UA72749C2 - Substituted 3-cyanoquinolines, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, a method for the treatment, inhibiting the growth or elimination of neoplasms and a method for the treatment, inhibiting progressing or elimination of polycystic kidney disease using them - Google Patents

Substituted 3-cyanoquinolines, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, a method for the treatment, inhibiting the growth or elimination of neoplasms and a method for the treatment, inhibiting progressing or elimination of polycystic kidney disease using them Download PDF

Info

Publication number
UA72749C2
UA72749C2 UA2001042929A UA2001042929A UA72749C2 UA 72749 C2 UA72749 C2 UA 72749C2 UA 2001042929 A UA2001042929 A UA 2001042929A UA 2001042929 A UA2001042929 A UA 2001042929A UA 72749 C2 UA72749 C2 UA 72749C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbonitrile
mixture
mmol
solid
chloro
Prior art date
Application number
UA2001042929A
Other languages
English (en)
Inventor
Middleton Browner Floid Jr
Original Assignee
White Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by White Holdings Corp filed Critical White Holdings Corp
Publication of UA72749C2 publication Critical patent/UA72749C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

пухлинних клітин експресують ЕСК на більш високому рівні, ніж їх нормальні копії, створюючи таким чином можливість аутокриної стимуляції за рахунок взаємодії ЕСКІЕКК-1. Підвищену експресію як ЕСК, так і
ГЕАК-1, зіставляють з трансформацією меланом з неінвазивної горизонтальної фази росту у вельми інвазивні вертикально зростаючі метастазні меланоми. Вважається, що спільна взаємодія ЕСК' ЕКК-1 промотує ріст пухлини через його промотуючу ріст пухлини та ангіогенну дію. Таким чином, інгібування тирозинкіназної активності ЕСК, опосередуючої сигнальний каскад, який індукується його зв'язуванням та поперечною зшивкою з ГЕКК-1, може бути терапевтично сприятливим при ракові, запальних захворюваннях та гіперпроліферативних розладах. Як показано нижче, сполуки даного винаходу інгібують тирозинкіназну активність ЕСК і отже корисні для лікування вищезгаданих порушень або розладів.
Зростання більшості солідних пухлин залежить від розвитку кровоносних судин, що включає активацію, проліферацію та міграцію ендотеліальних клітин судин та їх подальшу диференціацію у капілярні судини.
Ангіогенізація пухлин відкриває їм доступ до отриманих з крові кисню та поживних речовин, а також забезпечує їм адекватне кровопостачання. Отже, інгібування розвитку кровоносних судин являє собою важливу терапевтичну стратегію не тільки при ракові, але і у ряді хронічних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, псоріаз, діабетична ретинопатія, поява вікових плям та ін. Клітини пухлини продукують ряд ангіогенних молекул. Судинний ендотеліальний фактор росту (МЕСЕ) являє собою один з таких ангіогенних факторів. МЕСЕ, гомодимерний дисульфід-зв'язаний член сімейства РОСЕ, являє собою ендотеліальний клітинно-специфічний мітоген, і відомо, що він спричиняє повне збільшення ендотеліальної проникності судин в уражених тканинах. МЕСЕ також є запобігаючим старінню фактором виживання ендотеліальних клітин. Майже усі маючі ядра тканини тіла мають здатність експресувати МЕСЕ у відповідь на різні стимулюючі фактори, включаючи гіпоксію, недостатність глюкози, продукти надмірного утворення полісахаридів, запальні цитокіни та ін. Промотуюча ріст ангіогенна дія МЕСЕ опосередується головним чином через його сигнальний рецептор - рецептор, який містить кіназа-інсерційний домен (КОК).
Експресування КОЕК на більшості ендотеліальних клітин відбувається на низькому рівні; однак активація ангіогенними агентами призводить до значного підвищення виходу КОК на ендотеліальних клітинах.
Більшість розвинених кровоносних судин експресує високі рівні вмісту КОК. КОЕ являє собою рецепторну протеїнтарозинкіназу з міжклітинним МЕбЕ-зв'язуючим доменом, який складається з 7 імуноглобуліноподібних доменів та цитоплазматичного домену, який містить каталітичний тирозинкіназний домен, який розщеплюється кіназа-інсерційною областю. Зв'язування з МЕСЕ викликає димеризацію КОК, що призводить до її автофосфорилування та ініціювання сигнального каскаду. Тирозинкіназна активність
КО є істотною для опосередовання її функціональної дії як рецептора для МЕСРЕ. Інгібування КОВ- опосередованої функціональної дії шляхом інгібування каталітичної активності КО розглядається як важлива терапевтична стратегія при лікуванні ангіогенізованих хворобливих станів, включаючи рак. Як показано нижче, сполуки даного винаходу інгібують тирозинкіназну активність КОЕК і, отже, є корисними для лікування вищезгаданих хворобливих станів.
У доповнення до вищезгаданих областей застосування, деякі сполуки даного винаходу корисні для отримання інших сполук даного винаходу.
Сполуки даного винаходу являють собою певні заміщені 3-ціанохіноліни. У даній патентній заявці хінолінова кільцева система буде нумеруватися як зазначено у формулі нижче, також показана нумерація для хіназолінової кільцевої системи: 4 5 4 8 1 8 1
Немає ніяких повідомлень про які-небудь З-ціанохіноліни, які мають біологічну активність як інгібітори протеїнтирозинкінази. Описаний був З-ціанохінолін з 4-(2-метиланіліно)замісником, який має інгібуючу активність у відношенні шлункової (Н"/К")-АТФази у високих концентраціях (Ме МК... еї а!., У. Мей. Спет., 35 (18), 3413 (1992)).
Є хіноліни, які не містять З-ціано-замісника та, на відміну від сполук даного винаходу, є незаміщеними у 4-положенні, але повідомляється, що вони є інгібіторами протеїнтирозинкіназ (Са?ії А. еї аї., У. Мед. Спет., 39(11), 2170 (1996)Ї. Ряд хінолінів, які мають З-піридильний замісник та які не мають замісника у 4- положенні, був описаний як інгібітори тромбоцитів, отриманих з рецепторної кінази фактора росту (ОоПе
Е.Б. еї аї., У. Мед. Спет., 373, 2727 (1994) та Маднпіге М.Р. еї аї., У. Мед. Спет., 372, 129 (1994)). У заявках на патенти УМО 96/09294 та МУО-9813350 описані інгібітори протеїнтирозинкіназ, які включають 4- анілінохіноліни з великим числом різноманітних замісників у положеннях 5-8, але які також повинні мати водень або атом фтору у З-положенні. У патенті США 5480883 описані похідні хіноліну, які є інгібіторами протеїнтирозинкіназ, але такі похідні не мають специфічного поєднання замісників, включаючи З3-ціаногрупу, яка міститься у сполуках даного винаходу. У заявках на патенти М/О 9802434 та УУО-9802438 описані похідні хіноліну, які є інгібіторами тирозинкінази, але такі хіноліни не мають важливого 3-ціанозамісника.
У доповнення до хінолінів, відомо, що деякі похідні хіназоліну, які у деяких відносинах подібні сполукам даного винаходу, є інгібіторами протеїнтирозинкіназ. У заявці ЕР-520722 описані 4-анілінохіназоліни, які містять прості замісники, такі як хлор, трифторметильна або нітрогрупа, у положеннях 5-8. Аналогічна заявка ЕР-566226, але тут у положеннях 5-3 можлива більша різноманітність замісників. У заявці УМО- 9609294 описані сполуки з подібними замісниками у положеннях 5-8 та із замісником у 4-положенні, що включає деякі поліциклічні кільцеві системи. Деякі прості заміщені хіназоліни також описані у заявках М/О- 9524190, УМО-9521613 та УУМО-9515758. Заявки ЕР-602851 та УМО-9523141 охоплюють подібні похідні хіназоліну, де арильна група, приєднана у 4-положення, може являти собою безліч гетероциклічних кільцевих структур. У заявці ЕР-635498 описані деякі похідні хіназоліну, які серед замісників у б-положенні мають алкеноіламіно- та алкіноіламіногрупи, і атом галогену у 7-положенні. У заявці М/О-9519774 описані сполуки, де один або декілька атомів вуглецю у положеннях 5-8 можуть бути замінені на гетероатоми, що призводить до великого числа біциклічних систем, де розташоване зліва кільце являє собою 5- та б-членне гетероциклічне кільце; крім того, у розташованому зліва кільці допускається безліч замісників. У заявці ЕР- 682027 А1 описані деякі піролопіримідинові інгібітори РТК. У заявці МУО-9519970 описані сполуки, де розташоване зліва ароматичне кільце основної хіназолінової структури заміщене широким рядом різних гетероциклічних кілець так, що отримані інгібітори є трициклічними. У заявці ЕР-635507 описані хіназоліни, де додаткове 5- або б-членне гетероциклічне кільце, що має необов'язкове заміщення, конденсовано у положеннях 5 та 6.
У доповнення до вищезгаданих патентних заявок у ряді публікацій описані 4-анілінохіназоліни: Егу ОМ. еїгаї., зсіепсе, 265, 1093 (1994), КемусазЦе о.МУ. еї а!., У. Мед. Спет., 38, 3482 (1995) та Вгіддез А... еї аї., 9.
Мед. Спет., 39, 267 (1996). Не має публікацій, в яких описані 3-ціанохіноліни як інгібітори РТК.
Даний винахід відноситься до сполуки формули 1: (СНноХ
КІ /4
ЕМ ле о.
