UA72317C2 - Антиаритмічний препарат на основі глюконової кислоти - Google Patents
Антиаритмічний препарат на основі глюконової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA72317C2 UA72317C2 UA2002097473A UA2002097473A UA72317C2 UA 72317 C2 UA72317 C2 UA 72317C2 UA 2002097473 A UA2002097473 A UA 2002097473A UA 2002097473 A UA2002097473 A UA 2002097473A UA 72317 C2 UA72317 C2 UA 72317C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- potassium
- magnesium
- drugs
- antiarrhythmic
- gluconates
- Prior art date
Links
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title abstract description 29
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 title abstract description 14
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 title abstract description 7
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 title abstract description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 48
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 48
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 41
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 abstract description 41
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 abstract description 40
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 20
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 19
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 15
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 15
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 11
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 11
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 11
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 11
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 10
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- -1 sulfate anions Chemical class 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 7
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 6
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 6
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 6
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 5
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 108700024047 pangamic acid Proteins 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 4
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960003144 calcium pangamate Drugs 0.000 description 3
- JWLAOERSRUNGEF-JQVJEGKNSA-L calcium;(2r,3s,4r,5r)-6-[2-(dimethylamino)acetyl]oxy-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O JWLAOERSRUNGEF-JQVJEGKNSA-L 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WRKJRDZZDHCZPS-UHFFFAOYSA-J magnesium;dipotassium;2-aminobutanedioate;2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[K+].[K+].[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC([O-])=O WRKJRDZZDHCZPS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K IDP(3-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- RVSTWRHIGKXTLG-UHFFFAOYSA-N Pangamic acid Natural products CC(C)N(C(C)C)C(N(C(C)C)C(C)C)C(=O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RVSTWRHIGKXTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050106 Paroxysmal arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960003234 amiodarone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055705 pangamic acid Drugs 0.000 description 2
- ZQTHOIGMSJMBLM-BUJSFMDZSA-N pangamic acid Chemical compound CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O ZQTHOIGMSJMBLM-BUJSFMDZSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004108 pentose phosphate pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTYVEUAQHPPMV-UHFFFAOYSA-N Alinidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N(CC=C)C1=NCCN1 OXTYVEUAQHPPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006391 Ion Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229950010767 alinidine Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001992 atrioventricular node Anatomy 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003153 cholinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088540 cordarone Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N falipamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001443 falipamil Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000259 magnesium asparaginate Drugs 0.000 description 1
- QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L magnesium orotate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000407 magnesium orotate Drugs 0.000 description 1
- ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L magnesium;(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 1
- KLISBMUDTJHGSP-AIDJSRAFSA-K magnesium;potassium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate;2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[K+].[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)C(N)CC(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KLISBMUDTJHGSP-AIDJSRAFSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N moricizine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)CC[NH+]1CCOCC1 GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 208000012404 paroxysmal familial ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940069337 potassium orotate Drugs 0.000 description 1
- DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до медицини та стосується антиаритмічного препарату на основі глюконової кислоти, зокрема глюконатів калію і/або магнію.
Description
слабість), бронхо-легеневого апарата (бронхоспазм, аж до розвитку астматичного статусу), серцево-судинної системи (гіпотонія, гноблення провідної системи серця і скорочувальної здатності міокарда, брадикардія, синдром
Рейно). Ці препарати не можна призначати при вагітності і цукровому діабеті.
Найпопулярніший препарат ІІІ класу аміодарон (кордарон) іноді порушує роботу: серцево-судинної системи, викликаючи гіпотензію, стійку брадикардію, блокади, серцеву недостатність і, нерідко фатальні, аритмії, зв'язані з подовженням інтервалу ОТ;
ЦНС, викликаючи атаксію, м'язову слабість і тремор; бронхо-легеневого апарата, викликаючи интерстиціальну пневмонію/альвеоли" або фіброз легень з нерідким летальним кінцем; шлунково-кишкового тракту, викликаючи нудоту, запори і медикаментозний гепатит; щитовидної залози, викликаючи гіпо- або гіпертиреоз; органів зору і шкіри (з ефектом фотосенсибілізації); імунної системи, викликаючи алергейні реакції; полового апарата у чоловіків, викликаючи еректильну дісфункцію.
Аміодарон підсилює аритмогенну дію препаратів | класу (крім лідокаїна) і змінює метаболізм багатьох лікарських засобів.
Інший препарат І класу соталол (гилукор), поряд з негативними ефектами, що притаманні вище згаданій групі Д-адреноблокаторів, може викликати зниження скорочувальної здатності серця, блокади, тахікардію (огзаде де роїпіе5, зв'язану з подовженням інтервалу ОТ, і виражену брадикардію. З боку бронхо-легеневого апарата можливі бронхоспазм і приступи бронхіальної астми.
Препарати ІМ класу - антагоністи кальцію групи фенталкіламінів (верапаміл, галлопаміл) негативно впливають на скорочувальну здатність міокарда що обмежує їх застосування у хворих з серцевою недостатністю (особливо в гострий період інфаркту міокарда) і при вагітності Дійсно, антагоністи кальцію гнітять функцію синусового й атрювентрикулярного вузлів, викликають брадикардію, гіпотонію, периферичні набряки, підвищену утому і запори. Тому їх звичайно призначають у сполученні з препаратами М класу, типовими представниками яких є алінидин і фаліпаміл.
