UA58515C2 - ДВОЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 9-ДЕОКСО-9а-N-ЕТЕНІЛ-9а-АЗА-9а-ГОМОЕРИТРОМІЦИНУ А, СПОСІБ ЇХ ОТРИМАННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ - Google Patents

Abstract

Цей винахід стосується -дизаміщених похідних 9-деоксо-9-N-етеніл-9-аза-9-гомоеритроміцину А - нових напівсинтетичних антибіотиків класу макролідів загальної формули (І): , (I) де R1 та R2 однакові чи різні і являють собою нітрил, карбоксильну групу формули COOR3, де R3 являє собою С1-С4 алкільну групу чи кетогрупу формули COR4, де R4 являє собою С1-С4 алкільну групу, їх фармацевтичнo прийнятних адитивних солей неорганічних або органічних кислот, способу їх приготування, способу приготування фармацевтичних композицій і також використання одержаних фармацевтичних композицій для лікування бактеріальних інфекцій.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується р,р-дизаміщених похідних 9-деоксо-да-М-етеніл-Зда-аза-За-гомоеритроміцину А - 9 нових напівсинтетичних антибіотиків класу макролідів, що виявляють антибактеріальну дію, загальної формули (х 1 2 ядрии

І, 70

М. с «Ма НС сна се дн 5 чу он Г», ще ; нс? "сна ся о с, а І сн о Снз ве

Сн 0 Тон

НУ Мосн. а)

Де

В та В? однакові чи різні і являють собою нітрил, карбоксильну групу формули СООВ З, де КЗ являє собою Сі -С. алкільну групу чи кето групу формули СОКУ, де БК" являє собою С 4-С. алкільну групу, їх фармацевтично прийнятних адитивних солей неорганічних або органічних кислот, способу їх приготування, способу приготування фармацевтичних композицій і також використання одержаних фармацевтичних с композицій у лікуванні бактеріальних інфекцій. о 9-деоксо-да-аза-Зда-гомоеритроміцин А є макролідним антибіотиком, чия структура відрізняється наявністю 15-ч-ленного макролактонного кільця, одержаного завдяки збільшенню 14--ленного кільця шляхом введення атома азоту. Водночас це також перша синтезована сполука з нової групи напівсинтетичних макролідів, що їх одержують шляхом введення атому азоту у 14--ленне макролактонне кільце азаліду. Щео,

Антимікробна дія зазначеної сполуки проти грам-позитивних мікроорганізмів напевно подібна до дії «-- еритроміцину А та еритроміцин-оксиму, і водночас краща за дію еритроміцину А проти грам-негативних організмів і клінічних культур. Стабільність кислотного середовища і також сильна їх токсичність більш М сприятливі ніж у еритроміцин-оксиму, але дещо гірші, ніж у еритроміцину А. с

Здійснюючи відновлення 6,9-іміно ефіру, утвореного як результат прямого перегрупування Бекмана

З5 9(Е)-оксиму з тозилхлоридом у суміші ацетону та води, одержують 9-деоксо-9а-аза-да-гомоеритроміцин А як іт) проміжний продукт (5. Бокс, б. Кобгенеї, 0. І агагеузкі, М. І ороїаг, 7. Татригазем, В. Катепаг, А. Мао! та І.

Міскоміс, У. Спет. Зос. Регкіп Тгапз І, 1881, 1986).

Щоб одержати сполуки із навіть ще кращими біологічними властивостями, готували численні нові сполуки на « основі 9-деоксо-9а-аза-За-гомоеритроміцину А як вихідної сполуки.

Ацильні похідні одержували шляхом селективного ацилювання 9-деоксо-9а-аза-За-гомо-еритроміцину А З с ангідридами карбонових кислот (5. ЮіоКіс, с. Коргепеі та (3. І агагемузКі, 9. Апііріоїйсв, 40, 1006, 1987). "» Селективність адилювання досягали, змінюючи як температуру, так і час реакції. Таким чином, піддаючи вихідну " сполуку реакції при кімнатній температурі, одержували моно-, ді- і триацетильні похідні. Діацетильні похідні виділяли в результаті реакції вихідної сполуки з ангідридом оцтової кислоти в піридині, а моноацетильну похідну одержували шляхом метанолізу вихідної сполуки, завдяки чому усувалась 2'-О-ацетильна група. При о збільшенні часу реакції одержували триацетильну похідну. Тетраацетильну похідну одержували шляхом со ацетилування 9-деоксо-9а-аза-За-гомоеритроміцину А за підвищеної температури (707).

Окрім цих сполук одержували також За-М-форміл-, ЗУа-М-пропіоніл-, 2-О,9а-М-дипропіоніл- та о 2-О,9а-М-диформіл-похідні 9У-деоксо-За-аза-Зха-гомоеритроміцину А. -оУу 70 О-Метил циклічні карбамати одержували шляхом метилування тризахищеного (3'Уа)-ди-М-2'-О-трис-(бензилхлорформату) з подальшим зняттям захисту шляхом усунення захисних груп у 2- і сл З-позиціях (С. Кобргепеї!ї, с. І агагемеКкі, 7. Кеїпегіс та З. ОБіоКкіс, У. Апійріої 46, 1239, 1993), і кінцевий продукт одержували шляхом введення метильної групи у З-позицію за допомогою відновлювального метилування відповідних похідних 3'-дес-М-метилу. 11,12-циклічний карбонат одержували шляхом переетерифікації 9-деоксо-да-аза-Зха-гомоеритроміцину А

ГФ! етиленкарбонатом у етиленацетаті (5. БіоКіс, с. Кобгепйе! та 0. І агагем»Кі, У. Апііріоїісв, 40, 1006, 1987). У випробуваннях на ряді клінічних культур одержані циклічні карбонати виявили кращу іп міго активність проти о грам-негативних бактерій, ніж еритроміцин А.

Здійснюючи відновлювальне метилування азоту у За-позиції 9-деоксо-За-аза-За-гомоеритроміцину А у спосіб 60 Ешвейлера-Кларка, готували 9-деоксо-9да-метил-Чда-аза-За--гомоеритроміцин А - азитроміцин (5. Біокс та 0.

Коргепеі, ВЕ 892 357, 1982), який відзначається стабільністю у кислотному середовищі, значно більш інтенсивним проникненням у тканини та подовженим біологічним періодом напіврозпаду, а також виявляє значну антибактеріальну активність проти грам-позитивних і грам-негативних бактерій та міжклітинних патогенних мікроорганізмів (05.М. Вгідні, А. А. Мадеї, У. Вогапег, К. А. Оеваї, У. М. Оібгіпо, У. МожакКомувКа, І. Міпсепі, бо МК. М. МУаїгоив5, Р. С. Зсіамоїїпо, А. К. Епаїїзи, У. А. Кеїзета, М. К. Апдегвзоп, Ї. А. Вгепапа, К. У). Вогомоу,

С. Кк. СітоспомувкКі, У. А. РаїеіНа, А. Е. Сігага, Ю. Сігага, С. Негреп, М. Мапоизоз та К. Мазоп, .-. Апійбіої.,

41, 1029, 1988).

Згідно Кк! відомим і наявним попереднім рівнем техніки Д,Д-дизаміщені похідні 9-деоксо-Зда-М-етеніл-да-аза-да-гомоеритроміцину А та їх фармацевтичне прийнятні адитивні солі неорганічних або органічних кислот, спосіб їх приготування та способи приготування фармацевтичних композицій і їх використання досі ще не описувались.

Мі виявили, і це являє собою предмет цього винаходу, що Д.д-дизаміщені похідні 9-деоксо-да-Я-етеніл-За-аза-За-гомоеритроміцину А та їх фармацевтичне прийнятні адитивні солі неорганічних або органічних кислот можуть готуватись шляхом проведення реакції 70. 9-деоксо-За-М-етеніл-За-аза-За-гомоеритроміцину А із похідними заміщеного етоксиметилену та, якщо потрібно, реакції одержаних р,Д-дизаміщених похідних 9-деоксо-9да-да-аза-За-гомо-еритроміцину А з неорганічними або органічними кислотами, відповідно.

Вдалося виявити, що р,р-дизаміщені похідні 9-деоксо-За-М-етеузл-УЗа-аза-За-гомоеритроміцину А загальної формули (І) 1 74 куля с

ЇЇ

Ї

М с «СН НУ СНз он У о он; А вер г

Хто Нв й 9 К (в) сна о Ко о мне т до

У (ел нс "осн с щі 6) де

В та В? однакові чи різні і являють собою нітрил, карбоксильну групу формули СООВ З, де ВЗ являє бою С.-С і сов" в' бою С /-С і їх зр бобою С1-Са алкільну групу чи кето групу формули , де являє собою 1-С, алкільну групу, їх фармацевтично прийнятні адитивні солі неорганічних або органічних кислот можуть готуватись шляхом «- проведення реакції 9-деоксо-9а-За-аза-Зха-гомоеритроміцину А формули (ІЇ) ю н (ее) с «СН Нас дина о Ян ї ю сі он Но но сн со би, сн о? "сні

Кофа шич « сна й он - а с ну? осн () ;» " з похідними етоксиметилену загальної формули (ЇЇ) о

Є

5 шо нерв то З Ко. со оч 1 де -к 70 В та В? однакові чи різні і являють собою нітрил, карбоксильну групу формули СООВ З, де ВЗ являє сп собою С.4-Сул алкільну групу чи кето групу формули СОК", де К? являє собою С 4-С; алкільну групу. Реакцію проводять в толуолі, ксилолі або іншому апротонному розчиннику при температурі 200-800.

Фармацевтично прийнятні адитивні солі, що являють собою інший предмет цього винаходу, одержують шляхом здійснення реакції ( рД,Д-дизаміщених похідних 9-деоксо-За-М-етеніл-да-аза-да-гомоеритроміцину А з еквімолярною кількістю підхожої неорганічної чи органічної кислоти, такої як хлористоводнева, йодистоводнева, (Ф) сірчана, фосфорна, оцтова, трифтороцтова, пропіонова, бензойна, бензолсульфонова, метансульфонова, г лаурилсульфонова, стеаринова, пальмітинова, янтарна, етилянтарна, лактобіонова, щавлева, саліцилова кислоти і подібні у розчиннику, інертному щодо реакції. во Д.Д-дизаміщені похідні 9-деоксо-9а-М-етеніл-да-аза-Зха--омоеритроміцину А загальної формули (І) та їх фармацевтично прийнятні адитивні солі неорганічних та органічних кислот мають антибактеріальну іп мйго активність, подібну то тієї, що її виявляє еритроміцин. Отже, вони можуть використовуватись з тією самою метою і у той самий спосіб, як і еритроміцин А. Їх активність визначається методом розрідження на мікропланшеті згідно з протоколом Національного Комітету з Клінічних Лабораторних Стандартів (МССІ 5, 65 М7-А2). Одержані результати подано у вигляді мінімальних інгібіторних концентрацій (МІС в мкг/мг). Вони демонструють потенційні можливості їх використання як речовин для стерилізації, наприклад, кімнат і медичних інструментів, та як промислових протимікробних речовин, наприклад, для захисту деревини та покриття стін.

Спосіб одержання Д.Д-дизаміщених похідних /9-деоксо-9а-М-етеніл-9а-аза-Зха--омоеритроміцину А ілюструється наведеними нижче прикладами, які ніяк не обмежують обсягів винаходу.

Приклад 1 9-Деоксо-9а-М-( р,рз-дикарбетоксіетеніл)-За-аза-Зда--г омоеритромщин А

Суміш 9-деоксо-9да-аза-Зха-гомоеритроміцину А (7,27г, 0О,0їмоль) та діетилетоксиметиленмалонату (10,36,

О,б4моль) нагрівали протягом 12 годин при температурі 100-1057С. Потім її охолоджували та пропускали через силікагельну колонку, елююючи спочатку хлороформом, а потім сумішшю розчинників СОСІзЗ:МеоН:-9:1. Так 70 одержували чистий 9-деоксо-9а-М-(р,З-дикарбетоксіетеніл)-9да-аза-Зха--гомоеритроміцин А. Спектроскопічний аналіз (ЯМР, ІЧ та МС) показав очікувану та передбачувану структуру сполуки.

Приклад 2 9-Деоксо-З9а-М-( дД-ціано-р-карбетоксіетеніл)-9да-аза-Зда-гомоеритроміцин А

Розчин 9-деоксо-За-аза-За-гомоеритроміцину А (7,27г, О,01моль) та етилетоксиметиленціаноацетат (2,0ОГг, 75 0,018моль) в толуолі (50,Омл) перемішували 18 годин при температурі 110-1157С. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури виділили смолистий осад. Толуоловий розчин декантували, і смолистий осад спочатку розчинили в ацетоні (15,Омл), а потім розчин випарили до сухого. Так одержали неочищений продукт (3,27г), з якого за допомогою хроматографії на силікагельній колонці у системі розчинників СОСІ з:Меон-о9:1 одержали 9-деоксо-9а-М-(р-ціано-р-карбетоксіетеніл)-За-аза-За-гомоеритроміцин А. Спектроскопічний аналіз (ЯМР, ІЧ та МС) показав очікувану та передбачувану структуру сполуки.

Приклад З 9-Деоксо-За-М-(р,р-диціаноетеніл)-9а-аза-да-гомоеритроміцин А

Розчин 9-деоксо-9да-аза-Зха-гомоеритроміцину А (7,27г, О,01моль) та (етокси-метилен)-малонового динітрилу (1,6г, О,О0їмоль) в толуолі (30,0мл) перемішували приблизно 8 годин при температурі близько 707. Після с 259 охолодження реакційної суміші до кімнатної температури виділяли смолистий осад. Толуоловий розчин Ге) декантували, і смолистий осад спочатку розчиняли в ацетоні (15,Омл), а потім розчин випарювали до сухого. Так одержували неочищений продукт (3,31г), з якого за допомогою хроматографії на силікагельній колонці у системі розчинників СОС13:МеОнН-9:3 одержували 9-деоксо-9а-М-(р,р-диціаноетеніл)-9Уа-аза-За-гомоеритроміцин А.

Спектроскопічний аналіз (ЯМР, ІЧ та МС) показав очікувану та передбачувану структуру сполуки. юю

Приклад 4 «- 9-Деоксо-9а-М-( р-асеїуІ-д-карбетоксіетеніл)-да-аза-да-гомоеритроміцин А

Розчин 9-деоксо-да-аза-Зха-гомоеритроміцину А (7,27г, О0,01їмоль) та етил-у-(етоксиметилен)-ацетоацетату о (2,Омл, 0,011моль) в толуолі (3О,О0мл) перемішували приблизно б годин при температурі 110-11570. Після о охолодження реакційної суміші до кімнатної температури виділяли смолистий осад. Толуоловий розчин

З - ю випарювали за пониженого тиску (2,13хХ107Па). Так одержували неочищений продукт (4,84г), з якого за допомогою хроматографії на силікагельній колонці у системі розчинників СОСІзМеонН-9:1 отримували 9-деоксо-9а-М-( р-ацетил-р-карбетоксіетеніл)-да-аза-да-гомо-еритроміцин А. Спектроскопічний аналіз (ЯМР, ІЧ та МО) показав очікувану та передбачувану структуру сполуки. « - с

Claims (16)

Формула винаходу ;»

1. д.д -Дизаміщені похідні 9-деоксо-9а-М-етеніл-да-аза-да-гомоеритроміцину А загальної формули (І) і 2 () сл пд" со і, т М - сн «СНз НС сНз ел) рн сл у ОН у он, А нс "сн сНХ о си Сн (9) СН» ГФ) в) чі о «СН з сна У он но осн» 60 де В та В? однакові чи різні і являють собою нітрил, карбоксильну групу формули СООВ З, де ВЗ являє собою С.1-С; алкільну групу або кетогрупу формули СОКУ, де К7 являє собою С 4-С; алкільну групу, та їх фармацевтично прийнятні адитивні солі неорганічних або органічних кислот. б5

2. Речовина за п. 1, яка відрізняється тим, що Б! та Б? однакові та являють собою карбоксильну групу формули СООКУ.

3. Речовина за п. 2, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою С1-Су алкільну групу.

4. Речовина за п. 3, яка відрізняється тим, що С.4-Су; алкільна група є етильною групою.

5. Речовина за п. 1, яка відрізняється тим, що один з В! та 22 являє собою нітрил і другий з В та К2 являє собою карбоксильну групу формули СООКУ.

6. Речовина за п. 5, яка відрізняється тим, що ВЗ являє собою С4-Су алкільну групу.

7. Речовина за п. б, яка відрізняється тим, що С.-Су алкільна група є етильною групою. 70

8. Речовина за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЕ та В? є однаковими та являють собою нітрил.

9, Речовина за п. 1, яка відрізняється тим, що один з ЕК! та Б? являє собою карбоксильну групу формули СООБЗ та другий з В! і 22 являє собою кетогрупу формули СОБІ.

10. Речовина за п. 9, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою С.-Су алкільну групу.

11. Речовина за п. 10, яка відрізняється тим, що С.4-Су алкільна група є етильною групою.

12. Речовина за п. 9, яка відрізняється тим, що В" являє собою С.-Су алкільну групу.

13. Речовина за п. 12, яка відрізняється тим, що С4-Су алкільна група є метильною групою.

14. Спосіб приготування д,й -дизаміщених похідних 9-деоксо-да-М-етеніл-да-аза-За--гомоеритроміцину А загальної формули (І) 1 2 ЩО) вд с ЇЇ Т" М СНз зб сн с КАХ Шк) З с К М о й ОН - он т ОН он, нс "сн Ї сном то си ю (о) СНз СНз в) (в) чу «СНз - СНз о с он (ее) НУ "Оснз ІС в) де В! та 22 однакові чи різні і являють собою нітрил або карбоксильну групу формули СООВ З, де З являє собою С.1-С; алкільну групу або кетогрупу формули СОКУ, де К7 являє собою С 4-С; алкільну групу, та їх фармацевтично прийнятних адитивних солей неорганічних або органічних кислот, який відрізняється тим, що « З-деоксо-За-аза-За-гомоеритроміцин А формули (ІЇ) з с и (1) . є» сн «На зб Сн М ОН т щи он он, А «сл не | "СНУ Ї сн то Неси чу о о чи Ок, хОНз -л 20 Сну . » (ех) сл Й не ОСНУ піддають реакції з похідними етоксиметилену загальної формули (І) от) ще Ге! НСС во іме) ОСсНСН, 60 де В! та В2 однакові чи різні і являють собою нітрил, карбоксильну групу формули СООВ З, де ВЗ являє собою С.-С; алкільну групу чи кетогрупу формули СОК", де К7 являє собою С 4-Су4 алкільну групу, причому реакцію проводять в толуолі, ксилолі або іншому апротонному розчиннику при температурі 20-120 "С, а потім, якщо потрібно, реакції з неорганічними чи органічними кислотами. бо

15. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та антибактеріально ефективну кількість речовин за п. 1.

16. Речовина за будь-яким з пп. 1 - 13 для використання в приготуванні фармацевтичних композицій для лікування бактеріальних інфекцій.

5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ІС) «- ІС) (ее) ІС в) -

с . и? 1 (ее) 1 - 50 сл іме) 60 б5