КУ 1 де:
Х являє собою біциклічну арильну або біциклічну гетероарильну кільцеву систему з 8-12 атомів, де біциклічне гетероарильне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, при умові, що біциклічне гетероарильне кільце не містить О-О, 5-5 або 5-О зв'язків, і де біциклічне арильне або біциклічне гетероарильне кільце можуть бути необов'язково моно-, ди-, три- або тетразаміщеними замісником, вибраним з групи, яка включає галоген, оксо, тіо, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл з 2-6 атомів вуглецю, алкініл з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл з 1-6 атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алкокси з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбалкокси з 2-7 атомів вуглецю, карбалкіл з 2-7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси, бензоїл, бензил, аміно, алкіламіно з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл з 2-7 атомів вуглецю, карбалкоксіалкіл з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл з 1-5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-10 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси з 2-9 атомів вуглецю,
М,М-діалкіламіноалкокси з 3-10 атомів вуглецю, меркапто та бензоїламіно; або Х являє собою радикал формули: ра т де А являє собою піридинільне, піримідинільне або фенільне кільце; де піридинільне, піримідинільне або фенільне кільце необов'язково можуть бути моно- або дизаміщеними замісником, вибраним з групи, яка включає галоген, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл з 2-6 атомів вуглецю, алкініл з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл з 1-6 атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил 3 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алкокси з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбалкокси з 2-7 атомів вуглецю, карбалкіл з 2-7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси, бензоїл, бензил, аміно, алкіламіно з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно 3 2-12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл з 2-7 атомів вуглецю, карбалкоксіалкіл з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл з 1-5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-9 атомів вуглецю, М,М- діалкіламіноалкіл з 3-10 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси з 2-9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси 3 3-10 атомів вуглецю, меркапто та бензоїламіно;
Т зв'язаний з атомом вуглецю групи А та являє собою : -МН(СНг)т-, -ОН(СНг) т-, -(СНаег) т-, -МА(СНаг) т-, «(СН?г)т- -(СНг)тМН-, -«СНг)тО-, -«(СНг)то- або -(СНг)пМВ-;
Ї являє собою незаміщене фенільне кільце або фенільне кільце, яке є моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, яка включає галоген, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл з 2-6 атомів вуглецю, алкініл з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл з 1-6 атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алкокси з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбалкокси з 2-7 атомів вуглецю, карбалкіл з 2-7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси, бензоїл, бензил, зміно, алкіламіно з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл з 2-7 атомів вуглецю, карбалкоксіалкіл з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл з 1-5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-10 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси з 2-9 атомів вуглецю,
М,М-діалкіламіноалкокси з 3-10 атомів вуглецю, меркапто та бензоїламіно; при умові, що Ї може являти собою незаміщене фенільне кільце тільки, коли т», а Т не є -«СНа2МН-або-СНгОо-; або
Ї являє собою 5- або 6б-членне гетероарильне кільце, де гетероарильне кільце містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, при умові, що гетероарильне кільце не містить 0-0, 5-5 або 5-0 зв'язків, і де гетероарильне кільце необов'язково є моно- або дизаміщеним замісником, вибраним з групи, яка включає галоген, оксо, тіо, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл з 2-6 атомів вуглецю, алкініл з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл з 1-6 атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алкокси з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбалкокси з 2-7 атомів вуглецю, карбалкіл з 2-7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси, бензотл, бензил, аміно, алкіламіно з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно 3 2-12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл з 2-7 атомів вуглецю, карбалкоксіалкіл з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл з 1-5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-9 атомів вуглецю, М,М- діалкіламіноалкіл з 3-10 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси з 2-9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси 3 3-10 атомів вуглецю, меркапто та бензоїламіно; 7 являє собою -МІН-, -О-, -5 - або -МВ-;
Е являє собою алкіл з 1-6 атомів вуглецю або карбалкіл з 2-7 атомів вуглецю;
Си, С2, Ві та Ка кожний, незалежно, являє собою водень, галоген, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл з 2-68 атомів вуглецю, алкініл з 2-6 атомів вуглецю, алкенілокси з 2-6 атомів вуглецю, алкінілокси з 2-6 атомів вуглецю, гідроксиметил, галогенметил, алканоїлокси з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїлокси з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїлокси з 3-8 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алкеноїлоксиметил з 4-9 атомів вуглецю, алкіноїлоксиметил з 4-9 атомів вуглецю, алкоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алкокси з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфініл з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфоніл з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфонамідо з 1-6 атомів вуглецю, алкенілсульфонамідо з 2-6 атомів вуглецю, алкінілсульфонамідо з 2-6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, ціано, нітро, карбокси, карбалкокси з 2-7 атомів вуглецю, карбалкіл з 2-7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси, бензил, аміно, гідроксіаміно, алкоксіаміно з 1-4 атомів вуглецю, алкіламіно з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, М-алкілкарбамоїл, М,М-діалкілкарбамоїл, М-алкіл-М-алкеніламіно з 4-12 атомів вуглецю,
М,М-діалкеніламіно з 6-12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, лев,
ВОСКОМ НО» КавеСН-М (Свою же, (С(корв
В-(С(Ав)г)в-х-, АУ-(С(Ав)г)р-М-(С(Ав)г)к-у- або Не (С(Нв)г)а-УМ-(С(Ав)г)к- у-; або ЕК. та Ка є такими, як визначено вище, а сі) або Сг або обидва представляють Н2-МН-; або якщо будь-який із замісників Кі, С2, Сз або К4 розташований на суміжних атомах вуглецю, то вони можуть бути взяті разом як двовалентний радикал -ОС(Нев)2-О-;
У являє собою двовалентний радикал, вибраний з групи, яка включає «СНа)а»-О- и ТИ ,
А; являє собою -МАеНв, -ОВв, -у, -М(Нв)з" або -МАв(ОНв);
М являє собою "МЕ, -О-, »М-(С(Ав)2)рМАвНе або »М-(С(Ав)г)р-ОВв;
М/ являє собою »МЕв, -О- або зв'язок;
Неї вибирають з групи, яка включає морфолін, тіоморфолін, 3-оксид тіоморфоліну, 8,8-діоксид тіоморфоліну, піперидин, піролидин, азиридин, піридин, імідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тіазол, тіазолідин, тетразол, піперазин, фуран, тіофен, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, діоксан, 1,3-діоксолан, тетрагідропіран та
СУ
І: ШИ де Неї необов'язково є моно- або дизаміщеним по атому вуглецю або азоту Кв, необов'язково є моно- або дизаміщеним по атому вуглецю гідрокси, -М(Нв)2 або -ОНв, необов'язково є моно- або дизаміщеним по атому вуглецю моновалентними радикалами -(С(Не)2г):ОНе або -(С(Нв)г)«М(Нв)2 та необов'язково є моно- або дизаміщеним по насиченому атому вуглецю двовалентними радикалами -О-або -О(С(Нв)г)«О-;
Ає являє собою водень, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл з 2-6 атомів вуглецю, алкініл з 2-6 атомів вуглецю, циклоалкіл з 1-6 атомів вуглецю, карбалкіл з 2-7 атомів вуглецю, карбоксіалкіл (2-7 атомів вуглецю), феніл або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеном, алкокси з 1-6 атомів вуглецю, трифторметилом, аміно, алкіламіно з 1-3 атомів вуглецю, діалкіламіно з 2-6 атомів вуглецю, нітро, ціано, азидо, галогенметилом, алкоксиметилом з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметилом з 2-7 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси, карбоксилом, карбалкокси з 2-7 атомів вуглецю, фенокси, фенілом, тіофенокси, бензоїлом, бензилом, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно з 1-6 атомів вуглецю або алкілом з 1-6 атомів вуглецю; при умові, що алкенільний або алкінільний фрагмент зв'язаний з атомами азоту або кисню через насичений атом вуглецю;
Аг вибирають з групи, яка складається з:
о
Їх Е Е: вз З нк ч воно ІЗ д-ке рн
Кау- шин шшти " ВЗ вм в В, М Ву
Ез
Е В х -у В. ож
КІ з З з з 9) В ВЗ с З (Д(85» о в вз
Ву 8-- (Вади, ,
І) " -Ке з
В М
Не о о "Мову В , О-786 (0) (С(В5)о)е (С(Е5) Ко , Фо 8) о о рани "дв Ка , С "
М б х
В. 50 «СН. (СНо)веу - 2 Я 2 сну с-26
В Ве 00 МСНо 7
Ко В" Ко ' ра " 9) в х
Во КЕ 0000 Е5 Ек Кк; Соо !
