2,69(м, 1Н), 1,29(д, ЗН, У-6,45Гу), 1,04(д, ЄН, У-6,91Гц).
Ге) Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 90): 165(9), 164(14), 150(100), 148(45), 135(20), 122(21), 106(15).
Мезилювання 4-(1-метилетил)-2-(1-гідрокси)етилпіридину(1,07г, 6,48ммоль) метансульфонілхлоридом(0,887г, се) 7,78ммоль, 1,2еквів.) та триетиламіном(0,851г, 8,42мМмоль, 1,Зеквів.) дає
Ге 4-(1-метилетил)-2-(1-метансульфонілокси)-етилпіридин.
ТШХ (силікагель СР): К, - 0,34 етилацетат-гексан (1:1).
Алкілювання мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(1,6бг, 6,48ммоль) Ман(о,544г, 13,61ммоль, дво 2.1еквів., 609о масляна дисперсія) та 4-(1-метилетил)-2-(1-метансульфонілокси)етилпіридином (|1,57г, 6,48ммоль, 1,беквів.) дає 1,02г (5195) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4--1-метил етил)-2-піридил)етил)тіопіримідину.
Ф) ТШХ (силікагель СБ): К, - 0,23 ацетон-метиленхлорид (1:6). ка Аналіз: Розраховано для С 45Н47СІМА: С, 54,54; Н, 5,52; М, 18,18. Знайдено: С, 54,06; Н, 5,62; М, 17,77. Мезилатна сіль: во "Н-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): л 8,83(д, 1Н, 9-6,14Гц), 7,90(с, 1Н), 7,63(д, 1Н, 9У-6,16Гц), 6,29(с, 1Н), 5,33(кв, 1Н, 9-7,55Гц), 3,19(м, 1Н), 2,98(с, ЗН), 1,83(д, ЗН, 9У-7,50ГЦ), 1,41(дд, 6Н, 9У-1,37, 6,91Гу).
Температура плавлення 155 - 15970
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 229(21,300), 253(11,600), 267 5н(8,250), 286(6,530).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2925, 1571, 2955, 2855, 1633, 1162, 2870, 1217, 1041, 65 1528, 1376, 1465, 1117, 828, 3192, 3323, 3219, 1282, 3089, 3060, 1479, 3370, 986, 774, 2719см7.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність У): 308(8), 293(2), 275(100), 180(34), 148(67), 132(55).
Приклад 224: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)пентил)-тіопіримідин (Сполука Мо224)
Розчин н-бутиллітію(6б,71мл, 10,74ммоль, 1,Зеквів., 1,6 М у гексані) в бОмл ефіру при 0 - 5"С, обробляють краплями 4-метил-2-піридинкарбоксальдегідом(1,0г, 8,2бммоль, 1,0еквів-) в 4О0мл ефіру протягом періоду в
Охвил. Через 30 хвилин вміст виливають в 45мл Зн НСІ, що містить ббмл подрібненого льоду. Холодну суміш нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом 20 хвилин, підлужнюють 15мл 29905 водного розчину гідроксиду амонію та екстрагують один раз етилацетатом. Органічний шар сушать над безводним Ма»з5зО,у та концентрують за пониженого тиску. Хроматографія на 150г силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю етилацетат-гексан (1:2) дає 0,364г (24905) 2-(1-гідрокси)-пентил-4-метилпіридину. 70 ТШХ (силікагель СР): К, - 0,18 етилацетат-гексан (1:2).
ТНАЯМР (СОСІз, ТМС): ло 824(д, ЯН, 9-5,05Гц), б,92(с, 1), 6,87(д, 71Н, -4,93Гц), 4,55(м, 1Н), 4,01(розшир, с, 1Н), 2,23(с, ЗН), 1,75 - 1,45(м, 2Н), 1,34 - 1,12(м, 4Н), 0,76(т, ЗН, 9У-7,19ГЦ).
Розчин 2-(1-гідрокси)пентил-4-метилпіридину(0,364г, 2,0З3ммоль) в л1Омл метиленхлориду обробляють тіонілхлоридом(0,525г, 4,41ммоль, 2,17еквів.) та триетиламіном(0,226бг, 2,2З3ммоль, 1,Теквів.). За 1 годину 75 реакційну суміш виливають в 1ї00мл насиченого МанНсСО»з, екстрагують двічі метиленхлоридом, та об'єднані органічні екстракти сушать з безводним Ма»5О). Фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи 2-(1-хлор)пентил-4-метилпіридин.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,78 ацетон-метиленхлорид (1:6).
ТН-ЯМР (СОСІз, ТМ): дл 825Б(д, МЛН, 9-5,06Гц), 7,10(с, 1), б,8б(ід, ІН, -5,15Гц), 4,75(т, 1Н, 20 д7,11Гу), 2,21(с, ЗН), 2,02 - 1,91(м, 2Н), 1,43 - 1,09(м, 4Н), 0,73(т, ЗН, У-6,73ГЦ).
Алкілювання мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(0,514г, 2, О0ммоль) Ман(с(о,176г, 4,4ммоль, 2,2еквів., 6096 масляна дисперсія) та 2-(1-хлор) пентил-4-метилпіридином(0,394г, 2,0ммоль, 1,Оеквів.) дає 0,400г (62905) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)пен-тил)тіопіримідину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,25 ацетон-метиленхлорид (1:6). с 29 ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): дл 8ЗБ(д, ЯН, 9-5,00Гц), 7,20(с, 1Н), 6б,90(д, МН, 9-4,54Гц), 6,02(с, МН), г) 5,12(розшир, с, 2Н), 4,88(т, 1Н, 9У-7,20), 2,27(с, ЗН), 2,13 - 1,92(м, 2Н), 1,39 - 1,12(м, 4Н), 0,81(т, ЗН, У-6,90Гц).
Температура плавлення 139,5 - 14176.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 230(22,600), 254(12,600), 267 зн(8,830), 287(7,040).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1573, 2928, 2961, 1281, 1659, 1534, 1123, 3143, 2854, с 30 1605, 1466, 990, 1367, 1271, 1362, 1264, 3314, 2872, 829, 1296, 1453, 1381, 824, 1097, 3231 см". (о)
Аналіз: КЕ НьО 0,2090. ФУ
Аналіз: Розраховано для С 15НіоСІМАЗ - 0,2095 НьО: С, 55,80; Н, 5,93; М, 17,37. Знайдено: С, 55,25; Н, 5,83; М, 17,62. (Се) з Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 95): 322(11), 289(38), 279(25), 266(24), 233(54), 162(100). ою
Приклад 225: 4-Аміно-5-бром-6б-хлор-2-(1-(4-метилетил)-2-піридил)-етил)тіопіримідин, (Сполука Мо225)
Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4-(1-метилетил)-2-піридил)-етил)тіопіримідину(0,404г, 1,0ммоль) розчиняють в 1Омл метанолу, охолодженого до 0 - 5"С, та обробляють краплями бромом(0,160г, 1,0ммоль, 1,0еквів.) протягом їхвил періоду. За 10 хвилин реакційну суміш виливають у суміш 5Омл насиченого Мансо з « 20 плюс 7бмл води та екстрагують один раз етилацетатом. Органічний екстракт сушать над Ма»ЗО,) та з концентрують у вакуумі. Хроматографія на 75г силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю с ацетон-метиленхлорид (1:8) дають 0,зо8г (8090) :з» 4-аміно-5-бром-б-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)пентил) тіопіримідину (Сполука Мо225). Кристалізацію здійснюють з суміші розчинників метиленхлорид-гексан.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,33 ацетон-метиленхлорид (1:6). сл ТН-ЯМР (СОСІЗ ТМ): л 8,35(д, 1Н, 9У-5,04Гц), 7,19(с, 1Н), б,90(дд, 1Н, 9У-1,70, 5,15Гц), 5,54 (розшир, с, 2Н), 4,91(кв, 1Н, 9У-7,12Гц), 2,85 - 2,69(м, 1Н), 1,65(д, ЗН, 9У-7,17Гц), 1,14(д, 6Н, У-6,91Гц).
Ме, Температура плавлення 124 - 12576.
Ге) Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 230(19,600), 261(15,100), 297(8,440).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1535, 2927, 1518, 2958, 1634, 1332, 2855, 1462, 3474, о 2870, 1267, 838, 3132, 993, 1600, 3287, 758, 3178, 1245, 1248, 3062, 1480, 1443, 1364, з Аналіз: Розраховано для С45НіВгСІМу 5: С, 43,41; Н, 4,13; М, 14,47. Знайдено: С, 43,43; Н, 4,31; М, 14,15.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 95): 388(15), 387(3), 386(11), 206(3), 180(47), 148(78), 132(47).
Приклад 226: 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)-1-дциклопро-пилметил)тіопіримідинмезилат (Сполука
Мо226)
Реакція Гриньяра 4-метил-2-піридинкарбоксальдегіду(1,21г, 10,0ммоль) та циклопропилмагнійброміду(24мл, іФ) 15,Оммоль, 1,5еквів, 1,6бмл/ммоль) дає 1,42г(8790) 2-(1-гідрокси-1-диклопропилметил)-4-метилпіридину. ко ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,21 ацетон-метиленхлорид (1:6). 7ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): л 847(д, 1Н, 9-5,08Гц), 7,30(с, 1Н), 7,12(д, 1Н, 9-5,14Гц), 4,70(розшир, с, 1Н), 6о 416(д, 1Н, 9-7,92Гу), 2,47(с, ЗН), 1,26 - 1,12(м, 1Н), 0,74 - 0,57(м, 4Н).
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 90): 163(34), 162(51), 146(51), 135(70), 122(100), 107(57), 92(98).
До розчину 2-(1-хлор-1-циклопропилметил)-4-метилпіридину(1,42г, 8,71ммоль) в 4Омл хлороформу при кімнатній температурі додають тіонілхлорид(1,35г, 11,32ммоль, 1,Зеквів.). Через 1,5 години вміст виливають в 150мл насиченого МансСоО»з, екстрагують двічі метиленхлоридом, та об'єднані органічні екстракти сушать з 65 безводним Ма»5О). Фільтрат концентрують за пониженого тиску та хроматографують, на 160г силікагелю, використовуючи набивку та елюювання сумішшю етилацетат-гексан (1:6), одержуючи 0,894г (5690)
2-(1-хлор-1-циклопропилметил)-4-метилпіридину.
ТШХ (силікагель СР): К, - 0,19 етилацетат-гексан (1:6).
ТН-ЯМР (СОСІз, ТМ): до 821(д, МН, 9-5,03Гц), 7,08(с, 1Н), б,83(д, МН, -413Гц), 410(д, 1Н, у9авгц),2,16(с, ЗН), 1,52 - 1,39(м, 1Н), 0,68 - 0,55(м, 1Н), 0,51 - О0,25(м, ЗН).
Алкілювання мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(1,27г, 4,94ммоль) Ман(оО,435г, 10,87ммоль, 2,2еквів., 6090 масляна дисперсія) та 2-(1-хлор-1-цикло-пропилметил)-4-метилпіридином(0,894г, 4,94ммоль, 1,0еквів.) дає 0,762г (50905) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)-1-циклопропилметил)тіопіримідину. Обробка одним еквівалентом метансульфонової кислоти в ефірі дає аналітично чисту зазначену в заголовку сполуку у 70 вигляді білої кристалічної твердої речовини.
ТШХ (силікагель СБ): (Вільна основа) К, - 0,31 ацетон-метиленхлорид (1:4).
ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): д 8,5Б1(д, 1Н, У-6,08Гц), 7,75(с, 1Н), 7,31(д, 1Н, 9У-5,89Гц), 5,90(с, 1Н), 4,22(д, 1Н,92-10,75Гу), 2,72(с, ЗН), 2,45(с, ЗН), 1,08 - 0,91(м, 1Н), 0,76 - О,6О(м, 2Н), 0,60 - 0,42(м, 2Н).
Температура плавлення 192 - 19376.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 229(22,500), 254(12,400), 268 5н(8,460), 287(6,840).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2924, 1576, 1217, 1228, 1527, 1035, 2954, 1377, 2854, 827, 1242, 2869, 1653, 1638, 3187, 1160, 1169, 1116, 1256, 3348, 3323, 1182, 1461, 1466, 773 см".
Аналіз: Розраховано для С.5НіоСІМАОз5»: С, 44,78; Н, 4,73; М, 13,93. Знайдено: С, 44,58; Н, 4,85; М, 13,86.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 90): 306(7), 273(13), 178(17), 164(19), 146(100), 131(40).
Приклад 227: 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4-(4-морфолініл)метил-2-піридил)-етил)тіопіримідин (Сполука Мо227)
Суспензію гідрохлориду 4-піколілхлориду(10,0г, 60,98ммоль) в 10О0мл метиленхлориду при кімнатній температурі обробляють морфоліном(26,52г, 304 У9ммоль, 5,Обеквів.) за один раз. Після перемішування протягом 50 годин реакційну суміш виливають в 250мл води, екстрагують шість разів етилацетатом, три рази сумішшю етилацетат-метанол (9:1), та об'єднані органічні екстракти сушать над Ма»5О). Концентрований фільтрат с 29 хроматографують на З5Ог силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю ацетонметиленхлорид (1:2), Ге) одержуючи 9,17г (8490) 4--4-морфолініл)метилпіридину у вигляді жовтої рідини.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,28 ацетон-метиленхлорид (1:2). 1ІН-ЯМР (СОСІз, ТМО): А 8,59(д, 2Н, 9У-6,04Гц), 7,33(д, 2Н, 9У-6,01Гц), З,77(т, 4Н, уУ-4,55ГЦ), З,55(с, 2Н), сч 2,50(т, 4Н, У-4,66ГЦ).
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 90): 178(77), 147(38), 134(16), 119(80), 100(100). Ге)
У спосіб, подібному до способу, що його описано для одержання 4-ціано-2-гідроксиметилпіридину, 4-(4-морфолініл)метилпіридин(9У,15г, 51,4Оммоль), персульфат амонію(23,44г, 102,8ммоль, 2,Оеквів.), б метанол(92мл), вода(4бмл) та концентрована НьзОу/(11,59г, 118,2ммоль, 2,Зеквів-) дають 2,29г (21960) «0 2-гідроксиметил-4-(4-морфолі-ніл)уметилпіридину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,25 ацетон-метиленхлорид (2:1). юю
ТН-ЯМР (СОСІїЗ, ТМС): ло 8,45(д, ЯН, 9-5,05Гц), 7,27(с, 1Н), 7,18(д, МН, 9У-4,90Гц), 4,73 (3, 2Н), 4,12(розшир, с, 1Н), 3,70(т, 4Н, У-4,76Гу), 3,48(с, 2Н), 2,43(т, 4Н, 2-4,63ГЦ).
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 90): 208(55), 177(28), 149(52), 123(100), 100(99), 86(51). « 20 У спосіб, подібний до того, що його описано для одержання 4-ціано-2-піридинкарбоксальдегіду, -о 2-гідроксиметил-4-(4-морфолініл)метилпіридин(2,29Г, 11,0їммоль) дає 1,03г (4596) с 4-(4-морфолініл)метил-2-піридинкарбоксальдегіду. :з» ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,42 ацетон-метиленхлорид (1:4). "Н-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): л 9,89(с, 1Н), 8,54(д, 1Н, 9-4,87Гц), 7,76(с, 1Н), 7,3б(д, 1Н, 4-4,86Гц), 3,53(т, 450 ЗН, 9-4,54Гц), 3,39(с, 2Н), 2,27(т, 4Н, У-4,65Гц), «сл Реакція Гриньяра між 4-(4-морфолініл)метил-2-піридин-карбоксальдегідом(1,03г, 5,00ммоль) та метилмагнійбромідом(2,5Омл, 7,5О0ммоль, 1,беквів., 30 М в ефірі) дає 1,05г (94905)
Ме 2-(1-гідроксиетил)-4-(4-морфолініл)метилпіридину.
Ге) ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,37 ацетон-метиленхлорид (2:1). со 50 ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): до 8,52(д, ЯН, 9-5,04Гц), 7,34(с, 1Н), 7,27(д, 1Н, 9-5,04Гц), 4,95(кв, 1Н, -6,54Гц), 3,79(т, 4Н, 9У-4,50Гц), 3,58(с, 2Н), 2,52(кв, 4Н, 2-4,62Гц), 1,57(д, ЗН, У-6,50Гц). що) Мас-спектр: М/7 (відносна інтенсивність 905): 222(100), 207(11), 191(30), 177(13), 163(10), 149(76), 147(64), 137(74), 121(53), 100(92).
Обробка 2-(1-гідроксиетил)-4--4-морфолініл)метилпіридину(1,О5г, 4,7Зммоль) тіонілхлоридом(О,732г, 6,15ммоль, 1,Зеквів.) дає 1,08г (9690) 2-(1-хлоретил)-4-(4-морфолініл)метилпіридину. о ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,39 ацетон-метиленхлорид (2:1).
ТН-ЯМР (СОСІз, ТМС): л 84б(д, 1Н, 5-4,90Гц), 7,42(с, 1), 7,19(д, 7Н, 9У-5,08ГЦ), 5,09(кв, 1Н, о -6,86Гц), 3,69(т, 4Н, 9У-4,54Гцу), 3,47(с, 2Н), 2,42(т, 4Н, У-4,64Гц), 1,84(д, ЗН, У-6,88Гц).
Апелювання мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(1,1б6г, 4,50ммоль) Ман(о0,396г, 9,90ммоль, 60 2,2еквів., 6095 масляна дисперсія) та 2-(1-хлоретил)-4-(4-морфолініл)уметил піридином (1,08г, 4,50ммоль, 1,0еквів.) дає 0,900г(6895) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4--4-морфолініл)метил-2-піридил)етил)тіопіримідину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,33 ацетон-метиленхлорид (1:2).
ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): д 8З1(д, ЯН, 9-4,90Гц), 7,26(с, 1Н), 6,97(д, МН, 9-4,96Гц), 5,92(с, МН), 5,01(розшир, с, 2Н), 4,92(кв, ТТН, 9-7,13), 3,53(т, 4Н, -4,49Гц), 3,30(с, 2Н), 2,25(т, 4Н, 9-4,60ГуЦ), 1,58(д, 65 ЗН,)-7,20ГЦ).
Температура плавлення 146 - 147,576.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 230(22,400), 250(12,200), 270 зн(8,290), 287(7,010).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2924, 1566, 1559, 1533, 1109, 2957, 1374, 2855, 2865, 1639, 825, 865, 1464, 1454, 1255, 1604, 1291, 1117, 1272, 3400, 858, 1045, 604, 3301, 3155 см".
Аналіз: Розраховано для С/6НооСІМ5БО: С, 52,60; Н, 5,48; М, 19,18. Знайдено: С, 52,74; Н, 5,68; М, 19,00.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9Ув): 365(0,1), 332(9), 280(100), 247(9), (20).
Приклад 228: 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-диметиламінометил-2-піридил)-етил)тіопіримідин, (Сполука Мо228)
У спосіб, подібний до способу, що його описано для синтезу 4-(4-морфолініл)метилпіридину, гідрохлорид 70 4-піколілхлорид(б,0Ог, 0,036ббмоль) та діетиламін(10,б8г, 0,14бмоль, 4,Оеквів.) дають 5,28г (8890) 4-(М,М-діетиламінометил)піридину.
ТШХ (силікагель СБ): К, - 0,32 ацетон-метиленхлорид (1:2).
ТНА-ЯМР (СОСІз, ТМС): ло 844(д, 2Н, -4,48ГЦ), 7,20(д, 2Н, 9-5,89Гц), З48(с, 2Н), 2,45(кв, 4Н,
У-7,14Гц), 0,960(т, ЄН, 9У-7,13Гц).
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 90): 164(12), 149(100), 92(87).
Обробка 4-(М,М-діетиламінометил)піридину (2,0г, 12,20ммоль) персульфатом амонію(5,56г, 24,4г, 2,Оеквів.), метанолом(22мл), водою(11мл) та концентрованою НьЗО)(2,76г, 28,18ммоль, 2,31еквів.), як описано для
Сполуки Мо214, дає 0,697г (29905) 4-(М,М-діетиламінометил)-2-гідроксиметилпіридину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,28 ацетон-метиленхлорид (2:1). "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): Ал 8З4(д, 1Н, 9-5,05Гц), 7,15(с, 1Н), 7,10(д, 1Н, 9-5,13Гц), 4,63(с, 2Н), 3,45(с, 2Н), 2,41(кв, 4Н, 9-7,12Гц), 0,924(т, 6Н, У-7,16Гц).
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9в): 194(10), 179(100), 122(15), 86(30).
Окислення 4-(М,М-діетиламінометил-2-гідроксиметилпіридину(0,695г, З,58ммоль), зеО 25(0,220г, 1,98ммоль,
О,554еквів.), як описано для Сполуки Мо2 14, дає 0,395г (57905) с 4-(М,М-діетиламінометил)-2-піридинкарбоксальдегіду. Ге)
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,27 ацетон-метиленхлорид (2:1). "Н-ЯМР (СОСІз, ТМС): Ал 10,02(с, 1Н), 8,б4(д, 1Н, У-4,88Гц), 7,89(с, 1Н), 7,51(д, 1Н, 9-5,04Гц), 3,58(с, 2Н), 2,47(кв, 4Н, У-7,18Гц), 0,976(т, 6Н, У-7,16Гц). сч 20 Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9Ув): 192(9), 177(100), 149(9), 134(8), 120(31), 86(32).
Реакція Гриньяра /- 4-(М,М-діетиламінометил)-2-піридинкарбоксальдегіду(0,840ОГг, 4, 37ммоль) з (о) метилмагнійбромідом(2,19мл, 6б,5бммоль, 1,беквів., 30 М в ефірі) дає 0,6б8г (73905) ФУ 4-(М,М-діетиламінометил)-2-(1-гідрокси)етилпіридин.
ТШХ (силікагель СЕ): К,- 0,36 ацетон-метиленхлорид (2:1). (Се) 7ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 843(д, 1Н, 9-5,04), 7,30(с, 1Н), 7,20(д, 1Н, У-5,03Гц), 4,88(кв, 1Н, 4-6,56Гц), ю 4,52(розшир, с, 1Н), 3,57(с, 2Н), 2,52(кв, 4Н, 9У-7,11Гц), 1,50(д, ЗН, У-6,54Гц), 1,04(т, ЄН, У-7,08Гц).
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 90): 208(23), 193(100), 177(0,8), 149(3), 136(9), 121(53), 86(50).
Обробка 4-(М,М-діетиламінометил)-2-(1-гідрокси)етилпіридину(0,6б8г, 3,21ммоль) тіонілхлоридом(0,497г, 4,17ммоль, 1,Зеквів.) дає 0,687г (9595) 2-(1-хлор)етил-4-(М,М-діетиламінометил)піридину. «
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,42 ацетон-метиленхлорид (1:4). з с "Н-ЯМР (СОСІз, ТМ): л 845(д, 1Н, 9У-4,97Гц), 7,44(с, 1), 7,21(д, 1Н, 9-5,01Гц), 5,11(кв, 1Н, -6,81), ц 3,55(с, 2Н), 2,50(кв, 4Н, 7,15ГЦ), 1,85(д, ЗН, У-6,84Гцу), 1,02(т, 6Н, 9-7,12Гц). "» Алкілювання мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(0,781г, З,04ммоль) Ман(о0,268г, 6,6б9ммоль, 2,20еквів., 6090 масляна дисперсія) та 2-(1-хлор)етил-4-(М,М-діетиламінометил)піридином(0,687г, З,04ммоль, 1,Оеквів.) дає 4-аміно-6-хлор-2-(1--4-диметиламінометил-2-піридил)етил)тіопіримідин. с ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,26 ацетон-метиленхлорид (1:2).
Фу Т'НАЯМР (СОСІз, ТМС): ло 82б(д, ЛН, 9-5,04Гц), 7,26б(с, 1), б,о4(д, Л1Н, 5,08Гц), 5,88(с, МН), 5,17(розшир, с, 2Н), 4,88(кв, 1Н, У-7,15Гц), 3,34(с, 2Н), 2,30(кв, 4Н, 9-7,12ГЦ), 1,55(д, ЗН, 9-7,19Гу), со О,в16(т, 6Н, 9У-7,15ГЦ). о 20 Температура плавлення 92 - 947С
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 230(22,900), 253(12,600), 286(7,190), г» Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2925, 1570, 2955, 1561, 1278, 1529, 2855, 1117, 2871, 1366, 1658, 1462, 3144, 1604, 1453, 3297, 989, 1259, 1378, 825, 3228, 3058, 2826, 1099, З01Зсм".
Аналіз: Розраховано для С/6НооСіМ:Бз: С, 54,70; Н, 6,27; М, 19,94. Знайдено: С, 54,52; Н, 6,35; М, 19,76. 25 Мас-спектр: М/7 (відносна інтенсивність 90): 3З351(0,2), 336(47), 318(5), 280(100), 246(12), 190(33),
ГФ) 175(24), 119 (82), 86 (76).
Приклад 229: 4-аміно-6-хлор-2-(1-(-2-нафталініл)етил)тіопіримідин (Сполука Мо229) о Алкілювання мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(1,49г, 5,81ммоль) Ман(оО,490г, 12,20ммоль, 2,1еквів,, бОбо масляна дисперсія) та мезилатом, отриманим з комерційно доступного бо А-метил-2-нафталінметанолу(1,45г, 5,81ммоль, 1,Оеквів.), дає 0,363г (20905) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2-нафталініл)етил)тіопіримідину.
ТШХ (силікагель СЕ): К, - 0,27 етилацетат-гексан (1:3).
ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А ом. до 7,82(с, 1), 7,71(м, ЗН), 7,48(дд, ЯН, 9-1,81, 8,53ГЦ), 7,36(м, 2Н), 6,00(с, 1Н), 5,09(кв, 1Н, 3-7,14Гц), 5,04(розшир, с, 2Н), 1,74(д, ЗН, 9-7 10ГЦ). б5 о
Температура плавлення 55 - 5870
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол): 225(81,200), 256(18,300), 277(11,500), 286(11,400).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 1564, 1531, 2925, 2954, 1367, 1359, 1285, 2856, 1631, 1612, 820, 2867, 1118, 1457, 3311, 1241, 748, 3180, 3390, 3209, 1508, 3462, 3054, 3016, 857 см".
Аналіз: Розраховано для С6НіСІМаз: С, 60,95; Н, 4,44; М, 13,33. Знайдено: С, 60,66; Н, 4,49; М, 13,06.
Мас-спектр: М/2 (відносна інтенсивність 9Ув): 315(13), 282(20), 171(2), 155(100), 128(10), 115(6).
Приклад 230: 4-Аміно-б-хлор-2-(1 -(3-ізохіноліл)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо230)
Ізохінолін-3-карбонітрил(1,76г, 11,4ммоль) розчиняють в 1Омл тетрагідрофурану в атмосфері азоту в 100-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до 0"С, розбавляють 5мл діетилового ефіру 70 та обробляють метилмагнійбромідом в ефірі(5,7мл, 17,1ммоль). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом однієї години, охолоджують до 0"С та гасять 15мл 6 М соляної кислоти. Реакційну суміш нагрівають до 507"С протягом однієї години, охолоджують та виливають в 75мл 2н гідроксиду натрію.
Суміш екстрагують З х 5О0мл етилацетату та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до сирого оранжевого твердого продукту. Сирий продукт 75 Ххроматографують на бог силікагелю(230 - 400 меш), елююючи 2095 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 7 - 11 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,7г(8790) З-ацетилізохіноліну. 1Н-ЯМР (СОСІз, ТМС): д 2,83(с, 3), 7,70 - 7,78(м, 2), 7,97 - 8,06(м, 2), 8,47(с, 1), 9,28(с, 1) м.д. 13С-ЯМР (СОСІ»з): А 26,6; 120,2; 127,6; 128,6; 129,4; 130,1; 131,0; 135,5; 124,7; 151,9; 200,Зм.д.
ТШХ (силікагель-б0, Р-254): К- 0,37, 2095 ацетон/гексан.
Температура плавлення 90 - 91 76.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2925, 1689, 1418, 1386, 1220,944, 764 см".
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): |1711 (88).
Аналіз: Розраховано для С44НоМ1О:: С, 77,17; Н, 5,30; М, 8,18. Знайдено: С, 76,98; Н, 5,41; М, 8,29. 3-Ацетил-ізохінолін(1,53г, 8,9ммоль) розчиняють в 42мл метанолу в 100-мл одногорлій круглодонній колбі с 29 при 02С. Розчин обробляють частинами боргідридом натрію(388мг, 10,Зммоль) та реакційну суміш перемішують (У
ЗОхвил при 0"7С. Леткі продукти вилучають у вакуумі та залишок розподіляють між 1 х 100мл Мн гідроксиду натрію та З х 25мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до блідо-жовтого твердого продукту. Сирий продукт хроматографують на бог силікагелю(230 - 40б0меш), елююючи 4096 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 9 - їмл-ві фракції. Фракції 26 - 45 об'єднують та концентрують, см 3о одержуючи 1,23г (8095) 3-(1-гідроксиетил)ізохіноліну. (о)
ТНА-ЯМР (СОСІї, ТМС): А 1,61(д, 9У-6,5ГЦ, 3), З91(розшир, с, 1), 5,07(кв, 4-65, 12,9ГЦ, 1), 7,54 - Фу 7,6О(м, 1), 7,65 - 7,71(м, 2), 7,8О(д, У-8Гц, 1), 7,95(д, У-8Гц, 1), 9,20(с, 1) м. д. 1ЗС-ЯМР (СОСІз): А 24,2; 69,6; 115,6; 126,6; 127,0; 127,6; 127,9; 130,6; 136,5; 151,6; 156,9Мм. д. о
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): ЕК, - 0,46, 5095 ацетон/гексан. ю
Температура плавлення 104 - 10670.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3215, 2925, 1631, 1363, 1130, 1098, 959, 761 см".
Мас-спектр: Розраховано для С44Н44Н410.: 174,0919. «
Знайдено: 174,0923. 3-(1-Пдроксиетил)-ізохінолін(1,32г, 7,бммоль) розчиняють в 20мл дихлорметану в атмосфері азоту в 100-мл - с одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють краплями тіонілхлоридом(8З5мкл, а 11,4ммоль) та перемішують З години при 0", потім 1 годину при кімнатній температурі. Суміш повторно "» охолоджують до 0"С, гасять 5Омл насиченого бікарбонату натрію та шари розділяють. Водний шар екстрагують З х 25мл дихлорметану та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до блідо-янтарного масла. Сирий продукт хроматографують на боОг силікагелю(230 - 400 1 меш), елююючи 2095 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 17 - 26 об'єднують та
ФУ концентрують, одержуючи 1,39г (9595) 3-(1-хлоретил)-ізохіноліну у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 1,99(д, 9У-6,8ГЦ, 3), 5,3З(кв, 9-6,8, 13Гц, 1), 7,58 - 7,63(м, 1), 7,67 - 7,72(м, ісе) 1), 7,78(с, 1), 7,82(д, 9У-8Гц, 1), 7,97(д, У-8Гц, 1), 9,24(с, 1) м.д.
Ге) 20 13С-ЯМР (СОСІЗз): А 24,9; 59,1; 117,2; 126,7; 127,4; 127,5; 127,9; 130,6; 136,1; 152,3; 154,0 м.д. ' ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К- 0,40, 20965 ацетон/гексан.
З Інфрачервоний спектр(М тах, рідина): 2979, 1629, 1584, 1493, 1045,947,887,752см7.
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): (1911 (9), (156) (100).
Аналіз: Розраховано для С.44НіосСіІМ: С, 68,94; Н, 5,26; М, 7,31. Знайдено: С, 68,69; Н, 5,39; М, 7,21. й й ; й
Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(1,79г, б, 94ммоль) розчиняють в 12мл сухого
ГФ) диметилформаміду в атмосфер азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють 6095 гідридом
ГФ натрію(бо5мг, 15,1ммоль) (екзотерм.) та суміш перемішують одну годину. 3-(1-Хлоретил)-ізохінолін(1,3Зг, 6б,94ммоль) в 2 х Змл сухого диметилформаміду додають до реакційної суміші та суміш перемішують 6 годин при во кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають в З0Омл води та екстрагують етилацетатом З х 100Омл.
Об'єднані органічні шари піддають зворотному промиванню 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 75г силікагелю(230 - 400меш), елююючи з 4095 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 26 - 39 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,26г (5790) в 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-ізохіноліл)етил)тіопіримідину у вигляді білого твердого продукту.
ТНА-ЯМР (46ДМСО): А 1,78(д, 9-7Гц, 3), 519(кв, 9-7,14Гц, 1), 6б,18(с, 1), 7,З8В(розшир, с, 1), 7,63 -
7,69(м, 1), 7,75 - 7,80(м, 1), 7,94(д, У-8Гц, 1), 7,95(с, 1), 8,10(д, У-8Гц, 1), 9,31(с, 1) м. д. 1ІЗС-ЯМР (д6ДМСО): А 21,2; 45,0; 98,5; 117,6; 126,40; 127,1; 127,2; 127,4; 130,7; 135,5; 152,2; 1542; 157,3; 164,1; 170,2 м.д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): М, - 0,50,5095 ацетон/гексан.
Температура плавлення 179 - 1807С
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол), нм (Е): 220 (73,300); 237 (31,500); 252 (16,500); 282 (9640); 325 (3,100); 312 (3,000).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3306, 2925, 1642, 1572, 1533, 1465, 1366, 1288, 1121 см".
Мас-спектр, (М/2) (відносна інтенсивність): (316) (18), (283) (680),
Аналіз: Розраховано для С/5НізСІМАЗ: С, 56,87; Н, 4,14; М, 17,68. Знайдено: С, 56,93; Н, 4,33; М, 17,25.
Приклад 231: 4-Аміно-5-бром-6б-хлор-2-(1-(3-ізохіноліл)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо231) 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(3-ізохіноліл)етил)тіопіримідин(475мг, 1,5ммоль) суспендують в ібмл метанолу в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі при 0"С. Суспензію обробляють поволі краплями бромом(85мкл, 1,65ммоль), та реакційну суміш перемішують 20хвил при 0"С. Леткі продукти вилучають у вакуумі та залишок розподіляють між 1 х 5О0мл дихлорметану та 1 х 5Омл насиченого карбонату натрію, потім 1 х 5бОмл насиченого тіосульфату натрію. Органічний шар сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до білої піни. Кристалізація Кк) діетилового ефіру/гексану 1:9 дає 513мМг (8690) 4-аміно-5-бром-6б-хлор-2-(1-(3-ізохіноліл)етил)тіопіримідину у вигляді білого твердого продукту. "Н-ЯМР (д6ДМСО): А 1,87 (д, 9У-7Гц, 3), 5,23 (кв, 9У-7,14Гц, 1), 7,39 (розшир, с, 1), 7,71 - 7,77 (м, 7), 7,83 - 7,89 (м, 1), 8,03 (д У-8ГЦ, 1), 8,06 (с, 1), 8,18 (д, У-8ГЦ, 1), 8,21 (розшир, с, 1), 9,40 (с, 1) м.д.
ІЗС-ЯМР (дД6ДМСО): А 21,2; 45,7; 95,4; 117,9; 126,6; 127,4; 127,4; 127,6; 130,9; 135,7; 152,5; 154,1; 157,0; 161,5; 168,0 м.д. ря ТШХ (силікагель-б0О, Р-254): КЕ, - 0,42, 4095 ацетон/гексан. см
Температура плавлення 173 - 17476. (о)
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол), нм (ЕЕ): 207 (35,100); 220 (71,100); 261 (18,600); 298 (10,400); 325 (3,300).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3472, 3291, 2925, 1640, 1538, 1464, 1334, 1273, 757 см!!, с зо Мас-спектр, (М/2) (відносна інтенсивність): ІЗ94) (8).
Аналіз: Розраховано для С15Н12ВгСІМА З: С, 45,53; Н, 3,06; М, 14,16. Знайдено: С, 45,65; Н, 3,38; М, 13,87. Ме)
Приклад 232: 4-аміно-6-хлор-2-(1-(1-ізохіноліл)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо232) б
Метилмагнійбромід в ефірі(8,їмл, 24,3ммоль) розчиняють в 1бмл тетрагідрофурану в атмосфері азоту в 100-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до 0"С, розбавляють мл ре) діетилового ефіру та обробляють 1-ізохінолінкарбонітрилом(3,0г, 19,5ммоль). Реакційну суміш нагрівають із ю зворотним холодильником протягом однієї години, охолоджують до 0"С та гасять 20мл 6 М соляної кислоти.
