UA70294C2 - Use of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogeuse of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents nic agents - Google Patents
Use of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogeuse of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents nic agents Download PDFInfo
- Publication number
- UA70294C2 UA70294C2 UA99063447A UA99063447A UA70294C2 UA 70294 C2 UA70294 C2 UA 70294C2 UA 99063447 A UA99063447 A UA 99063447A UA 99063447 A UA99063447 A UA 99063447A UA 70294 C2 UA70294 C2 UA 70294C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- trifluoromethyl
- alkyl
- methylsulfonyl
- pyrazol
- Prior art date
Links
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title 1
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 195
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 13
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JSMWYOPCPZTWAA-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(4-methoxyphenyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 JSMWYOPCPZTWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZDMSAGZJBRJNW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(4-methylphenyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SZDMSAGZJBRJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJIAFIBHGWAADR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(4-nitrophenyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 KJIAFIBHGWAADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- OTTPWWFPWBCJBS-UHFFFAOYSA-N o-(trifluoromethyl)hydroxylamine Chemical compound NOC(F)(F)F OTTPWWFPWBCJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KBNOHTKUNAPKEI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=N1 KBNOHTKUNAPKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDUQOLMYSBDZFO-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YDUQOLMYSBDZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 claims 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 16
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 3
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 3
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQZVBIJEPVKNOZ-PCLZMVHQSA-N (2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-1-[(5R,6R,8R,9S,10R,13S,14R,17S)-5,6,14,17-tetrahydroxy-10,13-dimethyl-1-oxo-6,7,8,9,11,12,15,16-octahydro-4H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl]-4,5-dimethyl-2,3-dihydropyran-6-one Chemical class C1C(C)=C(C)C(=O)O[C@H]1[C@](C)(O)[C@@]1(O)[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C(=O)C=CC[C@]4(O)[C@H](O)C[C@H]3[C@]2(O)CC1 PQZVBIJEPVKNOZ-PCLZMVHQSA-N 0.000 description 1
- OKNKQPUDKRCBIK-MAVIPZKQSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-(9-hydroxy-5,11-dimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-2-yl)oxane-3,4,5-triol;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=C2C(C)=C3NC4=CC=C(O)C=C4C3=C(C)C2=C[N+]=1[C@@H]1OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OKNKQPUDKRCBIK-MAVIPZKQSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SSCSSDNTQJGTJT-UHFFFAOYSA-N (3,6-dihydroxy-1-methyl-2,3-dihydroindol-5-yl)iminourea Chemical compound CN1CC(O)C2=CC(N=NC(N)=O)=C(O)C=C12 SSCSSDNTQJGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEMVIRAQUIJOCL-XURVNGJNSA-N (3r,4ar,12bs)-4a,8,12b-trihydroxy-9-[(2r,4r,5s,6r)-4-hydroxy-6-methyl-5-[(2s,5s,6s)-6-methyl-5-[(2r,6s)-6-methyl-5-oxooxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]-3-methyl-3-[(2s,5s,6s)-6-methyl-5-[(2r,6s)-6-methyl-5-oxooxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-2,4-dihydrobenzo Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H](C[C@@H](O[C@@H]1C)C=1C(=C2C(=O)C3=C([C@]4(C(=O)C[C@@](C)(C[C@@]4(O)C=C3)O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)C(=O)CC4)CC3)O)C(=O)C2=CC=1)O)O)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 JEMVIRAQUIJOCL-XURVNGJNSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICAYNKLSQSKOJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C(CC1)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ICAYNKLSQSKOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUYWACILHVRLR-UHFFFAOYSA-N 1-(morpholin-4-ylmethyl)-4-[2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]propyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)N(CN2CCOCC2)C(=O)CN1C(C)CN(CC1=O)CC(=O)N1CN1CCOCC1 MAUYWACILHVRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLXUXICUOSILHE-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)imidazole Chemical compound FC(F)(F)N1C=CN=C1 RLXUXICUOSILHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VSWUWZJXMRATTF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-1h-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C)C=CN21 VSWUWZJXMRATTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 10-[(2R,4S,5S,6S)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]-11-hydroxy-5-methyl-2-[(2R,3S)-2-methyl-3-[(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]oxiran-2-yl]naphtho[2,3-h]chromene-4,7,12-trione Chemical compound C[C@@H]1O[C@H]1[C@H]1[C@@](C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C([C@@H]6O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYUKOOOZTSTOOH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfoethyldisulfanyl)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCSSCCS(O)(=O)=O BYUKOOOZTSTOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 2-[[(1r,2s,4as,8as)-1,2,4a,5-tetramethyl-2,3,4,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound C([C@@]1(C)[C@H]2[C@](C(=CCC2)C)(C)CC[C@@H]1C)C1=CC(O)=CC=C1O JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- MIEMDQVNFRNROW-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[10-[4-(dimethylamino)-5-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]-8-[4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-11-hydroxy-5-methyl-2-[2-methyl-3-(3-methyloxiran-2-yl)oxiran-2-yl]-4,7-dioxo-12h-naphtho[3,2-h]chromen-12-yl]-1-hydroxypyrrole-2-carbonyl]amin Chemical compound CC1OC1C1C(C=2OC3=C4C(C=5N(C(C(=O)NCCC(O)=O)=CC=5)O)C5=C(O)C(C6OC(C)C(O)C(C)(C6)N(C)C)=CC(=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)C2OC(C)C(O)C(C2)N(C)C)(C)O1 MIEMDQVNFRNROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-n-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(carboxymethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]butanoic acid Chemical compound CC=1N=C(SCCCC(O)=O)SC=1CC(O)=O PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- APMIVVBYHLSFJD-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C(F)F)ON=C1C1=CC=CC=C1 APMIVVBYHLSFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzo[c]fluoren-7-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCN(C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2=O IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N Ankinomycin Natural products CC1OC1C1C(C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C(C6OC(C)C(O)C(C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGZCXUXASNDAC-QQNGCVSVSA-N C-1027 chromophore Chemical compound COc1cc2OC(=C)C(=O)Nc2c(c1)C(=O)O[C@H]3COC(=O)C[C@H](N)c4cc(O)c(O[C@@H]5C#C\C=C\3/C#CC6=CC=C[C@]56O[C@@H]7OC(C)(C)[C@H]([C@@H](O)[C@H]7O)N(C)C)c(Cl)c4 DGGZCXUXASNDAC-QQNGCVSVSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N Ditrisarubicin B Natural products O1C2CC(=O)C(C)OC2OC(C(C)O2)C1CC2OC(C(C)O1)C(N(C)C)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC(O)=C3C3=O)=C3C(O)=C2C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C4OC5OC(C)C(=O)CC5OC4C3)C(C2)N(C)C)CC1(O)CC MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- JEMVIRAQUIJOCL-UHFFFAOYSA-N Grincamycin Natural products CC1OC(OC2C(CC(OC2C)C=2C(=C3C(=O)C4=C(C5(C(=O)CC(C)(CC5(O)C=C4)OC4OC(C)C(OC5OC(C)C(=O)CC5)CC4)O)C(=O)C3=CC=2)O)O)CCC1OC1CCC(=O)C(C)O1 JEMVIRAQUIJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010073678 Juvenile angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical class C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101001135788 Pinus taeda (+)-alpha-pinene synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005113 Serpin E2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005821 Serpin E2 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- OTABDKFPJQZJRD-UHFFFAOYSA-N Sorangicin A2 Natural products O1C2C=CC=CC=CC(=O)OC(C=C3)C(C(C)=CC(CCCCC(O)=O)C)OC3CC=CCCC=CC(O)C(O)C(O3)CC(O)C(C)C3CC=CC3C(C)C1CC2O3 OTABDKFPJQZJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001425718 Vagrans egista Species 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- JAVFSUSPBIUPLW-QEWGJZFKSA-N Withanolide Natural products O=C1[C@@H](C)[C@H](C)C[C@H]([C@@H](C)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@H]([C@@H]4[C@@H]([C@]5(C)[C@@H](CC4)CCCC5)CC3)CC2)O1 JAVFSUSPBIUPLW-QEWGJZFKSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N [(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2s)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@@H]1CC=CC(=O)O1 ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- AMQINUQUUDNBGP-UHFFFAOYSA-N [2-(2-acetylsulfanylethylamino)-2-oxoethyl]azanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CC(=O)SCC[NH2+]C(=O)CN AMQINUQUUDNBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis[hydroxymethyl(methyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]-methylamino]methanol Chemical compound OCN(C)C1=NC(N(C)CO)=NC(N(C)CO)=N1 MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Natural products OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003471 anti-radiation Effects 0.000 description 1
- 108010005272 antineoplaston A2 Proteins 0.000 description 1
- NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N aphidicolin Chemical compound C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](CO)(O)CC2 NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N 0.000 description 1
- SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N aphidicolin Natural products C[C@]1(CO)CC[C@]23C[C@H]1C[C@@H]2CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@H](O)CC[C@]34C SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N avarol Natural products CC1CCC2(C)C(=CCCC2(C)C1(C)Cc3cc(O)ccc3O)C TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229950005158 clanfenur Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229950010621 dezaguanine Drugs 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009278 dimesna Drugs 0.000 description 1
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- YZQRAQOSAPWELU-UHFFFAOYSA-O elliptinium Chemical compound C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 YZQRAQOSAPWELU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950007539 elliptinium Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229950010404 fostriecin Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229930190064 illudin Natural products 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000012496 juvenile nasopharyngeal angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIOSTZMAOGCGSC-CYUGEGSCSA-N kt6149 Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(NCCSSCCNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 BIOSTZMAOGCGSC-CYUGEGSCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGFADYROAVVTF-MZHQLVBMSA-N methyl (2r,8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@@H](CCl)C=4C5=C(C(=CC=43)O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 BOGFADYROAVVTF-MZHQLVBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 108010087673 minactivin Proteins 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005406 motretinide Drugs 0.000 description 1
- IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N motretinide Chemical compound CCNC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N([C@@H]1C(NC(=O)CC1)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SRLPZQAEBMZCIJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]-2-(dimethylamino)-6-fluorobenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SRLPZQAEBMZCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVWMDMWMMRGSG-UHFFFAOYSA-N n-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamide Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NN1C=CC=N1 XXVWMDMWMMRGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- FGNPPWFDUWSHQL-UPEPMZDMSA-N pilatin Chemical compound O=CC1=C[C@]2(O)[C@H](OC(=O)/C=C/CCC)C(C)(C)C[C@@H]2[C@]23C(=O)O[C@H](O)[C@@]21C3 FGNPPWFDUWSHQL-UPEPMZDMSA-N 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOGFADYROAVVTF-UHFFFAOYSA-N pyrindamycin A Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3CC(CCl)C=4C5=C(C(=CC=43)O)NC(C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 BOGFADYROAVVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010026350 restrictin-P Proteins 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTABDKFPJQZJRD-QLGZCQHWSA-N sorangicin a Chemical compound C([C@@H]1O[C@H]([C@@H](OC(=O)/C=C\C=C/C=C/[C@H]2O3)C=C1)C(/C)=C/[C@@H](CCCCC(O)=O)C)\C=C\CC\C=C\[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]1C\C=C\[C@H]1[C@H](C)[C@H]3C[C@H]2O1 OTABDKFPJQZJRD-QLGZCQHWSA-N 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIWRSIQAIKKEY-DSQGJUKISA-N spatol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2O[C@@H]2C(=C)[C@H]2[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]3([C@H](O)C2)C)CC[C@H]4C)C1(C)C MFIWRSIQAIKKEY-DSQGJUKISA-N 0.000 description 1
- MFIWRSIQAIKKEY-UHFFFAOYSA-N spatol Natural products CC1CCC(C2(C(O)C3)C)C1C2C3C(=C)C1OC1C1OC1(C)C MFIWRSIQAIKKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950004047 tiprotimod Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N vintriptol Chemical compound C([C@@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)OCC)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N 0.000 description 1
- 229950003415 vintriptol Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується попередження та лікування ангіогенезису. Більш конкретно, цей винахід стосується 2 використання інгібіторів циклооксигенази-2 або її похідних для запобігання та лікування порушень, пов'язаних розвитком кровоносних судин.
Простагландіни грають головну роль в запальних процесах і гальмування виробництва простагладінів, особливо виробництва РОС», РОН»о і РОЕ», було загальною метою відкриття протизапальних лікувальних препаратів. Однак, звичайні нестероїдальні протизапальні лікувальні препарати (НСПЗЛП), що активно діють 70 при ослабленні болю, викликаного простагладіном, і в зменшенні припухлостей, пов'язаних з процесом запалення, також активно впливають на інші процеси, які регулюються простагладіном і не зв'язані з процесом запалення. Таким чином, використання великих доз більшості звичайних НСПЗЛП може привести до тяжких побічних ефектів, включаючи небезпечні для життя виразки, що обмежує їх терапевтичний потенціал.
Альтернативою для НСПЗЛП є використання кортікостероїдів, які також викликають тяжкі небезпечні ефекти, 79 особливо коли передбачається довготермінова терапія.
Було виявлено, що НСПЗЛП запобігають виробленню простагладінів шляхом придушення ферментів на метаболічному шляху арахідонова кислота/простагладін людини, включаючи ферментну циклооксигеназу (ЦОГ).
Недавнє відкриття адаптивного ферменту, пов'язаного з запаленням (названого "циклооксигеназа-2" або "простагладін (З/Н синтаза ІІ") дає важливу ціль в боротьбі з запаленням, що більш ефективно послаблює запалення і викликає менше і не такі сильні побічні ефекти.