Аз незалежно являє собою водень, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, карбокси, карбалкокси з 1-6 атомів вуглецю, феніл, карбалкіл з 2-7 атомів вуглецю,
В нан й - МО (Свв й
В-(С(Ав)г)з-, В-(С(Ав)г)р-М-(С(Ав) г),
АвАг-СН-М-(С(Вв)г)-- або Не!ї- (С(Ав)г)а-УМ-(С(Ав)г)-;
А5 незалежно являє собою водень, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, карбокси, карбалкокси з 1-6 атомів вуглецю, феніл, карбалкіл з 2-7 атомів вуглецю,
ВО УМОВ
(скор
АХ(С(Ав)г)в-, Н?-(С(Ав)г)о-МА(А7 (Ав) г),
АвАг-СН-М-(С(Вв)г)-- або Не (С(Ав)г)а-УМ-(С(Ав)г)-;
Ав та К» кожний, незалежно, являє собою -(С(Нв)г)-МАеНв або (С(Рв)2г)-ОВев;
У незалежно являє собою водень, хлор, фтор або бром;
О являє собою алкіл з 1-6 атомів вуглецю або водень; ах0 або 1; 9-1-6;
К-0-4; п становить 0-1; т становить 0-3; р-2-4; 4-0-4;
Г-1-4; 8-1-6; и-0-4 та у-0-4, де сума цкм становить 2-4; або його фармацевтично прийнятної солі, при умові, що коли Кв являє собою алкеніл з 2-7 атомів вуглецю або алкініл з 2-7 атомів вуглецю, такий алкенільний або алкінільний фрагмент пов'язаний з атомами азоту або кисню через насичений атом вуглецю; і при додатковій умові, що коли У являє собою -МАв-, а В7 являє собою -МНеВв, -М(Нев)з" або -МАе(ОЙв), тоді д-:2-6; коли М являє собою -О-, та К7 являє собою -ОНв, тоді р- 1-4; коли У являє собою -МНв-, тоді К-2-4; коли У являє собою -О-, а М або М/ представляють -О-, тоді К-1-4; коли МУ не є зв'язком з Неї, зв'язаним через атом азоту, тоді 4-:2-4; коли МУ являє собою зв'язок з Неї, зв'язаним через атом азоту, та М являє собою -0О- або -МАв-, тоді К-2- 4.
Фармацевтично прийнятними солями є ті, які отримані з таких органічних та неорганічних кислот як: оцтова, молочна, лимонна, винна, янтарна, малеїнова, малонова, глюконова, хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна, азотна, сірчана, метансульфонова та аналогічних відомих прийнятних кислот.
Переважні біциклічні арильні або біциклічні гетероарильні кільцеві системи включають нафталін, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, індан, 1-оксоіїндан, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, нафтирідин, бензофуран, 3-оксо- 1,3-дигідро-ізобензофуран, бензотіофен, 1,1,-діоксобензотіофен, індол, 2,3-дигідроїндол, 1,3-діоксо-2,3- дигідро-1Н-ізоїндол, бензотриазол, 1Н-індазол, індолін, бензопіразол, 1,3-бензодіоксол, бензооксазол, пурин, фталімід, кумарин, хромон, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, бензимідазол, хіназолін, піридої|2,3-
БІпіридин, піридоїЇЗ3,4-б|піразин, піридоїЇЗ,2-с|Іпіридазин, піридо|3,4-р|піридин, 1Н-піразол/із,4-4|піримідин, 1,4- бензодіоксан, птеридин, 2(1Н)-хінолон, 1(2Н)-ізохінолон, 2-оксо-2,3-дигідробензтіазол, 1,2-метилен- діоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотіазол, хіноксалін, хінолін-М-оксид, ізохінолін-М-оксид, хфноксалін-М-оксид, хіназолін-М-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин, 2-оксо- 1,2-дигідрохінолін, 2,4-діоксо-1,4-дигідро-2Н-бензоГа|(1,3|оксазин, 2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н- бензоге|1,4Ідіазепін або цинолін.