Поряд з описаними синтетичними органічними препаратами як антиаритмічні засоби нерідко використовують солі, дисоціація яких в організмі людини збільшує концентрацію іонів калію і/або магнію. Ці іони служать основними фізіологічними стимуляторами ферменту Ма"-К'-АТфази, відповідального за підтримку електричного потенціалу спокою кардіоміоцитів (див., наприклад: Аритмии сердца. Под ред. В.Д.Мандела. В 3-х томах. Том 1,
М.: Медицина, 1996, с.155-188).
Іони К" мають неспецифічну антиаритмічну дію, нормалізуючи генерування імпульсів ритму на тлі гноблення автоматичної активності ектопічних водіїв ритму, перериваючи циркуляцію порушення і вирівнюючи рефрактерність клітин у міокарді. Терапевтична ефективність калію майже однакова у хворих з його низкою і нормальною концентрацією в крові.
Вплив іонів К" на ритм залежить від електричної цілісності міокарда, початкової концентрації калію в крові і швидкості її зміни. Останній фактор дуже важливий, тому що для придушення аритмії нерідко досить увести пацієнту кілька міліграм-еквівалентів калію. При повторенні приступів аритмії калій уводять до нормалізації ритму.
Невдачі такої терапії звичайно обумовлені продовженням уведення калію після придушення аритмії.
Однак лікувальний ефект від застосування калію короткочасний. Далі, застосування хлориду калію як джерела іонів К" вимагає точного розрахунку доз щоб уникнути гіперкаліємії. І, нарешті, при прийомі усередину хлорид калію може викликати укривання виразками шлунково-кишкового тракту і перфорацію виниклих виразок.
Антиаритмічна і протифібриляторна дія іонів магнію грунтується на їх антагонізмі до іонів кальцію й особливо виражена при аритміях, що обумовлені помилковим застосуванням препаратів Іа і І класів і зв'язані з подовженням інтервалу ОТ. Беручи участь у багатьох ферментативних реакціях, іони Мод?" відіграють важливу роль у регуляції метаболізму, включаючи синтез АТФ. Крім того, магній здатний модулювати роботу рецепторів і, тим самим, регулювати клітинну активність.
Як і для калію, терапевтична ефективність магнію практично однакова у хворих з його низькою і нормальною концентрацією в крові.
Тривале застосування магнію поліпшує стан хворих ішемічною хворобою серця і сприяє регресу атеросклерозу. У хворих з інфарктом міокарда застосування магнію зменшує ризик раптової смерті (Шилов А.М.,
Святов И.С., Кравченко В.В. и др. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больньїх острьім инфарктом миокарда//Российский кардиологический журнал. 2002, Мо1, с.16-19.). Магній здатний регулювати коронарний кровотік і зменшувати негативну інотропну дію ішемії (Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика. Киев: Здоров'я, 1991).
На жаль, звичайно використовуваний у терапії сульфат магнію практично не всмоктується з шлунково- кишкового тракту їі проявляє послаблювальну дію. Тому його застосовують тільки парентерально. Однак при такому способі введення через швидку дисоціацію солі лікувальний ефект нетривалий, а побіжне насичення рідких середовищ сульфат-аніонами негативно впливає на організм людини в цілому.
Цей небажаний ефект удається виключити застосуванням органічної солі, а саме оротату магнію (інакше - магнероту). Однак він теж погано розчинний, теж проявляє послаблювальну дію, а залишок оротової кислоти при тривалому застосуванні магнероту сприяє жировій дистрофії печінки і вимагає медикаментозної корекції (Смирнов В.А. Витамини. М.; Медицина, 1974). Те ж можна сказати і про колись популярний оротат калію.
Виражену антиаритмічну дію на тлі ішемічного і реперфузійного ушкодження міокарда проявляє аспарагінат магнію (ор сії Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика). Слід зазначити, що присутній у цій сполуці амінокислотний залишок включається в метаболічні процеси і може цілком утилізуватися в пластичних обмінах, а тому практично не шкідливий для людини.
Видимо тому в клінічній практиці при пароксизмальних порушеннях серцевого ритму через передозування серцевих глікозидів нерідко (і переважно парентерально) застосовують практично еквімолярну суміш аспарагінатів калію і магнію, відому під торговими назвами панангін і аспаркам.
Однак явно виражений антиаритмічний ефект звичайно досягається лише застосуванням комбінацій панангіну й інших антиаритмічних засобів.
Тому відчувається гостра потреба в таких антиаритмічних препаратах, що були б практично нетоксичні і не проявляли б небезпечні побічні ефекти. Можна припустити, що ці препарати слід створювати на основі хімічних сполук, що, як і аспарагінова кислота, звичайно присутні як анаболіки в нормально функціонуючому людському організмі.
З багатьох таких речовин можна виділити глюконову кислоту, яку інакше називають 2,3,4,5,6- пентагідроксикапронова або 2,3,4,5,6-пентаоксигексанова кислота.
Вона є субстратом пентозофосфатного шляху окислювання глюкози й у нормоксичних умовах служить донором піридинових нуклеотидів, що беруть участь у пластичних синтезах. Цей же пентозофосфатний шлях енергетичне забезпечує роботу іонних насосів, особливо в провідній системі серця, а в умовах ішемії і/або гіпоксії міокарда пентозофосфатний шунт поставляє субстрати гліколітичного шляху окислювання глюкози, що також сприяє нормалізації серцевої діяльності (Ольбинская Л.М., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность.-М.: Медицина, 1987, с.75-76.).
Відомо, що кальцієва сіль диметилгліцинового ефіру глюконової кислоти (пангамат кальцію) активує сукцинатдегідрогеназу з вираженою антитоксичною і кардіопротекгорною дією при локальній ішемії (Анисимов
В.Е. Пангамат кальция.-Казань, 1965, с.7). Тоді ж в експериментах на кішках було показано, що застосування пангамата кальцію перед штучно викликуваною гіпоксією міокарда приблизно в три рази збільшує час до початку приступу аритмії в порівнянні з контролем (С.В.Андреев, А.В.Докукин, Ю.С.Чечулин, Ю.В.Букин Действие пангамовой кислотьї на гипоксию сердца и головного мозга// Витамин Ві5 (пангамовая кислота) Свойства, функции и применение-М "Наука", 1965, с.80-90)
Таким чином, незважаючи на те, що більш 35 років ніхто не розглядав глюконову кислоту і її похідні як основу практично придатних антиаритмічних препаратів, найближчим до пропонованого антиаритмічного препарату по технічній суті слід вважати довільний препарат на основі глюконової кислоти.
Відповідно, в основу винаходу покладена задача шляхом вибору хімічних сполук на основі глюконової кислоти створити новий клас практично нетоксичних антиаритмічних препаратів, які при введенні в людський організм виявляли б комплексну мембранопротекторну дію і тим самим істотне прискорювали б купірування приступів аритмій різної етіології і знижували б ризик ускладнень при їх профілактиці і лікуванні.
Поставлена задача вирішена тим, що антиаритмічний препарат на основі солей глюконової кислоти, згідно з винаходом, містить щонайменше одну сіль, у якій катіон обраний із групи, що складається з калію і магнію.
Дійсно, як буде показано далі, практичне застосування кожної з можливих комбінацій катіонів калію і/або магнію з глюконат-анюнами дозволяє забезпечити мембранопротекторну дію незалежно від типових причин порушення цілісності клітинних мембран і, щонайменше, ефективно купірувати приступи пароксизмальної аритмії.
Перша додаткова відмінність полягає в тому, що основою антиаритмічного препарату є глюконат калію. Такий препарат найбільш ефективний при аритміях на тлі надлишку катіонів натрію і дефіциту катіонів калію в організмах пацієнтів.
Друга додаткова відмінність полягає в тому, що основою антиаритмічного препарату є глюконат магнію. Такий препарат найефективніший при аритміях на тлі дефіциту катіонів магнію в організмах пацієнтів.
Третя додаткова відмінність полягає в тому, що основою антиаритмічного препарату є суміш глюконатів калію і магнію. Препарати такого типу придатні при купіруванні приступів, профілактиці і лікуванні аритмій довільної етіології.
Четверта, додаткова до третьої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш на один моль глюконата калію містить не менш 1,0 моля глюконата магнію. Препарати такого типу кращі при профілактиці і лікуванні аритмій з урахуванням даних про дефіцит конкретних катіонів калію або магнію в організмі пацієнта.
П'ята, додаткова до четвертої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш на один моль глюконата калію містить від 4,0 до 6,0 молей глюконата магнію. Препарати такого типу найкращі при швидкому (протягом кількох секунд) купіруванні приступів пароксизмальної аритмії введенням розчину зазначеної суміші безпосередньо в кров'яне русло.
Шоста, додаткова до третьої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш додатково містить не менш 1,0 моля аміодарон у на один моль глюконата калію, що сприяє успішному купіруванню приступів аритмії навіть при прийомі суміші рег оз і підсилює її профілактичну дію.
Сьома, додаткова до третьої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш додатково містить не менш 1,0 моля інозину на один моль глюконата калію, що особливо ефективно при тривалій медикаментозній профілактиці аритмій довільної етіології.
Далі суть винаходу пояснюється. (1) описом способів одержання експериментальних лікарських форм; (2) описом експериментів на лабораторних моделях аритмій різної етіології й отриманих результатів у порівнянні з результатами дії загальноприйнятих антиаритмічних препаратів; (3) методичними рекомендаціями щодо застосування препаратів запропонованого класу для купірування приступів аритмії та гіпрофілактики і лікування. (1) Спосіб одержання експериментальних лікарських форм.
Сировиною у всіх випадках служили доступні як хімічні реактиви субстанції глюконата калію і глюконата магнію, що мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті), ії доступні на фармацевтичному ринку аміодарон і інозин (рибоксин).
Оскільки в експериментах використовували тільки розчини для ін'єкцій, спосіб готування експериментальних зразків зазначених далі антиаритмічних препаратів згідно з винаходом включав наступні операції: розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фахівцям методів, вагове дозування обраних сухих інгредієнтів і їх змішування з ізотонічним розчином хлориду натрію або глюкози до одержання 595, 1095 або 2095 розчинів для ін'єкцій.
В експериментах з урахуванням мольного співвідношення іонів К/Муд і добавок аміодарону або інозину використовували заздалегідь заготовлені розчини з придатними молярними концентраціями і змішували їх перед застосуванням у необхідних пропорціях.
Фахівцю зрозуміло, що готування твердих лікарських форм з необхідним вмістом субстанцій також не вимагає особливих зусиль. (2) Експериментальна перевірка препаратів згідно з винаходом.
Антиаритмічну активність препаратів згідно з винаходом, механізм їх дії, спектр можливих застосувань і переваги перед відомими антиаритмічними препаратами визначали в експериментах на моделях аритмій серця з відомим патогенезом відповідно до процедури, що встановлена Міністерством охорони здоров'я України (В.А.Бобров, Н.А.Горчакова, В.Н.Симорот и др//Зкспериментальное и клиническое изучение антиаритмических средств: Методические рекомендации К.: Фармакологический комитет МЗ3 Украйинь, 1995). Такі моделі засновані на введенні стандартних аритмогенних препаратів. Дози усіх використаних препаратів зазначені далі в розрахунку на 1кг маси лабораторної тварини.
Аконітинова модель заснована на внутрішньовенному введенні розчину сульфату або броміду аконітину в дозі 30-40мкг/кг і характеризується порушеннями серцевої діяльності в інтервалі від передсердної і шлуночкової екстрасистолії до фібриляції шлуночків, що виникають через 1,3-4 хвилини, тривають більш години й у контролі приводять до загибелі більшої частини тварин.
Ця модель служить для виявлення порушень проникності клітинних мембран для іонів Ма", а придушення викликаних аконітином аритмій дозволяє включати досліджувані препарати в І клас, до якого належать лідокаїн і етмозин.
Хлоридкальцієва модель заснована на швидкому внутрішньовенному введенні роз чину хлориду кальцію в дозі 200-250мг/кг і характеризується фібриляцією шлуночків і зупинкою дихання, які обумовлені токсичним впливом надлишку іонів Саг».
Ця модель (з урахуванням виразності порушень серцевої діяльності і кількості тварин, що вижили) дозволяє оцінити превентивну дію досліджуваних препаратів на серцево-судинну систему і можливість їх включення в | і ЇМ класи Для порівняння використовували новокаїнамид у дозі 20мг/кг (М.А. Маїїпом, Б.Е.Ваше, В.Маїтиа. Мег/оив теспапівітв іп мепіпсшаг аппуїтіаз іпдисей Бу саїсішт спіопа іп гаїв//Сіго ВНез -1953, М.1, рр.554-559).
Хлоридбарієва модель заснована на внутрішньовенному введенні розчину хлориду барію в дозі 4мг/кг (Н.Вгазсп Ргоїесіїме ейПесі5 ої Ма заїїсіїаге адаїпеі аідохіп- апіа Васіг-іпдисей агпуїптіаз іп диїіпеа-рідв//ЕЄиг.
У.Рпаптасої -1984, М.2, рр.297-301)
Ця модель служить для виявлення порушень проникності клітинних мембран для іонів К", а придушення хлоридбарієвих аритмій дозволяє включати досліджувані препарати в ІЇЇ клас, до якого належить аміодарон, застосований для порівняння в дозі 5мг/кг.
Строфантинова модель заснована на внутрішньовенному введенні 0,12-0,25 мг/кг розчину зазначеного серцевого глікозиду, що блокує Ма"/К"-АТфазу, викликаючи відхилення від норми концентрацій іонів калію, натрію і кальцію усередині кардюмюцитів, і отруює ЦНС, викликаючи брадикардію, екстрасистолічну аритмію, пароксизмальну тахікардію і фібриляцію шлуночків, що в контролі звичайно приводить до загибелі тварин.
Порівняння з аміодароном у дозі 5мг/кг дозволяє зараховувати досліджувані препарати до І класу.
Мембранодеструктивна модель (ША Раїєпі 43207 А) заснована на внутрішньовенно му введенні розчинів такого індуктора перекісного окислювання ліпідів і вільнорадикального окислювання білків, як суміш аскорбінової кислоти (5Омг/кг), сульфату заліза (1Омг/кг) і хлориду кальцію (100мг/кг7, що уже на 1-й хвилині викликає порушення провідності і ритму, які закінчуються фібриляцією шлуночків.
Придушення аритмій на такій моделі (у порівнянні з аміодароном у дозі 1Омг/кг) указує на профілактичну ефективність досліджуваних препаратів.
Усі маніпуляції з лабораторними тваринами виконували під етамінал-натрієвим (4Омг/кг) наркозом.
Електрокардіограми (далі ЕКГ) реєстрували в ІІ стандартному відведенні від кінцівок. При аналізі враховували: кількість (п) піддослідних тварин з порушеннями ритму, особливості серцевої аритмії (особливо відзначаючи буквосполученням «ФЖ» фібриляцію шлуночків), тривалість синусового ритму (5/і) у хвилинах і кількість тварин, що вижили.
Отримані дані обробляли статистично.
У таблицях значками (") перед числами відзначені дані про ефективність відомих антиаритмічних препаратів, що рекомендовані вище зазначеною методикою МОЗ України як еталони для порівняння з ефективністю випробуваних препаратів на відповідній лабораторній моделі аритмії серця (АС).
Значки () після чисел указують, що статистичні розходження р«е0,05 у порівнянні з контролем.