Ангіогенезис це розвиток нових кровоносних судин в тканині чи в органі. За нормальних умов, ангіогенезис спостерігається при лікуванні поранень та під час ембріонального розвитку. Неконтрольований ангіогенезис, пов'язаний з пухлинними захворюваннями, пухлинними метастазами та іншими захворюваннями, зв'язаними з ангіогенезисом. с
Хоча спочатку глюкокортикоїди розроблялися із-за їх протизапальних властивостей, зараз визнано, що вони (3 мають дуже різноманітне терапевтичне застосування. Наприклад, багато стероїдів з протизапальною дією гальмують ангіогенезис (Патент США Мо5,646,136).
Сполуки, що вибірково придушують циклооксигеназу-2 описані в Патентах США 5,380,738, 5,344,991, 5,393,790, 5,434,178, 5,474,995, 5,475,018, 5,510,368 та в документах МУО96/06840, М/095/21817, М/096/03388, М
МО96/03387, У/О96/03392, УУО96/25405, М/О96/24584, М/О96/03385, УМО96/16934, УМ/О95/15316, У/О94/15932, Ге»)
МО94/27980, УМО95/00501, МУ/О94/13635, УУ/О94/20480 та М/О94/26731. (Піразол-1-ілІСензолсульфонаміди були описані як інгібітори циклооксигенази-2 і під час доклінічних та сч клінічних випробувань була показана їх перспективність при лікуванні запалення, артритів та в гамуванні болю Га») при мінімальних побічних ефектах. їх використання для запобіганню раку товстої кишки було описане в Патенті 32 США Мо5,466,823. Однак їх використання для лікування або запобігання захворювань, пов'язаних з - ангіогенезисом, раніше не описувалося. Є декілька публікацій, де описується придушення ангіогенезису. В
Патентній публікації МО Мо96/19469 описується, що інгібітори ЦОГ-2 можуть бути корисними для запобігання і/чи лікування пухлинного ангіогенезису та діабетичної ретинопатії. «
Цей винахід спрямований на використання інгібіторів циклооксигенази-2 для лікування та запобігання росту З 70 пухлин та метастаз, що викликаються ангіогенезисним процесом. Крім того, охоплюється також лікування та с запобігання непухлинних порушень, пов'язаних з ангіогенезисом, таких як ретинопатії та ендометрит.
Із» Цей винахід дає метод лікування або запобігання порушень, пов'язаних з ангіогенезисом у людини, яка потребує такого лікування чи запобігання, метод охоплює пацієнтів при терапевтично ефективній кількості інгібітору циклооксигенази-2, його похідної чи солі, прийнятної з точки зору фармацевтики.
Вищевказаний метод може бути корисним для лікування та запобігання порушень, пов'язаних з і ангіогенезисом, не обмежуючись тільки ними, у людини. Згідно з цим винаходом сполуки Формули ав! призначаються пацієнту, що потребує придушення процесу ангіогенезису. Цей метод може бути корисним для лікування неоплазії включаючи метастази; офтальмологічних захворювань, таких як відторгнення ді трансплантата рогівки, утворення нових судин в оці, утворення нових судин в сітківці, включаючи утворення (Те) 20 нових судин, викликане пошкодженням чи інфекцією, діабетичної ретинопатії, ретролентальної фіброплазії та неоваскулярної глаукоми; виразкових захворювань, таких як виразка шлунку; патологічних але незлоякісних
Т» захворювань, таких як геменгіоми, включаючи інфантильні геменгіоми, ангіофіброми носоглотки та безсудинні некрози кісток, а також розладнання жіночої репродуктивної системи, такі як ендометріти.
Термін "лікування" включає часткове чи повне придушення ангіогенезису, включаючи ріст новоутворень, їх 25 розповсюдження та метастази, а також часткову чи повну деструкцію клітин новоутворення.
ГФ) Термін "запобігання" включає в себе або повне запобігання початку очевидного в клінічних умовах ангіогенезису, або запобігання початку стадії ангіогенезису, очевидної в доклінічних умовах, у осіб, з о ризиком такого захворювання. Малося на увазі також, що охоплене цим визначенням поняття це запобіганням метастазам злоякісних клітин або купірування злоякісних клітин чи зменшення їх кількості. Цей термін включає 60 профілактику осіб, для яких існує ризик розвитку ангіогенезису.
Вираз "терапевтично ефективний" призначений для оцінки кількості кожного препарату, якою буде досягатися мета, поліпшення стану хворого, і частоти прийому за час лікування окремо кожним препаратом, при цьому не з'являються шкідливі побічні ефекти, що звичайно пов'язані з альтернативним методами лікування.
Для процесу лікування термін "пацієнт" означає будь-якого пацієнта - людину чи тварину - що має будь-яке 62 з відомих порушень, пов'язаних з ангіогенезисом. Для методів запобігання, пацієнтом є будь-яка людина чи тварина, краще людина, для якої існує ризик виникнення порушення, пов'язаного з ангіогенезисом, такого як метастази.
Для пацієнта може існувати ризик, зумовлений дією на нього онкогенних речовин, наявності генетичної схильності до ангіогенезису і тому подібне. Окрім користі при лікування людини, ці сполуки корисні для лікування тварин, ссавців, включаючи домашніх та свійських, таких як, але не обмежуючись, коні, собаки, коти, корови, вівці та свині. Найкраще якщо слово "пацієнт" означає людину.
Інгібітори циклооксигеназового шляху в метаболізмі арахідонової кислоти, які використовуються при запобіганні та лікуванні ангіогенезису, можуть придушувати активність ферменту за допомогою великої кількості /о механізмів. Наприклад, інгібітори, що використовуються в методах, які описані тут, можуть блокувати активність ферменту, безпосередньо діючи у відношенні до ферменту як субстрат. Використання селективних інгібіторів циклооксигенази-2 має великі переваги в тому, що воно може мінімізувати побічні шлункові ефекти, які можуть мати місце при використанні неселективних НСПЗЛП, особливо там, де очікується подовжене профілактичне лікування.
Термін "інгібітор циклооксигенази-2" означає сполуку, здатну придушувати циклооксигеназу-2 без значного придушення циклооксигенази-1. Найкраще, якщо він включає сполуки, які мають ІС бо циклооксигенази-2 менше ніж приблизно 0,2уМ і також має відношення селективності придушення циклооксигенази-2 відносно придушення циклооксигенази-1 щонайменше 50, і, ще краще, якщо воно не менше 100. Краще навіть, щоб сполуки мали ІСво циклооксигенази-1 більше ніж приблизно 1уМ, ще краще більше ніж 10ЦМ.
Метод, що представлений тут, зв'язаний з використанням інгібіторів циклооксигенази-2 або їх похідних при запобіганні та лікуванні ангіогенезису. В реалізації, якій надається перевага, інгібітор циклооксигенази-2 вибирають з сполук Формули ва ві сі й / І о о А брз
Е де: А - замінник, вибраний з оксазолілу, ізоксазолілу, тієнілу, дигідрофурилу, фурилу, піролілу, Ж піразолілу, тіазолілу, імідазолілу, ізотіазолілу, циклопентенілу, фенілу і піридилу; о
В! - що найменше, один замінник, вибраний з гетероциклілу, циклоалкілу, циклоалкенілу та арілу, де В, при бажанні, заміщений в положенні замінності одним або більшою кількістю радикалів, вибраних з алкілу, с галоалкілу, ціану, карбоксилу, алкоксикарбонілу, гідроксилу, гідроксиалкілу, галоалкокси, аміну, алкіламіну, су аріламіну, нітро, алкоксиалкілу, алкілсульфінілу, галогену, алкокси та алкілтіо; 3о В2 - метил або амін; та в
ВЗ - радикал вибраний з гсгідриду, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, окси, ціану, карбоксилу, ціаноалкілу, гетероциклілокси, алкілокси, алкілтіо, алкілкарбонілу, циклоалкілу, арілу, галоалкілу, гетероциклілу, циклоалкенілу, аралкілу, гетероциклілалкілу, ацилу, алкілтіоалкілу, гідроксиалкілу, « дю алкоксикарбонілу, арілкарбонілу аралкілкарбонілу, аралкенілу, алкоксиакілу, арілтіоалкілу, арілоксиалкілу, - аралкілтіоалкілу, аралкоксиалкілу, алкоксиаралкоксиалкілу, алкоксикарбонілалкілу, амінокарбонілу, с амінокарбонілаклкілу, алкіламінокарбонілу, М-аріламінокарбонілу, М-алкіл-М-аріламінокарбонілу, :з» алкіламінокарбонілалкілу, карбоксиалкілу, алкіламіну, М-аріламіну, М-аралкіламіну, М-алкіл-М-аралкіламіну,
М-алкіл-М-аріламіну, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, М-аріламіноалкілу, М-аралкіламіноалкілу, 15 М-алкіл-М-аралкіламіноалкілу, "М-алкіл-М-аріламіноалкілу, арілокси, аралкокси, арілтіо, аралкілтіо, - алкілсульфінілу, алкілсулфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, М-аріламіносульфонілу, арілсульфонілу, М-алкіл-М-аріламіносульфонілу; або їх фармацевтично прийнятних солей. (ав) Кращі класи сполук, що придушують циклооксигеназу-2 складаються із сполук Формули І, де А - вибирають з г) оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, імідазолілу, циклопентенілу, фенілу і піридилу; БК! - вибирають з 5-ти та б--ти членного гетероциклілу, нижчого циклоалкілу, нижчого циклоалкенілу та арілу, вибраного з фенілу, і, біфенілу та нафтилу, де Б' може бути зміщеним в положенні замінності з одним або більшою кількістю ї» радикалів, вибраних з нижчого алкілу, нижчого галоалкілу, ціану, карбоксилу, нижчого алкоксикарбонілу, гідроксилу, нижчого гідроксиалкілу, нижчого галоалкокси, аміну, нижчого алкіламіну, феніламіну, нижчого алкоксиалкілу, нижчого алкілсульфінілу, галогену, нижчого алкокси та нижчого алкілтіо; де В2 - метил чи амін, а ВЗ - радикал, вибраний з гсгідриду, оксо, ціану, карбоксилу, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого о карбоксиалкілу, нижчого ціаноалкілу, галогену, нижчого алкілу, нижчого алкілокси, нижчого циклоалкілу, фенілу, нижчого галоалкілу, 5--ти чи б-ти членного гетероциклілу, нижчого гідроксиалкілу, нижчого аралкілу, іме) ацилу, фенілкарбонілу, нижчого алкоксиалкілу, 5-ти чи 6б-ти членного гетероарілокси, амінокарбонілу, нижчого алкіламінокарбонілу, нижчого алкіламіну, нижчого аміноалкілу, нижчого алкіламіноалкілу, фенілокси та нижчого бо аралкокси; або їх солей прийнятних з точки зору фармацевтики.
Ще кращі класи сполук, що придушують циклооксигеназу-2 складаються із сполук Формули І, де А - вибирають з оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, імідазолілу та циклопентенілу; де В! - вибирають з піридилу, можна заміщеного в положенні заміни з одним або більше радикалів, і фенілу, можна заміщеного в положенні заміни з одним чи більше радикалів, вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, (егі-бутилу, ізобутилу, бо пентилу, сгексилу, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу, ціану, карбоксилу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, гідроксилу, гідроксиметилу, трифторметокси, аміну, М-метиламіну, М,М-диметиламіну,
М-етиламіну, М,М-дипропіламіну, М-бутиламіну, М-метил-М-етиламіну, феніламіну, метоксиметилу, метилсульфінілу, фтору, хлору, брому, метокси, етокси, пропокси, п-бутокси, пентокси та метилтіо; де Б? - метил або амін; і Б - радикал, вибраний з сгідриду, оксо, ціану, карбоксилу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, карбоксипропілу, карбоксиметилу, карбоксиетилу, ціанометилу, фтору, хлору, брому, метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, егібутилу, ізобутилу, пентилу, сгексилу, дифторметилу, трифторметилу, пентафторетилу, гептафторпропілу, дифторетилу, дифторпропілу, метокси, етокси, пропокси, п-бутокси, пентокси, циклогексилу, фенілу, піридилу, тіенілу, тіазолілу, оксазолілу, фурилу, піразинілу, гідроксилметилу, гідроксилпропілу, бензилу, формілу, фенілкарбонілу, метоксиметилу, фурилметилокси, 70 амінокарбонілу, М-метиламінокарбонілу, М,М-диметиламінокарбонілу, М,М-диметиламіну, М-етиламіну,
М,М-дипропіламіну, М-бутиламіну, М-метил-М-етиламіну, амінометилу, М,М-диметиламінометилу,
М-метил-М-етиламінометилу, бензилокси та фенілокси або їх фармацевтично прийнятних солей.