Коли ГІ. являє собою 5- або 6б-ч-ленне гетероарильне кільце, переважні гетероарильні кільця включають піридин, піримідин, імідазол, тіазол, тіазолідин, пірол, уран, тіофен, оксазолабо 1,2,4-триазол.
Або одне, або обидва кільця у біциклічній арильній або біциклічній гетероарильшиі групі можуть бути повністю ненасиченими, частково насиченими або повністю насиченими. Оксо-замісник у біциклічному арильному або біциклічному гетероарильному фрагменті означає, що один з атомів вуглецю має карбонільну групу. Тіо-замісник у біциклічному арильному або біциклічному гетероарильному фрагменті означає, що один з атомів вуглецю має тіокарбонільну групу.
Коли І являє собою 5- або б-членне гетероарильне кільце, воно може бути повністю ненасиченим, частково насиченим або повністю насиченим. Гетероарильне кільце може бути зв'язане з групою А через атом вуглецю або азоту. Оксо-замісник у гетероарильному кільці означає, що один з атомів вуглецю має карбонільну групу. Тіо-замісник у гетероарильному кільці означає, що один з атомів вуглецю має тіокарбонільну групу.
Алкільна частина алкілу, алкокси, алканоїлокси, алкоксиметилу, алканоїлоксиметилу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкілсульфонамідо, карбалкокси, карбалкілу, карбоксіалкілу, карбалкоксіалкілу, алканоїламіно, М-алкілкарбамоїлу та М,М-діалкілкарбамоїлу, М-алкіламіноалкокси, М,М-діалкіламіноалкокси включає як прямі, так і розгалужені вуглецеві ланцюги. Алкенільна частина алкенільного, алкеноїлоксиметильного, алкенілокси, алкенілсульфонамідо замісників включає як прямі, так і розгалужені вуглецеві ланцюги та один або декілька центрів ненасиченості, і всі можливі конфігураційні ізомери.
Алкінільна частина алкінільного, алкіноїлоксиметильного, алкінілсульфонамідо, алкінілокси замісників включає як прямі, так і розгалужені вуглецеві ланцюги і одне або декілька місць ненасиченості. Карбокси визначають як -«СО»Н радикал. Карбалкокси з 2-7 атомів вуглецю визначають як -СО2К" радикал, де В"
являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Карбоксіалкіл визначають як НО2С-ВА "-радикал, де
А" являє собою двовалентний алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Карбалкоксіалкіл визначають як
А"О2б-ВА "-радикал, де КЕ" являє собою двовалентний алкільний радикал, і де К" та КЕ" разом мають 2-7 атомів вуглецю. Карбалкіл визначають як -СОК" радикал, де К" являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Алканоїлокси визначають як -ОСОК" радикал, де ЕК" являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Алканоїлоксиметил визначають як КЕ" СОоСНо-радикал, де К" являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Алкоксиметил визначають як В'ОСНг»-радикал, де КЕ" являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Алкілсульфініл визначають як К"ЗО-радикал, де К" являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Алкілсульфоніл визначають як К"5Со-радикал, де КЕ" являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Алкілсульфонамідо, алкенілсульфонамідо, алкінілсульфонамідо визначають як Е"ЗО2МН-радикал, де К" являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю, алкенільний радикал з 2- 6 атомів вуглецю або алкінільний радикал з 2-6 атомів вуглецю, відповідно. М-алкілкарбамоїл визначають як Е"МНСО-радикал, де К" являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. М,М-Діалкілкарбамоїл визначають як КЕ"ЕМСО-радикал, де К" являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю, К' являє собою алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю, і К та К" можуть бути однаковими або різними. Коли Х є заміщеним, переважно, щоб він був моно-, ди- або тризаміщеним, де монозаміщення є найбільш переважним. Переважно, щоб принаймні один із замісників Кі та К4 представляв водень, і найбільш переважно, щоб обидва ці замісники представляли водень. Також є переважним, коли Х являє собою фенільне кільце, 2 являє собою -МН-, а п-0.
Неї являє собою гетероцикл, як визначено вище, який може бути необов'язково моно- або дизаміщеним замісником Кє по атому вуглецю або азоту, необов'язково моно-або дизаміщеним по атому вуглецю гідрокси, -М(Нв)» або Ов, необов'язково моно або дизаміщеним по атому вуглецю -(С(Нв)2)2.:ОНв або - (С(Ав)2г)5-М(Ав)» та необов'язково моно або дизаміщеним по насиченому атому вуглецю двовалентними групами -О- або -О(С(Ке)2):0- (карбонільною та кетальною групами, відповідно); у деяких випадках, коли
Неї є заміщеним -О- (карбонілом), карбонільна група може бути гідрована. Неї може бути зв'язаний з МУ, коли д-:0 через атом вуглецю гетероциклічного кільця, або коли Неї являє собою азотовмісний гетероцикл, який також містить зв'язок насичений вуглець-азот, такий гетероцикл може бути зв'язаний з вуглецем через азот, коли УМ являє собою зв'язок. Коли 4-0, а Неї являє собою азотовмісний гетероцикл, який також містить зв'язок ненасичений вуглець-азот, такий атом азоту гетероциклу може бути зв'язаний з вуглецем, коли УМ являє собою зв'язок, і отриманий гетероцикл буде мати позитивний заряд. Коли Неї заміщений за допомогою РЕ, таке заміщення може бути по кільцевому вуглецю, або у випадку азотовмісного гетероциклу, який також містить насичений вуглець-азот, такий азот може бути заміщений замісником КЕ", або у випадку азотовмісного гетероциклу, який також містить ненасичений вуглець-азот, такий азот може бути заміщений
Ав, у такому випадку гетероцикл буде мати позитивний заряд. Переважні гетероцикли включають піридин, 2,6-дизаміщений морфолін, 2,5-дизаміщений тіоморфолін, 2-заміщений імідазол, заміщений тіазол, М- заміщений імідазол, М-заміщений 1,4-піперазин, М-заміщений піперидин та М-заміщений піролідин.
Сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю, у таких випадках сполуки даного винаходу включають індивідуальні діастереомери, рацемати, індивідуальні К та З енантіомери. Деякі із сполук даного винаходу можуть містити одну або декілька подвійних зв'язків, у таких випадках сполуки даного винаходу включають кожний з можливих конфігураційний ізомерів, а також суміші таких ізомерів.
Сполуки, які мають формулу 1, та їх солі можуть бути отримані способом, який включає (а) взаємодію сполуки, яка має формулу (СНо)д-х
КІ /4 -
Є;
Ва де Ві, Сі, С2, Ва, 2, п та Х є такими, як визначено вище, з дегідратуючим агентом, так щоб перетворити амінокарбонільну групу у ціаногрупу, або (р) взаємодію сполуки, яка має формулу
А1ї-МН-Аг або його солі із сполукою формули
О-Аз, де О являє собою відхідну групу, а Ач, Аг та Аз є такими, що А1-МА2-Аз являє собою сполуку, відповідну формулі 1; або (с) взаємодію сполуки, яка має формулу
А-ОН або його солі із сполукою, яка має формулу
О-Ав, де О є таким, як визначено вище, а Ах та А5 є такими, що А«-О-А5 являє собою сполуку, відповідну формулі 1; або (4) додавання кислоти до сполуки формули 1, так що отримують кислотно-адитивну сіль.
Отримання сполук та проміжних продуктів даного винаходу, що охоплюються формулою 5, описане нижче на схемі 1, де 7, Х, п, Ві, (2, Си та Ка визначені вище. Відповідно до послідовності реакцій, представлених на схемі 1, складний ефір хінолін-3 -карбонової кислоти формули 2 гідролізують основою з отриманням карбонової кислоти формули 3. Карбоксильну групу кислоти З перетворюють в ацилімідазол шляхом нагрівання з карбонілдіімідазолом в інертному розчиннику, такому як диметилформамід (ДМФ) з подальшим додаванням аміаку з отриманням аміду 4. Дегідратація амідної функціональної групи дегідратуючим агентом, таким як ангідрид трифтороцтової кислоти у піридин, пентаоксид фосфору в інертному розчиннику або тому подібні, дає 3-ціанохіноліни 5 даного винаходу. У тих випадках, де будь-які проміжні сполуки мають асиметричний атом вуглецю, їх можна використати у вигляді рацемата або у вигляді індивідуальних КЕ або 5 енантіомерів, у такому випадку сполуки даного винаходу будуть являти собою рацемічні або К та 5 оптично активні форми, відповідно. Складний ефір хінолін-3 -карбонової кислоти формули 2, хінолін-3-карбонові кислоти формули З та аміди хінолін-3-карбонових кислоти формули 4, необхідні для отримання сполук за даним винаходом, або вже відомі у даній галузі, або можуть бути отримані способами, відомими у даній галузі, як детально описано у наступних посиланнях:
Загдев Неїппага; СаіМаднег Апагєа; Спатьег» Тітоїпу .; Мей Гі Ап, 3. Мед. Спет., 36, 2828 (1993); Заміпі
Ї ціза, Маззагеїїї Расіа; РеПегапо Сезаге; Вгапі Сіапсапо, Раптасо, 48(6), 805 (1993); Ме Робеті ..; Вгомп
Тпотазг Н.; Кевїїпу Оаміа ..; І еасп Соїїп, У. Мед. Спет., 35, 3414 (1992); Напійп У. М/Шіат; Сариг7і Козетагу;
Сопеп Бої, 9). Мед. Спет., 12(5), 1096 (1969); Магескі Раці Е.; Ватригу Нопаїй Е., 9. Рпапт. Зсі., 7З(8), 1141 (1984); Реїегапо 3.; Заміпі І; Маззагеїйї Р.; Вгапі 0.; Ріазспі А.І., Рагт.асо, 45(3), 269, (1990); Магескі
Раш Е.; Ватригу Копаїа Е., 9. Рпагт. зсі., 73(8), 114 (1984); заявка на патент М/О 8908105; патент США 4343804; патент США 3470186.
Схема 1 (Сно)хХ Ст Х
ВІ в ві 54 оп гу - ни т іє; етанол о М
В Ся 2 КІ (СНоХ
КІ "7 1. карбонілдіїмідазол, ДМФ о З СОзМНо (СЕзСОрО - 6 67:Й - - тю -- 6 ю«Тт--як 2.МН; 4 | піридин
Ва 4
СХ ві ва 2) воон ле 0 М щ
Отримання сполук даного винаходу, що охоплюються формулою 12, описане нижче на схемі 2, де Х, 2, п, Ві, С2, Си та Ка визначені вище. Заміщений анілін формули 6 нагрівали у присутності розчинника або без розчинника з реагентом 7, отримуючи проміжну сполуку 8 у вигляді суміші ізомерів. Термоліз 8 у висококиплячому розчиннику, такому як дифеніловий ефір, при 200-350"С дає 3-ціанохіноліни формули 9; дані проміжні сполуки також можуть існувати як таутомерна форма 4-гідроксихіноліну. У тих випадках, де Ка являє собою атом водню, проміжні сполуки 9 можуть утворюватися у вигляді суміші двох регіоізомерів. Дані ізомери можуть бути розділені способами, добре відомими у даній галузі, включаючи, але не обмежуючись ними, дробову кристалізацію та хроматографічні методи. Потім розділені ізомери можуть бути перетворені окремо у сполуки винаходу. Альтернативно, ізомери можуть бути розділені на більш пізній стадії синтезу.