Реакційну суміш нагрівають до 50"С протягом двох годин, охолоджують та виливають в 75мл 2н гідроксиду натрію. Суміш екстрагують З х 8Омл етилацетату, та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію.
Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до сирого янтарного масла. Сирий продукт хроматографують « на 150г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 1095 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 16 пл») с - 26 об'єднують та концентрують, одержуючи 2,1г (62965) 1-ацетилізохіноліну. й ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 2,87 (с, 3), 7,64 - 7,73 (м, 2), 7,80 (д, 9-5,5ГЦ, 1), 7,83 - 7,88 (м, 1), 8,58 "» (д, 9-5,5ГЦ, 1), 8,94 - 8,98 (м, 1) м.д. 13С-ЯМР (СОСІз): л 28,6; 124,6; 125,7; 126,9; 127,0; 129,1; 130,3; 137,0; 141,0; 152,8; 202,7 м.Д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К- 0,45, 20965 ацетон/гексан. о Інфрачервоний спектр(М тах, рідина): 3054, 1694, 1582, 1358, 1239, 1133,940,833,750см7.
Ф Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): |1711 (63).
Аналіз: Розраховано для С44НоМО: С, 77,17; Н, 5,30; М, 8,18. Знайдено: С, 77,09; Н, 5,33; М, 8,10. і, 1-Ацетилізохінолін(2,Ог, 11,7ммоль) розчиняють в 5Омл метанолу в 100-мл одногорлій круглодонній колбі при
Ге) 20 0"б. Розчин обробляють частинами боргідриду натрію(495мг, 13,ї1ммоль), та реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 0"С. Леткі продукти вилучають у вакуумі, та залишок розподіляють між 1 х 5Омл ін г» гідроксиду натрію та 4 х 25мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до мутного масла. Сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 40О0меш), елююючи з 1595 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 23 - 37 об'єднують та концентрують, 22 одержуючи 1,99г (9896) 1-(1-гідроксиетил)-ізохіноліну.
ГФ) ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): А 1,62 (д, 9-6,5Гц, 3), 5,29 (розшир, с, 1), 5,59 (кв, У-6,5Гц, 13Гц, 1), 7,58 - т 7,73 (м, 3), 7,85 (д, У-8ГЦ, 1), 8,04 (д, У-8Гц, 1), 8,44 (д, 2-5,7ГЦ, 1) м. д. 13С-ЯМР (СОСІз): л 25,4; 66,0; 120,5; 124,2; 124,6; 127,3; 127,5; 130,2; 136,5; 140,4; 162,2 м.Д. во Температура плавлення 60 - 62"С
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3179, 2925, 1592, 1444, 1367, 1077,751 см".
Мас-спектр, (М/2 (відносна інтенсивність): (1731 (24), (1581 (100).
Аналіз: Розраховано для С.44Н14МО: С, 76,28; Н, 6,40; М, 8,09, Знайдено: С, 76,15; Н, 6,38; М, 8,00. 1-«1-Гідроксиетил)ізохінолін(1,9г, 11ммоль) розчиняють в ЗОмл дихлорметану в атмосфері азоту в 100-мл 65 одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють краплями тіонілхлоридом(1,2мл, 16,4ммоль) та перемішують 2 години при 0"С, потім 1 годину при кімнатній температурі. Суміш повторно охолоджують до 0"С, гасять 5Омл насиченого бікарбонату натрію, та шари розділяють. Водний шар екстрагують
З х 25мл дихлорметану та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до коричневого масла. Сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 4ббмеш), елююючи 15956 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 17 - 26 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,99г (94905) 1-(1-хлоретил)ізохіноліну. "НА-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 2,10 (д, 9-6,7Гц, 3), 5,93 (кв, 9-6,7, 13Гц, 7), 7,61 - 7,72(м, 3), 7,84(м, 1), 8,30 (м, 1), 8,52 (д, У-5,5ГЦ, 1) м.д. 1ЗС-ЯМР (СОС): А 22,8; 54,3; 121,4; 124,5; 125,8; 127,6; 130,1; 136,7; 141,6; 158,1 м.д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): МК - 0,63, 5090 ацетон/гексан.
Інфрачервоний спектр(М тах, рідина): 3054, 1624, 1584, 1563, 1376, 1224,828,747 ,620см7.
Мас-спектр,(М/7| (відносна інтенсивність): (1911 (2), (156) (100).
Аналіз: Розраховано для С.44НіосСіІМ: С, 68,94; Н, 5,26; М, 7,31. Знайдено: С, 68,65; Н, 5,32; М, 7,21.
Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(1,29г, бммоль) розчиняють в 8Змл сухого 75 диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють 6095 гідридом натрію(40Омг, 1Оммоль) (екзотерм.) та суміш перемішують 45хвил. 1-(1-Хлоретил)ізохінолін(958мг, 5ммоль) в 2 х 2мл сухого диметилформаміду додають до реакційної суміші, й суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають в 200мл води та екстрагують етилацетатом 4 х 5Омл. Об'єднані органічні шари піддають зворотному промиванню 4 Х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 4А0бмеш), елююючи 2595 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 27 - 39 об'єднують та концентрують, одержуючи блідо-жовту піну. Кристалізація з діетилового ефіру дає 847мг (5495) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(1-ізохіноліл)етил)тіопіримідину (Сполука Мо232) у вигляді не зовсім білого твердого продукту. сч 29 "Н-ЯМР (д6ДМСО): А 1,79 (д, 9-7Гц, 1), 5,97 (кв, 9У-7,14Гц, 7), 6,19 (с, 1), 7,39 (розшир, с, 2), 7,64 - Ге) 7,76 (м, 3), 7,94 (д, У-8ГЦ, 1), 8,28 (д, У-8ГЦц, 1),8,44(д, У-5,5ГЦ, 1) м.д.
ІЗС-ЯМР (дД6ДМСО): А 21,6; 40,7; 98,8; 120,2; 124,3; 124,8; 127,5; 127,8; 130,3; 135,9; 141,5; 157,5; 159,9; 164,3; 170,1 м.д. с зо Температура плавлення 179 - 1807С
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол), нм (Е): 203 (25,400); (27,100); 219 (70,300); 236 (23,800); 250 ФІ (13,600); 277 (10,400); 286 (11,100); 295 (8,430); 311 (4,950); 323 (5,240). б
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3295, 3193, 2925, 1655, 1571, 1531, 1368, 1276, 1117, 825 см. (Се)
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): ІЗ16) (14). ю
Аналіз: Розраховано для Сі5НізСІМА: С, 56,87; Н, 4,14; М, 17,68. Знайдено: С, 56,74; Н, 4,22; М, 17,59
Приклад 233: 4-аміно-6-хлор-2-(1 -(3-(5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл))-етил)тіопіримідин, (Сполука Мо233)
З-Метил-5,6,7,8-тетрагідроізойохінолін-М-оксид(4,3г, 26,3ммоль) розчиняють в 1Омл оцтового ангідриду та « додають поволі краплями до 40мл оцтового ангідриду в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі при 1407. По закінченні додання(20 хвил) чорну реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 1407С та ЩО с леткі продукти вилучають за пониженого тиску. ц Залишок хроматографують на 150г силікагелю(230 - 40бмеш), елююючи 4095 етилацетат/гексаном, збираючи "» 22-мл-ві фракції. Фракції 24 - 37 об'єднують та концентрують, одержуючи 2,33г мутного масла. Масло розчиняють в бОмл метанолу в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють карбонатом
Калію(З,14г, 22,7ммоль), перемішують 1,5 години та леткі продукти вилучають у вакуумі. Залишок дістають 50мл с дихлорметану, нерозчинні продукти вилучають шляхом фільтрування та фільтрат концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на силікагелі(230 - 40Омеш), елююючи 5,595 б метанол/дихлорметаном, збираючи 9-мл-ві фракції. (Се) Фракції 35 - 66 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,937г (3290) З-гідроксиметил-5,6б,7,8-тетрагідроізохіноліну.
Ф 7Н-ЯМР (СОСІ»з, ТМ): А 1,80 (м, 4), 2,73 (м, 4), 3,48 (розшир, с, 1), 4,67 (с, 2), 6,95 (5,1), 8,22 (с, 1) м.д.
Із ТШХ (силікагель-бО, Р-254): КК - 0,16, 3390 ацетон/хлороформ «т 0,695 гідроксид амонію. 13С-ЯМР (СОСІЗз): А 22,4; 22,6; 26,0; 28,8; 64,0; 120,6; 131,8; 147,1; 149,0; 155,6 м.д.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3228, 2925, 1608, 1437, 1069см"
Мас-спектр: Розраховано для С4о0НізМО кН: 164,1075, Знайдено: 164,1074,
ГФ) Аналіз: Розраховано для С/0НізМО: С, 73,59; Н, 8,03; М, 8,58. Знайдено: С, 73,53; Н, 8,14; М, 8,52
З-Гідроксиметил-5,6,7 ,8-тетрагідроізохінолін(1,73г, 10,бммоль) розчиняють в ЗОмл діоксану в атмосфері ді азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють діоксидом селену(б647мг, 5,8ммоль) та реакційну суміш нагрівають до 80 - 85"С протягом 1,5 години. Суміш охолоджують до кімнатної температури, 60 розбавляють ЗОмл дихлорметану та фільтрують крізь целіт. Відфільтровану лепешку ретельно промивають свіжим дихлорметаном та фільтрат концентрують у вакуумі до темно-янтарного масла. Сирий продукт хроматографують крізь 25г шару силікагелю(230 - 40б0меш), елююючи 2095 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 50-мл-ві фракції. Фракції 1 - 03 об'єднують та концентрують, одержуючи 120г (7096) 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-3-карбальдегіду. бо 7Н-ЯМР (СОСІ»з, ТМ): А 1,86 (м, 4), 2,83 (м, 4), 7,67 (с, 1), 8,46 (с, 1), 10,02 (с, 1) м.д.
1ЗС-ЯМР (СОСІ8): А 22,1; 22,2; 26,7; 28,8; 122,2; 138,6; 147,3; 150,3; 150,9; 193,6м. д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К- 0,46, 4095 ацетон/гексан.
Температура плавлення 35 - 367С
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2925, 1709, 1592, 1434, 1217, 1128, 931, 748 см"
Аналіз: Розраховано для С.і0Н4і4МО: С, 74,51; Н, 6,88; М, 8,69. Знайдено: С, 74,60; Н, 7,03; М, 8,66. 5,6,7,8-Тетрагідроізохінолін-3-карбальдегід(1,2г, 7,44ммоль) розчиняють в 1бмл тетрагідрофурану в атмосфері азоту при 0"С в 100-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин обробляють метилмагнійбромідом в діетиловому ефірі(3,7мл, 11,2ммоль), потім їОмл діетилового ефіру. Реакційну суміш 70 нагрівають до кімнатної температури, і потім - із зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджують, гасять 20мл 1095 соляної кислоти, та встановлюють рН 9 за допомогою 2н гідроксиду натрію.
Шари розділяють, водний шар промивають 4 х 25мл дихлорметану, та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі одержуючи 1,30г (9995) 3-(1-гідроксиетил)-5,6,7,8-тетрагідроізохіноліну. "Н-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 1,47 (д, 9-6,5ГЦ, 3), 1,81 (м, 4), 2,72 (м, 4), 4,15 (розшир, с, 1), 4,81 (кв, 4-6,5,13ГЦ, 1), 6,95 (с, 1), 8,22 (с, 1) м. д. 13С-ЯМР (СОСІз): л 22,4; 22,6; 24,3; 26,0; 28,9; 68,5; 119,7; 131,7; 147,2; 159,6 м.д.
ТШХ (силікагель-б0, Р-254): КК - 0,12, 1095 ацетон/хлороформ.
Температура плавлення 44 - 4576.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3341, 3098, 2925, 1604, 1434, 1142, 1108, 1077 см"
Мас-спектр, |М/2) (відносна інтенсивність): (177) (2), (162) (100).
Аналіз: Розраховано для С.44НІБМО: С, 74,54; Н, 8,53; М, 7,90. Знайдено: С, 74,41; Н, 8,83; М, 7,84. 3-(1-Гідроксиетил)-5,6,7 ,8-тетрагідроізохінолін(ЗбОмг, 2,Оммоль) розчиняють в й4мл дихлорметану в атмосфері азоту в 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють краплями с тіонілхлоридом(218мкл, З,О0ммоль) в Змл дихлорметану та перемішують 2 години при ОС, потім 1,5 години при (9 кімнатній температурі. Суміш повторно охолоджують до 0"С, гасять насиченим бікарбонатом натрію 20мл та шари розділяють. Водний шар екстрагують 4 х 1О0мл дихлорметану та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до янтарного масла. Сирий продукт хроматографують на З0г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 20905 ацетон/гексану, збираючи 5-мл-ві фракції. с
Фракції 11 - 16 об'єднують та концентрують, одержуючи 33Омг (87905) 3-(1-хлоретил)-5,6,7 8-тетрагідроізохіноліну. Ге»! "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,81 (м, 4), 1,86 (д, 9-7ГЦ, 3), 2,75 (м, 4), 5,08 (кв, 9-7,14ГЦ, 1), 7,14 (с, (22) 1), 8,26 (с, 1) м.д. 1ЗС-ЯМР (СОС): А 22,3; 22,5; 24,9; 26,1; 28,8; 59,1; 121,2; 132,6; 147,2; 149,7; 157,4 м.д. ре)
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К- 0,42, 2096 ацетон/гексан. ю
Інфрачервоний спектр(М тах, рідина): 2932, 1599, 1436, 1398, 1238, 1050,601 см"
Мас-спектр: Розраховано для С44Н1СІМ АН: 196,0893. Знайдено: 196,0896,
Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(482мг, 1,0ммоль) розчиняють в й4мл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють 60905 гідридом «
Натрію(15Омг, З,74мМмоль) (екзотерм.) та суміш перемішують 40 ХВИЛИН. ств) с 3-(1-Хлоретил)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін(325мг, 1,7ммоль) в 2 х їмл сухого диметилформаміду додають до . реакційної суміші та суміш перемішують З години при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають в 100мл и?» води та екстрагують 4 х 25мл етилацетату. Об'єднані органічні шари піддають зворотному промиванню 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до
Жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 25г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 4095 сумішшю с ацетон/гексан, збираючи 5-мл-ві фракції. Фракції 15 - 21 об'єднують та концентрують, одержуючи 3З5мг не зовсім білої піни. Кристалізація Кк) діетилового ефіру дає 261мг (4896)
Ме, 4-аміно-6-хпор-2-(1-(3-(5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл))етил)тіопіримідину у вигляді білого твердого продукту. (Се) "НА-ЯМР (д6ДМСО): А 1,51 (д, 9У-6,5ГЦ, 3), 1,59 (м, 4), 2,54 (м, 4), 4,80 (кв, 9-6,5, 13ГЦ, 1), 6,05 (с, со 50.1), 7,04 (с, 1), 7,21 (розшир, с, 2), 8,08 (с, 1) м.д. 13С-ЯМР (деДМСО): А 21,4; 21,8; 22,1; 25,3; 28,0; 44,7; 98,6; 121,9; 131,3; 146,2; 149,6; 157,4; 164,3; 170,4 м.д.
Із ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К,- 0,55, 5090 ацетон/гексан.
Температура плавлення 155 - 15670.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол), нм (Е): 229 (25,100); 253 (12,600); 275 (8,050); 286 (7,260). 29 Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3303, 3156, 2925, 1641, 1571, 1535, 1462, 1368, 1283,
Ге) 1124см"!
Аналіз: Розраховано для С.5Н4і7СІМАЗ: С, 56,15; Н, 5,34; М, 17,46. Знайдено: С, 55,94; Н, 5,49; М, 17,35. о Приклад 234: 4-Аміно-6-трифторметил-2-(1-(3-(5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл))етил)тіопіримідин (Сполука
Мо234) 60 Зазначену в заголовку сполуку одержують у спосіб прикладу 233, за винятком того, що алкілювання 3-(1-хлоретил)-5,6,7 8-тетрагідроізохіноліну проводять з мезилатною сіллю 4-аміно-б--рифторметил-2-меркаптопіримідину. Температура плавлення 60 - 16170.
Приклад 235: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(1-(5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл))-етил)тіопіримідин, (Сполука Мо235) 5,6,7,8-Тетрагідроізохінолін(13,3г, 1О0О0ммоль) розчиняють в Збмл льодяної оцтової кислоти в 200-мл бо одногорлій круглодонній колбі. Розчин нагрівають до 95 - 1007С та обробляють краплями 3095 перекисом водню(28мл). Реакційну суміш перемішують при 95 - 100"С протягом б годин, обробляють частинами параформальдегіду, аж доки не отримають негативну реакцію на крохмальному йодидному папері, та леткі продукти вилучають у вакуумі. Залишок азеотропно переганяють з 2 х 100мл толуолу, та сирий продукт хроматографують на 500г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 4л 695 метанол/дихлорметану, потім Тл 1095 метанол/дихлорметану, збираючи 50-мл-ві фракції. Фракції 39 - 82 об'єднують та концентрують, одержуючи 12,8г (86905) 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-М-оксиду. 7Н-ЯМР (СОСІ», ТМС): А 1,77 - 1,97 (м, 4), 2,70 (м, 4), 6,98 (м, 1), 7,98 (м, 2) м.д. 1ЗС-ЯМР (СОСІЗз): А 21,4; 21,8; 27,6; 28,3; 125,7; 135,7; 135,9; 137,4; 138,2 м.д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): М, - 0,39, 1095 метанол/дихлорметан.
Температура плавлення 94 - 987С
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2926, 1485, 1450, 1260, 1141, 740см".
Мас-спектр: Розраховано для СоН/іМОН: 150,0919, Знайдено: 150,0918. 5,6,7,8-Тетрагідроізохінолін-М-оксид(12,7г, 8бммоль) розчиняють в 250мл дихлорметану в атмосфері азоту в 500-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють триметилоксонійтетрафторборатом (12,6г, 85ммоль), 75 та реакційну суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Леткі продукти вилучають у вакуумі, одержуючи мутний маслянистий залишок. Залишок розчиняють в 225мл метанолу, та розчин нагрівають із зворотним холодильником. Персульфат амонію(8г, ЗАммоль) в З4мл води швидко додають краплями до суміші, нагрітої із зворотним холодильником. Реакційну суміш перемішують ЗО хвилин та обробляють другою порцією персульфату амонію(8г, Зіммоль) в З4мл води. Реакційну суміш перемішують ще годину, нагріваючи із зворотним холодильником, охолоджують та основну масу метанолу вилучають у вакуумі. Залишок виливають в 10Омл льоду, що містить 100мл 1095 соляної кислоти. Суміш промивають 2 х 50мл етилацетату, встановлюють рН 9 за допомогою 45905 гідроксиду калію, й суміш екстрагують 4 х 5Омл дихлорметану. Галогенорганічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до коричневої твердої речовини. Сирий продукт хроматографують на З50г силікагелю(230 - 400меш), елююючи Зл 2095 ацетон/хлороформу ж- 0,695 конц. с 29 гідроксиду амонію, потім 1л 3295 ацетон/хлороформа -- 0,695 конц. гідроксиду амонію, збираючи 50-мл-ві фракції. ге)
Фракції 19 - 27 об'єднують та концентрують, одержуючи 4,3г (3195) 1-гідроксиметил-5,6,7,8-тетрагідроізохіноліну.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 1,83 (м, 4), 2,50 (м, 2), 2,76 (м, 2), 4,60 (с, 1), 4,95 (розшир, с, 1), 6,94 (д, 9-5ГЦ, 1), 8,24 (д, 9У-5ГЦ, 1) м.д. сч 20 13С-ЯМР (СОСІЗ): А 21,8; 22,1; 23,0; 28,9; 60,9; 122,9; 128,7; 143,8; 146,3; 155,6 м.д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): КК - 0,50, 3390 ацетон/хлороформ «т 0,695 гідроксид амонію. (22)
Температура плавлення 81 - 8270. б
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3325, 2925, 1595, 1459, 1426, 1397, 1074, 839 см".
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): (163) (93). ке,
Аналіз: Розраховано для С/оНізМО: С, 73,59; Н, 8,03; М, 8,58. Знайдено: С, 73,77; Н, 7,89; М, 8,69. ю 1-Гідроксиметил-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін(4,14г, 254ммоль) розчиняють в 7/бмл діоксану в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють діоксидом селену(1,56г, 14,0ммоль) та реакційну суміш нагрівають до 80 - 857"С протягом 2,5 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють 125мл дихлорметану та фільтрують крізь целіт. Відфільтровану лепешку ретельно промивають « свіжим дихлорметаном, та фільтрат концентрують у вакуумі до янтарного масла. Сирий продукт шщ с хроматографують на 200г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 1:5:4 ацетон/хлороформ/гексаном, збираючи й 5О-мл-ві фракції. Фракції 11 - 18 об'єднують та концентрують, одержуючи 3,69г (90965) и? 5,6,7,8,-тетрагідроізохінолін-1-карбальдегіду. "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,81 (м, 4), 2,84 (м, 2), 3,19 (м, 2), 7,18 (д, 9-4,7Гц, 7), 8,49 (д, У-4,7Гц, 1), 10,18 (с, 1) м.д. о 1ЗС-ЯМР (СОСІЗз): А 21,5; 22,3; 25,3; 29,5; 127,6; 135,9; 146,4; 148,4; 149,6; 195,8 м.д. б ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К,- 0,62, 5090 ацетон/гексан.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 2928, 1710, 1581, 1464,846см" ре) Мас-спектр: Розраховано для С40Ні МОН: 162,0919. Знайдено: 162,0921. о 20 Метилмагнійбромід в діетиловому ефірі(9У,Змл, 28ммоль) розчиняють в 1Омл тетрагідрофурану при 0"С в атмосфері азоту в 100-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин обробляють о) 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-1-карбальдегідом(3,б1г, 22,4ммоль), потім 7Омл діетилового ефіру. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, а потім - із зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджують, гасять 20мл 1095 соляної кислоти та встановлюють рН 9 за допомогою 2н гідроксиду натрію. Шари го розділяють, водний шар промивають 4 х 5Омл дихлорметану, та об'єднані органічні шари сушать над
ГФ! карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі одержуючи 347г (87905) 1-(1-гідроксиетил)-5,6,7,8-тетрагідроізохіноліну. о ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 1,38 (д, 9-6,5ГЦ, 3), 1,73 - 1,97 (м, 4), 2,52 - 2,80 (м, 4), 4,92 (кв, 9-65, 13Гц, 1), 6,92 (розшир, с, 1), 6,91 (д, У-5ГЦц, 1), 8,21 (д, 9-5Гц, 1)м.д. бо 1ЗС-ЯМР (СОС): А 22,0; 22,6; 23,7; 24,5; 29,3; 65,4; 123,3; 128,5; 144,4; 147,0; 160,6м.д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К,- 0,54, 5090 ацетон/гексан.
Температура плавлення 60 - 6170.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3053, 2923, 1590, 1457, 1401, 1118,838см" ве Мас-спектр, (М/4) (відносна інтенсивність): (1771| (26), (162) (100).
Аналіз: Розраховано для С44НІ5МО: С, 74,54; Н, 8,53; М, 7,90. Знайдено: С, 74,45; Н, 8,42; М, 7,83.
1-(1-Гідроксиетил)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін(1,77г, Оммоль) розчиняють вв ЗОмл дихлорметану в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють краплями тіонілхлоридом(1, мл, 15ммоль) в бмл дихлорметану та перемішують 2 години при 0"С, потім 1 годину при кімнатній температурі. Суміш повторно охолоджують до 0"С, гасять 5ХО0мл насиченого бікарбонату натрію та шари розділяють. Водний шар екстрагують дихлорметаном З х 25мл, та об'єднані органічні екстракти сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - 40б0меш), елююючи 1095 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 10 - 24 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,96г (10096) 70. 1-(1-хлоретил)-5,6,7,8-тетрагідроізохіноліну.
Т'НА-ЯМР (СОСІї, ТМС): А 1,68 - 1,94 (м, 7), 2,68 - 3,01 (м, 4), 5,32 (кв, 9-6,5,13ГЦ, 1), 6,93 (д,
У5ГЦ, 1), 8,31 (д, У-5ГЦ, 1) м.д. 1ЗС-ЯМР (СОС): А 21,8; 22,6; 22,8; 24,6; 29,4; 54,3; 124,1; 130,4; 145,7; 147,2; 157,1 м.д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К- 0,65, 2095 ацетон/гексан.
Інфрачервоний спектр(М тах, рідина): 2932, 1586, 1435, 1042, 844, 654 см"
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): (160) (100).
Аналіз: Розраховано для С.44Н14СІМ: С, 67,52; Н, 7,21; М, 7,16. Знайдено: С, 67,12; Н, 7,16; М, 6,99.
Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(1,29г, бммоль) розчиняють в 8Змл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють 60905 гідридом натрію(40Омг, 10ммоль) (екзотерм.) та суміш перемішують 1 годину. 1-«1-Хлоретил)-5,6,7 8-тетрагідроізохінолін(9/7З8мг, ммоль) в 2 х 2мл сухого диметилформаміду додають до реакційної суміші та суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають в
ЗООмл води та екстрагують 4 х 5О0мл етилацетату. Об'єднані органічні шари піддають зворотному промиванню 4 х БОмл 5095 насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі СМ до жовтої піни. Сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 40б0меш), елююючи 3095 сумішшю о ацетон/гексан, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 18 - 24 об'єднують та концентрують, одержуючи білу піну.
Кристалізація з діетилового ефіру дає 945Мг (5990) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(1-(5,6,7 8-тетрагідроізохіноліл))етил)тіопіримідину у вигляді білого твердого продукту. "НА-ЯМР (деДМСО): А 1,67 - 1,85 (м, 7), 2,73 - 2,97 (м, 4), 5,24 (кв, У-6,5, 13Гц, 1), 6,22 (с, 1), 7,01 с (д, 9д-5ГЦ, 1), 7,36 (розшир, с, 1), 8,24 (д, У-5Гц, 1) м.д. Фо
ІЗС-ЯМР (д6ДМСО): А 21,4; 21,5; 21,6; 22,5; 24,5; 41,2; 98,9; 123,3; 129,6; 145,5; 146,6; 157,6; 158,6; (22) 164,5; 171,0м. д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): ЕК, - 0,46, 5095 ацетон/гексан. (се)
Температура плавлення 186 - 18770. ю
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол), нм (Е): 229 (23,600); 257 (11,900); 265 (10,800); 273 (9,690); 285 (7,840).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3280, 3138, 2931, 1661, 1573, 1532, 1366, 1275, 1113, 829 см" « 20 Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): ІЗ201 (18), (2831 (26), (1601 (100). ш-в
Аналіз: Розраховано для С.5Н4і7СІМАЗ: С, 56,15; Н, 5,34; М, 17,46. Знайдено: С, 56,30; Н, 5,65; М, 17,09. с Приклад 236: 4-Аміно-5-бром-6б-хлор-2-(1-(1-(5,6,7,8-тетрапдроїізо хіноліл))етил)тіопіримідин (Сполука Мо236) :з» 1-К4-Аміно-б-хлорпіримідин-2-іл)|)ліл)етан(40Омг, 1,25ммоль) суспендують в бмл метанолу в 25-мл одногорлій круглодонній колбі в атмосфері азоту при 0"С. Суспензію поволі обробляють краплями бромом(74мкл, 1,44ммоль) та реакційну суміш перемішують 20 хвилин при 0"С. Леткі продукти вилучають у с вакуумі та залишок розподіляють між 4 х 25мл дихлорметану та 1 х 25мл насиченого карбонату натрію.
Органічний шар сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до блідо-жовтої піни. Сирий продукт (22) хроматографують на 25г силікагелю(230 - 400меш) елююючи 3095 сумішшю ацетон/гексан, збираючи 5-мл-ві о фракції. Фракції 17 - 24 об'єднують та концентрують, одержуючи 37Омг блідої піни. Кристалізація з гексану дає 325мг (6595) 4-аміно-5-бром-6б-хлор-2-(1-(1-(5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл))етил)тіопіримідину у вигляді не іс), зовсім білого твердого продукту.
Із ТН ЯМР (й6ДМСО): А 1,72 - 1,91 (м, 7), 2,69 - 2,77 (м, 3), 3,04 - 3,14 (м, 1), 5,55 (кв, У-6,5, 13Гу, 1), 5,96 (розшир, с, 2), 6,87 (д, У-5Гц, 1), 8,27 (д, 9-5Гц, 1)м.д. 1ЗС-ЯМР (06ДМСО): д 20,8; 21,8; 22,8; 24,8; 29,5; 42,0; 96,4; 123,0; 129,9; 145,6; 146,7; 158,0; 158,8; 160,8; 169,5 м.д. о ТШХ (силікагель-бО, Р-254): К,- 0,53, 5090 ацетон/гексан.
Температура плавлення 175 - 17670. іме) Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол), нм (Е): 230 (20,700); 265 (І 5,600); 297 (9,290).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3482, 3283, 2922, 1632, 1537, 1520, 1459, 1339, 1274, 845 60 см"
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): 398) (13).
Аналіз: Розраховано для С/5НівСІВгМА З: С, 45,07; Н, 4,03; М, 14,02. Знайдено: С, 45,03; Н, 4,10; М, 19,94.
Приклад 237: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлорфуро|2,Зс|піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин (Сполука Мо237) 2-Хлор-3-піридинол(бог, 0,4бмоль) розчиняють в 70Омл води, що містить карбонат калію(220г, 1,бмоль) в 2-л 65 одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють йодом(141г, О0,5бмоль) та реакційну суміш перемішують 4 години при кімнатній температурі. Надлишок йоду гасять насиченим тіосульфатом натрію та встановлюють рн суміші 2 за допомогою 12н соляної кислоти. Суміш екстрагують З х 250мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію й концентрують у вакуумі до жовтого твердого продукту. Сирий твердий продукт перекристалізовують З 15О0мл етилацетату та 7Обмл гептану, одержуючи бог (5890) 2-хлор-3-гідрокси-6-йодпіридину. Маточну рідину концентрують до жовтого твердого продукту, який перекристалізовують з бОомл етилацетату та 37Омл гептану, одержуючи 15,5г (13965).
ІН ЯМР (а86ДМСО): А 6,90 (д, У-8Гц, 1); 7,43 (д, У-8Гц, 1), 10,87 (розшир, с, 1) м.д. 13С-ЯМР (деДМСО): А 100,7; 126,5; 134,5; 137,6; 150,2 м.д.
Температура плавлення 142 - 14376.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3056, 2925, 1554, 1457, 1398, 1289, 1226, 1086 см".
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): (2551) (80).
Аналіз: Розраховано для С5НЗСІІМО: С, 23,51; Н, 1,18; М, 5,48. Знайдено: С, 23,44; Н, 1,22; М, 5,39
Висушену в полум'ї 500-мл трьохгорлу круглодонну колбу завантажують в атмосфері азоту 100Омл тетрагідрофурану та бутиллітієм(вд82мл, 132ммоль). Розчин охолоджують до -78"С, обробляють краплями 75 2-хлор-3-гідрокси-6-йодпіридином(15,3г, ббммоль) в 100мл сухого тетрагідрофурану та перемішують 1 годину при -78"С. Суміш обробляють краплями ацетальдегідом(7 4мл, 132ммоль) та перемішують 1 годину при -78"С, а потім дають температурі поволі піднятися до -40"С. Реакційну суміш гасять 100мл води та шари розділяють. рН водного шару встановлюють 3,5 1095 соляною кислотою й суміш екстрагують 4 х 5О0мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до сирого білого твердого продукту.
Сирий продукт абсорбують на 25г силікагелю(280 - 400меш), і цей шар хроматографують на 500г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 5095 етилацетат/гексаном, збираючи 50-мл-ві фракції. Фракції 58 - 92 об'єднують та концентрують, одержуючи 4,75г (46905) 2-хлор-3-гідрокси-6-(1-гідроксиетил)піридину. 7Н-ЯМР (д6ДМСО): А 1,10 (д, У-6,5Гц, 3), 4,40 (м, 1), 5,10 (д, 9-4,5ГЦ, 1), 7,12(с, 2), 10,27(с, 1) м.д. ре 13С-ЯМР (а6ДМСО): А 24,0; 68,4; 119,6; 124,6; 136,2; 147,9; 156,0 м.д. см
ТШХ (силікагель-б0, Р-254): МК, - 0,26, 5095 етилацетат/гексан. (8)
Температура плавлення 89 - 927С, розкл.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3334, 2925, 2569, 1558, 1090,840,761 см".
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): |173) (12). с 2-Хлор-3-гідрокси-6-(1-гідроксиетил)піридин(4,5г, 28,6бммоль) суспендують 7Омл води в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Суспензію обробляють послідовно карбонатом калію(б,5г, 47,2ммоль) та йодом(12,ОГг, Ме 47,2ммоль), й реакційну суміш перемішують 4 години при кімнатній температурі. Надлишок йоду гасять Ге»! насиченим тіосульфатом натрію та встановлюють рН реакційної суміші З за допомогою 1095 соляної кислоти.
Твердий продукт збирають, промивають водою та добувають етилацетатом. Органічний шар сушать над о
Зз5 сульфатом магнію та концентрують у вакуумі до жовтого твердого продукту. Твердий продукт промивають Му хлороформом та сушать, одержуючи 4,4г (6290) 2-хлор-3-гідрокси-4-йод-6-(1-гідроксиетил)піридину.
ТН-ЯМР (4й6ДМСО): д 1,10 (д, 9У-6,5Гц, 3), 4,38 (кв, У-6,5,13ГЦ, 1), 5,22 (розшир, с, 1), 7,59 (с, 1), 10,2 (розшир, с, 1) м. д. « 13С-ЯМР (а6ДМСО): А 24,0; 68,1; 100,1; 129,6; 136,3; 148,1; 157,7 м.д.
ТШХ (силікагель-б0О, Р-254): МК, - 0,24, 5095 етилацетат/гексан. З с Температура плавлення 114 - 1167С, розкл. "» Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3078, 2926, 1669, 1537, 1458, 1377, 1256, 1075,874 см" " Мас-спектр/(М/24) (відносна інтенсивність): (299) (16).
Аналіз: Розраховано для СУНУСІІМО»: С, 28,07; Н, 2,36; М, 4,68. Знайдено: С, 27,96; Н, 2,28; М, 4,55. 2-Хлор-3-гідрокси-4-йод-6-(1-гідроксиетил)-піридин(б,2г, 20,7ммоль) розчиняють в бОмл хлороформу в 1 атмосфері азоту в 250-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин розбавляють бОмл триетиламіну та обробляють б триметилсиліл-ацетиленом(3,2мл, 22,8ммоль), потім біс(трифенілфосфін) паладійдихлоридом /(435мгГ, 0,62ммоль) та йодидом міді(5О9мг, 0,31ммоль). Реакційну суміш перемішують 4 години при кімнатній температурі, се) леткі продукти вилучають у вакуумі та залишок розбавляють 5О0мл води. рН суміші встановлюють 2,5 за
Ге! 20 допомогою 595 соляної кислоти, та суміш екстрагують 4 х 5Омл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію та концентрують у вакуумі до янтарного масла. Сирий продукт хроматографують на 150г г» силікагелю(230 - 400меш), елююючи 3095 етилацетат/гексаном, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 21 - 44 об'єднують та концентрують, одержуючи 3,82г (6790) 2-хлор-3-гідрокси-6-(1-гідроксиетил)-4-триметилсилілетинілпіридину. 29 "ЯН яЯМР (СОСІЗ, ТМС): дл 0,20 (с, 9), 1,39 (д, 9У-6,5Гц, 3), 2,77 (розшир, с, 1), 4,71 (кв, 4-65, 13Гу,
ГФ) 1), 6,07 (розшир, с, 1), 7,16 (с, 1) м.д. 7 13С-ЯМР (СОСІЗз): А -2; 23,8; 68,8; 96,2; 107,0; 119,6; 121,3; 137,1; 147,6; 154,8 м.д.