За результатами експериментів комплексно оцінювали протиаритмічну активність препаратів, широту спектра і безпеку їх дії (особливо при тривалому застосуванні і з урахуванням побічних ефектів) і визначали ізоефективні дози.
У перших серіях експериментів оцінювали антиаритмічну активність роздільно застосовуваних глюконатів калію і магнію. При цьому аконітинова, мембранодеструктивна і хлоридкальцієва моделі АС були перевірені на дорослих білих безпородних пацюках, строфантинова модель АС - на морських свинках і хлоридбарієва модель
АС - на кроликах (див. відповідно таблиці 1 і 2).
Таблиця 1
Порівняльні дані про антиаритмічну ефективність глюконатів калію і магнію на експериментальних моделях АС у пацюків релеРи
11111111 п вила | виг | Вижило | п ГАС, ФЖ | Вижило | п |ФЖ| Вижило
Контволь /:/: / |10| 1 | 0 | 1 |20|18| 17 | з /10|9| т
Панаматса" | 7| з | 1! | 2 |7|6| 4| 3 |7|6| т
Моглююнат/ | 8| 7 | " | «7 |81|3| 3 | г |7|2| 5
Лідсжан. | 8| 2 | 2 | ч |8|5| | «7 |8|5| з
Етмозин.// | 6 | 3 | З | "З |6|4| 4 | 2 |6|3| 3 (Новокаїнами 110 5 | й й |8|ж|831 56 р м
Верапламл../ | 6| 2 | 1 | 1 1|/|61|4| 4 | 2 | "6|"3'Ї|Ї з
Амісддарон.і// |10| 4 | з | з /6|"4| 4 | 2 |6|3| 3 кс 7 |6| 2 | 1! | 1 |6|5| 5 | 1! |6|5| т
Маоїї | 6| К | 2 | 2 |6|4| 4| 2 |6|5| з
Таблиця 2
Порівняльні дані про антиаритмічну ефективність глюконатів калію і магнію на експериментальних моделях АС у морських свинок і кроликів
Препарат
Ковтрль./ |6| 0 | 5 | 1 | 6 | 6 | 0 | 5 оозоохв.
Ктюкюнат/ |6| 3 | 27 | з | 5 | 5 | 3 | сгожовхви о Моглююнат/- |6| 4 | 2 | | 6 | 6 | 5 | гллояхви
І Підосвін.// |6| 2 | з | 2 2 | 6 | 6 | 3 | сляояхви
Амідарон./ |5)| 2 | "з | "мч | 6 | 6 || "зижойхви
При побіжному перегляді таблиць 1 і 2 може показатися, що роздільно застосовувані глюконати калію і магнію, дані про які виділені курсивом, свідчать тільки про придатність цих препаратів як антиаритмічних засобів, але не підтверджують їх ефективність у порівнянні з еталонними антиаритмічними препаратами відповідних класів.
Однак слід врахувати, що навіть роздільно застосовувані глюконати калію і магнію, по-перше, виявляють антиаритмічний ефект на всіх перевірених моделях АС і, по-друге, істотно менш токсичні, ніж їх відомі аналоги, і тому в нормальних дозах не можуть викликати побічні ефекти типу гіперкаліємії або гіпермагніємії.
Для обгрунтування другої переваги на дорослих білих безпородних пацюках були проведені експерименти по оцінці гострої токсичності з визначенням І Озо глюконатів калію і магнію та їх сумішей.
Було встановлено, що О5о чистого глюконату калію не менш 2500мг/кг при внутрішньочеревному введенні, а при внутрішньовенному введенні ІГОхо залежала від часу видачі всієї дози і складала не менш 450мг/кг для З0с, 58Омг/кг для їхв. і 110О0мг/кг для Зхв. В усіх випадках перевищення зазначених доз глюконату калію смерть пацюків, що не вижили, наставала від зупинки серця. Пацюки, що вижили, протягом 2-3 годин були млявими.
Потім їх стан практично не відрізнявся від контролю.
Ще більш високими виявилися показники І.О5о для чистого глюконату магнію. Так, при внутрішньочеревному введенні ГОзо складала не менш 2800мг/кг, а при внутрішньовенному введенні також залежала від часу видачі всієї дози і складала не менш 45Омг/кг для З0с, бО0Омг/кг для хв. і 140Омг/кг для Зхв.
Однак, на відміну від гіперкаліємії, у випадках перевищення зазначених доз глюконату магнію смерть пацюків, що не вижили, наставала від зупинки дихання на тлі різкої брадикардії. Токсичні прояви при внутрішньочеревному уведенні виявлялися через 3-4хв. Тварини переходили у виражено седативний, малорухомий стан, деякі засипали. Дихання ставало шумним, рідким і глибоким, протягом 12-30хв. розвивалося апное. Тварини, що вижили, протягом 3-5 годин перебували в загальмованому стані, здобували первісну активність поступово і лише через 12-15 годин не відрізнялися від контрольних.
ЇОво сумішей глюконатів калію і магнію, що були випробувані в зазначених далі в таблиці 3 мольних співвідношеннях від 1/4 до 1/6 у вигляді розчинів для ін'єкцій, у всіх випадках внутрішньочеревного введення не перевищувала 56 мл/кг для 595 і 28 мл/кг для 1095 розчину практично незалежно від того, був він приготовлений з застосуванням хлориду натрію або глюкози.
При такому способі введення токсичність залежала переважно від концентрації глюконату магнію, оскільки токсичні прояви і ЇО5о практично збіглися з даними, отриманими при його окремому (без глюконату калію) застосуванні.
При внутрішньовенному введенні І Озо сумішей глюконатів калію і магнію залежала від часу видачі всієї дози і для 595 розчину складала не менш 7мл/кг для З0с, 1Змл/кг для 1хв. і 2бмл/кг для Зхв.
Смерть тварин, що не вижили, (незалежно від способу введення сумішей глюконатів калію і магнію) наставала, як і при використанні чистого глюконату магнію, від апное на тлі різкої брадикардії.
Таким чином, глюконати калію і магнію та їх суміші відносяться до ІМ класу токсичності і тому в лікувальних або профілактичних дозах практично безпечні.
Дійсно, звичайні фармакологічні розрахунки з використанням приведених даних показують, що щонайнижча
Ї О5о іона магнію в складі глюконату не може бути гірше 155мг/кг, тоді як з довідкових даних відомо, що:
ЇОБо Ма5О:-7НгО дорівнює 770,9мг/кг, що відповідає І Ово 75мг/кг іонів магнію,
Ї О5о іонів магнію в складі МоСіІ»бНгО дорівнює 83,6 мг/кг, а найбільша з відомих І О5о іонів магнію в складі препарату "панангін", який, як зазначено вище є сумішшю аспарагінатів калію і магнію, не перевищує 140, 8мг/кг.
Більш ефектні дані про відновлення стабільного синусового ритму на моделях АС були отримані з застосуванням комбінацій глюконатів калію і магнію з різними мольними співвідношеннями (див. таблицю 3).
Таблиця З
Ефективність сумішей глюконатів калію і магнію при придушенні АС (у 95 від загального числа експериментів на моделях) співвідношення К/Ма
Як видно з таблиці 3, суміші глюконатів калію і магнію ефективно придушують аритмії незалежно від патогенезу. При цьому виділені зсувом вліво і курсивом дані підкреслюють, що як антиаритмічні препарати найефективніші суміші з мольними співвідношеннями калію і магнію від 1/4 до 1/6.
Для деяких моделей і оптимальної суміші глюконатів калію і магнію з співвідношенням К/Мд-1/5 був розрахований антиаритмічний індекс І О5о/ЕЮзо. Так, на аконітиновій моделі АС значення ЕЮОзо, яке відповідає короткочасному відновленню синусового ритму й визначено по глюконату магнію як більш токсичному компоненту, не перевищило 50мг/кг, тобто 8,395 від І Озо при внутрішньовенному введенні і дуже малої величини 1,895 від І О5о при внутрішньочеревному введенні глюконату магнію. Отже, І ЮО5у/ЕЮОзо укладається в інтервал від мінімум 12,0 до максимум 55,6. Аналогічна величина І Озо/ЕЮво для сульфату магнію, що уводиться внутрівенно, (по літературним даним) не перевищує 30,8.
Зі сказаного вище випливає, що: суміш глюконатів калію і магнію в оптимальному мольному співвідношенні перевершує по антиаритмічній активності пангамат кальцію і неорганічні солі калію і магнію на усіх вивчених моделях порушень серцевої діяльності; ефективність купірування приступів аритмії глюконатами калію і магнію і їх сумішами перевершує ефективність еталонних антиаритмічних препаратів на строфантиновій моделі АС і близька до їх ефективності на аконітиновій і хлоридбарієвій моделях АС; профілактична дія сумішей глюконатів калію і магнію на мембранодеструктивній моделі АС помітно вища, ніж у відомих антиаритмічних препаратів, і близька до їх дії на хлоридкальцієвій моделі АС.
Нижче приведені характерні приклади лікувальної і профілактичної антиаритмічної активності препаратів згідно з винаходом.
Приклад 1. У морської свинки масою 520г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували вихідну ЕКГ, що свідчить про стабільну роботу серця. Потім у стегнову вену ввели розчин хлориду барію в дозі 4мг/кг. Через 15с на ЕКГ зареєстрували політопну шлуночкову екстрасистолічну аритмію по типу бігемінії.
Негайно в ту ж вену з розрахунку 2мл/кг увели розчин суміші глюконатів калію і магнію в дозах 20мг/кг і 8омг/кг відповідно. Відразу ж після введення був відзначений перехід у синусовий ритм тривалістю 2,4хв., після чого аритмія відновилася. Повторне введення половинної дози зазначеної суміші привело до відновлення стабільного синусового ритму.
Приклад 2. У пацюка масою 150г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували вихідну ЕКГ, що свідчить про стабільну роботу серця. Потім у стегнову вену з розрахунку 2мл/кг увели розчин суміші глюконатів калію і магнію в дозах ЗОомг/кг і 150мг/кг відповідно, що незначно сповільнило серцеву діяльність.
Через 2хв. у ту ж вену ввели розчин аскорбінової кислоти в дозі 5Омг/кг, а ще через 1хв. - приготовлений ех
Іїетроге розчин сульфату заліза в дозі 1Омг/кг.
Через З30с на ЕКГ відзначені зміни шлуночкового комплексу у вигляді "гігантських" зубців Т, що вказують на ушкодження кардіоміоцитів.
У цей момент увели розчин хлориду кальцію в дозі 100мг/кг. На ЕКГ були зареєстровані одиничні шлуночкові екстрасистоли на тлі атріовентрикулярної блокади. Однак через всього 40с серцева діяльність участилася, а ще через 30с відновився нормальний синусовий ритм.
Через 3,3хв. були зареєстровані одиничні шлуночкові екстрасистоли, після чого стабільність синусового ритму більш не порушувалася (тоді як у контролі, тобто без попереднього введення суміші глюконатів калію і магнію, у цей же час такі екстрасистоли звичайно трансформувалися у фібриляцію шлуночків).
Більш ефектні дані про лікувальний антиаритмічної активності були отримані при введенні препаратів згідно з винаходом на тлі аміодарону.
Приклад 3. У морської свинки масою 560г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували вихідну ЕКГ, що свідчить про стабільну роботу серця. Потім у стегнову вену ввели розчин хлориду барію в дозі 4мг/кг. Через 12с на ЕКГ була виявлена політопна шлуночкова екстрасистолічна аритмія по типу бігемінії. Негайно в ту ж вену ввели розчин гідрохлориду аміодарону в дозі 5мг/кг. Антиаритмічний ефект на ЕКГ не проявився. Через 2хв. у ту ж вену з розрахунку 2мл/кг розчин суміші глюконатів калію і магнію в дозах 20мг/кг і 8Омг/кг відповідно.
Уже під час введення був зареєстрований перехід у стабільний синусовий ритм.
Найбільший профілактичний антиаритмічний ефект був досягнутий при спільному одночасному введенні препаратів згідно з винаходом та аміодарону.
Приклад 4. У пацюка масою 160г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували нормальну ЕКГ. Після цього в стегнову вену ввели розчин гідрохлориду аміодарону в дозі 5мг/кг і Змол/кг розчини суміші глюконатів калію і магнію в дозах відповідно ЗОмг/кг і 150мг/кг. Відзначено уповільнення серцевої діяльності.
Через 1хв. у ту ж вену ввели розчин хлориду кальцію в ударній дозі 220мг/кг. На ЕКГ з'явилися лише одиничні шлуночкові екстрасистоли на тлі атріовентрикулярної блокади, а вже через 40с серцева діяльність участилася, і ще через 30с відновився нормальний синусовий ритм.
І, нарешті, була перевірена ефективність профілактики аритмій при використанні препаратів згідно з винаходом в сполученні з інозином (рибоксином).
Приклад 5. У морської свинки масою 760г під етамінал-натрієвим наркозом зареєстрували нормальну ЕКГ.
Потім у стегнову вену ввели розчин строфантину в дозі 0,25мг/кг. Через 3,2хв. на електрокардіограмі зареєстрували політопну шлуночкову екстрасистолічну аритмію по типу бігемінії, що перейшла у шлуночкову тахікардію.
Негайно в ту ж вену ввели розчин суміші глюконатів калію і магнію і інозину в дозах Зомг/кг, 15Омг/кг і 1Омг/кг відповідно. Через 45с були зареєстровані епізоди синусового ритму. У ту ж вену повторно ввели половину первісної дози зазначеної суміші. Через З0с після введення був зареєстрований перехід у синусовий ритм, що періодично змінювався ідіовентрикулярним ритмом. Однак поступово епізоди шлуночкового ритму коротшали, а через 3 хвилини від моменту останнього введення препаратів відновився стабільний синусовий ритм. (3) Рекомендації з застосування препаратів згідно з винаходом засновані на експериментально установлених фактах: практичної відсутності холінолітичної активності глюконатів калію і магнію, їх дуже низької токсичності у високих разових дозах і здатності підвищувати антиаритмічну активність інших протиаритмічних засобів зі зниженням ризику виникнення аритмогенних ефектів (особливо в комбінації з препарата ми, що подовжують інтервал ОТ).
Тому глюконати калію і магнію порізно й у сумішах показані при інфаркті міокарда для профілактики і лікування порушень серцевого ритму.
Суміші глюконатів калію і магнію доцільно застосовувати: по-перше, як засоби купірування (переважно шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 3-5хв., або краплинно): приступів ектопічної аритмії внаслідок передозування серцевих глікозидів і пароксизмальної фібриляції передсердь, шлуночкової екстрасистолії і пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует" (навіть у випадках циркуляції аритмогенних імпульсів по додаткових шляхах) і по-друге, як засобу посилення ефективності і зниження ризику аритмогенної дії інших протиаритмічних препаратів (особливо тих, що подовжують інтервал ОТ).
Так, суміші глюконатів калію і магнію доцільно призначати одночасно із серцевими глікозидами і/або сечогінними засобами групи салуретиків для безпечного комплексного лікування серцевої недостатності.
Аналогічні суміші показані як засоби комплексного лікування порушень електролітного обміну для корекції рівня калію і магнію.
З лікарських форм кращі розчини для ін'єкцій, виготовлені на ізотонічних розчинах глюкози або хлориду натрію, і таблетки або капсули (які кращі при профілактиці аритмій). Промислова придатність. Винахід може бути швидко реалізований на існуючій промисловій базі по виробництву глюконатів калію і магнію, аміодарону і інозину і стандартних лікарських форм у вигляді розчинів для ін'єкцій і таблеток або капсул з загальновідомими фармацевтичне прийнятними наповнювачами.