Нагрівання сполук 9 у присутності розчинника або без розчинника з хлоруючим агентом, таким як оксихлорид фосфору або пентахлорид фосфору дає 4-хлор-3-ціанохіноліни формули 10. Конденсація 10 з нуклеофільним реагентом, таким як амін, анілін, меркаптан, тіофенол, фенол або спирт, формули 11 дає проміжні З-ціанохіноліни формули 12; дана конденсація може бути прискорена шляхом нагрівання реакційної суміші або шляхом використання основних каталізаторів, таких як триалкіламіни, гідрид натрію в інертному розчиннику, алкоксиди натрію або калію у спиртових розчинниках, та тому подібного. У тих випадках, коли замісники можуть сприяти утворенню асиметричного атома вуглецю, проміжні сполуки можна використати у вигляді рацемата або у вигляді індивідуальних Е або 5 енантіомерів, у такому випадку сполуки даного винаходу будуть являти собою рацемічні або ЕК та 5 оптично активні форми, відповідно. У тому випадку, коли замісники можуть сприяти утворенню більш, ніж одного асиметричного атома вуглецю, можуть існувати діастереомери; вони можуть бути розділені способами, добре відомими у даній галузі, включаючи, але не обмежуючись ними, дробову кристалізацію та хроматографічні методи. У тих випадках, коли фрагменти Ні, С2, Сі та Ка містять первинну або вторинну аміногрупи, аміногрупи перед реакцією з реагентом 7 спочатку потрібно захистити. Відповідні захисні групи включають, але не обмежуються ними, трет-бутоксикарбонільну (ВОС) та бензилоксикарбонільну (СВ2) захисні групи. Перша із захисних груп може бути видалена з кінцевих продуктів формули 12 обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота, тоді як друга захисна група може бути видалена каталітичним гідруванням. У тих випадках, коли фрагменти Ві,
С, Си та Ка містять гідроксильні групи, гідроксильні групи перед реакцією з реагентом 7 спочатку потрібно захистити. Відповідні захисні групи включають, але не обмежуються ними, трет-бутилдиметилсилільну, тетрагідропіранільну або бензильну захисні групи. Перші дві захисні групи можуть бути видалені з кінцевих продуктів формули 12 обробкою кислотою, такою як оцтова кислота або хлористоводнева кислота, тоді як остання захисна група може бути видалена каталітичним гідруванням.
Схема 2
І й сн СОН: и в - б см ---- (Ж - СМ 0 : б.
Н
В В Сон; б 8
Во а СЕМ ВОСІ; або РОС; ть | шу
РЕОРЕ с
Н ва 9 (СношХ
Кк 1 КІ Б а СМ 0 не(СНож-Х БЕМ с "СН о сч с тин - о; н-бутанол ? м ва 12
Отримання проміжної сполуки 15 (ідентичної проміжній сполуці 9 на схемі 2) також може бути здійснене, як описано нижче на схемі 3. Нагрівання заміщеного аніліну формули 13 з диметилацеталем диметилформаміду у присутності розчинника або без розчинника дає проміжні сполуки формули 14.
Взаємодія 14 з літієвим аніоном ацетонітрилу, отриманого з використанням основи, такої як н-бутиллітій, або тому подібного, в інертних розчинниках дає З-ціанохінолони 15 або їх 3-ціано-4-гідроксихінолініві таутомери, які можуть бути перетворені у сполуки даного винаходу. У тих випадках, коли фрагменти Кі, Сг,
Си та Ки містять первинну або вторинну аміногрупи, аміногрупи спочатку потрібно захистити. Відповідні захисні групи включають, але не обмежуються ними, трет-бутоксикарбонільну (ВОС) та бензилоксикарбонільну (СВ7) захисні групи. Перша із захисних груп може бути видалена з кінцевих продуктів формули 15 обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота, тоді як друга захисна група може бути видалена каталітичним гідруванням. У тих випадках, коли фрагменти Кі, С2, Си та Ка містять гідроксильні групи, гідроксильні групи спочатку потрібно захистити. Відповідні захисні групи включають, але не обмежуються ними, трет-бутилдиметилсилільну, тетрагідропіранільну або бензильну захисні групи.
Перші дві захисні групи можуть бути видалені з кінцевих продуктів формули 15 обробкою кислотою, такою як оцтова кислота або хлористоводнева кислота, тоді як остання захисна група може бути видалена каталітичним гідруванням.
Схема З
Ві ві б ОН а СОН апеталь ДМФ нан НК У "- о Ф М еМ(снІ)
Ва Ге 13 14
І ше; б СЕМ цк сНоСМ - -« Я 2 -я
Н
Бе
Отримання сполук даного винаходу, які охоплюються формулою 24, описане нижче на схемі 4, де Ві,
С, Ва, 2, п та Х визначені вище. Кіо являє собою алкіл з 1-6 атомів вуглецю (переважно ізобутил). Кг" являє собою радикал, вибраний з групи, яка включає:
вз В ЕК: В
ВН, в о ву м -
З В ву ня , в з
В г ІЗ
Ку хв що Н ,
З Кз
З СК
В Ві уд
В -8-8-- (Ванди ть лк т.