До сім'ї конкретних сполук, особливо цікавих в Формулі І входять наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: 5-(4-фторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-3--трифторметил)піразол; 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3--трифторметил)піразол; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлофеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5--4хлорфенил)-3-(5-хлор-2-тіеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(4-хлор-3,5-дифеніл-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; с 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; о 4-(б-фенил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; Й 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; Ф 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; Ге 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; о 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; ї- 4-ІЗ--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; 4-(4-хлор-5феніл-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; « 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4--«М,М-диметиламіно)феніл)-3-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; - с 2-метил-4-(1-(4--метилсульфоніл)феніл-4--трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; а 2-метил-6-(1-(4--метилсульфоніл)феніл-4--трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; "» 4-(2-(6-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол; 4-(2-(4-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; -і 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; о 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-фенил-1Н-імідазол; 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; ко 2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл-4-"'трифторметил)-1Н-імідазол; со 50 1-(4--(«метилсульфоніл)феніл|-2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; 2-(4-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; чз» 4-(2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(3З-фтор-5-метилфеніл)-1-(4-(«метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил-1Н-імідазол; 4-І(2-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(3-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; 4-(2-(3-метилфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1іл|Ісензолсульфонамід; о 1-(4--«метилсульфоніл)феніл|-2-(З-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол; іме) 4-(2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-іл|!сензолсульфонамід; 4-(2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 60 4-(2-(4-метокси-3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 1-аліл-4--4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-трифторметил-1Н-піразол; 4-(/1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|ІСензолсульфонамід;
М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфон)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ацетамід; етиліІ4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІіацетат; 65 4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; 4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил)піразол;
1-етил-4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-трифторметил)-1Н-піразол; 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметил-1Н-імідазол; 4-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2-«(трифторметил)-1Н-імідазол; 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; 4-ІЗ-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(б-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід; 4-Іб-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(б-метил-3-феніл-ізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонаміді; 70 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1--2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл)|-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-метилтіофеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-ілІбсензолсульфонамід; 4-(2-(4-фторфеніл)|циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; 4-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-2--2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|Ібензолсульфонамід; сч 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; і) 4-(2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|!сензолсульфонамід; етил. 2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4--«метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензил-ацетат; 2-(4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|оцтова кислота; «г зо 2-(еп-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4--метилсульфоніл)феніл|оксазол; 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; Ме 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І(4--«метилсульфоніл)феніл|оксазол та с 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|сСензолсульфонамід.
До сім'ї конкретних сполук, ще більш цікавих в Формулі І, входять наступні сполуки та їх фармацевтично о прийнятні солі: ча 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|бсензолсульфонамід; 3-(1--4--"метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідізал-2-іл|піридин; « 2-метил-5-(1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідізал-2-іл|піридин; з с 4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; . 4-(б-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід; и?» 4-Іб-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; (д-трифторметил-5-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксазоліл|Ібєензолсульфонамід; 4-(2-метил-4-феніл-5-оксазоліл|Ібензолсульфонамід та -І 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл-2-трифторметил)-4-оксазоліл|сСензолсульфонамід.
Підклас інгібіторів циклооксигенази-2 вибирається із сполук Формули ЇЇ ю є
В
ГТ» от во ТЕ о) ера в? й й й , , , й де Б вибирають з гідриду, алкілу, галоалкілу, алкоксикарбонілу, ціану, ціаноалкілу, карбоксилу, (Ф) амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, циклоалкіламінокарбонілу, арілімінокарбонілу,
ГІ карбоксиалкіламінокарбонілу, карбоксиалкілу, аралкоксикарбонілалкіламінокарбонілу, амінокарбонілалкілу, алкоксикарбонілціаноалкенілу та гідроксиалкілу; во В? вибирають з гідриду, алкілу, ціану, гідроксиалкілу, циклоалкілу, алкілсульфонілу та галогену, і 25 вибирають з аралкенілу, арілу, циклоалкілу, циклоалкенілу та гетероциклічних сполук, де 7 може бути заміщеним в положенні заміни з одним або більшою кількістю радикалів, вибраних з галогену, алкілтіо, алкілсульфонілу, ціану, нітро, галоалкілу, алкілу, гідроксилу, алкенілу, гідроксиалкілу, карбоксилу, циклоалкілу. алкіламіну, диалкіламіну, алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкокси, галоалкокси, сульфамілу, 65 гетероциклічних сполук та аміну; або з їх фрармацевтично прийнятних солей чи похідних.
Клас сполук, що викликають особливий інтерес складається з тих сполук Формули ІІ, де К7 вибирають з нижчого галоалкілу; В? - гідрид і де ВУ вибирають з фенілу, який може бути заміщеним в положенні заміни з одним або більше радикалів, вибраних з галогенів, нижчого алкілу та нижчого алкокси; або з їх фармацевтично прийнятних солей чи похідних.
Сім'я конкретних сполук, особливо цікавих в Формулі І, складається з наступних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей чи похідних: 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; 4-(б-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 70 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-дифторметил-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; та 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід.
Сім'я конкретних сполук, більш цікавих в Формулі І, складається з наступних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей чи похідних: 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-ілІсензолсульфонамід та 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід.
Вважається, що похідні, охоплюють будь-які сполуки, які структурно зв'язані з інгібіторами с циклооксигенази-2, або, які мають, по суті, еквівалентну біологічну активність. Наприклад, такі інгібітори о можуть включати їх пропрепарати, але не обмежуватися ними. Такі сполуки можуть утворюватися в організмі, наприклад, в результаті метаболізму.
Термін "гідрид" означає окремий атом водню (Н). Цей гідридний радикал може приєднуватися, наприклад, до атому кисню, утворюючи радикал гідроксилу, або два радикали гідриду можуть приєднуватися до атому «І вуглецю, утворюючи радикал метилену (-СНо-). Там де термін "алкіл" використовується окремо або в складі інших термінів, таких як "галоалкіл", "алкілсульфоніл", "алкоксиалкіл" та "гідроксиалкіл", він включає в себе Ф лінійні або розгалужені радикали, що мають від одного до приблизно двадцяти атомів вуглецю або, ще краще, Ге від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Кращими радикалами алкілу є радикали "нижчих алкілів", що мають від одного до близько десяти атомів вуглецю. Найкращі радикали це радикали нижчих алкілів, які мають від о одного до близько шести атомів вуглецю. До таких радикалів відносяться, наприклад, метил, етил, п-пропіл, - ізопропіл, п-бутил, ізобутил, зес-бутил, (іегі-бутил, пентил, ізо-аміл, гексил і тому подібні. Термін "алкеніл" охоплює лінійні або розгалужені радикали, які серед від двох до двадцяти атомів вуглецю мають щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець або, ще краще, мають його для від двох до дванадцяти « атомів вуглецю. Найкращі радикали алкенілів це радикали "нижчих алкенілів", які мають від двох до близько шести атомів вуглецю. Прикладом таких радикалів є етеніл, пропеніл, аліл, пропеніл, бутеніл та - с 4-метилбутеніл. Термін "алкініл" означає лінійні або розгалужені радикали, що мають від двох до близько а двадцяти атомів вуглецю або, краще від двох до близько дванадцяти атомів вуглецю. Кращі радикали "алкінілів" "» це радикали "нижчих алкінілів", що мають від двох до приблизно десяти атомів вуглецю. Найкращими є радикали нижчих алкінілів, які мають від двох до близько шести атомів вуглецю. Прикладом таких радикалів є пропаргіл, бутиніл і тому подібні радикали. Терміни "алкеніл" та "нижчий алкеніл" охоплюють радикали, що мають "цис" та -і "транс" орієнтації"! або кажучи інакше "СЕ" та "7" орієнтації. Термін "циклоакіл" охоплює насичені о карбоциклічні радикали, які мають від трьох до дванадцяти атомів вуглецю. Кращі радикали циклоалкілів це радикали "нижчих циклоалкілів", що мають від трьох до близько восьми атомів вуглецю. Прикладами таких ко радикалів є циклопропіл, циклобутил, циклопентіл та циклогексіл. Терміни "циклоалкеніл" охоплює частково со 50 ненасичені карбоциклічні радикали, які мають від трьох до дванадцяти атомів вуглецю. Кращі радикали циклоалкенілів це "радикали "нижчих алкенілів", які мають від чотирьох до приблизно восьми атомів вуглецю. чз» Приклад таких радикалів охоплює циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентадієніл та циклогексеніл. Термін "галоген" означає галогени, такі як фтор, хлор, бром або йод. Термін "галоалкіл" охоплює радикали, в яких якийсь один або більше атомів алкільного вуглецю є заміщеним з галогеном, як це вказано вище. Зокрема цим поняттям охоплено моногалоалкільні, дигалоалкільні та полігалоалкільні радикали. Наприклад, моногалоалкільний радикал може мати в складі радикалу атом йоду, брому, хлору чи фтору. Дигало- та о полігалоалкільні радикали можуть мати два або більше атомів одного і того ж галогену або комбінацію радикалів іме) різних галогенів. Термін "нижчий галоалкіл" охоплює радикали, які мають 1-6 атомів вуглецю. Приклади галоалкільних радикалів охоплюють фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, 60 трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Термін "гідроксиалкіл" охоплює лінійні та розгалужені радикали, які мають від одного до приблизно десяти атомів вуглецю і будь який з них може бути заміщеним з одним або більшим числом радикалів гідроксилу. Кращі гідроксиалкільні радикали це радикали "нижчих гідроксиалкілів", які мають від одного до шести атомів вуглецю і один чи більше радикалів гідроксилу. Приклади таких радикалів 65 охоплюють гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл, гідроксибутил та гідроксигексил. Терміни "алкокси" та "алкілокси" охоплюють лінійні та розгалужені радикали, що містять кисень, кожен з них має алкільні частини,
що містять від одного до близько десяти атомів вуглецю. Кращі алкокси радикали це радикали "нижчих алкокси", що мають від одного до шести атомів вуглецю. Приклади таких радикалів охоплюють метокси, етокси, пропокси, бутокси та і(егі-бутокси. Термін "алкоксиалкіл" охоплює алкільні радикали, які мають один або більше радикалів алкокси, зв'язаних з алкільним радикалом, таким чином, щоб утворилися моноалкоксиалкільні та диалкоксиалкільні радикали. Радикали "алкокси" далі можуть бути заміщеними з одним або більше атомами галогену, такого як фтор, хлор чи бром, що проводить до утворення галоалкоксильних радикалів. Кращі галоалкоксильні радикали це радикали "нижчих галоалкоксилів", що мають від одного до шести атомів вуглецю і один чи більше радикалів галогену. Приклади таких радикалів охоплюють фторметокси, хлорметокси, 7/0 трифторметокси, трифторетокси, фторетокси та фторпропокси. Термін "аріл", взятий окремо чи в комбінації, означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить один, два або три кільця, і в якій такі кільця можуть бути з'єднані разом як підвіски або можуть бути злитими. Термін "аріл" охоплює ароматичні радикали, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, індан та біфеніл. Арілові частини також можуть бути заміщеними в положенні заміщення з одним чи більшою кількістю замісників, вибраних незалежно з поміж алкілу, алкоксиалкілу, /5 алкіламіноалкілу, карбоксиалкілу, алкоксикарбонілалкілу, амінокарбонілалкілу, алкокси, аралкокси, гідроксилу, аміну, галогену, нітро, алкіламіну, ацилу, ціану, карбоксилу, амінокарбонілу, алкоксикарбонілу та аралкоксикарбонілу. Термін "гетероцикліл" охоплює насичені, частково не ненасичені та ненасичені радикали кільцевої форми, що містять гетероатоми, де гетероатоми можна вибирати з поміж азоту, сірки та кисню.
Приклади насичених гетероциклільних радикалів охоплюють насичену 3-6 членну гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 атомів азоту (наприклад, пірролідініл, імідазолідініл, піперідін, піперазініл і т.п.); насичену 3-6 членну гетероциклічну групу, що містить 1-2 атоми кисню та 1-3 атоми азоту (наприклад, морфолініл і т.п.); насичену 3-6 членну гетероциклічну групу, що містить 1-2 атомі сірки та 1-3 атоми азоту (наприклад, триазолідиніл і т.п.). Приклади частково ненасичених гетероциклільних радикалів охоплюють дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран та дигідротіазол. Термін "гетероаріл" охоплює ненасичені сч ов Гетероциклільні радикали. Приклади ненасичених гетероциклільних радикалів, які називаються також "гетероарільними" радикалами, охоплюють ненасичену 3-6 членну гетероциклічну групу, що містить 1-4 атоми і) азоту, наприклад пірроліл, пірролініл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазоліл (наприклад, 4Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-1,2,З-триазоліл. о 2Н-1,1,2,З-триазоліл і т.д.), тетразоліл (наприклад, 1Н-тетразоліл, 2Н-татразоліл і т.д.), і т.д.; ненасичену конденсовану гетероциклільну групу, що «г зо містить від 71 до 5 атомів азоту, наприклад, індоліл, |ізоіндоліл, індолізініл, бензімідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолопіридазініл (наприклад, тетразоло|1,5-б|Іпіридазиніл і т.д.), Ме) і т.д.; ненасичену 3-6 членну гетеромоноциклічну групу, що містить атом кисню, наприклад, піраніл, фурилі су т.д.; ненасичену 3-6 членну гетероциклічну групу, що містить атом сірки, наприклад, тіеніл і т.д.; ненасичену 3-6 членну гетероциклічну групу, що містить 1-2 атоми кисню і 1-3 атоми азоту, наприклад, оксазоліл, о ізоксазоліл, оксадиазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадиазоліл, 1,3,4-оксадиазоліл, 1,2,5-оксадиазоліл і т.д.) і ї- т.д; ненасичену конденсовану гетероциклільну групу, що містить 1-2 атоми кисню та 1-3 атоми азоту (наприклад, бензоксазоліл, бензоксадиазоліл і т.д.); ненасичену 3-6 членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1-2 атоми сірки та 1-3 атоми азоту, наприклад, тіазоліл, тіадиазоліл (наприклад, 1,2,4-тіддиазоліл, 1,3,4-тіадиазоліл, 1,2,5-тіадиазоліл і т.д.) і т.д.;; ненасичену конденсовану гетороциклільну групу, що «
Містить 1-2 атоми сірки та 1-3 атоми азоту (наприклад, бензотіазоліл, бензотіадиазоліл і т.д.) і тому п с подібне. Цей термін також охоплює радикали, де гетероциклільні радикали злиті з арільними радикалами. . Приклади таких злитих біциклічних радикалів охоплюють бензофуран, бензотіофен і тому подібне. Вказана и? "гетероциклільна група" може мати 1-3 замісники, таких як алкіл, гідроксил, галоген, алкокси, оксо, амін та алкіламін. Термін "алкілтіо" охоплює радикали, що містять лінійний чи розгалужений алкільний радикал з одного до десяти атомів вуглецю, приєднаний до атому двовалентної сірки. Кращими радикалами алкілтіо є "нижчі -І алкілтіо" радикали, що мають алкільні радикали з одного - шести атомів вуглецю. Прикладами таких нижчих алкілтіо радикалів є метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо та гексилтіо. Термін "алкілтісалкіл" охоплює о радикали, що містять алкілтіо радикал, зв'язаний атомом двовалентної сірки з алкільним радикалом, що ко складається з одного до близько десяти атомів вуглецю. Кращі алкілтіосалкільні радикали це "нижчі алкілтіоалкільні" радикали, які мають алкільні радикали з одного до шести атомів вуглецю. Приклади таких ік нижчих алкілтіосалкільних радикалів охоплюють метилтіометил. Термін "алкілсульфініл" охоплює радикали, що ї» містять лінійний або розгалужений алкільний радикал з одного до десяти атомів вуглецю, з'єднаний з двовалентним радикалом -5(-0)-. Кращі алкілсульфінільні радикали це "нижчі алкілсульфінільні" радикали, що мають алкільний радикал з одного до шести атомів вуглецю. Приклади таких нижчих алкілсульфільнільних ов радикалів охоплюють метилсульфініл, етилсульфініл, бутилсульфініл та гексилсульфініл. Термін "сульфоніл" тоді, коли використовується окремо або зв'язаним з іншими термінами, такими як алкілсульфоніл, означає (Ф) відповідно двовалентні радикали -505-. "Алкілсульфоніл" охоплює алкільні радикали, з'єднані з сульфонільним ка радикалом, де означення алкілу приведене вище. Кращі алкілсульфонільні радикали це "нижчі алкілсулфонільні" радикали, які мають від одного до шести атомів вуглецю. Приклади таких нижчих алкілосульфонільних радикалів бо охоплюють метилсулфоніл, етилсульфоніл та пропілсульфоніл. "Алкілсульфонільні" радикали надалі можуть замінюватися одним або більшою кількістю атомів галогенів, таких як фтор, хлор або бром, щоб отримати галоалкілсульфонільні радикали. Терміни "сульфаміл", "аміносульфоніл" та "сульфонаміділ" означають
МНьЬО»5-. Термін "ацил" означає радикал, утворений залишком після видалення з органічної кислоти гідроксилу.