ТШХ (силікагель-б0О, Р-254): М, - 0,49, 5095 етилацетат/гексан. во Температура плавлення 97 - 9876.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3155, 2924, 2162, 1598, 1461, 1323, 1253, 1198, 1081,959см -!
Мас-спектр, |М/2 (відносна інтенсивність): (269) (14).
Аналіз: Розраховано для С42Ні6СІМО»зі: С, 53,32; Н, 5,99; М, 5,18 та знайдено 0,1890 води. ве Знайдено: С, 52,85; Н, 5,99; М, 5,02, 2-Хлор-3-гідрокси-6-(1-гідроксиетил)-4-триметилсилілетинілпіридин(З3,82г, 14,2ммоль) розчиняють в 125мМл тетрагідрофурану в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють трифторацетатом ртуті(8,2г, 191ммоль) та перемішують 20 хвилин при 0"С. Реакційну суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі, розбавляють 75мл насиченого хлориду натрію та суміш енергійно перемішують протягом 1 години Встановлюють рН суміші 8 за допомогою 2н гідроксиду натрію та шари розділяють. Водний шар екстрагують 1095 4 х 5бмл метанол/дихлорметану, об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію та концентрують у вакуумі, одержуючи жовту піну. Кристалізація з ефіру дає 5,69г сирого проміжного меркуріохлориду. Сирий твердий продукт розчиняють в 77мл етанолу в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі при 50"С. Розчин обробляють триетилсиланом(4,9мл, 30,бммоль) та 70 реакційну суміш перемішують ЗОхвил при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт та відфільтровану лепешку ретельно промивають метанол/дихлорметаном 1:1. Фільтрат концентрують у вакуумі до жовтого масла, яке розподіляють між 1 х 7бмл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 25мл дихлорметану.
Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 125г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 25905 етилацетат/гексаном, збираючи у/5 22-Мл-ві фракції. Фракції 18-33 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,93г (5096) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-2-триметилсилілфуро|2,Зс|піридину. 1Н ЯМР (СОСІЗ, ТМ): А 0,40 (с, 9), 1,53 (д, У-6,5ГЦ, 3), 3,45 (розшир, с, 1), 4,97 (кв, У-6,5, 1З3ГцЦ, 1), 6,98 (с, 1), 7,46 (с, 1) м.д. 13С-ЯМР (СОСІЗз): А -1,6; 24,5; 69,5; 110,8; 115,8; 132,6; 137,3; 149,8; 156,6; 170,1 м.д.
ТШХ (силікагель-б0О, Р-254): МК, - 0,29, 5095 етилацетат/гексан.
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3319, 2924, 1607, 1566, 1255, 1296, 1143, 1078, 901 см"
Мас-спектр, (М/2) (відносна інтенсивність): (2691 (3)
Одержання 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-фуро(|2,Зс|Іпіридину.
Спосіб А: Ге!
Розчин 2-хлор-3-гідрокси-6-(1-гідроксиетил)-4-триметилсилілетиніл-піридину(2,1бг, Зммоль) в З2мл суміші (5) 1:11 триетиламін/етанол обробляють йодидом міді(7бмг, О,4ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при 75"С. Суміш розбавляють З2мл метанолу та обробляють 1бмл 2н гідроксиду натрію. Суміш перемішують протягом 25бхвил при 757С, охолоджують і леткі продукти вилучають у вакуумі. Залишок розчиняють в 5О0мл метанолу, обробляють ВСАКСО, та нагрівають із зворотним холодильником протягом 20 се хвилин. Суміш фільтрують крізь целіт та лепешку ретельно промивають метанолом. Фільтрат концентрують у б вакуумі та сирий продукт хроматографують на 150г силікагелю(230 - 40Омеш), елююючи 3590 етилацетат/гексаном, одержуючи 1,33Зг (82905) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)фурої|2,Зс|піридину. (о)
Спосіб В: с 7-Хлор-5-(1-гідроксиетил)-2-триметилсилілфуро|2,3 с|Іпіридин (809мг, З, ммоль) розчиняють в 18мл абсолютного етанолу в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють 2н гідроксидом натрію(бмл, Іо) 12ммоль) і реакційну суміш перемішують 45хвил при кімнатній температурі. Об'єм етанолу вилучають за пониженого тиску та залишок розподіляють між 5095 насиченим 1 х 25мл хлориду натрію та 4 х 25мМл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи « 542мг (9296) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-фуро-|2,Зс|піридину.
ТН-ЯМР (СОСІЗ ТМС): А 1,54 (д, 9У-6,5Гц, 3), 3,55 (розшир, с, 1), 4,97(кв, 9У-6,5, 13ГЦ, 1), 6,84 (д, о, с У2ГЦ, 1), 7,53 (с, 1), 7,81 (д, У-2ГЦ, 1) м.д. "» 13С-ЯМР (СОСІз): лд 24,4; 69,5; 107,2; 111,3; 132,8; 136,8; 146,8; 149,2; 157,3 м.д. " ТШХ (силікагель-б0, Р-254): МК, - 0,35, 5095 етилацетат/гексан.
Температура плавлення: 71 - 7376. сл 15 Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3205, 2925, 1611, 1572, 1445, 1342, 1122, 1034, 985 см"
Мас-спектр, (М/2) (відносна інтенсивність): (1971 (3).
Ге») Аналіз: Розраховано для СоНеСІМО»: С, 54,70; Н, 4,08; М, 7,09. Знайдено: С, 54,46; Н, 4,01; М, 7,04. 7-Хлор-5-(1-гідроксиетил)фуро|2,3Зс|Іпіридин(51Омг, 2,58ммоль) розчиняють в 5мл дихлорметану в атмосфері ї-о азоту в 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(281мкл, (Се) 50 3,87ммоль) в 2мл дихлорметану та реакційну суміш перемішують ЗОхвил при 0"С, потім 1 годину при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять 1 х 10мл насиченого бікарбонату натрію, шари розділяють та водний шар їз екстрагують З х 10мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 525мг (9490) 7-хлор-5-(1-хлоретил)фуро|(2,Зс|Іпіридину. "НА-ЯМР (СОСІЗ ТМС): А 1,91 (д, У-6,5ГцЦ, 3), 5,24 (кв, У-6,5, 13Гц, 1), 6,88 (д, 9-2ГЦ, 1), 7,70 (с, 1), 7,82 (д, 9-2ГЦ, 1) м.д. (Ф, 1ЗС-ЯМР (СОСІз): А 25,4; 58,4; 107,3; 113,2; 133,1; 136,7; 147,2; 149,3; 154,1 м.д. ко ТШХ (силікагель-б0О, Р-254): МК, - 0,65, 5095 етилацетат/гексан.
Інфрачервоний спектр(М тах, рідина): 2981, 1610, 1571, 1451, 1316, 1137, 1031, 86бсм7. 60 Мас-спектр, ІМ/2) (відносна інтенсивність): (215) (6).
Аналіз: Розраховано для СоН7СІ»МО: С, 50,03; Н, 3,27; М, 6,48. Знайдено: С, 50,27; Н, 3,23; М, 6,34.
Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(5б5мг, 2,2ммоль) розчиняють в й4мл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють 6095 гідридом натрію(175мг, 4,3в8ммоль) та суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі. 65 7-Хлор-5-(1-хлоретил)-фуро|(2,Зс|Іпіридин(474мг, 2,2ммоль) в 2 х їмл сухого диметилформаміду додають до реакційної суміші й суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють 1 х 5Омл діетилового ефіру та органічний шар промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на ЗОг силікагелю(230 - 400меш), елююючи 3595 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві
Фракції. Фракції 12 - 24 об'єднують та концентрують, одержуючи 484мг блідої піни. Кристалізація з діетилового ефіру дає 457мг (61905) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлорфуро-І2,Зс|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідину (Сполука Мо237) у вигляді білого твердого продукту.
ТН-ЯМР (4й6ДМСО): дл 1,49 (д, 9-6,5Гц, 3), 4,89 (кв, 9-6,5, 13ГЦ, 1), 5,97 (с, 1), 6,92 (д, 9-2Гц, 1), 7,16 (розшир, с, 2), 7,65 (с, 1), 8,12 (д, 9-2ГЦ, 1) м.д. 13С-ЯМР (а6ДМСО): А 21,5; 44,5; 99,0; 107,8; 115,0; 131,9; 137,0; 146,2; 151,2; 154,6; 157,6; 164,5; 170,2 м.д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): КК - 0,34, 5090 етилацетат/гексан
Температура плавлення: 15676.
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол), нм (Е): 212 (36,800); 230 (27,000); 249 (18,000); 285 (12,000).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3471, 3152, 2926, 1649, 1537, 1441, 1365, 1286, 1117, 864см 75.0 -1. Мабс-спектр/ІМ/2) (відносна інтенсивність): ІЗ40) (41).
Аналіз: Розраховано для С43НіоСІ»О5: С, 45,76; Н, 2,95; М, 16,42. Знайдено: С, 45,71; Н, 2,75; М, 16,45.
Приклад 238: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин (Сполука Мо238) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)фуро|2,ЗсІпіридин(1,1г, 4,1ммоль) розчиняють в 1Омл етанолу в 50-мл одногорлій круглодонній колбі в атмосфері азоту. Розчин обробляють 2095 гідроксидом паладію на вугіллі(82Омг), потім циклогексаном(4,05мл, 40,8ммоль) та реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт та відфільтровану лепешку промивають 1бмл етанолу. Фільтрат розбавляють 2н гідроксидом натрію(Змл, їбммоль) й реакційну суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Етанол вилучають за пониженого тиску і залишок розподіляють між 1 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію та 4 х 25мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та СМ концентрують у вакуумі до безбарвного масла. Сирий продукт хроматографують на 25г силікагелю(230 - о 40О0меш), елююючи 7095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 11 - 24 об'єднують та концентрують, одержуючи 504мг (7690) 5-(1-гідроксиетил)фурої|2,Зс|-піридину.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 1,55 (д, 9-6,5ГЦ, 3), 4,19 (розшир, с, 1), 5,01 (кв, У-6,5, 13ГЦ, 1), 6,78 (д,
У2ГЦ, 1), 7,56 (с, 1), 7,76 (д, У-2ГЦ, 1), 8,76 (с, 1) м.д. сч 13С-ЯМР (СОСІз): А 24,7; 69,6; 106,1; 111,8; 132,0; 135,0; 148,8; 151,4; 156,5 м.д. (о)
ТШХ (силікагель-б0, Р-254): МК, - 0,18, 5095 етилацетат/гексан. о
Інфрачервоний спектр(М тах, рідина): 3355, 2973, 1614, 1465, 1280, 1130, 1096, 1034, 880см7
Мас-спектр, ІМ/2) (відносна інтенсивність): (163) (2). (Се) 5-(1-Гідроксиетил)фурої|2,3Зс|Іпіридин(45Омг, 2,7бммоль) розчиняють в бмл дихлорметану в атмосфері азоту в ю 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом (З0Омкл, 4,14ммоль) в 2мл дихлорметану, та реакційну суміш перемішують 20хвил при ОС, потім 1 годину при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять 1 х 10мл насиченого бікарбонату натрію, шари розділяють та водний шар екстрагують З х 10мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у « 20 вакуумі, одержуючи 478мг (9690) 5-(1-хлоретил)-фуро|2,Зс|Іпіридину. з с "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,94 (д, 9У-6,5ГЦ, 3), 5,30 (кв, 9У-6,5, 13Г14,1), 6,81 (д, 9У-2Гц, 1), 7,73 (с, й 1), 7,78 (д, 9-2ГЦ, 1), 8,84 (с, 1) м.д. "» 1ЗС-ЯМР (СОС): А 25,4; 59,3; 106,3; 113,6; 133,0; 134,9; 148,8; 151,5; 153,8 м.д.
ТШХ (силікагель-б0, Р-254): МК - 0,55, 5095 етилацетат/гексан.
Інфрачервоний спектр(М тах, рідина): 2980, 1610, 1462, 1303, 1127, 1033, 76в0см7. о Мас-спектр, ІМ/2) (відносна інтенсивність): (1811 (4).
ФО Аналіз: Розраховано для СоНасСіІМО: С, 59,32; Н, 4,46; М, 7,69 та знайдено 0,3495 води. Знайдено: С, 59,05;
Н, 4,39; М, 7,58. ре) Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(б02мг, 2,Зммоль) розчиняють в й4мл сухого со 20 диметилформаміду в атмосфері азоту в 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють 6095 гідридом натрію(186бмг, 4,6бммоль) та суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі. кі» 5-(1-хлоретил)-фуро|2,Зс|Іпіридин(424мг, 2,3ммоль) в 2 х їмл сухого диметилформаміду додають до реакційної суміші й суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють 1 х 5Омл діетилового ефіру та органічний шар промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на
ГФ! ЗОг силікагелю(230 -400меш), елююючи 5095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 14 - 24 об'єднують та концентрують, одержуючи 509мг блідої піни. Кристалізація з діетилового ефіру дає 432мг (6095) ю 4-аміно-6-хлор-2-(1-(фурої|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідину (Сполука Мо238) у вигляді білого твердого продукту. 60 ТН-ЯМР (Д6ДМСО): д 1,66 (д 9У-6,5ГЦ, 3), 5,08 (кв, 9-65, 13Гц, 1), 6,11 (с, 1), 6,96 (д, 9-2Гц, 1), 7,29 (розшир, с, 2), 7,74 (с, 1), 8,16 (д, У-2ГЦ, 1), 8,84 (с, 1) м.д. 13С-ЯМР (а6ДМСО): А 21,9; 44,9; 98,6; 106,3; 114,2; 132,9; 134,3; 149,8; 150,7; 153,7; 157,4; 164,2; 170,4 м.д.
ТШХ (силікагель-бО, Р-254): ЕХ - 0,20,5095 етилацетат/гексан. б Температура плавлення 187 - 18870
Ультрафіолетовий спектр(), тах, етанол), нм (ЕЕ): 231 (26,000); 248 (18,900); 281 (10,200); 287 (10,300);
296 (6,340).
Інфрачервоний спектр(М тах, мінеральне масло): 3453, 2925, 1640, 1567, 1532, 1467, 1370, 1284, 821см"
Мас-спектр, ІМ/2) (відносна інтенсивність): ІЗОбІ (8).
Аналіз: Розраховано для С43Н4141СІМ»О5: С, 50,90; Н, 3,61; М, 18,26. Знайдено: С, 50,82; Н, 3,66; М, 18,28.
Приклад 239: 4-Аміно-6-трифторметил-2-(1-(фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо239)
Зазначену в заголовку сполуку одержують у спосіб, описаний для 4-аміно-б-хлор-2-(1-(фуро(2,Зс|Іпіридин-7-іл)етил)тіопіримідину за винятком того, що алкілювання 7-(1-хлоретил)-фуро|2,Зс|Іпіридину проводять з 4-аміно-б6-трифторметил-2-меркаптопіримідином (Приклад 238). 7/0 Температура плавлення 180 - 181,57С.
Приклад 242: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(-2-метилфуро|2,Зс|піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, (Сполука Мо242) 2-Хлор-3-гідрокси-4-йод-6-(1-гідроксиетил)піридин(З,боОг, 12ммоль) та пропаргілтриметилсилан(2,5мл, 16,вммоль) об'єднують з оксидом міді(9ЗОмг, 6б,5ммоль) в 20мл піридину у пробірці високого тиску з кришкою, що закручується. Реакційну суміш нагрівають до 1107С протягом 9 годин, охолоджують до кімнатної температури, та /5 леткі продукти вилучають у вакуумі. Залишок розбавляють 5Омл етилацетату, фільтрують крізь целіт та фільтрат концентрують у вакуумі. Сирий продукт хроматографують на 125г силікагелю(230 - 4А0бмеш), елююючи 2596 етилацетат/гексаном, одержуючи 1,21г (48965) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-2-метилфуро|2,Зс|піридину. (Температура плавлення 77 - 797).
Розчин 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-2-метилфурої|2,ЗсІ-піридину(269мг, 1,27ммоль) в 4мл етанолу обробляють послідовно 269мг 20905 паладію на вугіллі та циклогексадієном(1,2мл, 12, 7ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 85"С протягом 45 хвилин, фільтрують крізь целіт, та лепешку ретельно промивають метанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі до масла, що його розподіляють між 25мл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 15мл етилацетату. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 198мг (88965) 5-(1-гідроксиетил)-2-метилфурої|2,Зс|піридину. сч
Розчин 5-(1-гідроксиетил)-2-метилфурої|2,Зс|Іпіридину(207мг, 1,17ммоль) в бмл метиленхлориду при 0 обробляють тіонілхлоридом(0,127мл, 1,75ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі і) протягом 1,5 години. Суміш гасять 1О0мл насиченого бікарбонату натрію. Водний шар екстрагують З х 10мл метиленхлориду та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 215мг (9490) 5-(1-хлоретил)-2-метилфурої|2,3 с|Іпіридину. с зо Розчин мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(28Змг, 1,1ммоль) в 2мл М,М-диметилформаміду при 0"С обробляють 97мг(6б095 в маслі, 2,4ммоль) гідриду натрію та нагрівають до кімнатної температури Ме протягом 1 години. Розчин 5-(1-хлоретил)-2-метилфу-ро|2,Зс|Іпіридину(21їмг, 1,ммоль) в 2 х мл Ге!
М,М-диметилформаміду додають до суміші і реакційну суміш перемішують протягом З днів. Реакційну суміш розбавляють 25мл етилацетату, промивають З х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію й сушать над карбонатом ісе) калію. Органічні шари концентрують у вакуумі та сирий продукт хроматографують на 20г силікагелю(230 - ю 400О0меш), елююючи 6095 етилацетат/гексаном, одержуючи 220г продукту, який кристалізують з ефіру, одержуючи 18Омг (52905) Сполуки Мо242. (Температура плавлення 161 - 163").
Додержуючись загального способу прикладу 242 та включаючи неїстотні зміни, але використовуючи проміжні продукти з цього отримання та/або відповідний попередник піримідину, синтезують такі сполуки: «
Приклад 240/Сполука Мо240: 4-Аміно-6б-хлор-2-(1-(7-хлор-2-метилфуро|2,Зс|піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, сту с температура плавлення 174 - 17576 . 7-Хлор-5-(1-гідроксиетил)-2-метилфурої|2,Зс|Іпіридин(бЗ4мг, З, Оммоль) розчиняють в бмл дихлорметану в и?» атмосфері азоту в 10-мл одногорлій круглодонній колбі Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(327мкл, 4,5ммоль), та реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин при ОС, потім 1 годину при кімнатній температурі. Реакційну суміш додають до 25мл насиченого бікарбонату натрію, розбавляють 15мл с дихлорметану і суміш енергійно перемішують. Водний шар промивають З х 1О0мл дихлорметану, та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 640мг
Ме. (9390). 7-хлор-5-(1-хлоретил)-2-метилфуро|2,Зс|Іпіридину у вигляді жовтого твердого продукту. (Температура
Ге) плавлення: 48 - 507).
Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(442мг, 1,/7ммоль) суспендують в 4мл сухого ік диметилформаміду в атмосфері азоту в 10-мл одногорлій круглодонній колбі. Суспензію охолоджують до 0"С,
Ге обробляють гідридом натрію(137мг, 3,44ммоль) та суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. /7-хлор-5-(1-хлоретил)-2-метилфуро-(2,ЗсІпіридин(ЗО5мг, 1,7ммоль) в 1 х 2мл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують протягом 60 годин. Реакційну ов буміш розбавляють 5Омл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію, й органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до янтарного масла.
Ф) Сирий продукт хроматографують на 20г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 3095 етилацетат/гексаном, ка збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 17 - 30 об'єднують та концентрують, одержуючи 41Омг не зовсім білого твердого продукту, який промивають 2Омл 1:1 гексан/діегиловим ефіром, одержуючи З385мг (64905) бо /4-аміно-6б-хлор-2-(1-(7-хлор-2-метил-фуро|2,Зс|піридин-5-іл)етилтіо)піримідину - Сполука Мо240. (Температура плавлення: 174 - 17575).
Приклад 241/Сполука Мо241: 4-Аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-2-метилфуро|2,Зс|піридин-5-іллетил)тіопіримідин, температура плавлення 160 - 16176 65 Мезилатну сіль 4-аміно-2-меркапто-б6-трифторметилпіримідину(74Омг, 2,5ммоль) суспендують в мл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Суспензію охолоджують до 0"С,
обробляють гідридом натрію(220мг, 5,5ммоль) та суміш перемішують протягом 71 години при кімнатній температурі. /7-Хлор-5-(1-хлоретил)-2-метилфуро|2,ЗсІпіридин(585мг, 2,5мМмМоль) в 2 х мл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші та суміш перемішують 18 годин. Реакційну суміш розбавляють бОмл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2595 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 19 - 39 об'єднують та концентрують, одержуючи 41Омг не зовсім білого твердого продукту, який промивають 20Омл 1:1 гексан/діетиловим ефіром, одержуючи З85мг (63905) 70. 4-аміно-2-(1-(7-хлор-2-метилфуро|2,Зс|піридин-5-іл)етилтіо)-б-трифторметилпіримідину(Сполука Мо241) у вигляді білого твердого продукту. (Температура плавлення: 160 - 16175).
Приклад 243/Сполука Мо243: 4-аміно-б-трифторметил-2-(1--2-метилфуро|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, температура плавлення 180 - 1817
Мезилатну сіль 4-аміно-2-меркапто-б6-трифторметилпіримідину(б1бмг, 2,1ммоль) суспендують в мл сухого 7/5 диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Суспензію охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(17бмг, 4,4ммоль) та суміш перемішують протягом 71 години при кімнатній температурі. 5-(1-Хлоретил)-2-метилфурої|2,ЗсІпіридин(41Змг, 2,1ммоль) в 2 х 2мл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші та суміш перемішують 18 годин. Реакційну суміш розбавляють 5Омл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на ЗОг силікагелю(230 - 400меш), елююючи 3095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 24 - 48 об'єднують та концентрують, одержуючи 562мг не зовсім білого твердого продукту, який промивають діетиловим ефіром, одержуючи 478мг (6790) 4-аміно-2-(1--2-метил-фурої|2,ЗсІпіридин-5-іл)етилтіо)-б-т-рифторметилпіримідину(Сполука Мо.243) (Температура с ов плавлення: 180 - 18175).
Приклад 244: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(б-хлор-5-метокси-4-вініл-2-піридил)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо244) і)
Розчин 2-хлор-3-гідрокси-4-йод-6-(1-гідроксиетил)піридину(3,бг, 12ммоль) в Збмл М,М-диметилформаміду обробляють біс(трифенілфосфін)паладійдихлоридом(632мг, О,9ммоль) та тетравінілоловом(2,7мл, 15ммоль), та нагрівають при 507С протягом 24 годин і при кімнатній температурі протягом 40 годин. Суміш виливають в ЗООмл с зо етилацетату, фільтрують крізь пад Ццеліту та фільтрат промивають 4 х 50мл насиченого хлориду натрію.
Органічні шари концентрують у вакуумі та сирий продукт хроматографують на 150г силікагелю(230 - 40О0меш), Ме елююючи 25905 етилацетат/гексаном, одержуючи 1,68г (70905) 2-хлор-3-гідрокси-4-вініл-6-(1-гідроксиетил)піридину. б
Розчин 2-хлор-3-гідрокси-4-вініл-6-(1-гідроксиетил)піридину(1,46г, 7,31ммоль) в 12мл М,М-диметилформаміду обробляють гідридом натрію(292мг, бОбо в маслі, 7,31ммоль) та перемішують при кімнатній температурі ісе) зв протягом 1 години. Суміш обробляють метилиодидом(О,5мл, 8,04ммоль) та перемішують протягом 2 годин. ю
Реакційну суміш розбавляють 125мл етилацетату та промивають 4 х 5Омл насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над карбонатом калію і концентрують у вакуумі. Сирий продукт хроматографують на 150г силікагелю(23О0 - 400О0меш), елююючи 2595 сумішшю етилацетат/гексан, одержуючи 1,09г (78905) 2-хлор-3-метокси-4-вініл-6-(1-гідроксиетил)піридину. «
Розчин 2-хлор-3-метокси-4-вініл-6-(1-гідроксиетил)піридину(44бмг, 2,09ммоль) в 1Омл метиленхлориду при ств) с 0"С обробляють тіонілхлоридом(0,227мл, 3,1Зммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 1 . години. Реакційну суміш гасять 15мл насиченого бікарбонату натрію. Водний шар екстрагують З х 1Омл и?» метиленхлориду. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 447мг (92905) 2-хлор-3-метокси-4-вініл-6-(1-хлоретил)піридину.
Розчин мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(43Змг, 1,6в8ммоль) в 4мл «сл М,М-диметилформаміду при 0"С обробляють 141мг(6095 в маслі, З3,5Зммоль) гідриду натрію та нагрівають до кімнатної температури протягом 1 години. Розчин 2-хлор-3-метокси-4-вініл-6-(1-хлоретил)-піридину(ЗО9Омг,
Ме, 1,6вммоль) в 2 х їТмл М,М-диметилформаміду додають до суміші і реакційну суміш перемішують протягом 20
Ге) годин. Реакційну суміш розбавляють 5Омл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію та 5ор бушать над карбонатом калію. Органічні шари концентрують у вакуумі, та сирий продукт хроматографують на 20г і, силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2595 етилацетат/гексаном, одержуючи 122мг (2095) Сполуки Мо244
Ге (Температура плавлення 157 - 1587).
Приклад 245: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(4-етил-5-метокси-2-піридил)-етил)тіопіримідин, (Сполука Мо245)
Розчин 2-хлор-3-метокси-4-вініл-6-(1-гідроксиетил)піридину(485мг, 2,27ммоль) в їОмл етанолу обробляють вв 485мг 2096 паладію на вугіллі та 1,4-циклогексадієном(2,0мл, 21ммоль) та реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин. Каталізатор вилучають шляхом фільтрування крізь целіт та (Ф, фільтруючий пад ретельно промивають метанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі та залишок розподіляють ка між 25мл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 25мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі. Сирий продукт хроматографують на 20г силікагелю(230 - 400меш), бо елююючи ЛОбмл 5095 етилацетат/гексаном, потім 8095 етилацетат/гексаном, одержуючи 256бмг (6390)
З-метокси-4-етил-6-(1-гідроксиетил)піридину.
Розчин З-метокси-4-етил-6-(1-гідроксиетил)піридину(2З3бмг, 1,з)ммоль) в бмл метиленхлориду при 0 обробляють тіонілхлоридом(0,141мл, 1,95ммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш гасять 12мл насиченого бікарбонату натрію. Водний шар екстрагують З х 1О0мл метиленхлориду. 65 Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 249мг (96965)
З-метокси-4-етил-6-(1-хлоретил)піридину.
Розчин мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(29Омг, 1,1ммоль) в 2мл М,М-диметилформаміду при 0"С обробляють 92мг(6б095 в маслі, 2,3ммоль) гідриду натрію та нагрівають до кімнатної температури протягом 1 години. Розчин З-метокси-4-етил-6-(1-хлоретил)-піридину(225мМг, 1,ммоль) в 2 х мл
М,М-диметилформаміду додають краплями до суміші та реакційну суміш перемішують протягом 18 годин.
Реакційну суміш розбавляють 50мл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію й сушать над карбонатом калію. Органічні шари концентрують у вакуумі та сирий продукт хроматографують на 20г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 5095 етилацетат/гексаном, одержуючи 256бмг масла, кристалізація якого з ефіру дає 188мг (53905) Сполуки Мо245. (Температура плавлення: 136 - 1377). 70 Приклад 246: 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-метилфурої|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин (Сполука Мо246)
Розчин 2-хлор-3-гідрокси-4-йод-6-(1-гідроксиетил)-піридину(3,бг, 12ммоль) в 24мл М,М-диметилформаміду при 0"С обробляють 480мг(609о в маслі, 12ммоль) гідриду натрію та перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш обробляють 1,14г(13,2ммоль) алілброміду та перемішують протягом 2 годин.
Суміш виливають в 125мл етилацетату та промивають 4 х 5О0мл насиченого хлориду натрію, 2 х 25мл 5090 /5 насиченого карбонату натрію, та сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі, розбавляють 20мл гексану та швидко охолоджують до -157С. Твердий продукт фільтрують, одержуючи 3,61г (89905). 2-хлор-3-(1-пропен-3-іл)-4-йод-6-(1-гідроксиетил)-піридину.
Спосіб А:
Розчин 2-хлор-3-(1-пропен-3-іл)-4-йод-6-(1-гідроксиетил)піридин(З,50ОГг, 10,Зммоль) в ЗОмл
М,М-диметилформаміду обробляють послідовно форміатом натрію(872мг, 12,8ммоль), карбонатом натрію(3,28Гг, 30, 9ммоль), тетрабутиламонійхлоридом(3,91г, 14,1ммоль) та ацетатом паладію(1ЗОмг, О,бммоль). Реакційну суміш нагрівають до 507"С протягом 2 годин, охолоджують до кімнатної температури та розбавляють 150мл етилацетату. Органічні шари промивають 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію, сушать над карбонатом калію, та концентрують у вакуумі. Сирий продукт розчиняють в 5О0мл метанолу, обробляють ЮСАКСО та сч ов нагрівають із зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Суміш фільтрують крізь целіт та концентрують у вакуумі. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - 40бмеш), елююючи 25905 етилацетат/гексаном, і) одержуючи 631мг (29905) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфурої|2,Зс|піридину. (Температура плавлення 67 - 687).
Розчин 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфурої|2,ЗсІ-піридину(55Омг, 2,бммоль) в 12мл етанолу обробляють 2090 гідроксидом паладію на вугіллі(55Омг) та циклогексадієном(2,бмл, 28ммоль) і реакційну суміш нагрівають із с зо зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджують, фільтрують крізь целіт, та фільтруючий пад ретельно промивають метанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі та залишок розподіляють між 25мМл Ме насиченого бікарбонату натрію й 4 х 20мл метиленхлориду. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом Ге! калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 422мг (92906) 5-(1-гідроксиетил)-3-метилфуро(|2,Зс|Іпіридину. (Температура плавлення 56 - 587С). ісе)
Спосіб В: ю
Частина 1: 3-(1-пропен-3-іл)-2-хлор-6-(1-гідроксиетил)-4-йодпіридин(4Ог, 117,8ммоль) об'єднують з
М,М'-азо-біс(ізобутирил)нітрилом(1,94г, 11,9ммоль) в 26б0мл бензолу в атмосфері азоту в 500-мл одногорлій круглодонній колбі, що її висушено в полум'ї. Розчин нагрівають із зворотним холодильником та швидко обробляють краплями гідридом трибутилолова(34,2мл, 127,2ммоль) в бОмл сухого бензолу. Реакційну суміш « перемішують протягом 1 години, нагріваючи із зворотним холодильником, охолоджують та бензол вилучають у 7-3) с вакуумі. Залишок хроматографують на 750г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2л 1095 етилацетат/гексану, 2л . 20906 етилацетат/гексану, потім Зл 3595 етилацетат/гексану та по проходженні 2л мертвого об'єму елюенту, и?» збирають 50-мл-ві фракції. Фракції 54 - 102 об'єднують та концентрують, одержуючи 22,2г (8895) 7-хлор-2,3-дигідро-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфуро|2,3сІпіридину у вигляді блідо-жовтого масла.
ТН-ЯМР (СОСІз, ТМО): А 1,37 (д, 9У-7ГЦ, 3), 148 (д, 9У-6,5ГЦ, 3), 2,91 (розшир, с, 1), 3,65 (розшир, с, 1 1), 4,24 (т, У-8,8Гц, 1), 4,83 (м, 2), 7,12 (м, 1) м.д.
Частина 1 (більш прийнятна альтернативна):
Ф Розчин 2-хлор-3-(1-пропен-3-іл)-4-йод-6-(1-гідроксиетил)піридину(1,06бг, З,14ммоль) в ТГФ(5мл) обробляють (Се) 5ОТо фосфорнуватистої кислоти(2,13Гг, 15,7Зммоль), триетиламіном(1,75г, 17,3З3ммоль) та 5о 2,2-азобіс(2-метилпропінонітрилом) (АІВМ; 192мг, 1,2Зммоль). Розчин перемішують, нагріваючи із зворотним і холодильником протягом 2 годин. Розчину дають охолодитися та концентрують у вакуумі. Додають насичений
Що) Мансо» та суміш екстрагують З х ЕІ(Ас. Органічні шари сушать над М95О) та концентрують у вакуумі. Сире світло-жовте масло хроматографують(зіО», гексан/етилацетат, 21), одержуючи ббБОмг (9796) 7-хлор-2,3-дигідро-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфурої|2,3-с|Іпіридину, т. пл. 67 - 687С
Частина 2: 7-Хлор-2,3-дигідро-5-(1-гідроксиетил)-3-метил-фуро-(2,Зс|Іпіридин(2бг, 122ммоль) розчиняють в 200мл метанолу в 500-мл одногорлій круглодонній колбі, обробляють 5,5г ЮАКСО та нагрівають із зворотним
ІФ) холодильником протягом 20 хвилин. Суміш фільтрують крізь целіт та відфільтровану лепешку промивають ко метанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи 25г блідого масла. Масло розчиняють в 1б0Омл абсолютного етанолу, обробляють 5,5г 2090 гідроксиду паладію на вугіллі та розбавляють бОмл(120ммоль) 2н 60 водного гідроксиду натрію. Суміш гідрогенують при 22 фунт/кв. дюйм(13б4г/кв. см) протягом 20 годин.
Каталізатор вилучають шляхом фільтрування, та відфільтровану лепешку промивають свіжим абсолютним етанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі до пастоподібного залишку та розподіляють між 1 х 200мл 5090 насиченого бікарбонату натрію та 4 х 100мл дихлорметану.
Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 20,1г (93905) 65 2,3-дигідро-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді блідо-жовтого масла.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 1,36 (м, 3), 1,48 (м, 3), 3,56 (м, 1), 4,05 (розшир, с, 1), 4,13 (м, 1), 4,86
(т, У-9ГЦ, 1), 4,87 (кв, У-6,4, 12,9ГЦ, 1), 7,15 (с, 1), 8,03 (с, 1) м.д. 2,3-Дигідро-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфуро|2,Зс|Іпіридин(20,1г, 112ммоль) розчиняють в 112мл піридину в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють оцтовим ангідридом(31,2мл,
ЗЗбммоль) та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Піридин вилучають у вакуумі та залишок добувають в 200мл етилацетату. Розчин енергійно перемішують протягом однієї години з 200мл насиченого бікарбонату натрію, що містить ЗбБг твердого бікарбонату натрію. Шари розділяють та органічний шар екстрагують 4 х 100мл 5095 насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над безводним сульфатом магнію та концентрують у вакуумі, одержуючи 24 вг(кільк.) 7/0...5-(1-ацетоксиетил)-2,3-дигідро-3-метилфуро|2,Зс|піридину у вигляді блідого масла. "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,36(м, 3), 1,58 (м, 3), 2,11 (м, 3), 3,57 (м, 1), 4,14 (т, 9У-84ГцЦ, 1), 4,75 (т, У-8,4ГЦ, 1), 5,89 (кв, У-6,5, 1З3ГЦ, 1), 7,18 (м, 1), 8,12 (с, 1) м.д. 5-(1-Ацетоксиетил)-2,8-дигідро-3-метилфуро|2,Зс|піридин(24, Зг, 110ммоль) об'єднують з 2,3,5,6-тетрахлорбензохіноном(29,6бг, 120,4ммоль) в 50Омл діоксану в атмосфері азоту в 1000-мл одногорлій 75 Круглодонній колбі. Реакційну суміш обережно нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин, охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та відфільтровану лепешку ретельно промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують у вакуумі до червонувато-коричневої суспензії, яку розбавляють 100мл діоксану, фільтрують та відфільтровану лепешку промивають діетиловим ефіром. Фільтрат концентрують до коричневого масла, розбавляють 500мл метанолу, потім 185мл(З7Оммоль) 2н гідроксиду натрію, та реакційну суміш перемішують 71 годину при кімнатній температурі Метанол вилучають у вакуумі, водний залишок розбавляють ЗООмл води та суміш екстрагують 4 х 100мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари піддають зворотному промиванню ін гідроксидом натрію 2 х 100мл, сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до зеленуватого масла. Масло розчиняють в 200мл метанолу та нагрівають із зворотним холодильником з БАКСО протягом 20хвил. Суміш фільтрують крізь целіт, відфільтровану лепешку ретельно промивають Ге метанолом, і фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи 18,4г (9490) о 5-(1-гідроксиетил)-3-метилфуро-І2,Зс|Іпіридину. (Температура плавлення 56 - 587).
Розчин 5-(1-гідроксиетил)-3-метилфурої|2,Зс|Іпіридин(4Збмг, 2,4бммоль) в 1Омл метиленхлориду при 0 обробляють тіонілхлоридом(0,2б68мл, 3,6б9ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Суміш гасять 15мл насиченого бікарбонату натрію. Водний шар екстрагують З х 10мл с метиленхлориду та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 467мг (97905) 5-(1-хлоретил)-3-метилфурої|2,Зс|піридину. Ф
Розчин мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(589Умг, 2,28ммоль) в бмл о
М,М-диметилформаміду при 0"С обробляють 192мг (6095 в маслі, 4,8ммоль) гідриду натрію та нагрівають до кімнатної температури протягом 1 години. Розчин 5-(1-хлоретил)-3-метилфурої|2,ЗсІпіридину(447мг, 2,28ммоль) в шо 2 х 2мл М,М-диметилформаміду додають до суміші та реакційну суміш перемішують протягом 18 годин. юю
Реакційну суміш розбавляють 7/Омл етилацетату, промивають 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію та сушать над карбонатом калію. Органічні шари концентрують у вакуумі, та сирий продукт хроматографують на 25г силікагелю(230 - 400 меш), елююючи 4095 етилацетат/гексаном, одержуючи 46бОмг продукту, який промивають « ефіром, одержуючи ЗбОмг (5095) Сполуки Мо246. (Температура плавлення 184 - 1857).
Приклад 247: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(2,3-дигідрофуро|2,Зс|піридин-5-іл)летил)тіопіримідин, (Сполука Мо247) - с 5-(1-Гідроксиетил)фуро|2,3ЗсІпіридин(48У9мг, З,0ммоль) розчиняють в невеликій посудині РАКК, струшуючи, ц що її заздалегідь обробляють 0,239мл(З,бммоль) ацетилхлориду. Розчин обробляють 210мг 2095 каталізатора ,» гідроксиду паладію на вугіллі та реакційну суміш струшують при 20 фунт/кв. дюйм(140бг/кв. см) (до 14 фунт/кв. дюйм (984г/кв. см)) водню протягом 2 годин. Каталізатор вилучають шляхом фільтрування крізь целіт, та фільтруючий пад шар ретельно промивають метанолом. Фільтрат концентрують та розподіляють між 20мл с насиченого бікарбонату натрію та 4 х 10мл метиленхлориду. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують. Сирий продукт хроматографують на 20г силікагелю(230 - 400меш), елююючи сумішшю
Ф хлороформ/етилацетат/ацетон 4:2:1, одержуючи 495мг (9995) 5-(1-гідроксиетил)-(2,3-дигідро)фурої|2,Зс|піридину. (Се) Розчин 5-(1-гідроксиетил)-(2,3-дигідро) фуро|2,Зс|Іпіридину(495мг, З,Оммоль) в ТОмл метиленхлориду при 07С обробляють тіонілхлоридом та перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш гасять ї-о 10мл насиченого бікарбонату натрію та розподіляють між їОмл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 1О0мл
Що) метиленхлориду. Об'єднані органічні шари концентрують у вакуумі одержуючи 495мг (8995) 5-(1-хлоретил)-(2,3-дигідро)фуро-І2,3с|піридину.
Розчин мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(78Змг, З,Оммоль) в вмл М,М-диметилформаміду при 0"С обробляють 243мг(6095 в маслі, б,1ммоль) гідриду натрію та нагрівають до кімнатної температури протягом 1 години Розчин 5-(1-хлоретил)-(2,3-дигідро)фуро|2,Зс|Іпіридину(495мг, 2,7ммоль) в 2 х 2мл М,
ІФ) М-диметилформаміду додають краплями до суміші та реакційну суміш перемішують протягом ночі. Суміш іме) розбавляють бОмл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію та сушать над карбонатом калію. Органічні шари концентрують у вакуумі та сирий продукт хроматографують на 50г 60о силікагелю(230 - 400меш), елююючи 3595 етилацетат/гексаном, одержуючи бООмг (6695) Сполуки Мо247.
Температура плавлення 155 - 15670.
Приклад 248: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідрофуро-І2,Зс|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, (Сполука Мо248)
Розчин 2-хлор-3-гідрокси-4-йод-6-(1-гідроксиетил)піридину(4,49г, 15ммоль) в 25мл М,М-диметилформаміду 65 при 0"С обробляють бООмг(6б095 в маслі, 15ммоль) гідриду натрію та перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш обробляють 1,7мл(16,5ммоль) 2-метил-3-бромпропену та перемішують протягом 2 годин. Суміш розбавляють 150мл етилацетату та промивають 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію/бікарбонату натрію 1:11, та сушать над карбонатом калію. Сирий продукт хроматографують на 150г силікагелю(230 - 40Омештш), елююючи 2590 етилацетат/гексаном, одержуючи 3,94г(7490) 2-хлор-3-(2-метил-1-пропен-3-іл)-4-йод-6-(1-гідроксиетил)-піридину.
Розчин /2-хлор-3-(2-метил-1-пропен-3-іл)-4-йод-6-(1 -гідроксиетил)-піридину(3,8г, 10, Оммоль) в 18мл
М,М-диметилформаміду обробляють послідовно форміатом натрію(742мг, 10,9ммоль), триетиламіном(4,бмл, 32,7ммоль), тетрабутиламонійхлоридом(3,03г, 10,9ммоль) та ацетатом паладію(122мг, 0,54ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 60"С протягом З годин та перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну 7/0 буміш розбавляють 100мл етилацетату, промивають 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію, сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі.
Сирий продукт розчиняють в метанолі, обробляють СОАКСО та нагрівають із зворотним холодильником протягом 20хвил. Суміш фільтрують крізь целіт та концентрують у вакуумі. Сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 40О0меш), оелююючи 2595 етилацетат/гексаном, одержуючи 1,41г (5595) 75 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-2,3-дигідро-3,3-диметилфуро|2,Зс|піридину.
Розчин 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-2,3-дигідро-3,3-диметилфуро-І(2,ЗсІпіридину(425мг, 1,87ммоль) в 20Омл етанолу обробляють 2095 гідроксидом паладію на вугіллі(20Омг) та струшують в атмосфері водню(20 - 14фунт/кв. дюйм(1406 - 984г/кв.см)) протягом З годин. Суміш фільтрують крізь целіт. Фільтрат концентрують у вакуумі та залишок розподіляють між 20мл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 20мл метиленхлориду.
Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи ЗО5мг (85965) 5-(1-гідроксиетил)-2,3-дигідро-3,3-диметилфуро-|2,3с)піридину.
Розчин 5-(1-гідроксиетил)-2,3-дигідро-3,3-диметилфуро-(2,Зс|Іпіридину(805мг, 4,17ммоль) в 15мл метиленхлориду при 07С обробляють тіонілхлоридом(0,43О9мл, 6,25ммоль), та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш гасять 25мл насиченого бікарбонату натрію. Водний шар сч об екстрагують З х 20мл метиленхлориду, та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію/сульфатом магнію. Органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 88Омг (9990) і) 5-(1-хлоретил)-2,3-дигідро-3,3-диметилфурої|2,Зс|піридину.
Розчин мезилатної солі 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(1,04г, 4,04ммоль) в 12мл
М,М-диметилформаміду при 0"С обробляють 33Омг (6095 в маслі, 8,5ммоль) гідриду натрію та нагрівають до с
Зо Кімнатної температури протягом 1 години. Розчин 5-(1-хлоретил)-2,3-дигідро-3,3-диметилфурої|2,Зс|-піридину(85бмг, 4,04ммоль) в 2 х Змл М,М-диметилформаміду Ме додають до суміші, й реакційну суміш перемішують протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляють 100мл Ге! етилацетату, промивають 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію та сушать над карбонатом калію. Органічні шари концентрують у вакуумі та сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 400меш), елююючи ісе) 4096 етилацетат/гексаном, одержуючи 1г продукту, який кристалізують з ефіру, одержуючи 878мг (6595) Сполуки ю
Мо248. (Температура плавлення 169 - 1707).
Приклад 250/Сполука Мо250: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дипі'уцрофурої|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, температура плавлення 203 - 20570. « 7-Хлор-2,3-дигідро-3,3-диметил-5-(1-гідроксиетил)фуро|2,Зс|Іпіридин(1,12г, 4,9ммоль) розчиняють в 1Омл з с дихлорметану в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, . обробляють тіонілхлоридом(52Омкл, 7 4ммоль), та реакційну суміш перемішують протягом 20хвил при 0"С, потім и?» 1 годину при кімнатній температурі. Реакційну суміш додають до 20мл насиченого бікарбонату натрію, водний шар промивають З х 1О0мл дихлорметану та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені
Органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 1,14г (9490) 7-хл с ор-5-(1-хлоретил)-2,3-дигідро-3,3-диметилфурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді блідо-жовтого масла.
Ф ТН-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,39 (с, 3), 1,40 (с, 3), 1,85 (д, 9У-6,6Гц, 3), 4,40 (с, 2), 5,10 (кв, 9-66, 13,2ГЦ, 1), 7,23 (с, 1) м.д. (Се) Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(541!мг, 2,ммоль) розчиняють в 8мл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин ї-о охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(17бмг, 4,4ммоль) та суміш перемішують протягом 1 години
Що) при кімнатній температурі. 7-Хлор-5-(1-хлоретил)-2,3-дигідро-3,3-диметилфуро|2,Зс|Іпіридин(492мг, 2,0ммоль) в 2 х 2мл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші та суміш перемішують протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляють 7Омл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію,
Потім 1 х 25мл насиченого хлориду натрію, та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені о органічні шари концентрують у вакуумі до світло-янтарного масла. Сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 3595 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 22 - 33 іме) об'єднують та концентрують, одержуючи не зовсім білий твердий продукт. Промивання твердого продукту діетиловим ефіром дає З18мМг (4390) 60 4-аміно-б6-хлор-2-(1-(7-хлор-2,3-дигідро-3,3-диметилфуро|2,3Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)піримідину у вигляді білого твердого продукту (Температура плавлення: 203 - 2057).
Приклад 249/Сполука Мо249: 4 аміно 6 хлор 2(1(З-етилфуро|2,Зс|піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, температура плавлення 125 - 12670 2-Хлор-3-гідрокси-6-(1-гідроксиетил)-4-йодпіридин(4,49Гг, 15ммоль) розчиняють в 25бмл сухого 65 диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(бООмг, 15ммоль) та суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Суміш обробляють кротилхлоридом(1,бмл, 16,5ммоль) та одним кристаликом літіййодиду та реакційну суміш перемішують 20 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють 100мл етилацетату, промивають 4 х БОмл 5095 насиченого хлориду натрію/бікарбонату натрію 1:11 та сушать над безводним сульфатом магнію/карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтого масла, яке кристалізують Кк) гексану, одержуючи 4,72г (8990) 3-(2-бутенілокси)-2-хлор-6-(1-гідроксиетил)-4-йодпіридину у вигляді білого твердого продукту. (Температура плавлення 61 - 62,57). 2-хлор-3-(2-бутенілокси)-6-(1-гідроксиетил)-4-йодпіридин(2,12Гг, бммоль) об'єднують з 70 тетрабутиламонійхлоридом(2,28г, 8,2ммоль), форміатом натрію(507мг, 7,5ммоль), карбонатом натрію (1,91г, 18ммоль) та ацетатом паладію(7/Змг, 0,3бммоль) в 18мл диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Реакційну суміш нагрівають до 807"С протягом 2 годин, розбавляють 100мл етилацетату та суміш екстрагують 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію/бікарбонату натрію 1:1. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до коричневого масла. Сире /5 масло добувають 5О0мл метанолу, нагрівають із зворотним холодильником з Юагсо протягом 20 хвилин та фільтрують крізь целіт. Фільтрат концентрують у вакуумі до сирого янтарного масла, яке хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 37,595 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 26 - 37 об'єднують та концентрують, одержуючи 484мг (3695) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-З-етилфуро|2,Зс|Іпіридину.- у вигляді блідого масла, яке кристалізують при вистоюванні. (Температура плавлення 43 - 457). 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-етилфуро|2,Зс|Іпіридин(бООмг, 2,7ммоль) об'єднують з 2095 гідроксидом паладію на вугіллі(бОоОмг) в 20мл абсолютного етанолу в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Суміш обробляють 1,4-циклогексадієном(2,бмл, 27ммоль) та реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником(швидк. екзотерм.) протягом 2,5 годин. Суміш фільтрують крізь целіт, та лепешку ретельно промивають свіжим метанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі, і залишок розподіляють між 1 х 25мМл сч об насиченого бікарбонату натрію та 4 х 20мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 46б4мг (91905) 5-(1-гідроксиетил)-3З-етилфурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді і) не зовсім білого твердого продукту. "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,19 (т, 9-7,5ГЦ, 3), 1,51 (д, 9У-6,9ГЦ, 3), 2,75 (м, 2), 4,45 (розшир, с, 1), 4,99 (кв, 6,9, 13,8Гц, 1), 7,44 (с, 1), 7,51 (с, 1), 8,02 (с, 1) м.д. с 5-(1-Гідроксиетил)-3-етил-фуро|2,Зс|Іпіридин(4З4мг, 2,3ммоль) розчиняють в 1Омл дихлорметану в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(247мкл, Ф
З,Аммоль) та реакційну суміш перемішують 20 хвилин при 0"С, потім З години при кімнатній температурі «Ф)
Реакційну суміш додають до 25мл насиченого бікарбонату натрію, шари розділяють, водний шар промивають З х 170 10мл дихлорметану та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари шо концентрують у вакуумі, одержуючи 46б7мг (9895) 5-(1-хлоретил)-З-етилфуро(2,Зс|Іпіридину у вигляді юю блідо-жовтого масла. 1Н-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): А 1,34 (т, 9-7,5ГЦ, 3), 1,95 (д, 9У-7,0ГцЦ, 3), 2,72 (м, 2), 5,30 (кв, 9У-7,0, 14Гц, 1), 7,53 (м, 1), 7,66 (м, 1), 8,77 (м, 1) м.д. «
Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(55Змг, 2,2ммоль) розчиняють в бмл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 25-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин - с охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(18Омг, 4,5ммоль), та суміш перемішують 1 годину при и кімнатній температурі. 5-(1-Хлоретил)-З-етил-фуро|2,Зс|Іпіридин (450мг, 2,2ммМоль) в 2 х 4мл сухого ,» диметилформаміду, додають краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують 24 години. Реакційну суміш розбавляють 75мл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 х 25мл насиченого хлориду натрію, та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари 1 концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400меш), бу елююючи 3595 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 51 - 84 об'єднують та концентрують, одержуючи білу піну. Кристалізація Кк) діетилового ефіру дає З82мМг (5390) (Се) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(З-етилфурої|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)дпіримідину у вигляді білого твердого продукту. с 50 (Температура плавлення: 125 - 1267).
Приклад 251/Сполука Мо251: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-ети-лфуро|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, що) температура плавлення 165 - 1667С 7-Хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-етилфуро|2,3с|Іпіридин(ЗО4мг, 4,0ммоль) розчиняють в 1Омл дихлорметану в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(422мкл, 6б,Оммоль), та реакційну суміш перемішують 20хвил при ОС, потім 1 годину при кімнатній о температурі. Реакційну суміш додають до 20мл насиченого бікарбонату натрію, шари розділяють, водний шар промивають З х 1О0мл дихлорметану та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені їмо) органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 965мг (9890) 7-хлор-5-(1-хлоретил)-З-етил-фуро(2,Зс|Іпіридину у вигляді жовтого масла. бо ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМ): А 1,31 (т, 9У-7,5ГЦ, 3), 1,90 (д, 9У-6,9ГЦ, 3), 2,70 (м, 2), 5,23 (кв, 9-69, 13,8ГЦ, 1), 7,58 (м, 1), 7,69 (с, 1) м.д.
Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(1,03г, 4,Оммоль) розчиняють в 12мл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(33бмг, 8,4ммоль) та суміш перемішують 71 годину при бо кімнатній температурі. 7-Хлор-5-(1-хлоретил)-З-етилфуро|2,ЗсІпіридин(924мг, З, ммоль), в 2 х Змл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші та суміш перемішують 60 годин. Реакційну суміш розбавляють 100мл етилацетату, промивають 4 х БОмл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 х 5Омл насиченого хлориду натрію, та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400 меш), елююючи 3095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 21 - 33 об'єднують та концентрують, одержуючи білий твердий продукт. Твердий продукт промивають діетиловим ефіром, одержуючи 782мг (56905) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-етилфуро|2,Зс|піридин-5-іл)-етилтіо)-піримідину. (Температура плавлення: 165 - 166"С).
Приклад 252/Сполука Мо252: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(3-«"1-метилетил)фуро|2,3с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 7/0 Температура плавлення 115 - 1177С 2-хлор-3-гідрокси-6-(1-гідроксиетил)-4-йодпіридин(2,99Гг, 10ммоль) розчиняють в 15мл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 100-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній у печі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(40Омг, їОммоль), та суміш перемішують 71 годину при кімнатній температурі. Суміш обробляють 1-хлор-3-метил-2-бутеном(1,2мл, 11ммоль) та йодидом натрію(15Омг, /5 ммоль) і реакційну суміш перемішують 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють 100мл етилацетату, промивають 4 х БОмл 5095 насиченого хлориду натрію/бікарбонату натрію 1:11 та сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтого масла, яке кристалізують з 25Мл гексану, одержуючи 3,2г (8790) 2-хлор-3-(3-метил-2-бутенілокси)-6-(1-гідроксиетил)-4-йодпіридину у вигляді не зовсім білого твердого продукту, температура плавлення 80 - 817С 2-Хлор-3-(3-метил-2-бутенілокси)-6-(1-гідроксиетил)-4-йодпіридин(З,12Гг, 8,5ммоль) об'єднують з тетрабутиламонійхлоридом(2,3бг, 8,бммоль), форміатом натрію(577мг, 8,бммоль), триетиламіном(3,бмл, 25ммоль) та ацетатом паладію(95мг, 0,42ммоль) в 18мл диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Реакційну суміш нагрівають до 60"С протягом 2 годин, сч розбавляють 125мл етилацетату та суміш екстрагують 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до коричневого масла. Сире масло добувають 5Омл і) метанолу, нагрівають із зворотним холодильником з ЮБагсо протягом 20 хвилин та фільтрують крізь целіт.
Фільтрат концентрують у вакуумі до сирого янтарного масла, яке хроматографують на 100г силікагелю(230 - 40О0меш), елююючи 3095 етилацетат/гексаном, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 14 - 21 об'єднують та с зо концентрують, одержуючи боЗмг (34790) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-ізопропилфуро|2,Зс|Іпіридину У вигляді жовтого масла, яке кристалізують при вистоюванні. (Температура плавлення: 45 - 46,57С). Ме 7-Хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-ізопропилфурої|2,Зс|Іпіридин(б78мг, 2,8ммоль) об'єднують з 2095 гідроксидом б паладію на вугіллі(б78мг) в 2о0мл абсолютного етанолу в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі.
Суміш обробляють 1,4-циклогексадієном(2,7мл, 28ммоль) та реакційну суміш нагрівають із зворотним ісе) холодильником(швидк. екзотерм.) протягом 2 годин. Суміш фільтрують крізь целіт, та лепешку ретельно ю промивають зі свіжим метанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі, та залишок розподіляють між 1 х 20мл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 15мл дихлорметану.
Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 554мг (9690) 5-(1-гідроксиетил)-3-ізопропилфурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді блідого масла. « "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,33 (д, б), 1,56 (д, 9У-6,5Гц, 1), 3,09 (м, 1), 4,16 (розшир, с, 1), 5,02 (кв, ЩО с 3-6,5, 1З3ГЦ, 1), 7,50 (м, 1), 7,54 (с, 1), 8,72 (с, 1) м.д. ц 5-(1-Гідроксиетил)-3-ізопропилфуро|2,Зс|Іпіридин(544мг, 2,бммоль) розчиняють в 1Омл дихлорметану в ,» атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(27У9мкл, 4,0ммоль) та реакційну суміш перемішують 20 хвилин при 0"С, потім 1 годину при Кімнатній температурі. Реакційну суміш додають до 15мл насиченого бікарбонату натрію, шари розділяють, с водний шар промивають З х 1Омл дихлорметану і об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію.
Висушені органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 5б5амг (9390)
Ф 5-(1-хлоретил)-3-ізопропилфурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді блідо-жовтого масла. се) ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС): А 1,37 (д, 6), 1,96 (д, 9-6,5Гц, 3), 3,10 (м, 1), 5,23 (кв, 9У-6,5,13ГЦ, 1), 7,51 о 20 (м, 1), 7,70 (м, 1), 8,78 (м, 1) м.д.
Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(7/85мг, З, Оммоль) розчиняють в 8мл сухого кі» диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(267мг, б,7ммоль) та суміш перемішують 71 годину при кімнатній температурі. 5-(1-Хлоретил)-3-ізопропилфуро|2,ЗсІпіридин(524мг, 2,3ммМмоль) в 2 х Змл сухого 22 диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші та суміш перемішують 24 години. Реакційну суміш
ГФ! розбавляють 100мл етилацетату, промивають З х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 х 25мл насиченого хлориду натрію, та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари ю концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 45г силікагелю(230 - 400 меш), елююючи 3595 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції після 120мл виведеного мертвого об'єму. Фракції 60 16 - 39 об'єднують та концентрують, одержуючи бЗ1мг блідої піни. Кристалізація з діетилового ефіру/гексану(краплі) дає 5бамг (6990) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-ізопропилфуро|2,ЗсІпіридин-5-іл)етилтіо)упіримідину у вигляді білого твердого продукту (Температура плавлення: 115 - 1177).
Приклад 253: Одержання 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4-циклопентил)-2-пі-ридил)етил)тіопіримідину, (Сполука Мо253) б5 Частина А: 1-(2-(4-циклопентил)піридил)етанол(1ООмг, О0,52ммоль) розчиняють в СН оСіо(2мл)при 0"С, потім обробляють триетиламіном(О0,їмл, 0,72ммоль) та МеСі(бОмкл, 0,б65ммоль). Після перемішування при 207 протягом ЗОхвилин додають насичений Мансо з(1мл), та водний шар екстрагують три рази СНоСі», органічні шари об'єднують, промивають насиченим МансСоО» та насиченим Масі, сушать над Мо95О) та концентрують у вакуумі: 120мг(0О,44ммоль, 85965) т. пл. 141 - 14370.
Частина В: Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-тіопіримідину(Сполука Ме110А; 100мг, 0,39ммоль) в ЕЮН(О,5мл) при 407С обробляють 3,25 М Маон(о,25мл, 0,вммоль) та перемішують протягом 15 хвилин. Додають мезилат з
Частини А(12Омг, О,44ммоль) та перемішують протягом 1 години. Після охолоджування до 20"С додають воду, і реакційну суміш фільтрують. Твердий продукт промивають водою та етанолом, потім сушать: 46мг(0,14ммоль, 3590) Сполука Мо253, т. пл. 144 - 14670 70 Додержуючись загального способу прикладу 253 та, здійснюючи неїістотні зміни, але, використовуючи як вихідний продукт відповідний спирт, синтезують такі сполуки:
Приклад 255: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(4-циклопропил)-2-піридил)етил)-тіопіримідин, т. пл. 148 - 14976
Приклад 256: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(4--1-метилпропил)-2-піридил)-етил)тіопіримідин, т. пл. 108 - 11076
Приклад 257: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(4-циклогексил)-2-піридил)етил)-тіопіримідин, т. пл. 62 - 647
Приклад 258: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(4-(1-пірил))-2-піридил)етил)тіопіримідин, т. пл. 18970
Приклад 259: 4-Аміно-б-хлор-2-(1--4-диметиламіно)-2-піридил)етил)-тіопіримідин,
ЯМР: Ал (СОСІ5) 8,20 - 8,21 (д, 9У-5,90, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 6,37 - 6,39 (м, 71Н), 6,10 (с, 1Н), 5,00 - 5,02 (м, ЗН), 3,01 (с, 6Н), 1,76 - 1,77 (д, 9У-7,13,3Н)
Приклад 260: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(5-(1-метилетил)-З-піридил)етил)-тіопіримідин, т. пл. 123 - 1247
Приклад 261: 4-Аміно-6-хлор-2-(1-(4--1-етилпропил)-2-піридил)етил тіопіримідин, т. пл. 146 - 14776
Приклад 262: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(4-метил-6-(1-пірил))-2-піридил)-етил)тіопіримідин, т. пл. 155 - 15776
Приклад 263: 4-Аміно-б-хлор-2-(1 -(4--2-пропилокси))-2-піридил)-етил)тіопіримідин,
ЯМР: дл (СОСІз) 8,34 - 8,36 (д, 9-5,76, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,63 - 6,65 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,03 - 5,08 (кв, 9У-7,13, 1Н), 4,61 - 4,67 (м, 1Н), 1,74 - 1,76 (д, 9У-7,18, ЗН), 1,34 - 1,36 (м, 6Н) Га
Приклад 264: Одержання 4-гідрокси-б6--рифторметил-2-піримідин-тіолу (Сполука Мо264)
До розчину 25965 МаОМе/Меон(2Змл, 0,1Омоль) та етанолу(27мл) додають тіосечовину(5,3Зг, 0,7Омоль) та і) етил-4,4,4-трифторацетоацетат(7,Змл, 5Оммоль), потім реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш охолоджують до 22"С, концентрують у вакуумі, та залишок розчиняють у воді(5Омл), підкислюють НСіІ(/мл) та фільтрують. Твердий продукт збирають, промивають водою та сушать: С зо 6,581(32,5ммМоль, 6590).
Приклад 265: Одержання б-трифторметил-2-(4-метокси-феніл-метил)тіо-4-піримідинолу, (Сполука Мо265) б 4-гідрокси-б6-трифторметил-2-піримідинтіол(Сполука Мо264; 4,90г, 25,0ммоль) в етанолі(дмл) обробляють Ге) 3,25н МаоН(Вмл, 26,Оммоль), потім 4-метоксибензилхлоридом(3,5мл, 25,7ммоль). Після нагрівання із зворотним холодильником протягом 71 години реакційну суміш розбавляють водою та фільтрують. Твердий продукт і-й перекристалізовують з етанолу: 4,63г(14,бммоль, 58905), т. пл. 169 - 17076. юю
Приклад 266: Одержання 4-хлор-б6--рифторметил-2-(4-метоксифенілметил)тіопіримідину б-Трифторметил-2-(4-метоксифенілметил)тіо-4-піримідинол(Сполука Мо265; 7,9г, 25ммоль), РОСІЗ(19мл) та 2-піколін(2,5мл) об'єднують та нагрівають із зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш « виливають на лід, екстрагують тричі з етилацетатом, сушать з Мада5О)у та концентрують у вакуумі.
Приклад 267: Одержання 4-аміно-б6-т-рифторметил-2-(4-метоксифенілметил)тіопіримідину - с Сире масло прикладу 26б(Сполука Мо266) розчиняють в ацетонітрилі(/5мл) та гідроксиді амонію(15Омл), ц потім перемішують протягом 18 годин при 22"С. Реакційну суміш екстрагують тричі етилацетатом, сушать з "» Мао, та концентрують у вакуумі: 7,20г(22,в8ммоль, 9196).
ЯМР: А (СОСІ») 7,35 (д 9-8,5, 1Н), 6,83 (д, У-8,5, 1Н), 6,41 (с, 1 Н), 5,2 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН).
Приклад 268: Одержання мезилатної солі 4-аміно-б6-трифторметил-2-піримідинтіолу, (Сполука Мо268) 1 4-Аміно-6-трифторметил-2-(4-метоксифенілметил)тіопіримідин (Сполука Мо267; 7,20г, 22,8ммоль) розчиняють б» в метиленхлориді(10О0мл) та обробляють метансульфоновою кислотою(14,3мл, 220ммоль), і перемішують протягом 21 години. Твердий продукт фільтрують, промивають водою та сушать у вакуумі. Температура (се) плавлення: 222 - 22376 с 50 Приклад 269: Одержання 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(4-/1-диметилетил)-2-піридил)етил)тіопіримідину ; (Сполука Мо269) ще) Мезилатну сіль 4-аміно-б--трифторметил-2-піримідинтіолу(Сполука Мо268; 400мг, 2,05ммоль) в ЕОН(О,бЗмл) при 40"С обробляють 3,25 М Маон(оОбЗмл, 2,05ммоль) та перемішують протягом 15 хвилин. Додають 1--4--1,1-диметилетил)-2-піридил)етилхлорид(55Омг, 2,30ммоль) та перемішують протягом 1 години. Після охолодження до 207"С додають воду та реакційну суміш фільтрують. Твердий продукт промивають водою та етанолом, потім сушать: З15мг (0,88ммоль, 4390), т. пл. 162 - 16370 о Додержуючись загального способу прикладу 269 та виконуючи неістотні зміни, але використовуючи як ко вихідний продукт відповідний галогенід, синтезують такі сполуки:
Приклад 270/Сполука Мо270: 4-Аміно-6-трифторметил-2-(2-нафтилметил)утіопіримідин, т. пл. 144 -14576 60 Приклад 271/Сполука Мо271: 4-Аміно-б6-трифторметил-2-((4-(1-метилетил)2-піридил)метил)тіопіримідин, т. пл. 15072
Приклад 272/Сполука Мо272: 4-Аміно-б6-трифторметил-2-(1-(4-(1-метилетил)2-піридил)етил)тіопіримідин, т. пл. 14576.
Приклад 273/Сполука Мо273: 4-Аміно-б6-трифторметил-2-((4-(1,1-диметилетил)-2-піридил)метил)тіопіримідин, 65 т. пл. 1647С
Приклад 274: Одержання 4-(діетоксиметил)-6-гідрокси-2-(2-нафтилметил)тіопіримідину, (Сполука Мо274) -БО0-
Етил(4,4-діетокси)ацетоацетат/(12 4г, 56,вммоль) та тіосечовину(4,57г, ббммоль) в етанолі(45мл) обробляють 2596 МаОМе/меон|(1Змл, 56,8ммоль), потім нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляють з водою(5Омл), потім обробляють 2-бромметилнафтиленом(12,00г, 54,3 моль). Через 1 годину реакційну суміш розбавляють водою та фільтрують: 11,17 г (30,Тммоль, 55965).
ЯМР: А (ДМСО) 7,94 (с, 1Н), 7,85 (м, ЗН), 7,58 (дд, 9Уа-8,4, 9Уа»-І,6, 1Н), 7,47 (м, ЗН), 6,15 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,58 м, 4Н), 1,14(м, 6Н).
Приклад 275: Одержання б-гідрокси-2-(2-нафтилметил)тіо-4-піримідинкарбоксальдегідоксиму, (Сполука
Мо275) 70 4-(Діетоксиметил)-6-гідрокси-2-(2-нафтилметил)тіопіримідин(Сполука Мо274; 1,00г, 2,7ммоль) суспендують в 5Одо НОАс(20мл) та нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім концентрують у вакуумі.
Залишок суспендують в гарячому етанолі(2д5мл), обробляють МаоОАс(1,5г), потім розчином гідроксиламінгідрохлориду(1,Ог) у воді(25мл). Розчин нагрівають із зворотним холодильником протягом ЗОхвил, потім охолоджують до 0"С та фільтрують: 720мг(2,31ммоль, 86905)
ЯМР: А (ДМСО) 12,0 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,9 (с, 1), 7,85 (м, ЗН), 7,58 (д, 9-84, 1Н), 7,48 (м, ЗН), 6,3 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н).
Приклад 276: Одержання б-хлор-2-(2-нафтилметил)тіо-4-піримідин-карбонітрилу (Сполука Мо276) б-гідрокси-2-(2-нафтилметил)тіо-4-піримідинкарбоксальдегідоксим(72Омг, 2,31ммоль), РОСІЗ(Змл) та 2-піколін(О,5мл) нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш виливають на лід/воду, екстрагують тричі етилацетатом, сушать з Ма9а5О) та концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою хроматографії (5іО»о етилацетат/гексан, 5/95): 524мг(1,67ммоль, 73905), т. пл. 120 - 12176
Приклад 277: Одержання 6б-аміно-2-(2-нафтилметил)тіо-4-піримідинкарбонітрилу, (Сполука Мо277) б-Хлор-2-(2-нафтилметил)тіо-4-піримідинкарбонітрил Сполука Мо276;(бОмг, З3,07ммоль) перемішують в
ТГФ/МН.АОН(1:1,15мл) при 227С протягом 6 годин. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом, промивають Га р;' насиченим сольовим розчином, сушать з МаЗО»), потім концентрують у вакуумі: 871мг((2,97ммоль, 97965), т. пл. 154 - 1556 о
Приклад 278: 4-Аміно-6-гідрокси-2-тіо-5-піримідинілетанол, (Сполука Мо278)
Металевий натрій(3,91г, О0,17моль) додають до абсолютного етанолу(5З5мл), і після остаточного розчинення металу додають разом тіосечовину(7,74г, 0,102моль) та А-ціано-Г-бутиролактон(11,325г, 0,102моль)! | се РівзеКіз, Муїез та Вгомуп, 0.В., У. Огу. Спет., 29, 2670 (1964)Ї. Реакційну суміш нагрівають із зворотним б холодильником протягом 18 годин. Після охолоджування та концентрації у вакуумі залишок розчиняють в холодній воді(75мл), та водний шар промивають 2х діетиловим ефіром. Водний шар нейтралізують льодяною Ге) оцтовою кислотою, і одержаний осад збирають шляхом фільтрування: 13,08г(7Оммоль, 68905), т. пл. 293 - 29576 со (розкл.).
Приклад 279: Одержання 2-(4-аміно-б-гідрокси-2-(2-нафтилметил/-тіо-5-піримідиніл)-етанолу (Сполука Мо279) Іо) 4-Аміно-6б-гідрокси-2-тіо-5-піримідинілетанол (Сполука Мо278; 2,3ЗГг, 12,8ммМоль) суспендують в етанолі(3Умл) та обробляють 3,25 М Маон(зЗзО92мл, 12,8ммоль). Додають 2-бромметилнафталін(2,88Гг, 13,0ммоль) та перемішують протягом 18 годин при 22"С. Розчин охолоджують до 0"С та фільтрують: « 3,87(11,9ммоль, 9390), т. пл. 192 - 19876.
Приклад 280: Одержання - с 2-(4-аміно-6-гідрокси-2-(2-нафтилметил)-тіо-5-піримідиніл)-1-(диметил-трет-бутилсилілокси)етану, (Сполука и Мо280) ,» 2-(4-Аміно-6-гідрокси-2-(2-нафтилметил/ігіо-5-піримідиніл)у-етанол (Сполука Мо279; 10бмг, 0,32ммоль) розчиняють в піридині(О,б4мл) і розчин охолоджують до ос, потім обробляють трет-бутилдиметилсилілхлоридом(0,058г, 0,39ммоль). Розчин перемішують при 0"С протягом 2 годин, та дві 1 нових плями з'являються у суміші. Реакційну суміш виливають в метиленхлорид та промивають Зх 1 М НОСІЇ, 1090 бу НОСІ, Зх НЬО, 2х 695 Мансо», сушать з Мао, потім концентрують у вакуумі. Сирий продукт потім очищають за допомогою хроматографії(зіО» 1:1 гексан/етилацетат): бОомг(О,18ммоль, 57905), т. пл. 156 - 15870 (Се) Приклад 281: Одержання 4-хлор-2-(нафтилметил)тіо-5,6-дигідро-7Н-піроло|2,3-сІпіримідину, (Сполука Мо281) с 50 2-(4-Аміно-6-гідрокси-2-(2-нафтилметил)тіо-5-піримідиніл)-1-диметил-трет-бутилсилілокси)етан(Сполука
Мо280; 104мг, 0,2Зммоль) обробляють 2-піколіном(28мкл, 0,28ммоль) та оксихлоридом фосфору(0,22мл, що) 2,3ммоль). Розчин нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин, перемішують протягом ночі при 227С, потім знову нагрівають із зворотним холодильником додатково ще протягом години. Розчин охолоджують та додають лід. Отриманий твердий продукт фільтрують, промивають холодним 5095 етанолом та сушать у вакуумі. Добуті тверді продукти, 8імг, очищають шляхом хроматографії(5іО 5», 4:11 гексан/етилацетат): б4мг о (0,19ммоль, 8590), т, пл. 107 - 1107
Приклад 282: Одержання 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-хлорфуро|2,3с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідину іме) Розчин 5-(1-гідроксиетил)фуро|2,ЗсІпіридину(2,64г, 16,2ммоль) в ЗХомл метиленхлориду при 0"С обробляють триетиламіном(2,7мл, 19,4ммоль), потім ацетилхлоридом(1,38мл, 19,4ммоль) і реакційну суміш перемішують при бо кімнатній температурі протягом З годин. Суміш промивають 2 х 5О0мл насиченого бікарбонату натрію, органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі. Сирий продукт хроматографують на 150г силікагелю(230 - 40Омештш), елююючи 1590 етилацетат/гексаном, одержуючи 2 4г (7290) 5-(1-ацетилоксиетил)фурої|2,Зс|піридину.
Розчин 5-(1-ацетилоксиетил)-фуро|2,ЗсІпіридину(бібмг, З,Оммоль) в ЗОмл метиленхлориду при 0 65 насичують хлором(газ) та дають поволі нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, нашаровують ЗОмл насиченого бікарбонату натрію та обережно перемішують протягом 1,5 години. Суміш далі розбавляють 20мл насиченого бікарбонату натрію та енергійно перемішують протягом 20 хвилин. Водний шар екстрагують З х 15мл метиленхлориду, та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі. Сирий продукт(85бмг) об'єднують з 256бмг у подібний спосіб отриманого продукту та хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 1570 сумішшю етилацетат/гексан, одержуючи 757мг (69905) 5-(1-ацетилоксиетил)-2,3-дихлор-2,3-дигідрофурої|2,Зс|піридину.
Розчин 5-(1-ацетилоксиетил)-2,3-дихлор-2,3-дигідрофуро-І2,3с|Іпіридину(б8Омг, 2,44бммоль) в 18мл етанолу обробляють 2,04г(14,8ммоль) карбонату калію та енергійно перемішують протягом 2 годин. Леткі продукти вилучають у вакуумі, та залишок розподіляють між 25мл 5095 насиченого хлориду натрію та 4 х 25мМл 7/0 Мметиленхлориду. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі. Сирий продукт хроматографують на 25г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 5095 етилацетат/гексаном, одержуючи
Зо95Ммг(8190). 5-(1-гідроксиетил)-3-хлорфуро|2,Зс|піридину.
Хлорування З7Омг (1,9ммоль) 5-(1-гідроксиетил)-3-хлорфуро|2,Зс|Іпіридину тіонілхлоридом, як описано для
Сполуки Мо246, дає 378мг (9295) 5-(1-хлоретил)-3-хлорфуро-|2,Зс) піридину.
Алкілювання Зб5мг(1,7Оммоль) 5-(1-хлоретил)-3-хлорфуро|2,Зс|Іпіридину 657мг(2,55ммоль) мезилатної солі 4-аміно-б6-хлор-2-меркаптопіримідину(Сполука Мо110А), як описано для Сполуки Мо246, дає 28бмг (49905) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-хлорфуро|2,Зс|піридин-5-іл)етил)тіопіримідину. (Температура плавлення 184 - 1867).
Приклад 283: Одержання /4-аміно-б-хлор-2-(1-(3,7-дихлорфуро-І(2,Зс|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідину, температура плавлення 190 - 19170 7-Хлор-5-(1-гідроксиетил)-фурої|2,Зс| піридин(1,98г, ТОммоль) розчиняють в 4мл піридину в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють з оцтовим ангідридом(2мл, 22ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. Об'єм частини летких продуктів вилучають у вакуумі, та залишок розподіляють між 1 х 5Омл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 25мл дихлорметану.
Органічні шари сушать над безводним карбонатом калію, концентрують у вакуумі до блідого масла. Сирий (су г продукт хроматографують на 40г силікагелю, елююючи 1695 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції.
Фракції 17 - 33 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,10г(9295) 5-(1-ацетоксиетил)-7-хлорфуро|2,3ЗсІпіридину і) у вигляді безбарвного масла. "НА-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,63(д, 9У-6,6ГЦ, 3), 2,13 (с, 3), 5,97 (кв, У-6,6, 13,2Гц, 7), 6,85 (д, 9-21), 7,55 (с, 1), 7,81 (д, 9-21) м. д. с 5-(1-Ацетоксиетил)-7-хлорфуро|2,ЗсІпіридин(1,05г, 4,4ммоль) розчиняють в ЗОмл дихлорметану в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Реакційну суміш охолоджують до 0"С, насичують газоподібним Ф хлором, дають поволі нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом 2 годин при кімнатній Ге) температурі. На розчин нашаровують 40мл насиченого бікарбонату натрію, обережно перемішують протягом 6 годин, потім перемішують енергійно протягом 15бхвил. Суміш додатково розбавляють 1Омл насиченого шо бікарбонату натрію. Водний шар екстрагують 2 Х 20мл дихлорметану, та об'єднані органічні шари сушать над. юю карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 1,34г (9895) 5-(1-ацетоксиетил)-2,3-дигідро-2,3,7-трихлорфурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді блідо-жовтого масла. 7Н-ЯМР (СОСІЗз, ТМ): А 1,59 (м, 3), 2,13 (м, 3), 5,44 (м, 1), 5,90 (м, 1), 6,53 (с, 1), 7,43 (м, 1) м.д. « 5-(1-Ацетоксиетил)-2,3-дигідро-2,3,7-трихлорфурої|2,ЗсІ-піридин(1,34г, 4,Зммоль) розчиняють в 18мл абсолютного етанолу в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють т с карбонатом калію(3,5г, 25ммоль) та реакційну суміш енергійно перемішують протягом ночі. Суспензію доводять "» до гомогенності з водою, розбавляють 5мл 2н гідроксиду натрію, та леткі продукти вилучають у вакуумі. Залишок " розподіляють між 1 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію та 4 х 25мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до жовтої пасти. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 27 - 48 о об'єднують та концентрують, одержуючи 857мМг (8496)
ФО 5-(1-ацетоксиетил)-3,7-дихлор-2,3-дигідрофуро|2,ЗсІпіридину (9) у вигляді білого твердого продукту (Температура плавлення: 98 - 101 7). ре) З-Хлор-(1-гідроксиетил)-фуро|2,3с|Іпіридин(8ООмг, З,5ммоль) розчиняють в їОмл дихлорметану в атмосфері о 20 азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(З375мкл, 5,2ммоль), та реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин при 0"С, потім 1 годину при кімнатній кі» температурі. Реакційну суміш додають до 5О0мл насиченого бікарбонату натрію, водний шар промивають З х 10мл дихлорметану, та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 847мг жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 40г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 1095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції б - 16
ГФ! об'єднують та концентрують, одержуючи 807мг (93905) 5-(1-хлоретил)-3,7-дихлорфурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді безбарвного масла. о 7Н-ЯМР (СОСІ»з, ТМ): А 1,93 (д, У-6,7Гц, 3), 5,23 (кв, 9У-6,7Гц, 13,4Гц, 1), 7,72 (с, 1), 7,85 (с, 1) м.д.
Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(1,12г, 44ммоль) розчиняють в Змл сухого 60 диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(224мг, 5,бммоль) та суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. 5-(1-Хлоретил)-3,7-дихлорфурої|2,ЗсІпіридин(78Омг, З,їммоль), в 2 х 2мл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляють 100мл етилацетату, промивають 4 х 5Омл 5095 насиченим 1:1 хлоридом натрію/бікарбонатом бо натрію, потім 1 х 25мл насиченого хлориду натрію, і органічні шари сушать над безводним карбонатом калію.
Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтої пасти. Сирий продукт хроматографують на бог силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2595 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 14 - 21 об'єднують та концентрують, одержуючи 800Омг білого твердого продукту. Промивання діетиловим ефіром дає бобмг (6095) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3,7-дихлорфуро|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)-піримідину у вигляді білого твердого продукту. (Температура плавлення: 190 - 19175).
Приклад 284: Одержання 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-бромфуро-(І2,Зс|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідину, температура плавлення 175 - 176,570. 5-(1-Ацетоксиетил)-фуро|2,Зс|Іпіридин(1,32г, б, 4ммоль) розчиняють в ЗОмл хлорметану в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі На розчин нашаровують БбБОмл насиченого 7/0 бікарбонату натрію та обробляють бромом(1,99мл, З8,бммоль) весь разом. Реакційну суміш обережно перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі, та водний шар промивають 2 х 20мл дихлорметану.
Об'єднані органічні шари концентрують у вакуумі до янтарного масла. Масло розподіляють між 1 х БОмл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 25мл дихлорметану. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 2,15г (93905) 5-(1-ацетоксиетил)-2,3-дибром-2,3-дигідрофурої|2,Зс|-піридину У вигляді блідо-жовтого масла. 5-(1-Ацетоксиетил)-2,3-дибром-2,3-дигідрофурої|2,Зс|Іпіридин(2,15г, 5,Оммоль) розчиняють в 20мл абсолютного етанолу в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють карбонатом калію(4,9г, З35,бммоль), та реакційну суміш енергійно перемішують протягом 18 годин. Суміш фільтрують, фільтрат концентрують до жовтого масла та, відфільтровану лепешку, що містить карбонат калію, розподіляють
Між 1 х 5Омл води та 4 х 25мл дихлорметану. Органічні шари об'єднують з відфільтрованим залишком та сушать над карбонатом калію, і концентрують у вакуумі до жовтої пасти. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 4095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 24 - 51 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,04г (всього 67965) З-бром-5-(1-гідроксиетил)фуро|2,Зс|Іпіридину. У вигляді блідого жовтувато-коричневого твердого продукту. (Температура плавлення: 108 - 1107). сч
З-Бром-(1-гідроксиетил)фурої|2,Зс|Іпіридин(1,01г, 4,2ммоль) розчиняють в 15мл дихлорметану в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(454мкл, і) б,2ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин при ОС, а потім 1,5 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш додають до 25мл насиченого бікарбонату натрію, водний шар промивають З х 25мл дихлорметану, та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію. Висушені органічні шари с зо концентрують у вакуумі, одержуючи 1,05г (97790) З-бром-5-(1-хлоретил)-фуро|2,Зс|Іпіридину у вигляді жовтого масла. б» 7Н-ЯМР (СОСІ», ТМ): А 1,95 (д, У-6,8Гц, 3), 5,31 (кв, У-6,8, 13,7Гц, 1), 6,68 (м, 1), 7,80 (с, 1), 8,83 (м, 1) м.д. Ге»!
Мезилатну сіль 4-аміно-б-хлор-2-меркаптопіримідину(1,48г, 5,/ммоль) розчиняють в 1бмл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 100-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин шо охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(5О5мг, 12,бммоль), та суміш перемішують протягом 1 години юю при кімнатній температурі. 5-(1-Хлоретил)-3-бромфуро|2,3сІпіридин(85бмг, 4, Оммоль) в 2 х 2мл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують протягом 68 годин. Реакційну суміш розбавляють 125мл етилацетату, промивають 4 х 5Омл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 х 25мл « насиченого хлориду натрію, і органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до янтарного масла. Сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 400 - с меш), елююючи 4095 етилацетат/гексаном, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 14 - 23 об'єднують та ц концентрують, одержуючи 978мг не зовсім білого твердого продукту. Промивання діетиловим ефіром дає 880мг "» (5895) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-бромфуро|2,ЗсІпіридин-5-іл)-етилтіо)-піримідину у вигляді білого твердого продукту. (Температура плавлення: 175 - 176,575).
Приклад 285: Одержання 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бром-7-хлорфу-ро|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідину, с температура плавлення 181 - 1827С 5-(1-Ацетоксиетил)-7-хлорфуро|2,Зс|Іпіридин(1,4г, 5,8ммоль) розчиняють в З5мл дихлорметану в атмосфері
Ф азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. На розчин нашаровують 75мл насиченого бікарбонату натрію та (Се) обробляють бромом(4,7мл, 90,бммоль) весь разом. Реакційну суміш обережно перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, обробляють твердим бікарбонатом натрію(Зг, Збммоль) та енергійно перемішують ї-о протягом б годин. Водний шар промивають З х ЗОмл дихлорметану. Об'єднані органічні шари концентрують у
Що) вакуумі до янтарного масла. Масло розподіляють між 1 х 5О0мл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 25мл дихлорметану. Органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 1,66г (71905) 5-(1-ацетоксиетил)-7-хлор-2,3-дибром-2,3-дигідрофурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді блідого масла. 7Н-ЯМР (СОСІЗз, ТМ): А 1,60 (м, 3), 2,15 (м, 3), 5,67 (м, 1), 5,90 (м, 1), 6,94 (с, 1), 7,43 (м, 1) м.д. о 5-(1-Ацетоксиетил)-7-хлор-2,3-дибром-2,3-дигідрофуро-І(2,3ЗсІпіридин(1,6бг, 4,2ммоль) розчиняють в 20мл 95956 етанолу в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють карбонатом ю калію(4,9г, З35,бммоль) та реакційну суміш енергійно перемішують протягом 18 годин. Суміш фільтрують, фільтрат концентрують до жовтого масла та відфільтровану лепешку, що містить карбонат калію, розподіляють 60 між 1 х БОмл води та 4 х 25мл дихлорметану. Органічні шари об'єднують із залишком фільтрату та сушать над карбонатом калію, і концентрують у вакуумі до жовтої пасти. Сирий продукт адсорбують на 2г силікагелю(230 - 40О0меш), який хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 27 - 60 об'єднують та концентрують, одержуючи 80бмг (7095 всього)
З-бром-7-хлор-5-(1-гідроксиетил)фуро|2,3с|- піридину у вигляді білого твердого продукту. (Температура б5 плавлення: 125 - 126").
З-Бром-(1-гідроксиетил)фурої|2,Зс|Іпіридин (43Омг, 1,бммоль) розчиняють в 5мл дихлорметану в атмосфері азоту в 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(16бО9мкл, 2,3ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин при 0"С, потім З години при кімнатній температурі. Реакційну суміш додають до 20мл насиченого бікарбонату натрію, та органічний шар сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до блідого масла. Сирий продукт хроматографують на 25г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2095 етилацетат/гексаном, збираючи 5-мл-ві фракції. Фракції 6 - 12 об'єднують та концентрують, одержуючи 40бмг (8895)
З-бром-7-хлор-5-(1-хлоретил)фуро|2,ЗсІпіридину у вигляді безбарвного масла, яке кристалізують при вистоюванні. (Температура плавлення: 62 - 647). 70 Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(437мг, 1,/7ммоль) розчиняють в бмл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(142мг, З,бммоль) та суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. 5-(1-хлоретил)-3-бром-7-хлорфуро|2,3 сІпіридин (З85мг, 1,3ммоль) в 2 х 2мл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують протягом 48 годин. Реакційну /5 буміш розбавляють 75мл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 х 25мл насиченого хлориду натрію, і органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтої пасти. Сирий продукт хроматографують на 40г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2595 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 26 - 39 об'єднують та концентрують, одержуючи 347мг не зовсім білого твердого продукту. Промивання діетиловим ефіром дає 267мг(49965) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бром-7-хлорфуро|2,3 сІ-піридин-5-іл)-етилтіо)піримідину у вигляді білого твердого продукту. (Температура плавлення: 181 - 18270).
Приклад 286: Одержання 4-аміно-6-хлор-2-(1-(7-хлор-З3-метилфуро|2,3 с|піридин-5-іл)етил)тіопіримідину, температура плавлення 198 - 199,576. 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфуро|2,3 сІпіридин(2,3г, 10,У9ммоль) розчиняють в 100мл дихпорметану в сч ов атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(1,2мл, 16,3ммоль), та реакційну суміш перемішують 20 хвилин при ОС, потім З години при і) кімнатній температурі. Реакційну суміш додають до 85мл насиченого бікарбонату натрію, шари розділяють, водний шар промивають З х 25мл дихлорметану, та об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію.
Висушені органічні шари концентрують у вакуумі, одержуючи 2,36г(94790) 7-хлор-5-(1-хлоретил)-З-метилфуро-І2,3 с зо бІпіридину У вигляді блідо-жовтого масла, яке кристалізують при вистоюванні. (Температура плавлення: 49 - 532С). Ме
Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(1,29г, 5.Оммоль) суспендують в 20мл сухого ду диметилформаміду в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Суспензію охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(4З3Омг, 10,бммоль) та суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі. ісе) 7-хлор-5-(1-хлоретил)-3-метилфуро|2,3 сІпіридин(92Омг, 4,Оммоль) в 2 х 4мл сухого диметилформаміду додають ю краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують 48 годин. Реакційну суміш розбавляють 125мМл етилацетату, промивають 4 х 5О0мл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 х 25мл насиченого хлориду натрію, і органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 40Омеш), елююючи 3095 « етилацетат/гексаном, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 25 - 36 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,04г пт») с білого твердого продукту, який промивають 1іОмл 2095 діетилового ефіру/гексану, одержуючи 1,02г . 4-аміно-6-хлор-2-(1-(7-хлор-3З-метилфуро-І(2,3 с|Іпіридин-5-іл)етилтіо)-піримідину у вигляді білого твердого и?» продукту. (Температура плавлення: 198 - 199,57).
Приклад 287: Одержання 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідрофуро|2,З бІпіридин-5-іл)етил)тіопіримідину, температура плавлення 170 - 17270. с Мезилатну сіль 4-аміно-2-меркапто-б-трифторметилпіримідину(742мг, 2,5ммоль) розчиняють в мл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин
Ме, охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(21Омг, 5,3ммоль) та суміш перемішують протягом 1 години
Ге) при кімнатній температурі. 7-Хлор-5-(1-хлоретил)-2,3-дигідро-3,3-диметилфуро(2,3 сІпіридин(5бОмг, 2,3ммоль) в бор 2 х 2мл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують протягом 24 ік годин. Реакційну суміш розбавляють 75мл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію,
Ге потім 1 х 25мл насиченого хлориду натрію, і органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 3095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 13 - 30 об'єднують та концентрують, одержуючи білу піну. Кристалізація з гексану/діетилового ефіру дає 786бмг(84905) 4-аміно-2-(1-(7-хлор-2,3-дигідро-3,3-диметил фуро|2,3 с|піридин-5-іл)етилтіо)-б-трифторметилпіримідину у
Ф) вигляді не зовсім білого твердого продукту. (Температура плавлення: 170 - 1727С). ка Приклад 288
У загальний спосіб прикладу 277 та включаючи неістотні зміни, але використовуючи відповідний амін, бо одержують таку сполуку:
Сполука Мо288: б-метиламіно-2-(2-нафтилметил)/тіо-4-піримідин карбонітрил, т. пл. 169 - 17126.
Коли Ку.» та К.із є різними, сполуки формули ((так само, як ІА та ІВ) добуваються як рацемічна суміш та включають К і З ізомери, що їх може бути виділено з рацемічної суміші шляхом ВЕРХ, використовуючи колонку з хіральною фазою, таку як Спігаїсе! О0-Н, елюювання відповідною сумішшю розчинників, такою як 65 ізопропанол/гексан(дивись, наприклад, процедуру А). К і 5 ізомери формули (коли К.» та К.43з є різними) можна одержати з відповідного хірального галогеніду(або мезилату) П(дивись схему І). Відповідний хіральний -Б4-
галогенід(або мезилат) ІІ одержують з хірального спирту ІМ. Відповідний хіральний спирт ІМ може бути одержано з відповідного кетону М, використовуючи хіральний відновний агент, такий як (8) або (-)-дізопінокамфеїлхлорборан або інший хіральний відновний агент, відомий фахівцеві у цій галузі.
Відповідний хіральний спирт ІМ також одержують при розділенні рацемічного спирту ІМ шляхом ферментативного гідролізу відповідного рацемічного ацетату МІ відповідним ферментом, таким як аміноліпаза
РБЗ-30 або 11754 тип МІ! з сапаїдае суїпадгасеа або інших ферментів, відомих фахівцям у цій галузі.
Відповідний хіральний спирт ІМ також одержують при розділенні рацемічного спирту ІМ шляхом ферментативної етерифікаціїїтакої як ацетилювання або бутилювання) рацемічного спирту, використовуючи відповідний 7/0 фермент, такий як ліпаза з підшлункової залози свині, тип ІІ, або інші ферменти, відомі фахівцям у цій галузі.
Приклади 289 та 290: (К)-(т)-4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-метилфуро-|(2,3 с|піридин-5-іл)етил)тіопіримідин. (Сполука Мо289) та (5)-(-)-4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-метилфуро|2,3 с|піридин-5-іл)етил)-тіопіримідин. (Сполука
Мо290)
Спосіб А: Сполуку Мо246 розділяють на (х) та (-) енантіомери, використовуючи ВЕРХ колонку з хіральною 7/5 фазою, Спігаісе! ОС-Н, елююючи 2095 ізопропанол/гексаном, зі швидкістю потоку 0,5мл/хвил. Сполука Мо289 (ар т 278" (с 0,91, хлороформ); Сполука Мо290О(а|р - 276" (с 0,91, хлороформ).
Спосіб В:
Частина 1:
Розчин рацемічного 5-(1-гідроксиетил)-3-метил-фураної2,3 с|Іпіридину(15,3г, О0,08б4моль) в 200мл ефіру при кімнатній температурі обробляють 2,2,2-трифторетилбутиратом(58,8г, 0,3458моль, 4,0 еквів.) та РРІ (ліпаза з підшлункової залози свині, тип ІІ, Зідта Спетіса! Со., 22,3г), та перемішують протягом 7 днів в закупореній колбі. Вміст розбавляють 15О0мл ефіру плюс 10г целіту, фільтрують через пад з целіту(50г) та ретельно промивають пад ефіром. Фільтрат концентрують за пониженого тиску та відкачують протягом ночі при високому вакуумі. Хроматографія на 400г силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю ацетон-метиленхлорид(1:6), (су (1: 5) та, наприкінці, (1 : 4), дають 10,8г (50,6905) (К)-(к)-5-(1-бутирилоксиетил)-3-метил-фурано(|2,3 с|-піридину (обертання: (а|ро - -76,57(с - 1,50, СНСІз)); 99,995 ст. чистоти); "Н-ЯМР(СОСІз, ТМС): д 8,78(с, 1Н), і) 7,5О(с, 2Н), б,О4(кв, ІН, 6,62Гщ), 2,35(Т, 2Н, 2 - 745Гщ), 2,23(с, ЗН), 1,72 - 1,57(м, 2Н), 1,64(д, ЗН, у - 4,65Гц), 0,92(т, ЗН, У - 7,42ГЦ) м. д.) та 7,51г (491905) (5)-(-)-5-(1-гілроксиетил)-3-метилфураної(2,3 с|Іпіридину (обертання: (ар - 38,6"(с - 0,725, СНСІ3)); 9995 ст. чистоти; "Н-ЯМР(СОСІз, ТМС): л 8,69(с, 1), СМ 7,51(с, 1Н), 7,46(с, 1Н), 5,00(кв, 1Н, У - 6,46Гц), 2,23(с, ЗН), 1,55(д, ЗН, У - 6,49ГЦ) м. д. Фо
Частина 2: (К)-(ї)-5-(1-Бутирилоксиетил)-3-метилфурано-|(2,3 с|Іпіридин(1,75г, 7,08бммоль) в 1ООмл метанолу, охолодженого до 0-57"С, обробляють К»СОз(1,955г, 14,17ммоль, 2,0 еквів.) в 25мл води. Баню, що (о) охолоджує, вилучають через 30 хвилин та реакційну суміш залишають перемішуватись при температурі довкілля со протягом 4 годин. Додання 120мл подрібненого льоду супроводжується подальшим підкислюванням за
Зо допомогою 2н Манзо)(14,17мл, 28,34ммоль) до рН 5. Вміст виливають в 125мл насиченого Мансоз, ів) екстрагують три рази етилацетатом, об'єднані органічні екстракти сушать з безводним Ма»5Оу4 та концентрують у вакуумі. Хроматографія, використовуючи 5Ог силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю ацетон-метиленхлорид(1! : 6), дає 1,12г(8990) (К)-(к)-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфурано|2,3 с|Іпіридину у вигляді « білого твердого продукту(обертання: (а) р - 42,47(с - 0,870, СНСІ5)); "Н-ЯМР(СОСІз, ТМС): л 8,66б(с, 1Н), 407 Ат(с, 1Н), 7,4О(с, 1Н), 4,95(кв, 1Н, у - 6,45ГЦ), 3,77(розшир, с, 1Н), 2,19(с, ЗН), 1,50(д ЗН, У - 6,43ГЦ) м. д.). 8 с Розчин /(К)-()-5-(1-гідроксиетил)-З3-метилфураноЇ2,3 с|-піридину(0,10Ог, 0,5ббммоль) в 2мл сухого
Із» тетрагідрофурану обробляють трифенілфосфіном(0,148г, 0,565ммоль, 1,0 еквів.), бензойною кислотою(0,069Гг, 0,56б5ммоль, 1,0 еквів.). Додають краплями діетилазодикарбоксилат(0,098г, 0,65бммоль, 1,0 еквів.) протягом 30-секундного періоду. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі додають ще по 2090 кожного реагенту. Ще через 30 хвилин, вміст концентрують за пониженого тиску, розчиняють в етилацетаті, і-й обробляють бООмг силікагелю та повторно концентрують у вакуумі. Порошок, що вільно пересипається, вводять
Ге») в колонку з силікагелем з набивкою та елююванням сумішшю етилацетат-гексан(1 : 9), одержуючи 13бмг(85905) с (5)-С)-5-(1-бензоїлоксиетил)-З-метилфурано(ї2,3 с|піридину (обертання: (аЇ р 0-0 56б8'(с - 1,05,
СНСІЗ); "Н-ЯМР(СОСІЗ, ТМС): А 8,79(с, 1Н), 8,13(с, 1), 8,11(с, 1Н), 7,63 - 7,38(м, 5Н), б,30(кв, МН, У - се) 6,59ГЦ), 2,22(с, ЗН), 1,78(д, ЗН, У - 6,58Гц)м. д. кз Розчин (5)-()-5-(1-бензоїлоксиетил)-3-метилфураної2,3 с|Іпіридину(0,134г, 0,477ммоль) в Умл метанолу при 0-52 обробляють КоСоО» (0,132г, 0,954ммоль, 2,0 еквів.) в 2,2мл води. Через 5 хвилин баню, що охолоджує, вилучають, та реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. Вміст охолоджують на льодяній бані, обробляють 2н Манзод(0,954мл, 1,9їммоль), виливають в 20мл насиченого МанСО»з, екстрагують двічі етилацетатом, та об'єднані органічні екстракти сушать з безводним Ма»5О»), фільтрат концентрують у вакуумі та хроматографують (Ф) на 10г силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю ацетон-метиленхлорид(! : 6), одержуючи 8З3мг(99905) ко (5)-(-)-5-(1-пдроксиетил)-3-метил-фураної|2,Зс|-піридину (обертання: (ар - 40,67(с - 0,675, СНСІ5).
Частино З: Оксалілхлорид(1,01мл, 11,5ммоль) розчиняють в 40мл сухого дихлорметану в атмосфері азоту в во 100-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до -60"С,обробляють краплями диметилсульфоксидом(1,63мл, 23ммоль) в 1 х 5мл дихлорметану та перемішують протягом 20 хвилин. Суміш обробляють 7-хлор-2,3-дигідро-5-(1-гідроксиетил)-3-метил-фураної|2,3 сІпіридином(2,14г, ТОммоль) в 1 х БбБмл дихлорметану, і реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин при -60"С. Реакційну суміш обробляють краплями триетиламіном(7,0мл, 5ХОммоль), перемішують протягом 20 хвилин при -60"С, потім 1 годину при в5 кімнатній температурі. Суміш розбавляють 125мл етилацетату, промивають 2 х БОмл 1 : 1 595 соляною кислотою/насиченим хлоридом натрію, та органічні шари сушать над безводним сульфатом магнію. Органічні шари концентрують у вакуумі до темно-жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 75г силікагелю(280 - 400 меш), елююючи 1295 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 41 - 72 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,80г(85905) 5-ацетил-7-хлор-2,3-дигідро-3-метилфураної|2,3 сІпіридину у вигляді білого твердого продукту. 7"Н-ЯМР(СОСІЗ, ТМС): А 1,38 (д, У - 7ГЦ, 3), 2,65(с, 3), 3,70(м, 10), 4,31(дд, у - 75,
ОГЦ, 1), 4,91(т, У - 9,2Гц, 1), 7,88(с, 1) м. д. 5-Ацетил-7-хлор-2,3-дигідро-3-метилфураної2,Зс|Іпіридин (1,8г, 8,бммоль) розчиняють в 1ібмл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту в 100-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до -307С, та отриману суспензію обробляють поволі краплями 70. С)діїізопіно-камфеїлборанхлоридом(5,9г, 18,3ммоль) в 1 х 1бмл сухого тетрагідрофурану. Реакційну суміш розміщують на бані з льоду/ацетону(-18"С) та залишають перемішуватись протягом ночі, аж доки баня, що охолоджує, не нагріється до кімнатної температури та ацетон не випариться. Реакційну суміш повторно охолоджують до -18"С, обробляють краплями розчином, що містить 1ї5мл насиченого бікарбонату натрію та 4,5мл 3095 перекису водню, і суміш перемішують протягом 71 години при кімнатній температурі. Суміш 75 розбавляють 120мл етилацетату, шари розділяють, та органічний шар промивають 2 х 5Омл насиченого бікарбонату натрію, 1 х 5Омл води та 1 х 5Омл насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над безводним карбонатом калію/безводним сульфатом магнію 1 : 1 та концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 125г силікагелю(230 - 400меш), елююючи Тл 2095 етилацетат/гексану, потім іл 33905 етилацетат/гексану, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 47 - 77 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,73ц(95906) (5)-7-хлор-2,3-дигідро-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфурано(ї2,3 с|піридину у вигляді блідого масла. "Н-ЯМР(СОСІз, ТМС): А 1,36(м, 3), 1,47(д, У - 6,4ГЦ, 3), 2,8б(розшир, с, 1), 3,65(м, 1), 4,22(т, - 8,ОГЦ, 1), 4,82(м, 2), 7,09(м, 1) м. д. 7-Хлор-2,3-дигідро-5-(1-(5)-гідроксиетил)-3-метилфурано|2,3 с|Іпіридин(1,61г, 7,5ммоль) розчиняють в 25мМл абсолютного етанолу, що містить 2095 гідроксиду паладію на вугіллі(40Омг), в 250-мл посудині РАБЕ, СМ струшуючи. о
Реакційну суміш гідрогенують при 25фунт/кв. дюйм(1785г/кв. см) протягом 4 годин, фільтрують крізь целіт, та відфільтровану лепешку ретельно промивають абсолютним етанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі до блідої пасти, яку розподіляють між 1 х 5О0мл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 20мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над безводним карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 1,24г (9296). СМ (8)-2,3-дигідро-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфураноЇ?2,3 с|піридину у вигляді блідого масла. ТН-ЯМе б (СОСІ», ТМ) А 1,31(м, 3), 144(д, 9 - багц, 3), 3,54(м, 1), 4,09(т, 9 - 8,4Гц, 1), 4,28(розшир, с, 1), 4,70(т, У - 8,8ГЦ, 1), 4,81(кв, У - 6,3, 12,8ГЦ, 1), 7,11(с, 1), 7,97(с, 1) м. д. о (5)-2,3-Дигідро-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфурано|2,3 сІ-піридин(1,2г, б6,7ммоль) розчиняють в 7мл піридину Ге) в атмосфері азоту в 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють оцтовим ангідридом(1,4мл, 14,7ммоль) та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі продукти вилучають у потоці азоту, юю та залишок розподіляють між 1 х 40мл етилацетату та 1 х 40мл насиченого бікарбонату натрію. Органічні шари сушать над безводним сульфатом магнію та концентрують у вакуумі одержуючи 1,43г(96965) (5)-5-(1-ацетоксиетил)-2,3-дигідро-3-метилфурано|2,3 с|Іпіридину у вигляді блідого масла. ТН-ЯМР « дю (СОСІ», ТМ): А 1,35(м, 3), 1,56(м, 3), 2,08(м, 3), 3,54(м, 1), 4,12(т, 9У - 8,2Гц, 1), 4,73(т, У - е9Гц, 1), з с 5,88(кв, у - 6,6, 13,2Гц, 1), 7,16(м, 1), 8,10(с, 1) м.д. (5)-2,3-Дигідро-5-(1-ацетоксиетил)-3-метилфураної|2,Зс|піридині(і, 4г, б, Зммоль) об'єднують з :з» 2,3,4,5-тетрахлорбензохіноном(1,7г, б,Зммоль) в 25мл діоксану в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 28 годин, охолоджують до кімнатної температури, та об'єм діоксану вилучають у вакуумі. Гідрохінон вилучають шляхом фільтрування, та сл відфільтровану лепешку промивають 1 : 1 етилацетат/діегиловим ефіром, і фільтрат концентрують до коричневого масла. Сирий продукт розчиняють в 25мл метанолу в 100-мл одногорлій круглодонній колбі, та (22) розчин обробляють 2н гідроксидом натрію(1Омл, 20ммоль). Суміш перемішують 71 годину при кімнатній со температурі, метанол вилучають у вакуумі, та залишок розподіляють між 1 х 5Омл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 20мл дихлорметану. Органічні шари сушать над безводним карбонатом калію та концентрують у іс) вакуумі до жовтувато-коричневого твердого продукту. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - кз 40О0меш), елююючи 3295 етилацетат/гексаном, потім 4095 етилацетат/гексаном, збираючи 125-мл-ві фракції.
Фракції 6 - 12 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,01г (9090) (5)-5-(1-гідроксиетил)-3-метилфураної|2,Зс|Іпіридину у вигляді білого твердого продукту. Аліквоту перетворюють дв на відповідний ацетат, що має 92595 ст. чистоти відповідно до ВЕРХ з хіральною фазою. ТН-ЯМР (СОСІз, ТМО: А 1,57 (д, 9У-6,5Гц, 3), 2,26 (д, 9У-1,3ГЦ, 3), 4,04 (розшир, с, 1), 5,05 (кв, У-6,5, 13ГЦ, 1), 7,50 (с, 1), 5,58
Ф, (д, 9-1,2ГЦ, 1), 8,74 (д, У-0,6Гц, 1) м.д. ко Частина 4: Розчин (5)-(-)-5-(1-гідроксиетил)-3-метил-фураної|2,Зс|Іпіридину(0,0691г, 0,39О0ммоль; Спосіб В,
Частина 1) в чотирьоххлористому вуглеці(0,б01г, З,9Оммоль, Оеквів.) при 0 - 57С обробляють во хлорформом(0,15О0мл) та трифенілфосфіном(0,205г, 0,781ммоль, 2,О0еквів.), і реакційну суміш перемішують протягом 20хвил. Баню, що охолоджує, вилучають та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Вміст виливають в 25мл води, екстрагують два рази сумішшю етилацетат-гексан (1:1), об'єднані органічні екстракти сушать з безводним Ма»5О) та концентрують за пониженого тиску. Перетирання залишку чотири рази із сумішшю етилацетат-гексан (1:6), потім хроматографування на 15г силікагелю з набивкою та 65 елююванням сумішшю ацетон-метиленхлорид-гексан (0,5:2:7,5) дає 57 4Мг (7590) (КО-(СА)-5-(1-хлоретил)-3-метилфураної|2,ЗсІпіридину (Оптичне обертання: (Ар - 68,47 (с-1,53, СНСІ5)). -58в-
Суспензію гідриду натрію, що її перемішують за допомогою магнітної мішалки(1,25г, 0,0522моль, 2,1Оеквів., 60956 масляна дисперсія) в 8Омл диметилформаміду при 16"С обробляють мезилатною сіллю 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(б,71г, 0,0261моль, 1,05еквів.), та реакційну суміш перемішують протягом 15хвил. Баню, що охолоджує, вилучають та вміст перемішують при температурі довкілля протягом 1,5години.
