UA57757C2 - Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція - Google Patents

Abstract

Винахід стосується нових аналогів камптотецину і, зокрема, продуктів, що відповідають наступним формулам: 8-етил-8,9-дигідро-8-гідрокси-1-бензил-2H,10H,12Н-[1,3]оксазин[5,6-f]оксепін[3',4':6,7]індолізин[1,2-b]хінолін-10,13 (15H)-діон; 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-(2-аміно-1-оксоетоксі)-1Н-оксепін[3',4':6,7]індолізин[1,2-b]хінолін-3,15 (4Н,13Н)-діон 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-(2-аміно-1-оксопропоксі)-1H-оксепін[3',4':6,7]індолізин[1,2-b]хінолін-3,15 (4Н,13Н)-діон. Винахід також стосується способу їх одержання, їх застосування як ліків, фармацевтичних композицій, що містять їх, й їх використання у виробництві протипухлинних, антивірусних і антипаразитних ліків.

Description

Опис винаходу

Камптотецин є природною сполукою, яка була вперше виділена з листків і кори китайської рослини 2 сатріоїпеса аситіпайа (див, УмМаїЇ еї а). У. Атег. Спет. ос. 88:3888 (1966)). Камптотецин - це пентациклічна сполука, що складається з індолізині1,2-б|хінолінових фрагментів (кільця А, В, Со і 0), злитих з о-гідроксилактоном з шістьма членами (кільце Е). Вуглець у положенні 20, який має ос-гідроксигрупу, є асиметричним і надає молекулі оптичної активності. Природна форма камптотецину має абсолютну "5" 70 конфігурацію стосовно атома вуглецю у положенні 20 і відповідає наступній формулі:

ВО в'ісм

Мо

ЕО

ЧО оно

Камптотецин і його аналоги мають антипроліферативну активність у кількох пухлинних клітинних лініях, включаючи клітинні лінії пухлин товстої кишки, легенів і грудей людини, (Зийпевз5в, М еї а! Те АїкКаїсідв

Спетівігу апа РНагптасоіоду, Вгазз А., ей. МоїЇ.25, р.73 (Аседетіс Ргевз5в, 1985)). Припускається, що антипроліферативна активність камптотецину існує завдяки його інгібіторній активності на ДНК топоізомеразу І.

Крім того, камптотецин і деякі з його аналогів не є водорозчинними, що ускладнює їх введення парентеральним шляхом. Були одержані водорозчинні похідні камптотецину, де кільця А і В містять солеутворюючі замісники (порівн. наприклад, 5 4,981,968, 05 5,049,668, ЕР 540,099). Проте ці продукти виявили протипухлинну активність, яка була менша, ніж у водонерозчинних похідних. Були також одержані інші водорозчинні похідні камптотецину, де гідроксильна група у положенні 20 естерифікована кислотою, що містить ЄМ солеутворюючий радикал, такий як, наприклад, гліцин (порівн. патент США Мо4,943,579 і РСТ Мо УУО 96/02546). Ге)

Ці похідні названі фахівцем "форми проліків", оскільки вони самі не є біологічно активними, а стають такими лише після першої фази метаболізму після введення пацієнтові. Форми проліків о-гідроксилактонних аналогів камптотецину виявили добру протипухлинну ефективність у тварин і в клініці, але це супроводжувалось руйнівними побічними ефектами, такими як поява небезпечних діарей, які можуть поставити під загрозу життя в пацієнта. Таким чином, необхідно розробляти водорозчинні аналоги камптотецину, які є більш ефективними і ю такими, що краще переносяться.

До того ж, було показано, що о-гідроксилактон являється абсолютною умовою активності камптотецинів іп в мімо та іп міго (Сатріоїпесіпе: Мем Апіісапсег Адепів, Риїтевзії, М еї аї, ед., р.27 (СКС Ргезз, 1995); УМаї| ч-

М. еї аіЇ, Сапсег Кев. 55:753 (1995); Непігбего еї аЇ, У. Мед. Спет. 32:715 (1982) і Стом еї аіЇ, 9). Мед. Спет. 354160 (1992)). Проте, Заявник виявив, що р-гідроксилактони з 7 членами мають таку ж або більшу біологічну юю активність, ніж у о-гідроксилактонів (не опублікована РСТ заявка Мо ЕК 96/00980). Цей винахід стосується нових похідних цього класу аналогів камптотецину, у якому Д-гідроксилактон з 7 членами замінює природний о-гідроксилактон камптотецину. р-гідроксилактон - це лактон, який містить додатковий атом вуглецю « між вуглецем карбоксилу і 5-вуглецем, що містить гідроксил у о-гідроксилактоні. 2 с Було вибрано два підходи, щоби вирішити проблеми, пов'язані з підвищенням водорозчинності аналогів . камптотецину: перший полягає у приєднанні оксазину до А кільця молекули, і другий - у створенні форм проліків и? ацетилюванням гідроксигрупи р-гідроксилактону.

Більш докладно, серед цього нового класу аналогів камптотецину сполуки згідно з цим винаходом є або аналогами, модифікованими фіксацією оксазинового кільця на атомах вуглецю 10 і 11, або формами проліків, у сл яких Д-гідроксилактон замінює природний о-гідроксилактон камптотецину. Сполуками цього винаходу є, таким чином, р-гідроксилактонні аналоги камптотецину, до яких було приєднано оксазинове кільце або водорозчинні їх проліки, а також ті, що мають сильну біологічну активність, яка є несподіваною у світлі відомого рівня техніки. -і Більш конкретним об'єктом винаходу є сполуки формули (І) і формули (І): с 50 В "т в -ч ве ! хе К о в. са о вул І то; в е - ке 07 "55 по те Кк Ку вро р, о (в) вої ьо

ГФ) І 0 Й ко () (1) у рацемічній або енантіомерній формі або у будь-яких комбінаціях цих форм, де 60 Ку це нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси нижчий алкіл або нижчий алкілтіо нижчий алкіл;

Ко, Кз і К;. це, незалежно, Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, ціано, нижчий ціаноалкіл, нітро, нижчий нітроалкіл, амідо, нижчий амідоалкіл, гідразино, нижчий гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл, (СНо)йМКеК»7, (СНо)тОКае, (СНо)птоКев, (СНо)тСО»Ва, (СНо)пчКаС(Ов», (СНо)пС(Овг в, бо (СнотОсС(Ож», О(СНо)йМКеК; ОС(О)МКеК;, ОС(ОХСНо)СО»К: або (СНОЮІМ-ХІ, 0 ОосС(ОуМ-Х),

(СНнУтОсС(О)|(М-Х) (у якому МАХ, у цьому винаході це гетероциклічна група від 4 до 7 членів з атомом азоту

М, який є членом гетероциклічної групи, і Х - це інші члени, які необхідні для утворення гетероциклічної групи, вибраної з групи, що складається з 0, 5, СН», СН, М, МК» і СОК.о), арил або нижчий арилалкіл заміщений (тобто, заміщений 1-4 рази на арильну групу або гетероцикл) або незаміщений, в якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл, або Ко і Кз або Кз і К. утворюють разом ланцюг з З або 4 членами, у якому елементи ланцюга вибрані з групи, що складається з СН, СН», О, 5, М або МКо;

К5 це Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий 70 алкілтіо нижчий аалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, ціано, ціаноалкіл, нижчий алкіл нижчий сульфонілалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нітро, (Сно)тС(О г в, (СнНо)ічКасС(оОк в, (СнНо)птМКев», (Сно)тм(СНзуСНо)МАоВ;, (СНо)тОС(О)вв, /(СНо)дтОС(О)МАеАВІ, 0 (СНо)пе(О)4Ачі, 0 (СНодтР(О)В оз, (СНО»Р(З)К ов уз або (СНО)ІМАХІ, ОС(ОТМУ-ХІ, (СНО С(О)(МУ-ХІ, заміщений або незаміщений арил або нижчий алкіл арил (тобто, заміщений 1-4 рази на арил або гетероарильну групу), в якому замісником є нижчий алкіл, /5 Тало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл;

Ке ії К7 це, незалежно, Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкіл нижчий аміноалкіл, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, або заміщений, або незаміщений арил або нижчий арилалкіл (тобто, заміщений 1-4 рази на арильну групу), в якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл;

Ка це Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий алкіл нижчий аміноалкіл, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, або заміщений, або незаміщений арил або нижчий арилалкіл (тобто, заміщений с дв 1-4 рази на арильну групу), в якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл; (8)

Ко це Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, арил, або арил, заміщений однією або кількома групами, вибраними з наступних радикалів: нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл; ї- зо Ко це Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси, арил або арил заміщений (тобто, такий, що має 1-4 замісників на арильну групу) однією або кількома групами, вибраних з наступних радикалів: нижчий алкіл, о нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл або нижчий алкокси нижчий алкіл; ї-

К/4 це нижчий алкіл, арил, (СНо)пОКч4, (СНо)тЗ А 14, (СНа)»МА 14Кч5 або (СНо)ніІМаеХ|;

Ку» та К.з це, незалежно, нижчий алкіл, арил, нижчий алкокси, арилокси або аміно; -

Ка та К.5 це, незалежно, Н, нижчий алкіл або арил; ю

Еув це Н або ОК»;

К7 це Ок або МЕек»;

Кв і К:о це, незалежно, Н, гало, нижчий алкіл, нижчий алкокси або гідрокси;

Е»о це Н або гало; «

Ко це Н, нижчий алкіл, СНО або С(ІО)СНО)МСН»; з с Кр оце Н або легко відщеплювана група, краще, якщо вибрана з груп, що відповідають формулі -С(0)-А-МАК 2223, в якій А - це лінійний або розгалужений радикал алкілену, за бажанням заміщений на радикал, ;» вибраний з вільних, естерифікованих або сполучених з атомом металу гідрокси, галогену, вільних, естерифікованих або сполучених з атомом металу карбокси, аміно, моно або діалкіламіно радикалів, в той час як

Ко» та Коз, незалежно, це Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкіл нижчий аміноалкіл, нижчий с аміноалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, або заміщений або незаміщений арил або нижчий арилалкіл (тобто, заміщений 1-4 рази на арильну - групу), в якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий -І гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл; т є цілим числом від 0 до 6; 1 пе абог;і "М д це ціле число від О до 2; і

ІМА-ХІ) це гетероциклічна група з 4-7 членами, Х це ланцюг, необхідний для утворення вищезгаданої гетероциклічної групи і вибраний з групи, що складається з 0, 5, СН», СН, М, МКо і СОК о; є зрозумілим те, що якщо К, - це атом водню, то Кз і К. разом утворюють ланцюг з З або 4 членами; або її фармацевтичне прийнятна сіль.

Ф) Як використано тут, термін нижчий стосовно алкілу, алкілтіо і алкокси групи означає лінійні або ка розгалужені насичені аліфатичні вуглеводневі групи, що містять 1-6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, метилтіо, етилтіо, метокси і етокси. Стосовно алкенільних або бо алкінільних груп, термін нижчий означає групи, що містять 2--6 атомів вуглецю і один або кілька подвійних або потрійних зв'язків, такі як, наприклад, вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл, гексаніл, етиніл, пропеніл, пропініл і бутиніл. Термін циклоалкіл означає кільце з 3-7 атомів вуглецю, таке, як наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Термін арил значить моно- ди- або трициклічну вуглеводневу сполуку з принаймні одним ароматичним кільцем, кожне кільце, що містить щонайбільше 7 членів, таке як, наприклад, 65 феніл, нафтил, антрацил, біфеніл або інденіл. Термін гало означає хлор, бром, йод або фтор. Радикали, що відповідають виразам нижчий галоалкіл, нижчий ціаноалкіл, нижчий нітроалкіл, нижчий амідоалкіл, нижчий гідразиноалкіл, нижчий азидоалкіл, нижчий арилалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий алкілтіо нижчий алкіл і нижчий алкіл нижчий сульфонілалкіл, заміщені, відповідно, 1-3 гало, ціано, нітро, амідо, гідразино, азидо, арилом, гідрокси, нижчим алкокси, нижчим алкілтіо або нижчими сульфонілалкільними групами. Нижчий алкіламіно радикал може містити одну або дві групи нижчого алкілу і являє собою, наприклад, МНОН з, МНСНЬСНз, М(СНз)» або Щ(СНУЗХСНьоСН»з). Термін вільна, естерифікована, етерифікована або сполучена з металом гідрокси стосується ОН, ОСОК»в, ОК»» груп і алкоголятів.

Сполуки згідно з цим винаходом мають дві можливі енантіомерні форми, тобто у "К" і "5" конфігураціях. Цей винахід включає дві енантіомерні форми і будь-яку комбінацію цих форм, включаючи "К5" рацемічні суміші. 7/0 Заради спрощення, якщо не вказано жодної конфігурації у структурних формулах, треба вважати, що присутні дві енантіомерні форми і їх суміші.

Стосовно форм проліків винаходу (тих, для яких Кр не є атомом водню), перевагу надають сполукам загальної формули |.

Приклади заміщених камптотецинів, використаних як початкові продукти, можна знайти у патентах США Мо 4 7/5 473 692, 4 604 463,4 894 956, 5162 532, 5 395 939, 5 315 007, 5 264 579, 5 258 516, 5 254 690, 5 212 317 і 5 341 745, РСТ патентних заявках Мо 05О1/08028, 05О4/06451, 05005172, 05О2/04611, И5ОУЗ/10987,

И5БО1/09598, ЕРО94/03058 і ЕРОБ/00393 та Європейських патентних заявках Мо325247, 495432, 321122 і 540099.

Для сполук, що складаються з оксазинового кільця:

Д-гідроксилактонну сполуку загальної формули Ю

ВВ в)

В, св д

Й М в; п йИт сч

Во Кв о но КІ В о де Кз - це гідроксильний радикал, К, - це Н і Ку, Ко, Кв, Кв, Кліо і Коо мають вищезазначене значення, ї- зо обробляють первинним аміном, за умов Манніха (Маппісі) для того, щоб одержати р-гідроксилактонну сполуку загальної формули Іа о

Но Іа те пов о ї- р щі | Кв -о в М Ко

Ко ов" « у якій К., К», Кв, Ко, Ків, Ко і Кого мають вищезазначене значення. Цей процес складається з нагрівання - с початкового продукту у присутності первинного аміну, такого як бензиламін, формальдегід у кислотному ц розчиннику, такому як оцтова кислота або пропіонова кислота при температурі 30"С-807С протягом 0,5-5 годин. ,» Як альтернатива, суспензію початкового продукту у оцтовій кислоті з три-М-заміщеним гексагідротриазином, таким як гексагідро-1,3,5-триметилтриазин, 1,3,5-триетилгексагідротриазин або 1,3,5-трибензилгексагідротриазин, можна нагрівати при температурі 307С-807С протягом 0,5-5 годин. 1 лактон загальної формули Іа переводять за бажанням у лужне середовище для того, щоб створити після -1 нейтралізації сполуку формули Іа -І йо Па

М с ше о у о і ред Кб

ВІ М хи о в Вів но Ко в КІ?

Ф) ко у якій Ку, Ко, Кв, Ко, Кі7, К.8, Кліо і Коо мають вищезазначене значення;

Кв - це ОК», у якому К»і - це Н або нижчий алкіл; і К47 - це ОК; або МНЕ» і Кб - це Н, нижчий алкіл, бо циклоалкіл, нижчий алкіл циклоалкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчий алкокси, або арил або нижчий алкіл арил. вищезгадану сполуку загальної формули ОО або Іа за бажанням ацилюють, краще похідною радикалу

С(0)-А-М-К22К23, як зазначено вище, для того, щоб одержати р-гідроксилактонну сполуку загальної формули ІБ, тобто | з Кр відрізняється від Н (форм проліків винаходу). 65 так само, як з лактоном Іа, лактон ІБ можна відкрити для того, щоб одержати гідроксикислоту Ір.

У вищезгаданому процесі К»о, Кз, Ку і К5 групи можна захистити, якщо це необхідно, згідно зі стандартними методами захисту (Огеепе, Т., Ргоїесіїме Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпевзів 10-86 (ойп ММПеу 5 Бопз 1981)). Якщо принаймні одна з Ко» або Коз груп є Н або містить принаймні одну групу, яка є хімічно несумісною з процесом ацилювання, така як, наприклад, первинний або вторинний амін, тоді необхідно застосувати захисну групу, яка є Дезистентною до умов ацилювання. Захисною групою, що зазвичай використовують для амінів, є трет-бутилоксикарбоніл (ВОС). Потім проводять реакцію ацилювання, як описано вище, потім захисну групу відщеплюють, наприклад, обробкою трифтороцтовою кислотою у випадку з ВОС для того, щоб одержати сполуку загальної формули (І) або (І). Використання захисних груп відомо фахівцям у цій галузі (для інших прикладів див. ОСгеепе, Т., Ргоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМПеу « Зопв, 1981). 70 Сполуки формули О одержують наступним чином: сполуку загальної формули М я М

М о | ру

Коб

КО

)5(9)

Кк і яв;о у якій Ку, Кв і Кліо мають вищезазначене значення, і Коо що є атомом водню або галогену, сполучають з 2-гало-3-хінолін-метанолом загальної формули М к Кк; М се ос" й

В МОсх ча у якій Ко, Кз, Ку і К5 мають вищезазначене значення, і Х - це атом галогену, для того, щоб одержати сполуку формули О о ча

В. Ве (в) о

В с М о ї- й ща | ва о

В Му Вів Іс)

Ку Кк, у якій Кі, Кз, Ку, Кв, Кв, К19, К2бо і Х мають вищезазначене значення; « потім сполуку загальної формули О циклізують для того, щоб одержати сполуку загальної формули О, як 7 70 зазначено вище. с У вищезгаданому процесі групи К,, Кз і Кі. можна захистити, у разі потреби, стандартними методами захисту з (Огеепе, Т., Ргоїесіме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпезів 10-86 (допп УУПеу 5 бБопз 1981)). Утворення сполуки 0, починаючи зі сполук загальної формули М і М, проводять обробкою, відомою фахівцям під назвою реакція

Міцунобу (Міїзипоби) (див. Міїзвипобри, ОО. еї аїЇ. Зупіпевів, р.1 (1981)). Гідроксильну групу сполуки М с 75 заміщують нуклеофілом, таким як сполука М або її депротонована похідна, обробкою фосфіном, наприклад трифенілфосфіном, і азодикарбоксилатною похідною, наприклад діетилазодикарбоксилатом, у апротонному - І розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід. Циклізацію сполуки О краще -1 проводять у присутності паладієвого каталізатора (наприклад, діацетату паладію) за лужних умов (створених, наприклад, лужним ацетатом, за бажанням поєднаним з агентом переносу фази, таким як, наприклад, бромід с 50 тетрабутиламонію), у апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил або М,М-диметилформамід, при -ч температурі 507"С--1207С (К. Огідд еї а!., Тезгапедгоп 46, раде 4003 (1990)).

Сполуки загальної формули М можна одержати згідно з процесом: карбоніл піридину загальної формули

М Ко щ сх

Ф во ко ви о в якому К. і Ко мають вищезазначене значення, і Код - це атом галогену або нижчий алкокси, захищають 60 ацетальною групою для того, щоб одержати сполуку загальної формули Е б5

Е р | Кг с

Коб 5 .

В. ох

Гв/й у якій К/ Кор і Код мають вищезазначене значення, і 7 і 7 - це групи, які є, незалежно, нижчим алкілом або утворюють разом насичений вуглеводневий ланцюг з 2-4 членами: гідроксиметильну групу вводять у сполуку загальної формули Е для того, щоб одержати сполуку загальної формули о

М. В. о д 24

У ОН

Ко вутітої

Іо7й ( у якій Кі, Коб, Код, 2 і 2 мають вищезазначене значення, потім спиртову групу сполуки загальної формули б захищають для того, щоб одержати сполуку загальної формули Н

М Ка Н

Сай с дк (9) щі во тв» 6) 7

І

1 о не сл . . - 20 у якій Ку, К2о, Код, 2 і 2 мають вищезазначене значення, і Ков - Це захисна група спиртової групи. ацеталь сполуки загальної формули Н позбавляють захисту для того, щоб одержати сполуку загальної ів) ормули Г форму. М

М. ик Ї ї- щ

Зо зх о. ів)

Ко ТВ; ж

Ві (в) у якій Кі, Код, Код і Кобт мають вищезазначене значення, « сполуку формули ГГ обробляють функціоналізованим алкілуючим агентом для того, щоб - с одержати р-гідроксіестер загальної формули / . » я М Кк о) д 24 с о. 15 Кб ТЕ 1 но Вів 8) -і В; с -І Вів Кк, 1 20 5 : : : 5 у якій К 4, К»о, Код і Ков мають вищезазначене значення, К 47, Кв і Ко такі, як зазначено у загальній "І формулі ІІ, захисну групу Коб сполуки загальної формули .) відщеплюють для того, щоб одержати сполуку загальної формули К,

Мо Км Кк

Ф) щ що он іме) Коб о н щи о во кі

Ків В, у якій Кі, Кв, Кіо, Код і Код мають вищезазначене значення, К 47 - це ОКе або МНЕ» і Ке - це Н, нижчий алкіл, циклоалкіл, нижчий алкіл циклоалкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчий алкокси або арил або нижчий 65 алкіларил, сполуку загальної формули К циклізують у сполуку загальної формули Ї.

М. Код 1 щ

Кб з но вро в! Х вв о у якій Ку, Кв Куіо, Коо і Код мають вищезазначене значення, і, нарешті, радикал Код сполуки І. перетворюють на карбоніл для того, щоб одержати сполуку загальної формули М

Н М

КК; ів 38

Коб й но-К К»

В; Х

Вів 0 у якій Кі, Ків Ко, К»2бд і КБ» мають вищезазначене значення.

Карбонільну групу 4-ацил-2-галопіридин (одержаний, наприклад, згідно з Іаттайціпа .Ї. 9. Негйегосусіїс

Спет. 20, р.553 (1983)) краще захищати ацетальною групою, ще краще циклічною ацетальною, за звичайних умов, відомих фахівцю у цій галузі (Сгеепе. Т., Ргоїесіїме сгоцмрзв іп Огдапіс Зупіпезіз 10-86 (дойп УуПеу 5 Зопз.й С 1981)). Проміжний продукт, одержаний таким чином, обробляють алкоголятам натрію або калію у апротонному (5) розчиннику (наприклад, ацетонітрилі) або спирті, з якого походить алкоголят, при температурі О"С-100902 для того, щоб одержати сполуку загальної формули Р. Останню можна літіювати у положенні З обробкою арил- або алкіл-літієм (наприклад, мезитил-літій) у ефірному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від -4007С до 0"С. Формілюючий електрофіл, такий як М,М-диметилформамід додають до таким чином одержаного - літійованого проміжного продукту, і альдегід, одержаний таким чином, обробляють після гідролізу відновлюючим ю агентом, таким як боргідрид натрію для того, щоб одержати сполуку загальної формули б. Захист спиртової групи сполуки С проводять за звичайних умов, відомих фахівцям у цій галузі, для того, щоб одержати сполуку і - загальної формули Н. До прикладів захисних груп спиртових груп належать ті, які утворюють естери (тобто, їч- метил, метоксиметил, тетрагідропіраніл, 2-метоксиетоксиметил, бензилоксиметил, трет-бутил і бензил (заміщений або не заміщений)), і естери (тобто, формат, ацетат та ізобутират). Інші приклади захисних груп первинного гідроксилу див. у Сгеепе. Т., Ргоїесіїме сгоирз іп Огдапіс Зупіпевзіз 10-86 (опп УМіеу 5 опе 1981).

Позбавлення захисту сполук загальної формули Н для того, щоб одержати сполуку загальної формули Г, проводять за селективних умов, підтримуючи цілісність радикалу К ов, наприклад, обробкою за кислих умов « (наприклад, трифтороцтовою кислотою). Селективні умови для захисту і позбавлення захисту функціональних груп відомі фахівцям у цій галузі (Сгеепе. Т., Ргоїесіїме СгоиМрз іп Огдапіс Зупіпевзів 10-86 (дойп УМіПеу 5 оп т с 1981)). Обробку сполуки І функціоналізованим алкілуючим агентом для того, щоб одержати Д-гідроксіестер "» загальної формули У, можна проводити, використовуючи енолят літію або похідну карбоксильного естеру цинку у " безводному апротонному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Захисну групу Коб сполуки загальної формули .) віддеплюють для того, щоб одержати сполуку загальної формули К за умов позбавлення захисту, відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, якщо К 25 - це бензильна група, спиртовий розчин сполуки загальної о формули У з паладієвим каталізатором, доданим до нього, може бути підданий дії атмосфери водню під тиском -І 0,5--10 Бар. Циклізація таким чином одержаних сполук загальної формули К може бути проведена в кислотних умовах (наприклад, обробкою трифтороцтовою кислотою або хлорводневим газом, розчиненим у безводному - розчиннику, такому як дихлорметан або діоксан) для того, щоб одержати Др-гідроксилактонне кільце з 7 «сл 20 членами, такими як у сполуки загальної формули І. Сполуки загальної формули | можна перетворити на піридони загальної формули М, наприклад, обробкою теплою соляною кислотою або обробкою

Що. триметилсилілйодидом. 2-гало-3-хінолінметаноли загальної формули М можуть бути одержані, починаючи з ацетанілідів загальної формули Р 55

Ф! Кк, Р й во

В; МН, у яких Ко», Кз і Кі. мають значення, зазначене у загальних формулах сполук І і Ії. У процесах, описаних нижче, групи Ко, Кз і Кі можуть бути захищені, у разі потреби, згідно зі стандартними методами захисту (Огеепе, Т., Ргоїесіїме ОСгоцмрз іп Огдапіс Зупіпевіз 10-86 (ойпп УМіІеу « Бопз 1981)). 65 Сполуки формули М можуть, таким чином, бути одержані згідно з наступним процесом: вищезгадані аніліни формули Р М-ацетилюються обробкою ацетилюючим агентом, таким як, наприклад, оцтовий ангідрид. Таким чином одержані ацетаніліди обробляють при температурі 50"С і 100"С, краще 75"С, реактивом, відомим фахівцям у цій галузі під назвою реактив Вілсмейера (Міізтеуег) (одержаним дією оксихлориду фосфорилу на

М,М-диметилформамід при температурі 07С їі 1072) для того, щоб одержати відповідний 2-хлор-3-хінолінкарбальдегід (наприклад, див. Мей-Сойпп еї аЇ. 9). Спет. бос., Регкіп Тгапв. І р.1520 (1981);

Меїй-Сопп еї аЇ. У. Спет. 5ос., Регкіп Тгапв. І р.2509 (1981); і Маказітнап еї а). У. Ат. Спет. ос, 112 р.4431 (1990)). Хлор у положенні 2 2-хлор-3-хінолінкарбальдегідів може бути заміщений на йод або бром нагріванням продукту у інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності солі йоду або брому (наприклад, йодиду натрію або броміду тетрабутиламонію). Залишок кислоти, такої як концентрована соляна /о0 Кислота, може бути необхідним для каталізу цього перетворення. 2-гало-3-хінолінкарбальдегіди легко відновлюються до відповідних 2-гало-3-хінолінметанолів загальної формули М за звичайних умов, відомих фахівцям у цій галузі, таких як обробка у спиртовому розчиннику (наприклад, метанолі) боргідридом натрію при температурі О'С і 4076.

Сполуки формули М можуть також бути одержані згідно з наступним процесом: аніліни загальної формули Р, /5 як зазначено вище, ацетилюють реакцією з нітрилом (таким як хлорацетонітрил або пропіонітрил) у присутності трихлориду бору і ще однієї кислоти Льюіса, такої як трихлорид алюмінію, тетрахлорид титану або хлорид діетилалюмінію у апротонному розчиннику або суміші апротонних розчинників, після чого проводять гідроліз (порівн. Зидазауа Т. еї аЇ. У. Ат. Спет. Зос, 100 р.4842 (1978)). Таким чином одержаний проміжний продукт потім обробляють хлоридом етилмалонілу у апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, потім обробляють лужним спиртом, наприклад, метилатом натрію у метанолі, для того, щоб одержати етил 2-гідрокси-3-хінолінкарбоксилат, заміщений у положенні 4. Його перетворюють на етил 2-хлор-3-хінолінкарбоксилат обробкою оксихлоридом фосфорилу. Якщо у положенні 4 хінолін має хлорметильну групу, то нуклеофілільне заміщення може бути проведене обробкою вторинним аміном, таким як, наприклад, диметиламін, М-метилпіперазин, морфолін або піперидин. Етил 2-хлор-3-хінолінкарбоксилат потім відновлюють сч ов гідридом дізобутилалюмінію у апртонному розчиннику, такому як дихлорметан, для того, щоб одержати 2-хлор-3-хінолінметанол загальної формули М. Аналоги проміжних продуктів сполуки (М) були описані у і) літературі, зокрема у заявці РСТ 95/05427.

Певні сполуки винаходу можуть бути одержані у формі фармацевтичне прийнятних солей згідно зі звичайними методами. До прийнятних солей належать, як не обмежуючі приклади, аддитивні солі з ї- зо неорганічними кислотами, такими як гідрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гідробромід і нітрат або з органічними кислотами, такими як ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, юю р-толуол сульфонат, памоат, саліцилат, оксалат і стеарат. Солі, утворені з основами, такими як гідроксид М натрію або калію, також являють собою частину заявки цього винаходу, якщо їх можна використати. Заради інших прикладів фармацевтичне прийнятних солей можна звернутися до "Рпагтасеціїса! Заїв8", У. Рпагт. зЗсі. ї- з5 861 (1977). ю

Сполуки цього винаходу мають корисні фармакологічні властивості. Таким чином, сполуки цього винаходу мають інгібіторний вплив на топоізомеразу І і/або ІІ і протипухлинну активність. Рівень техніки припускає, що сполуки згідно з винаходом мають антипаразитну і/або антивірусну активність. Сполуки згідно з цим винаходом можуть також бути використані для різних терапевтичних застосувань. «

Далі буде наведено експериментальну частину після опису фармакологічних властивостей сполук винаходу. в с Сполуки можуть інгібувати топоізомеразу, наприклад, типу !| і/або ІІ, у пацієнта, наприклад, ссавця, . такого як людина, введенням цьому пацієнтові терапевтичне ефективної кількості сполуки формули (І) або (ІЇ). а Сполуки згідно з винаходом також мають протипухлинну активність. Вони можуть бути використані для лікування пухлин, наприклад, пухлин, експресуючих топоізомеразу у пацієнта введенням останньому

Терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1) або (І). До прикладів пухлин або раку належить рак с стравоходу, шлунку, кишок, прямої кишки, ротової порожнини, глотки, гортані, легенів, товстої кишки, грудей, шийки матки, тіла ендометрію, яєчників, простати, яєчок, сечового міхура, нирок, печінки, підшлункової

Ш- залози, кісток, сполучної тканини, шкіри, очей, мозку і центральної нервової системи, також рак щитовидної -І залози, лейкемія, хвороба Ходжкіна, інші лімфоми, відмінні від тих, що стосуються хвороби Ходжкіна, багаточисельні мієломи та інші. о Вони можуть також бути використані для лікування паразитних інфекцій інгібуванням гемофлагелятів

І (наприклад, інфекцій трипаносом або лейшманій) або інгібуванням плазмодію (наприклад, малярійного плазмодію), а також для лікування вірусних інфекцій і хвороб.

Ці властивості роблять продукти формул (І) або (І) придатними для фармацевтичного використання.

Предметом цієї заявки є також, продукти формул (1) або (Ії) в якості ліків, як зазначено вище, а також адитивні солі з фармацевтичне прийнятними мінеральними або органічними кислотами вищезгаданих продуктів

Ф) формул (І) або (І), а також фармацевтичні композиції, що містять принаймні одні ліки, як зазначено вище, як ка активний інгредієнт.

Таким чином, винахід стосується фармацевтичних композиції, що містять сполуки згідно з винаходом або бо адитивну сіль з її фармацевтичне прийнятною кислотою, разом з фармацевтично прийнятною основою згідно з вибраним методом уведення (наприклад, орально, внутрішньовенне, внутрішньочеревинно, внутрішньом'язово, крізьшкірно або підшкірне). Фармацевтична композиція (наприклад, терапевтична) може бути у формі твердої речовини, рідини, ліпосом або ліпідних міцел.

Фармацевтична композиція може бути у формі твердої речовини, наприклад, порошків, пілюль, гранул, 65 таблеток, ліпосом, желатинових капсул або супозиторіїв. Пілюля, таблетка або желатинова капсула може бути вкрита речовиною, здатною захистити композицію від дії кислоти шлунку або ферментів шлунку пацієнта протягом тривалого часу, щоб дозволити цій композиції пройти у неперетравленій формі у тонку кишку пацієнта.

Сполука може також бути введена місцево, наприклад, у тому ж місці, де є пухлина. Сполука може також бути введена згідно з процесом тривалого вивільнення (наприклад, композиція тривалого вивільнення або за

Допомогою насоса для інфузії). Придатними твердими основами можуть бути, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, карбонат магнію, тальк, цукри, лактоза, декстран, крохмаль, желатин, целюлоза, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідин і віск. Фармацевтичні композиції, що містять сполуки згідно з винаходом можуть також бути представлені у рідкій формі, такій як, наприклад, розчини, емульсії, суспензії або рецептури тривалого вивільнення. Придатним рідкими основами можуть бути, наприклад, /о вода, органічні розчинники, такі як гліцерин або гліколі, такі як поліетиленгліколь, а також їх водні суміші у різноманітних пропорціях.

Предметом винаходу є також використання продуктів формул (І) або (Ії), як зазначено вище, для одержання ліків, що інгібують топоізомеразу і, зокрема, топоізомеразу типу | або типу ІІ, ліків для лікування пухлин, ліків для лікування паразитних інфекцій, а також ліків для лікування вірусних хвороб.

Доза сполуки згідно з цим винаходом призначена для лікування хвороб або розладів, згаданих вище, змінюється залежно від методу введення, віку і ваги тіла пацієнта, а також його стану, і конкретне рішення щодо дози буде прийнято лише лікарем-куратором або ветеринаром. Така кількість, визначена лікарем-куратором або ветеринаром, має тут назву "ефективна терапевтична кількість".

Якщо окремо не зазначено, всі технічні і наукові терміни, використані тут, мають ті ж значення, як і зазвичай зрозумілі звичайному спеціалістові у тій галузі, до якої належить винахід. Таким же чином, усі публікації, патентні заявки, усі патенти й усі інші посилання, згадані тут, включені сюди шляхом посилання.

Наступні приклади наведені для опису вищезгаданих методів і не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм винаходу.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА с

Композиція 1: 5-етил-4,5-дигідро-1Н-оксепін (34":6,7|-індолізин(|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон 1.а. 4-етил-3,4-дигідрокси-1Н-піран (І34"6,7|індолізин(|(1,2-Щ)хінолін-14(4Н,12Н)-он і)

Боргідрид натрію (14г, 370 ммоль) додають частинами до суспензії (5)-(-)-камптотецину (14г, 40 ммоль, який може бути одержаний з різних комерційних джерел, таких як АїЇдгіспй Спетіса! Со. (Мім"айКее, МУ)) У метанолі (75Омл) і створену суміш нагрівають повільно до 557С для того, щоб одержати прозорий розчин, який М

Зо потім перемішують протягом 16 годин при температурі оточуючого середовища. Розчинник потім випаровують під зниженим тиском, залишок переносять у воду (250мл), нейтралізують додаванням оцтової кислоти (21мл) і о залишають у стані спокою протягом 2 годин при 4"С. Створену суспензію фільтрують і промивають послідовно М холодною водою, ацетоном і діетиловим етером, що дозволяє одержати потрібний продукт після висушування під зниженим тиском у формі білої твердої речовини, т.п. 28070. ї- 1.6. 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізин(1,2-БІхінолін-У(11Н)-он ю

Розчин метаперіодату натрію (14г, 65 ммоль) у воді (14б0мл) додають краплинами до суспензії 4-етил-3,4-дигідрокси-1Н-піран І34"6,7| індолізин (|1,2-БЇхінолін-14(4Н,12Н)-ону (13,4г, 38 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (720мл) і створений розчин перемішують протягом однієї години за температури оточуючого середовища. Реакційну суміш потім додають до суміші льод/вода (6б5Омл) і створену суспензію потім « перемішують протягом півгодини, потім фільтрують і промивають послідовно водою, ізопропіловим спиртом і з с діетиловим етером, що дозволяє одержати потрібний продукт (11,5 г) після висушування під зниженим тиском у . формі блідої жовтої речовини, т.п. » 20075 (а). и?» 1.в. трет-бутил р-етил-р-гідрокси-р -(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізин-І(1,2-Б)хінолін-7-іл)-пропіонат

Суспензію цинку (6,5г, 100 ммоль), яку перемішують магнітною мішалкою у безводному діетиловому етері (5бмл) у атмосфері аргону, активують, додаючи краплинами хлортриметилсилан (0,75мМл, 5,7 ммоль). с Перемішування продовжують протягом 15 хвилин за температури оточуючого середовища, потім реакційне середовище нагрівають при дефлегмації. Баню для нагрівання потім видаляють і трет-бутилбромацетат (15мл,

Ше 100 ммоль) додають краплинами зі швидкістю, яка забезпечує проведення дефлегмації. Зовнішнє нагрівання -І поновлюють і продовжують нагрівати протягом однієї години. Створений ефірний розчин реактиву Реформатського (КеїоптпаїзКу) залишають охолоджуватись до температури оточуючого середовища, потім і-й переносять, використовуючи канюлю, у суспензію "І 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізин|(1,2-ф)хінолін-У(11Н)-ону (1,6г, 4,7 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (40мл) у атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішують при дефлегмації протягом однієї години, потім залишають охолоджуватись до температури оточуючого середовища і реакцію зупиняють додаванням насиченого хлориду амонію (100мл), екстракцію проводять хлороформом (З х 100мл). Змішані хлороформні екстракти висушують над сульфатом натрію, випаровують і залишок очищують хроматографією на іФ) колонці з силікагелем (1-2960 Меон/СНьЬсСІ»), що дозволяє одержати 0,64г потрібного продукту (31905) у формі ко блідої жовтої речовини, т.п. 146-14926.

ЯМР-"Н(СОСІз): 0.93 (6 ЗН); 1.37 (в, 9Н); 1.99 (т, 2Н); 2.97 (да, 2Н); 3.5 (ве, 1Н); 5.10 (з, 2Н); бо 5.24 (в, 2Н); 7.40 (в, 1Н); 7.59 (ї, 1Н); 7.83 (Її, 1Н); 7.90 (й, 1Н); 8.20 (й, 1Н); 8.34 (в, 1Н).

ЯМР-ЗС (СОСІз): 8.18; 27.90; 34.59; 45.34; 49.91; 58.55; 77.39; 82.42; 100.52; 127.67; 127.97; 128.10; 128.64; 129.44; 129.79; 130.42; 130.99; 142.86; 148.69; 152.75; 155.16; 162.38; 172.24. ІЧ(КВг): 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726. 1.д. 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(34":6,7|-індолізин(|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон 65 трет-бутил р-етил-р-гідрокси-ВЗ-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізин-(1,2-БІхінолін-7-іл)-пропіонат (1,45г, 3,32 ммоль) розчиняють у безводному дихлорметані (25мл) і обробляють насиченим розчином хлориду водню у дихлорметані (10О0мл). Створену суміш зберігають при -207"С протягом 16 годин. Осад фільтрують, промивають метанолом і висушують під зниженим тиском, що дозволяє одержати 6б2мг (5595) потрібного продукту у формі жовтої твердої речовини, т.п. » З00"С.

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.90 (5 ЗН); 1.20 (д, 2Н); 3.27 (49, 2Н); 5.29 (з, 2Н); 5.49 (ай, 2Н); 7.42 (в, 1Н); 7.73 (Б, 1Н); 7.90 (ї, 1Н); 8.16 (ї, 2Н); 8.71 (в, 1Н).

ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.45; 36.48; 42.54; 50.68; 61.44; 73.34; 99.78; 122.71; 127.83; 128.15; 128.75; 129.08; 130.07; 130.61; 131.81; 144.66; 148.04; 152.80; 155.91; 159.26; 172.08.

ІЧ(КВг): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757. 70 Композиція 2 : розділення 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(ІЗ3'4":6,7|-індолізин(І1,2-рб)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діону

Суміш Д-етил-р-гідрокси-(8-гідроксиметиліндолізин-|/1,2-бІхінолін-9-(11Н-он-7-іл)-пропіонової кислоти (19,5г, 51 ммоль) і 1-(-)ж-метилбензиламіну (12,12г, 100 ммоль) у абсолютному етанолі (11) нагрівають до кипіння, після чого фільтрують, доки тепла, і залишають у стані спокою протягом 68 годин. Осад фільтрують і промивають етанолом і етером для одержання 9,8г білої твердої речовини. Аналіз рідинною хроматографією під високим тиском на хіральній нерухомій фазі ("Спігаї, НРІС" на Спіга-АсСР колонці (Спготіесп, 5іосКкпої!т,

Змедеп) 100 х 4мм, елюант 295 ацетонітрил у 10ММ фосфатному буфері при рН 6,9, піки, що елюювалися на 4,5 і 7,5хв) виявив два піки, що зайняли відповідно 2495 і 7695 загальної площі обох піків. Твердий осад переносять у 9390-й етанол (З3БОмл) і дефлегмують, потім залишають у стані спокою протягом 48 годин. Осад відфільтровують, потім промивають етанолом і етером для того, щоб одержати 4.8г білої твердої речовини, яка дає два піки, що займають відповідно 995 і 9195 загальної площі двох піків, використовуючи хіральну НРІ С.

Твердий осад переносять у 5095-й етанол (48мл) і дефлегмують, потім залишають у стані спокою протягом 48 годин. Осад відфільтровують, потім промивають етанолом і етером для того, щоб одержати 2,7г білої твердої речовини, яка дає два піки, що займають відповідно 395 і 9795 загальної площі двох піків, використовуючи се хіральну НРІ С. Твердий осад переносять у 5095-й етанол (22мл) і дефлегмують, потім залишають у стані спокою о протягом 48 годин. Осад відфільтровують, потім промивають етанолом і етером для того, щоб одержати 1,6бг білої твердої речовини, яка дає два пікию, що займають відповідно 195 і 9995 загальної площі двох піків, використовуючи хіральну НРІС. Створену сіль, збагачену діастереоіїзомерами, додають у дистильовану воду (20мл), обробляють оцтовою кислотою (0,35мл, 6,4 ммоль) протягом 15 хвилин. Одержаний осад о відфільтровують, промивають водою, ацетоном і етером, потім висушують у вакуумі при 807С для того, щоб ю одержати 1,1г білої твердої речовини. Останню додають у абсолютний етанол (55мл) з концентрованою соляною кислотою (11,5М, 11мл), яку додають для того, щоб одержати жовтий розчин, який зберігають при перемішуванні о при температурі оточуючого середовища протягом 68 годин. Таким чином одержаний осад відфільтровують і чн промивають водою, етанолом і етером, потім висушують у вакуумі при 807С для того, щоб одержати 77Омг

Зо Б5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін|34":6,7|-індолізин(|1,2-БЇхінолін-3,15(4Н,13Н)-діону, який ів) збагачений на енантіомери. Аналіз хіральною НРІС (Спігаї-АСР колонка, елюювали 2--о5905 градієнтом ацетонітрилу у 10ММ фосфатному буфері при рН 6,9, піки, що елюювалис.я на 15 і 20 хвилині) виявив 9890 надлишок енантіомерів. Спосіб, описаний вище, використовують повторно, замінюючи І -(-)-ху-метилбензиламін « 0-(--о-метилбензиламіном. У такий спосіб одержують інший енантіомер 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(ІЗ'4":6,7|-індолізин|/1,2-б)хінолін-3,15(4Н,13НІ)-діон. З с Композиція 3: 5,12-діетил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(І34":6,7|-індолізин(|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-ціон "» Цю сполуку одержують так само, як у Прикладі 1, за винятком того, що на етапі 1.а., 7-етилкамптотецин " (Зажмада еї аі., Спет. Рпагт. Ви. 39:2574 (1991)) використовується замість камптотецину. Потрібну сполуку одержують у формі яскравої жовтої твердої речовини, т.п. » 27070. 75 ЯМР-"Н (ДМСО): 0.92 (Б, ЗН); 1.39 (5 ЗН); 1.93 (д, 2Н); 3.08 (а, 2Н); 3.25 (4, 2Н); 3.51 (4, 2Н); 5.32 і-й (85, 2Н); 5.52 (4, 2Н); 7.42 (в, 1Н); 7.76 (ї, 1Н); 7.89 (І, 1Н); 8.18(4, 1Н); 8.32(а, 1Н). -і ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.46; 14.15; 22.42; 36.50; 42.54; 49.95; 61.45; 73.35; 99.68; 122.61; 124.27; 126.16; - 127.70; 128.27; 129.92; 130.18; 145.17; 145.82; 148.57; 152.15; 155.89; 159.26; 172.08.

Композиція 4 : 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(|З' 46,71 с 20 індолізинії,2-Біхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон -Ч 4.а. 2-етил-2-(2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолан

Воду дистилюють у азеотропний спосіб (вночі) апаратом Юеап Зіагк з суміші 2-хлор-4-пропіонілпіридину (10г, 59 ммоль), одержаного по Іатаціпа, .4.І).Не(егосусіс Спет. 20, р. 553 (1983), етиленгліколю (2Омл) і р-толуолсульфонової кислоти (25О0мг) у толуолі (15О0мл). Розчинник потім видаляють у вакуумі, кислоту нейтралізують насиченим водним бікарбонатом натрію (10Омл) і продукт екстрагують етером. Змішані ефірні

ГФ) екстракти промивають сольовим розчином, висушують над сульфатом натрію і випаровують, що дає 13,3г (96965) з сирого продукту, захищеного карбонільною групою, яку нагрівають при дефлегмації з З еквівалентами метоксиду натрію у ацетонітрилі, доки реакція не закінчиться (перевіряли тонкошаровою хроматографією: 5іО -"КщУ, во трет-бутилметилоксид/гексан (ТВМО/НХ) 50/50). Розчин ацетонітрилу потім фільтрують і випаровують. Залишок переносять у етер, промивають водою і сольовим розчином, висушують над сульфатом натрію і випаровують, що дає коричневу олію, яку переганяють (70-757С, 0,04мбар); 10,7г (загальний вихід 8195) продукту (Е) збирають у формі прозорої олії. 4.6. 2-етил-2-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолан б трет-бутиллітій (1,7М у пентані, 10О0мл, 170 ммоль) додають краплинами, використовуючи канюлю, до розчину броммезитилену (1Змл, 85 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (ЗООмл) при -787С і у атмосфері аргону. Створений білий осад перемішують при -78"С протягом однієї години, потім додають 2-етил-2-(2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолан (10г, 44,8 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при -78"С, протягом однієї години при 07С ії протягом однієї години за температури оточуючого середовища. Після повторного охолодження до -78"С, додають безводний М,М-диметилформамід (100 ммоль) і реакційну суміш залишають нагріватися до температури оточуючого середовища, потім перемішують протягом 16 годин, після чого аналіз тонкошаровою хроматографією (ЗО, ТВМО/НХ: 50/50) виявляє повну витрату початкового продукту. Реакцію зупиняють насиченим хлоридом амонію і реакційну суміш екстрагують діетиловим етером (200мл, 5Омл, 5Омл). Змішані екстракти висушують над сульфатом натрію і випаровують, що дає жовту 7/0 олію, яку очищують колоночною хроматографією (5ІО», ТВМО/НХ: 0/100-5/95 для того, щоб елюювати похідні местилену потім 20/80--50/50 для того, щоб елюювати продукт) для того, щоб одержати проміжний продукт -- альдегід (7г). Альдегід розчиняють у метанолі (10Омл) і обробляють боргідридом натрію (5г, 132 ммоль) і створену суміш перемішують до повного поглинання проміжного продукту -- альдегіду (приблизно 1 година) із застосуванням аналітичного контролю тонкошаровою хроматографією. Потім розчинник випаровують, залишок /5 переносять у етер, промивають водою і сольовим розчином, висушують і розчинник випаровують. Колоночна хроматографія (5іО», ТВМО/НХ: 10/90--50/50) залишку дала 7г (загальний вихід 6295) продукту (б) у формі жовтої олії. 4.в.. 2-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-2-етил-1,3-діоксолан

Розчин 2-етил-2-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолану (7г, ЗО ммоль) і бензилхлориду (бмл, 45 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (Хомл) додають краплинами до суспензії гідриду натрію (8095 у мінеральній олії, 1,85г, 61 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (1О0Омл) і реакційну суміш дефлегмують протягом 16 годин. Потім реакційну суміш залишають охолоджуватись до температури оточуючого середовища, реакцію зупиняють водою (5Омл) і реакційну суміш концентрують під зниженим тиском. Залишок розчиняють у діетиловому етері (15Омл), промивають водою і сольовим розчином, висушують і випаровують. Очищення сч ов Колоночною хроматографією (5і0», ТВМО/НХ: 5/95--20/80) дало продукт, захищений бензилом (Н), 9г, (87905) У формі прозорої олії. і) 4.г. 1-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропан-1-он 2-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-2-етил-1,3-діоксолан (9г, 27 ммоль) обробляють трифтороцтовою кислотою (1Омл) і водою (мл) при температурі бані 1207С протягом З годин. Реакційну суміш концентрують у М зо вакуумі і остаточні залишки кислот нейтралізують додаванням насиченого водного бікарбонату натрію.

Екстракцію проводять етером, після чого проводять колоночну хроматографію (510, ТВМО/НХ: 10/90), що дало о 5,5г (70905) продукту (І). ч- 4.д. трет-бутил р-етил-р-гідрокси-Д-(З-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропіонат трет-бутилбромацетат (1Змл, 80 ммоль) додають краплинами до суспензії цинку (5,3г, 80 ммоль, - активованого 6М НСІ протягом 10 секунд, потім промивають послідовно водою, доки не створиться нейтральний ю рН, ацетоном і діетиловим етером) у безводному тетрагідрофурані (бОмл) при дефлегмації. Реакційне середовище дефлегмують протягом ще 10 хвилин по закінченні додавання. Потім додають розчин 1-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропан-1-ону (5,8г, 20 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (20мл) і реакційну суміш перемішують при дефлегмації ще протягом години. Реакцію зупиняють при 07С насиченим «

Водним хлоридом амонію (1О0Омл) і реакційну суміш екстрагують діетиловим етером. Змішані екстракти с висушують над сульфатом натрію і випаровують, що дає жовту олію, яку очищують колоночною хроматографією й (5105, ТВМО/НХ: 5/95--10/90) для того, щоб одержати трет-бутиловий естер ()) (7г, 9590) у формі прозорої олії. «» 4.е. трет-бутил рД-етил-р-гідрокси- ВД-(З-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропіонат трет-бутил р-етил-р-гідрокси-Д-(З-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропіонат (1г, 2.5 ммоль) піддають гідрогенолізу під атмосферним тиском і за температури оточуючого середовища, використовуючи 595-й паладій 1 на вугіллі як каталізатор (5Омг) і абсолютний етанол як розчинник (1Омл). По закінченні реакції (б годин), -1 каталізатор відділяють фільтрацією і розчинник випаровують, що дає 0,7г (9095) продукту (К) достатньої чистоти для наступного використання у синтезі. - І 4.ж. 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-9-метокси-оксепін(ІЗ,4-с|Іпіридин-З(4Н)-он сл 50 трет-бутил Д-етил-р-гідрокси- Д-(З-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропіонат (8,6г, 28 ммоль) обробляють трифтороцтовою кислотою (ЗОмл) протягом З годин при температурі оточуючого середовища. Леткі що компоненти випаровують і залишок очищують колоночною хроматографією (5105, СНЬСІ»/Меон: 100/0--98/2), що дає прозору олію, яка після обробки толуолом дала 5,9г продукту (І) (8995) у формі білих кристалів, т.п. 97-9876. 4.3. 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепін|З,4-с|Іпіридин-3,9(4Н,8Н)-діон о 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-9-метокси-оксепін|З,4-с|Іпіридин-З3(4Н)-он (0,5г, 2,1 ммоль) нагрівають при дефлегмації протягом 9 годин у 1М соляній кислоті (20мл). Реакційну суміш концентрують під зниженим тиском і ко залишок знову висушують додаванням і подвійним випаровуванням толуолу, потім залишають на ніч під зниженим тиском у присутності оксиду фосфору (М). Створену олію розчиняють у безводному ацетонітрилі (бмл) 60 і перемішують у атмосфері аргону протягом 24 годин. Осад відфільтровують і висушують, що дає 0,23г (4995) білої твердої речовини (М), т.п. 118-11926. 4.ї. 2-хлор-6,7-дифтор-3-хінолін-метанол

Використовують метод, описаний Меїй-Сопп і співробітниками, У. Спет. Зос. РегКкіп Тгапв. І, р. 1520 (1981); Мефй-Сопп, 9. Спет. Зос. РегКіп Тгапв. І, р. 2509 (1981). 3,4-дифторацетанілід (З8г, 22 ммоль) б5 додають до реактиву Вілсмейера (Міїзтеуег), одержаний додаванням краплинами фосфорилоксихлориду (10Змл, 1,1 моль) до безводного диметилформаміду (З4мл, 44 ммоль), охолоджують у водяній/льодяній бані і перемішують протягом 0,5 години у атмосфері аргону. Створену суміш нагрівають при 707С протягом 16 годин.

Після охолодження до температури оточуючого середовища реакційну суміш додають до суміші льоду і води (400мл), що зберігають при перемішуванні протягом 2 годин, потім фільтрують і промивають послідовно водою, етанолом і етером для того, щоб одержати 9г 2-хлор-6,7-дифторхінолін-3-карбальдегіду у формі жовтої твердої речовини, т.п. 222-2247С. Цей проміжний продукт обробляють боргідридом натрію (2г, 52 ммоль) у метанолі (400мл) при температурі оточуючого середовища протягом 0,5 години, потім надлишок реактиву знешкоджують додаванням оцтової кислоти (2мл). Розчинник видаляють під зниженим тиском, залишок переносять у розчин етилацетату і промивають послідовно розведеним бікарбонатом натрію, водою і насиченим водним розчином 7/0 хлориду натрію. Органічну фазу висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Створений твердий осад рекристалізують Кк! 1,2-дихлоретаном для того, щоб одержати 8г 2-хлор-6,7-дифтор-3-хінолін-метанол у формі бежевої твердої речовини. 4.й. 5-етил-8-(2-хлор-6,7-дифтор-3-хінолінметил)-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепінІ|З,4-с|Іпіридин-3,9(4Н,8Н)-діон

Діетил азодикарбоксилат (57О0мкл, 3,6 ммоль) додають краплинами протягом 5 хвилин до розчину 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепін(ІЗ,4-с|Іпіридин-3,9(4Н,8Н)-діону (40Омг, 1,79 ммоль), сполуки, одержаної у попередній стадії 4.ї. (77Омг, 2,23 ммоль), трифенілфосфіну (934мг, 3,58 ммоль) у безводному

М,М-диметилформаміді (45мл) і створену суміш перемішують у атмосфері аргону при температурі оточуючого середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш потім концентрують під зниженим тиском і залишок розчиняють у етері (10бмл). Створений розчин промивають сольовим розчином (4 х 5Омл), висушують над сульфатом натрію

Ї випаровують. Залишок очищують колоночною хроматографією (З5іО», СНЬСІг/Меон: 99/1--98/2), що дає 650мг (6695) продукту (0) у формі білої твердої речовини, т.п. 165-167". 4.к. 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(ІЗ34":6,7|-індолізин|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон 5-етил-8-(2-хлор-6,7-дифтор-3-хінолінметил)-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепінІЗ,4-с|Іпіридин-3,9(4Н,8Н)-діон (6б0Омг, 1.1 ммоль), бромід тетрабутил-амонію (352мг, 1,1 ммоль), ацетат натрію (35Омг, 4,4 ммоль) і ацетат сч ов паладію І! (98мг, 0,43 ммоль) розчиняють у безводному ацетонітрилі (4Омл) і нагрівають при 907С у атмосфері аргону протягом 16 годин. Після охолоджування до температури оточуючого середовища, білий осад виділяють і) з червонуватого розчину. Цей осад відфільтровують і висушують під зниженим тиском. Сирий продукт суспендують у воді, фільтрують і висушують під зниженим тиском над оксидом фосфору (М), що дає 250мг потрібної сполуки у формі бежевої твердої речовини, т.п. » 25076. М

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.91 (ї, ЗН); 1.87 (т, 2Н); 3.08 (4, 1Н); 3.51 (4, 1Н); 4.45 (в, АН); 5.19 (з, 2Н); 5.47 (да, 2Н); 6.02 (ве, 1Н); 7.33 (в, 1Н); 7.54(5,1Н); 7.55(8, 1Н); 8.43(85, 1Н). юю

ЯМР-ЗС (ДМСО): 8.43; 36.47; 42.54; 50.52; 61.43; 64.43 (2С); 73.31; 99.07; 112.27; 113.14; 122.00; їх 124,24; 128.18; 129.74; 144.59; 145.01; 145.33; 147.63; 150.88; 155.88; 159.23; 172.07.

Композиція 5: 5-етил-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепін|З34"6,7|індолізин|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон - 10-бензилокси-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(|3" 46,7 |-індолізин(|1,2-БІхінолін-3,15(4Н,13Н)-діо ІС о) н (37Омг, 0,79 ммоль) обробляють воднем при атмосферному тиску і при температурі оточуючого середовища, використовуючи 10905-й паладій на вугіллі як каталізатор (бОмг), і трифтороцтову кислоту як розчинник (15мл).

По закінченні реакції (16 годин) дихлорметан (5Омл) і метанол (5Омл) додають до реакційної суміші, « каталізатор відфільтровують і леткі компоненти випаровують під зниженим тиском, що дозволяє одержати сирий потрібний продукт, що містить сліди трифтороцтової кислоти. Ці сліди виділяють перегонкою з 1,4-діоксаном. - с Продукт одержують у формі оранжевої твердої речовини, т.п. 1507 (4), достатньо очищений для наступного а використання у синтезі. ни ЯМР-"Н (ДМСО): 0.89 (ї, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.02 (й, 1Н); 3.45 (4, 1Н); 5.19 (в, 2Н); 5.37 (й, 1Н); 5.50 (д, 1Н); 5.98 (зе, 1Н); 7.26 (в 1Н); 7.31 (в, 1Н); 7.40 (а, 1Н); 8.00 (й, 1Н); 8.42 (8, 1Н); 10.32 (в, 1Н).

ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.47; 36.50; 42.61; 50.57; 61.46; 73.35; 98.84; 109.02; 121.83; 123.18; 129.50; 129.85; о 130.12; 130.80; 143.39; 145.10; 149.69; 155.97; 156.82; 159.30; 172.11. -І Композиція б : 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепін(|34":6,7|індолізин(|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон

Ш- Цю сполуку одержують з З3-фтор-4-метоксианіліну згідно з методом, описаним у стадіях 4ї, 4й, і 4к с 20 Композиції 4. Жовта тверда речовина, т.п. » 2502С. . ЯМР-"Н (ДМСО): 0.89 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.08 (а, 1Н); 3.49 (а, 1Н); 4.00 (в, ЗН); 5.25 (в, 2Н); 5.39 і (9, 1Н); 5.51 (й, 1Н); 6.00 (в, 1Н); 7.32 (в, 1Н); 7.72 (а, 1Н); 7.91 (а, 1Н); 8.58 (в, 1Н).

ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.43; 36.48; 42.51; 50.68; 56.60; 61.42; 73.29; 99.25; 108.68; 113.52; 122.23; 126.33; 129.99; 130.30; 143.79; 144.70; 148.42; 151.18; 153.19; 155.81; 159.20; 172.06.

ІЧ (КВЕ): 1259; 1503; 1602; 1737.

ГФ) Композиція 7 : 7 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепін(|34"6,7|індолізин(1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон

Цю сполуку одержують з З3-хлор-4-метоксианіліну згідно з методом, описаним у стадіях 4, 4й, і 4к

Композиції 4. Жовта тверда речовина, т.п. 225070. бо ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 2.55 (в, ЗН); 3.07 (4, 1Н); 3.45 (4, 1); 5.25 (в, 2Н); 5.39 (д, 1Н); 5.51 (й, 1Н); 6.05 (5, 1Н); 7.39 (в, 1Н); 8.10 (в, 1Н); 8.20(5, 1Н); 8.60 (в, 1Н).

ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.43; 20.20; 36.47; 42.49; 50.67; 61.41; 73.28; 99.87; 122.82; 126.98; 127.99; 129.60; 130.53; 131.08; 135.64; 136.56; 144.39; 147.11; 153.10; 155.85; 159.18; 172.03. 65 ІЧ (КВг): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.

Композиція 8 :

8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-10Н,12Н-1П1,4Ідіоксині2,3-д|оксепін|З3' 4": 6, 7|індолізин(1,2-р)хінолін-10,1

З(15Н)-діон

Цю сполуку одержують з 3,4-етилендіоксианіліну згідно з методом, описаним у стадіях 4ї, 4й, і 4к

Композиції 4. Жовта тверда речовина, т.п. » 25076.

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (Її, ЗН); 1.85 (ад, 2Н); 3.07 (а, 1Н); 3.47 (а, 1Н); 5.25 (в, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51 (9, 1Н); 6.05 (в, 1Н); 7.39 (в, 1Н); 8.15 (ад, 1Н); 8.25(49, 1Н); 8.68 (5, 1Н).

ЯМР-!ЗС (ДМСО): 8.41; 36.45; 42.48; 50.68; 61.40; 73.25; 99.92; 114.44; 115,42; 115.58; 122.96; 125.52; 130.56; 131.46; 144.21; 145.25; 142.36; 153.41; 155.85; 159.15; 172.00.

ІЧ(КВг): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.

Композиція 9 : 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-9Н,11 Н-(1,3)діоксолІ4,5-д|оксепін|34":6,7|індолізин

І1,2-б)хінолін-9,12(14Н)-діон

Цю сполуку одержують з 3,4-метилендіоксианіліну згідно з методом, описаним у стадіях 4ї, 4й, і 4к

Композиції 4. Кремоподібна речовина, т.п. » 25076.

ЯМР-'Н (ДМСО): 0.85 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.07 (4, 1Н); 3.45 (0, 1); 5.20 (в, 2Н); 5.39 (а, 1Н); 5.51 (9, 1н); 6.00 (в, 1Н); 6.30 (в, 2Н); 7.30 (в, 1Н); 7.49 (а, 2Н); 8.45 (в, 1Н).

ЯМР-!ЗС (ДМСО): 8.43; 36.49; 42.56; 50.58; 61.42; 73.31; 98.87; 102.75; 103.33; 104.92; 121.76; 125.74; 128.59; 130.33; 145.08; 146.69; 148.78; 150.19; 151.49; 155.90; 159.24; 172.08.

ІЧ(КВг): 1248; 1459; 1606;1731.

Композиція 10 : 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепін|34":6,7|індолізин(1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон

Цю сполуку одержують з З3-хлор-4-метоксианіліну згідно з методом, описаним у стадіях 4, 4й, і 4к

Композиції 4. Біла тверда речовина, т.п. » 25076.

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.07 (4, 1Н); 3,45 (а, 1); 4.01 (з, ЗН); 5.22 (в, 2Н); 5.39 с 29 (а, 1); 5.51 (й, 1Н); 6.02 (в, 1Н); 7.31 (8, 1Н); 7.68 (5, 1Н); 8.20(85, 1Н); 8.55 (в, 1Н). Ге)

ЯМР-"ЗС(ДМСО): 8.22; 36.27; 42.30; 50.48; 56.69; 61.23; 73.08; 99.16; 107.44; 122.16; 127.12; 128.12; 129.25; 130.02; 130.53; 143.29; 144.37; 151.12; 153.29; 155.71; 158.98; 171.84.

ІЧ(КВг): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.

Композиція 11 : - 30 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепін|34":6,7|індолізин(1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон ІС о)

Цю сполуку одержують з 4-метоксианіліну згідно з методом, описаним у стадіях 4ї, 4й, і 4к Композиції 4.

Жовта тверда речовина, т.п. » 25076. -

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.07 (4, 1Н); 3.45 (а, 1); 3.95 (з, ЗН); 5.28 (в, 28); 5.40 її 35 (а, 1); 5.51 (й, 1Н); 6.00 (5, 1Н); 7.38 (в, 1Н); 7.51 (а, 2Н); 8.07 (й, 1Н); 8.55 (5, 1Н). ю

ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.45; 36.48; 42.51; 50.64; 55.92; 61.42; 73.33; 99.01; 106.49; 122.02; 123.19; 129,59; 130.20; 130.43; 144.17; 144.94; 150.40; 155.92; 158.31; 159.26; 172.07.

ІЧ(КВг): 1251; 1604; 1655; 1735.

Композиція 12 : « 40 9,11-дихлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(І3'4":6,7|індолізині1,2-б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон з с Цю сполуку одержують з 3,5-дихлораніліну згідно з методом, описаним у стадіях 4ї, 4й, і 4к Композиції 4. . Жовта тверда речовина, т.п. » 25076. и"? ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.07 (4, 1Н); 3.45 (й, 1Н); 5.30 (в, 2Н); 5.41 (48, 1Н); 5.55 (а, 1); 6.08 (з, 1Н); 7.41 (в, 1Н); 8.05 (5, 1Н); 8.21 (5, 1Н); 8.91 (в, 1Н). 45 ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.39; 36.45; 42.51; 51.03; 61.39; 73.25; 100.62; 123.55; 124.63; 127.60; 128.08; 128.56; 1 132.06; 132.19; 134.53; 143.77; 148.80; 154.88; 155.82; 159.13; 171.98.

ІЧ(КВг): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743. - : .

Композиція 13 : -| 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепін(ІЗ4":6,7|індолізині/1,2-б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон сл 50 Цю сполуку одержують з З-фтор-4-метиланіліну згідно з методом, описаним у стадіях 4Її, 4й, і 4к Композиції 4. Жовта тверда речовина, т.п. » 25076. "ч ЯМР-"Н (ДМСО): 0.89 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 2.49 (в, ЗН); 3.08 (4, 1Н); 3.49 (й, 1Н); 5.21 (в, 2Н); 5.39 (а, 1); 5.51 (а, 1Н); 6.05 (в, 1Н); 7.39 (в, 1Н); 7.87 (а, 1Н); 8.05 (й, 1Н); 8.61 (в, 1Н).

ЯМР-!ЗС (ДМСО): 8.40; 15.14; 36.45; 42.52; 50.60; 61.41; 73.28; 99.71; 112.00; 122.66; 125.38; 127.66; 129.59; 130.28; 144.49; 147.88; 152.88; 155.85; 159.18; 162.25; 172.02.

Ф! ІЧ(КВг): 1054; 1580; 1651; 1760.

Композиція 14 : о 5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(ІЗ34":6,7|індолізин(1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон

Цю сполуку одержують з 4-фтораніліну згідно з методом, описаним у стадіях 4ї, 4й, і 4к Композиції 4. Біла 60 тверда речовина, т.п. » 2502С.

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.07 (4, 1Н); 3.45 (д, 1Н); 5.29 (в, 2Н); 5.39 (4, 1Н); 5.55 (9, 1); 6.30 (в, 1Н); 7.39 (в, 1Н); 7.80 (ад, 1Н); 7.99 (ад, 1Н); 8.23 (а, 1Н);8.68 (5, 1Н).

ЯМР-!ЗС (ДМСО): 8.40; 36.46; 42.48; 50.66; 61.41; 73.31; 99.68; 111.83; 122.75; 128.93; 130.93; 131.22; 131.93; 144.46; 145.27; 152.60; 155.89; 159.21; 172.04. бо ІЧ(КВг): 1209; 1589; 1659; 1739.

Композиція 15 : 10-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін|З' 46, 7|індолізин(|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон

Цю сполуку одержують з 4-хлораніліну згідно з методом, описаним у стадіях 4ї, 4й, і 4к Композиції 4/

Жовта тверда речовина, т.п. » 25076.

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (ї, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.07 (д, 1Н); 3.47 (д, 1Н); 5.25 (в, 2Н); 5.39 (й, 1Н); 5.51 (д, 1Н); 6.05 (в, 1Н); 7.39 (в, 1Н); 7.89 (й, 1Н); 8.19 (ад, 1Н); 8.29(в, 1Н); 8.67 (в, 1Н).

ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.40; 36.46; 42.47; 50.70; 61.42; 73.31; 100.00; 122.96; 127.31; 127.42; 128.87; 131.11; 132.12; 144.34; 146.53; 153.38; 155.88; 159.20; 172.04.

ІЧ(КВг): 1069; 1483; 1606; 1741.

Композиція 16 : 9-хлор-5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(ІЗ3'4":6,7|індолізин(1,2-б)хінолін-3,15 (4Н,13Н)-діон

Цю сполуку одержують з 4-хлор-3-фтораніліну згідно з методом, описаним у стадіях 4ї, 4й, і 4к Композиції 4. Жовта тверда речовина, т.п. » 25076.

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (ї, ЗН); 1-85 (д, 2Н); 3.07 (а, 1Н); 3.45 (а, 1Н); 5.25 (в, 2Н); 5.39 (а, 1Н); 5.51 (д, 1Н); 6.05 (в, 1Н); 7.40 (в, 1Н); 8.20 (4, 1Н); 8.40 (4, 1Н); 8.68(5, 1Н).

ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.38; 36.47; 42.58; 50.71; 61.40; 73.26; 99.99; 113.59; 123.09; 124.28; 127.74; 130.64; 131.31; 144.13; 145.08; 153.57; 154.13; 155.84; 156.61; 159.14; 172.00.

ІЧ(КВг): 1488; 1583; 1655; 1743.

Композиція 17 : 5,12-дієтил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепін(|З' 46, 7|індолізині1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон 17.а. 5-фтор-4-метокси-2-пропіоніланілін

Цей продукт одержують згідно з Зидазама Т; Тоуода Т; Адасні М; ЗазакКига К, 9. Ат. Спет. Зос., 100 (1978), р.1842-4852). Краплинами додають трихлорид бору (1М у гептані, 15бмл, 156 ммоль), у атмосфері аргону при ЄМ 0"б до розчину 3З-фтор-4-метокси-аніліну (20г, 142 ммоль) у безводному дихлорметані (200мл). Таким чином г) одержану рожеву суспензію перемішують протягом 5 хвилин, потім додають краплинами пропіонітрил (ЗЗмл, 420 ммоль), після чого малими частинами трихлорид алюмінію (20,8г, 156 ммоль). Реакційне середовище нагрівають при дефлегмації протягом З годин, охолоджують до 0"С, гідролізують, обережно додаючи 2М соляну кислоту (100мл), потім нагрівають при дефлегмації протягом 45 хвилин. Після охолодження до 0"С одержують осад, який - відфільтровують, промивають дихлорметаном, потім переносять у воду (З0ООмл). Водну фазу залуговують до ю лужного рН, екстрагують дихлорметаном, потім етилацетатом. Органічну фазу висушують (М95054), потім випаровують для одержання сирого продукту, який очищують колоночною хроматографією (БІО 5», АСОЕБУНрЕ: ї- 1/99--20/80). Одержують 15,3г жовтої твердої речовини. М

ЯМР-"Н (СОСІ»з ): 1.20 (ї, ЗН); 2.92 (4, 2Н); 3.83 (в, ЗН); 6.2 (в, 2Н); 6.40 (д, 2Н); 7.32 (д, 2Н).

ІЧ(КВг): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662. юю 17.6. ЕЄтил 4-етил-7-фтор-2-гідрокси-б6-метокси-3-хінолінкарбоксилат

Розчин хлориду етилмалонілу (12,9мл, 100 ммоль) у безводному ацетонітрилі (ЗОмл) додають краплинами, у атмосфері аргону і при 07С до розчину 5-фтор-4-метокси-2-пропіоніланіліну (15,3г, 77,5 ммоль) і триетиламіну « (13.бмл, 100 ммоль) у безводному ацетонітрилі (110мл). Реакційне середовище залишають нагріватися до - 70 температури оточуючого середовища, розчин етилату натрію (одержаний додаванням 1,8г, 78 ммоль натрію у с 8Омл етанолу) додають краплинами і у атмосфері аргону, потім реакційне середовище залишають при з» перемішуванні протягом 12 годин при температурі оточуючого середовища. Реакційну суміш додають до льодяної води (100мл) і проводять перемішування протягом двох годин, потім осад відфільтровують і промивають водою, етанолом і етером. Одержують 19,4г білої твердої речовини. сл 15 ЯМР-"Н (ДМСО): 1.25 (т, 6Н); 2.78 (д, 2Н); 3.92 (з, ЗН); 4.30 (д, 2Н); 7.15(а, 2Н); 7.40 (д, 2Н); 11.93 (в, 1Н).

ІЧ(КВг): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725. -і 17.в. Етил 2-хлор-4-етил-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбоксилат - Суспензію о етил 4-етил-7-фтор-2-гідрокси-б6-метокси-З-хінолінкарбоксилату (19,4г, 0,066 моль) у фосфорилхлориді (24Змл) нагрівають при дефлегмації протягом б годин. Фосфорилхлорид відганяють. 1 50 Реакційну суміш декантують у льодяній воді, потім переносять у дихлорметан для розчинення. Органічну фазу ще промивають водою, потім насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію і розчинник випаровують. Залишок суспендують у етері і неперетворений початковий продукт (4г) відфільтровують. Фільтрат випаровують і залишок очищують колоночною хроматографією (5іО», АсОгуНнріг: 5/95--20/80). 59 Одержують 10,9г білої твердої речовини. (Ф. ЯМР-"Н (ДМСО): 1.30 (ї, ЗН); 1.39 (ї, ЗН); 3.08 (д, 2Н); 4.09 (в, ЗН); 4.49 (д, 2Н); 7.64 (а, 2Н); 7.86 (а, 2Н). г ІЧ(КВг): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732. 17.г. 2-хлор-4-етил-7-фтор-б-метокси-3-хінолінметанол во Розчин етил 2-хлор-4-етил-7-фтор-6-метокси-3З-хінолінкарбоксилату (10,8г, 35 ммоль) у безводному дихлорметані (200мл) обробляють краплинами при температурі оточуючого середовища у інертній атмосфері гідридом діїізобутилалюмінію (1М у дихлорметані, б5мл, 65 ммоль), потім нагрівають при 40"С протягом 4 годин.

Після охолодження до 0"С обережно додають 2095-й водний розчин солі Рошелле (Коспеїйе) (105мл) і дихпорметан (200мл), реакційну суміш перемішують протягом 1 години, після чого декантують і промивають 65 тричі водою. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію і розчинник випаровують. Залишок очищують колоночною хроматографією (505, АСОБІ Нр: 5/95--50/50). Одержують 6бг білої твердої речовини.

ЯМР-"Н (ДМСО): 1.28 (ї, ЗН); 3.25 (д, 2Н); 4.04 (в, ЗН); 4.77 (д, 2Н); 5.27 (ї, 1Н); 7.55 (а, 2Н); 7.73 (а, 2Н).

ІЧ(КВг): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569. 17.д. 95,12-діетил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепін|34"6,7|індолізин|1,2-Б)хінолін-3,15Х4Н,13Н)-діон 2-хлор-4-етил-7-фтор-6-метокси-3З-хінолінметанол з'єднують зі сполукою (М), яка описані у стадії 4.й

Композиції 4. Створений продукт циклізують згідно з методом, описаним у стадії 4.к. Одержують жовту тверду речовину, т.п. » 27576.

ЯМР-"Н (СЕЗСООБ): 1.07 (т, ЗН); 1.62 (т, ЗН); 2.27 (т, 2Н); 3.44 (д, 1Н); 3.54 (т, 2Н); 3.91 (а, 1Н); 70 4.25 (в, ЗН); 5.60 (й, 1Н); 5.74 (в, 2Н); 5.98 (й, 1Н); 7.85(т, 1Н); 8.16(т, 1Н); 8.31 (в, 1Н).

ЯМР-"ЗС (СЕЗСООБ): 9.03; 14.20; 26.68; 38.77; 43.98; 53.79; 58.27; 64.73; 77.93; 106.85; 109.24; 110.15; 128.99; 129.20; 131.61; 137.32; 141,23; 144.13; 154.79; 158.32; 160.25; 160.81; 179.30.

ІЧ(КВг): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.

Композиція 18 : 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-метил-1Н-оксепін(ІЗ3'4":6,7|індолізині/1,2-в)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон

Спосіб, описаний у Прикладах 17.6., 17.в і 17.г., застосовують до 2-ацетиланіліну для того, щоб одержати 2-хлор-4-метил-З-хінолінметанол. Останній з'єднують зі сполукою (М), як описані у стадії 4.й. Композиції 4.

Створений продукт циклізують згідно зі способом, описаним у стадії 4.к. Одержують жовту тверду речовину, т.п. » 26076.

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.87 (ї ЗН); 1.87 (4, 2Н); 2.78 (в, ЗН); 2.80 (а, 1Н); 3.55 (й, 1Н); 5.27(8, 2Н); 5.42 (д, 1); 5.52 (й, 1Н); 6.04 (5, 1Н); 7.39 (в, 1Н); 7.75 (І, 1Н); 7.88 (ї, 1Н); 8.13 (а, 1Н); 8.25 (а, 1Н).

ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.23; 36.26; 42.36; 62.00; 73.11; 78.65; 79.13; 79.25; 99.52; 122.36; 124.30; 127.67; 129.54; 129.55; 129.56; 140.11; 145.06; 148.07; 152.00; 155.79; 159.09; 171.89.

ІЧ(КВг): 1649; 1751; 3404. с 29 Композиція 19 о 10-бензилокси-5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(|3'4"6,7|індолізин(і1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон

Спосіб, наведений у стадії 4.ї., застосовують до З3-фтор-4-метокси-ацетаніліду для того, щоб одержати 2-хлор-7-фтор-6б-метокси-хінолін-3-карбальдегід, який обробляють надлишком триброміду бору у дихлорметані при температурі оточуючого середовища протягом 24 годин. Одержують т 2-хлор-7-фтор-6-гідрокси-хінолін-3-карбальдегід, який є О-бензильованим у диметилформаміді у присутності ю бензилброміду і карбонату калію для того, щоб одержати б-бензилокси-2-хлор-7-фтор-хінолін-3-карбальдегід, який відновлюють боргідридом натрію у метанолі для того, щоб одержати відповідний хінолінметанол. Останній - сполучають зі сполукою (М), як описано у стадії 4.й. Композиції 4. Створений продукт циклізують згідно зі - способом, описаним у стадії 4.к. Одержують жовту тверду речовину, т.п. » 27576.

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.86 (ї, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.05 (й, 1Н); 5.25 (в, 2Н); 5.37 (в, 2Н); 5.45 (ад, 2Н); 6.05 ю (5, 1Н); 7.4-7.6 (т, 5Н); 7.88 (а, 1Н); 7.95 (а, 1Н); 8.56 (в, 1Н).

Композиція 20: 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5,10-дипдрокси-1Н-оксепін(|З34":6,7|індолізині/1,2-в)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон «

Сполуку Композиції 19 (0,79 ммоль), розчинену у трифтороцтовій кислоті (15мл), обробляють воднем, з то використовуючи 1095 паладій на вугіллі (бОмг). Одержують жовту тверду речовину, т.п. » 27570. с ЯМР-"Н (ДМСО): 0.86 (ї, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.05 (й, 1Н); 5.25 (в, 2Н); 5.37 (в, 2Н); 5.45 (ад, 2Н); 6.05 з (8, 1Н); 7.8 (а, 1Н); 7.90 (а, 1Н); 8.56 (в, 1Н).

Вищезгадані композиції слугуватимуть, як основа для опису винаходу наступними прикладами. 415 ПРИКЛАД 1 с 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-(2-аміно-1-оксоетокси)-1Н-оксепін|3'4":6,7|індолізин(|1,2-и)хінолін-3,15( 4Р,1З3Н)-діон -і а. гідрохлорид - Б5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-(2-(трет-бутилоксикарбоніл-аміно)-1-оксоетокси)-1Н-оксепін(|3'4"6,7|індолізин

І1,2-б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діону о Суміш «м 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(ІЗ'4":6,7|індолізин(1,2-6б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діону (200мг, 0,526 ммоль, одержаний згідно з Композицією 4), М-Вос-гліцин (185мг, 1,051 ммоль) і каталітичну кількість 4-диметиламінопіридину (20мг) у безводному піридині (1Омл) обробляють при 0"С і у атмосфері аргону дициклогексилкарбодіїмідом (23О9мг, 1,16 ммоль), потім перемішують при температурі оточуючого середовища протягом 48 годин. Леткі речовини відганяють у вакуумі і залишок хроматографують (ЗО 5, 1956-й метанол у (Ф) хлороформі) для того, щоб одержати бажаний проміжний продукт (40мг, 1495), жовту тверду речовину. ка ЯМР-"Н (СОСІз): 1.20 (ї ЗН); 1.38 (в, 9Н); 1.40-1.70 (т, 2Н); З1о(а, їн); 4.00 (4, 2Н); 4.30 (а, МН); 5.00 (ї, 1Н); 5.20 (в, 2Н); 5.30-5.90 (да, 2Н); 7.20 (в, 1Н); 7.50-8.10 (т, 2Н); 8.30 (в, 1Н). 60 б. 5-етил-9,10-дифтор- 4,5-дигідро-5-(2-аміно-1-оксоетокси)-1Н-оксепін(ІЗ3'4":6,7|індолізині/1,2-в)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон, гідрохлорид

Проміжний продукт, одержаний вище (4Омг, 0,072 ммоль) у розчині дихлорметану (1Омл) зберігають при ОС і додають краплинами діоксан, насичений хлоридом водню (З8мл). Таким чином створену жовту суспензію перемішують протягом 2 годин, потім леткі речовини відганяють у вакуумі. Залишок, перенесений у воду (5мл), 65 промивають дихлорметаном (3 х ЗОмл). Водну фазу заморожують і ліофілізують для того, щоб одержати передбачувану сіль, гігроскопічну жовту тверду речовину (20мг, 50960).

ЯМР-Н (СОСІ3): 1.00 (5 ЗН); 2.15 (т, 1Н); 2.30 (т, 1Н); 3.60 (а, 1н); 3.90 (а, 1Н); 4.15 (в, 2Н); 5.10 (5, 2Н); 5.40 (а, 1Н); 5.70 (а, 2Н); 7.40 (в, 1Н); 7.80(т, 2Н); 8.50 (в, 1Н).

ПРИКЛАД 2:

З-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-(2-аміно-1-оксопропокси)-1Н-оксепін|3 46, 7|індолізин(1,2-Б)хінолін-3,1 5(4Н,13Н)-діон

До 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепін(ІЗ'4":6,7|індолізин(1,2-6б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діону застосовують спосіб Прикладу 1, використовуючи М-Вос-р-аланін замість М-Вос-гліцину, потім Вос протектор 70 таким чином одержаного проміжного продукту відщеплюють обробкою трифтороцтовою кислотою у дихлорметані. Леткі речовини випаровують у вакуумі і залишок переносять у дихлорметан. Створений розчин промивають розведеним бікарбонатом, висушують і випаровують. Одержують жовту тверду речовину.

Застосовуючи способи Прикладів 1 і 2 до інших сполук, одержують такі самі результати. Таким чином, цілий клас аналогів камптотецину доступний у формі "проліків",

ПРИКЛАД 3: 1,8-діетил-8,9-дигідро-8-гідрокси-2Н1ОН,12Н-П1,З|оксазині(5,6-Поксепін|З' 4" 6, 7|індолізин(1,2-б)хінолін- 10,13(15Н)-діон

Суспензію 5-етил-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепін(ІЗ3'4":6,7|індолізині1,2-б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діону (84мг, одержану згідно з Композицією 5) у оцтовій кислоті (2,5мл) обробляють 1,3,5-триетилгексагідротриазином (О,5мл). Реакційну суміш перемішують при 707"С протягом 30 хвилин, потім випаровують у вакуумі. Залишок переносять у етанол, фільтрують і промивають етером. Одержують тверду речовину, т.п. » 27576.

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.87 (, ЗН); 1.50 (, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 2.77 (д, 2Н); 3.05 (4, 1Н); 3.47 (4, 1Н); 4.37 (5, 2Н); 5.00 (5, 2Н); 5.22 (в, 2Н); 5.45 (аа, 2Н); 6.00 (в, 1Н); 7.34 (в, 1Н); 7.36 (й, 1Н); 7.93 (й, 1Н); 8.53 (5, 1Н). Ге

ЯМР-"ЗС (ДМСО): 8.46; 13.48; 36.46; 42.49; 45.49; 46.44; 50.75; 61.43; 73.33; 82.06; 99.02; 112.90; о 122.00; 122.98; 125.42; 127.04; 129.04; 130.20; 144.09; 144.97; 149.87; 152.92; 155.98; 172.07.

ІЧ(КВг): 1045; 1215; 1502; 1604; 1657, 1722.

ПРИКЛАД 4: 8-Етил-8,9-дигідро-8-гідрокси-1-метил-2Н ТОН ,12Н-11,3|оксазин(5,6-Поксепін|34"6,7|індолізин|1,2-Щ)хіно - лін-10,13(15Н)-діон ю

Суспензію 5-етил-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-1, Н-оксепін(ІЗ'4":6,7|індолізині1,2-б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діону (20Омг, - одержаний згідно з Композицією 5) у оцтовій кислоті (бмл) обробляють гексагідро-1,3,5-триметилтриазином їч- (110мг). Реакційну суміш перемішують при 707С протягом 30 хвилин, потім випаровують у вакуумі. Залишок переносять у етанол, фільтрують і промивають етером. Одержують тверду речовину, т.п. » 27576. ІФ)

ЯМР-"Н (ДМСО): 0.87 (Її ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.04 (4, 1Н); 3.48 (й, 1Н); 4.33 (з, 2Н); 4.93 (в, 2Н); 5.28 (5, 2Н); 5.45 (ад, 2Н); 6.01 (в, 1Н); 7.35 (в, 1Н); 7.38 (й, 1Н); 7.94 (й, 1Н); 8.49 (в, 1Н).

ЯМР-"ЗС (ДМСО) : 8.46; 36.43; 37.85; 42.55; 48.68; 50.79; 61.43; 73.35; 83.82; 99.04; 112.49; 122.04; « 123.00; 125.46; 127.14; 129.07; 130.27; 144.99; 149.95; 152.46; 155.99; 172.09 З 50 ІЧ(КВг): 1047; 1058; 1219; 1246; 1295, 1439; 1504; 1604, 1655, 1735. с ПРИКЛАД 5: : з» 8-етил-8,9-дигідро-8-гідрокси-1-бензил-2Н10Н,12Н-І(1,3)оксазин(5,6-Поксепін(І3,4":6,7|індолізин(1,2-БІхін олін-10,13(15Н)-діон

Суспензію 5-етил-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-1, Н-оксепін(ІЗ'4":6,7|індолізині1,2-б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діону (20Омг, і-й одержану згідно з Композицією 5) у оцтовій кислоті (бмл) обробляють 1,3,5-трибензилгексагідротриазином -І (285мг). Реакційну суміш перемішують при 707С протягом 30 хвилин, потім випаровують у вакуумі. Залишок переносять у етанол, фільтрують і промивають етером. Одержують тверду речовину, т.п. » 27576. їв. ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.05 (4, 1Н); 3.47 (а, 1); 3.96 (з, 2Н); 4.33 (в, 2Н); 5.04 1 50 (85, 2Н); 5.17 (в, 2Н); 5.44 (да, 2Н); 6.01 (в, 1Н); 7.38 (т, 6Н); 7.42 (а, 1Н); 7.97 (й, 1Н); 8.42 (8, 1Н). «м ЯМР-!ЗС (ДМСО): 8.42; 19.96; 36.45; 42.51; 46.36; 50.78; 55.38; 61.39; 73.31; 99.00; 112.55; 122.01; 123.08; 125.38; 127.09; 127.47; 128.70; 129.14; 130.35; 128.40; 139.19; 144.18; 149.99: 152.84; 155.92; 159.24; 172.05.

ІЧ(КВг): 1056; 1205; 1225; 1248; 1504; 1535; 1599; 1655; 1726.

ПРИКЛАД 6: (Ф; 8-етил-8,9-дигідро-4-фтор-8-гідрокси-1-бензил-2Н,10Н,12Н-І11,3)оксазин(5,6-ПоксепінІ34:6,7|індолізин(/1,

ГІ 2-Б)хінолін-10,13(15Н)-діон

Суспензію во 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-1, Н-оксепінІ3'4":6,7|індолізин(1,2-р)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діону (200мг, одержану згідно з Композицією 29) у оцтовій кислоті (Бмл) обробляють 1,3,5-трибензилгексагідротриазином (285мг). Реакційну суміш перемішують при 707С протягом З0 хвилин, потім випаровують у вакуумі. Залишок переносять у етанол, фільтрують і промивають етером. Одержують тверду речовину, т.п. » 25076. 65 ЯМР-"Н (ДМСО): 0.85 (Її, ЗН); 1.85 (д, 2Н); 3.05 (4, 1Н); 3.48 (й, 1Н); 3.95 (з, 2Н); 4.45 (в, 2Н); 5.20 (5, 4Н); 5.45 (да, 2Н); 6.05 (5, 1Н); 7.40 (в, 7Н); 7.90 (й, 1Н); 8.45(5, 1Н).

ІЧ(КВг): 1248; 1451; 15001; 1598; 1657; 1727.

Фармакологічне вивчення продуктів згідно з винаходом

Тест на активність розкручування ДНК топоізомеразою 1.

Всі реакції проводять у 20мкл реакційному буфері, що складається з 5ХОММ Трис-НСІ (рН 7,5), 50ММ КСІ,

О,5ММ дитіотреїтолу, 10мММ МосСіІ», 0,1ММ етилдіамінтетраоцтової кислоти (ЕЮОТА), ЗОмкг/мл бичачого сивороткового альбуміну і ЗООнг суперспіралізованої рОС19 (РНагтасіа Віоїеси, Огзау, Егапсе) з або без тестової сполуки у визначених концентраціях. Всі тестові сполуки першопочатково розчиняють у диметилсульфоксиді (ДМСО) або у воді для водорозчинних сполук, інші розведення проводять у дистильованій 7/0 Воді. Остаточна концентрація ДМСО не перевищує 195 (по масі). Реакцію ініціюють додаванням одиниці ДНК топоіїзомерази 1 з очищеного тимусу теляти (І їе ТесппоіІодіев/сірсо-ВКІ, Раїзієу, Опіей Кіпддот) так, щоб реакція закінчилася за 15 хвилин при 37"С. Реакцію зупиняють додаванням Змкл суміші, що містить 190 додецилсульфат натрію при 195, 20мММ ЕОТА і 500мкг/мл протеїінази К (Воейгіпдег МаппНпеїт, Меуїап, Егапсе),

Після додаткової інкубації ЗО хвилин при 37"С до зразків додавали 2мкл буферу для завантаження, що містить 75. ЛОмММ МагзНРО,, 0,390 бромфенол синій та 1695 РісоїІ, які піддавали електрофорезу у 1,295 агарозному гелі при 1В/см протягом 20 годин у буфері, що містить ЗбмМ Трис-НСІ при рН 7,8, ЗОмММ Ма»НРО;Х, 1ММ ЕОТА і 2мкг/мл хлорхіну. Гелі забарвлювали 2мкг/мл етідійбромом, фотографували при ультрафіолетовому світлі при 312нм камерою з приладом з зарядовим зв'язком і інтенсивність флуоресценції вимірювали, використовуючи відеоаналізатор БріоРгоїї (міїрег І оигтаї, І уоп, Егапсе) із зображенням для визначення відсотку розкрученої ДНК.

У кожному досліді суперспіралізовану плазмідну ДНК інкубували одну або з топоізомеразою 1. Реакція триває 15 хвилин. Для кожної тестової сполуки або контролю (один розчинник є контролем), суперспіралізовану плазмідну ДНК інкубують у присутності щонайбільшої концентрації, вибраної для тестової сполуки, або контролю без ферменту або у присутності тестової сполуки, у діапазоні концентрацій їмкМ--200мкМ або контролю у присутності ферментів. Як наведено у Таблиці 1, в Прикладах 3--6 відбувається інгібування активності сч ов розкручування топоізомеразою 1 залежно від концентрації. о м зо прилади 11111 ю м

М з5 761556 309 зво зо ю

Claims (15)

1. Формула винаходу « - но ! -

   с 1. Аналог камптотецину, який відрізняється тим, що гідроксилактон камптотецину ц замінений на й -гідроксилактон, захищений легковідщеплюваною групою або відповідною д -гідроксикислотою, о що утворилася внаслідок розмикання цього лактону.
2. 2. Сполука, яка відрізняється тим, що вищезгадана сполука є сполукою формули (І) або формули (ІІ) «сл 7 ЕК. Е. ВЕ. КЕ. - і КЗ - в, Кк. - (4) -і о М п М Кі со Во МОУ та ГО що Кк | Вів ка Кв то Кк Кв КОВІ СВ Ф Із ФО у у рацемічній або енантіомерній формі або будь-якій комбінації цих форм, де де Ку - це нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси нижчий алкіл або нижчий алкілтіо нижчий алкіл; 60 Ко, Кз і Ку; - це, незалежно, Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, ціано, нижчий ціаноалкіл, нітро, нижчий нітроалкіл, амідо, нижчий амідоалкіл, гідразино, нижчий гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл, (СНо)йМКеК»7, (СНо)тОКв, (СНо)поКв, (СНо)тСО»Вв, (СНо)пМКС(Ов», (СНо)пС(ОР в, (СнотОсС(Ож», О(СНо)йМКеК; ОС(О)МКеК;, ОС(ОХСНо)СО»К: або (СНОЮІМ-ХІ, 0 ОосС(ОуМ-Х), (СнутОсС(О)|М-ХІ (де (МАХ) - це гетероциклічна група від 4 до 7 членів з атомом азоту М, який є членом бо гетероциклічної групи, і Х це інші члени, які необхідні для утворення гетероциклічної групи, вибрані з групи,

   що складається з О, 5, СН», СН, М, МК» і СОК»о), арил або нижчий арилалкіл заміщений (тобто заміщений 1-4 рази на арильну групу або гетероцикл) або незаміщений, в якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл або Ез і КЕ; утворюють разом ланцюг з З або 4 членами, у якому елементи ланцюга вибрані з групи, що складається з СН, СН», О, 5, М або МК»; Кв - це Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий алкілтіо нижчий аалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, ціано, ціаноалкіл, нижчий алкіл нижчий сульфонілалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нітро, (Сно)тС(О г в, (СнНо)ічКасС(оОк в, (СнНо)птМКев», ую «СНодт(СсНнУХсСНоМА Ву, 0 (СНодтОС(О)вв, 0 (СНо)пОС(ОМАЄВ, /(СНо)тб(О)4Вяя, (СНодтР(ОВ2Вуз, (СНО»Р(З)К ов уз або (СНО)ІМАХІ, ОС(ОТМУ-ХІ, (СНО С(О)(МУ-ХІ, заміщений або незаміщений арил або нижчий алкіл арил (тобто заміщений 1-4 рази на арил або гетероарильну групу), в якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл; Кв їі К;7 - це, незалежно, Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкіл нижчий аміноалкіл, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий галоалкіл або заміщений, або незаміщений арил або нижчий арилалкіл (тобто, заміщений 1-4 рази на арильну групу), в якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл; Ка - це Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий алкіл нижчий аміноалкіл, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий галоалкіл або заміщений, або незаміщений арил або нижчий арилалкіл (тобто, заміщений 1-4 рази на арильну групу), в якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл; с Ко - це Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, арил або арил заміщений однією або кількома групами, вибраними о з наступних радикалів: нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл; Ко - це Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси, арил або арил заміщений (тобто, такий, що має 1-4 замісники на арильну групу) однією або кількома групами, вибраними з наступних радикалів: нижчий алкіл, М зо нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл або нижчий алкокси нижчий алкіл; Ку 4 - це нижчий алкіл, арил, (СНо)тОКча4, (СНо)тоК ча, (СНа)» МА 4К ув або (СНо)тІМАХІ; о Ку» та К.з - це, незалежно, нижчий алкіл, арил, нижчий алкокси, арилокси або аміно; ї- Кіа та Кув - це, незалежно, Н, нижчий алкіл або арил; Еув - це Н або ОК»; - К7 - це Ов або МЕек»; ю Кв і Ко - це, незалежно, Н, гало, нижчий алкіл, нижчий алкокси або гідрокси; Е»о - це Н або гало; Ко - Це Н, нижчий алкіл, СНО або С(ІОХСНО) тен»; Кр о - це Н або легкорозщеплювана група, краще, якщо вибрана з груп, що відповідають формулі «

   40. 7 Є(0)-А-МК 2223, в якій А це лінійний або розгалужений радикал алкілену, за бажанням заміщений на радикал, /- с вибраний з вільних, естерифікованих або сполучених з атомом металу гідрокси, галогену, вільних, естерифікованих або сполучених з атомом металу карбокси, аміно, моно або діалкіламіно радикалів, в той час як з Ко» та Коз, незалежно, - це Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкіл нижчий аміноалкіл, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий гапоалкіл або заміщений або незаміщений арил або нижчий арилалкіл (тобто, заміщений 1-4 рази на арильну с групу), в якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл, або Ко» і Коз разом утворюють кільце з 5, 6, 7 - членами, за бажанням заміщеними, за бажанням містять інший гетероатом, який вибраний з 0, М, 5; -І т є цілим числом від 0 до 6; пе абог;і 1 д - це ціле число від О до 2; і "М ІМАХ) це гетероциклічна група з 4-7 членами, Х - це ланцюг, необхідний для утворення вищезгаданої гетероциклічної групи і вибраний з групи, що складається з 0, 5, СН», СН, М, МКо і СОК о; є зрозумілим те, що якщо К, - це атом водню, К»з і Ку разом утворюють ланцюг з З або 4 членами; або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що К. - це етильна група; або її фармацевтично прийнятна сіль. Ф)
4. 4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Кб - це Н, нижчий алкіл або (СНо)пМКеК», або (СНо)ІМА-ХІ, ка незаміщений або заміщений нижчим алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. 5. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що К»з і К/ утворюють, за бажанням, заміщене оксазинове кільце; во або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. 6. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Кр є легсовідщеплюваною групою; або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. 7. Сполука за п. б, яка відрізняється тим, що Кр - це С(О)-(А1)-М-К22-К2з-група, у якій А - це СНот або розгалужений нижчий радикал алкілену і т - це ціле числом між О і 6; 65 або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. 8. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що вищезгадана сполука вибрана зі сполук, що відповідають наступним формулам: 1,8-діетил-8,9-дигідро-8-гідрокси-2Н,1ОН,12Н-П1,З|оксазині5,6-Поксепін ІЗ А:6,71 індолізин І1,2-б)хінолін-10,13 (15Н)-діон; 8-етил-8,9-дигідро-8-гідрокси-1-метил-2Н ТОН, 12Н-11,3|оксазин(5,6-Поксепін|34"6,7|індолізин|1,2-Щ)хіно лін-10,13 (15Н)-діон; 8-етил-8,9-дигідро-8-гідрокси-1-бензил-2Н10Н,12Н-І(1,3)оксазин(5,6-Поксепін(І3,4":6,7|індолізин(1,2-БІхін олін-10,13 (15Н)-діон; 8-етил-8,9-дигідро-4-фтор-8-гідрокси-1-бензил-2Н,10Н,12Н-І11,3)оксазин(5,6-ПоксепінІ34:6,7|індолізин(/1, 70 2-Б)хінолін-10,13 (15Н)-діон; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. 9. Сполука за п. б, яка відрізняється тим, що вищезгадана сполука вибрана зі сполук, що відповідають наступним формулам: 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-(2-аміно-1-оксоетоксі)1Н-оксепін(ІЗ34":6,7|індолізин|1,2-в)хінолін-3,15(4

   Н.1зН)-діон; 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-(2-аміно-1-оксопропоксі)-1Н-оксепін-(З34":6,7|індолізині1,2-5)хінолін-3, 15 (4Н,13Н)-діон; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що використовується як ліки.
11. 11. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить як активний інгредієнт принаймні одну зі сполук за будь-яким з пп. 1-9.
12. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що використовується як протипухлинні ліки.
13. 13. Спосіб одержання сполук формули Іа, що відповідають продуктам формули І, у якій К з і Кі. утворюють сч об оКксазинове кільце за будь-яким з пп. 2, 5 або 8, який відрізняється тим, що: - й -гідроксилактонну сполуку загальної формули Ю і)

    Кк. В. ! з Е- - 4 - М юю -- Е їм 18 Ед на С о ЕК, ВЕ ІВ 13 у якій Кьз - це гідроксильний радикал, Ку - це Н і Ку, Ко», Ків, Кліо та Коо мають вищезазначені значення, « обробляють первинним аміном за умов Манніха (Маппісн), щоб одержати д -гідроксилактонну сполуку загальної - с формули Іа м ко ! ;» и" Е. о

    5. о хе о Е - й що | Євй-о - Е 19 с 20 Бо ОН "І Іа у якій Кі, Ко, Кв, Ко, Кв, Ко та Кого мають вищезазначені значення.
14. 14. Спосіб одержання сполук формули ІБ, що відповідають продуктам формули І, у якій К р - це не атом 22 водню, за будь-яким з пп. 2-9, який відрізняється тим, що: ГФ) - сполуку загальної формули Ю іме) 60 б5

    К. В. І: -- о М Ех Кв 70 но І що г ОК або Іа з и" в. о о; - щх й що | 18 (8)

    Е. М 2 Е Е 19 Код ОН Іа сч ацетилюють переважно похідною С(О)-А-М-Ко»Коз радикала по п. 2 для того, щоб г) одержати й -гідроксилактонну сполуку загальної формули 1 з Кр, що є іншим, ніж Н.
15. 15. Спосіб одержання сполук формули ІІ за будь-яким з пп. 2-9, який відрізняється тим, що: - лактон загальної формули 1 розкривають у лужному середовищі для того, щоб одержати після нейтралізації ча сполуку формули ІІ ю

    Кк. КЕ. ! КЕ о т З -- че М ВЕ

    Е. І 16 Іс) 2 их Ек Кв ЕЕ Ко ч Ф вк, СК, т с / (о; . ,» у якій Кі, Ко, Кв, Ко, Кв, Ко та Кого мають вищезазначені значення; Кв - це ОК»ої, де Кої - це Н або нижчий алкіл; і Кі7 - це ОКе або МНК» і Кб - це Н, нижчий алкіл, циклоалкіл, нижчий алкіл циклоалкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчий алкокси або арил або нижчий 1 алкіларил.я їх Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -і мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сл 50 науки України. що Ф) іме) 60 б5