Приклади таких ацилових радикалів охоплюють алканоїльні та ароїльні радикали. Приклади таких нижчих 65 алканоїльних радикалів охоплюють форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валеріл, ізовалеріл, гексаноїл, трифторацетил, Термін "карбоніл", коли використовується окремо або разом з іншими термінами,
такими як "алкоксикарбоніл", означає -(С-0)-. Термін "ароїл" охоплює арільні радикали з карбонільними радикалами, як визначено вище. Приклади ароїлу включають бензоїл, нафтил і тому подібне і, крім того, аріл у вказаному ароїлі може бути заміщеним. Термін "карбокси" або "карбоксил" чи він використовується окремо, чи з іншими термінами, такими як "карбоксиалкіл", означає -СО оН. Термін "карбоксиалкіл" охоплює заміщені радикали алкілу з радикалами карбоксилу. Кращі це "нижчі каробоксиалкіли", які охоплюють радикали нижчих алкілів, як вони визначені вище, і, крім того, можуть додатково бути заміщеними на алкільний радикал з галогеном. Приклади таких нижчих карбоксиалкільних радикалів охоплюють карбоксиметил, карбоксиетил та карбоксипропіл. Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал, що містить алкокси радикал, як він визначений вище, 70 зв'язаний з карбонільним радикалом через атом кисню. Кращі це "нижчі алкоксикарбонільні" радикали з частинами алкілу, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади таких нижчих алкоксикарбонільних радикалів (радикалів складного ефіру) охоплюють заміщені чи незаміщені метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл та гексилоксикарбоніл. Термін "алкілкарбоніл", охоплює радикали, які мають алкільні, арільні та аралкільні радикали, як визначено вище, зв'язані з карбонільним радикалом. Приклади /5 таких радикалів охоплюють заміщені або незаміщені метилкарбоніл, етилкарбоніл, фенілкарбоніл та бензилкарбоніл. Термін "аралкіл" охоплює аріл-заміщені алкільні радикали, такі як бензил, дифенілметил, трифенілметил, фенілетил та дифенілетил. Аріл у вказаному аралкілі може, крім того, бути заміщеним з галогеном, алкілом, алкокси, галкоалкілом та галоалкокси. Терміни бензил та фенілметил є взаємозамінними.
Термін "гетероциклілалкіл" охоплює насичені та частково ненасичені гетероцикліл-заміщені алкільні радикали, такі як піролідинілметил та гетероаріл-заміщені алкільні радикали, такі як піридилметил, хінолілметил, тіенілметил, фурилетил та хінолілетил. Гетероаріл у вказаних гетероалкілах може, крім того, заміщатися галогеном, алкілом, алкокси, галкоалкілом та галоалкокси. Термін "аралкокси" охоплює аралкільні радикали, з'єднані з іншими радикалами через атом кисню. Термін "аралкоксиалкіл" охоплює аралкокси радикали, з'єднані з алкільним радикалом атомом кисню. Термін "аралкілтіо" охоплює аралкільні радикали, зв'язані з атомом сірки. сч ов Термін "аралкілтіоалкіл" охоплює аралкілтіо радикали, зв'язані з алкільним радикалом через атом сірки. Термін "аміноалкіл" охоплює заміщені алкільні радикали з одним чи більшою кількістю аміно радикалів. Кращі це "нижчі і) аміноалкільні" радикали. Приклади таких радикалів охоплюють амінометил, аміноетил і тому подібне. Термін "алкіламіно" означає заміщені аміногрупи з одним або двома алкільними радикалами. Кращі це "нижчі
М-алкіламіно" радикали, що мають алкільні частини з 1 до 6 атомів. Відповідним нижчим алкіламіном може бути «г зр Моно чи диалкіламін, такий як М-метиламіно, М-етиламіно, М,М-диетиламіно чи подібні їм. Термін "аріламіно" означає заміщені аміногрупи з одним або двома арільними радикалами, такі як М-феніламіно. "Аріламіно" Ме радикали частини арільного кільця радикалу далі можуть бути заміщеними. Термін "аралкіламіно" охоплює с аралкільні радикали, зв'язані з іншими радикалами через атом аміноазоту. Терміни "М-аріламіноалкіл" та "М-аріл-М-алкіл-аміноалкіл" означають заміщені аміногрупи з одним арільним радикалом або одним арільним та о
Зв ОДНИМ алкільним радикалом, відповідно, і які мають аміногрупу, зв'язану з алкільним радикалом. Приклади таких ї- радикалів охоплюють М-феніламінометил та М-феніл-М-метиламінометил. Термін "амінокарбоніл" означає амідну групу з формулою -С(-О)МН». Термін "алкіламінокарбоніл" означає заміщену амінокарбонільну групу з одним або двома алкільними радикалами на атомі аміноазоту. Кращими є радикали "М-алкіламінокарбоніл" та "М,М-диалкіламінокарбоніл". Ще кращими є радикали "нижчий М-алкіламінокарбоніл", "нижчій «
М,М-диалкіламінокарбоніл" з частинами нижчого алкілу, як визначено вище. Термін "алкіламіноалкіл" охоплює з с радикали, що мають один або більше алкільних радикалів, зв'язаних з аміноалкільним радикалом. Термін . "арілоксиалкіл" охоплює радикалі, що мають радикал арілу, зв'язаний з алкільним радикалом через атом и? двовалентного кисню. Термін "арілтіосалкіл" охоплює радикали, які мають арільний радикал, зв'язаний з алкільним радикалом через атом двовалентної сірки.
Сполуки, що використовуються в методі цього винаходу, можуть бути представлені в формі вільних основ -І або їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот. Термін "фармацевтично прийнятні солі" охоплює солі, що широко використовуються, як солі лужних металів, так і солі приєднання вільних кислот та вільних о основ. Природа солей не критична, за умови, що вони прийнятні з точки зору фармацевтики. Відповідні
ГІ фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот для сполук Формули І можна отримати з неорганічних кислот або з органічної кислоти. Прикладами таких неорганічних кислот є соляна, бромводнева, йодводнева, азотна, ік вугільна, сірчана та фосфорна кислоти. Відповідні органічні кислоти можна вибрати з класів аліфатичних, ї» циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбоксильних та сульфокислот, прикладом яких є мурашкова, оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровиноградна, аспарагінова, глутамінова, бензойна, антранілова, метилсульфонільна, 4-гідроксибензойна, фенілоцтова, мигдалева, ембонікова (памоїкова), метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, пантотенова, 2-гідроксиетансульфонова,
Ф) толуіленсульфонова, сульфанілова, циклогексиламіносульфонова, стеаринова, альгінова, р-оксимасляна, ко саліцилова, галактарова та галактуронова кислоти. Відповідні фармацевтично прийнятні солі приєднання основ для сполук Формули І, охоплюють солі металів, утворені алюмінієм, кальцієм, літієм, магнієм, калієм, натрієм бо та цинком або органічні солі, утворені М,М'-дібензилетилендиаміном, хлорпрокаїном, холіном, диетаноламіном, етилендиаміном, меглуміном (М-метилглукамін) та прокатом. Усі ці солі можна отримати за допомогою звичайних засобів з відповідної сполуки Формули І, наприклад, шляхом реакції відповідної кислоти чи основи з сполукою
Формули І.
ЗАГАЛЬНІ ПРОЦЕСИ СИНТЕЗУ
65 Сполуки інгібіторів циклооксигенази-2 цього винаходу можна синтезувати згідно наступних процесів, приведених на Схемах 1-Х, де замісники 27-83 такі, як визначено для Формули І, вище, за винятком того, Що буде вказано далі. 5спете І й СХЕМА І
Основа ці о Вазе з В пиши 3 -ссн, В,СОосН, Кк У о 10 1 2 оо
ЕКОН, А 5 МНН, 15 в: 2 (в) в 20 го / ще он ІФ о 3 м Кк - и: 3 се 25 З нд; ЖИ о у ві ві 30 з ді . Ф
На схемі синтезу І показано отримання сполук інгібіторів циклооксигенази-2, охоплених Формулою І, як воно с описане в Патенті США Мо5,521,207 та МУ/Ф95/15316, які включені як посилання. На стадії 1, кетон 1 обробляється основою, краще МаОМе або Ман, та складним ефіром, або еквівалентом складного ефіру, так, о 35 щоб утворився проміжний дикетон 2 (в формі енолу), який використовується без наступного очищення. На стадії ї- 2, дикетон 2 в безводному захисному розчині, такому як абсолютний етиловий спирт або оцтова кислота, обробляється хлоргідратом або вільною основою заміщеного гідразину при зворотному стоці, щоб отримати суміш піразолів З та 4. В результаті рекристалізації або хроматографії З отримують в твердому стані.
Аналогічні піразоли можна приготувати способом, описаним в Патентах США МоМо 4,146,721, 5,051,518, « 40 5,134,142 та 4,914,121, які також включені як посилання. з с Ззспеше ІЇ
І» СХЕМА П з лу Мнрюхт ил 1 пр чаинчх учупетнх о 2 45 В 2) ВСО-Х БЕ - о о 6 («в) їх) ВеМНМН. о 50 2 2 т» 5 БЕ в. Окислення ві -- о з Ї М в 4 А 54 їй М. ка т Кк 8 7 60 й нешея бод й й й
На Схемі І показано чотирьохстадійний процес утворення інгібіторів циклооксигенази-2, піразолів 8 з кетонів 5, як він описаний в Патенті США Мо5,486,534 (де БК 2 - гідроксил або алкіл). На стадії 1 кетон 5 реагує з основою, такою як літій біс(триметилсиліл)амід або літій диізопропіламід (ЛДА), утворюючи аніон. На стадії 2, аніон реагує з ацетилуючим реагентом, так, що утворюється дикетон 6. На стадії З реакція дикетона б 65 з гідразином або заміщеним гідразином, дає піразол 7. На стадії 4 піразол /окислюється окислювальним реагентом, таким як ОксонФф (калійна сіль мононадсірчаної кислоти), З-хлордадбензойною кислотою (ХНБЕК) або пероксидом водню, утворюючи суміш бажаного 3-(алкілсульфоніл)феніл-піразолу 8 та ізомеру 5-(алкілсульфоніл)феніл-піразолу. Бажаний піразол 8, звичайно, тверда речовина білого чи тьмяно-жовтого кольору, отримують у чистому вигляді або за допомогою хроматографії, або за допомогою рекристалізації.
Альтернативним способом дикетон 6 можна отримати з кетону 5, обробкою основою, такою як гідрид натрію, в розчиннику, такому як диметилформамід, і наступною реакцією з нітрилом, в результаті чого утворюється амінокетон. Обробка цього амінокетону кислотою дає дикетон 6. Аналогічні піразоли можна приготувати способами, описаними в Патенті США Мо3,984,431, який включений як посилання. ю 5спеше ІЇЇ
Бо? о 50; борт тр І т і м Основа / о о ші ю но ов? о т 9 10 о а 11 се -е Са, А
Кк й зов? ач. Маов, Ге! (8) 1
В
Бозі / ов ч т Фо ді 12.2 с но у он о т 0 о 13 9
СО 5
М се, В т с . "» 50. 50В: -і Кк і
В
(ав) з ше
По) ще ------ / т ї-о 15
Інгібітори циклооксигенази-2, диаріл/гетероаріл тіофени (де Т це 5, а Б? - алкіл) можна отримати способами, описаними в Патентах США МоМо 4,427,693, 4,302,461, 4,381,311, 4,590,205 та 4,820,827 і в документах РТС 22 МО95/00501 та М/О94/15932, які включені як посилання. Аналогічні піроли (де Т це М), фуранони та фурани (де Т
Ге! це О) можна приготувати способами, описаними в документах РТС МУО95/00501 та МУО94/15932 і в ЕР799.823. іме) 60 б5 зспеше ІУ
Схема ІУ ві кі ман з Ше: віє Ге тввс1 2 отв 8 17 16
МСРВА он тв5Оо 1 1 в ня ВЕ ню ;
В'оо5 18 2 Во55 о з 18 ксос1
Основа '
Го) в ок с
МН.,.ОАс сна т тю р дулто я ? (в)
В?о25 о 20 В'о,5 « 21
Фо
Інгібітори циклооксигенази-2, диаріл/гетероаріл оксазоли, можна отримати способами, описаними в Патентах с
США МоМо З3,743,656, 3,644,499 та 3,647,858 і в документах РТС М/0О95/00501 та УУО94/27980, які включені як о посилання. Еквівалентні оксазольні сполуки можна приготувати користуючись МУО96/19463 та М/О96/19462. м.
Зоспеше У
СХЕМА У мон Шк ві « 40 . і - с ві 1) 2 ва. п-Вагі р: ОН -- »(К«АУС:6СЯ Я Я "6 Я :- - - - -- Ж -ь- ;» 2) (ВЗс0)250 -І о 22 23 іме) со 1) сС155Н 2) МН.ОН с» о пт їмо) ві Ж 60 505МН. б5 24
Інгібітори циклооксигенази-2, диаріл/гетероаріл ізоксазоли, можна отримати способами, описаними в Патенті
Сполучених Штатів Мо5,633,272, в документах РТС УУО92/05162 та МУ092/19604 та в Європейській публікації ЕР 26928, які включені як посилання. Сульфонаміди 24 можна отримати з гідратованого ізоксазолу 23 в двостадійному процесі. Спочатку, гідратований ізоксазол 23 оброблюється при приблизно 0"С двома або трьома еквівалентами хлорсульфонової кислоти, щоб утворився відповідний хлористий сульфоніл. На другій стадії хлористий сульфоніл, отриманий таким чином, оброблюється концентрованим амонієм, щоб отримати сульфонамідну похідну 24.
Схема У до Алкіпапюмінієвий ни є вагант весно. У ш Р р в 7 -6К6- Ж ві чи
ЕЕ
Розчинник 25 26 27 зо вк г: о. х Алкілація; ря соснова с щі 6) ві я
Ех Кк ов н ї Й ду ве Дегідратація їй ДУХ й пі ен ен рн ДОН» в гі (о) с
Бон? | «в)
Її
Бозк м. 29 25
На Схемі МІ показано трьохстадійне отримання інгібіторів циклооксигенази-2, імідазолів 29, в цьому « винаході. На стадії 1 реакція заміщених нітрилів (Б 'СМ) 25 з первинними феніламінами 26 в присутності - алкілалюмінієвих реагентів, таких як триметилалюміній, триетилалюміній, хлорид діметилалюмінію, хлорид с диетилалюмінію, в присутності інертного розчинника, такого як толуол, бензол та ксилол, приводить до "» утворення амідинів 27. На стадії 2 реакція амідину 27 з 2-галокетонами (де Х це Вг або СІ) в присутності п основ, таких як бікарбонат натрію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат калію або загальмованих 15 третинних амінів, таких як М,М'-диізопропіламін, дає 4,5-дигідроіїмідазоли 28 (де ве- алкіл). До таких підхожих - для цієї реакції розчинників відносяться ізопропанол, ацетон та диметилформамід. Реакцію можна проводити при температурах від близько 207С до 90"С. На стадії З 4,5-дигідроїмідазоли 28 можуть бути дегідратовані в (ав) присутності кислотного каталізатора, такого як 4-толуолсульфокислота або мінеральні кислоти, що приводить до т утворення 1,2-двозаміщених імідазолів 29 даного винаходу. Відповідні розчинники для цієї стадії дегідратації це, наприклад, толуол, ксилол та бензол. На цій стадії дегідратації як розчинник та каталізатор можна се) використовувати трифтороцтову кислоту.
Т» В деяких випадках (наприклад, коли Б З - метилу чи фенілу) проміжний продукт 28 не може бути легкорозчинним. Реакція за умов, описаних вище, протікає з безпосереднім отриманням бажаних імідазолів.
Аналогічно, імідазоли можна отримати, маючи половинки сульфонілфенілу, приєднані в положенні 2 і В, приєднаний до атому азоту в положенні 1. Диаріл/гетероаріл імідазоли можна отримати способами, описаними в
Патенті США 4,822,805, заявка США з серійним номером 08/282,395 та в документі РТС УМ/093/14082, які (Ф, включені як посилання. іме) 60 б5
Схема УП а тсц отнЕ вчи --ЛМБСН 80 Ток катапізатор н зо з1 1) Основа о 21 нн 1) Основя
Зк 7 ур о ЕВ?
Їх
В он 33 7 кто дв? агент о
ВЕ ін) з4 с (8) ннусвс, ноде сно
БВ? вон? « (22)
Кк ГУ с
З " бен ання ром. 31
В що Окиспення к о о
Ї в І вк н н - 35 зе
Предмет цього винаходу імідазольні сполуки 36, інгібітори циклооксигенази-2, можна синтезувати у « відповідності з послідовністю, окресленою в Схемі МІІ. Альдегід ЗО можна перетворити в захищений ціаногідрин 31, шляхом реакції з триалкілсіліл ціанідом, таким як триметилсіліл ціанід (ТМСЦ) в присутності каталізатора, З с такого як йодистий цинк (7пі») або ціанистий калій (КСМ). Реакція цианогідрину 31 з сильною основою, за якою "» йде обробка бензойним альдегідом 32 (де 2 - алкіл) та використання в кінці як кислотної, так і основної п обробок, у вказаному порядку, дає бензоїн 33. Прикладами сильних основ для цієї реакції є літій диізопропіламід (ЛДА) та літій гексаметилдисілазан. Бензоїн 33 можна перетворити в бензил 34 за допомогою відповідного окислювального агента, такого як оксид вісмуту або диоксид марганцю, або окисленням Сверна, з і використанням диметилсульфоксиду (ДМСО) та трифтороцтового ангідриду. Бензил 34 можна отримати ав! безпосередньо реакцією аніону гідринціану 31 з заміщеним галогенідом бензойної кислоти. Як проміжна сполука т для перетворення в імідазоли 35 (де Б 2 - алкіл) може бути використана будь-яка із сполук 33 або 34 відповідно до хімічних процесів, які відомі кваліфікованим спеціалістам та описані М.К. ОСгіттеї в роботі (Се) "Успіхи гетероциклічної хімії"! в Аймапсе іп Нейегосусіїс СПетівігу, 12, 104 (1970). Перетворення 34 в
Т» імідазоли 35 проводиться шляхом реакції з ацетатом амонію та відповідним альдегідом (В ЗСНО) в оцтовій кислоті. Бензоїн 36 може бути перетворений в імідазоли 38 реакцією з формамідом. Крім того, бензоїн 36 можна перетворити в імідазоли першим ацилуванням відповідною ациловою групою (В ЗСО-) з наступною обробкою гідроксидом амонію. Кваліфіковані спеціалісти, мають знати, що окислення сульфіду (де К 2 - метил) до сульфону можна провести в будь-якій точці процесу, починаючи із сполук 35, та включаючи окислення імідазолів о 38, використовуючи, наприклад, такі реагенти як пероксид водню в оцтовій кислоті, т-хлорнадоксибензойну ко кислоту (МХОБК) та калійну сіль мононадсірчаної кислоти (Оксонф)).
Диаріл/гетероаріл імідазоли можна отримати способами, описаними в Патентах Сполучених Штатів МоМо бо 3,707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, заявка США серійний номер 08/281,903 Європейська публікація ЕР 372,445 та в документі РТС М/095/00501, які включені як посилання. б5 о5сПеше УТІЇ
Схема МП нією ве 1-п-виі, ТНЕ, -789С о 2. Ф2пс1, 37 38
ВГ ві рає
Ж
ВІ 39 5ов: 5, сігп С 1і.п-Ваі, ТНЕ, -7890 ВЕ В, --К.К.-2------ я Я « щі 2. жпс1, Фе вві ем 41 40 с о врач Ввг « (22)
БВ? с й «в) ві п і - вв 42 «
Диаріл/гетероаріл циклопентенові інгібітори циклооксигенази-2 можна отримати способами, описаними в З с Патенті Сполучених Штатів Мо5,344,991 та документі РТС М/О95/00501, які включені як посилання. . о оспете ІХ 15 Схема ІХ ще - ; ак вок Ра", РиСН 1 с - ' 3 о соноон, їй " т М ве Мвз.соз, А ( во в"в(ОН),-----к іс; в в
Е! з
Я» В В 44 43
Аналогічно, на Схемі Синтезу ЇХ показано процес отримання препаратів, 1,2-диарілбензольних інгібіторів о циклооксигенази-2 44, з проміжних сполук 2-бром-біфенілу 43 (отриманих аналогічно тому, як це описується в
Схемі Синтезу МІ) та відповідних заміщених фенілборних кислот. Використовуючи процес сполучення, іме) аналогічний процесу, розробленому Зигикі та іншими (Зупій. Соттип., 11, 513 (1981)), проміжні продукти 43 реагують з борними кислотами в толуолі/етанолі в зворотному потоці в присутності каталізатора Ра", наприклад, 60 тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) і 2М карбонат натрію, що приводить до утворення відповідних протизапальних препаратів з 1,2-диарілбензолу 44, даного винаходу. Такі терфенільні сполуки можна приготувати способом, описаним в патентному документі РТС М/096/16934, який включено як посилання. б5 оспешщше Х
Схема Х коти о-а я Ж з СсНасМ, ЕКОН є
В о ді М 43 46 47
Диаріл/гетероаріл триазольні інгібітори циклооксигенази-2 можна отримати способами, описаними в
Патентах Сполучених Штатів МоМо 4,051,250, 4,632,930, Європейська Заявка ЕР 952,664 та документах РТС
МУ096/03392 та УМО 95/00501, які включені як посилання. Ізотіазоли можна отримати так, як це описано в РСТ документі М/О95/00501.
Інгібітори циклооксигенази-2 з диаріл/гетероаріл піридину можна отримати способами, описаними в Патентах
Сполучених Штатів МоМо 5,169,857, 4,011,328, 4,533,666 і в М/096/24584 та МУО96/24585, які включені як посилання.
Біологічна оцінка
Протиангіогенні випробування
Для визначення впливу інгібіторів ЦОГ-2 на ангіогенезис іп мімо, ми випробовували вибрані сполуки в сч ов Мікропорожнинних випробуваннях на рогівці мишей та пацюків. Мікропорожнинна модель неоваскуляризації рогівки миші виконувалася з матеріалів, реагентів та процедур, по суті, таких, як описано МиїпикКаширрай та і) іншими в .). Майї. Сапсег Іпві/.,69, 699-708 (1982). В цьому дослідженні, кулька, що містила в собі базовий фактор росту фібробласту (ФРФ) імплантувалася в строму рогівки миші, а кількість нових судин, що утворювалися, вимірювалася з використанням щілинної лампи. В цій моделі ЦОГ-2 виражалося в «г зо ендотеліальних клітинах новоутворених кровоносних судин. Інгібітор цоОг-2, 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол1-іл|сензолсульфонамід, ослабляв ангіогенезис, викликаний у Ме миші ФРФ (70-9095) при дозі бмг/кг/добу. с
У мікропорожнинних випробуваннях на пацюках 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол1-ілІсСензолсульфонамід дав придушення ангіогенезису, о
Зв Викликаного ФРФ, тільки один раз (58090). М
Ми також визначали впливи інгібітору цоОг-2, 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол1-іл|сСензолсульфонамід, в рогівці ока миші, при використанні іншої речовини для стимулювання ангіогенезису, фактору ендотеліального росту судин (ФЕРС). В цій моделі ангіогенезис ослаблявся (5095), коли сполуку давали з дозою бмг/кг. «
Модель метастаз - с Випробування на карциномі легень Мигіпе І ем/із виконувалися так, як описано І. Апдеггоп та іншими ІСап. ц Кез., 56, 715 (1996)). В такій моделі інгібітор ЦОГ-2 є ефективним при придушенні метастаз. "» Даний винахід охоплює фармацевтичну суміш для лікування ангіогенезисних порушень, включаючи терапевтично ефективну кількість сполуки Формули !І, в зв'язку з, по меншій мірі, одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розбавником крові (в сукупності вони називається тут "несучою" речовиною) -І і, якщо бажано, з іншими активними інгредієнтами. Активні сполуки даного винаходу можуть вводитися будь яким відповідним шляхом, відомим кваліфікованим спеціалістам, найкраще в формі фармацевтичної суміші, о пристосованої до такого шляху, і в дозах, ефективних для призначеного лікування. Активні сполуки та суміш ко можуть вводитися, наприклад, оральним, внутрішньосудинним, внутрішньочеревним, внутрішньоносовим, внутрішньобронхіальним, підшкірним, внутрішньом'язовим або локальним способом (включаючи аерозоль). шо Якщо ангіогенезис локалізований, то віддається перевага локальному введенню, а не системному. Для «з» підсилення біологічної доступності можна скористатися розміщенням в ліпідному транспорті.
Введення препарату, що є предметом цього винаходу, може виконуватися або з метою запобігання або з метою лікування. Способи та суміші, що використовуються тут, можуть використовуватися як окремо, такі в поєднанні з додатковими способами терапії, які відомі кваліфікованим спеціалістам з запобігання чи лікування ангіогенезису. Як альтернатива, способи та суміші, описані тут, можна використовувати як додаткову терапію. о Наприклад, інгібітор циклооксигенази-2 можна вводити окремо або в поєднанні з іншими протипухлинними ко препаратами або з іншими препаратами, що придушують ріст, або з іншими ліками чи їжею.
Існує велика кількість протипухлинних препаратів, які доступні для комерційного використання, або бо знаходяться на стадії клінічної оціни чи доклінічної розробки, які можна вибрати для лікування ангіогенезису шляхом комбінування хемотерапевтичних препаратів. Такі протипухлинні препарати розподіляються на декілька категорій, а саме: препарати типу антибіотиків, препарати алкілування, протиметаболітні препарати, гормональні препарати, імунологічні препарати, препарати типу інтерферону та препарат змішаної категорії.
Альтернативно можна застосовувати інші протипухлинні препарати, такі як металоматричні протізіс 65 інгібітори (ММП), такі як ММП-13 інгібітори, включаючи батіастат, марістат, Агурон Фармацеутікалз АС-3340 і
Роше КО-32-3555 або сур»з інгібітори.
Перша сім'я протипухлинних препаратів, які можна застосовувати в комбінації з вибраним інгібітором циклооксигенази-2, складається з протипухлинних препаратів протиметаболітного типу. Відповідні протипухлинні препарати можна вибрати з групи, куди входять 5-РО-фібріноген, акантифолієва кислота, амінотіадіазол, натрій бреквінар, кармофура, Сіба-Гейджі СОР-30694, циклопентіл цитозин, цитрабін фосфат стеарат, спряжений цитрабін, Ліллі ФОАТНЕ, Меррел Дау ООБС, дезагуанін. дидеоксицитідін, дидеоксигуанозін, дидокс, Йошітомі ОМОС, доксифлуридін, Уелкам ЕНМА, Мерк енд Ко. ЕХ-015, фазарабін, флуксурідін, флударабін фосфат, 5-фторурацил, М-(2'-фураніділ)-5-фторурацил, Дайічі Сейяку РО-152, ізопропіл піролізін,
Ліллі І М-188011, Ліллі І У-264618, метобензапрім, метоерексит, Уелкам МАРЕ5, норспермідін, МСІ МЗСО-127716, 70 МСІ МЗС-264880, МСІ М5СОС-39661, МСІ МЗСО-612567, Уорнер-Ламберт РАГА, пертостатін, пірітрексім, плікаміцин,
Асахі Кемікл РІ-АС, Такеда ТАС-788, тіогуанін, тіазофурін, Ербамонт ТІР, триметрексат, інгібітори тирозін кінази, інгібітори тирозін протеїн кінази, Тайхо ШЕТ та уріцитин.
Друга сім'я протипухлинних препаратів, які можна застосовувати з вибраним інгібітором циклооксигенази-2, складається з протипухлинних препаратів алкілуючого типу. Відповідні протипухлинні препарати алкілуючого /5 типу можна вибрати з групи, куди входять Шіоногі 2545, аналоги альдо-фосаміду, альтретамін, анаксирон.
Боерінгер Манхейм ВВМ-2207, бестралуцил, будотітан, Вакунага СА-102, карбоплатин, кармустин, Чіноіну-139,
Чіноїну-153, хлорамбуцил, циспоатин, циклофосфамід, Амерікен Ціанамід СІ-286558, Санофі СУ-233, циплатейт, Дегуси Ю-19-384, Сумімото ОАСНР (Муг)2, дифенілспіромустин, дифлатінум цитостатик, похідних
Ерба дистаміцину, Чугаї ОМУА-21114К, ІТІ Е09, елумістин, Ербамотн ЕСЕ-24517, фосфат натрію естамустин, тотемустін, Юнімід 5-6-М, Чіоніон ЗУКІ17230, непсуф-фам, іфосфамід, іпроплатин, ломустин, мафосфамід, мітоластол, Ніппон Каяку МК-121, МСІ МЗСО-264395, МСІ МЗО-342215, оксаліплатин, Апджон НСМИ, праднімутин,
Протеру РТТ-119, ранімустин, семустин, СмітКлайн 5КУЕ-101772, Якульт Хонша 5М-22, спіромус-тайн, Танейб
Сейяку ТА-077, тауромустин, темозоломід, тероксирон, тетраплатин та тримеламол.
Третя сім'я протипухлинних препаратів, які можна застосовувати з вибраним інгібітором циклооксигенази-2, сч соб складається з протипухлинних препаратів типу антибіотиків. Відповідні протипухлинні препарати типу антибіотиків можна вибрати з групи, куди входять Тайхо 4182-А, акларубіцин, актіноміцин О, актінопланон, і)
Ербамонт АОК-456, похідна аеропрлізініну, Аджономото АМ-201-ІІ, анізоміцини Ніппон Сода, антрациклін, азіно-міцин-А, бісукаберін, Брістол Мієрз ВІ -6859, Брістол Мієрз ВМУ-25067, Брістол Мієрз ВМУ-25551, Брістол
Мієрз ВМУ-26605, Брістол Мієрз ВМУ27557, Брістол Мієрз ВМУ-28438, сульфат блеоміцин, икіостатин-1, Тайхо «г зо С-1027, салічеміцин, хромооксиміцин, дастимуцин, даунорубіцин, Кіова Хакко ЮС-102, Кіова Хакко ЮС-79, Кіова
Хакко ЮС-88А, Кіова Хакко ЮС-89-А1, Кіова Хакко ЮОС-92-В, дитрисарубіцин В, Шіоногі ООВ-41, доксорубіцин, Ме) доксорубіцин-фібріноген, ельсаміцин-А, епірубіцин, ербстатин, есорубіцин, еспераміцин-А!, еспереміцин-Ат1б, с
Ербамонт ЕСЕ-21954, Фуйісава ЕК-973, фостріецин, Фуйісава ЕК-90482, елідобактин, грегатин-А, грінкаміцин, гербіміцин, ідарубіцин, іллудінс, казусуміцин, кесарірходінс, Кіова Хакко КМ-5539, Кірін Бревері КАМ-8602, о
Кіова Хакко КТ-5432, Кіова Хакко КТ-5594, Кіова Хакко КТ-6149, Амерікен Ціанамід ІІ -049194, Мейджі Сейка МЕ ї- 2303, мемогаріл, мітоміцин, мітоксатрон, СмітКлайн М-ТАС, неоенастин, Ніппон Кайаку МК-313, Ніппон Кайаку
МКТ-01, ЗКІ Інтернешнел МЗСО-357704, аксалізин, оксауноміцин, пепломіцин, пілатин, пірарубіцин, поротраміцин, піріндаміцин А, Тобіші КА-Ї, рапаміцин, рхізоксин, родорубіцин, сібаноміцин, сівенміцин, Сумітомо ЗМ-5887,
Сноу Бренд 5М-76, Сноу Бренд 5М-07, сорангіцин-А, спарсоміцин СС Фармасувтікел 55-21020, СС « Фармасувтікел З5-73138, СС Фармасувтікел ЗЗ-98168, стеффіміцин В, Тайхо 4181-2, талісоміцин, Такеда св) с ТАМ-868А, терпентецин, тразін, трикрозарін А, Апджон 0-73975 Кіова Хакко ШСМ-10028А, Фуйісава М/Р-3405, . Йошітомі У-25024 та зорубіцин. и?» Четверта сімя протипухлинних препаратів, які можна застосовувати з вибраним інгібітором циклооксигенази-2, це змішана сім'я протипухлинних препаратів, вибраних з групи, до якої входять альфа-каротин, альфа-дифторметил, аргінін, ацитретін, Біотек АО-5, Кіорін АНС-52, альстонін, амонафід, -І амфетініл, амсакрін, Аргіостат, анкіноміцин, анти-неопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон АЗ, антинеопластон АБ, антинеопластон АБЗ2-1, Хенкель АРО, афідіколін, гліцинат, аспарагіназа, Аварол, бакчарін, о батрацилін, бенфлурон, бенхотріпт, Іпсен-Бюфор ВІМ-23015, бісантрен, Брісто-Мієрз ВМУ-40481, Вестар ко бор-10, бромфосфамід ВМУУ-502, Уелкам ВМУУ-773, карацемід, карметізол гідрохлорід, Аджіномото СОАБЕ, 5р Хлорсульфахиноксалон, Чемес СНХ-2053, Чемекс СНХ-100, Уорнер Ламберт СІ-921, Уорнер Ламберт СІ-937, ік Уорнер Ламберт СІ-941, Уорнер Ламберт СІ-958, кланфенур, клавіріденон, сполука ІМС 1259, сполука ІМС 4711, ї» Контракан, Якульт Хонша СРТ-11, крістанол, курадерм, циточалазін В, цитарабін, цитоцитін, Мерц 0-609, ОАВАЗ малеат, дакарбазін, дателліптіум, дидемнін-В, дихаематопорфіриновий ефір, дигідроленперон, диналін, дистаміцин, Тойо Фармар ЮОМ-341, Тойо Фармар ЮМ-75, Дайічі Сейяку ОМ-9693, елліпрабін, елліптініум, ацетат,
Цумура ЕРМТС, ероготамін, етопосід, етретінат, фенретінід, Фуйісава ЕК-57704, нітрат галію, генквадафінін,
Чугай ІА-43, Глахо (3К-63178, гріфолан ММЕ-5М, гексадецилфосфосфохолін, Грін Кросе НО-221,
Ф) гомогаррінгтонін, гідроксиуріа, ВТО ІСКЕ-187, ілмофозін, ізоглутамін, ізотретоноїн, Оцука Л-36, Рамот К-477, ка Оцука К-76СО0ОМа, Луреха Кемікл К-АМ, МЕСТ Корп К1-8110, Амеркен Цианамід І -623, лейкорегулін, лонідамін,
Лундбек ГО-23-112 Ліллі І! М-186641, МСІ (05) МАР, маріцин, Меррел Доу МОІ-27048, Медко МЕЮОМК-340, во мербарон, похідні мероцианіду, феніланіліноакрідін, Молекурар Дженетікс МоОІ-136, мінактівін, мітонафід, мопідамол, мотретінід, Зеняку Койо М5Т-16, М-(ретінол)уамінокислота, Ніссхін Флуе Міллінг М-021,
М-ациловані-дегідроаланіни, нафазатрол, Тайшо ТСГ-190, похідна нокодазолу, Нормасанг, МСІ МЗСОС-145813, МСІ
МЗО-361456, МС! МБОС-604782, МСІ М5СОС-95580, октреотід, Оно ОМО-112, охізаноцин, Акзо Орг-10172, панкратістатін, пазелліптін, Уорнер-Ламберт РО-111707, Уорнер-Ламберт РО-115934, Уорнер-Ламберт 65 РО-131141, Піерре Фабре РЕ-1001, ІСКТ пептід О, піроксатрон, полігематопорфірин, поліпрейкова кислота,
Ефамол порфірин, пробімін, прокарбазін, проглумід, Інвітрон протіз нексин І, Тобіші КА-700, разоксан, Саппоро
Брюеріз КВ5, рестріктін-Р, ретелліптін, ретинова кислота, Рон-Поуленс КР-49532, Рон-Поуленс КР-56976,
СмітКлайн ЗКЯРЕ-104864, Сумітомо ЗМ-108, Курарей БЗМАМС5, СіФарм ЗР-10094, спатол, похідні спіроциклопропану, спірогерманій, Юнімед, СС Фармасувтікел 55-554, стріполдинон, Стіполашон, Санторі ЗОМ 0237, Санторі БОМ 2071, дісмутаза супероксид, Тояма Т-506, Тояма Т-680, таксол, Тейджін ТЕІ-0О303, теніпозід, талібластін, Істман Кодак И5В-006, вінбластінсульфат, вінкрістін, віндезін, віндестрамід, вінорелбін, вінтриптол, вінзолідін, вітаноліди та Яманоучі УМ-534.
Приклади протирадіаційних препаратів, які можна використовувати при комбінаційній хемотерапії з даним винаходом: АЮ-5, адчнон, аналоги адмінфостіну, детокс, димесна, І-102, ММ-159, М-ациловані-дегідроаланіни, 70 ТОЕ- Генентеч, тіпротімод, аміфостін, М/К-151327, РОТ-187, кетопрофен трансдермал, набуметон, супероксид дісмутази (Чірон) та супероксид дісмутаз Ензон.
Описані вище способи отримання протипухлинних препаратів можна знайти в літературі. Способи отримання доксорубіцину, наприклад, описуються в Патентах США Мо4,590,028 та Мо4,012,448. Способи отримання металоматричних протізових інгібіторів описуються в ЕР 780386, УУО97/20824, М/О96/15096. Способи отримання 75. ЗОБ імітаторів описані в ЕР 524,101. Способи отримання сур» інгібіторів описані в УУМО97/08174.
Крім того, для максимальної безпеки та ефективності вибраний інгібітор ЦОГ-2 можна вводити в разом з іншими протизапальними препаратами, включаючи НСПЗЛП, вибрані інгібітори ЦоОгГ-1 та інгібітори лейкотриєнового шляху, включаючи інгібітори 5-ліпоксигенази. Приклади НСПЗЛП охоплюють індометацин, напроксен, ібрупрофен, похідні саліцилової кислоти, такі як аспірін, диклофенак, кеторолак, піроксикам, го мелоксикам, мефенамікову кислоту, сульфіндак, толметін натрію, зомепірак, фенопрофен, фенілбутазон, оксифенбутазон, німесулід, зальтопрофен та етодолак.
Вираз "допоміжна терапія" (або "комбінаційна терапія") при визначенні застосування |інгібіторних препаратів проти циклооксигенази-2 та одного чи більше інших фармацевтичних препаратів, буде передбачати введення кожного препарату послідовно в такому режимі, який забезпечить лікувальні ефекти комбінації піків, с
Він охоплює також одночасне введення цих препаратів, без суттєвої перерви між їх введенням, як єдину суміш з фіксованим відношенням цих активних препаратів, або в декількох окремих сумішах для кожного препарату. о
Для орального прийому фармацевтична суміш може бути, наприклад, у вигляді таблетки, капсули, суспензії чи рідини. Краще якщо фармацевтична суміш виконана у формі дозованої одиниці, що містить конкретну кількість активного інгредієнту. Прикладом таких дозованих одиниць є капсули, таблетки, порошки, гранули або -«ф суспензія із звичайними добавками, такими як лактоза, маннітол, кукурудзяний або картопляний крохмаль; з зв'язками, такими як кристалічна целюлоза, похідні целюлози, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатин; з о дезінтеграторами, такими як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або натрій карбоксиметилцелюлоза с та із змазками, такими як тальк або стеарат магнію. Активний інгредієнт може вводитися також шляхом ін'єкції суміші, де як відповідний носій можна використовувати, наприклад, фізіологічний розчин, декстрозу або воду. о
Для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного або внутрішньочеревного введення сполука може ї- змішуватися з стерильним водним розчином, при цьому надається перевага розчину ізотонічному з кров'ю реципієнта. Такі суміші можна приготувати розчиняючи твердий активний інгредієнт в воді, яка містить в собі фізіологічно сумісні речовини, такі як хлорид натрію, гліцин, і тому подібне, та має буферний рнН, сумісний з фізіологічними умовами, для того, щоб отримати водний розчин, і потім стерилізувати його. Суміші можна « подавати в контейнерах, які містять одну або декілька доз, таких як запаяні ампули чи герметично закриті 8 с флакони. й Якщо ангіогенезис локалізований в шлунково-кишковому тракті, сполука може бути з кислотостійким, "» основостійким покриттями, відомих медицині, які починають розчинятися при високих значеннях рН, що існують в тонкій кишці. Бажана суміш, яка підсилює локальні фармакологічні ефекти та зменшує системне поглинання.
Суміші, які підходять для парентерального введення звичайно містять стерильний водний розчин, -і приготований з активної сполуки, який бажано робити ізотонічним. Препарати для ін'єкцій також можуть змішуватися шляхом отримання суспензії або емульсифікації сполук в неводному розчиннику, такому як, о рослинне масло, синтетичні гліцериди аліфатичної кислоти, естери вищих аліфатичних кислот або ка пропіленгліколь.
Суміші для локального використання включають відомі гелі, креми, масла і тому подібне. Для аерозольної о подачі сполуки можуть утворювати суміші з відомими аерозольними ексіпієнтами, такими як фізіологічний розчин
Та» і вводитися з використанням розпилювачів, що є на ринку. Для підсилення біологічної сумісності можна застосовувати розміщення в джерелі з жирної кислоти. Аерозольна подача бажана як спосіб доставки при епітеліальному ангіогенезисі легень, для профілактичного застосування.
Для ректального введення, активний інгредієнт можна розміщувати в свічках, використовуючи основи, які при кімнатній температурі знаходяться в твердому стані і плавляться або розм'якшуються при температурі тіла. іФ) Основи, які використовуються звичайно, включають кокосове масло, гліцериновий желатин, гідрогенізоване ко рослинне масло, поліетиленгліколь різної молекулярної маси та жирні складні ефіри стеарату поліетилену.
Щоб дізнатися про регламентацію лікування та профілактики з посилань можна легко встановити форму бо дозування та його величину. Кількість терапевтично активної сполуки, яка вводиться, та регламентація дозування для лікування захворювання за допомогою сполук і/чи сумішей, що є предметом цього винаходу, залежить від багатьох факторів, включаючи вік, масу, стать та стан здоров'я пацієнта, тяжкість захворювання, шлях та частоту введення і конкретну сполуку, що використовується, місце знаходження ангіогенезису, а також фармакокінетичні властивості особи, що лікується і, таким чином, можуть змінюватися в широких межах. 65 Дозування, звичайно, буде нижчим, якщо сполуки вводяться локально, а не системно, і при запобіганні хворобі, в порівнянні з її лікуванням. Сеанси лікування можна проводити так часто, як це необхідно, і на протязі такого періоду, який визначений як необхідний лікарем, що проводить лікування. Однією з вимог до кваліфікації буде вміння встановити, яким чином для кожної особи необхідно оптимізувати режим дозування або терапевтично ефективну кількість інгібітору, який буде вводитися. Фармацевтичні суміші можуть містити активний інгредієнт в діапазоні від 0,1 до 2000Омг, бажано в діапазоні приблизно від 0,5 до 500мг і ще краще від близько 1 до 200мг. Як підходяща може бути взята добова доза приблизно 0,01-100Омг/кг маси тіла, бажано між приблизно 0,1 та приблизно 5Омг/кг маси тіла. Добова доза може вводитися однією дозою, або до чотирьох доз за добу.
Усі документи, що згадувалися тут, включені як посилання. 70 Хоча цей винахід описаний відносно конкретної реалізації, подробиці такої реалізації не повинні тлумачитися як обмеження.
Claims (1)
- Формула винаходу 0, и1. Застосування терапевтично ефективної кількості інгібітора циклооксигенази-2 формули 1 ме й / о А 7 дз де: А - замісник, вибраний з оксазолілу, ізоксазолілу, тієнілу, дигідрофурилу, фурилу, піролілу, сч піразолілу, тіазолілу, імідазолілу, ізотіазолілу, циклопентенілу, фенілу і піридилу; Го) В! - принаймі один замісник, вибраний з гетероциклілу, Сз-С4о-циклоалкілу, Сз-С4о-циклоалкенілу та арилу, де В необов'язково заміщений в положенні, придатному для заміщення, одним або більшою кількістю радикалів, вибраних з С.і-Сі5-алкілу, С.1-Сіо-галоалкілу, ціану, карбоксилу, С1-Сіо-алкоксикарбонілу, « зо гідроксилу, С.4-С1о-гідроксіалкілу, сС.-Сіо-галоалкокси, аміну, С.-Сі5-алкіламіну, ариламіну, нітро,С.1-Со-алкоксіалкілу, С4-С-о-алкілсульфінілу, галогену, С4-С1о-алкокси та С4-С.іо-алкілтіо; Ме. В2 - метил або амін; та сі ВЗ - радикал, вибраний з гідриду, галогену, С4-Счо-алкілу, Со-Сі»-алкенілу, Со-С.-»-алкінілу, оксо, ціану, о карбоксилу, С1-С45-ціаноалкілу, гетероциклілокси, С.--Сіо-алкілокси, С.--Сіо-алкілтіо, С.4-С.і5-алкілкарбонілу, С3-С12-циклоалкілу, арилу, С1-С15-галоалкілу, гетероциклілу, С3-С42-циклоалкенілу, арил-С--С-юо-алкілу, їчч гетероцикліл-С 1-С.25-алкілу, ацилу, С1-Сіо-алкілтіо-С4-С.1о-алкілу, С.4-С1о-гідроксіалкілу,С.1-Сіод-алкоксикарбонілу, арилкарбонілу, арил-С.-С.»-алкілкарбонілу, арил-Со-С.2-алкенілу, С1-Со-алкоксі-С4-С425-алкілу, арилтіо-С.4-С.45-алкілу, арилоксі-С4-С425-алкілу, « арил-С.4-С.о-алкілтіо-С4-С15-алкілу, арил-С4-Сіо-алкоксіалкілу, С1-С1о-алкоксіарил-С 1-С10-алкоксі-С4-С.2-алкілу, С1-С1о-алкоксикарбоніл-С 1-С.4»-алкілу, амінокарбонілу, -с С.1-С2-амінокарбонілалкілу, С.-С.5-алкіламінокарбонілу, М-ариламінокарбонілу, "з М-(С4-С2-алкіл)-М-ариламінокарбонілу, сС.-Сі5-алкиламінокарбоніл-С 1-С.5-алкілу, сС.-Сі5-карбоксіалкілу, " С1-Сі2-алкіламіно, М-ариламіно, /М-(арил-С4-Сіо-алкіл)даміно, / М-(С4-С12-алкіл)-М-(арил-С.4-С.»-алкіл)аміно, М-(С1-С15-алкіл)-М-ариламіно, С.4-С12-аміноалкілу, С4-С4»-алкіламіно-С4-С45-алкілу, М-ариламіно-С.4-С12-алкілу, М-(арил-С4-С15-алкіл)аміно-С4-С425-алкілу, М-(С4-С1»-алкіл)-М-(арил-С4-С.45-алкіл)аміно-С4-Сі»5-алкілу, -і М-(С41-С4»-алкіл)-М-ариламіно-С.4-С-ю-алкілу, арилокси, арил-С-і-Сіо-алкокси, арилтіо, арил-С1-С.іо-алкілтіо, о алкілсульфінілу, С.-С15-алкілсулфонілу, аміносульфонілу, С.-Сі2-алкіламіносульфонілу, М-ариламіносульфонілу, арилсульфонілу, М-(С.4-С125-алкіл)-М-ариламіносульфонілу; ко або його фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання с 50 порушенням, зв'язаним з ангіогенезисом, які вибирають з метастаз, утворення нових судин в оці, утворення нових судин в сітківці, дитячих гемангіом та ендометріозу, у пацієнтів, яким необхідне таке лікування чи чз» запобігання.2. Застосування інгібітора циклооксигенази-2 формули ! за пунктом 1, де порушення, зв'язане з ангіогенезисом, являє собою утворення нових судин в оці.З. Застосування інгібітора циклооксигенази-2 формули І за пунктом 1, де А вибирають з оксазолілу, о ізоксазолілу, піразолілу, імідазолілу, циклопентенілу, фенілу і піридилу; Б! вибирають з 5-ти та 6б-ти членного гетероциклілу, Сз-Св-циклоалкілу, С/-Св-циклоалкенілу та арилу, вибраного з фенілу, біфенілу та нафтілу, де В! де додатково може бути зміщеним в положенні, придатному для заміщення, одним або більшою кількістю радикалів, вибраних з С.і-Свд-алкілу, Сі-Св-галоалкілу, ціану, карбоксилу, Сі-Св-алкоксикарбонілу, гідроксилу, 60 сС.-Св-гідроксіалкілу, С.-Св-галоалкокси, аміну, С--Св-алкіламіну, феніламіну, С.-Св-алкоксі-С41-Св-алкілу,С.-Св-алкілсульфінілу, галогену, С4-Св-алкокси та С.-Св-алкілтіо; де КБ? - метил або амін, а КЗ - радикал, вибраний з гідриду, оксо, ціану, карбоксилу, С--Св-алкоксикарбонілу, С41-Св-карбоксіалкілу, С.4-Св-ціаноалкілу, галогену, С4-Св-алкілу, Сі-Св-алкілокси, Сз-Свя-циклоалкілу, фенілу, Сі-Св-галоалкілу, 5-ти чи 6б-ти членного гетероциклілу, С4-Св-гідроксилалкілу, арил-Сі-Св-алкілу, формілу, фенілкарбонілу, С.і-Св-алкоксі-С4-Св-алкілу, бо оБ-ти чи б-ти членного гетероарилокси, амінокарбонілу, С.--Св-алкіламінокарбонілу, С.--Св-алкіламіну,С.-Св-аміноалкілу, С--Св-алкіламіно-С1-Св-алкілу, фенілокси та арил-С--Св-алкокси; або його фармацевтично прийнятної солі.4. Застосування інгібітора циклооксигенази-2 формули | за пунктом З, де А вибирають з оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, імідазолілу та циклопентенілу; де ВЕ вибирають з піридилу, який в положенні, придатному для заміщення, може бути заміщеним одним або більшою кількістю радикалів метилу і фенілу, який в положенні, придатному для заміщення, може бути заміщеним одним або більшою кількістю радикалів, вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, трет-бутилу, ізобутилу, пентилу, гексилу, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу, ціану, карбоксилу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, гідроксилу, 70 гідроксиметилу, трифторметокси, аміну, М-метиламіну, М,М-диметиламіну, М-етиламіну, М,М-дипропіламіну, М-бутиламіну, М-метил-М-етиламіну, феніламіну, метоксиметилу, метилсульфінілу, фтору, хлору, брому, метокси, етокси, пропокси, п-бутокси, пентокси та метилтіо; де К2 - метил або амін; і 23 - радикал, вибраний з гідриду, окси, ціану, карбоксилу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, карбоксипропілу, карбоксиметилу, карбоксіетилу, ціанометилу, фтору, хлору, брому, метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, трет-бутилу, ізобутилу, 75 пентилу, гексилу, дифторметилу, трифторметилу, пентафторетилу, гептафторпропілу, дифторетилу, дифторпропілу, метокси, етокси, пропокси, п-бутокси, пентокси, циклогексилу, фенілу, піридилу, тієнілу, тіазолілу, оксазолілу, фурилу, піразінілу, гідроксиметилу, гідроксилпропілу, бензилу, формілу, фенілкарбонілу, метоксиметилу, фурилметилокси, амінокарбонілу, М-метиламінокарбонілу, М,М-диметиламінокарбонілу, М,М-диметиламіну, М-етиламіну, М,М-дипропіламіну, М-бутиламіну, М-метил-М-етиламіну, амінометилу, М,М-диметиламінометилу, М-метил-М-етиламінометилу, бензилокси та фенілокси; або його фармацевтично прийнятної солі.5. Застосування інгібітора циклооксигенази-2 формули І! за пунктом 4, де сполуку вибирають із групи сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, до якої входять: 5-(4-фторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-3--трифторметил)піразол; с 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3--трифторметил)піразол; о 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; Й 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; Ф 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тієніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; Ге 4-(4-хлор-3,5-дифеніл-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; о 4-(б-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; ї- 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; « 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; - с 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; а 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; "» 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; -і 4-(5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|бсСензолсульфонамід; о 4-І4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; ко 4-(5-(4--"М,М-диметиламіно)феніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|сензосульфонамід; со 50 2-метил-4-(1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; 2-метил-6-(1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; чз» 4-(2-(6-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол; 4-(2-(4-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-(«метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-(«метилсульфоніл)феніл|-4-феніл-1Н-імідазол; о 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; іме) 2-(3З-фтор-4-метоксифеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол; 1-(4--(«метилсульфоніл)феніл|-2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; 60 2-(4-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; 4-(2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(3З-фтор-5-метилфеніл)-1-(4--(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол; 4-І(2-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(3-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; 65 4-(2-(3-метилфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 1-(4--«метилсульфоніл)феніл|-2-(З-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол;4-(2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(2-(4-метокси-3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 1-аліл-4--4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-трифторметил-1Н-піразол; 4-(/1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|ІСензолсульфонамід; М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)Іацетамід; етиліІ4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІіацетат; 4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; 70 4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил)піразол; 1-етил-4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-трифторметил)-1Н-піразол; 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметил-1Н-імідазол; 4-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2-«(трифторметил)-1Н-імідазол; 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; 4-ІЗ-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(б-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід; 4-Іб-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(б-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід; 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1--2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл|-4-метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-метилтіофеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; сч 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; і) 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-ілІбсензолсульфонамід; 4-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ібензолсульфонамід; «г зо 4-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; Ме 1-2--2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; с 4-(2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|Ібензолсульфонамід; 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; о 4-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; ї- 4-(2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|!