Й Ге ? (СВ5» Во
ВЗ рн вв с. ОХ
Мов) Кз Міда» В" (СНО) (Сну й у МЖОНую--- «(СНО)» де Нв, Нз, В», «у, 5, г, и та м визначені вище. Відповідно до реакцій, представлених на схемі 4, 4-хлор-3- ціано-б-нітрохінолін 16 може взаємодіяти з аміном або аніліном 17 при нагріванні в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, бутанол або метоксіетанол, з отриманням сполуки формули 20, де 7 являє собою -МН-. Взаємодія 16 з меркаптаном або тіофенолом 18 в інертному розчиннику може бути здійснена з використанням основи, такої як гідрид натрію, даючи сполуки формули 20, де 7 являє собою -5-. Взаємодія 16 зі спиртом або фенолом 19 в інертному розчиннику може бути здійснена з використанням основи, такої як гідрид натрію, з отриманням сполуки формули 20, де 7 являє собою -О-. Сполуки формули 20 можуть бути відновлені у б-аміно-3-ціанохінолін 21 з використанням відновного агента, такого як гідросульфіт натрію, у двофазній системі, що складається з тетрагідрофурану та води, у присутності невеликої кількості каталізатора міжфазного перенесення або з використанням заліза у протонних розчинниках, що нагріваються при кипінні із зворотним холодильником, які містять оцтову кислоту або хлориди амонію.
Ацилювання 21 або хлорангідридом кислоти формули 22, або змішаним ангідридом формули 23 (який отримують з відповідної карбонової кислоти) в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), у присутності органічної основи, такої як піридин, триетиламін, діїізопропілетиламін або М-метилморфолін, з отриманням сполуки даного винаходу формули 24. У тих випадках, коли сполуки 22 або 23 мають асиметричний атом вуглецю, їх можна використати у вигляді рацемата або у вигляді індивідуальних ЕК або енантіомерів, у такому випадку сполуки даного винаходу будуть являти собою рацемічні або Е та 5 оптично активні форми, відповідно. У тих випадках, коли КМ містить первинну або вторинну аміногрупи, аміногрупи спочатку потрібно захистити перед утворенням ангідриду або хлорангідриду кислоти. Відповідні захисні групи включають, але не обмежуються ними, трет-бутоксикарбонільну (ВОС) та бензилоксикарбонільну (СВ7) захисні групи. Перша із захисних груп може бути видалена з кінцевих продуктів формули 24 обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота, тоді як друга захисна група може бути видалена каталітичним гідруванням. У тих випадках, коли фрагменти К:2' містять гідроксильні групи, гідроксильні групи насамперед потрібно захистити перед утворенням ангідриду або хлорангідриду кислоти. Відповідні захисні групи включають, але не обмежуються ними, трет-бутилдиметилсилільну, тетрагідропіранільну або бензильну захисні групи. Перші дві захисні групи можуть бути видалені з кінцевих продуктів формули 24 обробкою кислотою, такою як оцтова кислота або хлористоводнева кислота, тоді як остання захисна група може бути видалена каталітичним гідруванням. У тих випадках, де у проміжних сполуках 17, 18 або 19 Х містить первинну або вторинну аміногрупи або гідроксильні групи, може виникнути потреба захистити дані групи перед взаємодією з 16. Можна використати такі ж захисні групи для аміну або спирту, як описано вище, і вони можуть бути видалені з продуктів 24, як описано раніше.
Схема 4 ва векісков хат) снах 1 -- НЗ(СНоп-Х(В), Манго» ВІ - або - бах й НОЧСНінхаву МанлтФ о 92 фан нн и п п пом й "й і; М ге ЧЕ
Ши м 16 20 снах
К, 7 В збо КУ н СМ 1 СОоКю те 7 й: а з іван «й пня Я С ТЕ тнюнотснн р
СтСо СНО о, М ТГФ, піридин /СНУуМ або я 2 (Сні)ихХ но" г
Е: Ц ше .
СЕМ тр й р іс) М и 24
З використанням способів, аналогічних описаним вище на схемі 4, проміжні сполуки 25 можуть бути перетворені у сполуки 26 за даним винаходом. (Снозех
Ка і Кі 4
ЕМ СЕМ
Ге) с с Ге; св -- й ' я 0 В Н
Кк М р-Я
Для отримання сполук даного винаходу необхідні певні аміни. Деякі ілюстративні аміни наведені нижче у списку А, де Кв, р та г визначені вище. Дані аміни є комерційно доступними, відомі з хімічної літератури або можуть бути отримані за допомогою простих способів, добре відомих у даній галузі. У деяких випадках такі аміни можуть мати асиметричні атоми вуглецю; їх можна використати у вигляді рацематів, або вони можуть бути розділені та використані у вигляді індивідуальних К або 5 енантіомерів, у такому випадку сполуки даного винаходу будуть представляти рацемічну або оптично активні форми, відповідно. По всьому опису даної заявки на наведених нижче схемах дані аміни та інші подібні аміни будуть представлені узагальненою структурою формули: (АЗ2МН, де дана формула може представляти первинний або вторинний амін.
Список А
РИ їй
В нини ее ов Ко жи два е В воо- ве- Кота
М-ВО НО ве ОВ в, вв й й у-йм Це зі й | І й
Ве о--(ФвЮд я 0 вето пев
Ой СОС я, . тя М й ово пек (ВХ щ ' | Мен ра
ОО жо ра С що : нок. - