UA67741C2

UA67741C2 - Солюбілізовані композиції сертраліну

Info

Publication number: UA67741C2
Application number: UA99116391A
Authority: UA
Inventors: Дуейн Томас Фрізен; Скотт Макс Хербіг; Раві Майсор Шенкер; Джеймс Блеер Вест
Original assignee: Пфайзер Продактс Інк.; Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2004-07-15
Also published as: CN1261794A; JP2000514100A; PA8454301A1; HUP0002236A2; EP0999829A1; AR040280A2; NO996520D0; AU742535B2; IS5260A; IL133076A; EA002481B1; KR20010013365A; NO996520L; TNSN98124A1; HN1998000102A; ZA985708B; YU68299A; CA2290974C; SK181099A3; OA11243A

Abstract

Композиція, що містить сертралін та солюбілізувальний агент, що підвищує розчинність сертраліну у водному середовищі, що містить іони хлору.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується композиції, що складається з сертраліну або його фармацевтично прийнятної солі та 2 солюбілізувального агенту, який попереджає утворення гелю або, іншими словами, підтримує розчинність сертраліну в середовищі використання, що містить хлорид-іони. Винахід, надалі, стосується способу лікування психіатричних або інших хвороб, який полягає в призначенні сертраліну в такій розчинній композиції ссавцю, у тому числі людині, які потребують такого лікування.

Сертралін є селективним інгібітором повторної реакції серотоніну (ЗЗКІ), що використовується як 70 антидепресант та аноректичний агент, також в лікуванні нав'язливо-примусових ідей, предменструального дисфоричного розладу, пост-травматичного стресового розладу, хімічної залежності, розладів, пов'язаних з хвилюванням, панікою та передчасною еяколяцією.

Сертралін, зазвичай, призначається для терапії депресивних захворювань, загальною дозою від 50 до 200 мг на день. Сертралін має період напіврозпаду 23 години і призначається один раз на день. З комерційного 72 аспекту, сертралін є прийнятним як гідрохлоридна сіль, що є, безсумнівно, терапевтично ефективною, багато пацієнтів спробували на собі позитивні сторони цього препарату.

Деякі форми сертраліну, особливо солі, що показують високу розчинність, можуть, однак, бути проблематичними. Такі солі, що загалом мають розчинність у воді більшу за 1Омл/мг, можуть проявляти тенденцію до утворення гелю і/або проявляти зменшену розчинність (наприклад, осаджуватися як сіль або як вільна основа, що мають меншу розчинність в середовищі використання ніж форма солі, що була спочатку призначена), коли попадають в середовище використання, що містить іони хлору, таке, як шлунково-кишковий тракт. Гель, сам по собі, має тенденцію до повільного розчинення, тобто вивільняє сертралін з малою швидкістю, таким чином впливаючи на засвоєння. Ще невідомо, чи є утворення цього гелю єдиним механізмом, що перешкоджає розчинності сертраліну в середовищі використання. Однак, терапевтичні складнощі можуть с 29 відповідно зростати від призначення дозованої форми швидкого вивільнення іп мімо, якщо розчинність є Ге) залежною, незважаючи на механізм. Проблеми також можуть зростати у випадку дозованих форм контрольованого вивільнення, тому що профіль контрольованого вивільнення дозованої форми може бути зміненим іп мімо через фактори, що впливають на розчинність. Непередбачуваний феномен утворення гелю з сертралінових солей в середовищі, що містить іони хлору, може, таким чином, створювати терапевтичні (37 складнощі через несподівану зміну профілю вивільнення дозованої форми, як при швидкому, так і при «Її контрольованому вивільненні. Механізм утворення гелю сертраліну не є добре зрозумілим і може бути ще більш проблематичним з терапевтичного боку, тому що характеристики вивільнення гелю, утвореного форм іп зіш не - можна передбачити. ї-

Особливо ж, утворення гелю сертраліну в дозованих формах подовженого вивільнення може бути шкідливою в тих системах подовженого вивільнення, що відомі як невимивні матричні системи, резервуарні системи та о осмотичні системи. В кожній з цих типів форм препарату подовженої дії вивільнення залежить від транспортування його на відстань у межах засобу (матриці або оболонкового шару) до оточуючої рідини. Це транспортування зможе виникати при дифузивному або конвективному механізмах. В обох механізмах « утворення гелю може зменшити транспортування на порядок від величини або більше і, в деяких випадках, може З призвести до проблем з оболонкою, що показує неповне вивільнення препарату (наприклад, менше ніж 7095 с загальної ваги препарату в формі). з» Цей винахід забезпечує композицію, придатну для призначення ссавцям, включаючи людину; яка містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та певну кількість ексціпієнту, зазначеного тут як "солюбілізувальний агент", достатню, щоб забезпечити концентрацію солюбілізованого сертраліну в середовищі використання, що містить іони хлору, що є щонайменше в 1,5 рази вищою, переважно в 2 рази, більш переважно б в З рази вищою ніж концентрація, що забезпечується композицією порівняння матеріалу (тобто, контрольною), -І ідентичною даній композиції, за виключенням названого солюбілізувального агенту. Середовища використання являють собою, головним чином, водні іп мімо травні рідини шлунково-кишкового (І) тракту, включаючи шлунок, і тонку кишку та товсту кишку; та водні іп мійго тестові середовища, що містять іони хлору, як буде описано «їз» 20 нижче. Композиції підходять для формування в оральні дозовані форми, включаючи таблетки, капсули, пігулки, порошки для оральної суспензії та дозовані упаковки препарату (інколи згадуються у даній галузі як "саше"). та Крім того, композиції можуть використовуватись в рідких дозованих формах, таких як оральні розчини або суспензії та ін'єкційні форми. Для пристосування композицій цього винаходу до оральних дозованих форм, можуть бути застосовані стандартні посібники, відомі в даній галузі. Композиція може додатково включати інші 29 відомі фармацевтичні інгредієнти і/або фармацевтично прийнятні носії.

ГФ) Щодо цього винаходу, було визначено, що у випадку з дозованими формами, що містять сертралінові солі, що утворюють гелі або які, іншими словами, проявляють зменшену розчинність в середовищі використання, їхня о розчинність може бути вигідно збільшена, а в деяких випадках в'язкість розчину може бути вигідно зменшена, шляхом використання сертралінової солі разом з розчинним агентом, що підвищує розчинність сертраліну. 60 Солюбілізувальний агент повинен, бажано, також підтримувати розчинність, тобто, щоб рівень розчиненого сертраліну в середовищі використання, незважаючи на задіяну сіль, підтримувався в концентрації більшій або рівній до 1,5 раз, ніж концентрація сертраліну у подібній формі без солюбілізувального ексціпієнту, щонайменше 2 години. Для багатьох дозованих форм може бути вигідним підтримувати концентрацію сертраліну більшу або рівну до 1,5 раз ніж концентрація сертраліну в подібних формах без солюбілізувального екціпієнту бо протягом довших періодів часу, такий як 4, 8, 16 або 20 годин, і на це можна вплинути за допомогою вибору та кількості солюбілізувального агента. Було визначено, що в середовищі використання, що містить іони хлору, без солюбілізувального агенту, наприклад, в тестовому середовищі, такому як 0,075М розчин хлориду натрію, розчинність сертраліну є, зазвичай, меншою за 1ОмгА/мл, навіть менше за 5мгА/мл, незважаючи на вибір солі і на той факт, що багато солей самі по собі показують розчинність в чистій воді (тобто без іонів хлору) набагато більшу за 10мгА/мл. Розчинювальні агенти, таким чином, також можуть бути сконструйовані в складні компоненти, що підтримують сертралінову концентрацію в 1ОмгА/мл або більше в робочих середовищах, що містять іони хлору.

Посилання на "солюбілізувальний агент" в різних місцях, включаючи формулу винаходу, потрібно розуміти як 7/0 Можливе включення до використання кількох солюбілізувальних агентів в композиції, доданих окремо або в суміші.

Як згадано вище, термін "середовище використання" може відноситись до водних іп мімо рідин травлення з шлунку, що містять іони хлору; або іп міго водного середовища, що містить іони хлору, та використовується для тестування дозованої форми на характеристики вивільнення сертраліну. Корисним іп мійго тестовим /5 бередовищем для цілей цього винаходу є 0,075М хлориду натрію. 0,075М хлориду натрію є переважним як тестове середовище, завдяки його доступності та подібності концентрації іонів хлору до нижчих рівнів іонів хлору, що є в рідинах шлунково-кишкового тракту. "Віа 5 О(Шег Воду Ріцідв". Юогоїйту 5. Оійтег та ін.,

ЕРедеганйоп ої Атегісап Зосіейев ог Ехрегітепіа! Віоіоду, МУУазпіпдіоп, О.С., 1961, стор.404-419. Таким чином, як додаткова риса, цим винаходом забезпечується тест іп міго для визначення того, чи знаходиться дозована форма в рамках цього винаходу. Тобто, винахід забезпечує композицію матеріалу, що містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та певну кількість солюбілізувального агенту, достатню, щоб виробити та підтримувати, щонайменше протягом 2-х годин в 0,075М хлориді натрію, концентрацію солюбілізувального сертраліну, що є, щонайменше, в 1,5 рази вищою ніж концентрація, що забезпечується композицією порівняння матеріалу, що є ідентичною, за виключенням названого солюбілізувального агенту. Під час тесту повинно с г5 застосовуватись перемішування, хоча, як пояснюється нижче, ступінь або тип перемішування, не є критичним.

Температура розчину солі не повинна вважатись особливо критичною, якщо вона сягає близько 377"С плюс-мінус і)

З"С протягом тесту. Екціпієнти, включаючи розчинювальні агенти, повинні бути в бажаній концентрації у тестовому водному середовищі перш ніж додавати сертралін та хлорид натрію. Сертралін потім доводиться до концентрації від 8095 до 10095 від його концентрації насичення в тестовому розчині. Цей розчин повинен бути «- зо зціджений або відфільтрований від будь-яких твердих речовин. До цього розчину, помішуючи, повільно додається розчин ЗМ Масі, поки концентрація МасСі в тестовому розчині не сягає 0,075М. Концентрація - сертраліну в цьому тестовому розчині через 2 години порівнюється з контрольним розчином, зробленим тим же М шляхом, з тих самих компонентів, за винятком солюбілізувального агенту.

Як альтернатива, солюбілізувальний екціпієнт може бути ідентифікований в тесті іп мімо, такому, як ї- зв перехресне вивчення. В перехресному вивченні іп мімо розчинна дозована форма, що містить сертралін, «о відміряється половині групи з 12 або більше людей і, після відповідного періоду вимивання (наприклад, один тиждень), ті самі суб'єкти одержують дозовану форму майже схожу, за виключенням солюбілізувального агенту.

Інша половина групи одержує спочатку нерозчинну дозовану форму, за якою йде розчинна дозована форма.

Максимальна концентрація в крові (С пах) І/або біодоступність, що вимірюється як площа під кривою (АС) « графіка залежності концентрації сертраліну в крові від часу, визначається для кожної групи. За допомогою з с порівняння можна зробити оцінку розчинної дозованої форми. Якщо середня С дах 8бо АОС для форми, що містить солюбілізувальний агент, більша за 1095, ніж у формі без солюбілізувального агенту, то ;» солюбілізувальний екціпієнт є втіленням цього винаходу. Переважно, щоб С лах і/або АОС була більшою, як мінімум, на 1595, більш переважно, щоб один або обидва фактори були більше на 2095. Визначення АОС є добре відомою процедурою і описано, наприклад, у виданні "РпагтасокКіпейісв; Ргосеззез апа Маїпетаїйісв", Рейег

Ге» Уеїйпо (АС5 Моподгарії 185, Атег.Спет.5ос, МУазп.О.С, 1986). Таким чином, як додаткова риса цього винаходу, забезпечується композиція матеріалу, що містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та певну - кількість солюбілізувального агенту, достатню, щоб впливати іп мімо, на Судах /або на АОС, що є більшою, як -і мінімум, на 71095, ніж Стах і/або АОС, що забезпечується композицією порівняння матеріалу (тобто, контрольною), що є ідентичною, за виключенням вищезгадуваного солюбілізувального агенту. ве Винахід надалі забезпечує спосіб підвищення розчинності сертраліну в водному середовищі, що містить іони

Кк хлору, яке складається з сертраліну, так би мовити, призначеного в композиції з матеріалом, що містить сертралін та солюбілізувальний агент.

Винахід є неочікуваним тому, що до нього було невідомо, що: (1) існує феномен зменшеної розчинності ов бертраліну в середовищах, що містять іони хлору, (2) існує будь-який хімічний агент, що зменшував би або попереджав утворення гелю сертраліну або зменшення розчинності сертраліну в робочих середовищах, що

Ф) містять іони хлору; або іншим чином впливав би на підвищення розчинності сертраліну в таких робочих ка середовищах. Термін "солюбілізувальний сертралін" використовується тут по відношенню до композиції, що містить або сертралінову сіль плюс екціпієнт (тобто, солюбілізувальний агент), що попереджає утворення гелю во або іншим чином підвищує і, бажано, підтримує розчинність сертраліну або його солі іп мімо або іп мйго в середовищі використання, що містить іони хлору. Схожим чином, термін "розчиняти" використовується, щоб зазначити, що розчинність сертраліну або солі була підвищена, як мінімум, в 1,5 рази в середовищі використання порівняно з тим, якою вона була б при відсутності солюбілізувального агента.

Винахід бажано використовувати з аспартатними, ацетатними, лактатними солями, що проявляють високу 65 розчинність у воді порівняно з вільною основою. Ці солі розкрито в заявці, розгляд якої ще не закінчено, РОС 9337 ТУ, поданій як РСТ заявка, з зазначенням Сполучених Штатів і приведена тут для посилання.

Для зручності та логічності, посилання на "сертралін' в термінах терапевтичної кількості щодо цього винаходу, включаючи формулу винаходу, відноситься до активного сертраліну, скороченого тут як "мгА", тобто не сіль, не гідратована вільна основа, що має молекулярну вагу 306,2, Кількість в мгА може бути зручно переведена в еквівалентну вагу для будь-якої бажаної солі.

Багато солюбілізувальних агентів, корисних тут, можуть бути згруповані в кілька великих категорій: 1. Органічні кислоти та солі органічних кислот; 2. Часткові гліцериди, тобто неповно естерифіковані похідні гліцерину, включаючи моногліцериди та дигліцериди; 70 З. Гліцериди; 4. Похідні гліцеридів; 5. Етери поліетиленгліколю; 6. Етери поліпропіленгліколю; 7. Етери полігідрованих спиртів; 8. Поліоксіетиленові етери; 9. Естери сорбіту; 10. Естери поліоксіетилену і сорбіту; і 11. Карбонатні солі.

Кількість солюбілізувального агента, задіяного в композиції, відповідно до винаходу, залежить від Конкретного солюбілізувального агента.

У випадку з розчинними агентами, що є органічними кислотами, бажана кількість розчинника може бути обчислена як коефіцієнт помножений на кількість використаного сертраліну, в той час, як коефіцієнт є відношенням розчинності органічної кислоти до розчинності сертралінової солі: (розчинність органічної кислоти або її солі/розчинність сертраліну або сертралінової солі) х кількість сч сСертраліну, де розчинності вимірюються в мг/мл. і)

Вищезгаданий приклад є приблизним, і для оптимізації може бути корисним деяке регулювання. Зазвичай, цей приклад дає кількість, що різниться плюс-минус 2595 від фінальної задіяної величини, хоча більші кількості солюбілізувального агенту можуть бути задіяні без будь-яких особливих додаткових переваг. На додачу, солі «- зо органічних кислот можуть бути додані для модифікації рН і/або розчинності органічної кислоти, ефективно оптимізуючи ефект розчинності агентів. -

Для інших типів перерахованих солюбілізувальних агентів типовою кількістю задіяного в дозованій формі М солюбілізувального агенту буде від 1 до 15095 ваги кількості сертраліну, задіяного в даному випадку, бажано від 1 до 10095, більш бажано від З до 7595. Солюбілізований агент в кількості, більшій за 15095, може бути - задіяний, хоча вважається, що в більшості випадків не буде забезпечено будь-яких особливих переваг. со

Солі сертраліну або екціпієнти, що в комбінації з сертраліном допомагають в розчиненні сертраліну, можуть бути вигідними фактично для будь-якого типу сертралінових дозованих форм, призначених для орального прийому, включаючи форми швидкого вивільнення так само, як і системи контрольованого вивільнення, включаючи (1) дозовані форми подовженої дії, що відміряють сертралін під час проходження через « шШлунково-кишкову систему і (2) системи тривалого вивільнення, що вивільняють сертралін після початкового з с періоду відстрочки, що йде після ковтання. Системи швидкого вивільнення добре відомі і комерційно прийнятні як в твердих, так і в рідких прописах. Дозовані форми контрольованого вивільнення сертраліну ще ;» обговорюються і є включеними в загально призначений поповнюваний список Ріїгег Юоскеї РОС 9337 ТУ та РС 9824 ДТ), кожен з них є призначенням РСТ, характерним для Сполучених Штатів і кожен є включеним тут для посилання в усій повноті.

Ге» Солюбілізований сертралін може прискорити вивільнення з дозованої форми шляхом підвищення градієнту концентрації для дифузно заснованих систем, таких як матричні дозовані форми та резервуарні дозовані форми.

Ш- Солюбілізований сертралін також може покращити доставку від осмотичних дозованих форм в тому, що більш -І солюбілізований сертралін може підвищити осмотичний тиск в серцевині та підвищити сертралінову 5р Концентрацію в рідині, що накачується або видавлюється з дозованої форми. На додачу, солюбілізований о сертралін може покращити пропис подовженої дії, допомагаючи засвоєнню препарату з шлунково-кишкового

Кк тракту.

Наприклад, більші концентрації препарату в кишках, можуть підвищити засвоєння завдяки вищому градієнту концентрації через кишкову стінку.

Помічено, що доступні на даний момент дозовані форми сертраліну - це дозовані форми швидкого вивільнення, що містять гідрохлорид сертраліну. Хоча гідрохлорид довів свою високу ефективність, можливо, що (Ф) дозовані форми, які містять гідрохлорид, також можуть виграти від додавання солюбілізувального агента. ка Приклади органічних кислот, корисних для винаходу, включають яблучну, лимонну, ериторбінову, адипінову, глютамінову, аспартам, малеїнову, аконітинову та аскорбінову кислоту. Перевага надається лимонній, во ериторбіновій, аскорбіновій, глютаміновій та аспартаму. Солі органічних кислот, таких як лужноземельних металів(магній, кальцій), тобто їх солі, та солі лужних металів (літій, калій, натрій) є також ефективними у вигляді суміші органічних кислот та їх солей. Солі кальцію, такі як карбонат, ацетат, аскорбат, цитрат, моногідратглюконат, лактобіонат, глюцептат, левулинат, пантотенат, пропріонат, двоосновний фосфат та сахарат кальцію є бажаними солями органічної кислоти. 65 Приклади складових в інших категоріях, згаданих вище, викладені в Таблиці 1.

110 овстюочоовтіуериди 0 (сартию Мом (доїес) тмлюгета? (нив) ток явив)

С шодненн нею

СМО(Абіес) 00 терня молю 000000 Муеювтівео(яятаю 00000000 тю 11111111 Гліцерил моностарат / (тейое е1(Нив)сСаюелев звоСсаюве) З 0 іерня моролауриу 000000 (пмпоюзо(нивсаюелезсіосаютє 0 терипдилвуиі 00000000 сартмв оп дню 00000000

У/230, ТОН (Абісес)

Орос Ве 5О/02; І абргазоїє (Сацеїтовзе); Сартшя 350; 305, 6020, 60525, 10040, 106100 (Арійес) поліетиленгліколю монолаурат, РЕС 600 монолаурат "7711 еештдюе еенннння моностеарат, РЕС 600 моностеарат

ШИ ііі лінійні ВИЙ

РЕС 600 дилаурат з естери і 9 спиртіІВ 0 пропіентіюльмоюодаувх 0 садееюРемі 111000 00 оюродладьмтяк 00000000 сову Ратіяеюту 11 - 30100 РЕботарилетри Моліоповло Садету Муулв 5» Ба во (вюта) 00 орвумоносдеву 000000 садово Зраювовату 111000 й сорбітанові ефіри (АБіїес) 60100001 Ровзю моюютю 00000000 твою РемОю 00101000 00 вмшеноююролиди 000000 трювотовостю 100 чо не с и На додачу, інші компоненти, корисні для винаходу як розчинювальні агенти - це етилпропіонат, "» метилпарабен, пропілпарабен, пропілгаллат, ніацинамід, етилванілін, параамінобензойна кислота, бутилований гідроксианізол, імідурея та гліцин. Також зазначається, що бажані композиції включають суміші органічної кислоти з або без відповідної солі та одного або кількох неорганічних розчинників, перерахованих вище або в (22) таблиці 1. Також зазначається, що є загальне спостереження, проте, що для більшої ефективності розчинник -1 повинен мати розчинність у водному робочому середовищі, що містить іони хлору, щонайменше 1 мг/мл і, бажано більшу, ніж 5мг/мл. -і Бажана група солюбілізувальних агентів, на додачу до бажаних органічних кислот, що згадувались раніше, їх 50 включно тих, що в таблиці 2. -2 вв 11101011 ово часткові гліцериди (Сартиію МОМ (Абіво), Ітчййогт42 (Нивв), Ітмоге ев (Нів) щі 00 перил моноєтарт Ітилоюнет (нив) Сабелев овосадею) м 00 птцернл монодауряу мого? (Ниву Саделев біо Садея) бо 00 бороумонордеяу Саюепеєвмо зралевоюту 0 Вмшеноювдюдиди трювртозостюю б5 Полі етиленгліколі ІРЕС 3350 Різні джерела

Абітек Корпорейшн, Дженсвіл, Вісконсін

ВАЗЕ, Парсіппані, Нью-Джерсі

Калген Кемікал Інкорпорейтед, Скаукі, Ілінойс

Кем Сервіс Інкорпорейтед, Вест-Честер, Пенсільванія

Хюльс Амеріка, Піскатавей, Нью-Джерсі

Сігма, Сент-Луїс, Міссурі

Вітко, Х'юстон, Техас. 70 Бажані комбінації солюбілізувальних агентів включають: (1) органічна кислота плюс сіль тієї ж або іншої органічної кислоти, (2) органічна кислота плюс неіонний солюбілізувальний агент, будь-який з таблиці 1, та (3) органічна кислота плюс сіль тієї ж або іншої органічної кислоти плюс неіонний солюбілізувальний агент.

Особливо бажані розчинювальні агенти включають аспартам, гліцерилмонокаприлат, гліцерилмонолаурат, ацетат кальцію, аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, глутамінову кислоту та карбонат кальцію. Аспартам, 7/5 ліцерилмонокаприлат, гліцерилмонолаурат, ацетат кальцію є найбільш бажаними.

Як обговорювалось раніше, дозована форма може бути протестована в лабораторних умовах, щоб визначити, чи спричиняє екціпієнт солюбілізувальний ефект на сертралін в середовищі використання, що містить іони хлору, і чи є він, таким чином, корисним як солюбілізувальний агент. 0,075М розчин натрію хлориду є бажаним для використання як тестовий засіб, хоча інші розчини, що містять іони хлору того ж або вищого рівня

Концентрації іонів хлориду, ніж 0,075М (наприклад, 0,1М НС або ізотонічний розчин) можуть бути використані, щоб визначити солюбілізувальний ефект тестового екціпієнта. В деяких випадках зменшена розчинність є очевидною просто шляхом додавання дозованої форми, такою як порошок, до тестового засобу, тому що помітна гелізація. Аналогічні проблеми можуть бути очевидними в дозованій формі, такій як таблетка, якщо таблетка, наприклад розрізана і на її відкритій поверхні помітна гелізація. Рекомендується спочатку зробити сч ов розчин, що містить бажані екціпієнти, включаючи розчинювальні агенти. Екціпієнти можуть бути будь-якої концентрації, що підходить до заплановоної дозованої форми, але типовою концентрацією для органічних кислот і) та розчинних солей або сахаридів є 80-10095 насичення. Для інших компонентів, подібних до змащувачів, концентрація типово варіює від 1 до 15095 концентрація сертраліну в тестовому розчині. Сертралін додається до цього розчину, що містить екціпієнт при типовій концентрації 80-10095 насичення. Розчин фільтрується або - зо Зціджується, щоб видалити тверді частки, а потім ЗМ розчин хлориду натрію додається, поки концентрація хлориду натрію не сягає 0,075М. Концентрований розчин хлориду натрію повинен додаватися по краплям з - перемішуванням. Цей тестований препарат повинен зберігатись при температурі приблизно 37"С щонайменше М дві години, за цей час визначається концентрація сертраліну в розчині. Бажано, щоб концентрація сертраліну підтримувалась протягом 4 годин, краще 8 годин, ще краще 16 годин, ідеально - 20 годин, щонайменше. в.

Кількість нестабільності - некритична. «о

Коли береться зразок тестового препарату, можна задіяти фільтрування або обробку на центрифузі, щоб одержати розчин, вільний від твердих часток або гелевого матеріалу, а також, щоб запобігти включення домішок (що можуть містити сертралін) у зразок. Аналіз зразків на визначення концентрації сертраліну може бути проведений декількома стандартними аналітичними способами, такими як високоефективна рідинна « хроматографія (НРІ-С). Наприклад, концентрація сертраліну може бути визначена, використовуючи НРІС із з с зворотною фазою з колонкою ОЇ ТКАСАКВЯ 5О005 4,6х250мм (Рпепотопех, Тоітапсе, СА) та суміш оцтової кислоти, триетиламіну, ацетонітрилу та води, як мобільної фази, з ультрафіолетовим визначенням на 23Онм. ;» Наприклад, мобільна фаза може бути виготовлена шляхом комбінування, змішуючи 2,8бмл оцтової кислоти,

З,48мл триетиламіну, розчинюючи літром води, фільтруючи та дегазуючи. Рівень швидкості типово сягає

Величини порядку 1,5мл/хв, а час утримання - біля 4 хвилин.

Ге» Дозовані форми з розчинним агентом можуть бути утворені по стандартним технологіям. Дозовані форми швидкого вивільнення можуть бути в капсулах, таблетках, гранулах, рідких розчинах або суспензіях. ш- Капсульовані форми можуть бути або з м'якого желатину, де сертралін або розчиняється, або розповсюджується -І в середині капсули, або з твердого желатину, наповненого гранулами, таблетками, або рідким розчином, або суспензією, наповнювачем. Таблетки швидкого вивільнення можуть вироблятися по стандартним технологіям в ве промисловості простим включенням солюбілізувального агента як одного або декількох екціпієнтів таблетки. як Подібним чином, гранули швидкого вивільнення можуть бути вироблені включенням солюбілізувальних агентів, використовуючи такі технології, як розширювальна сферонізація, обертальна грануляція, включення в оболонку або інші способи, загальноприйнятні в фармацевтичній індустрії. Рідкі форми, що містять розчин або суспензії, ов або те й інше, можуть бути виготовленні способами, загальноприйнятними в фармацевтичній індустрії.

Дозовані форми контрольованого вивільнення також можуть бути зроблені включенням солюбілізувальних

Ф) агентів за способами, звичним в фармацевтичній індустрії. Дозовані форми контрольованої дії включають велику ка кількість дозованих форм, що контролюють рівень розчинення або рівень вивільнення сертраліну з дозованої форми. Такі дозовані форми включають, але не обмежуються формами подовженої дії, уповільненої, а потім бо Швидкого вивільнення, уповільненої, а потім подовженої дії, та дозовану форму з малою порцією сертраліну, що швидко вивільняється, а потім йде основна маса сертраліну з подовженим вивільненням дози. Інші алгоритми вивільнення також можуть бути задіяні, скажімо, пульсоване вивільнення. Багато цих формувань описано у вищезгаданих поповнюваних призначеннях РС 9337 УТ) та РОС 9824 ТУ.

Стандартні техніки можуть бути використані для виробництва дозованих форм контрольованої дії. 65 Наприклад, таблетки можна виробляти звичайно використовуваними способами безпосереднього пресування, що містять сертралін та солюбілізувальний агент. Щоб забезпечити подовжене вивільнення, для цих таблеток можна застосувати оболонку з чутливим рН, використовуючи оболонку з боковою вентиляцією (наприклад,

НСТ-60 оболонку для таблеток, корпорація Месіог). Оболонка з рН чутливістю опирається середовищам з низьким рН, таким, що є типовим для шлунку, а потім розчиняється, вивільняючи сертралін, у середовищі з нейтральним рН, що є типовим для тонкої кишки. Такі оболонкові матеріали (наприклад, фталат ацетатцелюлози або співполімер метакрилової кислоти) є звичайними в фармацевтичній індустрії. Як альтернатива, таблетки можуть бути заключені в пористу або напівпроникну мембранну оболонку, щоб забезпечити подовжене вивільнення начинки таблеток. Особливо корисний процес для нанесення мембранної оболонки заключав в собі розчинення оболонкового полімеру в суміші сольвентів, підібраних таким чином, що, 7/0 Коли оболонка висихає, в нанесеному оболонковому розчині має місце фазова інверсія, утворюючи мембрану з пористою структурою. Численні приклади цього типу оболонкової системи подані в Європейській Патентній

Специфікації Мо0 357 369 В1, опублікованій 7 березня 1990р., включеній тут для посилання. Багато інших типів дозованих форм контрольованого вивільнення також можуть вигравати від включення солюбілізувальних агентів, таких як матричні системи, що включають, але не обмежуються: 1) нероздільні матриці, таблетки, /5 гранули та системи, основані на гідрогелі; 2) гідрофільні роздільні, розсіюванні та розчинні матричні системи, таблетки та гранули; та 3) оболонкові матричні системи. Інший клас дозованих форм контрольованого вивільнення складається з резервуарних систем, де вивільнення препарату модулюється мембраною, таких як капсули та оболонкові таблетки або гранули. Третій клас складається з осмотично основаних систем, таких як: 1) оболонкові таблетки з двох шарів; 2) вкриті однорідною оболонкою ядро таблетки; 3) оболонкові гранули; та 4) осмотичні капсули. Четвертий клас складається з таких систем, в яких препарат спочатку набухає, а потім видавлюється з серцевини через отвір в оболонці, капсулі або зовнішньому шарі.

Винахід далі ілюструється поданими прикладами, що не слід сприймати як обмеження.

Приклад 1.

Цей приклад ілюструє, що органічні кислоти мають здатність підвищувати розчинність гідрохлоридної солі сч ов бертраліну. Кислоти були протестовані шляхом розчинення кислоти-кандидата у воді та подальшого перемішування надлишкового гідрохлориду сертраліну в кислотному розчині щонайменше протягом 8 годин. і)

Концентрація сертраліну в кінцевому варіанті була потім виміряна НРІ С аналізом. Результати цього тесту показані в таблиці 1-1, нижче. Більшість кислот, перерахованих в таблиці, успішно підвищували розчинність гідрохлориду сертраліну (нормальна розчинність - 25мг/мл). «- зо - ці біялучахєют | 00000090

Лимонна дела 11111180 м зв с ч о З с ї г» болю 01711111111186ю001111110110111125

Бажані кислоти, основані на тесті, описаному вище, це яблучна, лимонна, ериторбінова та адипінова б кислота. Малеїнова, І-аспартам, винна та І-глютамінова кислота також значно покращили розчинність гідрохлориду сертраліну. Деякі дозовані форми контрольованого вивільнення з такими кислотами всередині - показують кращі результати, ніж ті форми, що не мають таких кислот. Це є особливо вірним для -І осмотично-основаних формулювань, що доставляють розчин препарату.

Приклад 2 ве Цей приклад ілюструє, що органічні кислоти мають здатність підвищувати розчинність ацетатної солі шк сертраліну, шляхом тестового способу, аналогічного до використаного з гідрохлоридною сіллю, описаного в прикладі 1. Солюбілізований агент, його концентрація та розчинність сертраліну в результаті показані в таблиці 2-1 нижче. Опираючись на ці результати, бажаними кислотами для включення в дозовану форму, в якій

Необхідна підвищена розчинність ацетату сертраліну є аскорбінова, ериторбінова, лимонна, лактат, аспартам, о глютамінова та аконітинова кислоти. ю й лижна шелот | 11108601 м6 дв

Аконітинова кислота БО0 292

Відутій 111 9 Приклад 3.

Цей приклад ілюструє, що органічні кислоти та три солі кальцію мають здатність підвищувати розчинність лактату сертраліну, використовуючи спосіб, східний з ним, що був використаний для гідрохлоридної солі, описаний в прикладі 1. Солюбілізувальний агент, його концентрація у водному тестовому розчині та розчинність /о лактату сертраліну в тестовому розчині представлені в таблиці 3-1 нижче. Розчинність лактату сертраліну у воді є, приблизно, 125мг/мл. Дані, вказані нижче, показують, що вісім органічних кислот вплинули на розчинність лактату сертраліну на рівні східному або вищому ніж 125мг/мл; це адипінова, ериторбінова, ітаконінова, лимонна, аспартам, глютамінова, гістидин та аскорбінова кислоти. Також, розчин суміші двох з цих кислот так само мав високу розчинність; це аскорбінова та аспартам . Розчинність лактату сертраліну також 75 була високою в розчинах солей кальцію, або незмішаних (цітрат кальцію) або змішаних з аскорбіновою кислотою. 2 ляюню 1111111110118611017111111л63 см о тля 00150166 - зо з ї- в зв Ф

Відутій 10161

Приклад 4. «

Нижча розчинність хлоридної солі сертраліну і всіх лактатних та ацетатних солей сертраліну в присутності пт») с високих концентрацій хлориду призводять до того, що бажаними є такі прописи, для котрих сертралін залишається в розчині, тобто він не осаджується і не формує гелеподібні матеріали в присутності хлориду. Було з помічено, що деякі органічні кислоти і солі перешкоджають осадженню або галізації сертраліну в присутності хлориду, використовуючи показовий тест. Лактат сертраліну був розчинений у воді або окремо (для контролю) або з кандидатом на солюбілізувальний агент. Потім додавався хлорид натрію (як концентрований розчин) та

Ге» розглянутий результат. Екціпієнт вважався корисним, якщо розчин залишався чистим і рідким. Чим більше хлориду можна було додати до розчину екціпієнта, щоб він залишався чистим, тим більш вигідним був екціпієнт. - Таблиця 4-1 нижче показує результати цього показового тесту, зазначаючи, що всі екціпієнти в тесті -І підвищували сертралінову концентрацію в хлоридних розчинах. то я (мг/мл) (ТМ) (мг/мл) масі вай 00001182 тльиссядж і

ГФ) 7 152 100 гель " кальцію і кальцію 65 Приклад 5.

Органічні компоненти (розчинники) були розглянуті щодо їх властивості підвищувати розчинність лактату сертраліну у водних розчинах в присутності або при відсутності хлориду. Надлишковий лактат сертраліну додавався до водного розчину кандидату на розчинник та, в більшості випадків, органічної кислоти. Органічні кислоти були насичені в цих розчинах, а додаткові розчинювальні агенти мали концентрацію, показану в таблиці 5-1. Була відміряна врівноважена розчинність сертраліну. Потім хлорид натрію додавався до насиченого розчину і була відміряна кінцева канцентрація сертраліну. Результати цих тестів підсумовані в таблиці 5-1. р Енн он ВИ розчинника (мг/мл) кислота сертраліну (мг/мл) (мг/мл) масі (мг/мл) ді З овідоинйфонтт 00000000 думі / 5005 й вотум? 00000000 (веюронова 120000000000л6000000000010 втиоют? 0100005000000вдуте/01ю0000560001ю

Зотмете 00000800 вдутя /000000000000000000000000 ю

Мадеторювеє! | 77777111 ізобутират см 2 о

Приклад 6. - 30 Цей приклад ілюструє, що розчинники для сертраліну також можуть підвищувати рівень розчинення чЕ сертраліну. Вплив кандидату в екціпієнти на розчинення сертраліну був визначений додаванням твердого препарату, кандидату в солюбілізувальний екціпієнт і, в деяких випадках, інших екціпієнтів, таких як - органічна кислота і осмагент (такий як цукор) в 1-Змл трубу центрифуги. Зразкові труби були закручені при 14 -

КО на 5 хвилин у мікроцентрифузі, щоб упакувати порошок. 150МІ шлунковий буфер був доданий до

Зо упакованого порошку і зразки були злегка перемішані, потім прокручені при 14 КО у мікроцентрифузі протягом 2 іш хвилин. Потім зразки були вилучені з мікроцентрифуги і їм дали відстоятись поки розчин не був видалений.

Розчин був видалений зі зразків через 40 хвилин після додавання шлункового буфера до пакету порошку та проаналізований за допомогою НРІ С, щоб визначити концентрацію сертраліну. «

Рівень розчинення (мг сертраліну/мл-хв.) був обчислений від відміряної концентрації розчиненого З7З сертраліну в супернатанті як функція часу за перші 10 хвилин розчинення. Ці рівні розчинення та суміші с екціпієнтів, для яких вони були відміряні, представлені в таблиці 6-1 нижче. Як показано, декілька сумішей "з екціпієнтів, що містили розчинники, значно (біля ЗХ або більше) підвищили рівень розчинення сертраліну порівняно з сертраліном окремо і порівняно з сертраліном разом з аскорбіновою кислотою. 5

Ме Органічна |Концентрація |Осмагент |Концентрація | ІНШИЙ Концентрація (Концентрація |Рівень -1 Назва Концентрація кислота органічної осмагента Екціпієнт іншого сертралінової розчинення кислоти (ваг.) (ваг.) Екціпієнта солі (ваг.) сертраліну -І она Доментя (ваг.) (мг/мл-хв.) що Ват 10001 відутя 01 вдвутй, 3000 відоутя 020000 ляюаєюю 2 Відслнй 0000000 ясюронова 510 лаюоза/ 200 вдоутй 000000 лакатєя 35 са лецитин 01000500 воюрбінюва 5100 лактоза 015000відвутя 000000лаат 00100

РЕОЗБЕО 00500 зсюорбнова 510 лаюоза|/ 050 вдоутй 000000 лакатєя 98 вв 000 бартиеМоМ БО зорова Т100відеутій) 000000відвунй 000000лакатте 0145

СартШемМосМ Ат відсутня відсутня лактоза 17 Сасоз Ат лактат 13,1 4,3

ТИНИ нн ПОН Пон Пон и НААН кое НН пня НИ ю тю: 00500 яююрбнова 395 | лякою 125000 саооз00010000леюатя 060 жде рення женні жен (18-99) 60 : : :

Зрапево 0000500 ясюрбнога 510 ляюоза | 05О0вдоуй 000000 лякати 95

Аскорбіл 6,8 відсутня відсутня лактоза 74,2 відсутній лактат 19 4,3 палмітат б5

Метил О,5/0,5/1,0. (аскорбінова БО лактоза 17,5 відсутній лактат 14 11,5 парабен/ пропіл парабен/ пропіл галлат мтмйоказт» | 68 аспартам | 7402 відсутій) - відоутій) - | ласатю | 53

Приклад 7.

Цей приклад ілюструє спосіб створення осмотичних таблеток, що містять начинку з сертраліном, а також з 70 або без солюбілізувальних агентів, оточених напівпроникною асиметричною мембранною оболонкою. В цьому прикладі демонструється вигода включення розчинників в пропис контрольної дії, що містять сертралін, сертралін-гідрохлорид був тритурований вручну протягом 10 хвилин з цитриновою кислотою та мікрокристалічною целюлозою (Амісе! РН 102, ЕМС), використовуючи ступку діаметром 6 72 дюйма та пестик.

Потім стеарат магнію був домішаний як лубрикант за допомогою перемішування шпателем протягом 60 секунд. 7/5 Вагове співвідношення сертраліну-гідрохлориду до лимонної кислоти до мікрокристалічної целюлози до стеарату магнію було 8,5:63,8:23,7:4 при загальній вазі 10 грамів. Перемішана суміш була пресована в 47Омг таблетки в модифікованій гідравлічній оболонці (виробництво Юауюп), оснащеній вимірювачем тиску та піддані удару з вигином 3/8 дюйма під тиском 2500 РБІ протягом 2-х секунд. Розміри таблеток в результаті були 3/8 дюйма в діаметрі та 1/4 дюйма товщини. Напівпроникна мембранна оболонка (як описано в Ш.5. Патенті 2,612,059) була нанесена на ці таблетки, використовуючи І 0005-20 оболонковий матеріал (Месіог Согр.) при рівні нанесення 20 грамів на хвилину, вхідна температура 40"С, потік повітря 40сіт. Розчин оболонкового матеріалу складався по вазі з 1095 ацетату целюлози, (Еавітап Спетіса!, СА 398-10), 2,590 поліетиленгліколю (ВАБЕ, РЕО 3350), 1595 води та 72,59о ацетону. Упаковані таблетки були висушені протягом 1 години при 507С перед тестом.

Після висушування, вага нанесеної оболонку складала 15,495 загальної ваги. Таблетки додаткової осмотичної с ов доставки були виготовлені, використовуючи, по суті, ту ж процедуру, що була описана вище для приготування таблеткових начинок та нанесення асиметричної мембранної оболонки на начинку. Складові начинок та розчину о оболонкового матеріалу змінювались, як показано в таблиці 7-1. Значні зміни в складі начинки, як показано, включають: форму сертралінової солі, тип та кількість розчинника та тип і кількість осмагента. Кількість в'яжучої речовини (Амісе!Ф), лубриканта (стеарат магнію) та розчинника варіювалась по необхідності, щоб «- отримати гарні властивості таблетування та змочування. Всі таблетки містили дозу сертраліну 5ОмгА/габлетку. «

Таблиця 7-1 ї-

Ф

ЧК»

ІМ-ІтуйогУ312 - СА-целюлоза ацетат 398-10

ЕС-Еосеї 5-100

МсС-монокаприлін Ма

Зі.-стеарат магнію

РЕС-полієтиленгліколь 3350

Мугі-Мугє 52 т Рівень вивільнення сертраліну з цих формувань був визначений тестуванням таблеток в апараті ОБР 22 при швидкості обертання лопатей, встановлених на 100 обертів на хвилину. Взятий розчин, застосований в во розчинному апараті, був 0,13М ацетатним буфером при рН 4.0 з 0,075М хлоридом натрію, утримуваним при 377"С. Зразки взятого розчину були взяті в проміжки часу, вказані в таблиці 7-2. Аналіз вивільненого сертраліну був визначений шляхом високоефективної рідинної хроматографії із зворотною фазою (КР НРІ С).

Результати виконаних тестів на рівень вивільнення, використовуючи ці процедури, вказані в таблиці 7-2.

Два перших з перерахованих формулювань, 7а та 76, показують низький рівень вивільнення і включені як порівняльні приклади. Обидва з цих формулювань містять сертралінову сіль (гідрохлорид або лактат), лише бо лактозу як осмагенти і ніяких розчинних екціпієнтів. Решта формувань (7с-71), перерахованих в таблиці 7-2,

всі містять один або більше солюбілізувальний екціпієнт і всі демонструють значно вищій рівень вивільнення сертраліну порівняно з прописами, що не містять розчинників. пи ИН ПОС ОНИ ПОСТ ВС ПОН НОСА ВОАС 60111231 поптюду я 1о тво р6 рив 6276 41010014 11918 теоре рев 73 в 101076 171371 вм 51110104 4 13 зм 6 то 10 1в |в зв) вв) ві вв

Claims

Формула винаходу 20 й й й що У й ;. -

1. Композиція, що містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та солюбілізувальний агент в кількості, що достатня для одержання концентрації розчиненого сертраліну у середовищі використання, що містить іони хлору, яка в 1,5 рази вища, ніж концентрація, що забезпечується композицією порівняння, що є ідентичною заявленій, але не містить згаданого солюбілізувального агента, за умови, що згаданий сч ря солюбілізувальний агент не є альгіновою кислотою, цитратом натрію, карбонатом кальцію або поліетиленгліколем з молекулярною вагою, вищою ніж 3350. (о)

2. Композиція згідно з пунктом 1, де співвідношення сертраліну або його фармацевтично прийнятної солі до солюбілізувального агента становить 1:0,01-1,5.

3. Композиція згідно з пунктом 1, де згаданим середовищем використання є шлунково-кишковий тракт. «- 30

4. Композиція згідно з пунктом 1, де згаданим середовищем використання є водне тестувальне середовище, що містить іони хлору. «І

5. Композиція згідно з пунктом 4, де згаданим середовищем використання є 0,075 М розчин хлориду натрію. М

6. Композиція згідно з пунктом 1, що є дозованою формою швидкого вивільнення.

7. Композиція згідно з пунктом 1, що є дозованою формою контрольованого вивільнення. -

з 8. Композиція згідно з пунктом 1, де згаданий солюбілізувальний агент вибирають з: с 1) органічних кислот та солей органічних кислот; 2) часткових гліцеридів; З) гліцеридів; 4) похідних гліцериду; « 20 5) поліетиленгліколевих естерів; -в 6) поліпропіленгліколевих естерів; с 7) естерів полігідрованих спиртів; :з» 8) поліоксіетиленових етерів; 9) естерів сорбіту; 10) естерів поліоксіетилену і сорбіту і Фу що 11) карбонатних солей.

9. Композиція згідно з пунктом 5, де кількість згаданого солюбілізувального агента є достатньою, щоб -і підтримувати, щонайменше 2 години, концентрацію розчиненого сертраліну на рівні, що є, як мінімум, в 1,5 рази -1 вищим, ніж концентрація сертраліну, що забезпечується композицією порівняння, що є ідентичною заявленій, 50 але не містить згаданий солюбілізувальний агент.

т. 10. Композиція згідно з пунктом 71, де згаданий солюбілізувальний агент вибирають з-поміж аспартаму, ще гліцерил монокаприлату, гліцерил монолаурату, ацетату кальцію, аскорбінової кислоти, лимонної кислоти, глютамінової кислоти.

11. Композиція, що містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та солюбілізувальний агент, в кількості, що достатня для одержання і підтримання, принаймні, протягом 2 годин в 0,075 М розчині хлориду натрію, концентрації розчиненого сертраліну, яка в 1,5 рази вища, ніж концентрація, що забезбечується ГФ) композицією порівняння, що є ідентичною заявленій, але не містить згаданого солюбілізувального агента, за г) умови, що згаданий солюбілізувальний агент не є альгіновою кислотою, цитратом натрію, карбонатом кальцію або поліетиленгліколем з молекулярною вагою, вищою ніж 3350. во

12. Композиція згідно з пунктом 11, де співвідношення сертраліну або його фармацевтично прийнятної солі до солюбілізувального агента становить 1:0,01-1,5.

13. Композиція згідно з пунктом 11, що є дозованою формою швидкого вивільнення.

14. Композиція згідно з пунктом 11, що є дозованою формою контрольованого вивільнення.

15. Композиція згідно з пунктом 11, де згаданий солюбілізувальний агент вибирають з: 1) органічних кислот та солей органічних кислот; б5 2) часткових гліцеридів;

З) гліцеридів; 4) похідних гліцериду; 5) поліетиленгліколевих естерів; 6) поліпропіленгліколевих естерів; 7) естерів полігідрованих спиртів; 8) поліоксіетиленових етерів; 9) естерів сорбіту; 10) естерів поліоксіетилену і сорбіту і 70 11) карбонатних солей.

16. Композиція згідно з пунктом 11, де згаданий солюбілізувальний агент вибирають з аспартаму, гліцерил монокаприлату, гліцерил монолаурату, ацетату кальцію, аскорбінової кислоти, лимонної кислоти, глютамінової кислоти.

17. Композиція, що містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та солюбілізувальний агент, в кількості, що достатня для одержання, іп мімо, С пах /або АОС, що є більшими, як мінімум, на 1095, ніж С пах або АОС, що забезпечується композицією порівняння, що є ідентичною заявленій, але не містить згаданого солюбілізувального агента, за умови, що згаданий солюбілізувальний агент не є альгіновою кислотою, цитратом натрію, карбонатом кальцію або поліетиленгліколем з молекулярною вагою, вищою ніж 3350.

18. Композиція згідно з пунктом 17, де співвідношення сертраліну або його фармацевтично прийнятної солі дО солюбілізувального агента становить 1:0,01-1,5.

19. Композиція згідно з пунктом 17, де згадані С пах і/або АОС, що забезпечуються згаданою композицією, що містить солюбілізувальний агент, є, щонайменше, на 1595 вищими, ніж відповідні Суах або АС, викликані згаданою композицією порівняння.

20. Композиція згідно з пунктом 19, де згадані С пах і/або ДОС, що забезпечуються згаданою композицією, що сч містить солюбілізувальний агент, є, щонайменше на 2095 вищими, ніж відповідні Стах і/або АОС, викликані о згаданою композицією порівняння.

21. Композиція згідно з пунктом 17, що є дозованою формою швидкого вивільнення.

22. Композиція згідно з пунктом 17, що є дозованою формою контрольованого вивільнення.

23. Композиція згідно з пунктом 17, де згаданий солюбілізувальний агент вибирають з: «- зо 1) органічних кислот та солей органічних кислот; 2) часткових гліцеридів; - З) гліцеридів; М 4) похідних гліцериду; 5) поліетиленгліколевих естерів; ї- 6) поліпропіленгліколевих естерів; «о 7) естерів полігідрованих спиртів; 8) поліоксіетиленових етерів; 9) естерів сорбіту; 10) естерів поліоксіетилену і сорбіту і « 11) карбонатних солей. в с

24. Композиція згідно з пунктом 17, де згаданий солюбілізувальний агент вибирають з: аспартаму, гліцерил . монокаприлату, гліцерил монолаурату, ацетату кальцію, аскорбінової кислоти, лимонної кислоти, глютамінової а кислоти.

25. Спосіб підвищення розчинності сертраліну у водному середовищі використання, що містить іони хлору, в якому вводять згаданий сертралін в назване середовище використання у вигляді композиції, що додатково б включає солюбілізувальний агент, за умови, що згаданий солюбілізувальний агент не є альгіновою кислотою, цитратом натрію, карбонатом кальцію або поліетиленгліколем з молекулярною вагою, вищою ніж 3350. Ш-

26. Спосіб згідно з пунктом 25, де концентрація розчиненого сертраліну в згаданому середовищі -І використання, що також містить згаданий солюбілізатор є, щонайменше, в 1,5 рази вищою, ніж концентрація 5р бертраліну, що забезпечується композицією порівняння, що є ідентичною згаданій композиції, яка містить о солюбілізувальний агент, за виключенням включення згаданого солюбілізувального агента. як

27. Спосіб згідно з пунктом 25, де згаданим середовищем використання є шлунково-кишковий тракт.

28. Спосіб згідно з пунктом 25, де згаданим середовищем використання є водне тестувальне середовище, що містить іони хлору.

29. Спосіб згідно з пунктом 28, де згаданим середовищем використання є 0,075 М розчин хлориду натрію.

30. Спосіб згідно з пунктом 25, де згаданою композицією є дозована форма швидкого вивільнення. (Ф) 31. Спосіб згідно з пунктом 25, де згаданою композицією є дозована форма контрольованого вивільнення. ка 32. Спосіб згідно з пунктом 25, де згаданий солюбілізувальний агент вибирають з: 1) органічних кислот та солей органічних кислот; во 2) часткових гліцеридів; З) гліцеридів; 4) похідних гліцериду; 5) поліетиленгліколевих естерів; 6) поліпропіленгліколевих естерів; 65 7) естерів полігідрованих спиртів; 8) поліоксіетиленових етерів;

9) естерів сорбіту; 10) естерів поліоксіетилену і сорбіту і 11) карбонатних солей.

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

с о «-

« ча ча (Се) ші с ;»

(22) -І -І їз 50 -

Ф) іме) 60 б5