сензолсульфонамід; етил. 2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4--метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензилацетат; 2-(4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|оцтова кислота; 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол; « 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; з с 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І(4--«метилсульфоніл)феніл|оксазол та . 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|сСензолсульфонамід. и?» 6. Застосування терапевтично ефективної кількості сполуки формули ІІ ЇЇ во -І 5 (ав) НОМ )54 юю ле Ше: Фо от У о; -ш- ї» М рі де Б? вибирають оз огідриду, С.-Сіо-алкілу, С.-Сіо-галоалкілу, С.і-Сіо-алкоксикарбонілу, ціану, Ф) С.-С.»-ціаноалкілу, карбоксилу, амінокарбонілу, С1-С12-алкіламінокарбонілу, Сз-С12-циклоалкіламінокарбонілу, ко ариламінокарбонілу, сС.-Сі5-карбоксіалкіламінокарбонілу, сС.-Сі5-карбоксіалкілу, арил-С.-Сір-алкоксикарбоніл-С 1-С.5-алкіламінокарбонілу, С4-С.5-амінокарбонілалкілу, бо 0 С4-Сіо-алкоксикарбонілціано-С2-Сі»5-алкенілу та С.4-С.о-гідроксіалкілу; во вибирають "з гідриду, С.і-С.5-алкілу, ціану, С.4-С1о-гідроксіалкілу, С3-С42-циклоалкілу,сС.-С..-алкілсульфонілу та галогену, і 29 вибирають з арил-Со-С.1»о-алкенілу, арилу, С3-С12-циклоалкілу, С3-С1о-циклоалкенілу та гетероциклічних сполук, де В може бути заміщеним в положенні заміни одним або більшою кількістю радикалів, вибраних з бо галогену, С.4-Со-алкілтіо, С4-С5-алкілсульфонілу, ціану, нітро, С41-С4о-галоалкілу, С.і-С.і5-алкілу, гідроксилу,Со-Со-алкенілу, С4-С.10-гідроксіалкілу, карбоксилу, С3-С15-циклоалкілу, С41-С.-»-алкіламіну, ді-С--С.і5-алкіламіно,С.1-Сіо-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С.--Сіо-алкокси, С.1-С-о-галоалкокси, сульфамілу, гетероциклічних сполук та аміну; або її фармацевтично прийнятної солі чи похідного для приготування лікарського засобу для лікування порушень, зв'язаних з ангіогенезисом, які вибирають з метастаз, утворення нових судин в оці, утворення нових судин в сітківці, діабетичної ретинопатії, дитячих гемангіом та ендометріозу.7. Застосування сполуки формули ІІ за пунктом 6, де Б" вибирають з С.--Св-галоалкілу; В? - гідрид і 5 вибирають з фенілу, який може бути заміщеним в положенні, придатному для заміщення, одним або більшою 70 кількістю радикалів, вибраних з галогенів, С4-Св-алкілу та Сі--Св-алкокси; або її фармацевтично прийнятної солі, або похідного.8. Застосування сполуки формули ІІ за пунктом 7, де сполуку вибирають із групи сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, до якої входять: 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; 4-(б-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-дифторметил-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-ілІсензолсульфонамід та с 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-л|рсензолсульфонамід.9. Застосування сполуки формули ІІ за пунктом 8, де сполуку вибирають із групи сполук та їх фармацевтично і9) прийнятних солей, до якої входять: 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ібсензолсульфонамід «І та 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід. б с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о 3з5 науки України. - ші с ;» -І («в) іме) о 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3140496P | 1996-11-19 | 1996-11-19 | |
| PCT/US1997/021489 WO1998022101A2 (en) | 1996-11-19 | 1997-11-19 | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70294C2 true UA70294C2 (en) | 2004-10-15 |
Family
ID=21859277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99063447A UA70294C2 (en) | 1996-11-19 | 1997-11-19 | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogeuse of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents nic agents |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0941080A2 (uk) |
| JP (1) | JP2001505564A (uk) |
| KR (1) | KR20000053362A (uk) |
| CN (1) | CN1247470A (uk) |
| AU (1) | AU730211B2 (uk) |
| BR (1) | BR9713522A (uk) |
| CA (1) | CA2270469C (uk) |
| CZ (1) | CZ176899A3 (uk) |
| ID (1) | ID21979A (uk) |
| IL (1) | IL129604A (uk) |
| NO (1) | NO992309D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ335853A (uk) |
| PL (2) | PL194717B1 (uk) |
| RO (1) | RO118566B1 (uk) |
| RU (1) | RU2268716C2 (uk) |
| SK (1) | SK59999A3 (uk) |
| TR (1) | TR199901703T2 (uk) |
| UA (1) | UA70294C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998022101A2 (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2475257C1 (ru) * | 2011-06-22 | 2013-02-20 | Людмила Николаевна Третьяк | Средство для повышения адаптируемости организма к экстремальным условиям |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6512121B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-01-28 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US6515014B2 (en) | 1995-06-02 | 2003-02-04 | G. D. Searle & Co. | Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| NZ333399A (en) | 1997-12-24 | 2000-05-26 | Sankyo Co | Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis |
| US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CN1398189A (zh) * | 1998-12-23 | 2003-02-19 | G.D.西尔公司 | 用于治疗肿瘤形成的放疗与cox－2抑制剂的联合治疗 |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| NZ513965A (en) * | 1999-03-10 | 2004-04-30 | G | Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor |
| CA2380078C (en) * | 1999-07-29 | 2008-05-06 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides |
| DE60112742T2 (de) | 2000-05-19 | 2006-02-02 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Verwendung von pyrazolderivaten zur behandlung von unfruchtbarkeit |
| US6822001B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-11-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| KR100686537B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2007-02-27 | 씨제이 주식회사 | 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체 |
| AU2003281170A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compostions comprising an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 |
| KR100484525B1 (ko) * | 2002-10-15 | 2005-04-20 | 씨제이 주식회사 | 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
| RU2316295C1 (ru) * | 2006-03-16 | 2008-02-10 | Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Способ консервативного лечения гемангиомы придаточного аппарата глаза и орбиты у детей |
| AT504159A1 (de) * | 2006-08-16 | 2008-03-15 | Marlyn Nutraceuticals Inc | Verwendung von proteasen |
| GB2496135B (en) * | 2011-11-01 | 2015-03-18 | Valirx Plc | Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0679157B1 (en) * | 1993-01-15 | 1997-11-19 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| US5436265A (en) * | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
| RO118291B1 (ro) * | 1993-11-30 | 2003-04-30 | Searle & Co | Derivati de pirazol 1,3,4,5 - tetrasubstituiti si compozitie farmaceutica care ii contine |
| US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| US5521213A (en) * | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| EP0799218B1 (en) * | 1994-12-21 | 2003-02-19 | Merck Frosst Canada & Co. | Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors |
| US5691374A (en) * | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
-
1997
- 1997-11-19 JP JP52396098A patent/JP2001505564A/ja not_active Withdrawn
- 1997-11-19 IL IL12960497A patent/IL129604A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 ID IDW990379A patent/ID21979A/id unknown
- 1997-11-19 EP EP97949579A patent/EP0941080A2/en not_active Withdrawn
- 1997-11-19 CZ CZ991768A patent/CZ176899A3/cs unknown
- 1997-11-19 KR KR1019990704392A patent/KR20000053362A/ko not_active Withdrawn
- 1997-11-19 PL PL97373973A patent/PL194717B1/pl unknown
- 1997-11-19 RO RO99-00572A patent/RO118566B1/ro unknown
- 1997-11-19 UA UA99063447A patent/UA70294C2/uk unknown
- 1997-11-19 SK SK599-99A patent/SK59999A3/sk unknown
- 1997-11-19 CN CN97181368A patent/CN1247470A/zh active Pending
- 1997-11-19 TR TR1999/01703T patent/TR199901703T2/xx unknown
- 1997-11-19 NZ NZ335853A patent/NZ335853A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 BR BR9713522A patent/BR9713522A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 WO PCT/US1997/021489 patent/WO1998022101A2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 AU AU72982/98A patent/AU730211B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 RU RU99112952/14A patent/RU2268716C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 CA CA002270469A patent/CA2270469C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-30 PL PL333370A patent/PL191793B1/pl unknown
- 1999-05-12 NO NO992309A patent/NO992309D0/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2475257C1 (ru) * | 2011-06-22 | 2013-02-20 | Людмила Николаевна Третьяк | Средство для повышения адаптируемости организма к экстремальным условиям |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL191793B1 (pl) | 2006-07-31 |
| IL129604A0 (en) | 2000-02-29 |
| RU2268716C2 (ru) | 2006-01-27 |
| TR199901703T2 (xx) | 2000-07-21 |
| IL129604A (en) | 2004-08-31 |
| ID21979A (id) | 1999-08-19 |
| NO992309L (no) | 1999-05-12 |
| PL194717B1 (pl) | 2007-06-29 |
| AU730211B2 (en) | 2001-03-01 |
| SK59999A3 (en) | 2000-01-18 |
| PL333370A1 (en) | 1999-12-06 |
| CA2270469C (en) | 2007-04-10 |
| KR20000053362A (ko) | 2000-08-25 |
| AU7298298A (en) | 1998-06-10 |
| WO1998022101A3 (en) | 1998-06-25 |
| BR9713522A (pt) | 2000-03-21 |
| NO992309D0 (no) | 1999-05-12 |
| WO1998022101A2 (en) | 1998-05-28 |
| CN1247470A (zh) | 2000-03-15 |
| CA2270469A1 (en) | 1998-05-28 |
| CZ176899A3 (cs) | 1999-10-13 |
| RO118566B1 (ro) | 2003-07-30 |
| JP2001505564A (ja) | 2001-04-24 |
| EP0941080A2 (en) | 1999-09-15 |
| NZ335853A (en) | 2002-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69636036T2 (de) | Mittel, die einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen leukotrien a 4 hydrolaseinhibitor enthalten | |
| UA67732C2 (uk) | Інгібітори циклооксигенази-2 для лікування і попередження неоплазії та спосіб лікування | |
| BG103803A (bg) | Метод за приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 при предотвратяване на смущения в сърдечно-съдовата система | |
| EP1526869A1 (en) | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia | |
| MXPA04010888A (es) | Combinacion de inhibidores de ciclooxigenasa-2 y talidomida para el tratamiento de neoplasia. | |
| WO2004093870A1 (en) | Treatment and prevention of otic disorders | |
| US20050119262A1 (en) | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent | |
| US20040235925A1 (en) | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof | |
| CA2435835A1 (en) | Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer | |
| JP2001505564A (ja) | 抗血管新生剤としてのシクロオキシゲナーゼ―２阻害剤の使用方法 | |
| US20020035156A1 (en) | Combination therapy in the prevention of cardiovascular disorders | |
| US20040121961A1 (en) | Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer | |
| WO2005020926A2 (en) | Treatment or prevention of vascular disorders with cox-2 inhibitors in combination with cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| US20050187278A1 (en) | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| US20070072861A1 (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders | |
| JP2007503396A (ja) | 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物 | |
| US20040204411A1 (en) | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof | |
| WO2005049014A1 (en) | Cox-2 inhibitors for the treatment or prevention of diabetes-related ocular disorders | |
| WO2005009354A2 (en) | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury | |
| AU2003232096A1 (en) | Monotherapy for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis with cyclooxyge-nase-2 (cox 2) inhibitor(s) | |
| US20040067992A1 (en) | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia | |
| US20040006100A1 (en) | Monotherapy for the treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX 2) inhibitor(S) | |
| CZ9903642A3 (cs) | Použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění | |
| MXPA99009495A (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders |