UA61069C2 - 1(2h) quinolinecarbonic acid derivatives, a method for preparation thereof, a method for preparation of substances with antibiotic properties - Google Patents

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к новьім производньім 1(2Н) хинолинкарбоновой кислоть!, Кк способу их 2 получения и ких применению в синтезе веществ, обладающих антибиотическими свойствами.

Обьектом изобретения являются соединения формуль! (1):

В () то (сновСН .

Й Фі й т М е че

Оаїс с - З аіс,О о в которьіх аїс.і, аЇсо и аІсз, одинаковье или разнье, представляют собой алкиловьій радикал, содержащий до 8 атомов углерода, п является цельм числом, изменяющимся от 0 до 8, К 3 и Ко означают О-алкиловьй сч в радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или образуют вместе с атомом углерода, с которьм они .соединень, циклический ацеталь. Ге)

Алкиловьім радикалом, предпочтительно, является метил, зтил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил или третичньй бутил.

Если К; и Ко образуют вместе с атомом углерода, с которьім они соединеньї, циклический ацеталь, то, Ф зо предпочтительно, он представляет собой группу: - (Се) о сне сй о ,Уш - о -(Сно)» с в которой Р означаеєт число 1, 2, З или 4.

Более конкретно, обьектом изобретения являются соединения формульї (І), в которой п равно 2, а также соединения, в которьїх аїс., асо» и аісз означают зтиловьй радикал. «

Среди предпочтительньїх соединений можно назвать соединения формуль! (І), в которой Кі и Ко образуют тв) с вместе с атомом углерода, с которьім они соединень, радикал 1,3-диоксолана: (9) . и? р - св о (о) о или радикал 1,3-диоксана: - о-сн, («в) / х песня (УНН сн. (Че) о-сн,

Изобретение касается, в частности, соединения формуль! (І), получение которого приводится ниже в 22 зкспериментальной части.

ГФ! Изобретение касается также способа получения соединений формуль! (І), заключающегося в том, что соединение формульі (ІЇ): іме) 60 б5 р що (І ові 7 ех М Ротова

Огзіс (о хх З 2 вів о о в которьх аїсі, асо и аісз имеют значения, указаннье вьіше, подвергают взаймодействию с соединением формуль! (11):

Ва (1) ра

Галі(СНе)т---7 С о

Ве в которой Гал означает атом галогена, а Кі, Ко и п имеют значения, указаннье вьіше, для получения соответствующего соединения формуль! (1).

Соединения формульї (Ії), используемье с качестве исходньїх продуктов в способе, согласно изобретению, могут бьіть полученьії методами, описанньми в Теїгап. Гей. 23(16), 1709-12 (1982) или в японской патентной заявке 1221-102. с

В наийболее предпочтительном варианте реализации способа используют соединение (Ії), в котором галоген о является атомом брома или хлора.

Способ согласно изобретению характеризуется, в частности, тем, что его осуществляют в присутствий сильного основания. Используемьім основанием является бутиллитий или алкоголят щелочного или щелочноземельного металла, например, третбутилат или третамилат лития, натрия, калия или гидроксид б» лития. Предпочтительно используют третбутилат или третамилат натрия или калия. М Изобретение относится «о также к применению соединения формуль! (І), в котором соединение (І) подвергают воздействию сильного основания для получения соединения формульі (ІМ): о рак о - (сен (ге; "з У я в которой п, Ку; и Ко имеют указаннье вьіше значения.

В частности, применение характеризуется тем, что в качестве сильного основания используют гидроксид 5 натрия или, предпочтительно, зтилат натрия. б Можно таюке работать в присутствий иодида щелочного металла, как например, иодида натрия, з находящегося в апротонном полярном растворителе при вьісокой температуре.

Преимущественно, когда К. и Ко образуют вместе с атомом углерода, с которьм они соединень,, ав) циклический ацеталь, соединение формуль (ІМ) очищают в форме хлоргидрата, но оно также может находиться

Ф 50 в виде гидрата альдегида.

Более конкретно, изобретение касается применения соединений примеров 1 и 2 для получения соединений (Че) формуль (ІМ), описьіваемого в зкспериментальной части.

Соединения формуль! (ІМ) являются известньми продуктами; их можно получить с помощью способа, описанного в европейской патентной заявке 676409.

Соединения формульї (ІМ) могут бьіть превращень в соответствующие альдегидьі, о (сно)дсНО іме) ж 60 а затем превращеньй в соединения, имеющие антибиотические свойства, в соответствии с методом, описанньїм в патентной заявке, упомянутой вьіше. бо Таким образом, из соединения, оописанного в зкспериментальной части, можно получить

11,12-дидеокси-3-(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозол)окси)-6-О-метил-3-оксо-12,1 1-(оксикарбонил(2-(3--4-хинолинил) пропил)гидразоно)-зритроми-цин, являющийся веществом, обладающим интересньми антибиотическими свойствами, которье описьмшваются в европейской патентной заявке, упомянутой вьше.

Следующие примерь! иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.

Пример 1: Зтил-2-(дизтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)-зтил)-1(2Н)-хинолинкарбоксилат.

При температуре -78"С добавляют 75мл 1,6М раствора бутиллития в гексане в раствор, содержащий 33,933г зтил-2-(дизтокси-фосфинил-1(2Н)-хинолинкарбоксилата в 500мл тетрагидрофурана. Затем добавляют 18мл 70 2-(2-бромзтила)-1,3-диоксолана. Затем раствору дают подняться до температурьі окружающей средь, и вьідерживают реакционную смесь при перемешивании в течение пяти часов. Добавляют ЗООмл водь, перемешивают и декантируют. Органическую фазу промьшвают водой и затем вьсушивают. Фильтруют и удаляют растворитель. Получают 63,45г продукта, которьій очищают хрома-тографией, злюируя зтилацетатом.

Получают желаемьй продукт. К-О,16. Вьіход 62,79.

ЯМР СОСІЗ ч/млн 0,970, СНу М-СООЄЄ 1,18 (0-1,33 (9; СНу в Р-ОБЕС 191(т) (2Н), СН-СНО-СН»; 2,60 (т) (2), «С-СНО-СН»; 3,7 до 4,4 (-11Н), СНь в Р-ОЕСи СООКЇ, О-СН» кеталя; 4,96(О0 (1Н), О-СН-СН»; 5,52 (сішир) (1Н),Р-СН-М; 5, 90 (шир) Нз;7, 11 (т) (1Н) ,7,20 до 7, 35 (т) (2Н).

Пример применения 1; 4-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)зтил-хинолин

Кипятят с обратньм холодильником в атмосфере азота в течение 1 час. смесь, содержащую 63,45г соединения, полученного в примере 1, 430мл 2М раствора гидроокиси натрия и 430 мл абсолютного зтанола.

Удаляют зтанол, зкстрагируют изопропиловьім зфиром. Органические фазьї промьмшвают водой, сушат и фильтруют (вьїход - 4395) . Растворитель отгоняют и получают 11,263г продукта, которьій очищают хроматографией на кремнеземе, злюируя смесью зтилацетат-циклогексан 70-30. Получают целевой продукт. п-04. с

ЯМР СОСІ» ч/млн 2,13 (т), -«СНо-центральньй; 3,22 (т), «С-СНО-СН»е-; 3,86 до 4,11 (т), -О-СНО-СНЬ-О-; 5,00 (О, О-СН(кеталь); (8) 7,27 са, І1-4,5) На; 8,814, )-4,5) Но»; 7,57(а4О и 7,71(а9, Нв и Н7; 8,10 (т, 2Н), Нв и На.

Пример 2; Зтил-2-дизтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксан-2-ил)зтил) 1(2Н)-хинолинкарбоксилат. Ге! зо При температуре 207"Сж2"С добавляют 3,бг третичного бутилата калия в раствор, содержащий 9г зтил-2-(дизтоксифосфинил). 1(2Н)-хинолинкарбоксилата и 45мл диметилформамида. Смесь вьідерживают при ісе) перемешиваний в течение 30 минут. Затем добавляют при температуре -20"Сж?2"Сб 9,7г о 2-(2-пиодзтил)-1,3-диоксана. Добавляют 54мл водьі, добавляют полученньй раствор в 180мл водь, зкстрагируют изопропиловьім зфиром, промьівают водой, сушат, промьівают снова изопропиловьім зфиром, концентрируют (87 з5 при пониженном давлений для получения 12г целевого продукта. со

Пример применения 2: Хлоргидрат 4-(2-(1,3-диоксан-2-ил)зтил хинолина

При температуре 20"Сж2"С добавляют 7,5г зтилата натрия в раствор, содержащий 10г продукта, полученного в примере 1 или 2, и 5Омл зтанола 100.

Кипятят с обратньм холодильником в течение 1 часа, охлаждают до 207"Сж2"С и вьідерживают при « перемешиваний в течение полутора часов. Отгоняют при пониженном давлениий и добавляют затем при в с 20"Сж27"С 5бмл водьі. Зкстрагируют изопропиловьим зфиром, промьвают водой, сушат на сульфате натрия,

Й центрифугируют и промьшвают изопропиловьим зфиром, концентрируют и получают 3,89г целевого продукта в и?» виде основания. Растворяют при 207С 3,76бг полученного продукта в 19мл зтилацетата, добавляют в течение 20 минут 7,бл раствора зтилацетата, содержащего 1095 соляной кислоть!, вбідерживают при перемешиваний в течение 1 часа, фильтруют, промьівают осадок зтилацетатом, сушат при 40"С в течение 2 часов и получают

Ге» 2,56г целевого хлоргидрата.

Claims (12)

1. - Формула винаходу («в)

   (2) 1. Соединения формульі (1): (4е) ре КО), (сносН Ме о й й о й

   60 й М Р-све, с Сас асо, о б5 в которой аїс., аЇІсь и аісз, одинаковне или различнье, представляют собой алкильньїй радикал, содержащий до 8 атомов углерода, п - целое число, которое может изменяться от 0 до 8, Ки Ко означают О-алкильньй радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или образуют вместе с атомом углерода, с которьм они соединень, циклический ацеталь.
2. 2. Соединения формульі (І) по п. 1, в которьхх п равно 2.
3. 3. Соединения формуль! (І) по любому из пп.1 или 2, в которьх аїс-, асо» и аїсз являются зтилом.
4. 4. Соединения формульї! (І) по любому из пп. 1-3, в которьїх Ку и Ко образуют вместе с атомом углерода, с которьїм они соединень, радикал 1,3-диоксолана: рай о тю до сн -щ ! 9) или радикал 1,3-диоксана: ів ра о --- -ч ра сне о- сне
5. 5. Соединения формуль! (І) по п. 1, представляющие собой следующие соединения: зтил-2-(дизтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)зтил)-1(2Н)хинолинкарбоксилат, зтил-2-(дизтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксан-2-ил)зтил)-1(2Н)хинолинкарбоксилат.
6. 6. Способ получения соединений формульі (І), определенньмх в пунктах 1, 2, 3, 4, 5, заключающийся в том, что соединение формульі (ІЇ): Га «І ДЖ Ж о й й й й: М РІ-Оаіса Ф п т.) с Огісз зіс. (в) рай хо о - - «- в которой аїсі, асо и аїсз имеют значения, указанньіе вьіше, подвергают взаимодействию с соединением формульїі (ІП): (Се) ра «1 Гал(СНо)в-- - « Во - с в которой Гал означает атом галогена, а К/, Ко и п имеют указаннье вьіше значения, для получения . и» соответствующего соединения формуль! (1).
7. 7. Способ по п. б, отличающийся тем, что его осуществляют в присутствии сильного основания. 415
8. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что используемь!м сильньїм основанием является третичньйй бутилат о или третичньїй амилат натрия или калия.
9. 9. Способ получения соединений формульї (ІМ): - р Кк. М) о (сножен в: (о) щі (Че) - й о В М в которой п, К/, Ко имеют указаннье вьіше значения, де отличающийся тем, что соединение формульі (1): 60 б5

   І) /ЙїЯ й (сноМСН вч о ю СО. 7 М чи с Саісз У аіс.О о в которой аїс., аЇІсь и аісз, одинаковне или различнье, представляют собой алкильньїй радикал, содержащий до 8 атомов углерода, а К., Ко и п имеют указаннье вьше значения, подвергают воздействию сильного основания.
10. 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что сильньім основанием является зтилат натрия.
11. 11. Способ по любому из пп. 9 или 10, отличающийся тем, что используемьім соединением формуль! (І) является зтил-2-(дизтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)зтил)1(2Н)-хинолинкарбоксилат, а получаемьм соединением формуль! (ІМ) является 4-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)зтил)хинолин.
12. 12. Способ по любому из пп. 9 или 10, отличающийся тем, что используемьім соединением формуль! (І) является зтил-2-«(дизтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксан-2-ил)зтил)-1(2Н)-хинолинкарбоксилат, а получаемьм с соединением формуль! (ІМ) является 4-(2-(1,3-диоксан-2-ил)зтил)хинолин. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (є) «со «в) «- (Се) -

    с . и? (22) - («в) б 50 3е) Ф) іме) 60 б5