Додають за один раз (К)-()-5-(1-хлоретил)-3-метилфураної|2,Зс|Іпіридину(4,86бг, 0,0249 моль, 1,0 еквів.) в 15мл диметилформаміду з прополіскуванням Т7Омл та 2мл того самого розчинника. Реакційній суміші дають перемішуватись при кімнатній температурі протягом 5 днів. Вміст виливають в льодяну воду, екстрагують два рази ефіром, об'єднані органічні екстракти сушать з безводним Ма»5О) та концентрують за пониженого тиску. 7/0 Хроматографія на З50г силікагелю з набивкою та елююванням сумішшю етилацетат-гексан (2:3), потім (1:1), дає 6б,55г (8296) (5)-(-)-4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-метилфураної|2,Зс|піридин-5-іл)-етилтіо)-піримідину. Фільтрат, отриманий після двох кристалізацій з суміші метил-трет-бутиловий ефір-метиленхлорид-етилацетат концентрують у вакуумі, одержуючи 4,83г (6195) (5)-(-)-4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-метилфураної|2,ЗсІпіридин-5-іл)етилтіо)упіримідину (Температура плавлення: 156 - 75. 1917С; Оптичне обертання: ІА|р- -270,37 (с - 0,620, СНСЇІз5)).
Сполука Мо291:. Р-(ї)-4-Аміно-б-хлор-2-(1-(4-етил-2-піридил)етил)тіопіримідин
Сполука Мо292: (-)-4-Аміно-б-хлор-2-(1-(4-етил-2-піридил)етил)тіопіримідин
Процедура А: Сполуку Мо216 розділяють на (жк) та (-) енантіомери, використовуючи ВЕРХ колонку з хіральною фазою, СпПігаїсе! О0-Н, елююючи 2095 ізопропанол/гексан - 0,05956 оцтова кислота, зі швидкістю потоку б,змл/хвилина, ІА)р ї276,47(с 1,21, хлороформ);(АЇІр -288,67(с 1,28, хлороформ).
Процедура В: Розчин рацемічного 2-(1-гідроксиетил)-4-етилпіридину(1,0г, 6,62ммоль) в 1Омл ефіру при кімнатній температурі обробляють 2,2,2-трифтоетилбутиратом(1,Омл, 6,62ммоль) та 1,0г ліпази з підшлункової залози свині, тип ІІ, та перемішують в атмосфері азоту протягом З днів. До суміші додають целіт та за 15хвил реакційну суміш фільтрують крізь целіт, промивають ефіром та концентрують, одержуючи 1,38г продукту. сч
Продукт хроматографують на 70г силікагелю, елююючи сумішшю ацетон/метиленхлорид (1:9), одержуючи 0,456г (43-1-(4-етилпіридин-2-іл)етилбутирату, (ар 184,07(с 1,325, хлороформ) (9995 ст. чистоти). і)
Розчин /(ї)-1-(4-етилпіридин-2-іл)етилбутирату(0,059г, 0,27ммоль) в бмл метанолу обробляють 0,0737г(0,534ммоль) карбонату калію в 2мл води при 0"С Через 30 хвилин суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. До суміші додають 5/мг хлориду амонію в 4мл води разом з кількістю 2н с зо Підросульфату калію, достатньою для доведення рН розчину до 7, суміш екстрагують двічі етилацетатом після того як виливають її в 20мл насиченого сольового розчину та 1Омл води. Об'єднані органічні шари сушать над Ме сульфатом натрію та концентрують. Продукт хроматографують на 10г силікагелю, елююючи (1:5) ду ацетон/метиленхлорид, одержуючи З30,5мг (7690) К-()-2-(1-гідроксиетил)-4-етилпіридину, (АЇр -33,0"(с 1,525, хлороформ). ісе)
Перетворення К-(жк)-2-(1-гідроксиетил)-4-етилпіридин на Сполуку Мо 291(ЦАЇ р-273,77) виконують так, як ю описано для Сполуки Мо216.
Приклад 293: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-трифторметил)фуро-(2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)піримідин (Сполука Мо293) 2-Хлор-3-гідрокси-6-(1-гідроксиетил)піридин (7,19г, 41,4ммоль) розчиняють в 8Омл води, що містить « карбонат калію(17,2г, 124ммоль) в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють йодом(31,5г, в с 124ммоль) та перемішують протягом б годин при кімнатній температурі. Суміш гасять насиченим . трифторсульфатом натрію, та встановлюють рН 2 за допомогою 12н соляної кислоти. Осад збирають, и?» промивають водою та сушать. Жовтий твердий продукт далі промивають діетиловим ефіром, одержуючи 4,68г (3895) б-ацетил-2-хлор-3-гідрокси-4-йодпіридину у вигляді блідого жовтувато-коричневого твердого продукту (Температура плавлення: 223 - 2247С). с 6-Ацетил-2-хлор-3-гідрокси-4-йодпіридин(б,12г, 20,бммоль) об'єднують з триметилсилілацетиленом (3,5мл, 24,7ммоль), біс(трифенілфосфін)паладійдихлоридом(7ЗОмг, тОммоль) та йодидом міді(9Омг, О0,52ммоль) в З7мл
Ме, суміші 2:11 хлороформ/гетрагідрофуран в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Суспензію
Ге) обробляють триетиламіном(бмл, 4Зммоль) та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній 5р температурі. Суміш розбавляють 150мл етилацетату та промивають 2 х 5О0мл 595 соляною кислотою. Органічні ік шари сушать над безводним сульфатом магнію, обробляють 10г силікагелю(230 - 40О0меш), та концентрують
Ге досуха. Шар хроматографують на 200г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2595 етилацетат/гексаном 0,190 оцтовою кислотою, збираючи 50-мл-ві фракції. Фракції 10 - 18 об'єднують та концентрують, одержуючи 4,88г (8895). б-ацетил-2-хлор-3-гідрокси-4-(2-триметилсилілетиніл)упіридину у вигляді блідого жовтувато-коричневого твердого продукту. 7Н-ЯМР (а6ДМСО): А 0,26 (с, 9), 2,51 (с, 3), 7,78 (с, 1) м.д. 6-Ацетил-2-хлор-3-гідрокси-4-(2-триметилсилілетиніл)піридин(4,8г, 18,2ммоль) розчиняють в 5Омл сухого
ІФ) тетрагідрофурану в атмосфері азоту в 100-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин ко охолоджують до 0"С, обробляють трифторацетатом ртуті(8,54г, 20,О0ммоль), та перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють 4Омл насиченого хлориду натрію, та суміш 60 перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Встановлюють рН 8 за допомогою 2н гідроксиду натрію та суміш розбавляють 150мл етилацетату. Водний шар промивають Б5Омл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над безводним сульфатом магнію та концентрують у вакуумі до жовтого твердого продукту. Сирий продукт розчиняють в ацетоні та адсорбують на 20г силікагелю(230 - 400меш) шляхом концентрації досуха. Шар хроматографують на 200г силікагелю(230 - 40Омеш), елююючи 2л З0905 65 етилацетат/гексану, потім 2л 5095 етилацетат/гексану, збираючи 50-мл-ві фракції. Фракції 8 - 48 об'єднують та концентрують, одержуючи жовтий твердий продукт, який промивають 100мл 25905 діетилового ефіру/гексану,
одержуючи 8,47г (93905) 5-ацетил-7-хлор-З3-хлорртуть-2-триметилсилілфуро|2,Зс|Іпіридину у вигляді не зовсім білого твердого продукту. "Н-ЯМР (д6ДМСО): А 0,42 (с, 9), 2,65 (с, 3), 8,80 (с, 1) м.д. 5-Ацетил-7-хлор-3-хлорртуть-2--риметилсилілфурої|2,Зс|Іпіридин(7,Ог, 14ммоль) суспендують в 190мл суміші 1:1 вода/ацетонітрил в атмосфері азоту в 500-мл одногорлій круглодонній колбі. Суспензію обробляють краплями боОмл води, що містить йодид калію(5,1г, 30,бммоль) та йод(З3,91г, 15,4ммоль), і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш розбавляють 95мл води та охолоджують до -1457С7 протягом 1 години. Осад збирають, промивають водою та сушать у вакуумі, одержуючи 5,38г (98905) 5-ацетил-7-хлор-3-йод-2-триметилсилілфуро|2,3с|Іпіридину у вигляді жовтувато-коричневого твердого продукту 70 «Температура плавлення: 92 - 9370). 5-Ацетил-7-хлор-3-йод-2-триметилсилілфуро|2,Зс|Іпіридин(1,51г, З, вммоль) розчиняють в 15мл метанолу в атмосфері азоту в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до О"С(суспензія), обробляють боргідридом натрію(1З35мг, З,бммоль) та перемішують протягом 20 хвилин при 0"С, потім ЗОхвил при кімнатній температурі. Суміш розбавляють 15мл метанолу, потім ї5мл насиченого бікарбонату натрію, та суспензію 75 перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. Метанол вилучають у вакуумі, суспензію, що залишилася, розбавляють 15мл води, і осад збирають. Відфільтровану лепешку промивають водою та сушать, одержуючи 1,1бг (92905) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-йод-фуро|2,Зс|Іпіридину у вигляді блідо-сірого твердого продукту. "Н-ЯМР (СОСІ», ТМС): А 1,58 (д У-6,6Гц, 3), 5,01 (кв, У-6,6, 13,2Гц, 1), 7,38 (с, 1), 7,84 (с, 1) м.д. 7-Хлор-3-йод-5-(1-гідроксиетил)-фуро|2,ЗсІпіридин(4,2г, 1Зммоль) розчиняють в 20мл піридину в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють з оцтовим ангідридом (7мл, б2ммоль) та реакційну суміш перемішують 4 години при кімнатній температурі. Леткі продукти вилучають у вакуумі(толуол, 10Омл, азеотроп.), та залишок розподіляють між 1 х 100мл насиченого бікарбонату натрію та 3 х 40мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над безводним карбонатом калію/сульфатом магнію, одержуючи 4,74 (кільк.). 5-(1-ацетоксиетил)-7-хлор-3-йод-фуро|2,ЗсІпіридину у вигляді не зовсім білого твердого продукту с (Температура плавлення: 102 - 10475). о 5-(1-Ацетоксиетил)-7-хлор-3-йодфурої|2,Зс|Іпіридин(4,37г, 12ммоль) об'єднують з йодидом міді(3,41г, 18ммоль), висушеним розпиленням фторидом калію(83З4мг, 14,4ммоль) та триетилсилілтрифторметаном(2,65мл, 14,4ммоль) в Збмл диметилформаміду в атмосфері азоту в трубці з кришкою, яка загвинчується. Реакційну суміш нагрівають до 857"С протягом 5,5 годин, охолоджують та розбавляють 500мл етилацетату. Суміш с промивають З х 200мл 5095 насиченого хлориду натрію, 1 х 100мл 5095 насиченого динатрій ЕОТА та 1 х 100мл б насиченого хлориду натрію. Органічні шари сушать над безводним карбонатом калію та концентрують у вакуумі до темного масла. Сирий продукт хроматографують на З00г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 1095 Ф етилацетат/гексаном, збираючи 50-мл-ві фракції. Фракції 17 - 23 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,7г со (4695) 5-(1-ацетоксиетил)-7-хлор-3-трифтор-метилфуро|2,Зс|Іпіридину у вигляді не зовсім білого твердого
Зо продукту (Температура плавлення: 98 - 997). іс) 5-(1-Ацетоксиетил)-7-хлор-З-трифторметилфурої|2,Зс|Іпіридин(1,21г, З, Оммоль) розчиняють в 40мл дихлорметану в атмосфері азоту в 250-мл трьохгорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до -78"С, обробляють краплями з дііззобутилалюміній гідридом(9,вмл, 9,вммоль), та реакційну « суміш перемішують протягом 1 години при -78"С. Суміш обережно гасять бОмл 0,5 М натрій калій тартратом при -18"С та енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Шари розділяють, та водний шар т с екстрагують З х 20мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над безводним карбонатом калію та "» концентрують у вакуумі, одержуючи 1,04г білого твердого продукту. Сирий продукт хроматографують на 50г " силікагелю(230 - 400меш), елююючи сумішшю 2095 етилацетат/гексан, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 20 - 32 об'єднують та концентрують, одержуючи 1,0Ог (96905) 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-трифторметилфуро|2,Зс|Іпіридину у вигляді білого твердого продукту (Температура плавлення: 90 - 9127). о 7-Хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-трифторметилфурої|2,Зс|Іпіридин(282мг, 1,їммоль) розчиняють в бмл
ФО дихлорметану в атмосфері азоту в 25-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(116бмкл, 1,бммоль), та реакційну суміш перемішують протягом 20хвил при 0"С, потім со 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш додають до 10мл насиченого бікарбонату натрію, та водний «со 050 шар промивають З х 10мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над безводним карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 280мг (9390) 7-хлор-5-(1-хлоретил)-3-т-рифторметилфурої|2,Зс|Іпіридину. У г» вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР (СОСІї) ТМ): А 1,93 (д, 9У-6,6ГЦ, 3), 5,23 (кв, У-6,5, 1З3ГЦ, 1), 7,77 (с, 1), 8,17 (м, 1) м.д.
Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(ЗООмг, 1,їммоль) розчиняють в й4мл сухого 29 диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин
ГФ) охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(102мг, 2,б6ммоль), та суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. 5-(1-Хлоретил)-7-хлор-З3-трифторметилфурої|2,ЗсІпіридин(ЗООмг, 1,1ммоль) в 2 х Тмл о сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують протягом 24 годин.
Реакційну суміш розбавляють 7Омл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 60 х 25мл насиченого хлориду натрію, та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтої пасти. Сирий продукт хроматографують на З0г силікагелю(230 - 40О0меш), елююючи 2095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 21 - Зб об'єднують та концентрують, одержуючи 29Омг не зовсім білого твердого продукту. Промивання 1095 діетиловим ефіром/гексаном дає 284мМг (6690) бо 4-аміно-6-хлор-2-(1-(7-хлор-З-трифторметил)фуро|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)піримідину у вигляді білого твердого продукту (Температура плавлення: 169 - 1707).
Приклад 294: 4-Аміно-б-хлор-2-(1-(З-трифторметил)-фуро|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)піримідин, (Сполука
Мо294) 7-Хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-трифторметилфурої|2,Зс|Іпіридин(б47мг, 2,4ммоль) об'єднують з 2095 гідроксидом паладію на вугіллі(б47мг) в 20мл абсолютного етанолу в 100-мл одногорлій круглодонній колбі. Суспензію обробляють 1,4-циклогексадієном(2,3мл, 24,4ммоль) та нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш фільтрують крізь целіт, та лепешку промивають етанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі до оранжевої пасти. Сирий продукт розподіляють між 1 х 25мл насиченого бікарбонату натрію та 4 х 20мл 7/0 дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до блідо-янтарного масла. Сирий продукт хроматографують на ЗОг силікагелю(230 - 400меш), елююючи 3590 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 8 - 11 об'єднують та концентрують, одержуючи 188мг (2995) добутого 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-3-трифторметилфуро|2,Зс|Іпіридину у вигляді білого твердого продукту.
Фракції 17 - 28 об'єднують та концентрують, одержуючи З39мМг (6090) 75.5-(1-гідроксиетил)-З-трифторметилфуро!|2,Зс|Іпіридину У вигляді білого твердого продукту (Температура плавлення: 88 - 907). 5-(1-Гідроксиетил)-3-трифторметилфурої|2,Зс|Іпіридин(З324мг, 1,4ммоль) розчиняють в 1їОмл дихлорметану в атмосфері азоту в 50-мл одногорлій круглодонній колбі Розчин охолоджують до 0"С, обробляють тіонілхлоридом(15Змкл, 2,1ммоль), та реакційну суміш перемішують протягом 20хвил при ОС, потім 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш додають до 20мл насиченого бікарбонату натрію, та водний шар промивають З х 1О0мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над безводним карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 327мг (9495) 5-(1-хлоретил)-3-трифторметилфурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді блідо-жовтого масла. ТН-ЯМР (СОСІЗ, МО): А 1,95 (д, 9-6, 5ГЦ, З), 5,30 (кв, У-6,5, 1З3Гц, 1), 7,81 (с, 1), 8,13 (м, 1), 8,93 (м, 1) м.д. с
Мезилатну сіль 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину(3З4бмг, 1,3ммоль) розчиняють в й4мл сухого о диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Розчин охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(118мг, 2,9ммоль), та суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. 5-("1-Хлоретил)-3-трифторметилфурої|2,ЗсІпіридин(ЗО5мг, 1,2ммоль) в 2 х мл сухого диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують протягом 72 годин. Реакційну «СМ суміш розбавляють 7Омл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 х 25мл насиченого хлориду натрію, та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари Ф концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на ЗОг силікагелю(230О - 400меш), «Ф) елююючи 3095 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 22 - 42 об'єднують та концентрують, одержуючи 325мг жовтої піни. Кристалізація з 1095 діетилового ефіру/гексану дає 253мг (56965) ї-о 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-трифторметил)-фуро|2,3сІпіридин-5-іллетилтіо)упіримідину у вигляді не зовсім білого юю твердого продукту (Температура плавлення: 91 - 9370).
Приклад 295: 4-Аміно-2-(1-(7-хлор-3-метилфурої|2,Зс|-піридин-5-іл)-етилтіо)-6-трифторметилпіримідин, (Сполука Мо295) «
Мезилатну сіль 4-аміно-2-меркапто-б6-трифторметилпіримідину(1,12г, 3, 85ммоль) суспендують в 12мл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 100мл одногорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Суспензію пе) с охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(ЗЗімг, 8,Зммоль), та суміш перемішують 1 годину при ц кімнатній температурі. 7-Хлор-5-(1-хлоретил)-3-метилфуро|2,3сІпіридин(вдОбмг, З,бммоль) в 2 х Змл сухого ,» диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші, та суміш перемішують 48 годин. Реакційну суміш розбавляють 120мл етилацетату, промивають 4 х БОмл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 х 25мл насиченого хлориду натрію, та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари с концентрують у вакуумі до блідо-жовтого твердого продукту. Сирий продукт хроматографують на 100г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 2595 етилацетат/гексаном, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 21 - 45
Ф об'єднують та концентрують, одержуючи 1,09г білого твердого продукту, який промивають 1Омл 2095 діетилового (Се) ефіру/гексану, одержуючи 997мМг 0 4-аміно-2-(1-(7-хлор-3-метилфурої|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)-б-трифторметилпіримідину у вигляді білого ї-о твердого продукту (Температура плавлення: 172 - 1737).
Що) Приклад 296: 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-метилфурої|2,Зс|піри-дин-5-іл)етилтіо)-піримідин, (Сполука
Мо296)
Мезилатну сіль 4-аміно-б-трифторметил-2-меркаптопіримідину(56б1мг, 1,р9З3ммоль) суспендують в бмл сухого диметилформаміду в атмосфері азоту в 50-мл двогорлій круглодонній колбі, висушеній в печі. Суспензію охолоджують до 0"С, обробляють гідридом натрію(162мг, 4,04ммоль), та суміш перемішують 1 годину при
ІФ) кімнатній температурі. 5-(1-Хлоретил)-3-метилфуро|2,3сІпіридин(ЗбБОмг, 1,75ммоль) в 2 хх 2мл сухого ко диметилформаміду додають краплями до реакційної суміші та суміш перемішують 24 години. Реакційну суміш розбавляють 75мл етилацетату, промивають 4 х 25мл 5095 насиченого хлориду натрію, потім 1 х 25мл 60 насиченого хлориду натрію, та органічні шари сушать над безводним карбонатом калію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до жовтого масла. Сирий продукт хроматографують на 50г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 3595 етилацетат/гексаном, збираючи 9-мл-ві фракції. Фракції 40 - 80 об'єднують та концентрують, одержуючи 290мг (79905) 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-метилфуро|2,Зс|піридин-5-іл)етилтіо)піримідину У вигляді не зовсім білого твердого продукту (Температура плавлення: 198 - 20075). 65 Приклади 297 то 298: (5)-(-)-4-Аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-метилфуро|2,Зс|піридин-5-іл)етилтіо)-піримідин (Сполука Мо297) та
(к)-(4)-4-Аміно-6-трифторметил-2-(1-(3-метилфурої|2,Зс|-піридин-5-іл)етилтіо)-піримідин, (Сполука Мо298)
Спосіб А: Зразок 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-метилфурої|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)-піримідину (Сполука
Мо296; 1,20г) виділяють, використовуючи ВЕРХ з хіральною фазою(Спігаісе! О0Б-Н; 46 х 25см; О,бмл/хвил; 2090 ізопропанол/гексан), одержуючи(475,5МмГг) (5)-(-)-4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-метилфуро-|2,Зс|піридин-5-іл)етилтіо)-піримідину(13,бхвил) та 478,2мг (К)-(7)-4-аміно-6-трифторметил-2-(1-(3-метилфурої|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)-піримідину(21,Тхвил). (5)-(-)-4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-метилфуро|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)упіримідин розчиняють в суміші розчинників ацетон-метиленхлорид-метанол, обробляють 2,3г силікагелю та концентрують за пониженого тиску. 70 Сипкий порошок вводять в колонку з набивкою 25г силікагелю та елююванням сумішшю ацетон-метиленхлорид-метанол (5:93:2), одержують З7бмг чистого продукту. (К)-(7)-4-аміно-6-трифторметил-2-(1-(3-метилфуро-І(2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)упіримідин хроматографують так само, одержуючи 352мг чистого енантіомеру. Сполука Мо297, температура плавлення 179 - 181 "С; оптичне обертання: (а|ро--132,57 (с-0,495, СНСЇІ3); » 99905 ст. чистоти. Сполука Мо298, температура плавлення 179 - 181 7/5. "С; оптичне обертання: (а|р- 129,8" (с-0,645, СНСЇІз); 9896 ст. чистоти.
Спосіб В: Суспензію гідриду натрію, що її перемішують магнітною мішалкою(2,55г, 63,5ммоль, 6095 масляна дисперсія) в 11О0мл диметилформаміду, охолоджують до 0"С, обробляють мезилатною сіллю 4-аміно-б6-трифторметил-2-меркаптопіримідину(8,86г, 30,4ммоль) та реакційну суміш перемішують протягом 1 години при температурі довкілля. Додають (К)-()-5-(1-хлоретил)-3-метилфураної|2,Зс|піридин(5,4г, 27 бммоль) в 2 хХ мл диметилформаміду та реакційну суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом 3,5 днів. Вміст виливають в 800мл води з льодом, екстрагують 4 х 100мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивають 4 х 100мл 5095 насиченого МасСі, сушать над сумішшю 1:1 карбонат калію/безводний
Ма5о, та концентрують за пониженого тиску. Хроматографія на З00г силікагелю з набивкою та елюювання 3895 сумішшю етилацетат-гексан дає 9,Зг (9590, 9490 ст. чистоти) с дво (З)-()-4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-метилфурано/|2,Зс|піридин-5-іл)-етилтіо)-піримідину. Перекристалізація твердого продукту Кк) етилацетату дає 6,5(6690, 9790 ст. чистоти) і) (5)-(-)-4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-метилфураної|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)-піримідину. (Температура плавлення: 180,5 - 181,57С; оптичне обертання: Ар - -131,67 (с-0,525г СНО»).
Приклади 299 та 300: (5)-(-)-4-Аміно-6-хлор-2-(1-(фуро(|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)піримідин, (Сполука су зо Ме299) та (К)-(к)-4-аміно-б6-хлор-2-(1-(фурої(2,Зс|піридин-5-іл)етилтіо)-піримідин, (Сполука Мо300)
Спосіб А: 20Омг зразка 4-аміно-б-хлор-2-(1-(фуро|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)-піримідину (Сполука Мо238; б» рацемат) виділяють, використовуючи колонку СпігаІсе! О0-Н, елююючи 2095 ізопропанол/гексаном зі швидкістю ((3у потоку 0,5мл/хвил. Дві порції продукту виділяють з часами утримання 15,6 хвилин (Сполука Мо299, 74мг) та 26,1хвил. (Сполука Мо 300, 97мг). ісе)
Фракції з колонки хроматографують незалежно одна від одної на 10г силікагелю(230 - 400меш), елююючи МУ 4596 сумішшю етилацетат/гексан, збираючи Бмл-ві фракції. Кристалізація з гексану/діетилового ефіру дає або 5Бмг (Сполука Мо299, температура плавлення: 144 - 1457С, обертання: ІАІа277--301,82), або 59мг (Сполука Мо300, температура плавлення 144 - 1452С, обертання: |(А)|429- 299,67) енантіомерів у вигляді твердих продуктів. «
Спосіб В: 7-хлор-5-(1-гідроксиетил)-фурої|2,ЗсІпіридин(3,95г, 20ммоль) розчиняють в 110мл метанолу, що
Містить 2095 гідроксиду паладію на вугіллі(1г), в 200-мл одногорлій круглодонній колбі в атмосфері азоту. - с Суспензію обробляють циклогексеном(19,бмл, 20Оммоль), потім гідроксидом натрію(1бмл, ЗОммоль) та а реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Суміш охолоджують, фільтрують "» крізь целіт та відфільтровану лепешку ретельно промивають свіжим метанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі до жовтої пасти. Залишок розподіляють між 1 х 5Омл води та 4 х 25мл дихлорметану, органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі до блідого масла(3,1бг). Сирий продукт 1 хроматографують на 125г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 6095 етилацетат/гексаном, збираючи 22-мл-ві
ФУ фракції. Фракції 32 - 72 об'єднують та концентрують, одержуючи 2,52г (77965) зазначеної в заголовку сполуки 5-(1-гідроксиетил)фурої|2,ЗсІпіридину у вигляді блідого масла. "Н-ЯМР (СОСІз, ТМС): А 1,55 (д, У-6,5ГцЦ, 3), ісе) 4,19 (розшир, с, 1), 5,01 (кв, У-6,5, 1З3ГЦ, 1), 6,78 (д, У-2ГЦ, 1), 7,56 (с, 1),7,76 (д, У-2ГЦ, 1), 8,76 (с, 1) м.д. о 20 Частино 1: 5-(1-гідроксиетил)-фуро|2,3сІпіридин(11,3г, 694ммоль) об'єднують з ліпазою з підшлункової залози свині, тип (ІІ) (16,5г), та 2,2,2-трифторетилбутиратом(41,8мл, 227ммоль) в 226бмл діетилового ефіру в г» атмосфері азоту в 500-мл одногорлій круглодонній колбі. Реакційну суміш перемішують 9 днів при кімнатній температурі, фільтрують до вилучення ферменту та відфільтровану лепешку ретельно промивають діетиловим ефіром. Фільтрат концентрують у вакуумі до блідого масла. Залишок азеотропно відганяють з З х 200мл толуолу го та відкачують при високому вакуумі при 407С протягом З годин. Сирий продукт хроматографують на З0ог
Ф! силікагелю(230 - 400меш), елююючи 6095 етилацетат/гексаном, збираючи 50-мл-ві фракції. Фракції 10 - 18 об'єднують та концентрують, одержуючи 7,53г (46,595). (Б)-(7)-5-(1-бутирилокси)-фурої|2,ЗсІпіридину. ("Н-ЯМР о (СОСІз ТМС): А 0,94 (т, 9-74ГуЦ, 3), 1,61 - 1,74 (м, 5), 2,36 (м, 2), 6,04 (кв, 9У-6,6 Гц, 13,2Гц, 1), 6,79 во (м, 7), 7,59 (с, 1), 7,75 (д, 9У-2,1ГцЦ, 1), 8,85 (с, 1) м.д.; обертання (с-1): Іа а? - 84,07; 9995 ст. чистоти) у вигляді блідого масла. Фракції 27 - 63 об'єднують та концентрують, одержуючи 5,03г, (44,5965) (5)-(-)-5-(1-гідроксиетил)-фуро|2,ЗсІпіридину (Температура плавлення 59 - 612С; обертання (с-1): (а) а22--35,82) у вигляді не зовсім білого твердого продукту.
Частина 2: (К)-()-5-(1-бутирилокси)-фуро|2,3ЗсІпіридин(7,5г, 32,2ммоль) розчиняють в 88мл метанолу в 65 атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють 2н гідроксидом натрію(35,4мл, 70,вммоль), реакційну суміш перемішують протягом 1 години, та леткі продукти вилучають у вакуумі. Залишок розподіляють між 1 х 25 дихлорметану та 1 х 100мл води. Нерозчинний продукт вилучають шляхом фільтрування крізь целіт. Шари розділяють та водний шар додатково екстрагують З х 25мл дихлорметану.
Об'єднані органічні шари сушать над карбонатом калію та концентрують у вакуумі, одержуючи 4,68г (89965) зазначеної в заголовку сполуки (К)-(ж)-5-(1-пдроксиетил)-фуро-І(2,Зс|Іпіридину у вигляді білого твердого продукту (Температура плавлення 60 - 617С; обертання (с-1): ІАІаб-37,02). (КО-(-)-5-(1-Гідроксиетил)-фуро|2,ЗсІпіридин(б,87г, 25,/ммоль) об'єднують з бензойною кислотою(3,86Гг,
З31,бммоль), та трифенілфосфіном(8,29г, 31,бммоль) в 125мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють краплями з діетилазидодикарбоксилатом (помірна 70 швидкість додання, припускається деяка екзотерма), та реакційну суміш перемішують протягом 1,5 години при кімнатній температурі. Леткі продукти вилучають у вакуумі та масляний залишок розбавляють послідовно рівними об'ємами діетилового ефіру та гексану, і білий твердий продукт збирають шляхом фільтрування.
Фільтрат концентрують у вакуумі до янтарного масла. Сирий продукт хроматографують на 250г силікагелю(230 - 40О0меш), елююючи 2095 етилацетат/гексаном, збираючи 22-мл-ві фракції. Фракції 48-95 об'єднують та 75 концентрують, одержуючи б,в7г (9090) зазначеної в заголовку сполуки (5)-(-)-5-(1-бензоїлоксиетил)-фуро-|(2,Зс|Іпіридину у вигляді блідого масла(обертання: (А) аб, ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМО): А 1,79 (д, 9У-6,7ГЦ, 3), 6,32 (кв, 9У-6,7, 134ГЦц, 1), 6,80 (м, 1), 7,41 - 7,48 (м, 2), 7,52 - 7,60 (м, 1), 7,71 (с, 1), 7,76 (д, У-2,1ГЦ, 1), 8,12 (м, 2), 8,95 (с, 1) м.д.
Частина 3: (5)-(-5-(1-бензоїлоксиетил)-фуро|2,3ЗсІпіридин(б,87г, 25,7ммоль) розчиняють в 8в8мл метанолу в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють 2н гідроксидом натрію(28,3мл, 56,бммоль), реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, та леткі продукти вилучають у вакуумі. Залишок розподіляють між 1 х 50мл води та 4 х 25мл дихлорметану. Органічні шари сушать над безводним карбонатом калію та концентрують у вакуумі до янтарного масла. Сирий продукт хроматографують на 150г силікагелю(230 - 400меш), елююючи 6595 етилацетат/гексаном, збираючи 22-мл-ві СМ фракції. Фракції 25 - 70 об'єднують та концентрують, одержуючи 3,96бг (94965) зазначеної в заголовку сполуки о (5)-(-)-5-(1-гідроксиетил)-фурої|2,Зс|Іпіридину у вигляді білого твердого продукту (Температура плавлення: 60 - 612С; обертання: ІА)д227-35,32). (5)-(-)-5-(1-гідроксиетил)-фуро|2,Зс|Іпіридин(9У,Ог, 55,2ммоль) розчиняють в ЗбБмл хлорформу в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють трифенілфосфіном(28,9г, 110,Зммоль), потім с чотирьоххлористим вуглецем(1Обмл, 1,1О0моль), та реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при Ф кімнатній температурі. Розчин розбавляють Зб5мл гексану, перемішують протягом 30 хвилин, та білий осад вилучають шляхом фільтрування. Відфільтровану лепешку промивають 100мл 2095 діетилового ефіру/гексану, Ме) та фільтрат концентрують до малого об'єму(холодна баня, не досуха). Залишок хроматографують на З50г «со силікагелю(230 - 400меш), елююючи 1595 етилацетат/гексаном, збираючи 50-мл-ві фракції. Фракції 23 - 48
Зо об'єднують та концентрують, одержуючи 8,48г (8390) зазначеної в заголовку сполуки що) (КО-()-5-(1-хлоретил)-фуро|2,Зс|Іпіридину у вигляді слаборозчинного не зовсім білого твердого продукту (Температура плавлення 36 - 382; 9796 ст. чистоти; обертання: (А)422-73,02). 250-Мл трьохгорлу круглодонну колбу, висушену в печі, в атмосфері азоту заповнюють 6095 гідридом « натрію(З3,5г, 87,5ммоль). Гідрид промивають З х 7мл гексану, суспендують в 75мл сухого диметилформаміду, та суміш охолоджують до ос. Суспензію обробляють частинами мезилатною сіллю не) с 4-аміно-6-хлор-2-меркаптопіримідину (10,9г, 42,3ммоль) та перемішують протягом 1 години при кімнатній з» температурі. Реакційну суміш обробляють краплями (К)-()-5-(1-хлоретил)-фуро|2,Зс|Іпіридином(7,4г, 40,бммоль) в 1 х 20мл диметилформаміду(промивання 5мл) та суміш перемішують 5 днів при кімнатній температурі. Суміш виливають в 400мл етилацетату, екстрагують 4 х 1ООмл 5095 насиченого хлориду натрію, та сушать над безводним карбонатом калію/сульфатом магнію. Висушені органічні шари концентрують у вакуумі до янтарного іні масла. Сирий продукт розбавляють ацетон/дихлорметаном та хроматографують на 450г силікагелю(230 -
Ге»! 40О0меш), елююючи 4595 етилацетат/гексаном, та, пропускаючи 1000мл мертвого об'єму елюенту, збирають 50-мл фракції. Фракції 21 - 63 об'єднують та концентрують, одержуючи 11,05г(8995, 97,695 ст. чистоти) о (5)-(-)-4-аміно-б-хлор-2-(1-(фурої|2,Зс|-піридин-5-іл)етилтіо)-піримідину у вигляді білого твердого продукту.
Те) 20 Перекристалізація Кк) етилацетату дає 7,921(64905, 9990 ст. чистоти) (5)-(-34-аміно-6-хлор-2-(1-(фуро-І2,3Зс|піридин-5-іл)етилтіо)-піримідину(Температура плавлення 169 - 170,57С;
Іо обертання: (А) а22--3347). "Н-ЯМР (д6ДМСО): д 1,70 (д, У-7Гц, 3), 5,11 (кв, 9-6,9, 13,8ГЦ, 1), 6,15 (с, 1), 7,00 (м, 1), 7,30 (розшир, с, 2), 7,78 (д, У-1ГцЦ, 1), 8,20 (д, У-2,1ГЦ, 1), 8,88 (с, 1) м.д.
Приклад 301: Мезилатна сіль /(5)-(-)-4-аміно-б-хлор-2-(1-(фуро-(2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)піримідину, 59 (Сполука Мо 301)
ГФ) (5)-(-)-4-Аміно-б-хлор-2-(1-(фурої|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)піримідин (Сполука Мо299; 2,0г, 6,52ммоль)
ГФ розчиняють в б2мл етилацетату в атмосфері азоту в 200-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин затравлюють заздалегідь отриманим продуктом, поволі обробляють краплями метансульфоновою кислотою(42Змкл, во 6,52ммоль) в б2мл діетилового ефіру та перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Твердий продукт збирають, промивають діетиловим ефіром, та сушать у вакуумі при 507"С, одержуючи 2,57г (98905) зазначеної в заголовку сполуки мезилатної солі (5)-(-)-4-аміно-б-хлор-2-(1-(фурої|2,Зс|Іпіридин-5-іл)-етилтіо)-піримідину у вигляді дрібнодисперсного білого продукту (Температура плавлення 201 - 20275).
Приклад 302: Езилатна сіль (5)-(-)34-Аміно-б-хлор-2-(1-(3-метилфуро|2,Зс|піридин-5-іл)етилтіо)-піримідину, 65 (Сполука Мо302)
До розчину (5)-(-)-4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-метилфуро-|(2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо)-піримідину (Сполука Мо290; 1,45г, 4,53ммоль) в Збмл метиленхлориду плюс Омл метанолу при кімнатній температурі додають 154мл діетилового ефіру. Додають краплями розчин етансульфонової кислоти(0,525г, 95906, 4,53ммоль, 1,Оеквів.) в
Б54мл діетилового ефіру при кімнатній температурі протягом 17хвил періоду.
По завершенні додання реакційну суміш затравлюють кристалічною сіллю та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Клейкий нерозчинний залишок, що утворюється на початковій стадії, стає чисто білим кристалічним твердим продуктом, який збирають шляхом фільтрування та сушать, одержуючи 1,87г(96905) езилатної солі (5)-(-)-4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-метилфурої|2,Зс|Іпіридин-5-іл)-етилтіо)піримідину, (Т. пл. 203 - 2047). 70 Приклад 303: 4-аміно-б-хлор-2-((5-бензилокси-6б-хлор)-2-піридил)-етил)тіопіримідин
Стадія 1: До розчину 2-хлор-6-йод-З-піридинолу(50Омг, 1,9бммоль) та К 52СО3(690мг, 5,О0ммоль) в метанолі(бмл) додають бензилбромід(51Омг, З,Оммоль). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 60 хвилин та дають їй охолодитися до 22"С. Суміш потім концентрують у вакуумі.
Решту твердих продуктів суспендують в етилацетаті та фільтрують. Фільтрат сушать над М950;5 та 7/5 Концентрують у вакуумі, одержуючи 416мг (61965) 2-хлор-3-бензилокси-б-йодпіридину.
Стадія 2: 2-хлор-3-бензилокси-6-йодпіридин(41бмг, 1,2ммоль) в ТГФ(4мл) охолоджують до -787С та обробляють н-бутиллітієм(1,2мл 1,6 М у гексані, 1,р92ммоль). Через 60 хвилин додають ацетальдегід(237мгГ, 5,А4ммоль) та реакційній суміші дають нагрітися до 22"С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасять водою(5мл) та концентрують у вакуумі. Розчин, що залишився, екстрагують декілька разів етилацетатом, сушать над Ма5О у го та концентрують у вакуумі, одержуючи масло. Масло хроматографують 1:1 гексан/етилацетатом, одержуючи 220мг (70965) 2-хлор-3-бензилокси-6-(1-гідроксиетил)-піридину.
У загальний спосіб прикладу 253, та здійснюючи неїістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт 2-хлор-3-бензилокси-6-(1-гідроксиетил)-піридин, одержують зазначену в заголовку сполуку, 98мг (6590) т. пл. 70 -727С с 25 Приклад 304: 4-аміно-6-хлор-2-(фуро|2,3-В|Іпіридин-5-іл-метилтіо)-піримідин; (Сполука Мо304) 5-(«Хлорметил)-фуро|2,3-Б|Іпіридин одержують у спосіб, описаний в І.М. Ноиріз, МУ. В. Спої, Р. Кеїдег, А. і)
Моїпа, Н. Спигсії, 9. Ї упсй, К.Р. МоЇапіє Теігапеадгоп ГІ ей. 9355 - 9358 (1994).
Зазначену в заголовку сполуку(Сполука Моз04; т. пл. 124 - 1267С) одержують у спосіб, описаний для прикладу 253, частина В, за винятком того, що алкілтіо одержують з 5-(хлорметил)-фуро|2,3-в|піридином. с зо Приклад 305: Етиловий ефір б-аміно-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти, (Сполука Мо305)
Стадія 1: Тіооротонову кислоту(1,72г, 10,0ммоль) суспендують в 5095 ЕЮН(ЗОмл), обробляють гідроксидом б» натрію(88Омг, 22ммоль), потім перемішують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Додають Ге! 2-бромметилнафталін(2,21г, 1Оммоль), та реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин. Нагріту реакційну суміш підкислюють їн НСІ(11мл) та потім охолоджують, осад збирають та сушать, ісе)
Зв одержуючи 3,0Зг (9790) б-гідрокси-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти. ю
Стадія 2: Розчин б-гідрокси-2-(2-н-сафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти(2,50г, 8,0ммоль) та 1,1-карбонілдіїімідазолу(1,94г, 12ммоль) в ДМФ(ЗОмл) перемішують протягом ЗОхвил, потім обробляють абсолютним етанолом(8,Омл). Через 1,5 години перемішування реакційну суміш виливають у воду, перемішують протягом 20Охвил, потім фільтрують та сушать, одержуючи 2,371г (8895) етилового ефіру « 40 б-гідрокси-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти. з с Стадія З: Розчин етилового ефіру б-гідрокси-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти(2,32г, . 6,81ммоль) та 2-піколіну(0,7мл) в РОСІз(7мл) перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, потім и?» виливають на лід. Твердий продукт збирають шляхом фільтрування, потім швидко нагрівають з МНАОН протягом хвилин. Твердий продукт збирають та перекристалізовують з метанолу, одержуючи 1,72г (7090) етилового ефіру б-хлор-2-(2-нчафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти, т. пл. 95 - 9670. с Стадія 4: Етиловий ефір б-хлор-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти(1,107г, 2,08ммоль) розчиняють в ДМФО(О,Омл), потім обробляють азидом натрію(бООмг, 9,2. Зммоль) та перемішують протягом 24
Ме, годин. Жовтий розчин концентрують у вакуумі, потім розбавляють з етилацетатом. Органічні шари фільтрують
Ге) крізь целіт, промивають водою та насиченим сольовим розчином, потім сушать Ма95О); та концентрують у вакуумі, одержуючи 1,20г (10096) етилового ефіру б-азо-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти. ік Стадія 5: Розчин етилового ефіру б-азо-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти(1,20г) в
Ге етилацетаті(45мл) та етанолі(2домл) обробляють хлоридом олова (ІІ) (3,80г, 16б,0ммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Реакційну суміш виливають на лід/Мансо», фільтрують крізь целіт, та фільтрат екстрагують 2х етилацетатом. Органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, сушать з в МозО», та концентрують у вакуумі: б4бмг (6290) етилового ефіру б-аміно-2-(2-нафтилметилтіо)-піримідин-4-карбонової кислоти (Сполука МоЗ05), т. пл. 188 - 18970 (Ф) Приклад 306: Мезилатна сіль ка (5)-(-34-аміно-2-(З-метилфурано-(2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо-б--трифторметилпіримідину, (Сполука Мо306б) (5)-(-34-Аміно-2-(З-метилфураної|2,Зс|Іпіридин-5-іл)етилтіо-б6-трифторметилпіримідин(З5а4мг, 1,0ммоль) бо Возчиняють в 25мл діетилового ефіру в 50-мл одногорлій круглодонній колбі. Розчин обробляють поволі краплями метансульфоновою кислотою(бімкл, 1,0ммоль) в бмл діетилового ефіру. Суспензії, що випадає пластівцями, дають перемішуватись протягом 20 годин при кімнатній температурі. Дрібнодисперсний білий твердий продукт збирають, промивають діетиловим ефіром та сушать у вакуумі при 50"С, одержуючи 422мг (9490) мезилатної солі (5)-(-)34-аміно-2--(З-метилфурано-(2,Зс|-піридин-5-іл)етилтіо-б-трифторметилпіримідину. 65 (Температура плавлення 161 - 1637).
Приклад 307: 4-аміно-б-хлор-2-((5-ізобутокси-6б-хлор)-2-піридил)-етил)тіопіримідин (Сполука Мо307)
У загальний спосіб прикладу 303, здійснюючи неістотні зміни, але використовуючи як вихідний продукт ізобутирилхлорид, синтезують зазначену в заголовку сполуку 4-аміно-б-хлор-2-((5-ізопропокси-б-хлор)-2-піридил)етил)тіопіримідин, 'Н-ЯМР (СОСІЩз): л 7,37 (д, 9-6,2Гу, 1Н), 7,10 (д, У-62ГЦц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,06 (кв, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,77 (д, У-4,8ГЦ, 2 Н), 2,15 (м, 1Н), 1,73 (д, У-5,4Гц, ЗН), 1,06 (д, 9У-5,0 Гц, 6Н).
Додержуючись зазначених вище способів та здійснюючи неїістотні зміни, одержують такі сполуки: 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-трифторметилфуро!|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, т. пл. 91 - 9976 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-трифторметилфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, т. пл. 169 - 1707С 70 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-фторфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)фуро!|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6б-хлор-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)етил)фуро-|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-ціанофуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-карбометоксифуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-амінокарбінілфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)-фурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-"«метилсульфоніламіно)фурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)летил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-"метилкарбоксиаміно)фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-фенілфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-(трет-бутил)фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-диклопропилфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(З-фторфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)-фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)-етил)фурої|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопірим Ге |ідин, о 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-ціанофуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-карбометоксифурої|2,3-с|ІпІридин-5-т)етил)утіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-амінокарбінілфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)фуро-І(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, с 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3--"метилсульфоніламіно)фуро|2,3-сІ-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(метилкарбоксиаміно)-фуро|2.3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ф 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(З-фенілфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, Ге) 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(трет-бутил)фурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6--трифторметил-2-(1-(3-диклопропилфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, шо 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-фторфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, юю 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2.2-трифтор)етил)фуро-|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-ціанофуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, « 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-карбометоксифурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-амінокарбінілфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, - с 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)-фурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ц 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-"«метилсульфоніламіно)фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ,» 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3--(метилкарбоксиаміно)фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-фенілфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(трет-бутил)фурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, с 4-аміно-6-ціано-2-(1--3-диклопропилфуро!|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-фтортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)летил)тіопіримідин,
Ф 4-аміно-6б-хлор-2-(1-(3-((2,2.2-трифтор)етил)тієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин ; (Се) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-(1-трифторметил-2.2.2-трифтор)етил)тієно-(2.3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин. 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-ціанотієно|2.3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ї-о 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-карбометокситієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин,
Що) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-амінокарбінілтієно(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)тієно|2,3-с|піридин-5-іл)етилітіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-«(метилсульфоніламіно)тієно|(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-"метилкарбоксиаміно)тієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-фенілтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
ІФ) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-(трет-бутил)тієно(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ко 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-дциклопропилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(З-фтортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 60 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-(2,2 2-трифтор)етил)тієно(2,3-с|піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)-етил)тієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопірим ідин 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-ціанотієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-карбометокситієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 65 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-амінокарбінілтієно(|(2 /3-с|Іпіридин-5 іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)тієно-(2.3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин.
4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3--«метилсульфоніламіно)тієно|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(метилкорбоксиаміно)тієно|(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3З-фенілтієно(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-(трет-бутил)тієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-циклопропилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-фтортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримі-дин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)тієно(|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)етил)тієно-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин 70 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-ціанотієно|2.3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-карбометокситієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-амінокарбінілтієно(2,3-с|-піридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)-тієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-«(метилсульфоніламіно)тієно|(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(метилкарбоксиаміно)тієно|(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-фенілтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідиийи, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(трет-бутил)тієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-диклопропилтієно(|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-фтор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)етил)-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-ціано-1Н-піроло(|2.3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-карбометокси-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-амінокарбініл-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, сч 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6б-хлор-2-(1-(3-(метилсульфоніламіно)-1Н-піроло|2 З-с|піри-дин-5-іл)етил)тіопіримідин: і) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3--"метилкарбоксиаміно)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-феніл-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-(трет-бутил)-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, с зо 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-диклопропил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3З-фтор-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ме 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ге! 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)-етил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-ті опіримідин, ре) 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-ціано-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ю 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-карбометокси-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-амінокарбініл-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин . 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3--"метилсульфоніламіно)-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин « 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-(метилкарбоксиаміно)-1Н-піроло-І(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, з с 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3З-феніл-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, . 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-(трет-бутил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, и?» 4-аміно-б6--трифторметил-2-(1-(3-циклопропил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-фтор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-ціано-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, с 4-аміно-б-ціано-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)етил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-ціано-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ме, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-карбометокси-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ге) 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-амінокарбініл-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ік 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-"«метилсульфоніламіно)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ге 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(метилкарбоксиаміно)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-феніл-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)летил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(трет-бутил)-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-диклопропил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-фтор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин,
Ф) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ка 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)-етил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-ті опіримідин, во 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-ціано-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-карбометокси-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-амінокарбініл-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-"«метилсульфоніламіно)-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 65 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-"метилкарбоксиаміно)-1-метил-1Н-піроло-|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-феніл-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-(трет-бутил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-диклопропил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3З-фтор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)-етил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл) етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-ціано-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-карбометокси-1-метил-1Н-піроло-(І2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 70 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-амінокарбініл-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопі римідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3--"метилсульфоніламіно)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіриміди н, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-(метилкарбоксиаміно)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-феніл-|-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-(трет-бутил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-циклопропил-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-фтор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(2,2,2-трифтор)етил)-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(1-трифторметил-2,2,2-трифтор)-етил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-т іопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-ціано-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, сч 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-карбометокси-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-амінокарбініл-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, і) 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(М,М-диметиламінокарбініл)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(метилсульфоніламіно)-1-метил-1Н-піроло-|(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(метилкарбоксиаміно)-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин с зо 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-феніл-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(трет-бутил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ме 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-диклопропил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ге! 4-аміно-б6--трифторметил-2-(1-(7-хлорфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-метилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, ісе) 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(2,3-дигідрофурої|2 3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, ю 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідрофурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(З-етилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-3-етилфурої|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(1-метилетил)фуро|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, « 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлорфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, з с 4-аміно-б-ціано-2-(1-(фурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, . 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-2-метилфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, и?» 4-аміно-6-ціано-2-(1--2-метилфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-метилфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(2,3-дигідрофуро|2 3-с|піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, с 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідрофуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-етилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ме, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідрофуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ге) 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-етилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3--1-метилетил)фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, ік 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ге 4-аміно-6-ціано-2-(1-(тієно(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-2-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(2-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(2,3-дигідротієно|2.3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ф) 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3.3-диметил-2,3-дигідротієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ка 4-аміно-6-ціано-2-(1-(З-етилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2 З-дигідротієно|2,3-с|піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, во 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-етилтієно|2.3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(1-метилетил)тієно(|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-2-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 65 4-аміно-6-ціано-2-(1-(2-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
4-аміно-6-ціано-2-(1-(2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-етил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)летил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-етил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(1-метилетил)-1Н-піроло(2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин . 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 70 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-2-метил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1--2-метил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-метил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(2.3-дигідро-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-етил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідро-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-етил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин ; 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-(1-метилетил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(тієно|(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-2-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2.3-дигідротієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, сч 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3.3-диметил-2,3-дигідротієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3З-етилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, і) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2 З-дигідротієно|2,3-с|піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-етилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-«-1-метилетил)тієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, с зо 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(1Н-піроло|2.3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин Ме 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-2-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, Ге! 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ісе) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, ю 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-етил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3.3-диметил-2.3-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-етил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, « 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-«1-метилетил)1Н-піроло|2.3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, з с 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, . 4-аміно-б-хлор-2-(1-(1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, и?» 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-2-метил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2-метил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-метил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, с 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2,3-дигідро-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин
Ме, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-етил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин
Ге) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідро-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-етил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ік 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-(1-метилетил)-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ге 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(7-хлортієно(|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-2-метилтієно|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(2-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин,
Ф) 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(2,3-дипдротієної|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, ка 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3,3-диметил-2.3-дигідро-тієно(2.3-с|Іпіридин-5-іл)летил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(З-етилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, во 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідротієно-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(7-хлор-3-етилтієно(|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(1-метилетил)тієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 65 4-аміно-б6--трифторметил-2-(1-(7-хлор-2-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(-2-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3З-етил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-3-етил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(1-метилетил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6--трифторметил-2-(1-(7-хлор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 70 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(-1-метил-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-2-метил-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1--2-метил-1-метил-1Н-піроло(|2 -3-с|піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6--трифторметил-2-(1-(3-метил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(2,3-дигідро-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіриміди н, 4-аміно-б6--трифторметил-2-(1-(3-етил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідро-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіоп іримідин 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-3-етил-1-метил-1Н-піроло-(І2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-(1-метилетил)-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(З-хлорфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(3,7-дихлорфурої2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-бромфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, сч 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-бром-7-хлорфурої|2 .3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(7-хлор-3-метилфуро|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, і) 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-хлорфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3.7-дихлорфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-бромфурої|2.3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, с зо 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-бром-7-хлорфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-метилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, Ме 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ге! 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3,7-дихлортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)летил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бромтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ісе) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бром-7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ю 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(З-хлоротієно(|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3,7-дихлортієно|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-бромтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, « 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-бром-7-хлортієно|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, з с 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-3-метилтієно|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, . 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, и?» 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3,7-дихлортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-бромтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-бром-7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, с 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-т)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-хлор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ме, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3,7-дихлор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ге) 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бром-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бром-7-хлор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, ік 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил)тіопіримідин,
Ге 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-хлор-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3,7-дихлор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-бром-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-бром-7-хлор-1Н-піроло-|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(7-хлор-3-метил-1Н-піроло-(І2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
Ф) 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-хлор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ка 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3,7-дихлор-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-бром-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, во 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-бром-7-хлор-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-хлор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3,7-дихлор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бром-1-метил-1Н-піроло (2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 65 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бром-7-хлор-1-метил-1Н-піроло-І(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-метил-1 -метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3-хлор-1-метил-1Н-піроло-(І2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(3,7-дихлор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-бром-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-бром-7-хлор-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-3-метил-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-хлор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)-етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3,7-дихлор-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-бром-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 70 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-бром-7-хлор-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-метил-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(З-трифторметилфурої|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-трифторметилфуро!|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(7-хлор-З-трифторметил-фурої|2 -3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3--рифторметилфуро!|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(З3-трифторметилтієно(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(З-трифторметилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-трифторметилтієно|2 -3-с|піридин-5-іл)етил)-тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-трифторметилтієної|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(7-хлор-З-трифторметилтієно|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-трифторметилтієно(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(З-трифторметил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(З-трифторметил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-трифторметил-1Н-піроло|2,3-с|-піридин-5-іл)етил)тіопіримідин : сч 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-трифторметил-1Н-піроло-|(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-З-трифторметил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, і) 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-трифторметил-1Н-піроло-І2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-трифторметил-1-метил-1Н-піроло-І2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(З-трифторметил-1-метил-1Н-піроло-|(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, с зо 4-аміно-6-ціано-2-(1-(3-трифторметил-1-метил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-трифторметил-1-метил-1Н-піроло-(І2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ме 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-З-трифторметил-1-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин Ге! 4-аміно-6-ціано-2-(1-(7-хлор-3-трифторметил-1-метил-1Н-піроло-І2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин. ісе)
Іс) нн « мА 28111661 но - :» в 08305БО000о21 895
МЕТ о я По ПО РП ПО ПОН т
МЕ и ПТ ПО ТО ОО ПОЕТ
Ф мя 50019615 се 44106162 1702 |в
Бобові во о "з вв 51912
ЕТО У я ПО ПО У ОН ПО а рвов1вяо11 пили ПИ ПИ ПО ПОН ПОН о от0ю1ов00в оо з ПОТЕН НТ ЗИН НЕО НОГУ ННЯ ПОЕТИ НОЯ 65 бо 120 0.02 140 0.02 159 0.5 а 1яювю мб або ме б в вові 14 1511 ш ши ші о лабо 1лв 11061126 5 т мов та вою 11111111 2 | вовимм 75 1801184 111оозя 1 мів) 0033 см о ва оба ам водтмм 11 ва 1004) 202) вваммо ва 130023 ветим 11 нн І а ПО ПО с зо й
Ф зв тет з! ме 71717 ю зи иваютм зе ові 71777 17 53 ів) зв івжетни! м! зи 7 17771775 зв Теватм! ме ом 71777177 аю обов ме /1бї11 «
Й з -
І» вав віютмомі 11111113 м зе тжети я | 177171 у ви сю яв! ол | 1 сл
Ф зі от || 57717017 ю зи оз | ов 17773 со нн І а ПО ПО то во оєм12вю | 002» ни т я ЕТ ява ооїт1зоя | вже ва ол зов | ловево о вм вм вв 1оме 1 зо | ло о вв оотвноовзость 111 вв Бо 1297) оовя 11 бо нн 65 209 |6795(Фл1ОмкМ! 226 7995 (д БОМКМ 194 0049 тїеБ мозєфБомкм| 210 | 008 | 227. 4995 Фф БомкМ (196 71960 5БОМкМ| 212 БТ6(ФІОМКМ 228 8495 (Ф 10МКМ (лет |в3(ФфломкМ) 213 |7295ФімМкМ) 229 /9095 Ф 10мкМ 198 6996(ФБОМкМ 214 | 0487 0019 0017 231. | 7895 ФФ їМКМ зе |взефінмі| се | 0027 (о2іт |БвеФфімкмМ| 232 |9095(Ф1мМкмМ 200 595 (Ф 1омКМ 70 218 |в4(Фімкм) 233 | 0067 во | воза тмим 0.131 02 вжетм| етнмо 25 Олени о Мк (220 |1995645ОМКМ) 236 5896 (Ф МКМ о, зв св лю ов 0,049 оз ол 0,059 0233 0343 262 9095(4ОМкМ 295 | 0212 0024 296. | 0.054, О111 сч 25 0072 263 | 86965 (Ф 1МКМ Ге) 075 ол12 304 | 9496 (Ф їМКМ Ф 0,203 213 ТБО5 Ф 1МКМ Ф з Текст Ф хе Певне 1 аи 17173 « с вв 1 . и?» 45 о (о) се) се)
Ко) іме) 60 бо
ФОРМУЛА ої шо, с СЕЗ зи ЮК в : йо
Сполука Ме 2 Сполука Мо З 70 є їв в. ув
ВК бору шк: ! пд св
Сполука Мо 4 Сполука Мо 5 ої о ув І
М беру ЮК бору
Сполука Мо 6 Сполука Ме 7 й ок ув х сч шк с | с Е вн Оу о
Сполука Мо 8 Сполука Мо 9
ОВ о ув ув о ще бед вих тег Ф (22)
Сполука Мо 10 Сполука Ме 11 (Се) о хо, І в)
БІ ВО. Х. 5--СЯ, грн в я то 4
Сполука Мо 12 Сполука Ме 13 - ов се 3 с с о 2-Й У ов ч ра со Гі СЕ з» ж я: ОСЕ У п Що
Сполука Ме 14 Сполука Мо 15 1 (22)
ЩО. М. о и5-СВ. Е (Се) са -- 4 (Се) Нв
Ге Сполука Мо 16 іме) 60 б5 о
ВО. ЯН. и85-СВ, БІ зх Й с ОК ЩІ)
Кв 9 с
Сполука Мо 17 Сполука Мо 18 с ОЕ
ВОК дя с 10 ІФ КК о Ве
Ти
Ве
Сполука Мо 19 Сполука Мо 20 15
Со оАНННА и що) що язхс МВ 20 Сполука Мо 21 Сполука Мо 22 он ОК сч ч -к с о 25 «оо Во ве
З сяуснуо-
Сполука Ме 23 Сполука Мо 24 с зо он ко Ге) в їй в. нон ик, са ва 2, Ф и (Се)
Спопуко Мо 25 Сполука Мо 26 ів) 35 но но
КІ
«ср в: ув й їх т; й с Сполука Ме 27 Сполука Мо 28 . й Є З и Що ий вс. о й 0
УТ еХ, са Й Фе сі 1 У чн (о) Сполука Мо 29 Сполука Ме 30 (се) се) но нив он
М Ж,
Із ку ХК мно ям Же 87 енщс 29 Сполука Мо 32 Сполука Мо 33 ко 60 65 сі сь -- С сь р
Ів яок ше
Кв
Сполука Мо ЗАА Сполука Мо 35 70 сі сі
Вон бору" они ее
СВ
75 Сполуко Мо 36 Сполука Мо 37 с сі шк беру" воя єк, то
Сполука Ме 38 Сполука Мо 39 с а а (8) їй г вок ав шк беру
ОС с
Сполука Ме 40 Сполука Мо 41 (о) а сі с (с) сх І А гї са он й їе іш уж мк: Іо)
Сполука Мо 42 Сполука Мо 43 20 с ю -
БІ С ИЙ и8--сВ, с Коли тео ц КИМ ей хоий "» КЕ
Сполука Мо 44 Сполука Мо 45 1
Ге»! сі св са. во У г сь бр бо оси їЕ («е) 2
ІЗ Сполука Мо 46 Сполука Мо 47
С. на ато ке КН
Сполука Мо 48 60 б5 с сі у Кк ув а «бод ян кб 9 сі с
Сполуко Мо 49 Сполука Мо 50 70 с с ву сї ку д «о, Бої я ве сі
Ве
Сполука Мо 51 Сполука Мо 52 с. й зей У аа. зе що ФІ 99
КЕ Ску Мо
Сполука Ме 53 Сполука Мо 54 с а с Ге) у ді
ЮК од) Во ває й вуст о сч
Сполука Мо 55 Сполука Мо 56 б» (22) 7 са (Се)
А ув 4 АЖ ю
Я сто ой і фі
Сполука Мо 57 Сполука Мо 58 « - са с с ув с
І р | - Е т ОВО СОС
Е
Сполука Мо 59 Сполука Мо 60 1
Ф са мо: со 50 вок ! я с сх г» Сполука Мо 61
Ф) іме) 60 б5 о. сій и8-сН. рингу Ух
ІФ: сі Кз
Кк
Сполука Мо 62 Сполуко Мо 64 с с
С у бесо в врач
Сполука Мо 65 Сполука Ме 66 с І с в тн ро ДА нон бог вату ше о о
Сполука Мо 67 Сполука Мо 68 с а ув во. с ок й ! зору тор о
Сполука Мо 69 Сполука Мо 70 с «а он (22) рий
Во Є Ко во є, (22) йо о Те
Сполука Мо 71 Сполука Мо 72 ю
Що сЕзО. щі « ! у Е. с
Ж Ї Ж - док ще в НЯ вини с х :з» Сполука Мо 73 Сполука Мо 74 до ко
Е- 2 х.
Ге») но хе в і
І з се)
Сполука Мо 75 Сполука Мо 76 се)
Ко) іме) 60 65
Що
ЗІ с. з-сви-0 У
І - «дод ІІ осв а
Сполука Мо 77 Сполука Ме 78 а й ке я у ! Ї я ворот ов
Сполука Мо 79 Сполука Мо 80 с са с на а а 2
ФІ
Сполука Мо 81 й Сполука Мо 82
С ч дор її 4 ба о с 5 Щ о
Сполука Мо 83 Сполука Мо 84 с. як з-аі У с1. ик 8-СВ. 3 с 2 у Ї9у сч о З о о
Сполука Мо 85 Сполука Мо 86 о (Се) с с. як я с, А, ів)
ИЙ о и н м о
Сполука Мо 87 Сполука Мо 88 « - с а ч се. с же я вик І
С 00 ЮИТИ ще. с Сполука Мо 89 Сполука Мо 90 (22) (се) . с ю 7 яд г на а: іо Фо
Сполука Мо 91 ко 60 б5 й са г зві х Є І в осв
Сполука Ме 92 Сполука Ме 53 ет уе 70 юку ще що ес
Сполуко Мо 94 Сполуко Мо 95
Фі хй о КД, ся вок вич су я;
Сполука Мо 96 Сполука Мо 97 то с в с сч т К. пази ав 99 о
Сполука Мо 98 Сполука Мо с1 сі
У
І ді с с дов нон | ех, зо 9 ТО Ф
Й Сполука Мо 100 Сполука Мо 101 (22) (Се) ує ; й з КА що я сх дж нон ек, Фі
Е я цис ізомер «
Сполука Мо 102 Сполука Мо 103 - с «а сі в зе У і с ху » Ї їй п с и як ваФ нн.
Сполуко Ме 104 Сполука Мо 105 1 (22) се) с1 ик. о-с8з
З снз
Ко) "7
Сполука Мо 106 сі 25 чи єї о Бай Вг як стру» ко Сполука Ме 107 Сполука Мо 108 60 сі сі
КА с сн--св. Му щон беду І нії: | як
Сполука Ме 109 Сполука Мо 110 б5 с /е ; в че» Го - м. плн дан Ї на ме р ї сі й: с 2 с
Сполука Мо 111 Сполука Мо 112
СІ й /0 с дї. я на беду" нак та к зх
Сн
Сполука Мо 113 Сполука Мо 114 а с ув ше нм «в 2 Ї на мем ся Ї що с о-сне-снз 8.
Сполука Мо 115 Сполука Мо 116 І є ; в
ЩА це м. на кі "і ня од, Ге «- ню Зоо
З
Сполука Мо 117 Сполука Мо 118 і) а сі
ІЙ І нах ме 2 й р М. сн,
Ї на ЗНА вий ло то сч в осн;
Сполука Мо 119 Сполука Ме 120 Й Ге)
І (о) зн
ОХ, поля і (Се) й й щу ї, нам ше ю
Зо Сполука Ме 121 Сполука Ме 122. снісну с а г щї ч ная витра ном я е й с 2 осн не. сну с Сполуко Ме 123 Сполуко Мо 124 . ? ї5 ї й ! тв на мекв я а ша 25 й з сні о. сну 1 Сполука Мо 125 Сполука Мо 126 ї (22) се) се)
Ко) іме) бо б5 са а сі дз нам метр сна нам ме са й су З
Й сна ІЙ
Сполука Мо 127 Сполука Ме 128." с м то дії - М нам7отм ще т
Сполука Мо 130 сну сі а ном ек М Ї ; нм меМ У
Сполука Мо 131 Сполука Мо 132 с со с з М о т ! нам ке ду ! нм ша й и зоснсну с
Сполука Мо 133 Сполука Мо 134 б» а (о) с нам ме 2 ікс,
І
ІФ) он
Сполука Мо 135 с Ф «
Б М г» Є но
Би 2-х. ї ном мекв 2 ! с хх с ;з» и Сполука Мо 137 Сполука Мо 138 сі й уві б» пли ан Ї зи она (се; Шк
Сполука Ме 140 й се) с сі ще) є єї нам | «Ме до у СН ном ке сс й йо ск и с сну М. о Сполука Ме 142 Сполука Мо 143 Сл іме) бо б5 с са дм М
Д
«КК ном я с і сив ху нас она
Сполука Мо 144 Сполука Мо 145 о сі 70 с с о ! | й на неї дл нам ме си Ї
З 4 нє ен,
Сполука Ме 146 Сполука Мо 147 сі ві е са тм у
Ї ху й
Сполука Мо 148 Сполука Мо 149... с с с і) нам ме 2
У на сн, с
Сполука Мо 151
Ге сі ій
Шо с й (22) /Ф. нм ме са | Нм зв Ї о. о хх й ів) о" сен,
Сполука Мо 152 Сполука Мо 153 а «
Ге
ТМ
М сну /Ф ФІ - г М. к. нем же їі док ЩІ, сне сх с Ли :з» Сполука Мо 154 Сполука Ме 155 «сл с сі
БУ . ск
Ф с у
Нм ме с Ї нам зи, се) З с 50 соОсн,
Сполука Мо 156 Спопука Мо 157
Ко) сі са /є ; є Її ном зн 5 нам з» щ о ее о г) Сполука Ме 158 Сполука Мо 159 60 65 а ув; на Гах 4 с с-нн о
Сполука Ме 163 710 с а
ВІ.
Б М г у
Шо З Нм а щ п нь СН но
Сполука Ме 164 Сполука Ме 165 с с -е Сі
М 5. М. сі
І са нм ек, й Ї а То
З Мне рен с сн о
Сполука Мо 166 Сполука Мо 167 са с сан са у /Ф сч о к-о (22)
Сполука Ме 168 Сполука Ме 169 Ге»! (Се) а сі ою ше: ді нам есоа нм ад
Сполука Мо 170 Сполука Мо 171 « - с з а а у: о ЩО
ММ зн ї Море нж з, гу сл ше зи о Сполука Мо 172 Сполука Мо 173 се) а а й ді у са ї -о їн до) ням зи нам од -о с
Сполука Мо 174 Сполука Ме 175 іме) 60 65 сі | СІ уе ув. ні ту ном зи рі
М с
Сполука Мо 176 Сполука Мо 177 са ої 710 уФ у М
І) ния р ся нам ее І
М Зм
Сполука Мо 178 Сполука Мо 179 с с сан М І сег г г нм зв ном зн а сим
Сполука Мо 180 Сполука Мо 181 с сі СІ о тм са п ді д) нм змив са і нж зн "
Ма с
Сполука Мо 182 Сполука Мо 183 (22) а у: Ф на зн й: рі (Се)
Сполука Мо 184 ІС с сі є дл 5 «беру о з о с Сполука Мо 186 Сполуко Ме 187 . и? о а Ї о ро
Ге) нм Є, ня ща ду !
І«е) ха пот» х со 50 Сполука Мо 188 Сполука Ме 189
Ко) І он сі но «ек, 2 а ме п о й йо сі са ке Сполука Ме 190 Сполука Ме 191 60 б5 а на мем 8 Ї ко 2 сі
Сполука Мо 192 с сі сла са Гай уві КАК 70 нам см Ще на Зм ще - о
Сполука Ме 193 Сполуко Мо 194 19 с сі сна сн; са М са /Фі - С І Фі - Ж
Пи панства вм м а; н о 9
Сполука Мо 195 Сполука Ме 196 сі с се сан сан Го ! /Ф веще ни ик (о) ї і
Сполука Мо 197 Сполука Мо 198 а а с ян акт сн, Ге) с сг
Нм пана й нм ин б ІФ б о (5)
Сполука Мо 199 Сполука Мо 200 ре)
ІФ) с са ню
І І
«Ко, їх ; з
Сполука Мо 201 с . а с она (9) сайт я
ФУ р - М
Фу нм лаки Зитев, о о Сполука Мо 202 се)
Ко) іме) 60 65 сі с
КА тех на в а нд Зв еиов, о о 2 Сполука Мо 203 Сполука Мо 204 а с у сн сн» ск ! | й сн, | о. ня зи кита на му сн о ню о
Сполука Мо 207 Сполука Мо 208 сі с см осв не. ХХ М. ис у/Фі и неї ї Ви рн вв Сак ак не Сн ва
Сн о Мн,
Сполука Мо 209 Сполука Мо 210 сі сі нм М 5 г" Н ра М.
Ї ам Мов 2 ї Ге)
Ха с
Сполуко Мо 211 Сполука Ме 212 с
Тк с зо єї нет мя Ф на М 5 С | на 2 са Ї (22)
З зх сну Сем о
Сполука Мо 213 Сполука Мо 214
І в) с ві мо сн, Й ! з ув мо о
Бо гу | нм | ее си ч
Й в Ф з - Но св, сн, с Сполуко Мо 215 Сполука Ме 216... . и? 1 (22) (се) (се)
І» ко 60 б5 ше бю сн ль.
На не с і нам мек сс ! ко сх сну сн
Сполука Мо 217 Сполука Мо 218 а сі о с сн. ут Й осн,
Ї й | й нач ка ся | Нм ще Сай хх З бхо сну сн.
Сполука Мо 219 Сполука Мо 220 сі с сну нм МК си Ї
ХУ,
Стсн, щі се
Сполука Ме 221 і) сі сне ув сну сі їе 2 нам м г | с сн, см
З нам я Сай і й фон с (є)
З не сну з (о)
Сполука Мо 223 Сполука Мо 224 (Се)
ІФ) сі сі в - ! Зм св ї Б на на сей ї Я ном ща г ї с х - сну-805-ОН х сн--сн, сну . ;» не
Сполука Мо 225 Сполука Мо 226 с і сі и я
Ге» ж й а" | ни ема сс Ї зх з (се) ни Мен, й о (Се) Сполука Мо 227 Сполука Мо 228
Ко) с у А
ГСВоосю д. кр на бо сне г, мн,
ГФ) рацемат
Сполука Мо 229 Сполуко Мо 230 іме) - 5. У. СІ сим сн СК, наст в, із М. СІ нн, г9,
Сполука Ме 231 Сполука Мо 232
Мне б5
Кв й в - -
Б о ис
Мн. сн, Ів,
Я Я ху "
Сполука Мо 233 Сполуко Мо 234 т с си кл ю у це вим в наб в. с м ро з. Нв кн, чн,
Спопука Мо 235 Сполука Мо 236 9. со с Ї с Ї до док ізо дра
МН. Мне
Сполука Мо 237 Спопука Мо 238 що не о до 4 ї 9, А г 8. и ик. ій ва Ї й «Ж во ж ла
Ст Ма сабтм т Ї ні Мах нн; й м с
Сполука Мо 239 Сполука Мо 240 й о но, ве Ге) ке то 9, А о о) а ий 8 ЯМ исЖУ її в м а но йи І й йо з сну Мах (Се) нн Мн;
Сполука Ме 241 Сполука Мо 242 ів) щк дов, мВ сно. у ха. « сз с ом Ваннив
М: са З вв вв, є т в
Сполука Ме 243 Сполуко Мо 244 п Ще -
Р. сно ех о, и що) вив т
М те У Би ві
М са 9 Яке 9, те і с Сполука Мо 245 Сполука Ме 246 сну (се) й са Ї 9 ще с СА а й го, АК вояк я
І«е) но вх м са
БОГ нь
Кз Сполуко Мо 247 Сполуко Ме 2480 60 б5 сна Сну їжі сну о о, і Ф в, ї с во сі сн, 9 сн щу чн, Мн,
Сполука Мо 249 Сполука Ме 250 сну но ні сн, о Ї г й сим у ! а щ Ї щи а
Мн; зо
Сполука Ме 251 Сполука Мо 259... с мо сну !
М, 2. і с
Сполука Ме 253 а сі
Те; г нок не 2 ! ж ме са | с с, с почин о
Сполука Мо 255 Сполука Мо 256 о сі єї сну єї сну см зо на м су на м у. ! чи з (о) о
Сполука Мо 257 Сполука Мо 258 с а с ІС с сну с сн на як с Ї на Ме са с чу ж в. нс сон, «
Сполука Ме 259 Сполука Мо 260 а са
Зно сн Зно сн, с вок ув «д «АХ О ів » зх, с й не. сні сн
Сполука Мо 261 Сполука Мо 262 1 а ст,
Но ен, о Я
Ф ве щі щ та (се) 9 пе св
І«е) Сполука Ме 263 Сполука Мо 264 г» свз се. и нок те ст о осн, й Осн,
Сполука Мо 265 Сполука Мо 266 60 б5 св, св,
СВ
Зк - во-в0оуон ( с я «о ню осн,
Сполука Мо 267 Сполука Мо 268 се св;
М сту й ув пої 2. на аФ
І ніс--б--сюу сні
Сполука Мо 269 Сполука Мо 270 св огз
БТ У ув ефе на ко соя Ї на м си сх, сх, ! нет сн, ню ов,
Сполука Ме 271 Сполуко Ме 272 сова СНО, ув й ни т си ї ! Ж, щ ном
Небо не
Сполука Мо 273 Сполуко Мо 274 н сем кон ле
З ще й вою що се с Мо 275 с о полука полуко Мо 276 Ге) сем но ув йо на а ни що зо Сполука Ме 277 Сполука Мо 278 но (о)
Ц нж аг (Се)
Зо Сполука Мо 279 не но ні На 1 з -0--8| М ля в « нс не на Мі що -
Сполука Мю 280 ;» п сі в пові
Н М ще ме) Сполука Ме 281 (Се) с
І» 9
Ф
8. М. (в) те
Сну М
Мн,
Сполука Ме 282 60 б5 с ве б, с з 8. ис с 5. и ув ом 2 М с сн М сну І, кн, кн;
Сполука Мо 283 Сполука Мо 284
Ве сну 9. 9.
Ф сі вив х ви ис 170 Хв. - Х. с4
Ко КОСУ
Мн, Мн,
Сполука Мо 285 Сполука Мо 286 сна сем 4 сна і.
М т 7 |) но. | в с 8 ит см с4 Ї
Мн;
Сполука Мо 287 Сполуко Ме 288 сн, сну о о іч ізо сх ТИВ М иа сх, ТиВ М с
І х - і; М - «в му з М св М м Мне - с (ВН енантіомер (5)енантіомер
Сполука Мо 289 Сполуко Мо 290 с с а сн, єї ну сть єї сли Ме. нам яв ся | ни не с Ї (є)
Хх хх, сна сн. (се) сн; сну
Зо (В) енонтіомер (5) енантіомер о
Спопука Мо 291 Сполуко Мо 292 а сх « о, б 7 іо і-о - ся фл с 8 и ис оон те М са с не в тео ві ч - на Мн; " роцемат рацемат
Сполука Мо 293 Сполука Мо 294 ос сну Сн г г іа а що ої сту що Шк сва (се) сн, С сна що
Мн Мне (се) рацемат рацемат
Сполука Мо 295 Сполуко Мо 296
І»
Янь сн 5 у т- й Ї - !
ГФ) с 8. и Св з 85. ИН ик, и 7 мох с4 кю нс г9, дн (9,
М, мне (5НОенантіомер КА) -енантіомер 6о Сполука Ме 297 Сполука Мо 298 б5 а -л с о, зл і Ов кс Ф ще те | Бе во с
Сн Мах бн, щу
Мн, нн, (5) Ченантіомер (ВНенонтіомер
Сполука Мо 299 Сполука Мо 300 що зу | -е що а
М сн, 9 - сн-50,-ОН
Мн
І енантіомер
Сполука Мо 301 сі
М дн. СН.
Де Й м. на МВ Її з. снусну-воу-он - о сну (5) енонтіомер
Сполука Ме 302 сі а ж мк ие ся пив масиви са що Ф сч о о
Сполука Мо в С Сполука Ме 304 о с 9 сну с-о-стсну тт их -у ій
НАЙК в сх Диск;
Шев СГ Ге) сниввуон М, (5) енонтіомер ї-о
Сполука Мо 305 Сполука Мо 306 юю
Схема А я Ї « я, сн, є ст
Ї с т за і и зе ях п й та и » ' Й І
Ха ооМе
Схема В 1
Ф сну Т мо Ав них 2 В б й -- (се) щу в я ви 500 | ве (се) Ваг у М
І» и но. Мои о і а хх,
Ва 21 "
М о їй Х
Я я ох Я с щу ко й с Ї 8-8ББ- г я Ме: Ва яд Во в
Я щ бо ча м

Claims (1)

  1. Формула винаходу бо 1. Сполука формули (І)
    Е ' сн щ Ж ВОМ Че» Кі () де т дорівнює 0 або 1, В вибраний з Вод КЕ Вод ЕЕ Вов ВЕ ' ка З и у, и й ЕК й ! Ка й Кз о М Оу Ам С і М Вк» , Код ! Ва Км де з дорівнює 0 або 1, і Кор, Ко, Ко», Коз, Код і Ков є однаковими або різними й вибрані з Н, С4-Св алкілу, Сі-Св алкенілу, Сі-Св алкокси, С4-Св алкілтіоюо, С3-Св циклоалкілу, СЕз, -МО», галогену, -ОН, -СМ, фенілу, фенілтіо, стирилу, -СО2(Кз3зїі), -СОМ(Кз31Кз32), -СО(К3з), 0 «СНо-М(К31Кз32), 0 «(ОНУК Кз2), «СНо)(ВзіХСО(Вз3)) або «СНо)в-М(Аз1)(802(Взз)) або, сч де Кор і Кз, або Ко2ї і Ко», або Ко» і Коз, узяті разом, утворять п'яти- або шестичленне насичене або ненасичене кільце, що містить 0 або 1 атом кисню, азоту або сірки, де ненасичене кільце може бути і9) необов'язково заміщено 1, 2 або З групами, вибраними з С 4-Се алкілу, С.--Св алкокси, -ОН, -СНЬООН, «СНо)-М(К31К32), С3-Св о циклоалкілу, СЕз, галогену, -СОз(К3зі), -СОМ(К31ЕК32), -СО(Кз1), -«СНо)з-М(К31ХСО(К33)), «СНо)-М(К315О5(Кз33)), -СМ, -СНЬСЕ», -СН(СЕз3)» або фенілом, і насичене кільцеможе с бути необов'язково заміщено 1, 2 або З групами, вибраними з С 4-Св алкілу, Сі--Св алкокси, -ОН, -СНООН і -(СНо)-М(К31Х(Кз2), або однією оксогрупою (0); о де п дорівнює 0-3, і Ге»! Кз, Кз», і Кзз є однаковими або різними й вибраними з Н, С.-Се алкілу, і фенілу, необов'язково заміщеного групами, вибраними з 1, 2 або З галогену, С1-Св алкілу, С--Св алкокси, СЕз, -ОН або -СМ, або, о де Кзі і Кз», узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з ю піролідинілу, піперидинілу, 4-морфолінілу, 4-тіоморфолінілу, 4-піперазинілу і 4-(1-С4-Свалкіл)піперазинілу, або К! вибраний із групи, що включає: 1-циклогексеніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, « 2-бензотіазоліл, 2-бензоксазоліл, 2-бензимідазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 2-тіазоліл, З-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 5-метил-3-ізоксазоліл, 5-феніл-3-ізоксазоліл, 4-тіазоліл, З-метил-2-піразиніл, - с 5-метил-2-піразиніл, б-метил-2-піразиніл, 5-хлор-2-тієніл, З-фурил, бензофуран-2-іл, бензотієн-2-іл, и 2Н-1-бензопіран-З-іл, 2,3-дигідробензопіран-5-іл, 1-метилімідазол-2-іл, хіноксалін-2-іл, піперон-5-іл, "» 4,7-дихлорбензоксазол-2-іл, 4,6-диметилпіримідин-2-іл, 4-метилпіримідин-2-іл, 2,4-диметилпіримідин-б6-іл, 2-метилпіримідин-4-іл, 4-метилпіримідин-б6-іл, б-хлорпіперон-5-іл, 5-хлорімідазої|1,2-а|піридин-2-іл, 1-Н-інден-3З-іл, 1-Н-2-метилінден-2-іл, З,4-дигідронафт-1-іл, 5-4-ізопропенілциклогексен-1-іл або 1 4-дигідронафт-2-іл; бу Кая і Ка»; можуть бути однаковими або різними, і вибрані з Н і С.-Су алкілу; Кі» вибраний із групи, що включає Н, С.-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл, -СМ, -С(О)МН», (се) -Ф«ОМ(С1-Свалкілу/С.4-Свалкіл), -СОЗН, -СО5(С.-Свалкіл), -СНЬОН, -СНОМН» і СЕз; с 50 Кіз вибраний з Н, Сі-Свалкілу і СЕз; У вибраний з -5-, -5Х0)-, -5Х0)5- і -О-; що) Ку; вибраний з Н, -ОН, галогену -МКі5Ків, де Кі є Н і Кв є Н, С4-Св алкілом, -МН», або К.і5 та Кв, узяті разом з атомом азоту утворюють 1-піролідино, 4-морфоліно або 1-піперидино; К5 вибраний з Н, -С2Н.ОН, -СЬН.-О-ТБДМС, галогену, С3-Св циклоалкілу, Сі1-Су алкілу і Сі-Сз алкокси; або Кв вибраний з Н, -ОН, галогену, -СМ, СЕз, -СО5(Каї), -«С(О)к 1, та -СК(О)М(Каї)(Кег), де Кві та Кв» є о однаковими або різними й вибрані з Н, С.4-Св алкілу, і фенілу, необов'язково заміщеного 1, 2, або З групами, вибраними з галогену, С4-Св алкілу, С4-Св, алкокси, СЕз, -ОН, -СМ, їмо) або де Кві і Кео, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з піролідинілу, піперидинілу, 4-морфолінілу, 4-тіоморфолінілу, 4-піперазинілу і 4-(С4-Свалкіл)піперазинілу, 6о0 при загальній умові, що К, і Кв не є обидва Н; і що К.» і Кіз не є обидва Н, за винятком випадку, коли Кб вибраний з -СМ, -СЕз, -СОо(Кві), -С(Ов ві, і -(ОМ(Рв1 Ка»), або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, М-оксиди і сольвати; інші ніж 4-аміно-6-хлор-2-(1-(4--4-морфолінілкарбініл)-2-піридиніл)етил)тіопіримідин; 4-аміно-б-хлор-2-(1-(4-метил-2-піридил)пентил)тіопіримідин; 65 при загальному виключенні сполук, в яких КЕ ! означає 2- або З-піридиніл, необов'язково заміщений С.4-С4 алкілом, галогеном, -МН» або -ОН, т дорівнює 0,
    М означає 5; Кіз означає водень; Кі» означає водень або С.-С; алкіл; КК. означає -МН»; Кь - водень, галоген або С.-С, алкіл; Ко означає Н, або галоген або -ОН.
    2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що т дорівнює 0, 5 дорівнює 0 і М є -5-.
    З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що К.»2 є СН» і К/з є Н.
    4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що Ку є -МН», Кб є Н, і Ке є -СІ, -СЕз, або -СМ.
    5. Сполука за п. З, де Ку є Во Б ' Х й їх д Еаз о н- Кз де значення Ко2о-Ко»з і з зазначені вище.
    6. Сполука за кожним з пунктів 1-5, де К/ є п'яти- або шестичленним насиченим або ненасиченим кільцем, вибраним із групи, що включає З-ізохінолініл, 1-ізохінолініл, 2-хінолініл, З-хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)ізохінолініл, 1-(5,6,7,8-тетрагідро)ізохінолініл, 2-(5,6,7,8-тетрагідро)хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)хінолініл, 3-(5,6-дигідро)-2Н-2-піридиніл, 1-(5,6-дигідро)-2Н-2-піридиніл, 2-(5,6-дигідро)-1Н-1-піридиніл, 3-(5,6-дигідро)-ТН-1-піридиніл, 5-фуро|2,3-с|піридиніл, б-фурої|3,2-с|піридиніл, 4-фуро!|З,2-с|піридиніл, 7-фуро|2,3-с|піридиніл, б-фурої|2,3-В|Іпіридиніл, 5-фурої|3,2-В|Іпіридиніл, 5-(2,3-дигідро)фурої|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)фурої|3,2-с|піридиніл, 4-(2,3-дигідро)фуроїЗ,2-с|Іпіридиніл, 7-(2,3-дигідро)фурої|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)фурої|2,3-В|Іпіридиніл, 5-(2,3-дигідро)фурої|3,2-81-піридиніл, с 6-(1,3-дигідро)-фуро|З,4-с|Іпіридиніл, 4-(1,3-дигідро)фуро|З,4-с|піридиніл, Ге) 2-(5,7-дигідро)фуроїЇЗ,4-в|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-піраноїЇЗ,4-с|піридиніл, 7-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-пірано(3,2-с|Іпіридиніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-піраноїЇЗ,2-с|піридиніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|піридиніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-піраної|З,4-с|піридиніл, с 8-(3,4-дигідро)-2Н-піраної|2,3-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-вВ|піридиніл, Ге»! 2-(5,6-дигідро)-1Н-пірано!|З,4-б|піридиніл, 2-(5,6-дигідро)-2Н-пірано|4,3-в|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-піраноїЇЗ,2-в|піридиніл, 5-1Н-піроло|2,3-с|піридиніл, 6-1Н-піроло|З,2-с|піридиніл, о 4-1Н-піролої|З,2-с|піридиніл, 7-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридиніл, 6-1нН-піроло|2,3-б|Іпіридиніл, «о 5-1Н-піроло|З,2-в|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-с|піридиніл, Зо 6-(2,3-дигідро)-1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридиніл, 4-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|З,2-с|піридиніл, о 7-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|2,3-В|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)-1Н-піроло|З,2-В|Іпіридиніл, 6-(1,3-дигідро)-1Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридиніл, 4-(1,3-дигідро)-1Н-піроло|З,4-с|піридиніл, 2-(5,7-дигідро)-1Н-піроло|З,4-в|піридиніл, 6-1,7-нафтиридиніл, « 6-2,7-нафтиридиніл, /7-2,6-нафтиридиніл, 7-1,6-нафтиридиніл, 5-1,6-нафтиридиніл, 5-2,6-нафтиридиніл, - 8-2,7-нафтиридиніл, /8-1,7-нафтиридиніл, 7-1,8-нафтиридиніл, 2-1,7-нафтиридиніл, /2-1,6-нафтиридиніл, с 6-1,5-нафтиридиніл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,7-нафтиридиніл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,7-нафтиридиніл, : з» 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,6-нафтиридиніл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,6-нафтиридиніл, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,6-нафтиридиніл, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,6-нафтиридиніл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-2,7-нафтиридиніл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,7-нафтиридиніл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,8-нафтиридиніл, 2-(5,6,7 8-тетрагідро)-1,7-нафтиридиніл, і-й 2-(5,6,7,8-тетрагідро)-1,6-нафтиридиніл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)-1,5-нафтиридиніл, 1-нафтил, 2-нафтил, Ге») 5-(1,2,3,4-тетрагідро)нафтил, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)нафтил, 4-(2,3-дигідро)-1Н-інденіл, 5-(2,3-дигідро)-1Н-інденіл, 5-бензофураніл, 4-бензофураніл, б-бензофураніл, 7-бензофураніл, іш 5-(2,3-дигідро)бензофураніл, 4-(2,3-дигідро)бензофураніл, 6-(2,3-дигідро)бензофураніл, (се) 20 7-(2,3-дигідро)бензофураніл, 4-(1,3-дигідро)ізобензофуран, 5-(1,3-дигідро)ізобензофуран, 4-1нН-індоліл, 5-1Н-індоліл, 6-1Н-індоліл, 1Н-індоліл, 4-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, 5-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, і» 6-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, 7-(2,3-дигідро)-1Н-індоліл, 4-(1,3-дигідро)-1Н-ізоіндоліл, 5-(1,3-дигідро)-1Н-ізоіндоліл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 7-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензопіраніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 29 6-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, 8-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензопіраніл, ГФ) 5-(1,2,3,4-тетрагідро)ізохінолініл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)ізохінолініл, 7-(1,2,3,4-тетрагідро)ізохінолініл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)ізохінолініл, 5-(1,2,3,4-тетрагідро)хінолініл, 6-(1,2,3,4-тетрагідро)хінолініл, о 7-(1,2,3,4-тетрагідро)хінолініл, 8-(1,2,3,4-тетрагідро)хінолініл, 5-тієно|2,3-с|Іпіридиніл, б-тієно|З,2-с|піридиніл, 4-тієно|З,2-с|піридиніл, 7-тієно|2,3-с|Іпіридиніл, б-тієноІ(2,3-в|піридиніл, бо 5-тієноЇЗ,2-в|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)тієно|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)тієної|З,2-с|піридиніл, 4-(2,3-дигідро)тієно|З,2-с|Іпіридиніл, 7-(2,3-дигідро)тієно|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(2,3-дигідро)тієно|2,3-В|піридиніл, 5-(2,3-дигідро)тієно|З,2-в|піридиніл, 6-(1,3-дигідро)тієно|З,4-с|піридиніл, 4-(1,3-дигідро)тієноЇЗ,4-с|піридиніл, 2-(5,7-дигідро)тієно|З,4-б|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-с|Іпіридиніл, бо 6-(3,4-дигідро)-1Н-тіопіраної|З3,4-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|4,3-с|Іпіридиніл,
    7-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|З3,2-с|Іпіридиніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|З,2-с|піридиніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|4,3-с|Іпіридиніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-тіопірано|З,4-с|піридиніл, 8-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|2,3-в|піридиніл, 2-(5,6-дигідро)-1Н-тіопірано|З,4-в|Іпіридиніл, 2-(5,6-дигідро)-2Н-тіопірано|4,3-вВ|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-тіопірано|З,2-вВ|Іпіридиніл, 5-бензо|б|гіофеніл, 4-бензо|б)гіофеніл-, б-бензо|б|гіофеніл, 7-бензо|б|гіофеніл, 5-(2,3-дигідро)бензо|б|гіофеніл, 4-(2,3-дигідро)бензо|б)гіофеніл, 6-(2,3-дигідро)бензої|б|гіофеніл, 7-(2,3-дигідро)бензо|б|гіофеніл, 4-(1,3-дигідро)бензо|сІгіофеніл, 5-(1,3-дигідро)бензо|с|гіофеніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, 70 7-(3,4-дигідро)-1Н-бензотіопіраніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-2-бензотіопіраніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл або 8-(3,4-дигідро)-2Н-1-бензотіопіраніл; або таке п'яти- або шестичленне кільце, заміщене 1, 2 або З С.4-Сев алкілом, С4-Св алкокси, -ОН, -СНЬООН, -«(СНо)д-М(К31)(Кз32), Сз-Св циклоалкілом, -СЕз, галогеном, -СО5(Кз1), -СОМ(Кз1Х(Кз1), -СоО(Кзі1), -«СНо)зМ(К31ХСО(Кз33)),
    75. ХСНо)Ж(Ез315О5(Кз3з)), -СМ, «СНоСЕ»з або -СН(СЕз)» або фенілом, і насичене кільце може бути необов'язково заміщено 1, 2 або З С.-Се алкілом, С4-Св алкокси, -ОН, -СНЬОН або -«СНо)д-М(К31)(Кз32) або однією оксогрупою (-0).
    7. Сполука за кожним з пунктів 1-5, де Ку є п'яти- або шестичленним насиченим або ненасиченим кільцем, вибраним із групи, що включає З-ізохінолініл, 1-ізохінолініл, 2-хінолініл, З-хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)ізохінолініл, 1-(5,6,7,8-тетрагідро)ізохінолініл, 2-(5,6,7,8-тетрагідро)хінолініл, 3-(5,6,7,8-тетрагідро)хінолініл, 3-(5,6-дигідро)-2Н-2-піридиніл, 1-(5,6-дигідро)-2Н-2-піридиніл, 2-(5,6-дигідро)-1Н-1-піридиніл, 3-(5,6-дигідро)-ТН-1-піридиніл, 5-фуро|2,3-с|піридиніл, б-фурої|3,2-с|піридиніл, 4-фуро!|З,2-с|піридиніл, 7-фуро|2,3-с|піридиніл, б-фурої|2,3-В|Іпіридиніл, 5-фурої|3,2-В|Іпіридиніл, 5-(2,3-дигідро)-фурої|2,3-с|піридиніл, 6-(2,3-дигідро)фурої|3,2-с|піридиніл, сч ов 4-(2,3-дигідро)фуроїЗ,2-с|Іпіридиніл, 7-(2,3-дигідро)фуро|2,3-с|піридиніл, 6-(2,3-дигідро)фурої|2,3-В|Іпіридиніл, 5-(2,3-дигідро)фуро!|З3,2-8|піридиніл, і) 6-(1,3-дигідро)фурої3,4-с|Іпіридиніл, 4-(1,3-дигідро)фуро!|З,4-с|піридиніл, 2-(5,7-дигідро)фуроїЇЗ,4-в|піридиніл, 6-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридиніл, 6-(3,4-дигідро)-1Н-піраноїЇЗ,4-с|піридиніл, 7-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|Іпіридиніл, с зо 7-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|З,2-с|піридиніл, 5-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|3,2-сІпіридиніл, 5-(3,4-дигідро)-1Н-пірано|4,3-с|піридиніл, 8-(3,4-дигідро)-1Н-піраної|З,4-с|піридиніл, Ме 8-(3,4-дигідро)-2Н-піраної|2,3-с|Іпіридиніл, 7-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|2,3-вВ|піридиніл, Ге! 2-(5,6-дигідро)-1Н-пірано!|З,4-в|Іпіридиніл, 2-(5,6-дигідро)-2Н-пірано|4,3-б|піридиніл і 6-(3,4-дигідро)-2Н-пірано|З,2-б|Іпіридиніл або таке п'яти-або шестичленне кільце, заміщене 1, 2 або З С 4-Сб ісе) зв алкілом, Сі-Св алкокси, -ОН, -СНоОН, «СНоОН), «СНо)-М(К31ХКз32), Сз-Св циклоалкілом, -СЕРз, галогеном, му -Сох(Кз1), "СОМ(Кз1ХКз2), "СО(Кз31), «СНо(КзіхСо(Ез33)), (СНо)пМ(Кз15О2(Кз33)), "СМ, «СНоСР»з або -«СН(СЕ3)2 або фенілом, і насичене кільце може бути необов'язково заміщене 1, 2 або З -С3-Св алкілом, Сі--Св алкокси, -ОН, -СНООН або -(СНо)/-М(К31Х(Кз2) або однією оксогрупою (50).
    8. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає; « 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-ізохінолініл)етил)тіопіримідин, з с 4-аміно-5-бром-6-хлор-2-(1-(3-ізохіноліл)етил)тіопіримідин,
    . 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-(5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл))етил)тіопіримідин, и?» 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(3-(5,6,7 8-тетрагідроізохіноліл))етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлорофуро|2,3-с|Іпіримідин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(фуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, с 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(фурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-2-метилфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ме, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(7-хлор-2-метилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ге) 4-аміно-б-хлор-2-(1--2-метилфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(-2-метилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ік 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-метилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, Ге 4-аміно-б-хлор-2-(1-(2,3-дигідрофуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3,3-диметил-2,3-дигідрофуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіо-піримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-етилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідрофуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-етилфуро-(|2,3-с|Іпіридин-5-іл)летил)тіопіримідин, Ф) 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-«1-метилетил)фурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, ка 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(4--1-диметилетил)-2-піридил)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(2-нафтилметил)тіопіримідин, во 4-аміно-б-трифторметил-2-((4-(1-метилетил)-2-піридил)метил)тіопіримідин, 4-аміно-б--трифторметил-2-(1-(4-(1-метилетил)-2-піридил)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-((4-(1,1-диметилетил)-2-піридил)метил)тіопіримідин, б-аміно-2-(2-нафтилметил)тіо-4-піримідинкарбонітрил, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3-хлорфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 65 4-аміно-б-хлор-2-(1-(3,7-дихлорфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бромфурої2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
    4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-бром-7-хлорфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-хлор-2-(1-(7-хлор-3-метилфурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, 4-аміно-б-трифторметил-2-(1-(7-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідрофурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин,
    (К)-(7)-4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-метилфуро!|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, (5)-(-)-4-аміно-6-хлор-2-(1-(3-метилфуро|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етил)тіопіримідин, (5)-(-)-4-аміно-б6-трифторметил-2-(1-(3-метилфуро!|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етилтіо)піримідин, (5)-(-)-4-аміно-б-хлор-2-(1-(фурої|2,3-с|Іпіридин-5-іл)етилтіо)піримідин; або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, М-оксиди або сольвати.
    Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    с о с Фо (22) (Се) ІС в) « ші с ;»
    1 (22) се) о 50 Ко)
    Ф) іме) 60 б5
UA97125800A 1995-05-08 1996-03-05 <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ UA56992C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43670895A 1995-05-08 1995-05-08
PCT/US1996/006119 WO1996035678A1 (en) 1995-05-08 1996-05-03 Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA56992C2 true UA56992C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=23733510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97125800A UA56992C2 (uk) 1995-05-08 1996-03-05 <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6043248A (uk)
EP (2) EP1449835A3 (uk)
JP (1) JPH11507017A (uk)
KR (1) KR100445498B1 (uk)
CN (2) CN1152022C (uk)
AT (1) ATE275550T1 (uk)
AU (1) AU712404B2 (uk)
BR (1) BR9608265A (uk)
CA (1) CA2216099C (uk)
CZ (1) CZ293135B6 (uk)
DE (1) DE69633332T2 (uk)
ES (1) ES2227586T3 (uk)
GE (1) GEP20002297B (uk)
HU (1) HUP9801995A3 (uk)
IL (1) IL118075A0 (uk)
MX (1) MX9708582A (uk)
NO (1) NO310287B1 (uk)
NZ (1) NZ307089A (uk)
PL (1) PL323240A1 (uk)
PT (1) PT824524E (uk)
RU (1) RU2167155C2 (uk)
SK (1) SK150297A3 (uk)
TW (1) TW450962B (uk)
UA (1) UA56992C2 (uk)
WO (1) WO1996035678A1 (uk)
ZA (1) ZA963281B (uk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1034167A1 (en) * 1997-09-25 2000-09-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Alpha-alkylthio substituted pyrimidine ethers and thioethers as viral reverse transcriptase inhibitors
US6111111A (en) * 1997-10-23 2000-08-29 Kuraray Co., Ltd. Intermediates for producing pyridine derivatives
EE200100155A (et) 1998-09-17 2002-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Ateroskleroosi ravimeetod, kasutades aP2 inhibiitorit ja selle kombinatsiooni
US7358254B2 (en) 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
WO2001000214A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
EP1206265B1 (en) 1999-06-30 2003-11-12 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US6329380B1 (en) 1999-06-30 2001-12-11 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
RU2382648C2 (ru) * 2004-12-03 2010-02-27 Мерк Энд Ко., Инк. Фармацевтический состав карбоксамидных ингибиторов интегразы вич, содержащий композицию с контролируемой скоростью высвобождения
DK1858861T3 (da) * 2005-03-04 2010-11-08 Tibotec Pharm Ltd HIV-inhiberende 2-(4-cyanophenyl)-6-hydroxylaminopyrimidiner
US7923056B2 (en) 2007-06-01 2011-04-12 Illinois Tool Works Inc. Method and apparatus for dispensing material on a substrate
CA2762680C (en) 2009-05-21 2018-04-17 Chlorion Pharma, Inc. Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
CN101638391B (zh) * 2009-08-21 2011-04-27 山东大学 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2,6-二氯苄基)-3h-嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法与应用
WO2011103559A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds
WO2011119920A2 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Oregon Health & Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
CN103140474A (zh) * 2010-07-02 2013-06-05 吉里德科学公司 治疗aids的萘-2-基乙酸衍生物
ES2667425T3 (es) 2011-06-10 2018-05-10 Oregon Health & Science University Glucoproteínas y vectores recombinantes de CMV
AU2012216792A1 (en) 2011-09-12 2013-03-28 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing HIV-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
EP2586461A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 Christopher L. Parks Viral particles derived from an enveloped virus
EP2679596B1 (en) 2012-06-27 2017-04-12 International Aids Vaccine Initiative HIV-1 env glycoprotein variant
KR101360587B1 (ko) * 2012-11-01 2014-03-10 현대자동차주식회사 스마트 도어 언록 시스템
US20150065381A1 (en) 2013-09-05 2015-03-05 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel hiv-1 immunogens
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
US10174292B2 (en) 2015-03-20 2019-01-08 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
MY197231A (en) 2015-07-22 2023-06-06 Enanta Pharm Inc Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
GB201807898D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Kancera Ab New processes and products with increased chiral purity
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
PH12022550783A1 (en) * 2019-10-04 2023-07-31 Enanta Pharm Inc Antiviral heterocyclic compounds
CA3167672A1 (en) * 2020-01-20 2021-07-29 Agrematch Ltd. Compositions for crop protection
AU2022326463A1 (en) 2021-08-10 2024-02-22 Novartis Pharma Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN114057707A (zh) * 2021-11-24 2022-02-18 上海应用技术大学 一种n-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法
JP2025504415A (ja) * 2022-01-12 2025-02-12 アイエフエム デュー インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇ活性に関連する病態を治療するための化合物及び組成物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2295560A (en) * 1941-06-18 1942-09-15 Gen Electric Pyrimidine derivatives
GB744867A (en) * 1952-10-29 1956-02-15 American Cyanamid Co Improvements relating to 2-substituted-mercapto-4-amino-6-disubstituted-aminopyrimidines and acid addition salts thereof
US3940394A (en) * 1972-03-31 1976-02-24 Santilli Arthur A 2-pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
US3940240A (en) * 1974-07-11 1976-02-24 Ina Seito Co., Ltd. Baking method and kiln for tile
DE3369514D1 (en) * 1983-05-05 1987-03-05 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyrimidinethioalkyl pyridine derivatives, process for their preparation and medicines containing these compounds
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
JPS62209062A (ja) * 1986-03-10 1987-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物
JPH07107056B2 (ja) * 1987-01-30 1995-11-15 日清製粉株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
WO1989011279A1 (en) * 1988-05-16 1989-11-30 Georgia State University Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
HU203736B (en) * 1989-04-06 1991-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MX9203454A (es) * 1989-12-28 1992-08-01 Upjohn Co Compuestos anti sida diaromaticos substituidos.
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
KR100236808B1 (ko) * 1991-07-03 2000-02-01 로렌스 티. 마이젠헬더 에이즈 치료약제로서의 치환된 인돌
GB2266716A (en) * 1992-05-05 1993-11-10 Merck & Co Inc Inhibitors of HIV reverse transcriptase
JP3077046B2 (ja) * 1992-08-31 2000-08-14 久光製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
EP0720607A1 (en) * 1993-09-17 1996-07-10 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
EP0728130A1 (en) * 1993-11-12 1996-08-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
WO1995029897A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
PL318298A1 (en) * 1994-07-20 1997-06-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Thiopyridil compounds for fighting against heliobacter

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990008400A (ko) 1999-01-25
AU5635396A (en) 1996-11-29
NZ307089A (en) 1999-07-29
NO310287B1 (no) 2001-06-18
BR9608265A (pt) 1999-02-02
KR100445498B1 (ko) 2004-11-16
EP0824524A1 (en) 1998-02-25
PT824524E (pt) 2005-01-31
US6043248A (en) 2000-03-28
ES2227586T3 (es) 2005-04-01
GEP20002297B (en) 2000-11-25
DE69633332T2 (de) 2005-09-22
EP0824524B1 (en) 2004-09-08
HUP9801995A2 (hu) 1999-03-29
TW450962B (en) 2001-08-21
NO975129L (no) 1998-01-07
AU712404B2 (en) 1999-11-04
WO1996035678A1 (en) 1996-11-14
EP1449835A3 (en) 2004-09-15
JPH11507017A (ja) 1999-06-22
IL118075A0 (en) 1996-08-04
RU2167155C2 (ru) 2001-05-20
ATE275550T1 (de) 2004-09-15
ZA963281B (en) 1997-10-24
CN1535958A (zh) 2004-10-13
CN1183773A (zh) 1998-06-03
CA2216099A1 (en) 1996-11-14
CZ349197A3 (cs) 1998-04-15
MX9708582A (es) 1998-02-28
NO975129D0 (no) 1997-11-07
HK1009446A1 (en) 1999-09-10
SK150297A3 (en) 1998-10-07
EP1449835A2 (en) 2004-08-25
PL323240A1 (en) 1998-03-16
CN1152022C (zh) 2004-06-02
CA2216099C (en) 2005-09-13
CZ293135B6 (cs) 2004-02-18
HUP9801995A3 (en) 1999-04-28
DE69633332D1 (de) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167155C2 (ru) Замещенные пиримидинтиоалкильные или алкилэфирные соединения и способ ингибирования обратной транскриптазы вирусов
KR102815634B1 (ko) 면역조절제로서 복소환형 화합물
JP7026196B2 (ja) Ｒｅｔの阻害剤
EP2566328B1 (en) Indazoles
JP5651110B2 (ja) 新規化合物
US5981537A (en) Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
TW200918536A (en) Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof
CA2707492A1 (en) Gamma secretase modulators
TW200911245A (en) Pyridone derivatives
CN101821252A (zh) 取代的吲哚衍生物及其使用方法
CN107148419A (zh) Zeste增强子同源物2抑制剂
JP2010529162A (ja) 新規化合物
CN1938296A (zh) 作为腺苷拮抗剂的吡嗪衍生物及其制药用途
TW201022239A (en) New compounds
CN109195969A (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
JP2008542433A (ja) ＣＤＫ−１インヒビターとしてのα−カルボリン
CA2667447A1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
AU2007284027A1 (en) Viral polymerase inhibitors
RU2302419C2 (ru) Производные вариолина и их применение в качестве противоопухолевых средств
JP2014526556A (ja) コリンキナーゼの阻害剤として有用な化合物
JPH0183A (ja) ピリジルピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする植物病害防除剤
KR20080004585A (ko) 피리미딘 유도체 및 암의 치료에서의 이의 용도
KR20070120182A (ko) 피리미딘 유도체 및 암의 치료에서의 이의 용도