Практичне застосування таких лікарських форм дозволить знизити ризик посилення аритмії при купіруванні її приступів і підвищити ефективність тривалого лікування і профілактики аритмій довільних видів.
Дійсно, результати експериментальних досліджень свідчать, що глюконати калію і магнію мають широкий спектр антиаритмічної активності і проявляють лікувальну і профілактичну протиаритмічну дію практично на усіх використаних експериментальних моделях аритмій серця. При цьому купірування приступів аритмії деякими препаратами згідно з винаходом досягається практично в момент їх введення, тоді як відомі антиаритмічні препарати (за винятком істотно менш ефективного розчину сульфату магнію) дають ефект за 1,3-1,5 хвилини після введення.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002097473A UA72317C2 (uk) | 2002-09-16 | 2002-09-16 | Антиаритмічний препарат на основі глюконової кислоти |
| AU2003228204A AU2003228204A1 (en) | 2002-09-16 | 2003-01-04 | Antiarrythmic agent |
| PCT/UA2003/000001 WO2004024135A1 (en) | 2002-09-16 | 2003-01-04 | Antiarrythmic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002097473A UA72317C2 (uk) | 2002-09-16 | 2002-09-16 | Антиаритмічний препарат на основі глюконової кислоти |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72317C2 true UA72317C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=34271539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002097473A UA72317C2 (uk) | 2002-09-16 | 2002-09-16 | Антиаритмічний препарат на основі глюконової кислоти |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003228204A1 (uk) |
| UA (1) | UA72317C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004024135A1 (uk) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4778677A (en) * | 1981-07-09 | 1988-10-18 | Ebbesen Gerald K | Method for treatment of nicotine craving |
| US6033653A (en) * | 1990-07-03 | 2000-03-07 | Antoun; Jacques | Shampoo products comprising starch, a compound comprising boron, a compound comprising zinc, and water |
| RU2025973C1 (ru) * | 1992-02-10 | 1995-01-09 | Научно-производственное предприятие "Биофарм" | Раствор для консервации живых органов |
| US5612061A (en) * | 1994-10-14 | 1997-03-18 | Rabkin; Simon W. | Composition and method for the treatment of premenstrual syndrome |
| US5939394A (en) * | 1996-01-18 | 1999-08-17 | Fleming & Company | Methods and compositions for the prevention and treatment of immunological disorders, inflammatory diseases and infections |
| WO1997026894A1 (en) * | 1996-01-25 | 1997-07-31 | Weglicki William B | Intravenous magnesium gluconate for treatment of conditions caused by excessive oxidative stress due to free radical distribution |
-
2002
- 2002-09-16 UA UA2002097473A patent/UA72317C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-04 WO PCT/UA2003/000001 patent/WO2004024135A1/en not_active Ceased
- 2003-01-04 AU AU2003228204A patent/AU2003228204A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003228204A1 (en) | 2004-04-30 |
| WO2004024135A1 (en) | 2004-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fall et al. | Lactic acidosis: from sour milk to septic shock | |
| Honerjäger | Pharmacology of bipyridine phosphodiesterase III inhibitors | |
| JP2945718B2 (ja) | 冷蔵庫温度で安定なホリニン酸塩水溶液並びにその製造方法 | |
| BR112021002387A2 (pt) | métodos para retardo de ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente e para redução da progressão e tratamento de diabetes tipo 2 | |
| US4115576A (en) | Compositions and method of employing the same for inhibiting alcohol intoxication | |
| Roberts et al. | Pharmacological evidence for the importance of catecholamines in cardiac rhythmicity | |
| Melville et al. | General systemic effects and electrocardiographic changes following injections of digitalis glycosides into the lateral ventricle of the brain | |
| RU2223759C1 (ru) | Антиаритмический препарат | |
| UA72317C2 (uk) | Антиаритмічний препарат на основі глюконової кислоти | |
| KOUNENIS et al. | Inhibition of acetylcholinesterase by the H2-receptor antagonist nizatidine | |
| JP2009501734A (ja) | 癌の治療方法 | |
| Nayler | The pharmacological protection of the ischaemic heart: the use of calcium and beta-adrenoceptor antagonists | |
| US5932541A (en) | Method of adjusting the circadian rhythm of a mammal | |
| Hill et al. | Vasoactive intestinal polypeptide antagonists attenuate vagally induced tachycardia in the anesthetized dog | |
| Wang et al. | Hypoxic pulmonary hypertension (HPH) and iptakalim, a novel ATP‐sensitive potassium channel opener targeting smaller arteries in hypertension | |
| Nalos et al. | Adenosine triphosphate–magnesium chloride: relevance for intensive care | |
| Umeki et al. | Urinastatin (Kunitz-type proteinase inhibitor) reducing cisplatin nephrotoxicity | |
| Elkady et al. | Magnesium in intensive care unit: a review | |
| CA2250106A1 (en) | Drug preferably for inhibiting inflammation | |
| US20090270340A1 (en) | Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| Jenkins et al. | A review of drugs affecting the heart | |
| Polumbo et al. | The antiarrhythmic effect of lithium chloride for experimental ouabain-induced arrhythmias | |
| EP0473108A2 (en) | Preparation for treating renal disease | |
| KR102767443B1 (ko) | 퀴녹살린 카르복스아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JPH0213644B2 (uk) |