UA57772C2 - HIV protease inhibitors - Google Patents

HIV protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA57772C2
UA57772C2 UA99095049A UA99095049A UA57772C2 UA 57772 C2 UA57772 C2 UA 57772C2 UA 99095049 A UA99095049 A UA 99095049A UA 99095049 A UA99095049 A UA 99095049A UA 57772 C2 UA57772 C2 UA 57772C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
group
purity
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Application number
UA99095049A
Other languages
Russian (ru)
Ukrainian (uk)
Inventor
Кім Ф. Альбідзаті
Зігфрід Райх
Майкл Д. Варні
Канін Е. Джанг
Такуо Кобаясі
Original Assignee
Агурон Фармасутікалз, Інк.
Джепен Тобакко Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Агурон Фармасутікалз, Інк., Джепен Тобакко Інк. filed Critical Агурон Фармасутікалз, Інк.
Publication of UA57772C2 publication Critical patent/UA57772C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

HIV protease inhibitors, obtainable by chemical synthesis, inhibit or block the biological activity of the HIV protease enzyme, causing the replication of the HIV virus to terminate. These compounds, as well as pharmaceutical compositions that contain these compounds and optionally other anti-viral agents as active ingredients, are suitable for treating patients or hosts infected with the HIV virus, which is known to cause AIDS.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Винахід стосується нової сукупності хімічних сполук, що можуть використовуватись як інгібітори протеази 2 ВІЧ, використання таких сполук як антивірусних агентів.The invention relates to a new set of chemical compounds that can be used as HIV protease 2 inhibitors, the use of such compounds as antiviral agents.

Синдром Набутого Імунодефіциту (СНІД) є порівняно нещодавно розпізнаним захворюванням або станом.Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) is a relatively recently recognized disease or condition.

СНІД повільно руйнує імунну систему організму і викликає прогресивне погіршення стану центральної та периферійної нервових систем. З часу його першого розпізнання на початку 80-х років СНІД швидко поширився і вже досяг масштабів епідемії серед певних верств населення. Інтенсивні дослідження дозволили виявити 70 агента, відповідального за хворобу, а саме, Т-лімфотропічного ретровіруса ІІЇ людини (ТЛВЛ-), який частіше називають вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).AIDS slowly destroys the body's immune system and causes progressive deterioration of the central and peripheral nervous systems. Since its first recognition in the early 1980s, AIDS has spread rapidly and has already reached epidemic proportions among certain segments of the population. Intensive research allowed us to identify 70 agents responsible for the disease, namely, the human T-lymphotropic retrovirus III (TLVL-), which is more commonly called the human immunodeficiency virus (HIV).

ВІЛ належить до класу вірусів відомих як ретровіруси. Геном ретровіруса складається з РНК, яка перетворюється у ДНК зворотною транскрипцією. Потім ця ретровірусна ДНК стійко вбудовується у хромосому клітин організму і, використовуючи для цього репликативні механізми цих клітин, виробляє нові ретровірусні 12 частини і розповсюджує інфекцію на інші клітини. Вважається, що ВІЛ має особливу спорідненість до клітин лімфоцитів 7-4 людини. Інфікування ВІЛ цих білих кров'яних клітин зменшує їх кількість і, нарешті, імунна система стає непрацездатною і неефективною проти різних хвороб, наприклад, пневмонії Рпештосузіїс Сагіпі, саркоми Капосі і раку лімфосистеми.HIV belongs to a class of viruses known as retroviruses. The genome of a retrovirus consists of RNA, which is converted into DNA by reverse transcription. Then this retroviral DNA is stably integrated into the chromosome of body cells and, using the replicative mechanisms of these cells, produces new retroviral 12 parts and spreads the infection to other cells. It is believed that HIV has a special affinity for 7-4 human lymphocyte cells. HIV infection of these white blood cells reduces their number and, finally, the immune system becomes ineffective and ineffective against various diseases, for example, Rpesthosuziis Sagipi pneumonia, Kaposi's sarcoma and cancer of the lymphatic system.

Хоча механізм формування і функціонування ВІЛ залишається не зовсім зрозумілим, ідентифікація віруса дозволила досягти певного прогресу у контролі хвороби. Було, наприклад, виявлено, що азидотимідинові ліки ефективно інгібують зворотну транскрипцію ретровірусного генома ВІЛ і, таким чином, забезпечують якщо не лікування, то затримання розвитку хвороби у пацієнтів, вражених СНІД. Продовжуються пошуки ліків, здатних вилікувати або принаймні поліпшити контроль ВІЛ.Although the mechanism of the formation and functioning of HIV remains not fully understood, the identification of the virus has made it possible to achieve some progress in controlling the disease. It has been found, for example, that azidothymidine drugs effectively inhibit the reverse transcription of the HIV retroviral genome and, thus, provide, if not cure, then delay the progression of the disease in patients affected by AIDS. The search for drugs that can cure or at least improve control of HIV continues.

Звичайно ретровірусна реплікація забезпечує посттрансляційну обробку поліпротеїнів. Цю обробку здійснює с вірально закодована протеаза ВІЛ, створюючи зрілі поліпептиди, які потім сприяють формуванню і Ге) функціонуванню інфекційного вірусу. Якщо придушити цей молекулярний процес, то нормальне продукуванняUsually, retroviral replication provides post-translational processing of polyproteins. This processing is carried out by the virally encoded HIV protease, creating mature polypeptides, which then contribute to the formation and function of the infectious virus. If you suppress this molecular process, then normal production

ВІЛ зупиниться. Таким чином, інгібітори протеази ВІЛ можуть діяти проти ВІЛ як анти-вірусні агенти.HIV will stop. Thus, HIV protease inhibitors can act against HIV as anti-viral agents.

Протеаза ВІЛ є одним з трансльованих продуктів гену рої структурного протеїну ВІЛ. Ця ретровірусна протеаза специфічно діє на інші структурні поліпептиди, розщеплюючи їх у дискретних сайтах з вивільненням сч цих щойно активованих структурних протеїнів і ферментів і роблячи цим віріон репликативно-компетентним. -HIV protease is one of the translated products of the HIV structural protein gene. This retroviral protease specifically acts on other structural polypeptides, cleaving them at discrete sites with the release of these newly activated structural proteins and enzymes and thereby making the virion replicatively competent. -

Отже, інгібування протеази ВІЛ сильними сполуками може відвернути провірусне інтегрування інфікованихTherefore, inhibition of the HIV protease by potent compounds can avert proviral integration of the infected

Е-лімфоцитів у ранній фазі життєвого циклу ВІЛ-1, а також інгібувати вірусний протеолітичний процес на пізній в стадії. Крім того, інгібитори протеази є легко доступними, мають довшу тривалість життя у вірусі і менш ча токсичні, ніж існуючі ліки, можливо, завдяки їх специфічності до ретровірусної протеази. 3о Винахід стосується нового класу хімічних сполук, здатних інгібувати і/або блокувати активність протеази оE-lymphocytes in the early phase of the HIV-1 life cycle, as well as inhibit the viral proteolytic process in the late stage. In addition, protease inhibitors are readily available, have a longer lifetime in the virus, and are less toxic than existing drugs, possibly due to their specificity for the retroviral protease. 3o The invention relates to a new class of chemical compounds capable of inhibiting and/or blocking the activity of protease o

ВІЛ і припиняти розповсюдження віруса ВІЛ, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки і використання цих сполук як інгібіторів протеази ВІЛ.HIV and stop the spread of the HIV virus, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use of these compounds as HIV protease inhibitors.

Винахід стосується сполук загальної формули (9), наведеної далі, їх фармацевтичне прийнятних солей, « пропрепаратів і сольватів, здатних інгібувати протеазу, кодовану ВІЛ типу ВІЛ-1 або ВІЛ-2. Ці сполуки можуть З 50 використовуватись для лікування інфекцій ВІЛ і СНІД. с Ці сполуки, їх фармацевтичне прийнятні солі і фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть з» використовуватись як окремо, так і у сполученні з іншими анти-вірусними або імуномодулюючими агентами, або разом з антибіотиками або вакцинами.The invention relates to compounds of the general formula (9) below, their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and solvates capable of inhibiting the protease encoded by HIV type HIV-1 or HIV-2. These compounds can Z 50 be used to treat HIV and AIDS infections. These compounds, their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions according to the invention can be used either alone or in combination with other anti-viral or immunomodulatory agents, or together with antibiotics or vaccines.

Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані також як пропрепарати. Винахід включає також способи лікування СНІД, способи лікування ВІЛ-інфекцій і способи інгібування протеази ВІЛ. і-й Винахід включає сполуки формули (9): -І /в . -І ме 0 БРА окис -і 50 "бе Її ї йо н 9The compounds according to the invention can also be used as prodrugs. The invention also includes methods of treating AIDS, methods of treating HIV infections and methods of inhibiting HIV protease. The i-th invention includes compounds of formula (9): -I /c . -I me 0 BRA okis -i 50 "be Her i yo n 9

ГФ) де БК та Е" незалежно обирають з групи, яку утворюють Н, заміщена або незаміщена група алкіл-ОВ 7, кю циклоалкільна група, заміщена С.--Свалкільною групою або групою С.-Свалкіл-ОН, гетероциклічна група, заміщена С.і-Свалкільною групою або групою С.-Свалкіл-ОН, група алкіл-МВ2ЕЗ і група алкіл-(ХХУ В, во у яких | І | ІHF) where BK and E" are independently selected from the group formed by H, a substituted or unsubstituted alkyl-OB 7 group, a cycloalkyl group substituted by a C.-Svalalkyl group or a C.-Svalkyl-OH group, a heterocyclic group substituted by C .i-Salkyl group or C.-Salkyl-OH group, alkyl-MV2EZ group and alkyl-(XXU B group, in which | И | И

К'-Н, заміщений або незаміщений алкіл або ацильна група,K'-H, substituted or unsubstituted alkyl or acyl group,

В, КЗ незалежно обрано з групи, яку складають Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, гетероциклічна група, арильна група, ацильна група і сульфонільна група,B, KZ are independently selected from the group consisting of H, substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl group, acyl group and sulfonyl group,

В7-Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, гетероциклічна група або арильна група, 65 Х, У незалежно є - О або відсутні, а також її фармацевтичне прийнятні пропрепарат, сіль або сольват.B7-H, substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclic group or aryl group, 65 X, Y is independently - O or absent, as well as its pharmaceutically acceptable prodrug, salt or solvate.

Бажано, щоб К була Н, К' була циклоалкільною групою, обраною з групи, утвореної снон сн сон сон нова 9 Бажано, щоб у сполуках формули 9 щонайменше одна з груп Б, БК була групою алкіл- ОВ", де К-Н.It is desirable that K is H, K' is a cycloalkyl group selected from the group formed by snon snon sonon nova 9 It is desirable that in the compounds of formula 9 at least one of the groups B, BK is an alkyl-OB group, where K-H.

Зокрема, якщо щонайменше одна з груп Е, В" є групою алкіл-ОВ', то алкіл-ОВ! обирають з групи, яку складають -Ф«СНУЗ»сНноон, -сн(сСнНЗСнНоонН, -СнНьсСноон, -ФенНзусСНноОН)», -Ф(СН3з)»-0-СНО-О-СН»з, с(СнНз)»-О-СНоЬ-О-СН» і -С(СНІЗ)»СНо-О-ацил або їх фармацевтично прийнятні пропрепарат, сіль або сольват.In particular, if at least one of the groups E, B" is an alkyl-OB' group, then the alkyl-OB! is chosen from the group consisting of -F"SNUZ»sNnoon, -sn(cSnNZSnNoonH, -SnNsSnoon, -PhenNzusSNnoOH)", - Ф(СН3з)»-0-СНО-О-СН»з, с(СнНЗ)»-О-СНоБ-О-СН» and -С(СНИЗ)»СНо-О-ацил or their pharmaceutically acceptable prodrug, salt or solvate

Якщо щонайменше одна з груп К, КК є циклоалкільною групою, заміщеною С.--Свалкілом або групою то С.-Свалкіл-ОН, циклоалкільну групу бажано обирати з групи, утвореноїIf at least one of the groups K, KK is a cycloalkyl group substituted by C.--Salkyl or a C.-Salkyl-OH group, the cycloalkyl group is preferably selected from the group formed by

Сну осно сн, сну снюно сні енон снонSnu osno sn, snu snuno sni enon snon

БЮBYU

Якщо щонайменше одна з груп К, К' є гетероциклічною групою, заміщеною С.--Свалкілом або групою 75. С1-Свалкіл-ОН, гетероциклічну групу бажано обирати з групи, утвореної не к не сну не Ст не ї-я СН не 20 . о: . М-вз та М--В) де ВЗ-Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, гетероциклічна група або арильна група, або ацильна група, або сульфонільна група,If at least one of the groups K, K' is a heterocyclic group substituted by C.--Svalkyl or the group 75. C1-Svalkyl-OH, the heterocyclic group should preferably be chosen from the group formed by not . about: M-vz and M--B) where BZ-H, substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclic group or aryl group, or acyl group, or sulfonyl group,

Бажаною сполукою формули (9) є ІЗБ-І2(257,357), З-о, да-р, счThe desired compound of formula (9) is IZB-I2(257,357), З-о, да-р, сч

Ва-р11-М-(1,1-диметил-2-гідроксіетил)декагідро-2-(2-гідрокси-3-((З-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно|-4-(фенілтіо )бутил/)-3-ізохінолінкарбоксамід: і) у мео Ол дттон с но ще Ме Ме "аBa-p11-M-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)decahydro-2-(2-hydroxy-3-((3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino)-4-(phenylthio)butyl)- 3-isoquinolinecarboxamide: i) in meo Ol dtton with no more Me Me "a

М М нН вн у Кк н ча " Іс) і його фармацевтичне прийнятні солі і аналоги пропрепарату- Бажані пропрепа-рати можна одержати заміною гідрогену у одній з спиртових груп ациловою групою, краще амінокислотною ациловою групою.M M nH vn u Kk n cha " Is) and its pharmaceutically acceptable salts and analogues of the preparation. Desired preparations can be obtained by replacing hydrogen in one of the alcohol groups with an acyl group, preferably an amino acid acyl group.

Винахід, крим того, включає фармацевтичні композиції, які містять ефективну кількість сполуки формули (9) « або її фармацевтичне прийнятної солі у спорученні з фармацевтичне прийнятним носієм, наприклад, З7З 70 розріджувачем або наповнювачем. с Винахід включає також спосіб лікування СНІД, який передбачає уведення носію інфекції або пацієнту, "з наприклад, примату, ефективної кількості сполуки згідно з винаходом.The invention also includes pharmaceutical compositions containing an effective amount of a compound of formula (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in association with a pharmaceutically acceptable carrier, for example, a diluent or excipient. The invention also includes a method of treating AIDS, which involves administering to a carrier of infection or a patient, for example, a primate, an effective amount of a compound according to the invention.

Винахід, крім того, включає спосіб інгібування реплікації ВІЛ, який передбачає уведення у інфіковану ВІЛ клітину, або у клітину, чутливу до такого інфікування, організма носія інфекції або пацієнта, наприклад, примата, ефективної кількості сполуки згідно з винаходом. о Винахід включає нові сполуки загальної формули (9), описаної вище, які можна використати для лікування -І інфекції ВІЛ і/або СНІД.The invention further includes a method of inhibiting HIV replication, which involves the administration of an effective amount of a compound of the invention to an HIV-infected cell, or to a cell susceptible to such infection, an organism carrying an infection or a patient, for example, a primate. o The invention includes new compounds of the general formula (9) described above, which can be used for the treatment of HIV infection and/or AIDS.

Посиланням включено патент США 5 484 926, заявки 08/708 411 та 08/708 607 на патент США і заявки ОР і 95-248183 та )ОР-95-248184 на патент Японії з зауваженням, що усі визначення, терміни, змінні, позначення -І 50 тощо, використані у цих документах, стосуються лише відповідного документа.Incorporated by reference are U.S. Patent 5,484,926, U.S. Patent Applications 08/708,411 and 08/708,607, and Japanese Patent Applications 95-248183 and )OR-95-248184, with the caveat that all definitions, terms, variables, designations -And 50, etc., used in these documents refer only to the relevant document.

Деякі з цих незалежних один від одного документів можуть містити однакові терміни або позначення. їз Наприклад, змінна Х, спільна для усіх документів може відповідати різним замісникам або угрупованням у різних документах. Фахівцю зрозуміло, що у кожному окремому документі значення змінних обмежені їх застосуванням саме у цьому документі і тому позначення змінних можна замінити за умови, що вони все одно відповідатимуть 99 тлтимже конкретним замісникам і угрупованням.Some of these independent documents may contain the same terms or designations. For example, variable X common to all documents can correspond to different substitutes or groupings in different documents. A person skilled in the art will understand that in each individual document the values of variables are limited to their use in that particular document and therefore variable designations may be substituted provided they still correspond to the same specific substitutions and groupings.

ГФ) Сполуки формули (9) можуть бути пропрепаратами, які поліпшують фармацевтичні характеристики сполуки, т наприклад такі фармакокінетичні якості, як біозасвоюваність або розчинність сполуки. Виготовляти пропрепарати можна у звичайні способи, відомі фахівцям. Бажаний пропрепарат можна приготувати ацилюванням або алкілюванням вихідного спирту, у якому К або КК - СН(СНУ)»СНоОН. 60 Усі температури наведено у "С, усі одиниці вимірювання-це одиниці маси за винятком рідин, для яких використано одиниці об'єму.GF) Compounds of formula (9) can be proprietary preparations that improve the pharmaceutical characteristics of the compound, for example, such pharmacokinetic qualities as bioavailability or solubility of the compound. Propreparations can be made in the usual ways known to specialists. The desired proprietary preparation can be prepared by acylation or alkylation of the original alcohol, in which K or KK is CH(СНУ)»СНоОН. 60 All temperatures are given in °C, all units of measurement are units of mass except for liquids, for which units of volume are used.

Термін "алкіл" стосується лінійних або розгалужених ланцюгових груп, які, бажано, мають 1-8, краще, 1-6, найкраще 1-4 атомів карбону. Термін "С--Свалкіл" стосується лінійної або розгалуженої ланцюгової групи з 1-6 атомами карбону. Прикладами С.--Свалкілів можуть бути метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, бо втор-бутил, І-бутил, пентил, неопентил, гексил, ізогексил тощо. Термін "С--Свалкіл" включає термін "Сі-Суалкіл".The term "alkyl" refers to linear or branched chain groups, preferably having 1-8, preferably 1-6, most preferably 1-4 carbon atoms. The term "C--Cylalkyl" refers to a linear or branched chain group with 1-6 carbon atoms. Examples of C.-Svalkyls can be methyl, ethyl, p-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, I-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, etc. The term "S--Swalkill" includes the term "Si-Swalkill".

Термін "циклоалкіл" стосується насиченого або частково насиченого моно- або полікарбоциклічного кільця з 5-14, бажано, 3-7, ще краще з 3-6 атомами карбону, прикладами якого є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. Прикладом циклоалкілу є Сь-СУциклоалкіл, який є насиченим гідрокарбо-новим кільцем з 5-7 атомами карбону.The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially saturated mono- or polycarbocyclic ring of 5-14, preferably 3-7, more preferably 3-6 carbon atoms, examples of which are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like. An example of cycloalkyl is C1-C1cycloalkyl, which is a saturated hydrocarbon ring with 5-7 carbon atoms.

Термін "алкоксил" стосується -О-алкілу. Прикладом є С /-Свалкоксил, який є лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-6 атомами карбону, з'єднаними з атомом кисню. Прикладами Сі-Свалкоксильних груп можуть бути метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, втор-бутоксил, Ї-бутоксил, пентоксил, гексоксил тощо. Термін " Сі--Свалкоксил" включає термін " Сі-С;алкоксил". 70 Термін "арил" стосується карбоциклічного або гетероциклічного, ароматичного 5-14-ч-ленного моноПабо поліциклічного кільця. Прикладами арилів можуть бути феніл, нафтил, антрил, фенантрил, тіеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фурил, ізотіа-золіл, фуразаніл, ізоксаліл, тіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тріазиніл, бензо|бБ|Ітиеніл, нафто|2,3-б|тіантреніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатіеніл, індолізиніл, ізоїндоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фтапазиніл, нафтиридиніл, хіноксіалініл, хінзолініл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, тетрагідрохінолініл, цинолініл, птеридиніл, карбазоліл, бета-карболініл, фенантри-диніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл і феноксазиніл.The term "alkyl" refers to -O-alkyl. An example is C /-Svalcoxyl, which is a linear or branched alkyl chain with 1-6 carbon atoms connected to an oxygen atom. Examples of C1-Sulfoxyl groups can be methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, t-butoxyl, 1-butoxyl, pentoxyl, hexoxyl, etc. The term "C1-C6alkyl" includes the term "C1-C6alkyl". 70 The term "aryl" refers to a carbocyclic or heterocyclic aromatic 5- to 14-membered monoPabo polycyclic ring. Examples of aryls are phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxalyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzo|bB|thienyl, naphtho| 2,3-b|thianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathienyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, ftapazinyl, naphthyridinyl, quinoxyalinyl, quinzolinyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, tetrahydroquinolinyl, cynoyllinyl, carbazolyl, pilazolyl beta-carbolinyl, phenanthra-dinyl, acridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, isothiazolyl, phenothiazinyl and phenoxazinyl.

Термін "арилоксил" стосується -О-арилу.The term "aryloxy" refers to -O-aryl.

Термін "здатна до гідролізу група" стосується групи, яка, будучи з'єднана з киснем, утворює естер, що го може бути гідролізований з утворенням гідроксильної групи. Прикладами є, як варіант, заміщені ацильні, сульфонатні та фосфатні функціональні угруповання, а також блоковані або неблоковані амінокислотні, гемісукцинатні та ни-котинатні залишки.The term "hydrolyzable group" refers to a group that, when combined with oxygen, forms an ester that can be hydrolyzed to form a hydroxyl group. Examples are optionally substituted acyl, sulfonate, and phosphate functional groups, as well as blocked or unblocked amino acid, hemisuccinate, and nicotinate residues.

Галоген-це фтор, хлор, бром або іод.A halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Термін "карбоцикл" стосується ароматичного або насиченого або частково насиченого 5-14 членного моно- сч або поліциклічного кільця, наприклад, 5-7--ленного моно- або 7-10-ч-ленного біциклічного кільця, у якому усі члени є атомами карбону. і)The term "carbocycle" refers to an aromatic or saturated or partially saturated 5-14 membered mono- or polycyclic ring, e.g., a 5-7-membered mono- or 7-10-membered bicyclic ring, in which all members are carbon atoms . and)

Термін "гетероцикл" стосується ароматичного або насиченого або частково насиченого 5-14 членного моно- або поліциклічного кільця, наприклад, 5-7--ленного моно- або 7-10--ленного біциклічного кільця з 1-3 гетероатомами, обраними з сульфуру, азоту і кисню, у якому будь-який з гетероатомів азоту і сульфуру, як с зо варіант, можуть бути окиснені, а будь-який з гетероатомів азоту може бути кватер-нізований. Гетероциклічне кільце може бути приєднане до будь-якого придатного гетеро- або карбонового атома. Приклади включають - декагідроізохінолініл, окта-гідротіено|З,2-с|піридиніл, піперидиніл, піперазиніл, азепініл, піроліл, М піролідиніл, піразоліл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, фурил, ізотіазоліл, фуразаніл, ізоксаліл, тіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, імідазоліл, ізобензофураніл, фуразиніл, імідазолініл, в. імідазолідиніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ю тіантреніл, тріазиніл, ізоксалідиніл, морфолініл, тіазоліл, таізолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, хроменіл, ксантеніл, ізохінолініл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоазоліл, фурил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тіеніл, бен-зотіеніл, бензо|б|гівніл, нафтої|2,3-Б|гівеніл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, « оксадіазоліл, тріазоліл, тетрагідрохінолініл, тетра-гідроізохінолініл, феноксатіеніл, індолізиніл, ств) с ізоіїндоліл, індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтипіридиніл, хіноксалініл, хінзолініл, . цинолініл, птеридиніл, карбазоліл, бета-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, и?» феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл і феноксазиніл.The term "heterocycle" refers to an aromatic or saturated or partially saturated 5-14 membered mono- or polycyclic ring, for example, a 5-7-membered mono- or 7-10-membered bicyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from sulfur, of nitrogen and oxygen, in which any of the heteroatoms of nitrogen and sulfur, as an option, can be oxidized, and any of the heteroatoms of nitrogen can be quaternized. The heterocyclic ring may be attached to any suitable hetero- or carbon atom. Examples include - decahydroisoquinolinyl, octa-hydrothieno|3,2-c|pyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, pyrrolyl, M pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxalyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, isobenzofuranyl, furazinyl, imidazolinyl, v. imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, u thianthrenyl, triazinyl, isoxalidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, quinuclidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, chromenyl, xanthenyl, benzoidinyl, thiazolidinyl, thiazolidinyl , benzothiazolyl, benzoazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, benzo|b|hivnyl, naphtho|2,3-B|hivenyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinylsulfoxide, thiamorpholinylsulfone, oxadiazolyl, triazolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, phenoxathienyl, indolizinyl, stv) with isoiindolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthypyridinyl, quinoxalinyl, quinsolinyl, . cinolinyl, pteridinyl, carbazolyl, beta-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, and? phenazinyl, isothiazolyl, phenothiazinyl and phenoxazinyl.

Термін "тіоетер" включає 5-арил, наприклад, фенілтіо і нафтілтіо; насичений або частково насиченийThe term "thioether" includes 5-aryl, for example, phenylthio and naphthylthio; saturated or partially saturated

З-Тетероцикл; 3-(Св-С7)циклоалкіл і зЗ-алкіл, наприклад, (Сі-Св)алкілтіо. У тіоетері -арил, -гетероцикл, с -циклоалкіл і -алкіл, як варіант, можуть бути заміщеними. Прикладом тіоетеру є (СІ-Сє)алкілтіо, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-6 атомами карбону, приєднаний до атома сульфуру.Z-Teterocycle; 3-(Ci-C7)cycloalkyl and C3-alkyl, for example, (Ci-Ci)alkylthio. In the thioether -aryl, -heterocycle, c -cycloalkyl and -alkyl can optionally be substituted. An example of a thioether is (CI-Ce)alkylthio, which is a linear or branched alkyl chain with 1-6 carbon atoms attached to a sulfur atom.

Ш- Групи (С.-Св)алкілтіо включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, -І Ї-бутилтіо, пентилтіо, гексилтіо тощо.Ш- (C, -C)alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, t-butylthio, -N-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.

Термін "меркапто" означає -5Н.The term "mercapto" means -5H.

Ш- Термін "зміно" стосується сполук формули -МІ. 1 5, у яких І, Ї » бажано незалежно обирати з групи, утвореноїSh- The term "change" refers to compounds of the formula -MI. 1 5, in which І, І » should be chosen independently from the group formed

Ге киснем, карбоциклічною і гетроциклічними групами, алкілом, сульфонілом і гідрогеном; або сполук формулиHe with oxygen, carbocyclic and heterocyclic groups, alkyl, sulfonyl and hydrogen; or compounds of the formula

МС(О)Ї з, де Із, бажано, є алкілом, алкоксилом, гідрогеном або --МІ 125. Як варіант, аліл, алкіл і алкоксильні групи можуть бути заміщеними. Прикладом аміну є Сі-С;алкіламін, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону. Прикладами С.і-С.лалкіламінових груп можуть бути етиламіно-, метиламіно-, пропіламіно-, ізопро-піламіно-, бутиламіно-, втор-бутиламиногрупа тощо. Іншим прикладом аміну єMS(O)Yz, where Is is preferably alkyl, alkyl, hydrogen, or --MI 125. Alternatively, allyl, alkyl, and alkyl groups may be substituted. An example of an amine is a C-C alkylamine, which is a linear or branched alkyl chain with 1-4 carbon atoms. Examples of C. and C. lalkylamine groups can be ethylamino-, methylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, sec-butylamino, etc. Another example of an amine is

Ф) ди-Сі-Слалкіламін, який являє собою два лінійні або розгалужені алкільні ланцюги, кожен з яких має 1-4 атоми ка карбону, приєднані до спільної аміногрупи. Приклади ди-Сі-С;алкіламінових груп включають диметиламіне-, етил метиламіно-, метил пропіламіно-, етилізопропіламіно-, бутилметиламіно-, втор-бутилетиламіногрупу тощо. бо Прикладом аміногрупи є також С.-С;алкілсульфоніламіногрупа, яка являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону, приєднаними до сульфоніламінового угруповання. ПрикладамиФ) di-C-Slalkylamine, which is two linear or branched alkyl chains, each of which has 1-4 carbon atoms attached to a common amino group. Examples of di-Ci-C alkylamine groups include dimethylamine, ethyl methylamino, methyl propylamino, ethylisopropylamino, butylmethylamino, sec-butylethylamino, etc. Because an example of an amino group is also a C.-C.alkylsulfonylamino group, which is a linear or branched alkyl chain with 1-4 carbon atoms attached to the sulfonylamine group. Examples

С1-Салкілсульфоніламінової групи можуть бути етилсульфоніламіно-, метилсульфоніламіно-, пропілсульфоніламіно-, ізопропілсульфоніламіно-. бутилсульфоніламіно-, втор-бутилсульфоніламиногрупа тощо. 65 Термін "ацил" стосується сполук формули І 5С(О)Ї 4, де І 6 -одиночний зв'язок, -О або -М, а | 4 -алкіл, аміногрупа, гідроксил, алкоксил або гідроген. Як варіант, алкільна та алкоксильна групи можуть бути заміщеними. Прикладом ацилу є С.-С,алкоксикарбоніл, який являє собою лінійний або розгалужений алкоксильний ланцюг з 1-4 атомами карбону, приєднаними до карбонільного угруповання. ПрикладамиC1-Alkylsulfonylamino group can be ethylsulfonylamino-, methylsulfonylamino-, propylsulfonylamino-, isopropylsulfonylamino-. butylsulfonylamino-, sec-butylsulfonylamino group, etc. 65 The term "acyl" refers to compounds of the formula I 5C(O)Y 4, where I 6 is a single bond, -O or -M, and | 4-alkyl, amino group, hydroxyl, alkyl or hydrogen. Alternatively, the alkyl and alkyl groups may be substituted. An example of an acyl is a C,C,Alkoxycarbonyl, which is a linear or branched alkyl chain with 1-4 carbon atoms attached to the carbonyl group. Examples

С.-Слалкоксикарбонільних груп є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл тощо. Іншим прикладом ацилу є карбок-сигрупа, у якій І 6-одиночний зв'язок, а І /-алкоксил, гідроген або гідроксил. Ще одним прикладом ацилу є М-(С1-С/)алкілкарбамоїл (Іс-одиночний зв'язок, аC.-Slalkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc. Another example of an acyl is a carboxy group, in which I is a 6-single bond, and I is /-alkyl, hydrogen, or hydroxyl. Another example of acyl is M-(C1-C/)alkylcarbamoyl (Is-single bond, and

ІЇл-аміногрупа), який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону, приєднаними до атому азоту карбамоїльного угруповання. Прикладами М-(С 4-С/)алкілкарбамоїльних груп єIl-amino group), which is a linear or branched alkyl chain with 1-4 carbon atoms attached to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Examples of M-(C 4-C/)alkylcarbamoyl groups are

М-метилкарбамоїл, М-етилкарбамоїл, М-пропілкарбамоїл, М-ізопропілкарбамоїл, М-бутил карбамоїл, 7/0 М-Е-бутилкарбамоїл тощо. Іншим прикладом ацилу є М,М-ди(С4-Су)алкілкарбамоїл, який має дві лінійні або розгалужені алкільні ланцюги з 1-4 атомами карбону кожний, приєднані до атому азоту карбамоїльного угруповання. Прикладами М,М-ди(С 1-Сд)алкілкарбамоїльних груп є М,М-диметилкарбамоїл,M-methylcarbamoyl, M-ethylcarbamoyl, M-propylcarbamoyl, M-isopropylcarbamoyl, M-butylcarbamoyl, 7/0 M-E-butylcarbamoyl, etc. Another example of acyl is M,M-di(C4-Su)alkylcarbamoyl, which has two linear or branched alkyl chains with 1-4 carbon atoms each attached to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Examples of M,M-di(C 1-Cd)alkylcarbamoyl groups are M,M-dimethylcarbamoyl,

М,М-етилметилкарбамоїл, М,М-метилпропілкарбамоїл, М,М-етилізопропілкарбамоїл, М,М-бутилметилкарбамоїл,M,M-ethylmethylcarbamoyl, M,M-methylpropylcarbamoyl, M,M-ethylisopropylcarbamoyl, M,M-butylmethylcarbamoyl,

М,М-втор-бутилетилкарбамоїл тощо.M,M-tert-butylethylcarbamoyl, etc.

Термін "сульфініл" стосується сполук формули -50-ІЇ 7, де І /-бажано, алкіл, аміногрупа, арил, циклоалкіл або гетероцикл. Алкіл, арил, циклоалкіл і гетероцикл, як варіант, можуть бути заміщеними.The term "sulfinyl" refers to compounds of the formula -50-II 7, where I is preferably alkyl, amino, aryl, cycloalkyl or heterocycle. Alkyl, aryl, cycloalkyl and heterocycle can optionally be substituted.

Термін "сульфоніл" стосується сполук формули -505-І 5, де І їЇ-бажано, алкіл, аміногрупа, арил, циклоалкіл або гетероцикл. Алкіл, арил, циклоалкіл і гетероцикл, як варіант, можуть бути заміщеними. Прикладом сульфонілу є С.-С;алкілсульфоніл, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 2о атомами карбону, приєднаними до сульфонільного угруповання. Приклади С --С;лалкілсульфонільних груп включають метилсульфоніл, етил сульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутил сул ьфоніл, втор-бутилсульфоніл тощо.The term "sulfonyl" refers to compounds of the formula -505-I5, where I is preferably alkyl, amino, aryl, cycloalkyl, or heterocycle. Alkyl, aryl, cycloalkyl and heterocycle can optionally be substituted. An example of sulfonyl is C1-C6 alkylsulfonyl, which is a linear or branched alkyl chain with 1-4 carbon atoms attached to the sulfonyl group. Examples of C -C alkylsulfonyl groups include methylsulfonyl, ethyl sulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, and the like.

Як уже відзначалось, деякі з груп можуть бути заміщеними. Фактично усі згадані групи, якщо не зумовлено інше, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Наприклад, алкіли можуть бути як заміщеними, так і сч ов Ннезаміщеними, якщо це окремо не зумовлено. Прикладами замісників для алкілу та арилу можуть бути меркапто-, тіое-терна, нітро (МО»)-, аміно-, арилоксильна, галогено-, гідроксильна, апкоксильна і ацильна (8) групи, а також арильна, циклоалкільна і насичені і частково насичені гетеро-цикли. Приклади замісників для гетероциклу і циклоалкілу включають замісники, перелічені для алкілу та арилу, а також арил і алкіл.As already noted, some of the groups may be replaced. In fact, all of the groups mentioned, unless otherwise specified, may be substituted or unsubstituted. For example, alkyls can be both substituted and partially unsubstituted, unless otherwise specified. Examples of substituents for alkyl and aryl can be mercapto-, thio-terne, nitro (MO»)-, amino-, aryloxyl, halo-, hydroxyl, apoxyl and acyl (8) groups, as well as aryl, cycloalkyl and saturated and partially saturated heterocycles. Examples of substituents for heterocycle and cycloalkyl include the substituents listed for alkyl and aryl, as well as aryl and alkyl.

Приклади заміщених арилів включають фенільне або нафтильне кільце, заміщене одним або більше с зо замісниками, бажано, одним-трьома, незалежно обраними з групи, яку складають галоген, гідроксил, морфолін(С 1-С)алкоксикарбоніл, піридил(С1-Слалкоксикарбоніл, галоген(С.-С.)алкіл, С1-Суалкіл, -Examples of substituted aryls include a phenyl or naphthyl ring substituted with one or more c with substituents, preferably one to three, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, morpholine(C 1-C ) alkoxycarbonyl, pyridyl(C 1-C 1-C 1-C 1-C ) oxycarbonyl, halogen (C.-C.)alkyl, C1-Sulfalkyl, -

С.-Слалкоксил, карбоксил, / С.--С;алкоксикарбоніл, карбамоїл, /-М-(С.-С/)алкілкарбамоїл, аміногрупа, р.C.-Slalkoxyl, carboxyl, / C.--C; alkoxycarbonyl, carbamoyl, /-M-(C.-C/)alkylcarbamoyl, amino group, p.

С.-С.алкіламіногрупа, ди(С--С/)алкіламіногрупа і група формули -(СНо)а-К;, де а-1, 2, З або 4, аC.-C.alkylamino group, di(C--C/) alkylamino group and group of the formula -(СНо)а-К;, where а-1, 2, З or 4, а

К;-гідроксил, Сі-С.лалкоксил, карбоксил, С.-С;алкоксикарбоніл, аміногрупа, карбамоїл, С.--С,.алкіламіногрупа ї- або ди(С.1-Су)алкіламіногрупа. юC;-hydroxyl, C.-C.lalkoxyl, carboxyl, C.-C.; alkoxycarbonyl, amino group, carbamoyl, C.--C.,.alkylamino group and - or di(C.1-C)alkylamino group. yu

Крім того, заміщеним алкілом є галоген(С.-С./)алкіл, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону, до яких приєднані 1-3 атоми галогену. Прикладами галоген(С 41-С/)алкільних груп є хлорметил, 2-брометил, 1-хлорізопропіл, З-фторпропіл, 2,3-дибромбутил, З-хлорізобутил, іод-і-бутил, трифторметил тощо. «In addition, substituted alkyl is halo(C.-C./)alkyl, which is a linear or branched alkyl chain with 1-4 carbon atoms to which 1-3 halogen atoms are attached. Examples of halo(C 41-C/) alkyl groups are chloromethyl, 2-bromomethyl, 1-chloroisopropyl, 3-fluoropropyl, 2,3-dibromobutyl, 3-chloroisobutyl, iodo-i-butyl, trifluoromethyl, etc. "

Іншим заміщеним алкілом є гідрокси(С.--Су/)алкіл, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний в с ланцюг з 1-4 атомами карбону з приєднаною до нього гідроксильною групою. Прикладами гідрокси(С.і-С/)алкільних груп є сгідроксиметил, 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-гідроксіззопропіл, ;» 4-гідроксибутил тощо.Another substituted alkyl is hydroxy(C.--Cu/)alkyl, which is a linear or branched alkyl chain with 1-4 carbon atoms with a hydroxyl group attached to it. Examples of hydroxy(C.i-C/) alkyl groups are hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxyisopropyl, ;" 4-hydroxybutyl, etc.

Ще одним заміщеним алкілом є С.-Сулалкілтіб(С.і-С/л)алкіл, який являє собою лінійну або розгалужену 45. С1-Слалкільну групу з приєднаною до неї С4-С/апкілтіогрупою. Прикладами Сі-Слалкілтіо(С-Су)алкільних груп с є метилтіоиметил, етилтіометил, пропілтіопропіл, втор-бутилтіометил тощо.Another substituted alkyl is C-Sulalkyltib(C.i-C/l)alkyl, which is a linear or branched 45. C1-Slalkyl group with a C4-C/apalkylthio group attached to it. Examples of C-Slalkylthio(C-Su)alkyl groups are methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiopropyl, sec-butylthiomethyl, etc.

Іншим заміщеним алкілом є гетероциклічний (Сі-С/)алкіл, який являє собою лінійний або розгалужений ш- алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону з приєднаним до нього гетероциклом. Прикладами гетероциклічних -І (Сі-С/)алкільних груп є опіроліл-метил, хінолінілметил, 1-індолінілетил, 2-фурилетил, З-тіен-2-ілпропіл, боро 1-імідазолілізопропіл, 4-тіазолілбутил тощо.Another substituted alkyl is heterocyclic (Ci-C/)alkyl, which is a linear or branched alkyl chain with 1-4 carbon atoms with a heterocycle attached to it. Examples of heterocyclic -I (Ci-C/)alkyl groups are opyrrolyl-methyl, quinolinylmethyl, 1-indolinylethyl, 2-furylethyl, 3-thien-2-ylpropyl, boro 1-imidazolylisopropyl, 4-thiazolylbutyl, etc.

Ш- Ще одним заміщеним алкілом є арил(С.--Су/)алкіл, який являє собою лінійний або розгалужений алкільнийSh- Another substituted alkyl is aryl(C.--Cu/)alkyl, which is a linear or branched alkyl

Ге ланцюг з 1-4 атомами карбону з приєднаним до нього арилом. Прикладами арил(С--С/)алкільних груп є фенілметил, 2-фенілетил, З-нафтилпропіл, 1-нафтилізопропіл, 4-фенілбутил тощо.He is a chain with 1-4 carbon atoms with an aryl attached to it. Examples of aryl(C--C/)alkyl groups are phenylmethyl, 2-phenylethyl, 3-naphthylpropyl, 1-naphthylisopropyl, 4-phenylbutyl, etc.

Гетероцикл може бути, наприклад, заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи, яку складають св гапоген, галоген(Сі-С/)апкіл, С.-Слалкіл, С.і-Слалкоксил, карбоксил, С.і-С/алкоксикарбоніл, карбамоїл,The heterocycle can be, for example, replaced by 1-3 substituents independently selected from the group consisting of sv hapogen, halogen(Ci-C/)alkyl, C.-Slalkyl, C.i-Slalkoxyl, carboxyl, C.i-C/ Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,

М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, аміногрупа, Сі-С;алкіламіногрупа, ди(С--С/)алкіламіногрупа і група формулиM-(C4-C/)alkylcarbamoyl, amino group, C-C;alkylamino group, di(C--C/)alkylamino group and group of the formula

Ф) -(СНо)а-К7, де а - 1, 2, З або 4, а К;-гідроксил, Сі-Слалкоксил, карбоксил, С4-Слалкоксикарбоніл, аміногрупа, ка карбамоїл, С--Слалкіламіногрупа або ди(С.-Су/)алкіламіногрупа,Ф) -(СНо)а-К7, where а is 1, 2, З or 4, and К;-hydroxyl, C-Slalkoxyl, carboxyl, C4-Slalkoxycarbonyl, amino group, ka carbamoyl, C--Slalkylamino group or di(C .-Cu/)alkylamino group,

Приклади заміщених гетероциклів включають 3-М-і-бутилкарбоксаміддекагідро-ізохінолініл, во 6-М-і-бутилкарбоксамідоктагідротіено|З,2-с|Іпіридиніл, З-метилімідазоліл, З-метоксипіридил, 4-хлорхінолініл, 4-амінотіазоліл, 8-метилхінолініл, б-хлорхіноксалініл, З-етилпіридил, б-метоксибензимідазоліл, 4-гідроксифурил, 4-метилізохінолініл, 6,8-дибромхінолініл, 2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл,Examples of substituted heterocycles include 3-M-n-butylcarboxamidodecahydro-isoquinolinyl, 6-M-n-butylcarboxamidooctahydrothieno|3,2-c|pyridinyl, 3-methylimidazolyl, 3-methoxypyridyl, 4-chloroquinolinyl, 4-aminothiazolyl, 8-methylquinolinyl , b-chloroquinoxalinyl, C-ethylpyridyl, b-methoxybenzimidazolyl, 4-hydroxyfuryl, 4-methylisoquinolinyl, 6,8-dibromoquinolinyl, 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl,

М-метилхінолініл-2-іл, 2-і-бутоксикарбоніл-1,2,3,4-ізохінолін-7-іл тощо.M-methylquinolinyl-2-yl, 2-i-butoxycarbonyl-1,2,3,4-isoquinolin-7-yl, etc.

Приклади гетероциклічних кільцевих систем А або В включають (1) 5--ленні моноциклічні кільцеві групи, 65 наприклад, тіеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фурил, ізотіазоліл, фуразаніл, ізоксаліл, тіазоліл тощо, (2) б-ч-ленні моноциклічні кільцеві групи, наприклад, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тріазиніл тощо і (3) поліциклічні кільцеві групи, наприклад, декагідроізохінолініл, октагідротіено|З,2-с|піридиніл, бензої|бгіеніл, нафто|2,3-бІгіеніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл і їх повністю або частково насичені аналоги.Examples of heterocyclic ring systems A or B include (1) 5-membered monocyclic ring groups, such as thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxalyl, thiazolyl, etc., (2) b-membered monocyclic ring groups, e.g., pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, etc., and (3) polycyclic ring groups, e.g., decahydroisoquinolinyl, octahydrothieno|3,2-c|pyridinyl, benzo|bienyl, naphtho|2,3-bHyenyl, isobenzofuranyl , chromenil, xanthenil and their fully or partially saturated analogues.

Як варіант, циклоалкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи, яку складають галоген, галоген(С--С/у)алкіл, С.і-С;лалкіл, С.-С,алкоксил, карбоксил, С.і-С;,алкоксикарбоніл, карбамоїл,As an option, cycloalkyl can be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, halogen(C--C/y)alkyl, C.i-C;alkyl, C.-C, carboxyl, carboxyl, C .i-C;, alkoxycarbonyl, carbamoyl,

М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, аміногрупа, Сі-С;алкіламіногрупа, ди(С--С/)алкіламіногрупа і група формули -(СНо)а-де а-1, 2, З або 4, а К.-гідроксил, С--С;,алкоксил, карбоксил, С.--С;алкоксикарбоніл, аміногрупа, карбамоїл, С.і-С;.алкіламіногрупа або ди(С.--С/)алкіламіногрупа. Приклади заміщених циклоалкільних груп 7/0 Включають З-метилциклопентил, 4-етоксициклогексил, 5-карбоксициклогептил, б-хлорциклогексил тощо.M-(C4-C/)alkylcarbamoyl, amino group, C-C;alkylamino group, di(C--C/)alkylamino group and group of the formula -(СНо)а-where а-1, 2, З or 4, and К. -hydroxyl, C--C;, hydroxy, carboxyl, C---C; alkoxycarbonyl, amino group, carbamoyl, C---C; alkylamino group or di(C--C/) alkylamino group. Examples of substituted cycloalkyl groups 7/0 include 3-methylcyclopentyl, 4-ethoxycyclohexyl, 5-carboxycycloheptyl, b-chlorocyclohexyl and the like.

Приклади заміщених здатних до гідролізу груп включають М-бензилгліцил, М-Ср2-І -валіл і М-метилнікотинат.Examples of substituted hydrolyzable groups include M-benzylglycyl, M-Cr2-I -valyl and M-methylnicotinate.

Сполуки згідно з винаходом мають щонайменше п'ять асиметричних центрів, позначених " у формулі (9):The compounds according to the invention have at least five asymmetric centers marked " in formula (9):

БР о мА. ме 0 СК но м'х ці м нон, НBR about mA. me 0 SK no m'kh tsi m non, N

НN

99

Внаслідок наявності цих центрів сполуки згідно з винаходом можуть існувати у будь-якій можливій стереомеричній формі і можуть використовуватись як суміш оптично активних або рацемічних стереомерів, або поодинці як суттєво чисті (щонайменше на 95905) стереомери. Винахід включає усі асиметричні форми, с індивідуальні стереоізомери і їх сполучення.Due to the presence of these centers, the compounds of the invention can exist in any possible stereomeric form and can be used as a mixture of optically active or racemic stereomers, or singly as substantially pure (at least 95905) stereomers. The invention includes all asymmetric forms, individual stereoisomers and their combinations.

Індивідуальні стереоїзомери можуть бути приготовлені з відповідних попередників за допомогою описаних і) вище процедур, розрізненням рацемічних сумішей або відокремленням діастереомерів. Розрізнення можна здійснювати у присутності розрізнюючого агента, хроматографією або багаторазовою кристалізацією або шляхом сполучення цих способів, добре відомих фахівцям. Подальші деталі можна знайти у дадцез еї аї., сі Епапіотегв, Касетаїйез апа Кезоїіціопв, допп УМіеу 8 Бопв, 1981.Individual stereoisomers can be prepared from the corresponding precursors using the procedures described in i) above, by resolution of racemic mixtures, or by separation of diastereomers. The distinction can be made in the presence of a distinguishing agent, by chromatography or multiple crystallization, or by a combination of these methods, well known to those skilled in the art. Further details can be found in Dadcez ei ai., si Epapiotegv, Kasetaiyez apa Kezoiitsiopv, dopp UMieu 8 Bopv, 1981.

Бажано використовувати суттєво чисті (більш як на 5095) сполуки згідно з винаходом, краще щонайменше - 7590-ої чистоти, ще краще щонайменше 90965-ої, ще краще щонайменше 9595-ої, ще краще щонайменше 97905-0ї, ча найкраще щонайменше 99905-ої чистоти.It is desirable to use substantially pure (more than 5095) compounds according to the invention, preferably at least - 7590th purity, even better at least 90965th purity, even better at least 9595th purity, even better at least 97905-0th purity, even better at least 99905th purity purity

Як уже відзначалось, винахід включає фармацевтично прийнятні солі сполук формули (9). Сполука згідно з - з5 винаходом може містити достатньо кислотні або достатньо основні функціональні групи, або і ті і інші, |і, юю відповідно, вступати у реакцію з будь-якою з великої кількості органічних і неорганічних основ і органічних і неорганічних кислот, утворюючи фармацевтично прийнятні солі.As already noted, the invention includes pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (9). The compound according to the invention may contain sufficiently acidic or sufficiently basic functional groups, or both, and, accordingly, react with any of a large number of organic and inorganic bases and organic and inorganic acids, forming pharmaceutical acceptable salts.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей сполуки формули (9), які є суттєво нетоксичними « для живих організмів. Прикладами фармацевтично прийнятних солей можуть бути солі, одержані реакцією 420 сполук згідно з винаходом з органічною або неорганічною кислотою або неорганічною базою. Для солей - с приєднання кислот реакцію звичайно проводять у спільному розчиннику, наприклад, діетилетері або бензолі, а ц для солей приєднання основу воді або спирті. Звичайно солі випадають у осад протягом від год. до 10 днів, "» після чого їх можна відокремити фільтруванням або у інший відомий спосіб.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts of the compound of formula (9) which are substantially non-toxic to living organisms. Examples of pharmaceutically acceptable salts can be salts obtained by the reaction of 420 compounds according to the invention with an organic or inorganic acid or an inorganic base. For salts - with the addition of acids, the reaction is usually carried out in a common solvent, for example, diethyl ether or benzene, and for salts with the addition of a base, water or alcohol. Usually, salts fall into the sediment within an hour. up to 10 days, "» after which they can be separated by filtration or in another known way.

Для приготування солей приєднання кислот можна використовувати такі неорганічні кислоти, як гідрохлоридна, гідробромідна, гідроїодидна, сульфурова тощо і такі органічні кислоти, як р-толуолсульфонова, 1 метансульфонова, оксалінова, р-бромфенілсульфонова, карбонова, бурштинова, лимонна, бензойна, оцтова тощо.Inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, etc., and organic acids such as p-toluenesulfonic, 1-methanesulfonic, oxalic, p-bromophenylsulfonic, carboxylic, succinic, citric, benzoic, acetic, etc., can be used for the preparation of acid addition salts.

Прикладами фармацевтично прийнятних солей є сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, -І фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, іодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, ізобцтират, капроат, гептаноат, пропіонат, оксалат, малонат, сукцинат, і суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат,Examples of pharmaceutically acceptable salts are sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, -I phosphate, monohydrophosphate, dihydrophosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caproate, heptanoate , propionate, oxalate, malonate, succinate, and suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexine-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate,

Кз динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, о-гідроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, манделат тощо.Cz dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, sulfonate, xylene sulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, o-hydroxybutyrate, glycolate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate, etc.

Бажаними фармацевтичне прийнятними солями приєднання кислот є утворені такими неорганічними кислотами, як гідрохлоридна і гідробромідна, і такими органічними кислотами, як малеїнова і метансульфонова. о Солі приєднання основ включають утворені такими органічними і неорганічними основами, як гідроксид іме) амонію, лужних або лужноземельних металів, карбонати, бікарбонати тощо. Бажаними для приготування таких солей є такі основи, як гідроксиди натрію, калію та амонію, карбонати та бікарбонати натрію і калію, бо гідроксид кальцію, карбонат кальцію тощо. Найбільш бажаними є калієві та натрієві солі. "Фармацевтичне прийнятний пропрепарат" означає сполуку, яка за фізіологічних умов або сольволізом може бути перетворена у сполуку формули (9). "Фармацевтичне прийнятний сольват" означає сольват, який зберігає біологічну активність і властивості біологічно активних компонентів сполук формули (9). 65 Необмежуючими прикладами фармацевтичне прийнятних сольватів є сполуки формули (9) у сполученні з водою, ізопропанолом, етанолом, метанолом, ДМСО, етилацетатом, оцтовою кислотою або етаноламіном.Preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts are those formed by inorganic acids such as hydrochloric and hydrobromic acids and organic acids such as maleic and methanesulfonic acids. o Base addition salts include those formed by such organic and inorganic bases as ammonium hydroxide, alkali or alkaline earth metals, carbonates, bicarbonates, etc. Bases such as sodium, potassium, and ammonium hydroxides, sodium and potassium carbonates and bicarbonates, calcium hydroxide, calcium carbonate, etc., are preferred for the preparation of such salts. The most preferred are potassium and sodium salts. "Pharmaceutically acceptable prodrug" means a compound that can be converted into a compound of formula (9) under physiological conditions or by solvolysis. "Pharmaceutically acceptable solvate" means a solvate that preserves the biological activity and properties of the biologically active components of the compounds of formula (9). 65 Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable solvates are compounds of formula (9) in combination with water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid or ethanolamine.

Слід відзначити, що не має значення, який протиіон утворює сольову частину сполуки згідно з винаходом за умови, що така сіль у цілому є фармацевтичне прийнятною, а протиіїон не вносит небажаних властивостей у цю сіль.It should be noted that it does not matter which counterion forms the salt part of the compound according to the invention, provided that such a salt is generally pharmaceutically acceptable and the counterion does not introduce undesirable properties into this salt.

Бажаною є сполука 21: й 5 0. МCompound 21: and 5 0. M. is preferred

Ме 0 зи тон но : Ме МеMe 0 zi ton no : Me Me

М МM M

НN

Н онN on

НN

11 тобто ІЗ5-І2(257,357), З-о, да-р,11 i.e. IZ5-I2(257,357), Z-o, da-r,

Ва-р11-М-(1,1-диметил-2-гідроксіетил)декагідро-2-(2-гідрокси-3-((З-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно|-4-(фенілтіо )бутил/)-3-ізохінолін-карбоксамід.Ba-p11-M-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)decahydro-2-(2-hydroxy-3-((3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino)-4-(phenylthio)butyl)- 3-isoquinoline carboxamide.

Процедуру приготування сполуки 21 описано нижче, її можна також отримати як метаболіт з плазми пацієнта, якому була уведенаThe procedure for the preparation of compound 21 is described below, and it can also be obtained as a metabolite from the plasma of a patient administered

ІЗЗ-(ЗК,4ак"вак2г 535 1-2-(2'-пдрокси-3'-фенілтіометил-4"-аза-5'-оксо-5-(2"-метил-3"-гідроксифент)пенти лі-декагідроізохінолін-3-М-ї-бутилкарбоксамідна сіль метансульфонової кислоти, описана у патенті США 5484926.IZZ-(ZK,4ak"vac2g 535 1-2-(2'-pdroxy-3'-phenylthiomethyl-4"-aza-5'-oxo-5-(2"-methyl-3"-hydroxyphent)pentyl- decahydroisoquinoline-3-N-butylcarboxamide salt of methanesulfonic acid, described in US Pat. No. 5,484,926.

Сполуки формули (9) можна приготувати за реакційною Схемою І. сCompounds of formula (9) can be prepared according to the reaction Scheme I. p

Схема І. Загальна процедура приготування 96 і похідних. і)Scheme I. General procedure for the preparation of 96 and derivatives. and)

В зо СОН ви оон соон я к о им. с й 1 ? "не Н н, М підкюлів ТЕ. М захист аміном Кон н Н яр. м тIn zo SON you oon soon I k o ym. with and 1 ? "no N n, M podkyuliv TE. M protection with amine Kon n N yar. m t

ГЕ н н ча опер. їа опер. 16 Н пн но ннютнь н н амідне сполучення к ї- опер. 2 із в І 1 Ку «захисна аміногрупа з юю 5GE n n cha opera. her opera 16 N pn no nyutn n n amide coupling k i- oper. 2 from in I 1 Ku "protecting amino group with yuyu 5

К о м КА Кк к « чук слнм а РКО М. ьо, 7 то зняття амічового МН, - Сн і. ч Кк жиделення СІ й Кк с захисту " Кк хлорспирт сині М шноретннн-я Нд м ч пн н опер. 5 7 н «» опер. З н епоксидна паслідовність ! Он закриття-відкосиття нн Н 4 опер, 4 1 , 1 - . мK o m KA Kk k « chuk slnm a RKO M. yo, 7 th removal of amich MN, - Sn i. h Kk living SI and Kk s protection " Kk chlorine alcohol blue M shnoretnnnn-ya Nd m ch pn n oper. 5 7 n "" oper. Z n epoxy post sequence ! On closing-beveling nn H 4 oper, 4 1 , 1 - . m

Ш- ле Ганв) М я і о, м « -0.720 | ж о ЩИТК видалення іш о зло УМShle Hanv) M i i o, m « -0.720 | the same o SHIELD removal is o evil UM

Ак я ящетату юю Й йо кт споновалня с | НО сять мн я н амідне сполучення опер. 66 н стр, ба н іх за 9ьAk i yašchetatu yuyu Y yo kt sponovalnya s | BUT there are many amide combinations of operas. 66 n p., ba n them for 9

Ф! Сполуку Та (пергідроізохінолін), який можна придбати у МЗС Тесппоіодієз (Чикаго, Ілл.) або у Ргосоз 5рА (Мілан, Італія) піддають тривалому кислотному гідролізу (операція Та) і одержують сполуку 2а. Можна о використати різні неорганічні кислоти у водно-органічному розчиннику або у воді при температурі вище 507С.F! Compound Ta (perhydroisoquinoline), which can be purchased from MZ Tesppoiodiez (Chicago, Ill.) or Rgosoz 5rA (Milan, Italy), is subjected to prolonged acid hydrolysis (operation Ta) to give compound 2a. It is possible to use various inorganic acids in an aqueous-organic solvent or in water at a temperature above 507C.

Прикладом такої кислоти є 6М водна НСІ. Замісниками для сполуки Та можуть бути відповідні естери 16, 60 тіоестери ів або інші аміди 1г: б5An example of such an acid is 6M aqueous NSI. Substitutes for compound T can be the corresponding esters 16, 60 thioesters iv or other amides 1g: b5

Н соог н 5о57 Н соме г, ж ж р н | н Кун 16 ів 1г де 7, 74, 7» незалежно можуть бути алкілом, циклоалкілом, гетероциклічною групою або арилом.N soog n 5o57 N some g, z z r n | n Kun 16 iv 1g where 7, 74, 7" can independently be alkyl, cycloalkyl, heterocyclic group or aryl.

Сполуку 2а захищають у азоті аміну і одержують сполуку 26 (операція 16). Захисна група Ко є відповідною то спряженою групою, що дозволяє уникнути розкладу активованих карбоксилатних похідних сполуки 26 (операція 2). Такі захисні групи за походженням є звичайно карбаматними і мають формулу 11: о, по. 11 де К"-алкіл, циклоалкіл, арил або гетероцикл, які можна легко видалити депротектуванням після операції 2.Compound 2a is protected in the amine nitrogen to give compound 26 (operation 16). The protective group Co is a corresponding conjugated group, which avoids decomposition of the activated carboxylate derivatives of compound 26 (operation 2). Such protective groups are usually carbamate in origin and have the formula 11: o, po. 11 where C1-alkyl, cycloalkyl, aryl, or heterocycle, which can be easily removed by deprotection after step 2.

Необмежуючими прикладами КК" є метил, етил, пропіл, ізо-пропіл, п-бутил, ізобутил, ЇЕбутил або вищі розгалужені або нерозгалужені алкіл, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, аліл, феніл, заміщений феніл, бензил, заміщений бензил, 9-флуоренілметил, 9-антрилметил і вищі поліциклічні ароматичні кільцеві системи.Non-limiting examples of KK" are methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, n-butyl or higher branched or unbranched alkyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, allyl, phenyl, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl, 9-fluorenylmethyl, 9-anthrylmethyl and higher polycyclic aromatic ring systems.

Матеріали, наведені нижче, можна придбати у Аїагісп Спетіса! Со. (Зідгпа Аїагісп Ріика): а с 2,2,2-трихлоретиля -Сн-»ноай о с н о» 2-триметилесилілетил а-- СНО С З СН с н сн їч- . - ариле --0Н,;-Сна Сн) їмThe materials listed below can be purchased from Aiagisp Spetis! Co. (Zidgpa Aiagisp Riyka): a s 2,2,2-trichloroethyla -Sn-»noai o s n o» 2-trimethylesylylethyl a-- ХО С З СН s n sn ych-. - arile --0Н,;-Sna Sn) them

ІС в) бензил я -в- У о ШИ дк - с / у ч З-флуоренія я й і 1 - С рик ит -І З-антрилметильье Г р , -0. 2 З ен дйиIS c) benzyl i -v- U o SHY dk - s / u h Z-fluorenia i i i 1 - S ryk yt -I Z-antrylmethylye G r , -0. 2 Z en dyi

Такі захисні групи звичайно встановлюють алкілюванням відповідних галоген-форматних естерів 12а абоSuch protective groups are usually established by alkylation of the corresponding halogen formate esters 12a or

Кз дикарбонату 126: ї 1) кох воїчу о 12а 126 іме) де Х-галоген, У-ОСОК", у присутності придатної бази у органічному розчиннику, типовому для таких реакцій, бо наприклад галогенованих розчинниках, етерах і гідро-карбонах. Бази звичайно є неорганічними, наприклад, гідроксиди металів, бікарбонати і карбонати, або органічними, наприклад, такі аміни, як тріетиламін, діетиламін, діетилізопропіламін, 1,8-діазабіцикло|2,2,2|октан (ДАБЦО) або відповідні ді- або тріалкіламіни, а також амідинові основи, наприклад, 1,8-діазабіцикло|5,4,0)ундец-7-ин (ДБУ) і 1,8-діазабіцикло|4,3,ФО|нон-5-ін (ДБН). Наведені нижче матеріали можна придбати у Аїагісп Спетісаї! Со. (Зідта Аїагісп Ріика): - 65 дАБЦО х ДМ,From dicarbonate 126: i 1) 12a 126 ime) where X-halogen, U-OSOK" in the presence of a suitable base in an organic solvent typical for such reactions, for example halogenated solvents, ethers and hydrocarbons. Bases are usually are inorganic, for example metal hydroxides, bicarbonates and carbonates, or organic, for example amines such as triethylamine, diethylamine, diethylisopropylamine, 1,8-diazabicyclo|2,2,2|octane (DABCO) or the corresponding di- or trialkylamines, as well as amidine bases, for example, 1,8-diazabicyclo|5,4,0)undec-7-yne (DBU) and 1,8-diazabicyclo|4,3,FO|non-5-yne (DBN). the following materials can be purchased from Aiagisp Spetisai! So. (Zidta Aiagisp Riika): - 65 dABCO x DM,

дех є СО 8 ИМ дви: (7 ре сof which there are SO 8 YM two: (7 re p

Такі реакції звичайно проводять при температурах від кімнатної до 1002С.Such reactions are usually carried out at temperatures from room to 1002C.

Амідне сполучення (операція 2) можна здійснити у різні способи залежно від способу активування карбоксильної групи. Операцією 2 (реакцією карбонової кислоти 26) встановлюється група У, що дає активовану похідну 2с. 70 Операція 2 ! ІЙ соон зу че сAmide coupling (operation 2) can be carried out in different ways depending on the method of activation of the carboxyl group. Operation 2 (reaction of carboxylic acid 26) establishes group B, which gives the activated derivative 2c. 70 Operation 2 ! IY soon zu che p

Що ; зктивунання Вон Що їз ЙWhat ; activation Von Tscho iz J

Но тарбоксильної групи н н "М н н нн основа Н 26 2в з де Кр-захисна аміногрупа, .-будь-яка група, здатна до відщеплення, наприклад, алкоксильна, гідроксильна, галогене-, псевдогалогено- (включаючи азидну, ціанідну, ізоціанатну і ізоціанатну групи), алкільна або аренсульфонатна, ароматична гетероциклічна (з зв'язком через гетероатом) і М-гідроксигетероциклічна група (включаючи гідроксисукцинімідний або гідроксибензотріазоловий естер). Нижче наведено деякі визначення: азид -щ-маМ ціанід -см ізоціанат та Ми Се 0 ізотіоціанат -Мсе5 с щі 9 6) алкілоульфонат -0- 3- алкіл в) о см аренсульфонат -6-- алил м о уNo tarboxyl group n n "M n n nn base H 26 2v z de Kr-protecting amino group, .- any group capable of cleavage, for example, alkyl, hydroxyl, halogen-, pseudohalogen- (including azide, cyanide, isocyanate and isocyanate groups), alkyl or arenesulfonate, aromatic heterocyclic (bonded through a heteroatom), and M-hydroxyheterocyclic group (including hydroxysuccinimide or hydroxybenzotriazole ester). Below are some definitions: azide -sh-maM cyanide -cm isocyanate and Mi Ce 0 isothiocyanate -Mse5 s schi 9 6) alkyl sulfonate -0- 3- alkyl c) o cm arenesulfonate -6-- allyl m o u

М-гідроксигетероцикл си, і -M-hydroxyheterocycle si, and -

І в) азотний де М 2 гетероцикл оAnd c) nitrogen de M 2 heterocycle o

М-гідроксисукцинімід но-м - с 9 ;» М гідроксибензотріазол Го мM-hydroxysuccinimide no-m - c 9 ;" M hydroxybenzotriazole Go m

ОнHe

Ацилгалогени (2в, у--галоген) можна приготувати, використовуючи такі неорганічні галогенуючі агенти, якAcylhalogens (2c, y--halogen) can be prepared using such inorganic halogenating agents as

Ш- тіонілхлорид або бромід, фосфорний трихлорид або бромід, фосфорний пентахлорид або бромід, або органічні -І агенти, наприклад, оксалілхлорид або трихлорізоціанурова кислота. Естери (2в, 2У-ОК") можна приготувати у різні способи, починаючи з сполучення хлорангідриду 28, де 9-СІ, з бажаним спиртом у присутності органічноїThionyl chloride or bromide, phosphorus trichloride or bromide, phosphorus pentachloride or bromide, or organic -I agents, for example, oxalyl chloride or trichloroisocyanuric acid. Esters (2c, 2U-OK") can be prepared in various ways, starting with the combination of anhydride chloride 28, where 9-SI, with the desired alcohol in the presence of organic

Ш- або неорганічної основи, подібної використаній при ацилюванні сполуки 12а або 126. Естер можна такожШ- or an inorganic base, similar to that used in the acylation of compounds 12a or 126. The ester can also be

Ге приготувати кислотним естерифікуванням у присутності бажаного спирту. Сульфонати (2в, 4-050 24, деHe is prepared by acid esterification in the presence of the desired alcohol. Sulfonates (2c, 4-050 24, de

УУі-алкіл або арил) звичайно готують уведенням карбонової кислоти 2б у реакцію з алкілом або арилсульфонілхлоридами у присутності органічної амінової основи, наприклад, тріетиламіну у неполярному в розчиннику при температурі нижче 0"С. Алкіл і арилсульфоніл визначено як: о о Халк алкілоульфонілхлорид я: (1--5--алкіл то 5 60 о аренсульфонілхлорид'я / (1-5-«арил "UUi-alkyl or aryl) is usually prepared by introducing carboxylic acid 2b into a reaction with alkyl or arylsulfonyl chlorides in the presence of an organic amine base, for example, triethylamine in a non-polar solvent at a temperature below 0"C. Alkyl and arylsulfonyl are defined as: o o Halk alkylsulfonyl chloride i: (1--5--alkyl to 5 60 o arenesulfonyl chloride / (1-5-"aryl"

Псевдогалогенні похідні 2в (д-псевдогалоген) звичайно одержують з галоге-нангідриду 28в (9-галоген) ря реакцією з неорганічним псевдогалогеном у присутності основи. Необмежуючими прикладами таких основ є гідроксиди металів, бікарбонати і карбонати, або органічні основи, наприклад, такі аміни, як тріетиламін,Pseudohalogen derivatives 2b (d-pseudohalogen) are usually obtained from the haloanhydride 28b (9-halogen) by reaction with an inorganic pseudohalogen in the presence of a base. Non-limiting examples of such bases are metal hydroxides, bicarbonates and carbonates, or organic bases such as amines such as triethylamine,

діетиламін, діетилізопропіламін, 1,8-діазабіцикло|2,2,2|октан (ДАБЦО) або відповідні ді- або тріалкіламіни, а також аміди нові основи, наприклад, 1,8-діазабіцикло|5,4,01ундец-7-ин (ДБУ) і 1,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-5-ін (ДБН). Бажаною базою є тріетиламін. Гетероароматичні похідні 2в також одержують з галогенангідридів 28 (д-галоген), використовуючи специфічну гетероароматичну сполуку у присутності амінової основи у неполярному розчиннику. М-гідроксигетероциклічні похідні 2в8 можна виготовити з галогенангідридів, як описано вище, а також алкілкарбодіїмідів (апкіл-М-С-М-алкіл) з однаковими або різними алкільними групами, або з арилкарбодіїмідів (арил-М-С-М-арил) з однаковими або різними арильними групами, з використанням амінової основи як конденсуючого агента. 70 Первинні або вторинні аміни (див. над стрілками операції 2 Схеми 1), які використовуються у процесі сполучення, можуть включати придатні захисні групи залежно від функціональності аміну і способу сполучення.diethylamine, diethylisopropylamine, 1,8-diazabicyclo|2,2,2|octane (DABCO) or corresponding di- or trialkylamines, as well as amides new bases, for example, 1,8-diazabicyclo|5,4,01undec-7-yne (DBU) and 1,8-diazabicyclo|4,3,F|non-5-yne (DBN). The preferred base is triethylamine. Heteroaromatic derivatives 2b are also obtained from halogen anhydrides 28 (d-halogen) using a specific heteroaromatic compound in the presence of an amine base in a nonpolar solvent. M-hydroxyheterocyclic derivatives 2b8 can be prepared from halogen anhydrides as described above, as well as alkylcarbodiimides (apkyl-M-C-M-alkyl) with the same or different alkyl groups, or from arylcarbodiimides (aryl-M-C-M-aryl) with the same or different aryl groups, using an amine base as a condensing agent. 70 Primary or secondary amines (see above arrows of operation 2 of Scheme 1) used in the coupling process may include suitable protecting groups depending on the functionality of the amine and the method of coupling.

Сполучення 2в з первинним або вторинним аміном може бути виконано за різними процедурами залежно від .).Coupling of 2c with a primary or secondary amine can be accomplished by various procedures depending on .).

Якщо використовується вільна кислота (2в, 9-ОН) сполучення здійснюють за допомогою карбодіїміду, використовуючи будь-який з звичайних реагентів цього класу, включаючи дициклогексилкарбодіїмід або відповідний діалкілкарбодіїмід, солі 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду (ДМЕК) або відповідні водорозчинні реагенти, разом з органічною аміновою основою у полярних органічних розчинниках, наприклад, діоксані, ДМФ, М-метилпіролідоні і ацетонітрилі у присутності М-.гідрогетероциклічної сполуки, наприклад,If the free acid (2c, 9-OH) is used, the coupling is carried out with carbodiimide, using any of the usual reagents of this class, including dicyclohexylcarbodiimide or the corresponding dialkylcarbodiimide, salts of 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (DMEC) or the corresponding water-soluble reagents, together with an organic amine base in polar organic solvents, for example, dioxane, DMF, M-methylpyrrolidone and acetonitrile in the presence of an M-.hydroheterocyclic compound, for example,

М-гідроксисукциніміду або З-гідроксибензотріазолу.M-hydroxysuccinimide or C-hydroxybenzotriazole.

Галогенформатні естери, наприклад, 12г, можна використати для тимчасового активування кислоти і одержання змішаних ангідридів загальної формули 2г: м й о)Haloformate esters, for example, 12g, can be used to temporarily activate the acid and obtain mixed anhydrides of the general formula 2g: m and o)

ОО кох ер с м о) 2г 12г см їч- де Х-галоген.OO koh er s m o) 2g 12g cm ich- where X-halogen.

Такі естери є типовими і, як показано у 12г, включають метил-, етил-, ізопропіл-, ізобутил-, п-бутил-, - феніл- і відповідні алкіл- та арилформати: - о ІС в) алкілхлорформат т ра алкіл-О7 ОТО о « арилхлорформат є ит ча - с Сполука формули 12г може бути інтермедіатом у операції переходу від формули 26 до формули 3. :з» Ці реакції звичайно проводять у різних неполярних органічних розчинниках, наприклад, у таких галогенокарбонах і етерах, як діетиловий етер, метил-і-бутиловий етер, діїзопропіловий етер, діоксан і ТГФ при температурах нижче ОС у присутності органічної амінової основи, наприклад, тріетиламіну, діетиламіну, с діетилізопропіла-міну, ДАБЦО або відповідних ді- або тріалкіламінів, або амідинової основи, наприклад, ДБУ таSuch esters are typical and, as shown in 12g, include methyl-, ethyl-, isopropyl-, isobutyl-, p-butyl-, - phenyl- and the corresponding alkyl- and aryl formates: The compound of formula 12g can be an intermediate in the transition from formula 26 to formula 3. These reactions are usually carried out in various non-polar organic solvents, for example, in such halocarbons and ethers as diethyl ether, methyl-i-butyl ether, diisopropyl ether, dioxane and THF at temperatures below OC in the presence of an organic amine base, for example, triethylamine, diethylamine, c diethylisopropylamine, DABCO or corresponding di- or trialkylamines, or an amidine base, for example, DBU and

ДБН. - Якщо у сполуці 2в у-галоген або псевдогалоген, сполучення можна проводити у звичайних органічних -1 розчинниках, наприклад, ТГФ, діетилетері, діоксані, метил-і-бутиловому естери або інших естерах, ацетоні, 20 циклогексаноні, метилізобутилкетоні і інших кетонах, у естерах, наприклад, етиловому, метиловому і і ізопропілацетатному (ІПА), у галогенованих розчинниках, наприклад, галогенованих метанах і етанах, кз хлорбензолі і інших галогенованих бензолах, у нітрилах, наприклад, ацетонітрилі і пропіоннітрилі, у нижчих спиртах, наприклад, етанолі, ізопропанолі, і-бутанолі і відповідних спиртах, у полярних органічних розчинниках, наприклад, ДМФ, ДМСО, М-метил-2-піролідоні і відповідних амідовмісних розчинниках. Часто дв Використовують основу, яка може бути будь-якою неорганічною основою, наприклад, гідроксидами металів, бікарбонатами і карбонатами, а також органічною основою, наприклад, тріетиламіном, діетиламіном, (Ф; діетилізопропіламіном, ДАБЦО або відповідними ді- або тріалкіламінами, або амідиновою основою, наприклад,DBN - If compound 2b contains y-halogen or pseudohalogen, coupling can be carried out in common organic solvents, such as THF, diethyl ether, dioxane, methyl-i-butyl ester or other esters, acetone, 20 cyclohexanone, methyl isobutyl ketone and other ketones, in esters, for example, ethyl, methyl, and isopropyl acetate (IPA), in halogenated solvents, for example, halogenated methane and ethane, with chlorobenzene and other halogenated benzenes, in nitriles, for example, acetonitrile and propionitrile, in lower alcohols, for example, ethanol, isopropanol , i-butanol and corresponding alcohols, in polar organic solvents, for example, DMF, DMSO, M-methyl-2-pyrrolidone and corresponding amide-containing solvents. A base is often used, which can be any inorganic base, for example, metal hydroxides, bicarbonates and carbonates, as well as an organic base, for example, triethylamine, diethylamine, (F; diethylisopropylamine, DABCO or corresponding di- or trialkylamines, or an amidine base , example,

ГІ ДБУ та ДБН.GI DBU and DBN.

Фахівець зможе здійснити амідне сполучення (операція 2), використовуючи інші групи .). во Видалення захисних груп (операція 3) можна здійснити, використовуючи стандартні методи депротектування цього класу захисних груп. Прості і заміщені алкіл карбам ати можна видалити водним розчином основи при температурі до приблизно 1007С, використовуючи будь-який з звичайних неорганічних гідроксидів металів, наприклад, гідроксиду літію, натрію, калію або барію, або інших металів у щонайменше стехіометричній кількості. Для депротектування карбаматів на базі бензилу можна використовувати безводні кислоти, наприклад, в5 НС, НВг ї НО. Придатними є також кислоти Льюїса з бором та алюмінієм, включаючи АЇїСіз, ВВгз, ВСіІз у неполярному розчиннику. Можна використовувати також певні заміщені бензильні, арильні або алкільні групи,A person skilled in the art will be able to carry out the amide coupling (operation 2) using other groups .). v Removal of protecting groups (operation 3) can be accomplished using standard deprotection techniques for this class of protecting groups. Simple and substituted alkyl carbamates can be removed with an aqueous base solution at temperatures up to about 100°C using any of the usual inorganic metal hydroxides, such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or other metals in at least stoichiometric amounts. Anhydrous acids can be used for deprotection of benzyl-based carbamates, for example, В5 НС, НВг and НО. Also suitable are Lewis acids with boron and aluminum, including AlIiSiz, VVgz, VSiIz in a non-polar solvent. Certain substituted benzyl, aryl, or alkyl groups may also be used,

якщо спосіб заміщення задовольняє вимозі бути здатними до видалення за певних умов. Наприклад, 2--триметилсилілетилкарбонільна група є захисною групою, призначеною легко реагувати з 2--риметилсилілетиловою групою у процесі депротектування. Азот аміну можна захистити 2-триметилсилілетилкарбоніл- хлоридом, який потім можна видалити за допомогою джерела іону фтору, наприклад, НЕ або фториду тетраалкіламонію.if the substitution method satisfies the requirement to be able to be removed under certain conditions. For example, the 2-trimethylsilylethylcarbonyl group is a protecting group designed to readily react with the 2-rimethylsilylethyl group in the deprotection process. The amine nitrogen can be protected with 2-trimethylsilylethylcarbonyl chloride, which can then be removed with a fluoride ion source such as HE or tetraalkylammonium fluoride.

Операцією 4 пергідроізохінолінова частина формули 4 з'єднуються хлорспиртом (сполука 5 Схеми І) через епоксидний інтермедіат (13), утворений викликаним основою закриттям віцинової хлоргідринової функціональної групиBy operation 4, the perhydroisoquinoline part of the formula 4 is connected with a chloroalcohol (compound 5 of Scheme I) through the epoxy intermediate (13), formed by the base-induced closure of the vicinal chlorohydrin functional group

ЗР що і; 13ZR what and; 13

Виробником сполуки 5 є Капека Іпдизігіез, дхарап. Для перетворення "сполука 5-сполука 13-сполука 6" можна кілька разів використати процедуру закриття-відкриття. Епоксид 13 можна ізолювати або увести у реакцію з 4, доданою після утворення сполуки 13, або 4 може бути присутньою з самого початку. Епоксид 13 можна створювати, використовуючи неорганічні основи, наприклад, гідроксиди металів, карбонати і бікарбонати у таких розчинниках, як спирти, наприклад, метанол, етанол або ізопропіловий спорт, або етери, наприклад, 1ГФ і діоксан або їх суміші. Епоксид може утворюватись у двофазній системі розчинників, складеної з води і розчину галогенкарбону, наприклад, ДХМ разом з основою. Для прискорення процесу можна використати каталізатор с фазового переходу, наприклад, сіль тетраалкіламонію. Відкриття епоксиду 13 з сполукою 4 відбувається у о спиртових розчинах або у сумішах спирту і іншого розчинника-етеру або диполярного апротонного розчинника, наприклад, ДМФ або ДМСО. Цю реакцію з сполукою 4, яка дає сполуку 6, найкраще проводити протягом 2-7год. при температурі 50-6070.Compound 5 is manufactured by Capeka Ipdyzigiez, Dharap. For the conversion "compound 5-compound 13-compound 6" you can use the closing-opening procedure several times. Epoxide 13 can be isolated or reacted with 4 added after the formation of compound 13, or 4 can be present from the start. Epoxide 13 can be created using inorganic bases, for example, metal hydroxides, carbonates and bicarbonates in solvents such as alcohols, for example methanol, ethanol or isopropyl alcohol, or ethers, for example 1HF and dioxane or mixtures thereof. Epoxide can be formed in a two-phase solvent system consisting of water and a solution of a halocarbon, for example, DCM together with a base. To speed up the process, you can use a phase transition catalyst, for example, a tetraalkylammonium salt. The opening of epoxide 13 with compound 4 occurs in alcohol solutions or in mixtures of alcohol and another ether solvent or a dipolar aprotic solvent, for example, DMF or DMSO. This reaction with compound 4, which gives compound 6, is best carried out within 2-7 hours. at a temperature of 50-6070.

Операцією 5 карбобензилоксильна група видаляється з утворенням вільного аміну 7. Це здійснюється с використанням НВг у оцтовій кислоті з співрозчинниками, наприклад, галогенокарбонами, або використанням чн галогенідів бору, наприклад, ВВгз і ВСіІз або галогенідів бору, заміщених алкілом, наприклад, броміду диметилбору у галогенокарбонових розчинниках, наприклад, хлороформі або ДХМ при температурах від ОС до /ї- кімнатної. У іншому варіанті карбобензилоксильну групу можна видалити гідролізом з використанням їм водно-спиртових розчинів гідроксидів таких металів, як барій, натрій, літій або калій, при температурі вище кімнатної протягом кількох год. іс)In operation 5, the carbobenzyloxyl group is removed with the formation of free amine 7. This is carried out using HBr in acetic acid with co-solvents, for example, halogenocarbons, or using boron halides, for example, ВВгз and ВСиЗ or boron halides substituted by alkyl, for example, dimethylboron bromide in halogenocarbons solvents, for example, chloroform or DCM at temperatures from OC to room temperature. In another variant, the carbobenzyloxyl group can be removed by hydrolysis using water-alcohol solutions of hydroxides of metals such as barium, sodium, lithium, or potassium, at a temperature above room temperature for several hours. is)

Сполучення похідних бензойної кислоти формули 8 (операція ба) дає сполуку За. У формулі 8 О може бути здатною до відщеплення групою, зокрема, однією з груп, згаданих при розгляді групи У. Сполуки формули 8, у яких О-ОН або СІ, можна придбати у ЕМ5 ОойНісоп, Ленцбург, Швейцарія та Зцдаї Спетіса! Іпаивігіеєв, ЦЕ, «The combination of benzoic acid derivatives of formula 8 (operation Ba) gives the compound Za. In formula 8, O may be a leaving group, in particular one of the groups mentioned in the discussion of the group U. Compounds of formula 8 in which O-OH or CI are available from EM5 OoiNisop, Lenzburg, Switzerland and Zcdai Spetis! Ipaivigieev, THIS, "

Японія. Сполучення можна здійснити у багато способів залежно від 0. При використання вільної кислоти (О-ОН) сполучення можна здійснити, використовуючи базовані на карбодіїміді способи з застосуванням будь-якого з о) с звичайних реагентів цього класу, включаючи дициклогексилкарбодіїмід або відповідні діалкілкарбодіїміди, солі "» 1--3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду, або відповідні водорозчинні реагенти, разом з органічною " аміновою основою у полярних органічних розчинниках, наприклад, діоксані, ДМФ, М-метилпіролідоні і ацетонітрилі у присутності М-гідрогетероциклічної сполуки, наприклад, М-гідроксисукциніміду або З-гідроксибензотріазолу. Якщо С)-галоген або псевдогалоген, сполучення можна здійснювати у звичайних 1 органічних розчинниках, наприклад, ТГФ, діетиловому, діоксані, метил-і-бутиловому етері або інших етерах, -1 ацетоні, циклогексаноні, метилізобутилкетоні і інших кетонах, естерах, наприклад, етил-, метил- і ізопропіла-цетаті, у галогенованих розчинниках, наприклад, галогенованих метанах і етанах, у хлорбензолі і і інших галогенованих бензолах, у нітрилах, наприклад, ацетонітрилі і пропіонітрилі, у нижчих спиртах, -1 50 наприклад, етанолі, ізопропанолі, Їбутанолі і відповідних спиртах, і у полярних органічних розчинниках, наприклад, ДМФ, ДМСО, М-метил-2-піролідоні і відповідних амідовмісних розчинниках. Можна використати ще основи, а саме, будь-яку з неорганічних основ, наприклад, гідроксиди металів, карбонати і бікарбонати, або такі органічні основи, як аміни, наприклад, тріетиламін, діетиламін, діетилізопропіламін. ДАБЦО або відповідні ді- або тріалкіламіни, або аміди-нові основи, наприклад, ДБУ та ДБН.Japan. Coupling can be accomplished in many ways depending on 0. When using the free acid (O-OH), coupling can be accomplished using carbodiimide-based methods using any of the o)c common reagents of this class, including dicyclohexylcarbodiimide or the corresponding dialkylcarbodiimide salts, " » 1--3-dimethylaminopropyl)-33-ethylcarbodiimide, or corresponding water-soluble reagents, together with an organic "amine base in polar organic solvents, for example, dioxane, DMF, M-methylpyrrolidone and acetonitrile in the presence of an M-hydroheterocyclic compound, for example, M -hydroxysuccinimide or 3-hydroxybenzotriazole. If C)-halogen or pseudohalogen, the coupling can be carried out in ordinary 1 organic solvents, for example, THF, diethyl, dioxane, methyl-i-butyl ether or other ethers, -1 acetone, cyclohexanone, methyl isobutyl ketone and other ketones, esters, for example, ethyl, methyl, and isopropyl acetate, in halogenated solvents, for example, halogenated methane and ethane, in chlorobenzene and other halogenated benzenes, in nitriles, for example, acetonitrile and propionitrile, in lower alcohols, -1 50, for example, ethanol, isopropanol , Ibutanol and corresponding alcohols, and in polar organic solvents, for example, DMF, DMSO, M-methyl-2-pyrrolidone and corresponding amide-containing solvents. You can also use bases, namely, any of the inorganic bases, for example, metal hydroxides, carbonates and bicarbonates, or such organic bases as amines, for example, triethylamine, diethylamine, diethylisopropylamine. DABCO or corresponding di- or trialkylamines, or amide-new bases, for example, DBU and DBN.

Видалення ацетату (операція 6б) здійснюється водними або спиртовими розчинами неорганічних основ,Removal of acetate (operation 6b) is carried out with aqueous or alcoholic solutions of inorganic bases,

ГФ! наприклад, гідроксидів металів, карбонатів та бікарбонатів при температурах від кімнатної до 1007С. Якщо карбоксамідну групу, з'єднану з пер-гідроізохіноліновою кільцевою системою, захищена функціональною групою, о її найкраще видаляти на цій стадії (під час або після операції 66). Природа цієї операції залежить від виду захисної групи. бо Бажаний спосіб здійснення процесу за Схемою 1 наведено на Схемі ІІ.GF! for example, metal hydroxides, carbonates and bicarbonates at temperatures from room to 1007C. If the carboxamide group connected to the per-hydroisoquinoline ring system is protected by a functional group, it is best to remove it at this stage (during or after operation 66). The nature of this operation depends on the type of protective group. because the preferred way of carrying out the process according to Scheme 1 is given in Scheme II.

Схема ІІ. Синтез аміду 21. б5Scheme II. Synthesis of amide 21. b5

Г н й ' очи соминви Фон мує м то но: кос щит бука в | но дк м "м 1,8 водна НСС " пок, зв ро н и з. М Н " | н н з са н дек ношенО н вон | н опер. А опер, В - опер, 6 " 70 Пергідроїзокінолін Ії кGn y ' eyes sominvy Fon muye m to no: kos shield beech in | no dk m "m 1.8 water NSS " pok, zvron i z. M N " | n n z sa n dec noshenO n won | n oper. A oper, B - oper, 6 " 70 Perhydroisoquinoline Iii k

БР Ме за с чу н зеBR Me za s chu n ze

Сює г) РЕ бий а! ст щі І х 75 сн ке БОчь-й водний МОН ху скSuye d) RE biy a! st schi I x 75 sn ke BOch-y water MON hu sk

Хлорепирт М н М ; МеChlorpyreth M n M; Me

М, Ізопрепанол он Ізопропенол о н І цім теф ВСЕ н Н ! потім Я09а-й «опер. Г овор. Д | водний Насн опер, ЕM, Isoprepanol on Isopropenol o n I cim tef VSE n H ! then Ya09a-th "oper. Speech D | water Nasn opera, E

ЙAND

БР 0, ме 0 в иувсн : ме Га ж М . н «у са о н и зо Амінокислота 15, захищена групою Сб2, була сполучена з аміном 22 з утворенням аміду 16. Видалення групи смBR 0, me 0 in iuvsn: me Ga same M . Amino acid 15, protected by the Сб2 group, was combined with amine 22 to form amide 16. Removal of the cm group

СЬь2 гідрогенуванням дає амін 17, який сполучається з хлорспиртом через епоксид з утворенням аддукту 18. -Hydrogenation of Cl2 gives amine 17, which combines with chloroalcohol via epoxide to form adduct 18. -

Звичайне депротектування основою і з'єднання вільного первинного аміну з хлорним ангідридом 20 дає амід 21. мUsual deprotection with a base and coupling of the free primary amine with perchloric anhydride 20 gives amide 21. m

Цей процес детально ілюстровано прикладами 1А-Е (відповідають до операціям А-Е).This process is illustrated in detail by examples 1A-E (corresponding to operations A-E).

Подальші приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його об'єму. ї-The following examples illustrate the invention without limiting its scope. uh-

Абревіатури:Abbreviations:

Р УР Іс)R UR Is)

Т.п. - точка плавлення,T.p. - melting point,

ЯМР - спектр ядерно-магнітного резонансу,NMR - spectrum of nuclear magnetic resonance,

МСУЕ - мас-спектр з збудженням ударом електронів,MSUE - mass spectrum with electron impact excitation,

МСПД - мас-спектр з польовою десорбцією, «MSPD - mass spectrum with field desorption, "

СБША - спектр бомбардування швидкими атомами, з й УSBSHA - spectrum of bombardment with fast atoms, with and U

ІЧ - інфрачервоний спектр, с УФ - ультрафіолетовий спектр, :з» Аналіз - елементний аналіз,IR - infrared spectrum, UV - ultraviolet spectrum, :z» Analysis - elemental analysis,

ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія,HPLC - high performance liquid chromatography,

ТШХ - тонкошарова хроматографія. | І н ! ! сл У ІЧ відзначено не усі максимуми абсорбції, а лише важливі. Для ЯМР використано абревіатури: в-синглет, а-дублет, да-дублет дублетів, Їтриплет, 4д-квартет, т-мультиплет, дт-дублет мультиплетів, -і Бг.з-широкий синглет, Бг.4д-широкий дублет, ргі-широкий триплет, Бг.т-широкий мультиплет. .)-сполучаюча - константа. Якщо не зумовлено інше, ЯМР відноситься до вільної бази або сполуки, що синтезується.TLC - thin layer chromatography. | And n! ! sl In IR, not all absorption maxima are noted, but only important ones. Abbreviations used for NMR: b-singlet, a-doublet, da-doublet of doublets, Ytriplet, 4d-quartet, t-multiplet, dt-doublet of multiplets, -i Bg.z-broad singlet, Bg.4d-broad doublet, rgi -wide triplet, Bg.t-wide multiplet. .)-connecting is a constant. Unless otherwise specified, NMR refers to the free base or compound being synthesized.

ЯМР одержано на приладі Сепега! ЕІесігіс ОЕ-300, ЗООМГЦц. Хімічні зсуви наведено у значеннях 5 (1/млн). -і Масові спектри одержані на приладі МО 2АВ-3 Зресіготейїег у Зсгіррз Кезеагсі Іпвійше, Га доа, СА. ІЧNMR was obtained on the Sepega instrument! Eiesigis OE-300, ZOOMHCts. Chemical shifts are given in values of 5 (1/million). - and Mass spectra were obtained on the instrument MO 2AV-3 Zresigoteiieg in Zshirrz Kezeagsi Ipwishe, Ga doa, SA. IR

КЗ зареєстровано спектрометром Мідас Согрогаййоп. УВ зареєстровано на приладі Магіап Сагу ЗЕ. ТШР виконано з використанням пластин оксиду кремнію від Е.МегекК. Т.п. виміряно на приладі Мешег ЕРб2 без коригування.The short circuit was recorded by the Midas Sogrogaiyop spectrometer. The UV is registered on the Magiap Sagu ZE device. TSR was performed using silicon oxide plates from E. MegekK. T.p. measured on the Mesheg ERb2 device without adjustment.

Приклад 1. Амід формули 21: ІЗБ-І2(257,357), З-о, д4а-рВ,Example 1. Amide of formula 21: IZB-I2(257,357), Z-o, d4a-rB,

Ва-811-М-(1,1-Диметил-2-гідроксіетил)декагідро-2-(2-гідрокси-3-|(З-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно|-4-(фенілтіо )бутил/)-3-ізохінолінкарбоксамід, тобто о н 5РИ 0, ОМ ко ю Ме 0 ЖА мех моон иBa-811-M-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl)decahydro-2-(2-hydroxy-3-|(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino|-4-(phenylthio)butyl/)- 3-isoquinolincarboxamide, i.e. o n 5RY 0, OM ko yu Me 0 ЖА meh moon i

А. 26,4г (111 ммоль) пергідрохіноліну (від МС Тесппоіодіез (Чікаго, Ілл.) або від Ргосоз ЗрА, Мілан) суспендують у 200мл води і концентрують водною НСЇ (200мл). Суміш гріють з перемішуванням під зворотним холодильником протягом З днів, після чого вона перетворюється у розчин. Розчинники видаляють під зниженим бо тиском і одержують світложовту тверду речовину, яку суспендують у 200мл 2-пропанолу і фільтрують. Фільтрат піддають випарюванню під зниженим тиском і одержують масло. Додають 100мл Е(Ас і 100мл води і доводять рН до 8 доданням 2М водного КОН. Краплями протягом 1Охвил. додають 15,8мл (111 ммоль) бензилхлорформату і підтримують рН від 7 до 8 доданням 2М водного КОН. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год., після чого додають 200мл Е(Ас і промивають органічний шар 1М водною НСІ (100мл) і розсолом (100мл). Органічний шар сушать (МозО)), фільтрують і піддають випарюванню під зниженим тиском до одержання масла. Продукт очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом петролейний етер (40-60/ЕЮАс (1:1), потім 10095 ЕЮАс. Фракції, що містять продукт, збирають і піддають випарюванню під зниженим тиском, одержуючи 11,3г (3290) сполуки 15 у вигляді безбарвного масла.A. 26.4 g (111 mmol) of perhydroquinoline (from MS Tespoiodiez (Chicago, Ill.) or from Rgosoz ZrA, Milan) is suspended in 200 ml of water and concentrated with aqueous HCI (200 ml). The mixture is heated with stirring under reflux for 3 days, after which it turns into a solution. Solvents are removed under reduced pressure and a light yellow solid is obtained, which is suspended in 200 ml of 2-propanol and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure and oil is obtained. Add 100 ml of E(Ac) and 100 ml of water and adjust the pH to 8 by adding 2 M aqueous KOH. Dropwise add 15.8 ml (111 mmol) of benzyl chloroformate over 1 min. and maintain the pH from 7 to 8 by adding 2 M aqueous KOH. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours ., after which 200 ml of E(Ac) are added and the organic layer is washed with 1 M aqueous HCl (100 ml) and brine (100 ml). The organic layer is dried (MosO)), filtered and evaporated under reduced pressure to obtain an oil. The product is purified by chromatography on a silica gel column with petroleum ether (40-60/EuAc (1:1) as eluent, then 10095 EuAc. Fractions containing the product were collected and evaporated under reduced pressure to give 11.3 g (3290) of compound 15 as a colorless oil.

ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 7,43-7,28 (т,5Н), 5,17 (бг.8, 2Н), 4,76 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,33 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,88-1,15 (т, 1ОН).TN NMR (300 MHz, SOSIz) 5 7.43-7.28 (t, 5H), 5.17 (bg.8, 2H), 4.76 (t, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.33 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 1.96 (t, 1H), 1.88-1.15 (t, 1OH).

Б. 4,2г (314 ммоль) 1-гідроксибензотраізолу і бог (314 ммоль) 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду додають розчину 8,3г (26,2 ммоль) кислоти 15 у 128мл ДМФ при кімнатній температурі. Суміш гріють при 807С протягом 10хвил.B. 4.2 g (314 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and boh (314 mmol) of 1-"3-dimethylaminopropyl)-33-ethylcarbodiimide are added to a solution of 8.3 g (26.2 mmol) of acid 15 in 128 ml of DMF at room temperature. The mixture heat at 807C for 10 minutes.

Додають Биг (314 ммоль) 1,1-диметил-2-триметилсилілоксіетиламіну, приготовленого Кк! 1,1-диметил-2-гідроксіетиламіну (АїЇдгісн Спетіса! апа Со.) і гексаметилдиси-лазану (Аїагіспн Спетіса! апа Со.) підігріванням суміші під зворотним холодильником протягом кількох год., з подальшим випаровуванням летких компонентів, і розчин гріють при 807С протягом 17год. Жовтий розчин вливають у 250мл Ес і 250мл 2М водноїBig (314 mmol) of 1,1-dimethyl-2-trimethylsilyloxyethylamine, prepared by Kk! of 1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamine (Alydgisn Spetis! apa So.) and hexamethyldisilazane (Alygispn Spetis! apa So.) by heating the mixture under reflux for several hours, followed by evaporation of the volatile components, and the solution is heated at 807С during 17 hours The yellow solution is poured into 250 ml of ES and 250 ml of 2M aqueous solution

НС. Після 10-хвилинного перемішування додають 750мл ЕАс і суміш промивають водою НС (Зх5ООмл) і розсолом (250мл). Об'єднані водні шари екстрагують ЕІЮАс (250мл) і об'єднані органічні шари сушать (Ма5О,) і очищують флеш-хроматографією (Е(ЮАс/гексани (50:50) одержуючи 7,9г (7895) сполуки 16 у вигляді безбарвного масла.NS After stirring for 10 minutes, add 750 ml EAs and wash the mixture with water (3x500 ml) and brine (250 ml). The combined aqueous layers were extracted with EtOAc (250 mL) and the combined organic layers were dried (MA 5 O,) and purified by flash chromatography (E(Ac/hexanes (50:50)) to give 7.9 g (7895) of compound 16 as a colorless oil .

ТН яЯМР (ЗО00МГц, СО5О0) 5 7,36 (т, 5Н), 5,20 (4, 9-8, 1ГЦц, 1), 5,10 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,78 (ад, у-13,2, 44ГЦ, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 3,48 (а, 9-10,7Гц, 1Н), 2,15-1,25 (т, 12Н), 1,31 (8, ЗН), 1,29 (в, ЗН). сTN nMR (SO00MHz, CO5O0) 5 7.36 (t, 5H), 5.20 (4, 9-8, 1Hz, 1), 5.10 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.78 (ad, y-13.2, 44Hz, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.48 (a, 9-10.7Hz, 1H), 2.15-1.25 (t , 12H), 1.31 (8, ZN), 1.29 (in, ZN). with

В. Суміш 7,9г (20,4 ммоль) карбамату 16 і 595 паладію на карбоні (Ра/с) (1,6г) гідрогенують при 345кПа (50 о фунтів/кв. дюйм) при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш фільтрують через Сеїйе і піддають випарюванню у вакуумі, одержуючи амін 17 у вигляді білої кристалічної твердої речовини.B. A mixture of 7.9 g (20.4 mmol) carbamate 16 and 595 palladium on carbon (Ra/s) (1.6 g) is hydrogenated at 345 kPa (50 psi) at room temperature for 18 h. The mixture was filtered through Seille and evaporated in vacuo to give amine 17 as a white crystalline solid.

ТН яЯМР (ЗО00МГц, СО3О0) 5 3,63 (а, 9-7,0Гц, 2Н), 3,34 (т, 1), 3,27 (аа, 9-11, 8Гц, 3,3Гц, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,02-1,15 (т, 12Н), 1,32 (8, ЗН), 1,31 (в, ЗН). сTN nMR (300MHz, CO3O0) 5 3.63 (a, 9-7.0Hz, 2H), 3.34 (t, 1), 3.27 (aa, 9-11, 8Hz, 3.3Hz, 1H) , 2.91 (t, 1Н), 2.02-1.15 (t, 12Н), 1.32 (8, ЗН), 1.31 (в, ЗН). with

Г. 2,4мл (24,5 ммоль) 10.2М водного Масон з механічним перемішуванням додають до теплої (27"С) суспензії 10,4г (24,5 ммоль) хлорспирту (від КапеКка Іпдивігіев, Японія) у 104мл ізопропанолу. Через 1 год. для нейтралізації (РрН-7) додають приблизно їмл 1М водної НСІ у ізопропанолі (приготовленої доданням мл в концентрованої водної НОСІЇ. до 12мл ізопропанолу), потім додають розчин 5,2г (20,4 ммоль) аміну 17 у бОмл Ю ізопропанолу, суспензію гріють при 607С протягом 10Огод. і ізопропанол видаляють у вакуумі. Залишок розводять 39 ЕЮдс (15Омл) і промивають водою (2х50мл), насиченим водним Мансо»з (5Омл) і розсолом (5Омл). Об'єднані о водні шари екстрагують БЕфТОАс (25мл) і об'єднані органічні шари сушать (М9505) і очищують флеш-хроматографією (ЕАс /гексани (75:25), одержуючи 8,98г (7695) сполуки 18 у вигляді білої твердої речовини. « й "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОЗО0) 5 7,33 (т, ТОН), 5,08 (АВ, ддв-12,2Гц, АОдв-12,1Ггуц, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,56(4, -оG. 2.4 ml (24.5 mmol) of 10.2 M aqueous Mason with mechanical stirring is added to a warm (27"С) suspension of 10.4 g (24.5 mmol) of chloroalcohol (from CapeKka Ipdivigiev, Japan) in 104 ml of isopropanol. After 1 h. for neutralization (PрН-7) add approximately 1 ml of 1M aqueous HCI in isopropanol (prepared by adding ml of concentrated aqueous MEDIA to 12 ml of isopropanol), then add a solution of 5.2 g (20.4 mmol) of amine 17 in bOml of Ю isopropanol, the suspension is heated at 607C for 10 hours and the isopropanol is removed in vacuo. The residue is diluted with 39 EJs (150ml) and washed with water (2x50ml), saturated aqueous Manso's (50ml) and brine (50ml). The combined aqueous layers are extracted with BEftOAc ( 25ml) and the combined organic layers were dried (M9505) and purified by flash chromatography (EAc/hexanes (75:25), yielding 8.98g (7695) of compound 18 as a white solid. " and "IN NMR (300 MHz, SOZO0) 5 7.33 (t, TON), 5.08 (AB, ddv-12.2Hz, AOdv-12.1GHz, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.56(4, -o

У-7,ЗГЦ, 2Н), 3,50 (т, 1Н), 3,20 (ад, У-13,6Гц, 9,2ГцЦ, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,64 (т, 2Н), 2,20-1,20 (т, 14Н), 1,28 (в, 6Н). с Д. 2,7г (1,вмл, 33,6 ммоль) 5095-го водного МаонН додають до суспензії 6,75г (11,6 ммоль) карбамату у З4мл :з» ізопропанолу при кімнатній температурі, після чого суміш гріють під зворотним холодильником протягом 12 год.U-7, ZHC, 2H), 3.50 (t, 1H), 3.20 (ad, U-13.6Hz, 9.2HzC, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.64 ( t, 2H), 2.20-1.20 (t, 14H), 1.28 (c, 6H). c D. 2.7 g (1.vml, 33.6 mmol) of 5095th aqueous MaonN is added to a suspension of 6.75 g (11.6 mmol) of carbamate in 34 ml of isopropanol at room temperature, after which the mixture is heated under reflux refrigerator for 12 hours.

Після охолодження до кімнатної температури суміш розводять метил-ьЬбутиловим етером (б0Омл) і промивають 15 водою (2х250мл) і розсолом (125мл). Об'єднані водні шари екстрагують метил-і-бутиловим етером 15Омл) і сл об'єднані органічні шари сушать (Мао5О)) і піддають випарюванню у вакуумі, одержуючи суміш сполуки 19 і бензилового спирту у вигляді білої маслянистої твердої речовини. - ТН яЯМР (ЗО00МГц, СО5О0) 5 7,34 (т, ТОН), 4,63 (в, 2Н), 3,81 (т, 1Н), 3,58 (т, ЗН), 3,03-3,60 (т, 5Н), -І 2,17 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,87-1,05 (т, 12Н), 1,30 (в, ЗН), 1,28 (в, ЗН).After cooling to room temperature, the mixture was diluted with methyl t-butyl ether (b00ml) and washed with water (2x250ml) and brine (125ml). The combined aqueous layers were extracted with methyl-i-butyl ether (15 Oml) and the combined organic layers were dried (Mao5O)) and evaporated in vacuo to give a mixture of compound 19 and benzyl alcohol as a white oily solid. - TN nMR (SO00MHz, СО5О0) 5 7.34 (t, TON), 4.63 (v, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.58 (t, ЗН), 3.03-3 .60 (t, 5H), -I 2.17 (t, 1H), 2.05 (t, 1H), 1.87-1.05 (t, 12H), 1.30 (v, ЗН), 1.28 (in, ZN).

Е. З,2мл (4,3мл, 31,2 ммоль) тріетиламіну додають до розчину суміші 4,7г (10,4 ммоль) аміну 19 і 23млE. 3.2 ml (4.3 ml, 31.2 mmol) of triethylamine is added to a solution of a mixture of 4.7 g (10.4 mmol) of amine 19 and 23 ml

Ш- бензилового спирту у 2Змл БЕН при кімнатній температурі Додають розчин 2,4г (11,5 ммоль)of benzyl alcohol in 2 ml of BEN at room temperature Add a solution of 2.4 g (11.5 mmol)

Ге З-ацетокси-2-метилбензоїлхлориду 20 (приготовленого за процедурою, наведеною у заявці 08/708 411 від 5.09.1996 на патент США, включеній сюди посиланням) у 4мл ТГФ. Через дві години додають 4,1г (2,вмл, 52,2 ммоль) 5095-го водного Маон і суміш гріють під зворотним холодильником протягом год. і після охолодження до дв Кімнатної температури нейтралізують до рН-7 водною НСЇ (2М, 2бмл). Далі суміш розводять Е(ОАс (50Омл) і промивають водою (250мл), насиченим водним МансСоО»з (2х250О0мл), водою (250мл) і розсолом (125мл).He 3-acetoxy-2-methylbenzoyl chloride 20 (prepared according to the procedure given in US patent application 08/708 411 dated 09.5.1996, incorporated herein by reference) in 4 ml of THF. After two hours, 4.1 g (2.vml, 52.2 mmol) of 5095th aqueous Mahon is added and the mixture is heated under reflux for an hour. and after cooling to room temperature neutralized to pH-7 with aqueous HCl (2M, 2bml). Next, the mixture is diluted with E(OAc) (50 ml) and washed with water (250 ml), saturated aqueous MnSO 2 (2 x 250 ml), water (250 ml) and brine (125 ml).

Ф) Органічний шар сушать (Ма95О04) і очищують флеш-хроматографією (Е(Ас/гексани (75:25), одержуючи 1,39г ко (2395) аміну 21 (1173-57А) у вигляді білої піни. Результати "Н ЯМР вказують на присутність 1195 (масових) ЕЮН, які не можуть бути видалені у вакуумі. во Аналіз:F) The organic layer is dried (Ma95O04) and purified by flash chromatography (E(Ac/hexanes (75:25), obtaining 1.39 g of co (2395) amine 21 (1173-57A) in the form of a white foam. The results of "H NMR indicate for the presence of 1195 (mass) EUNs that cannot be removed in a vacuum. in Analysis:

ТН яЯМР (З00МГц, СО3О0) 5 7,53 (4, 9-7,3Гц, 2Н), 7,32 (6 9-7,0Ггц, 2), 7,20 (6 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,06 (ї,TN nMR (300MHz, CO3O0) 5 7.53 (4, 9-7.3Hz, 2H), 7.32 (6 9-7.0GHz, 2), 7.20 (6 9-7.3Hz, 1H) , 7.06 (i,

У-8,1гц, 71), 6,92 (а, 9У-81Гц, їн), 6,83 (а, 9-8,1ГЦц, 71Н), 4,42 (т, 71Н), 4,08 (т, 1Н), 3,61 (аа, 9-13,6, 4,0Гц, 1Н), 3,45 (АВ, АлОдв-11,0Гц, АОАдв-18,0Гц, 2Н), 3,29 (ад, 9-13,6, 10.3ГЦ, 1), 3,10 (т, 1Н), 2,66 (т, 2Н), 2,28 (8, ЗН), 2,22 (т, 2Н), 2,04 (т, 1Н), 1,86-1,20 (т, 11Н), 1,19 (в, ЗН), 1,18 (в, ЗН). бо 13С ЯМР (75,55МГц, СО3О0) 5 175,7, 172,5, 155,9, 138,8, 136,7, 129,8, 128,9, 126,3, 126,0, 122,4, 11854,U-8.1Hz, 71), 6.92 (a, 9U-81Hz, yin), 6.83 (a, 9-8.1Hz, 71H), 4.42 (t, 71H), 4.08 ( t, 1H), 3.61 (aa, 9-13.6, 4.0Hz, 1H), 3.45 (AB, AlOdv-11.0Hz, AOAdv-18.0Hz, 2H), 3.29 (ad , 9-13.6, 10.3 Hz, 1), 3.10 (t, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.28 (8, ЗН), 2.22 (t, 2H), 2 .04 (t, 1H), 1.86-1.20 (t, 11H), 1.19 (in, ЗН), 1.18 (in, ЗН). for 13C NMR (75.55 MHz, CO3O0) 5 175.7, 172.5, 155.9, 138.8, 136.7, 129.8, 128.9, 126.3, 126.0, 122.4 , 11854,

115,9, 70,3, 69,9, 68,2, 59,3, 58,8, 59,4, 53,0, 36,5, 34,2, 34,1, 31,1, 30,7, 26,4, 23,1, 23,0, 20,8, 121.115.9, 70.3, 69.9, 68.2, 59.3, 58.8, 59.4, 53.0, 36.5, 34.2, 34.1, 31.1, 30, 7, 26.4, 23.1, 23.0, 20.8, 121.

Приклад 2. Здатність до інгібування протеази ВІЛ і анти-ВІЛ дія сполуки 21 у клітинній культурі.Example 2. Ability to inhibit HIV protease and anti-HIV activity of compound 21 in cell culture.

Для визначення значень К, для сполуки 21 був використаний аналіз кінетики тісного зв'язування.To determine the K values for compound 21, the analysis of the kinetics of tight binding was used.

Кі5,6бх0,91НМ.Ki5.6х0.91NM.

СпособиMethods

Експресія протеази ВІЛ-1.HIV-1 protease expression.

Ген протеази ВІЛ-1 був ізольований з вірусного штамму 1118 (Каїпег Ї, еї аї., Маїйге, 316, 227-284, 1985). Для підвищення стабільності очищеної протеази (Козе 3. МК. Еї аї., У. Віої. Спет., 268, 11939-11945, 701993) глютаміновий залишок у поз.7 (97) був мутований у серин (5) заміщенням сегмента 33 базових пар між сайтами Мавеї! та ВзіЕї! генної послідовності протеази синтетичними олігонуклеотидами, які кодують мутацію 075.The HIV-1 protease gene was isolated from the 1118 virus strain (Kaipeg Y, et al., Maiige, 316, 227-284, 1985). To increase the stability of the purified protease (Koze 3. MK. Ei ai., U. Vioi. Spet., 268, 11939-11945, 701993), the glutamine residue in position 7 (97) was mutated to serine (5) by replacing the segment of 33 basic pairs between Mavea sites! and VziEi! of the protease gene sequence with synthetic oligonucleotides encoding the 075 mutation.

Модифікована генна послідовність була уведена у плазмідний вектор ро7 (Мепде К. | Еї аї., Віоспетівігу, 34:15934-15942, 1995) під контролем промотора фагу 77. Одержаний таким чином констракт ро2/НР-1907559 був трансформований у штамм Е. соїї ВІ 21(ОЕЗ), придбаний у Момадеп, Іпс.The modified gene sequence was introduced into the plasmid vector po7 (Mepde K. | Eyi ai., Viospetivighu, 34:15934-15942, 1995) under the control of the phage 77 promoter. The construct po2/NR-1907559 obtained in this way was transformed into the E. soya strain VI 21 (OEZ), purchased from Momadep, Ips.

Експресія протеази ВІЛ: Культуру вирощували у середовищі 2УТ (1,695 пептону триптикази, 190 дріжджового екстракту, 0,590 Масі при початковому рН-7,5), яке містило 200мкг/л ампіциліну, у 100-літровому ферментері (Віоіаїйце ЗА) при 377С протягом 5год., після чого індукували доданням 1мМ ізопропіл- р-ЮО-тіогалактопіранозиду.Expression of HIV protease: The culture was grown in medium 2UT (1.695 trypticase peptone, 190 yeast extract, 0.590 Mass at initial pH-7.5), which contained 200 μg/l ampicillin, in a 100-liter fermenter (Vioiaiitse ZA) at 377C for 5 hours. , after which it was induced by adding 1 mM isopropyl-p-YOO-thiogalactopyranoside.

Температуру культури під час індукування підвищували до 42"С для прискорення акумуляції рекомбінантної протеази ВІЛ-1 у вигляді нерозчинних включених тілець. Після 2-годинного витримування при 42"С клітини булиThe temperature of the culture during induction was raised to 42"C to accelerate the accumulation of recombinant HIV-1 protease in the form of insoluble inclusion bodies. After a 2-hour incubation at 42"C, the cells were

Зібрані поперечно-потоковим фільтруванням з використанням касети Реїїсоп 0,1мкм МУРРОСОСЬ5 (МіїПіроге) і клітинну пасту заморожували до -707С для зберігання.Collected by cross-flow filtration using a 0.1 μm MURROSOS5 cassette (MiiPiroge) and the cell paste was frozen to -707C for storage.

Очищення рекомбінантної протеази ВІЛ-1: Усі операції проводились (якщо не зумовлено інше) при 47с.Purification of recombinant HIV-1 protease: All operations were performed (unless otherwise specified) at 47s.

Концентрації протеїну визначали з використанням розчину ВіоКай для аналізів на протеїн з альбуміном бичачої сироватки (ВіоКкай, Кісптопа, СА) Хроматографію і аналіз чистоти протеази ВІЛ виконували електрофорезому су поліакриламідному гелі додецилсульфату натрію (5ЗО5-РАСЕ). Кінцева чистота протеази ВІЛ »9895, кінцевий вихід з кожних 100л культури-приблизно 120мг. оProtein concentrations were determined using VioKai solution for protein analysis with bovine serum albumin (VioKai, Kisptopa, SA). Chromatography and analysis of the purity of HIV protease were performed by electrophoresis on a polyacrylamide sodium dodecyl sulfate (5ZO5-RACE) gel. The final purity of HIV protease »9895, the final output from each 100 l of culture is approximately 120 mg. at

Клітинну пасту з 100л культури ресуспендували у ЗбОмл лізисного буфера (50мММ трис-СІ рН 8,0, 25мМ масі, 20мММ 2-меркаптоетанолу) мікропсевдозріджували у псевдозріджувачі Місгойчідієв Согрогайоп при 152000кПа (22000 фунтів/кв. дюйм). Сирий клітинний лізат освітлювали центрифугуванням при 14000об./хвил, протягом Га зо 2Охвил. Протеазу ВІЛ було виявлено переважно у гранулах у вигляді включених тілець, які були піддані багаторазовому промиванню лізисним буфером, до якого було додано 0,195 Т"Щоп-Х100 і 1М мочевини. Після в промивання включені тільця були піддані 20о-хвилинному центрифугуванню при 9000боб./хвил. для утворення ї- гранул. Очищені включені тільця були солюбілізовані у буфері з вмістом 50 мМ трис-СІ рН 8,0, 25 мМ Масі, 20мМ 2-меркаптоетанолу і 8М мочевини. Розчин освітлили центрифугуванням при 14000боб./хвил. і при кімнатній - температурі ввели у ЗООмл колонку Раві Ріом/ С)-Зерагозе (Рпагтасіа, Різсаїажау, МО) з урівноваженням тим же (У буфером. За цих умов протеаза ВІЛ не зв'язувалась з колонкою і з проточних фракцій був одержаний суттєво чистий фермент. Для ренатурації протеїна фракції з колонки Равзі Ріом/ О-Зерагозе були діалізовані трьома змінами буфера з вмістом 25мМ МангРО4 рН 7,0, 25мМ Масі, 10мММ дитіотреїтолу і 1095 гліцеролу. Після повторного згортання ДНК центрифугуванням були відділені невеликі кількості осадженого матеріалу і одержані « препарати фермента були концентровані, діалізовані сумішшю 0,5М МасСі, 50мММ МЕ5З рН 56 і ї10мММ с дитіотреїтолу і у малих аліквотах (приблизно 2мг/мл) заморожені для зберігання при -707С. й Аналіз кінетики тісного зв'язування «» Протеолітична активність очищеної протеази ВІЛ-1 була виміряна за допомогою модифікованого хромогенного аналізу, запропонованого Ричардсом та ін. (Кіспагаз А. О. Еї аї., 9. Віої. Спет., 256, 773-7736, 1990). як субстрат був використаний синтетичний пептид сл Нів-І уз-АІа-Аго-МаІ-Ї ен-Рпе(рагаМмо2)-с1Іи-АЇІа-Міе-Зег-МН2 (Атегісап Реріїде Сотрапу) (Міе-норлейцин). Аналіз був виконаний у буфері 0,5М Масі, 5ОММ МЕЗ рН 5,6, 10мМ дитіотреїтолу і 296 ДМСО при 37"С. РозщепленняThe cell paste from 100 L of culture was resuspended in ZbOml of lysis buffer (50 mM Tris-CI pH 8.0, 25 mM mass, 20 mM 2-mercaptoethanol) and micro-pseudo-liquefied in a Misgoichidiev Sogrogayop pseudo-liquefier at 152,000 kPa (22,000 psi). Crude cell lysate was clarified by centrifugation at 14,000 rpm for 2 minutes. HIV protease was detected mainly in granules in the form of included bodies, which were subjected to multiple washings with lysis buffer, to which 0.195 T"Shop-X100 and 1M urea were added. After washing, the included bodies were subjected to a 20-minute centrifugation at 9000 rpm . for the formation of granules. Purified inclusion bodies were solubilized in a buffer containing 50 mM Tris-CI pH 8.0, 25 mM Mass, 20 mM 2-mercaptoethanol, and 8M urea. The solution was clarified by centrifugation at 14,000 rpm and at room temperature - temperature was introduced into the Ravi Riom/C)-Zeragose column (Rpagtasia, Rizsaijau, MO) with equilibration with the same (U buffer. Under these conditions, the HIV protease did not bind to the column and a substantially pure enzyme was obtained from the flow-through fractions) protein renaturation fractions from the Ravzi Riom/O-Zeragose column were dialyzed with three changes of buffer containing 25 mM MangRO4 pH 7.0, 25 mM Masi, 10 mM dithiothreitol, and 1095 glycerol. After refolding the DNA, they were separated by centrifugation small amounts of the precipitated material and the resulting enzyme preparations were concentrated, dialyzed with a mixture of 0.5 M MCl, 50 mM ME5Z pH 56, and 10 mM dithiothreitol, and in small aliquots (approximately 2 mg/ml) were frozen for storage at -707C. and Analysis of Kinetics of Tight Binding "" Proteolytic activity of purified HIV-1 protease was measured using a modified chromogenic assay proposed by Richards et al. (Kispagaz A. O. Ei ai., 9. Vioi. Spet., 256, 773-7736, 1990). the synthetic peptide sl Niv-I uz-Alia-Ago-MaI-Y en-Rpe(ragaMmo2)-s1Iy-AlIia-Mie-Zeg-MH2 (Ategisap Reriide Sotrapu) (Mie-norleucine) was used as a substrate. The analysis was performed in a buffer of 0.5 M Mass, 5 mM MEZ pH 5.6, 10 mM dithiothreitol and 296 DMSO at 37"C. Cleavage

Ше однониткового зв'язку між лейцином і паранітрофенілаланіном (Рпйе рага-МО2) було виявлено -І спектрофотометрією зменшення поглинання на ЗО05нм. Початкову швидкість визначали як швидкість зменшення поглинання протягом перших 100с ферментної реакції. За цих умов, з використанням протеази ВІЛ-1 075The single-stranded bond between leucine and paranitrophenylalanine (Rpye raga-MO2) was detected by spectrophotometry of the decrease in absorption at 3005 nm. The initial rate was determined as the rate of decrease in absorbance during the first 100s of the enzyme reaction. Under these conditions, using HIV-1 075 protease

Ше константа Майклза (Кт) для цього субстрату становила 59517мМкМ. з Для визначення інгібування сполукою 21 був використаний субстрат концентрації 200мкМ. Між 13 і 20 оцінювали концентрації інгібіторів і обчислювали швидкість реакції для кожної концентрації, як описано вище.The Michaels constant (Kt) for this substrate was 59517 µM. z To determine inhibition by compound 21, a substrate concentration of 200 μM was used. Between 13 and 20 inhibitor concentrations were evaluated and reaction rates were calculated for each concentration as described above.

Дійсне значення К), наведене раніше, було визначене комп'ютерною нелінійною апроксимацією даних рівнянням Морисона з використанням метода найменших квадратів (Могтізоп 3). Е., Віоспет. Віорнувз. Асіа, 185,269-286, 1963) іФ) Приклад 3. Антивірусна дія сполуки 21 на ВІЛ-1 у клітинній культурі ко Штами клітин і вірусівThe actual value of K) given earlier was determined by computer nonlinear approximation of the data by the Morison equation using the method of least squares (Moghtizop 3). E., Viospet. Viornuvz. Asia, 185, 269-286, 1963) and F) Example 3. Antiviral effect of compound 21 on HIV-1 in cell culture Tissues of cells and viruses

Штами СЕМ-55 та МТ-2 Т-клітин людини і штами КЕ та МІВ ВІЛ-1 були одержані від АІЮОЗ Кезеагсіп апа бо Кеїегепсе Ргодгат, Оімівіоп ої АІЮ5, МІАІО апа МІН.Strains SEM-55 and MT-2 of human T-cells and strains KE and MIV HIV-1 were obtained from AIUOZ Kezeagsip apa bo Keiegepse Rgodgat, Oimiviop oi AIU5, MIAIO apa MIN.

Аналіз захисту клітинAnalysis of cell protection

Інгібуючу дію кожного з агентів на реплікацію ВІЛ-1 виміряли методом редукції забарвлення МТТ (АїйПеу т.The inhibitory effect of each of the agents on HIV-1 replication was measured by the MTT staining reduction method (AiyPeu v.

С. ЕеЕг а),, Сапсег Кевз., 48, 589-601, 1988). Сполуки були розчинені у ДМСО з концентрацією 40 мг/мл, потім розведені у пропорції 1:200 у середовищі культури (КРМІ, з доданням 1095 бичачої ембріональної сироватки). 65 Від кожного розведеного зразка по 100Омкл були розміщені на 9б-гніздовій платі і була приготовлена напівлогарифмична послідовність розведень. У окремих пробирках клітини МТ-2 і клітини СЕМ-55 були інфіковані ВІЛ-1 МІВ ї ВІЛ-1 КЕ з множинністю інфікування 0,01 та 0,03 відповідно. Після 4-годинного періоду адсорбції до гнізд пластини з ліками були внесені по 100мкл інфікованих або неінфікованих клітин, чим була створена кінцева концентрація 10 7 клітин/гніздо. Через б (клітини СЕМ-55) або 7 (клітини МТ-2) днів до випробувальних пластин було додано МТТ (5мг/мл) і кількість утвореного формазану була виміряна квантифікованою спектрофотометрією на 57Онм. Дані були репрезентовані у процентах формазану, утвореного у оброблених ліками гніздах, порівняно з кількістю формазану, утвореного у гніздах, вільних від ліків. ЕД во обчислювали як концентрацію ліків, яка підвищувала продукування (у 90) формазану у інфікованих гніздах з ліками на 5095 порівняно з цим показником у неінфікованих вільних від ліків гніздах. 70 Цитотоксичність (ЦТео) обчислювали як концентрацію ліків, яка знижувала продукування (у 95) формазану у неінфікованих гніздах з ліками на 5095 порівняно з цим показником у неінфікованих вільних від ліків гніздах.S. EeEg a), Sapseg Kevz., 48, 589-601, 1988). The compounds were dissolved in DMSO at a concentration of 40 mg/ml, then diluted 1:200 in the culture medium (KRMI, with the addition of 1095 fetal bovine serum). 65 From each diluted sample, 100 Ωcl were placed on a 9b-socket board and a semi-logarithmic sequence of dilutions was prepared. In separate test tubes, MT-2 cells and CEM-55 cells were infected with HIV-1 MIV and HIV-1 KE with a multiplicity of infection of 0.01 and 0.03, respectively. After a 4-hour adsorption period, 100 μl of infected or uninfected cells were added to the wells of the drug plates, resulting in a final concentration of 10 7 cells/well. After 2 (CEM-55 cells) or 7 (MT-2 cells) days, MTT (5 mg/ml) was added to the test plates and the amount of formazan formed was measured by quantitative spectrophotometry at 57 Ohm. Data were represented as the percentage of formazan formed in drug-treated nests compared to the amount of formazan formed in drug-free nests. The ED was calculated as the drug concentration that increased the production (90) of formazan in drug-infected nests by 5095 compared to that in uninfected, drug-free nests. 70 Cytotoxicity (CTeo) was calculated as the drug concentration that reduced (95) formazan production in uninfected drug-treated nests by 5095 compared to that in uninfected drug-free nests.

Терапевтичний індекс (ТІ) обчислювали діленням цитотоксичності (ЦТео) на антивірусну ефективність (ЕДрво). : у клітинах СЕМ-55, сильно інфікованих ВІЛ-1 КЕ яма | ви | 66 овоThe therapeutic index (TI) was calculated by dividing the cytotoxicity (CTeo) by the antiviral efficacy (EDrvo). : in SEM-55 cells strongly infected with HIV-1 KE pit | you | 66 this

Оцінки антивірусної активності і цитотоксичності сполуки 21 сч 2 о я вв 1030001 вав рови азидофіміднн | Я3ои 01 лоея ов ідидеоксицитидин | Бб2Я |) 763 | зо счEvaluation of the antiviral activity and cytotoxicity of the compound 21 ch 2 o i vv 1030001 vav rovy azidofimidnn | Ya3oi 01 loea ov idideoxycytidine | Бб2Я |) 763 | from school

Як уже відзначалось, сполуки згідно з винаходом можна використовувати для інгібування протеази ВІЛ, ї- пов'язаної з продукуванням і складанням вірусного компонента. Втіленням винаходу є спосіб лікування інфекціїAs already noted, the compounds according to the invention can be used to inhibit HIV protease, which is associated with the production and assembly of the viral component. The embodiment of the invention is a method of treating an infection

ВІЛ, який полягає у введенні носію інфекції або пацієнту, наприклад, примату ефективної кількості сполуки (9) - або її фармацевтичне прийнятної солі. Іншим втіленням винаходу є спосіб лікування СНІД, який полягає у ча введенні носію або пацієнту, наприклад, примату ефективної кількості сполуки (9) або її фармацевтичноHIV, which consists in the introduction of an infection carrier or a patient, for example, a primate, of an effective amount of compound (9) - or its pharmaceutically acceptable salt. Another embodiment of the invention is a method of treating AIDS, which consists in administering to a carrier or patient, for example, a primate, an effective amount of compound (9) or its pharmaceutically

Зо прийнятної солі. Ще одним втіленням винаходу є спосіб лікування інфекції ВІЛ, який полягає у введенні носію що) або пацієнту, наприклад, примату, інфікованому ВІЛ, ефективної кількості сполуки (1) або її фармацевтично прийнятної солі.From acceptable salt. Another embodiment of the invention is a method of treating HIV infection, which consists in administering an effective amount of compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a carrier or patient, for example, a primate infected with HIV.

Термін "ефективна кількість" означає таку кількість сполуки формули (9) або її фармацевтично прийнятної « солі, яка ефективно інгібує пов'язані з протеазою ВІЛ продукування і складання вірусного компонента.The term "effective amount" means that amount of the compound of formula (9) or its pharmaceutically acceptable salt, which effectively inhibits HIV protease-related production and assembly of the viral component.

Конкретна доза сполуки, яка згідно з винаходом підлягає уведенню для отримання терапевтичного ефекту, З с залежить від конкретних обставин, пов'язаних з захворюванням, наприклад, від типу сполуки, що підлягає "» уведенню, і індивідуальних особливостей носія або пацієнта. Денна доза для уведення за один раз або " частинами може містити сполуку згідно з винаходом у кількості приблизно від 0,01мг до приблизно 5Омг на кг маси тіла, бажано приблизно від 0,О5мг/кгдо приблизно 40 мг/кг, найкраще приблизно від 1,Омг/кг до приблизно Зомг/кг. о Сполуки згідно з винаходом можна уводити різними шляхами, включаючи оральне, ректальне, черезшкірне, -І підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове і через-носове уведення. Сполуки згідно з винаходом бажано уводити у формі композицій. Таким чином, ще одним втіленням винаходу є фармацевтична композиції або - суміш, яка містить ефективну кількість сполуки формули (9) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з -І 20 фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, розріджувачем або наповнювачем. Бажано, щоб активний інгредієнт складав від 0,0195 до 99,995 (за масою) композиції. "Фармацевтично прийнятний" означає, що носій, г» наприклад, розріджувач або наповнювач сумісні з іншими інгредієнтами композиції і не завдає шкоди пацієнту або носію інфекції.The specific dose of the compound to be administered according to the invention to obtain a therapeutic effect depends on the specific circumstances associated with the disease, for example, on the type of compound to be administered and the individual characteristics of the carrier or patient. The daily dose for administration in single or divided doses may contain a compound of the invention in an amount of from about 0.01 mg to about 5 mg/kg of body weight, preferably from about 0.05 mg/kg to about 40 mg/kg, most preferably from about 1.0 mg/kg to approximately Zomg/kg. o Compounds of the invention can be administered by various routes, including oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular and transnasal administration. The compounds according to the invention are preferably administered in the form of compositions. Thus, another embodiment of the invention is a pharmaceutical composition or mixture containing an effective amount of a compound of formula (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, for example, a diluent or filler. Preferably, the active ingredient comprises from 0.0195 to 99.995 (by weight) of the composition. "Pharmaceutically acceptable" means that the carrier, eg, diluent or excipient, is compatible with the other ingredients of the composition and does not cause harm to the patient or carrier of infection.

Фармацевтичні композиції з сполуками згідно з винаходом можуть бути приготовлені за допомогою відомих 22 процедур і з використанням загальнодоступних інгредієнтів. У процесі приготування композицій згідно зPharmaceutical compositions with compounds according to the invention can be prepared using known procedures and using commonly available ingredients. In the process of preparing compositions according to

Ф! винаходом до активного інгредієнта домішують носій, або розріджують його носієм, або розміщують його у носії, який може мати форму капсули, саше, паперу або іншого придатного контейнера. Якщо носій слугує як о розріджувач, він може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який виконує функцію розріджувача або середовища для активного інгредієнта. Отже, композиція може мати форму таблетки, 60 пастилки, саше, облатки, еліксиру, суспензії, емульсії, розчину, сиропу, аерозоля (твердого або у рідкому середовищі), мазі (з вмістом активного інгредієнта до 1095), м'якої або твердої желатинової капсули, супозиторія, стерильного розчину для ін'єкцій, пакетованого стерильного порошку тощо.F! according to the invention, the active ingredient is mixed with a carrier, or diluted with a carrier, or placed in a carrier, which may be in the form of a capsule, sachet, paper or other suitable container. If the carrier serves as a diluent, it may be a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a diluent or medium for the active ingredient. Therefore, the composition can be in the form of a tablet, lozenge, sachet, wafer, elixir, suspension, emulsion, solution, syrup, aerosol (solid or in a liquid medium), ointment (with an active ingredient content of up to 1095), soft or hard gelatin capsules, suppository, sterile injection solution, packaged sterile powder, etc.

Далі наведено приклади композицій, які ілюструють винахід, не обмежуючи його. Термін "активний інгредієнт" відповідає сполуці формули (9) або її фармацевтично прийнятній солі. б5The following are examples of compositions that illustrate the invention without limiting it. The term "active ingredient" corresponds to a compound of formula (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. b5

Тверді желатинові капсули з вмістом: й 70 Таблетка, яка містить:Hard gelatin capsules containing: and 70 Tablet containing:

Аерозольний розчин з вмістом: ю ря Активну сполуку змішують з етанолом і до суміші додають частину пропеланта 22, охолоджують до -30"С і см переносять до заповнювального пристроя. Бажану кількість вносять у резервуар з нержавіючої сталі і додають Го) залишок пропеланта, після чого у резервуарі встановлюють клапан.Aerosol solution with the content: sulfur. The active compound is mixed with ethanol and part of the propellant 22 is added to the mixture, cooled to -30°C and transferred to the filling device. The desired amount is placed in a stainless steel tank and the remainder of the propellant is added, after which a valve is installed in the tank.

Композиція 4 зо ча м м з юComposition 4 zocha m m z yu

Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу просіюють через сито, меш Мо45 (США) і ретельно перемішують. чThe active ingredient, starch and cellulose are sifted through a sieve, mesh Mo45 (USA) and thoroughly mixed. h

Водний розчин полівінілпіролідону змішують з цим порошком і суміш пропускають через сито, меш Мо14 (США). З с Одержані таким чином гранули сушать при 50"С і пропускають через сито, меш Мо18 (США). "» Натрійкарбоксиметиловий крохмаль, стеарат магнію і тальк просіюють через сито, меш МобОо (США) і додають до " гранул, з яких після перемішування пресуванням на таблетковій машині виготовляють таблетки масою 15Омг. (9) Капсули з вмістом:An aqueous solution of polyvinylpyrrolidone is mixed with this powder and the mixture is passed through a sieve, mesh Mo14 (USA). The granules obtained in this way are dried at 50"C and passed through a sieve, mesh Mo18 (USA). "» Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate and talc are sieved through a sieve, mesh MobOo (USA) and added to " granules, from which after mixing tablets with a weight of 15 mg are produced by pressing on a tablet machine (9) Capsules containing:

В. - я. т ще)V. - I am. t more)

Активний інгредієнт, крохмаль, целюлозу і стеарат магнію змішують, просіюють через сито, меш Мо45 (США) і заповнюють тверді желатинові капсули.The active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate are mixed, sifted through a sieve, mesh Mo45 (USA) and filled into hard gelatin capsules.

Композиція 6 ю боComposition 6 ju bo

Активний інгредієнт просіюють через сито, меш Мо. 60 (США) і суспендують у глицеридах насичених жирних кислот, розплавлених при найменшому нагріванні" Суміш розливають у двограмові супозиторійні форми і охолоджують. б5 Композиція 7The active ingredient is sifted through a sieve, mesh Mo. 60 (USA) and suspended in glycerides of saturated fatty acids, melted at the lowest heat." The mixture is poured into two-gram suppository forms and cooled. b5 Composition 7

Суспензія, яка містить:A suspension that contains:

70 Активний інгредієнт просіюють через сито, меш Мо45 (США) і змішують з натрійкарбоксиметиловою целюлозою і сиропом, одержуючи однорідну пасту. З перемішуванням додають розчин бензойної кислоти, смакові добавки і забарвлювач розводені належною кількістю води, після чого додають воду до бажаного об'єму.70 The active ingredient is sifted through a sieve, mesh Mo45 (USA) and mixed with sodium carboxymethyl cellulose and syrup, obtaining a homogeneous paste. With stirring, a solution of benzoic acid is added, flavor additives and coloring are diluted with the appropriate amount of water, after which water is added to the desired volume.

Композиція для внутрішньовенного уведення, яка містить: зA composition for intravenous administration, which contains:

Такий розчин призначається для внутрішньовенного уведення з швидкістю 1 мл/хвил.This solution is intended for intravenous administration at a rate of 1 ml/minute.

Таблетка, яка містить: сч оA tablet that contains: sch o

Claims (1)

Формула винаходу с їч-The formula of the invention with 1. Сполука формули (9): їм ра Р - Ме (в) я Ш- ів) пов ІЧ І Н « ю ОН З с Н ;» де В та В! незалежно обирають з групи, яку утворюють Н, заміщена або незаміщена група алкіл-ОВ !, циклоалкільна група, заміщена С.--Свалкільною групою або групою С.-Свалкіл-ОН, гетероциклічна група, сл но заміщена Сі-Свалкільною групою або групою Сі-Свалкіл-ОН, група алкіл-МВ2РЗ і група алкіл-ЗОСОСОЮВ, у яких і В! - Н, заміщений або незаміщений алкіл або ацильна група, -І 22, ВЗ незалежно обрані з групи, яку складають Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, 5р гетероциклічна група, арильна група, ацильна група і сульфонільна група, В - Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, гетероциклічна група або арильна група, ІЗ Х, У незалежно є -О або відсутні, а також її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.1. The compound of formula (9): im ra R - Me (c) i Sh-iv) pov ICH I N « yu ОН Z s N ;» where B and B! independently selected from the group formed by H, a substituted or unsubstituted alkyl-OH group, a cycloalkyl group substituted by a C.--Salkyl group or a C.-Salkyl-OH group, a heterocyclic group singly substituted by a C-Salkyl group or a C group - Svalkyl-OH, the alkyl-MV2RZ group and the alkyl-ZOSOSOYUV group, in which and B! - H, substituted or unsubstituted alkyl or acyl group, -I 22, BZ independently selected from the group consisting of H, substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, 5p heterocyclic group, aryl group, acyl group and sulfonyl group, B - H, substituted or an unsubstituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclic group or aryl group, wherein X, Y are independently -O or absent, and a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що К - Н.2. The compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, which differ in that K - N. З. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли о щонайменше одна з груп ЕР, В" є групою алкіл-ОВ", то В! - Н.Z. The compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, which differ in that when at least one of the ER groups, B" is an alkyl-OB" group, then B! - N. 4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли о щонайменше одна з груп Е, ВЕ" є групою алкіл-ОВ, то зазначений алкіл-ОВ! обирають з групи, яку складають -Ф«СНаз»сньон, -СН(СнНУСнНьОН, -«СНЬСНЬОН, -КСНУХоСНоОН)», -ФК(СНі)»-0-СНо-О-СНз, С(СНУ)»-0-СНь-О-СНу 60 1-К(СНаз)»сСНно-О-ацил.4. The compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, which differ in that, when at least one of the groups E, ВЕ" is an alkyl-OB group, then the specified alkyl-OB! is selected from the group consisting of -Ф "СНаз»снён, -СН(СнНУСнНХОН, -"СНХСНХНО, -КСНУЧСНоН)», -ФК(СНи)»-0-СНо-О-СН3, С(СНУ)»-0-СНх-О-СНу 60 1- K(CHnaz)»cCHno-O-acyl. 5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли щонайменше одна з груп К, К' є циклоалкільною групою, заміщеною С.--Свалкілом або групою С.-Свалкіл-ОН, то зазначену циклоалкільну групу обирають з сукупності, утвореної сполуками: б55. The compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, which differ in that, when at least one of the groups K, K' is a cycloalkyl group substituted by C.--Svalkyl or a C.-Svalkyl-OH group, then the specified cycloalkyl group is selected from the set formed by compounds: b5 Сн».Sn". Сн.Sleep сн. ще,dream more, СН. снОн.SN. snOn Сн». » ібНюНн см Но 7 та . с зю 1) ЄНОН ча я -Sn". » ibNyuNn cm No 7 and . s syu 1) YENON cha i - б. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли - Щонайменше одна з груп К, К' є циклоалкільною групою, заміщеною С.і-Свалкілом або групою С.-Свалкіл-ОН, ю то зазначену циклоалкільну групу обирають з сукупності, утвореної сполуками: не , х « Со - с й не , и? З п внb. The compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, which differ in that, when - At least one of the groups K, K' is a cycloalkyl group substituted by C.i-Svalkyl or the C.-Svalkyl-OH group, the specified the cycloalkyl group is chosen from the set formed by the compounds: ne, x « Со - с и ne , и? From p vn В. З -І 7 сн то м З ГФ) На ' м хо 60 ст. о б5 не , 3 А М СНУ / і -ва та не ' М-ЕV. Z -I 7 sn to m Z GF) On ' m ho 60 st. o b5 not , 3 A M SNU / and -va and not ' M-E 7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу Н 21 І 5Ри о М Ме 0 зи ТОН " ме но М Ме М М Но он г с (8) Н або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват. сч7. The compound according to claim 1, which differs in that it has the formula H 21 I 5Ry o M Me 0 zi TON " me no M Me M M No on gs (8) H or its pharmaceutically acceptable salt or solvate. 8. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли К є циклоалкільною групою, заміщеною С.-Свалкілом або групою Сі-Свалкіл-ОН, то зазначену циклоалкільну групу Ме обирають з сукупності, утвореної сполуками: їч-8. The compound according to claim 2 or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, which differ in that, when K is a cycloalkyl group substituted by C-Salkyl or a C-Salkyl-OH group, the specified cycloalkyl group Me is selected from the group formed by the compounds : what- СНО. тий й ІС в) ай , снОн 2 с но ;» та снОН 1 с -І Ш- 9. Сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу -І 20 ї ор. РП "з Ме 0 ши р но | і СНнУЗОЗН М он о Н іме)SNO that and IS c) ay , snOn 2 s no ;" and снОН 1 с -И Ш- 9. The salt according to claim 1, which differs in that it has the formula -И 20th or. RP "with Mesh 0 shi rno | and SNnUZOZN M ono N ime) 10. Фармацевтична композиція, яка містить: во (а) ефективну кількість сполуки зап. 1 і (б) фармацевтично прийнятний носій для неї.10. Pharmaceutical composition, which contains: in (a) an effective amount of compound zap. 1 and (b) a pharmaceutically acceptable carrier therefor. 11. Фармацевтична композиція, яка містить: (а) ефективну кількість сполуки зап. 7 і (б) фармацевтично прийнятний носій для неї. 65 12. Спосіб інгібування протеази реплікації ВІЛ, який передбачає введення носію інфекції ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.11. A pharmaceutical composition that contains: (a) an effective amount of compound zap. 7 and (b) a pharmaceutically acceptable carrier therefor. 65 12. A method of inhibiting the protease of HIV replication, which involves administering to the carrier of infection an effective amount of the compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt or solvate. 13. Спосіб інгібування протеази реплікації ВІЛ, який передбачає введення носію інфекції ефективної кількості сполуки за п. 7 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.13. A method of inhibiting the protease of HIV replication, which involves administering to the carrier of infection an effective amount of the compound according to claim 7 or its pharmaceutically acceptable salt or solvate. 14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має чистоту вище 90 90.14. The compound according to claim 1, which differs in that it has a purity higher than 90 90. 15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 95 90.15. A compound according to claim 1, characterized in that it has a purity of at least 95 90. 16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 97 90.16. A compound according to claim 1, characterized in that it has a purity of at least 97 90. 17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 99 90.17. A compound according to claim 1, characterized in that it has a purity of at least 99 90. 18. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що має чистоту вище 90 90.18. The compound according to claim 7, which is characterized by having a purity above 90 90. 19. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 95 90. 70 20. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 97 90.19. The compound of claim 7, characterized in that it has a purity of at least 95 90. 70 20. The compound of claim 7, characterized in that it has a purity of at least 97 90. 21. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 99 96.21. A compound according to claim 7, characterized in that it has a purity of at least 99 96. 22. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту вище 90 9.22. Pharmaceutical composition according to claim 10, which is characterized by the fact that the compound has a purity higher than 90 9. 23. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 95 90.23. Pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that the compound has a purity of at least 95 90. 24. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 97 90.24. Pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that the compound has a purity of at least 97 90. 25. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 99 95.25. Pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that the compound has a purity of at least 99 95. 26. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту вище 90 9.26. Pharmaceutical composition according to claim 11, which is characterized by the fact that the compound has a purity higher than 90 9. 27. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 95 90.27. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the compound has a purity of at least 95 90. 28. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 97 90.28. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the compound has a purity of at least 97 90. 29. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 99 90.29. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the compound has a purity of at least 99 90. 30. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що сполука має чистоту вище 90 90.30. The method according to claim 12, which is characterized by the fact that the compound has a purity higher than 90 90. 31. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 95 905.31. The method according to claim 12, characterized in that the compound has a purity of at least 95,905. 32. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 97 905.32. The method according to claim 12, characterized in that the compound has a purity of at least 97,905. 33. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 99 905.33. The method according to claim 12, characterized in that the compound has a purity of at least 99,905. 34. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполука має чистоту вище 90 90. с34. The method according to claim 13, which is characterized by the fact that the compound has a purity higher than 90 90. c 35. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 95 95.35. The method according to claim 13, characterized in that the compound has a purity of at least 95 95. 36. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 97 905. і)36. The method according to claim 13, which is characterized by the fact that the compound has a purity of at least 97,905. i) 37. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 99 905. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с зо Мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. - у у І в)37. The method according to claim 13, characterized in that the compound has a purity of at least 99 905. Official Bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated circuit microcircuits", 2003, M 7, 15.07.2003. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. - y y I c) - . и? 1 -і -і -і Ко) іме) 60 б5- and? 1 -i -i -i Ko) name) 60 b5
UA99095049A 1997-03-13 1998-12-03 HIV protease inhibitors UA57772C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81595197A 1997-03-13 1997-03-13
PCT/US1998/004735 WO1998040357A2 (en) 1997-03-13 1998-03-12 Hiv protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57772C2 true UA57772C2 (en) 2003-07-15

Family

ID=25219265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99095049A UA57772C2 (en) 1997-03-13 1998-12-03 HIV protease inhibitors

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0970055A2 (en)
JP (1) JP2001516350A (en)
KR (1) KR100511089B1 (en)
CN (1) CN1179948C (en)
AP (1) AP1358A (en)
AR (1) AR012556A1 (en)
AU (1) AU743078B2 (en)
BG (1) BG63540B1 (en)
BR (1) BR9808867A (en)
CA (1) CA2284163A1 (en)
CO (1) CO4940496A1 (en)
CZ (1) CZ296647B6 (en)
EA (1) EA002378B1 (en)
EE (1) EE04114B1 (en)
GE (1) GEP20022764B (en)
HR (1) HRP980112A2 (en)
HU (1) HUP0001380A3 (en)
IL (2) IL131870A0 (en)
IS (1) IS5176A (en)
MX (1) MXPA99008395A (en)
MY (1) MY117535A (en)
NO (1) NO315555B1 (en)
NZ (1) NZ337706A (en)
OA (1) OA11196A (en)
PA (1) PA8448801A1 (en)
PE (1) PE58799A1 (en)
PL (1) PL192786B1 (en)
SA (1) SA98181116B1 (en)
SK (1) SK283636B6 (en)
SV (1) SV1998000038A (en)
TR (1) TR199902508T2 (en)
TW (1) TW200517112A (en)
UA (1) UA57772C2 (en)
WO (1) WO1998040357A2 (en)
ZA (1) ZA982047B (en)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL131870A (en) 2006-04-10
MY117535A (en) 2004-07-31
SV1998000038A (en) 1999-02-15
MXPA99008395A (en) 2003-08-12
CZ319199A3 (en) 2000-06-14
SK283636B6 (en) 2003-11-04
AU6457598A (en) 1998-09-29
HUP0001380A3 (en) 2001-12-28
NO994415D0 (en) 1999-09-10
NZ337706A (en) 2001-04-27
AR012556A1 (en) 2000-11-08
CN1253548A (en) 2000-05-17
BG103727A (en) 2000-04-28
BR9808867A (en) 2000-07-11
CA2284163A1 (en) 1998-09-17
IS5176A (en) 1999-09-10
SK122299A3 (en) 2000-05-16
KR100511089B1 (en) 2005-08-31
EA002378B1 (en) 2002-04-25
NO994415L (en) 1999-11-10
EE04114B1 (en) 2003-08-15
BG63540B1 (en) 2002-04-30
WO1998040357A3 (en) 1998-11-26
CN1179948C (en) 2004-12-15
PL192786B1 (en) 2006-12-29
AP1358A (en) 2004-12-03
JP2001516350A (en) 2001-09-25
HUP0001380A2 (en) 2000-09-28
CZ296647B6 (en) 2006-05-17
PA8448801A1 (en) 2000-05-24
WO1998040357A2 (en) 1998-09-17
EA199900823A1 (en) 2000-04-24
EP0970055A2 (en) 2000-01-12
PE58799A1 (en) 1999-07-12
OA11196A (en) 2003-05-21
GEP20022764B (en) 2002-08-26
AU743078B2 (en) 2002-01-17
AP9901648A0 (en) 1999-09-30
HRP980112A2 (en) 1998-12-31
EE9900416A (en) 2000-04-17
ZA982047B (en) 1998-09-28
PL335672A1 (en) 2000-05-08
SA98181116B1 (en) 2006-10-04
CO4940496A1 (en) 2000-07-24
KR20000076236A (en) 2000-12-26
NO315555B1 (en) 2003-09-22
TR199902508T2 (en) 2000-02-21
TW200517112A (en) 2005-06-01
IL131870A0 (en) 2001-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236849T3 (en) HIV PROTEASE INHIBITORS.
US5728718A (en) 2,5-diamino-3,4-disubstituted-1,6-diphenylhexane isosteres comprising benzamide, sulfonamide and anthranilamide subunits and methods of using same
CN108884029A (en) Lsd1 inhibitor
PT99553A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF HYDROXYETHYLAMINE COMPOUNDS, CONTAINING UREIA, RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS
CA2182192A1 (en) Protease inhibitors
JPH06503092A (en) Retroviral protease inhibitors
JP3732858B2 (en) N- (3-amino-2-hydroxybutyl) sulfonamide derivatives as HIV protease inhibitors
EA003906B1 (en) Hepatitis c inhibitor tri-peptides
JPH08504815A (en) Cyclic sulfone-containing retrovirus protease inhibitor
JPH06234789A (en) HIV-protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL102428A (en) Inhibitors of hiv protease their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06234728A (en) Hiv-protease inhibitor useful for medical treatment of aids
JPH06234716A (en) HIV-protease inhibitors useful in the treatment of AIDS
RO109540B1 (en) AMINOACES DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, INTERMEDIATES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING
UA57772C2 (en) HIV protease inhibitors
US6001851A (en) HIV protease inhibitors
KR101096427B1 (en) Novel 4-aryl-4-oxobutanoic acid amide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing the same as active ingredients
PT101026A (en) 6-PHENYL-5-AMINO-4-HYDROXY-HEXANOYL-VALYL-GUANIDINES SUBSTITUTED AS HIV PROTEASE INHIBITORS
PT100752A (en) 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives