UA61875C2 - A medicament for use in the treatment of amyloidosis, an anthracycline and a pharmaceutical composition - Google Patents

Description

Опис винаходу

Данное изобретение касается лечения амилоидоза, новьїх соединений для такого лечения, способов их 2 получений и содержащих их фармацевтических композиций.

Связь между амилоидозом, смертью клеток и потерей функции ткани, по-видимому, имеет отношение к различньм типам заболеваний, в том числе нейродегенеративньх заболеваний. Позтому предотвращение образования амилоида и/или индуцирование деградации амилоида могут бьїть важньми терапевтическими инструментами для всех патологических нарушений, связанньїх с амилоидозом, в том числе АЇ амилоидозом и 10 нейродегенеративньмми заболеваниями типа болезни Альцгеймера.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к использованию при изготовлении лекарственного средства для применения в лечениий амилоидоза антрациклина формуль А о он шов,

В; А в о он хх 20 где Кі обозначает водород или гидрокси; группу формульй ОК); в которой К); представляет собой

С.і-Св-алкил, Све-Св-циклоалкил или СНОРА с фенильньм (РІ) кольцом, необязательно замещенньм 1, 2 или З заместителями, вьібранньїми из РЕ, СІ, Вг, С4-Св-алкила, С--Св-алкокси и СЕз или группу формульї О5ОоК;ь в которой К»5 обозначает Сі-Св-алкил или Рі, необязательно замещенньй 1, 2 или З заместителями, вьібранньіми из галогена, такого как Е, Сі или Вг, и Сі4-Св-алкила; сч ре ЕК» обозначает водород, гидрокси или ОК, где Ку; имеет указанное вьіше значение;

Кз обозначает водород, метил или группу формульі ХУСНоК»; в которой ХУ обозначает СО, СНо, СНОН или (о) группу формуль! (Снадт

ЩО ю 30 о. -29 їч- в которой т обозначаеєт 2 или З, а со 29 обозначает водород или гидрокси; группу формульі МЕР, в которой БК и Ка, каждьй независимо, «с- вьібраньі из: а) водорода; Б) Сі-Св-алкила или Со-Св-алкенила, необязательно замещенного гидрокси, СМ, 35 СО», СООК»о, СОМКоКіо, О(СНо)МКоКіо (п обозначает 2-4) или МКоК:іо, в которой Ко и К.о каждьй ї-о независимо, вьібран из водорода, С4-Сі»о-алкила Со-Сі.»-алкенила или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими, например 1, 2 или 3, заместителями, вьібранньми из Си.-Св-алкила С--Св-алкокси, ЕК,

Вг, СІ, СЕ5з, ОН, МН» или СМ; с) Сз--Св-циклоалкила, необязательно замещенного СОКо, СООК» или ОН, где Ко « дю имеет указанное вьше значение; й) фенил-Сі-С,.-алкила или фенил-Сь-С;/-алкенила, необязательно -о замещенньїх в фенильном кольце одним или более, например, 1, 2 или 3, заместителями, вьібранньми из с Сі-Св-алкила, Сі-Св-алкокси, Е, Вг, СІ, СЕз ОН, МН» или СМ, и е) СОКо, СООК», СОМКеК:іо, СОСНоОМКокК чо :з» СОМКеСООК.іо или 5О02Ко, где Ко и Ко имеют указаннье вьше значения, или КУ; и Ка вместе с азотом образуют: Її) морфолиновое кольцо, необязательно замещенное С 4-Слалкилом или С-і-С;-алкокси; а) пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С 4-Свр-алкилом, Со-Св-алкюенилом или фенилом, б» 75 необязательно замещенньм одним или более, например 71, 2 или З, заместителями, вьібранньми из

Сі-Св-алкила, С--Св-алкокси, Е, Ві, Сі, СЕз, ОН, МНо или СМ, и й) пирролидиновое, пиперидиновое или -ї тетрагидропиридиновое кольцо, необязательно замещенное ОН, МН », СООН, СООКо или СОМКоКчо, где со Ко и Кіо имеют указаннье вьіше значения, С 1-Св-алкилом, Со-Св-алкенилом или фенилом, необязательно замещенньм одним или более, например 1, 2 или 3, заместителями, вьібранньми их С і-Св-алкила, -0020 с.-Св-алкокси, Е, Вг, СІ, СЕЗ, ОН, МН» или СМ; сп группу формульі ОК, или КА в которьїх Ку; имеет указанное вьіше значение; группу формульї О-Рпй где фенильное кольцо необязательно замещено нитро, амино или МК 7Ка, как указано вьіше; или группу формуль! В или С: -0.Дщ04.6

ГФ! -о0 юю т оно

В с 60 где О обозначает группу формуль СООКо или СОМК,Ра, в которьїх К7, Ка и Ко имеют указаннье вьіше значения; и

Х обозначаєт сахарньїйй остаток формуль! Х1 или Х2: б5

В, о В;

В, ої о бо

Віз Вр; й Ні хі. - юю где Кії1 и Кі» оба представляют собой водород или один из Ко. и Кі» является водородом, а другой является КЕ, СІ, Вг или І; 70 Кіз обозначает водород, гидрокси, Сі-С;-алкокси, амино, МНСОСЕз, МАС(СеНв)», МНСОК», МНСОМККа или группу формуль Е или Е: о К

СО Стоення хх д Го!

Е Е в которьїхх К7, Ка и Ко имеют значения, указанньсе вьіше, и р обозначаеєт 0 или 1;

Кіа и Кі5 обозначают водород или один из К./4 и К/5 является водородом, а другой является ОН, НЕ, СІ, Вг,

Ї или группой формуль! О505К» где К»5 имеет указанное вьіше значение;

Кв обозначает СНЬОН или К.»з как указано вьіше;

К/7 обозначаєт РЕ, СІ, Вг, І или группу формульі О5О2К» где имеет указанное вьіше значение; и их фармацевтически приемлемьх солей; при условии, что соединение формульй А не является с ов -мод-4-дезоксидоксорубицином(К 1-ОСН»з, К2-ОН, К3-СОСНоОН, ХАХу, Клео КІН, Кі3-МН» и Кууд- Ї).

По следующему аспекту настоящего изобретения предложень! новне антрациклинь! формуль А, как указано і) вьіше, где:

Х1 не является остатком, в котором оба К 454 и К/5 являются атомами водорода или один из К 44 или Кв является гидрокси и К 43 является аминогруппой, когда К з является группой формуль! ХСН з, СОСНЬОМЕА» Ка, ю зо СОСНо.; или УСН2ОН, где У имеет указанное вьіше значение, К/. обозначает фенил, бензил, Сі-Св-алкил или

Св5-Св-циклоалкил, К7 и Кв, каждьій независимо, обозначают водород, Сі-Сі»о-алканоил или, взятье вместе, - образуют морфолиновьй, пиперазиновьй или пиперидиновьій остаток; со

Х1 не является остатком, в котором К..4 и К/» оба являются атомами водорода, Кіз обозначает аминогруппу и Кіа обозначаєт йод, когда К. представляет собой метокси, К о представляет собой гидрокси и К з -- з5 представляет собой СОСНЬоОН. со

Каждая алкильная, алкокси или алкенильная группа может бьіть группой с прямой или разветвленной цепью.

С.і-Сі2-алкильная группа, предпочтительно, является Со 5-Св-алкильной группой. Сі-Св-алкильная группа представляет собой предпочтительно С 1-Слалкильную группу. Сі-Св-алкильная группа предпочтительно представляет собой метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, вторбутил или н-пентил. «

С1-Сл-алкильная группа представляет собой, предпочтительно метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, в с третбутил или вторбутил.

Й С3-Св-циклоалкильная группа представляет собой предпоч-тительно С о 5-Св-циклоалкильную группу. а С5-Св-циклоалкильная группа представляет собой предпочтительно, циклопентил или циклогексил.

Пептидильньй остаток может содержать до 6, например от 1 до 4, аминокислотньїх остатков. Подходящими остатками являются сім, Аа, РПпе, Гец, СіІш-РНе, Гец-С1ІШ, Ма!І-АІа, РНе-АїПа, І ец-РНе, РНе-іІ ец-С|м, РНе-РНе-і/ еиц,

Ге» Ї ен-І ец-СіІм, Рпе-Туг-АІа, Рпе-сС|ІШ-РІе, РІе-І ен-с|ІШ-РІпе, Сіш-Рпе-І ец-С1ім, СІШ-РНе-і еш-С1и.

В настоящем изобретений К 1 предпочтительно представляет собой водород или метокси. К 25 - предпочтительно является гидрокси. К з предпочтительно является группой формульі ХСН 56 в которой У

Го! обозначает СО или группу формуль! - 50 (в) во рК и К5 обозначает водород или гидрокси, группу формуль! МК7Ра, в которой К7 и Ка независимо вьібрань из: а) водорода, 5) С1-Су-алкила,

ГФ) с) фенил-С1-С2-алкила, необязательно замещенного в фенильном кольце одной или двумя 7 метоксигруппами, и а) СОСНОМК»оуо в которой Ко и К/о представляют собой метильньсе группьї; или К7 и Ка вместе образуют: е) морфолиновое кольцо или бо ТУ) пиперазиновое кольцо; 9) тетрагидропиридиновое кольцо, группу формуль! О-РИ, в которой фенильное (РИ) кольцо необязательно замещено МК Ка, как описано вьіше; или группу формульї б5 що где О обозначаєет группу формульї СОМАРа, где МК7Ка имеет указанное вьіше значение; и

Х обозначает сахарньійй остаток формуль! ХІ

Вев--0

В, о

Ав

Аз Вр хі где Куі4 и Кі» обозначают водород, или один из К.4 или Кі» является водородом, а другой |;

Кіз обозначаєт амино, МНСОСЕ»з, МАС(СеНбв)» или группу формуль! 9)

І а где Куі4 и Кв обозначают водород, или один из К.і4 или К/5 является водородом, а другой является ОН, или 0О505СН».

Настоящее изобретение относится к солям тех соединений формуль А, которне имеют образующие соль группьі, в частности соли соединений, имеющих карбоксильную группу, основную группу(например, аминогруппу).

Зти соли являются, в частности, физиологически приемлемьми солями, например солями щелочньх сч металлов или щелочноземельньїх металлов(например солями натрия, калия, лития, кальция и магния), солями Го) аммония, солями с подходящими органическим амином или аминокислотой (например, солями аргинина, прокаийна) и солями добавления кислот, образованньми с подходящими органическими или неорганическими кислотами, например соляной кислотой, серной кислотой, карбоновой кислотой и сульфоорганическими кислотами(например, уксусной, трифторуксусной, п-толуолсульфоновой кислотой). ю

Настоящее изобретение включает в себя все возможнье стереоизомерьі, а также их рацемические или - оптически активнье смеси.

Конкретнье примерь! предпочтительньїх соединений по настоящему изобретению перечислень! ниже: со

А1: 14-М-(морфолино)-3-М-трифторацетил-4-иоддауномицин -- их вучОсСнІ, ВХ-ОН, В3-СОосСНа М о, 8іі78195К16Н, ВІ13-МНСОСЕЗ, ее,

Ми 81421

А2: 14-М4-(3,4-диметоксибензиламино)-3-М-трифторацетил-4"-ийиоддауномицин

Кі хОСН», К2ОН, Ез:СОоСНьМНеНо|СеНУ(ОСН»)2І, Кі1-К42-КІ5-Н, К1із-МНСОСсЕ 3, Едхї « дю АЗ: 14-0-І(2--1-пиперазинил)карбонилтетрагидропиран-б-ил|-3'-М-трифторацетил-4-иоддауномицин з (о) с ! «сосня-0. 0 «з Ву"ОСН», В22ОН, Но 2 му и Су

Кі1-К42:КІБ-Н, Кіз-МНоОсСЕ з, Кід-ї

Ге» А4: 14-(п--диметиламинокарбониламино)фенилокси1|-3'-М-трифторацетил-4"-иоддауномицин

Кк. хОСН», оон, К3-СОоСНьЬО-СеНА|п МнНСОоСсНн» М(СНЗ)»І, Кі1-К42:КІБ-Н, Кіз НСОСЕ», Кід-ї - АБ: 13-деоксо-13-зтилендиокси-14-М-(морфолино)-3-М-трифторацетил-4-иоддауномицин со и вВр-оснз, Ву-ОН, В3еС(ОСНоСНІО) СН М о - 2 К/

КІ17В127ВІ5-Н, ВІз-МНСОСеЗ, КІ с Ав: 13-деоксо-13-зтилендиокси-14-(п.-диметиламинокарбониламино)-фенилокси1|-3'-М-трифторацетил-4-иоддауноми цин

Кі хОСН», К2ОН, езЗАС(ОСНЬСНЬО)СНЬО-СеНА|п МНСОСН» М(СНЗ)»І, Кіз К42-Кі5-Н, КізЕНСОСЕ з, Еідхї

ГФ) А7: 13-дигидро-14-М-(морфолино)-3-М-трифторацетил-4-иоддауномицин о ВІ-Осну, 8о-ОН, Ву СНОНСН КД В11258122ВІ52Н

ТтОснІ, 82-ОН, ху Ми матмвит, во 8137 МНСОСЕз, Ван

Ав: 14-М-(морфолино)-3-М-фталоил-4-иоддауномицин б5

/Сх

ВіеОСНІ,ВееОН,Ро"СОСНМ о)

Х я

АитАє-Ає"Н, АвеМ «Ви! о

ААУ: 14-М-(3,4-диметоксибензиламино)-3-М-фталоил-4-иоддауномицин

Кк. хОСН», оон, к3-сСОоСНЬМ НеНаІСВНУ(ОСН»)»,

Кк. хОСН», оон, к3-сСОоСНЬМ нНенУ(СенЗ(ОСсН»)2 о у

Ви А А-Н, АшеМ ' Аа! (0)

А10: 14-0-(2-(1-пиперазинил)-карбонилтетрагидропиран-б-ил|-3'-М-фталоил-4-иоддауномицин (в!

ВітОСНи пон, шо

М. о Н

АатАтвеян, но «в с о о

А11: 14-М-(морфолино)-3-М-трифторацетил-4"-метансульфонатдауномицин кІ-оснз, во-он, К3-СОСНа М 0, 12152, БізенСОост, х / ю 81470 5 02СН3

А12: в 14-0-І2-(1-пиперазинил)-карбонилтетрагидропиран-б-ил|-3'-М-трифторацетил-4-метансульфонатдауномицин со

ІФ) сосн.-0. 0 тб вВ/гОсн,, Вон, Бе г М ' " ф (Се) тн

Кі41-К42-К15-Н, Кіз»МНСОсЕ з, К14-5:0О5О»СН»з

А13: 14-(п--диметиламинокарбониламино)фенилокси|-3'-М-трифторацетил-4"-метансульфонатдауномицин «

КхОоСН», К2:ОН, К3-СОСНЬО-СеНуп МНСОСН» М(СНЗз) 21, -

Кі1-К42:КІБ-Н, Кіз НСОСЕ», К4-05ОСНУ с А14: 14-М-(морфолино)-3-М-фталоил-4-метансульфонатдауномицин ;» щ , ви Осни вон, ви СОсНМ о - Н

Ге») Ви-Ао-Аітн, -о и Ви"О50Н» - (в)

Го! А15: 3-М-дифенилметилен-4"-зпидаунорубицин

Кк. хОСН», оон, К3-СОСН», Кі1-К412-К.4:-Н, КізЗЕМС(СвНов)», Кі5-:ОН

Ш- А16: 3-М-дифенилметилен-4"-йодоксорубицин сп К/хОСН»з, К2-ОН, К3-СОСНоОН, К.і4-К12-К5-Н, Кіз С(Сев Нв)», Кіт

А17: 14-М-(морфолино)-3-М-дифенилметилен-4-йиоддауномийин кІхОосн во-он, К3-СОоснНа М о, В; В. Кк н 17 . Ул , - . - - -,

З З 2 х ; 11.427515 о В137 Ме(Сбне)2, ВІ47Ї

А18: 4-деметокси-2--иоддаунорубицин о КН, к.-Оон, К3-СОСН», Кі БЕН, Кеті, КізаІМН», кі,4-:ОоН

Соединения формуль А могут бьіть приготовленьі, в зависимости от природь! заместителей, исходя из 60 известньїх антрациклинов, подходящими химическими модификациями агликоновой или сахарной части молекуль! или обеих частей молекульі или соединением антрациклинонов с сахарами.

Способами получения соединений формульй А и их фармацевтически приемлемьх солей являются следующие способь!: () Предпочтительньій способ получения соединений формуль А, где К з представляет собой группу бо формульї СОСНЬМК Ка где К; и Ка имеют указаннье вьіше значения, при условии, что К7 и Кая не являются группами СОКо, СОМКоКіо, СОМКеСООм о, или 5О02Ко в которьїх Ко и К/іо имеют указаннье вьіше значения, заключается в следующем: 1) превращение соединения формуль! о о он 0)

Не

ОХ»

І: го) НОЯ а где Ко обозначает водород,

Ку, КЕ», Х имеют указанньсе вьіше значения, при условийи, что в С не присутствуют остатки алкенила, и в сахарном остатке Х К./з не является гидрокси, 7/5 Когда один из остальньхх заместителей Х является гидрокси, в соответствующее 14-бромпроизводное, затем 2) взаймодействие полученного бромпроизводного формуль! Н о он в)

Вг чо; в о он Хх н в которой Ку, Ко и Х имеют данньсе вьіше значения, с подходящим амином формуль! МНК7Ка, К; и Ка имеют с данньсе вьіше значения, при условии, что К7 и Ка не являются группами СО о, СОКоРчо, СОМКоСООВ:о или. СО 5ОоКо описанньми вьше, и, если желательно, превращение полученного соединения формуль А в его фармацевтически приегмлемую соль. (її В другом примере соединения А, описаннье в (ї), могут далее бьть преобразованьй в другие антрациклиньї формульі А, в которьїх один или оба К;7 и Ка обозначают группу формуль! СОК»о или 502Ко где Ко й 3о имеет данное вьіше значение, путем взаимодействия 14-аминопроизводного формуль А, описанного в (ї), при - условийи, что один или оба К;7 и Ка обозначают атом водорода, с ацильньмм производньм формуль! НаіїСсСОКао со или НаІЗО»К»о где На! представляет собой галоген, а Ко имеет указанное вьіше значение, и, если желательно, превращения полученного указанного соединения формуль А в его фармацевтически приемлемую соль. -- (ії) В другом примере предпочтительньій способ получения соединений формуль А, где Кз представляет «со собой: группу формуль! В или С, указаннье вьіше, при условии, что К/ и заместители сахарного остатка Х не являются первичньіми гидроксигруппами, заключается в следующем: 1) взаимодействие соединения, представленного формулой СО, в которой Ко обозначает гидрокси, ак и Х указаньї вьіше, с соединением формуль! В1 или С1 « бо С - - СО :» рі СР где О имеет указанное вьіше значение, и, если желательно, удаление защить! у защищенньх гидроксигрупп, б и, если желательно, превращение полученного указанного соединения формульй А в его фармацевтически приемлемую соль. - (м) В другом примере предпочтительньй способ получения соединений формуль А, где Кз представляет (ее) собой СНОНСН»К», заключается в восстановлениий соединения формульї А, в которой Кз обозначает СОСНоК: где Кб имеет указанное вьіше значение, при условийи, что в А не присутствуют дополнительньсе кетогруппьї, и, і если желательно, превращение полученного указанного соединения формульй А в его фармацевтически с приемлемую соль. (у) В другом примере предпочтительньй способ получения соединений формуль А, где Кз является группой формуль! СНЬСНоК», включаєет: 1) преобразование соединения формуль А, в котором Кз является СОСН об, при условии, что в А не присутствуют дополнительнье кетогруппьі, в 13-(замещенньй)-бензолсульфонилгидразон, предпочтительно,

Ф, 13-(п-фтор)бензолсульфонилгидразон, затем ко 2) восстановление его в условиях, способньїх сохранять гликозидную связь, и, если желательно, превращение полученного указанного соединения формуль А в его фармацевтически приемлемую соль. во (мі ) В другом примере способ получения соединений формуль А, в которой К.44 и Кі» являются атомами водорода, включает: 1) конденсацию агликона формуль К б5 о он

В;

С» п о он он

Кк где Ку, Ко, Кз имеют указанньсе вьіше значения, при условий, что Ку, Ко, Кз не являются группами, несущими 7/0 первичньсе или вторичньсе гидроксигруппьі, с производньім сахара формуль І1 или 12

В» ге) Агв 74 Ї вв, о Ве ке» 17

Ва А» Ам й ІЗ где Кв обозначает подходящую отщепляемую группу, такую как атом галогена, например атом хлора, или активированньїй зфирньй остаток, такой как ОСОСЕз или ОСО(п-МО»СеНв),

Ко, Ко обозначают атомь!ї водорода,

К»ї обозначает водород, С.-С,-алкокси, остаток зфира, такой как ОСОСЕз или ОСО(п-МО»СеНбв) или группу

МНСОСЕ з,

Ко», Кз оба обозначают водород или один из Ко» или Коз является водородом, а другой является зфирньм остатком, таким как ОСОСЕ»з или ОСО(п-МО»СеНв) или группой МНСОСЕ»,

Код обозначает СНоОСОСЕ 3, или имеет то же значение, что и Ко. и вьіше, и сч

Коб обозначает ОСОСЕ»з или ОСО(п-МО»СеНв), затем (мі) удаление защить! амино- и гидроксигрупп, и, если желательно, превращение полученного соединения і) формуль А в его фармацевтически приемлемую соль. (мі) в другом примере предпочтительньій способ получения соединений формуль А, в которой К 413 представляет собой Е или Е, предусматриваєет: ю зо 1) взаймодействие антрациклина формульй А, как указано вьіше, которьій имеет только первичную аминогруппу, с галогенацилпроизводньім формуль! Е1 или Е1 - ; ї ій зв, На! (снав--В» «-- ок в А «со

Го! о

ВІ кі где К7 имеет указанное вьіше значение, «

На! обозначаєт атом галогена, и

К/7 является алкоксиостатком, предпочтительно, зтокси, и, если желательно, З с 2) обработку полученного моноаминоацилпроизводного основанием с образованием групп формул Е или ЕК, » и, если желательно, превращение полученного указанного соединения формульй А в его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения формуль! А, как указано в (ї), могут бьіть полученьі, как описано в ОЕ-А-2557537, например взаймодействием соеєединения формуль Н, как указано вьше, полученного из соединения С согласно

Ме ОЕ-А-1197874, с 1 - 1,2 зквивалентами подходящего амина формуль! МНК 7Ка, где К;7 и Ку указань! вьіше, при - условий, что К7 и Ка не являются группой формул СОК 5, СОМКоКіо, СОМКоСООК о или ЗОоКо, как указано вьше, в сухом полярном растворителе, таком как ацетон или диметилформамид, при температуре со приблизительно 07 - З30"С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 4 - 24 часов, и, если -І 20 желательно, превращением полученного указанного соединения формульй А в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно с безводньім хлористьім водородом в метаноле. сл Соединения формуль; А, описанньеєе в (ії), могут бьіть полученьії путем взаимодействия соединения формуль!

А, указанного в (ї), с адилпроизводньм формуль! НаЇїСОКо или НаІЗО»Ко, где На! обозначает галоген, а Ко имеет указанное вьіше значение, в сухом полярном растворителе, таком как ацетон или диметилформамид, при 22 температуре приблизительно 0: - 30"С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 4 - 24 часов.

ГФ) Соединения формуль; А, как указано в (іїї), могут бьіть получень, как описано в Ууо 92/10212 и Мо 92/02255, например взаймодействием антрациклина, описанного в (ії) (1), с производньми формульй ВІ или С1 в о апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствий кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфонат пиридиния, при температуре 107 - 30"С, предпочтительно при комнатной температуре, в 60 течение З - 24 часов, и, если желательно, превращением полученного указанного соединения формуль! А в фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно с безводньім хлористьїм водородом в метаноле; или гидролизом зфирного производного разбавленньім водньім гидроксидом натрия.

Соединения формуль; А, описанньє в (ім), могут бьіть полученьі восстановлением антрациклинов формуль!

А, указанньїх в (ім), в воде или в одном или более органических растворителях, в зависимости от природь! бо соединения, или при помощи микробного восстановления. Например, водорастворимье антрациклинь восстанавливают в воде при рН 8-9, предпочтительно при рН 8,5, в присутствиий восстановителя, такого как боргидрид натрия, при температуре от 0"С до комнатной температурь), в течение 1 - 10 минут, как описано в

Са. Спіт ПЦа/ї., 114, 185 (1984). Нерастворимьсе в воде антрациклинь!ї предпочтительно растворяют в безводном апротонном органическом растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, охлаждают до -507С, обрабатьвают 1,5 зквивалентами зфирата бромида магния и 1,5 зквивалентами боргидрида натрия в течение 5 - 30 минут, затем добавляют каплями метанол. 13-Дигидропроизводное формуль А, описанное вьше, извлекают из реакционной смеси зкстракцией метиленхлоридом и промьшванием водой. Микробное восстановление антрациклинов, описанньїх в (ім), можно проводить, например, с применением блокированного мутанта /о "Знеріотусев реисейиз, как описано в Са. Спіт. Маї., 114, 185, (1984).

Соединения формуль! А, описаннье в (ху), могут бьїть полученьі, как описано в (зВ-А-2238540, например восстановлением производного 13-|(4-фтор)бензолсульфонилі| гидразона антрациклина формуль А, описанного в (м) (1), цианоборгидридом натрия в органическом растворителе, таком как толуол или диметилформамид, при температуре 257 - 80"С, в течение 6 - 24 часов.

Соединения формуль А, описанньє в (ім), могут бить полученьі! конденсацией антрациклинона формуль! К, описанного вьіше, при помощи реакции Кенинга-Кнорра с производньім галогенированного сахара формуль! 1 1 или 12, описанньх вьше, в сухом аполярном растворителе, таком как оксид ртути, в присутствий конденсирующего агента, такого как оксид ртути, бромид ртути, и молекулярньх сит, описанньїх в ОЕ-А-2525633.

Альтернативньй способ предусматривает конденсацию антрациклинона формульй К с производньм 2о галогенированного сахара формуль І1 или 12, описанньм вьше, в сухом аполярном растворителе, таком как метиленхлорид, с трифторметансульфонатом серебра, растворенньім в зтиловом зфире, при температуре 0" - 257С в течение 1 - б часов, как описано в ВЕ-А-842930.

Соединения формуль; А, описанньеє в (мії), могут бьіть полученьї взаймодействием антрациклина, имеющего только первичную аминогруппу, с галогенпроизводньм формуль! ЕТ! или Е1, описанньім вьіше, в органическом сч 2г5 растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при 0"С-комнатной температуре в течение 1 - 24 часов. Моноацилпроизводное обрабатьвают затем конденсирующим агентом, таким как і) тетрабутиламмонийфторид, с получением(циклический ацил)антрациклина.

Другие антрациклиньї формульі А можно получить аналогичньім образом, исходя из известньїх соединений при помощи известньїх процедур. ю зо Например, следующие соединения известньі! и могут бьіть представлень! той же формулой А, в которой Х обозначаєет сахар формуль Х1: - даунорубицин (А19: Кк їн Осн», оон, Е3-СОСН», КК: 5Н, КізАМН», К24:ОН) ; ее доксорубицин (А2О: к1- Осн», Кк-он, е3-:СОоСНоОН, Кі1-К2:К5-Н, КізаІМН», К24:ОН) ; 4-деметоксидаунорубицин (А21: К.-Н, К»-ОН, К3-:СОСсСН», К11-К42-КІ5-Н, КізеМН», К/4:хОН; -- 4-деметоксидоксорубицин (А22: К./-Н, КОН, К3-СОСНьоОН, К341-К12-КІв-Н, Кіз-МН», К14-:ОН); «о 4-зпидаунорубицин (А23: К1-:ОСН», К»-ОН, К3-СОСН», К414-К42-К14-Н, КізеМН», К15-ОН; 4-зпидоксорубицин (А24: К.ІхОСН», оон, е3-СОоСНноОН, Кі1-К42-К4:Н, КізАМН», Кі5:ОН); 4-деоксидаунорубицин (А25: К/-:ОСН», КОН, К3-:СОСНь Кі4-К412-КІа-КІв-Н, КізеМН»); 4 -деоксидоксорубицин (А26: К/:ОСНз, КОН, К3-СОСНьоОН, К341-К42-К14-КіІ5-Н, КізеМН»); « 4-иоддаунорубицин (А27: К/:ОСН»з, К»-ОН, К3-СОСН», К134-К12-К5-Н, Кіз-МН», КА); з с 4-иподдоксорубицин (А28: Кк хОСН», оон, е3-:СОоСНоОН, Кі1-К42-К5-Н, КК.заМН», Кі4-); . 9-деоксидаунорубицин (А29: К-:ОСН», К2-Н, Кз:СОСН», К34-Кі12- КІН, Кіз-МН», К14:ОН); и? 9-деоксидоксорубицин (АЗО: К/:ОСН»з, К»-Н, К3-СОСНьоОН, К/4-К412-Кі5-Н, КізеМН», К14:ОН); 9-деацетилдаунорубицин (АЗ1: К/-ОСН», К»-ОН, К3-Н, К14-К412-Ків5-Н, Кіз-МН», К44-ОН); 9-деацетил-9-деоксидаунорубицин (АЗ2: К/:ОСН», Ко-Кз-Н, Кі1-К42-КУв-Н, К/зеМН», К44:ОН);

Ге» 9-деацетил-9-гидроксиметилендаунорубицин (АЗ3: КО СНЗ, Ко-СНООН, КН, 0 К/4-К42-БК5-Н,

КізеМН», К4-ОН); - 13-дигидродаунорубицин (АЗ4: К/:ОСНУ3 К»-ОН, К3-СНОНеСН», К.4-К412-КІ5-Н, КізеМН», К44:ОН);

Го! 13-дигидродоксорубицин (АЗ5: К/-:ОСН», К»-ОН, К3АСНОНСНОоОН, К.44-К32-Кі5-Н, КізеМН», К14:ОН); 13-дигидро-4-деметоксидаунорубицин (АЗб: К./-Н, Ко-ОН, КзЗАСНОНСНУ, Кі1-Кіо-Ків-Н, 0 КізеМН», 7 К4-ОН); сп 13-дигидро-4"-зпидаунорубицин (АЗ7: К/:ОСН», КОН, К3-СНОНеН з, К44-К12-К14-Н, КізеМН», Кл5-ОН); 13-дигидро-4-зпидоксорубицин (АЗ8В: К/чОСНУ, Ко-ОН, КзЗАСНОНСНоООН, Кі4-К12-КА-Н, К/зеМН»,

Ків-ОН); 13-дигидро-4-иоддоксорубицин (АЗ9: К/-:ОСН», КОН, К3-СНОнНСНООН, К34-К12-Кі5-Н, КізМН», Кі); 13-деоксодаунорубицин (А40: К-:ОСН», КОН, КЗ3-СНоСН», Кі4-К42- КУН, Кіз-МН», К145ОН);

Ф) М-трифторацетилдаунорубицин (А41: К/:ОСН», КОН, К3-СОСН», К14-К42-Кі5-Н, Кіз-НСОСЕ з, К14ОН); ка М-трифторацетилдоксорубицин (А42: К/чОСНЗ Ко-ОН, К3-СОСНоОН, К/4-К12-К5-Н, КізЗАМНСОсЕ з,

К4-тОН); во М-трифторацетил-4-деметоксидаунорубицин (А43: КН, ко:он, К3:СОСН», Кі1еКІ2-КІБІН,

Кіз-МНСОс З, К:4-:ОН);

М-трифторацетил-4-зпидаунорубицин (А44: КІхОСН», КоОН, К53:СОСН,», Кі1-К22КІ14:Н,

Кіз-МНСОс З, Кі5-:ОН

М-трифторацетил-4-иоддаунорубицин (А45: КхОСсН з, ко:он, К53:СОСН,», Кі1-К22:КІ5-Н, 65 РізеМНСОСсЕ з, Кдеї) (см. Р. Агсатопе іп "Оохогив" Медісіпа! Спетівігу, мої. 17, Асадетіс Ргезв, 1981) или 4-деокси-4'-метансульфонатдаунорубицин (А46: К/-ОСНз, К»-ОН, К3-СОСНУ Кі1-К12-Кі5-Н, КізеМН»,

Кі4505О02СН»); 4-деокси-4--метансульфонатдоксорубицин (А47: К/-ОСНУ Ко-ОН, К3-СОСНоООН, К/4-К42-К8-Н,

КізаМН», К145:0О505СН») (см. УМО 95/16693).

Некоторье из вьішеупомянутьїх антрациклинов, в частности 4"-зпидоксорубицин, являются также предпочтительньми соединениями в обьеме данного изобретения.

Некоторье агликоньї, применяемье для получения антрациклинов формуль! А, описанньх в (мі ), также известнь и могут бить представлень! формулой К, описанной вьіше, например: дауномицинон (К1: К/-:ОСН», К»-ОН, К3-СОСсСН »; 70 адриамицинон (К2: К/-:ОСН», К»-ОН, Кз-СОСсСНоОН); 4-деметоксидауномицинон (КЗ: К./-Н, К»-ОН, К3-СОСсН »).

Известньі также некоторне сахара, применяемье для получения антрациклинов формуль А, описанньх в (мії), и могут бьіть представленьії формулой М: дня 12 Вау ва

Ванди

М такие как аминосахара дауносамин, З-амино-2,3,б-тридеокси-І| -ликсо-гексопираноза (Мт: К.і8:ОН, 20. Віо-Б20-Б»з3-Н, Бо1- МН», В2»-ОН(см. -). Ат. Спет, бос., 86, 5334, 1964) или акозамин,

З-амино-2,3,6-тридеокси-І -арабино-гексопираноза (М2: Ків:ОН, Кіо-Коо-Ко»-Н, Ко3-МН», Ко»з:ОН) (см. 3.

Мед. Спет., 18, 703, 1975) или соответствующие 1-хлор-3,4-дитрифторацетилдаунозаминилпроизводнье (М: Ків:сі, Еіо-Коо-КозаенН, Кг21-МНСОСЕ з, Ко2чОСОСсЕ з) или 1-хлор-3,4-дитрифторацетилакозаминилпроизводнье (М3: Ків2:сІ, Кіе-Коо-Ко»г-Н, В21-МНСОсСЕз3, СМ 29 ВозхОСОСЕз) или диаминосахара, такие как І-фруктоза (Ма: Кі8-БКло-К»о1-К25-ОН, Коо-Коз-Н) и І-рамноза г) (Мо: Кув-Коо- Ко Козин, Ко Н)

Соединения по данному изобретению характеризуются вьісокой активностью ингибирования амилоидоза.

Термин амилоидоз обозначает многочисленнье заболевания, общей чертой которьїх является склонность к полимеризации и осаждению определенньх белков в виде нерастворимьїх фибрилл во внеклеточном юю пространстве, что вьізьваєт структурное и функциональноє повреждение органа и тканей. Классификация ї- амилоида и амилоидоза недавно пересмотрена в ВиїЇейп ої (те Ууопіа Неайй Огдапігайоп 71(1):105 (1993).

Все разнье типьі амилоида имеют общую ультраструктурную организацию в виде антипараллельньмх со

В-сложенньїх слоев, несмотря на тот факт, что они содержат множество сильно отличающихся белковьх «- субьединиц |см.: Сіеппег (0. (3. Мем Епдіапа 9. Меа. 302 (23):1283-8(1980)) АЇ амилоидоз обусловлен 32 необьічньімми легкими цепями многоклонального иммуноглобулина, которне образуют амилоиднье фибрилль.. ісе)

Зти моноклональнье легкие цепи продуцируются моноклональньми клетками плазмь! с низким митотическим индексом, что обьясняет их хорошо известную нечувствительность к химиотерапии. Злокачественность зтих клеток состоит в их белоксинтезирующей активности. «

Клиническое течение зтого заболевания зависит от селективности поражения органов; прогноз может бьть крайне неблагоприятньм в случае инфильтрации сердца(среднеє вьіживание менее 12 месяцев) или более З с обнадеживающим в случае поражения почки(среднее вьїживание приблизительно 5 лет). "» Принимая во внимание относительную нечувствительность амилоидогенньїх отложений /-к " протеолитическому разрушению, можно полагать, что только разработка молекульі, которая может блокировать или замедлять образование амилоида и увеличивать растворимость уже существующих отложений амилоида, дает, по-видимому, вероятную надежду в случає больньх с АЇ. амилоидозом. іа Кроме того, поскольку надмолекулярная организация амилоидньїх фибрилл одинакова для всех типов - амилоида, наличие лекарственного средства, которое препятствует образованию амилоида и увеличивает растворимость существующих отложений, делая возможньм очищение при помощи нормальньїх механизмов, со могло бьї привести к большому успеху в случаях всех типов амилоидоза и, в частности, при лечении болезни -|020 Альцгеймера.

Действительно, основной патологической особенностью болезни Альцгеймера(АЮ), синдрома Дауна, сл старческого слабоумия(Оетенпійа ридіїївіса) и церебральной амилоидной ангиопатиий является отложение амилоида в паренхиме мозга и в стенках сосудов. Зти маркерь! ассоциировань с потерей нервньїх клеток в коре головного мозга, лимбических районах и подкорковьх ядрах. Некоторье исследования показали, что 5о селективное повреждение различньїх нейронньїхх систем и потеря синапса в лобной части корь! головного мозга

Ф! коррелировали с прогрессированием ухудшения познавательной способности. Патогенез и молекулярная основа нейродегенеративньїх процессов в АЮ неизвестньі, по роль В-амилоида, отлагающегося в паренхиме о мозга и стенках сосудов, бьіила вьідвинута на первьій план недавним сообщением о его нейротоксической активности іп мійго и іп мімо(дапКег еї аїЇ., Зсіепсе, 245: 417, 1990. КоуаїЇ е( аі, РМАБ, 88: 7247, 1991). 60 Кроме того, сегрегация хорошо знакомой болезни Альцгеймера(АФ) с мутацией гена предшественника белка амилоида(АРР) вьзвала интерес к потенциальной патогенетической функции В-амилоида в болезни

Альцгеймера (Миїап М. Еї аї. ТІМ5, 16(10): 392 (1993).

Нейротоксичность В-амилоида бьіла ассоциирована с фибриллогенньіми свойствами белка. Исследования с гоМмологичньЬМи синтетическими пептидами показьшают, что клетки гиппокампа бьіли нечувствительнь! к бо обработке свежим раствором В1-42 в течение 24 часов, тогда как их жизнеспособность снижалась при зкспозиции нервньїх клеток с В1-42, предварительно хранившимся в солевом растворе в течение 2 - 4 дней при 37"С для способствования агрегации пептидов. Связь между фибриллами и нейротоксичностью подтверждаєтся далее недавним результатом, показьвающим, что растворимая форма В -амилоида продуцируется іп мімо и іп міго во время нормального клеточного метаболизма (Назз еї аЇ. Маїшге, 359, 322, 1993), и только при агрегациий амилоида в конгофильное образование он ассоциировался с дистрофическим невритом. С другой стороньі, не-конгофильное "преамилоидное" образование, состоящее из единственной молекуль! В-амилоида, не бьіло связано с изменением нейронов (Тадіїаміпі еї а!., Мейговзсі. Гек. 93: 191, 1988).

Нейротоксичность В-амилоида также бьіла подтверждена с оприменением пептидного гомолога 7/0 В-амилоидного фрагмента 25 - 35(825-35), сохраняющего свойства самоагрегации полного В-амилоидного фрагмента В142.

Хроническое, но не острое, воздействие нейронов гиппокампа на микромолярную концентрацию 8В25-35 индуцировало смерть нервньх клеток путем активациийи механизма запрограммированной смерти клеток, известной как апоптоз (Рогіопі ек аїЇ., Мейго-Керогі, 4: 523, 1993). В зтом случаеє нейротоксичность также /5 ассоциировалась со свойством самоагрегации В25-35.

Другие нейродегенеративнье нарушения, такие как губкообразная знцефалопатия(ЗЕ), характеризуются смертью нервньїх клеток и внеклеточньм отложением амилоида, в зтом случае происходящего из белка

Приона(РгР). Параллельно с наблюдением, что В-амилойд является нейротоксичньім, исследовали действие синтетических пептидов, гомологичньїх разньім сегментам РгР, на жизнеспособность первичньїх нейронов гиппокампа крьс.

Длительное применение пептида, соответствующего РгР 106-126, вьізвало смерть нейронов в результате апоптоза, тогда как при тех же условиях все другие испьітаннье пептидьй и беспорядочно собранная последовательность РгР 106-126 не снижали жизнеспособность клеток (Рог Іопі еї аіЇ., Майшге 362: 543). РгР 106-126 бьіл вьісокофибриллогенньім іп міго и при окрашиваний Конго красньім пептидньій агрегат обнаружил сч ов Зеленое окрашивание, свидетельствующее о конформации в виде В-слоев(пластов), характерной для о амилоида.

Соединения по данному изобретению можно применять для приготовления лекарственньїх средств, применимьїх для предотвращения или остановки прогрессирования заболеваний, вьізьваемьх амилоидньми белками, таких как АГ. амилоидоз, синдром Альцгеймера или синдром Дауна и т. п. ю зо Данное изобретение также включает в свой обьем фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формуль А или их фармацевтически приемлемьсе соли в качестве активньїх ингредиентов в - сочетаний с фармацевтически приемлемьми носителями, наполнителями и другими добавками, если со необходимо.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение формуль; А или его соли, могут бьіть приготовленьі (87 обьічньім способом с использованием обьічньїх нетоксичньїх фармацевтических носителей или разбавителей в со виде различньїх лекарственньїх форм для различньїх путей введения.

В частности, соединения формуль А могут бьіть введень:

А) перорально, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водной или масляной суспензии, диспергируемьх порошков или гранул, змульсий, твердьїх или мягких капсул или сиропов или зликсиров. « Композиции, предназначеннье для перорального введения, могут бьіть приготовлень! согласно любому в с способу, известному в зтой области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов из группь, содержащей подслацивающие средства, ;» ароматизаторь! и консервирующие средства, для обеспечения приятньїх на вид и сьедобньїх фармацевтических препаратов.

Таблетки содержат активньй ингредиент в смеси с нетоксичньми фармацевтически приемлемьми б наполнителями, которье пригоднь! для производства таблеток. Зти наполнители могут представлять собой, например, инертнье разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или - фосфат натрия; гранулирующие и разрьїхляющие агентьї, например кукурузньій крахмал или альгиновую о кислоту; связующие средства, например кукурузньій крахмал и аравийскую камедь, и смачивающие агенть, например стеарат магния или стериновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрьтия или они могут ш- бьїіть покрьїтьї известньіми способами для замедления разрушения и поглощения в желудочно-кишечном тракте с и, следовательно, обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать такой материал для пролонгирования действия, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Готовая лекарственная форма для перорального применения может бьть также ов представлена в виде жесткой желатиновой капсуль, в которой активньій ингредиент смешан с инертньм твердьм разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягкими (Ф, желатиновьми капсулами, в которьїх активньій ингредиент смешан с водой или масляной средой, например ка арахисовьім маслом, жидким парафином или оливковьим маслом. Воднье суспензиий содержат активнье материальї! в смеси с наполнителями, пригодньіми для изготовления водньїх суспензий. 60 Такие наполнители представляют собой суспендирующие агентьї,, например, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенть могут представлять собой встречающиеся в природе фосфатидь, например лецитин, или продукть конденсации алкиленоксида с жирньми кислотами, например полизтиленстеарат, или продукть! конденсации 65 Зтиленоксида с длинноцепочечньми алифатическими спиртами, например гептадеказтиленоксицетанол, или продукть! конденсации зтиленоксида с неполньіми сложньмми зфирами, производньіми жирньх кислот и гексита,

например полиоксизтиленсорбитмоноолеат, или продуктьї конденсации зтиленоксида с неполньіми сложньми зфирами, производньми жирньїх кислот и ангидридов гексита, например полиоксизтиленсорбитанмоноолеат.

Воднье суспензий могут также содержать один или о несколько консервантов, например

Н-"пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, или один или более подслащивающих средств, таких как сахароза или сахарин. Масляная суспензия может бьїть получена суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Маслянье суспензии могут содержать загуститель, например пчелиньй воск, твердьій парафин или цетиловьїй спирт. 7/0 Подслащивающие вещества, такие, которье указаньі вьіше, и ароматизаторь! могут бьіть добавлень! для придания пероральному препарату вкуса. Зти композиции могут содержать консерванть, такие как автооксидантьї, например аскорбиновую кислоту. Диспергируемье порошки и грануль), пригоднье для приготовления водной суспензий путем добавления водьі, обеспечивают активньій ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом, и одним или несколькими 7/5 Консервантами. Примерь! пригодньїх диспергирующих и смачивающих и суспендирующих агентов приведень вьше. Могут также присутствовать дополнительнье наполнители, например подслащивающие, ароматизирующие агенть.

Фармацевтические композиции по изобретению могут бьть также в форме змульсий типа масло в воде.

Масляной фазой может бьіть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси.

Подходящие змульгаторь! могут представлять собой природнье камеди, например, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатидьі, например лецитин сои, и зфирь! или неполнье зфирь, производнье жирньх кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, и продукть! конденсации неполньїх зфиров с зтиленоксидом, например полиоксизтиленсорбитанмоноолеат. Змульсия с ов может таюке содержать подслацивающие и ароматизирующие вещества. Сиропьі и зликсирь! могут бьть приготовленьї с подслащивающими веществами, например глицерином, сорбитом или сахарозой. Такие формь! і) могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизаторь и красители.

В) Парентерально, либо подкожно, либо внутривенно, либо внутримьшечно, либо внутригрудинно или инфузионньм способом, в форме стерильной иньецируемой водной или маслянистой суспензии. ю зо Фармацевтические композиции могут бьть в форме стерильньїх иньецируемьх водньх или масляньх суспензий. -

Зти осуспензиий могут бьть приготовленьй известньм способом с применением указанньх вьше оду диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильньій иньецируемьй препарат может также представлять собой стерильнье иньецируемье раствор или суспензию в нетоксичном -- з5 парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. (ау

Среди приемлемьїх носителей и растворителей, которне можно использовать, можно указать воду, раствор

Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерильнье жирнье масла(с большим содержанием жира) являются обьічно используемь/ми в качестве растворителя или суспендирующей средь!.

Для зтой цели могут использоваться любье мягкие жирнье масла, в том числе синтетические моно- или « диглицеридь. Кроме того, такие жирньсе кислоть, как олеиновая кислота, находят применение в приготовлений 7) с иньецируемьїх препаратов.

Еще одним обьектом изобретения является способ борьбь! со связанньми с амилоидозом заболеваниями ;» путем введения терапевтически зффективного количества одного или более активньїх соединений формуль А людям, нуждающимся в подобном лечении.

Суточнье дозьі находятся в диапазоне приблизительно 0,1 - 5Омг на кг веса пациента, в зависимости от б активности конкретного соединения, возраста, веса и состояния подвергаемого лечению субьекта, типа и тяжести заболевания и частоть! и пути введения; предпочтительно уровни суточньїх доз находятся в диапазоне - бмг - 2г. Количество активного ингредиента, которое может бьіть вместе с материалами-носителями для о получения формь! разовой дозьі, будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению субьекта и конкретного способа введения. Например, состав, предназначенньй для перорального введения, может ш- содержать Бмг - 2г активного агента вместе с приемлемьм и удобньм количеством материала-носителя, сп которое может изменяться от около 5 до около 9595 от всей композиции. Единичнье дозированньюе формь! обьічно будут содержать от около 5мг до около 500мг активного ингредиента.

Следующие примерь! иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1

Получение 14-М-(морфолино)-3-М-трифторацетил-4-иоддауномицина (А1)

Ф) Гидрохлорид 4-иоддаунорубицина(А?27, 1,34г, 2ммоль) растворяли в смеси диоксана(ЗОмл) и ка метанола(2омл) и обрабатьшали раствором 1095 брома в хлороформе(2мл) при 0"С, как описано в

О5Б-А-4438105. Спустя 1 час, к реакционной смеси добавляли зтиловьій зфир(20Омл) и осадок собирали, бо промьівали зтиловьім зфиром(1ООмл), вновь растворяли в безводном тетрагидрофуране(8Омл) и обрабатьівали морфолином(0,25мМл) в течение ночи при комнатной температуре. После зтого реакционную смесь концентрировали до малого обьеема при пониженном давлении, разбавляли метиленхлоридом, охлаждали до 0"С и обрабатьвшвали раствором трифторуксусного ангидрида(2мл) в метиленхлориде(1Омл). Через 30 минут реакционную смесь промьівали водньім 595 гидрокарбонатом калия и дваждь водой. Органическую фазу 65 Концентрировали при пониженном давлений и подвергали флаш-хроматографиий на силикагеле с применением смеси метиленхлорид/метанол (90 : 10об./06.) в качестве злюирующей системьї, получая указанное в заголовке соединение АТ, которое превращали в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода с последующим осаждением зтиловьім зфиром. Вьіход: 0,9г.

Тонкослойная хроматография на Кіезеїде! Е о54(Мегск), злюирующая система метиленхлорид/метанол (90: 0об./об.) КГ - 0,5 РО-М8: т/е 816 МІ"

Пример 2

Получение 13-дигидро-14-М-(морфолино)-3-М-трифторацетил-4"-иоддауномицина (А?7) 14-М-(морфолино)-3'-М-трифторацетил-4-иоддауномицин(Ат, 0,4г, О,О05ммоль), полученньій, как описано в примере 71, в виде свободного основания растворяли в безводном тетрагидрофуране(2Омл) и к раствору 70 добавляли зфират бромида магния(0,7г). Через 10 минут при комнатной температуре, в атмосфере азота, смесь охлаждали до -50"С, добавляли боргидрид натрия(5Омг) и затем обрабатьвали безводньім метанолом(1 х 2мл) в течение 5 минут. После зтого добавляли ацетон(б5мл). Реакционную смесь доводили до температурь! ОС и зкстрагировали 0,1н водной соляной кислотой. Водную фазу доводили до рН 8,5 0,1н гидроксидом натрия и зкстрагировали метиленхлоридом, получая указанное в заголовке соединение А7, которое превращали в 7/5 Соответствующий гидрохлорид добавлением стехиометрического количества хлористого водорода с последующим осаждением зтиловьім зфиром. Вьход: 0,Зг.

ТІ С на Кіезеїде! Робді(Мегск), система злюирующая метиленхлорид и метанол(9О : 10об./о6.) МК - 0,3.

ЕО-М5: т/е 818 |МІ"

Пример З

Получение 14-М-(3,4-диметоксибензиламино)-3'-М-трифторацетил-4"-иоддауномицина (Аг)

Указанное в заголовке соединение А? получали взаиймодействием 14-бром-4-иоддауномицина(О,6б5г, 1ммоль) с 3,4-диметоксибензиламином(0,3г, тїммоль) в безводном тетрагидрофуране(5Омл), как описано в примере 1. Вьїход: О,Зг. ТІ! С на Кізеїде! Роблі(МегсК), злюирующая система - метиленхлорид/метанол(ЗО : 1боб./о6) КІ - 0,45. с

ЕО-М5: т/е 797 |МІ"

Пример 4 і)

Получение 14-М-(морфолино)-3-М-фталоил-4-иоддауномицина (АВ) 14-М-(морфолино)-4"-иоддауномицин(О,7г, тммоль), полученньй, как описано в примере 1, подвергали взаймодействию в фталоилхлоридом(0,4г, 2иммоль) в безводном тетрагидрофуране(5Омл) при 0"7С в течение 4 ю зо часов. Смесь разбавляли метиленхлоридом(10Омл) и промьівали водньім гидрокарбонатом натрия и водой, затем сушили над безводньмм сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлений и сьрой - продукт подвергали флаш-хроматографии на силикагеле с применением смеси метиленхлорид/ацетон(і?5 : 0/3

Боб./об.) в качестве злюирующей системьї, получая указанное в заглавиий соединение АВ8(О,5г). ТІ С на Кіезеїдеї!

ЕгвБлд(Мегск), злюирующая система метиленхлорид/метанол(9о : 10об./06.) КГ - 0,25 --

ЕО-М5: т/е 851|МІ". Ге)

Пример 5

Получение 3-М-дифенилметилен-4"-йиоддоксорубицина (А16)

Гидрохлорид иоддоксорубицина(А27, 0,65г, 1ммоль) растворяли в тетрагидрофуране(5Омл) и обрабатьівали « бензофенонимином(0,3бг, 2ммоля). Смесь вьідерживали при комнатной температуре в течение ночи, затем 70 растворитель удаляли при пониженном давлениий и сьірой продукт подвергали флаш-хроматографии на - с силикагеле, получая указанное в заголовке соединение А16(0,6г). ц ТІ С на КіезеїЇде! Гов4(Мегск), злюирующая система метиленхлорид/ацетон(95 : Боб./об.) КІ - 0,55. "» ЕО-М8: т/е В16|М/".

Пример 6

Получение 14-М-(морфолино)-3'-М-дифенилметилен-4"-йиоддаунорубицина (А17) (о) 14-М-(морфолино)-4"-иоддауномицин(О,7г, ммоль), полученньй, как описано в примере 1, подвергали - взаймодействию с бензофенонимином(0,36г, 2ммоля), как описано в примере 5, получая указанное в заголовке соединение А17(0,65г). ТІ С на Кізеїде! Роблі(Мегск), злюирующая система - метиленхлорид/ацетон(95 : 5об./об.) (ее) кг- 040 -1 50 ЕО-М8: т/е 885|МІ".

Биологическое исследование. сл Производнье антрациклина формульй А препятствуют самоагрегирующей активности фрагмента 25-35

В-амилоида и РгР фрагмента 106-126 при испьітании анализом светорассеяния. 825-335 (С5МКОАЇЙЇОСЇН) и Рг? 106-126 (КТІММКНМА б ААДААСАММУОСІ о) синтезировали при помощи твердофазной химийи с применением 4З0А Арріїей Віозузіетзвг Іпзігитепів и очищали при помощи НРІ СІЖХВР) с

Ге! обращенной фазой(Весктап Іпві. тод. 243) согласно Еогіопі еїі аІ Майшге 362: 543, 1993.

Светорассеяние пептидньїх растворов оценивали при помощи спектрофлуорометрии (Регкіп ЕІтег І 5 50В), де возбуждение и змиссию наблюдали при б0Онм. В-Амилоидньій фрагмент 25-35 и РгР 106-126 растворяли при концентрации 0,5 - Тмг/мл(0,4 - О,8мММ и 0,2 - 0,4мМ, соответственно) в растворе фосфатного буфера рН 5, 10мм 60 самопроизвольно агрегировали в пределах часа. 13-дигидро-4"-иодоксорубицин(АЗ9), растворенньій при нескольких концентрациях(0,2 - 2ММ) в Трис буфере 5ММ рН 7,4, добавляли к пептидньм растворам в момент их приготовления для оценки процесса фибриллогенеза.

Соединение А29, добавленное при зквимолярной концентрации с В-амилоидньім фрагментом 25-35 и РгР б5 106-126, показало полное предотвращение агрегации.

Claims (5)

Формула винаходу -

1. Применение антрациклина, вьібранного из группьї, включающей: даунорубицин (А19); доксорубицин (А20); 4-деметоксидаунорубицин (А21); 70 4-деметоксидоксорубицин (А22); 4-зпидаунорубицин (А23); 4 -зпидоксорубицин (А24); 4"-деоксидаунорубицин (А25); 4 -деоксидоксорубицин (А26); 4-йоддаунорубицин (А27); 4-йоддоксорубицин (А28); 9-деоксидаунорубицин (А29); 9-деоксидоксорубицин (АЗО); 9-деацетилдаунорубицин (АЗ1); 9-деацетил-9-деоксидаунорубицин (АЗ2); 9-деацетил-9-гидроксиметилендаунорубицин (АЗ3); 13 -дигидродаунорубицин (АЗ4); 13-дигидродоксорубицин (АЗ5); 13-дигидро-4-деметоксидаунорубицин (АЗб); сч 13-дигидро-4"-зпидаунорубицин (АЗ7); 13-дигидро-4"-зпидоксорубицин (АЗВ); (о) 13-дигидро-4-йоддоксорубицин (АЗ9); 13-деоксодаунорубицин (А40); М-трифторацетилдаунорубицин (А41); ю зо М-трифторацетилдоксорубицин (А42); М-трифторацетил-4-деметоксидаунорубицин (А43); о М-трифторацетил-4"-зпидаунорубицин (А44); со М-трифторацетил-4"-йоддаунорубицин (А45); 4"-деокси-4"-метансульфонатдаунорубицин (А46); и -- 4"-деокси-4"-метансульфонатдоксорубицин (А47), со или их фармацевтически приемлемьїх солей, при лечении амилоидоза или для изготовления лекарственного средства для использования при лечений амилоидоза.

2. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство представляет собой лекарственное средство « 20 для лечения АЇ амилоидоза, болезни Альцгеймера или синдрома Дауна. з с З.

Применение по любому из пп.1-2, где лекарственное средство представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую от 5 до 500 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли. :з»

4. Антрациклин формуль А: о он "А б» Ро че; (ее) 9 вто онх сл где Кі обозначает водород или гидрокси; группу формуль! ОК;, где Ку. представляет собой С 1-Св-алкил, Св-Св циклоалкил или СНОРИ с фенильньім кольцом, необязательно замещенньм 1, 2 или З заместителями, вьібранньми из Р, СІ, Вг, С 4-Св-алкила, ГФ) С1-Св-алкокси и СЕз; или группу формуль! О5О»К»б, в которой Ко; представляет собой Сі-Св-алкил или Рі, необязательно замещеннье де 1, 2 или З заместителями, вьібранньїми из галогена, такого как Е, Сі или Вг, и С--Св-алкила; ЕК» обозначает водород, гидрокси или ОК, как указано вьіше; 60 Кз обозначаєт водород, метил или группу формуль! ХСНоКв, в которой У обозначает СО, СНо, СНОН или группу формуль!: б5

Щі , в которой т равно 2 или 3, и Ко обозначает водород или гидрокси; 70 группу формуль! МКУ7Ка, в которой К»7 и Кв, каждьй, независимо, вьібран из: а) водорода, 5) Сі-Св-алкильной или Со-Св-алкеенильной группьї, необязательно замещенньїх гидрокси, СМ, СОК з, СОок», СОМКоВ чо, О(ССНо)МКо мо (п равно 2-4) или МКоКо, в которьїх Ко и К:о, каждьїй, независимо, вьібран из водорода, С4-С1о-алкила, Со-С12-алкенила и фенила, необязательно замещенньїх одним или несколькими 75 заместителями, вьібранньіми из Сі-Св-алкила, С--Св-алкокси, Е, Вг, СІ, СЕз, ОН, МНо и СМ, с) С3-Со-циклоалкила, необязательно замещенного СОК о, СООК»о или ОН, где Ко имеет указанное вьіше значение, а) фенил-Сі-С-алкила или фенил-Со-С;-алкенила, необязательно замещенньїх в фенильном кольце одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из С.-Св-алкила, С41-Св-алкокси, Е, Вг, СІ, СЕз, ОН, МНо и СМ, е) СОК»о, СООК»о, СОМКеКчіо, СОСНЬМКеоКчіо, СОМКеСООК.о, ЗО»оКо, в которьїх Ко и Кіо имеют указаннье вьіше значения, или К;7 и Ка вместе с азотом образуют: У) морфолиновое кольцо, необязательно замещенное С.-С);-алкилом или Сі-С,-алкокси, 9) пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С 1-Св-алкилом, Со-Св-алкеенилом или фенилом, необязательно замещенньми одним или несколькими заместителями, вьбранньми из Со 4-Св-алкила, с С1-Св-алкокси, Е, Вг, СІ, СЕз, ОН, МНо и СМ, и Р) пирролидиновое или пиперидиновое, или тетрагидропиридиновое кольцо, необязательно замещеннье і) ОН, МНо, СООН, СООКо или СОМКоКіо, где Ко и К/о имеют указаннье вьіше значения, С 1-Св-алкилом, Со-Св-алкенилом или фенилом, необязательно замещенньми одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из Сі-Св-алкила, С--Св-алкокси, Е, Вг, СІ, СЕз, ОН, МН» и СМ; ю группу формульі ОК, или ЗК, в которьїх Ку имеет указанное вьіше значение; группу формульї О-РИ, где фенильное кольцо необязательно замещено нитро, амино или МЕ 7Ка, как - указано вьіше; или с группу формуль! В или С: -000.рв М 7 (Се) -0000 005 « - с ;» где О представляет собой группу формульї СООК» или СОМКУР»а, в которьїх К7, Ка и Ко имеют указаннье вьіше б значения; и з Х представляеєт собой остаток сахара формуль! Х1 или Х2

Е.е ,Х1 (ее) С й т ви о сл Ка 59 Кіз во

(Ф. В. ,х2 іме) о 60 в 65 где Кіяї и Кі», оба, представляют собой водород, или один из Ко44 и Кі» является водородом, а другой представляет собой ЕН, СІ, Вг или І; Кіз представляет собой водород, гидрокси, С 4-С;.-алкююкси, амино, МНСОСЕз, МАС(СеНв)», МНСОК», МНСОМК УК», или группу формуль! Е или Е (п "'Е о в) Е М в) в которьїхх К7, Ка и Ко имеют указаннье вьіше значения; и р равно 0 или 1; Кіа и Кі5 обозначают водород, или один из Кі или Куб обозначает водород, а другой обозначает ОН, Р, СІ, Вг, Її или группу формуль! 05025, где Ко имеет указанное вьіше значение; Кв обозначает СНЬОН или К.»з, как указано вьіше; с Ку7 обозначаєет РЕ, СІ, Вг, І или группу формуль! О5О»К»б, в которой Ко имеет указанное вьіше значение; о и его фармацевтически приемлемьіїх солей; при условий, что соединение формуль А не является 4"-йод-4"-деоксидоксорубицином, и при условии, что: Х1 не является остатком, в котором оба К 4454 и К/5 являются атомами водорода или один из К 44 и Кі представляет собой гидрокси, Е, Вг, СІ или СЕ535О0250-, и Кіз является водородом, гидрокси, амино, МНСОСЕ 3 ІС о) или МОСРИ», когда Кз является водородом, группой формульй СН з, ХСНз, СН»СНЬОК), СОСНЬМКУК в, м СОСНЬОК., или МУСНООН, где У указан вьше, КК; ообозначает фенил, бензил, С.і-Свр-алкил или С5-Св-циклоалкил, КУ и Кв, каждьй, независимо, обозначает водород, С4-Сі5-алканоил, или, взятьіе вместе, (ее) образуют морфолиновьй, пиперазиновьй или пиперидиновьій остаток; - Х1 не является остатком, в котором оба К 44 и Кі» являются атомами водорода, К.з обозначаєт амино, и К14 обозначаєт йод, когда Кі представляет собой водород или метокси, К» представляет собой гидрокси и Кз «(о представляет собой СОСН», СНоСН3, СНОСНОН, СОСНЬОН или СНОНСНоОН, Х не является Х2, когда Кз представляет собой СОСНООН или СОСН»; Кіз не является МНСОСЕ», когда Кз представляет собой СНЬСНз, СОСНЬОН или СОСН». «

5. Антрациклин формуль; А по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечений амилоидоза. -

с 6. Фармацевтическая композиция для лечения амилоидоза, содержащая в качестве активного ингредиента а зффективное количество антрациклина по любому из пп.1 или 4 или его фармацевтически приемлемой соли ,» вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем или разбавителем. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (о) мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - науки України. (ее) - 50 сл Ф) іме) 60 б5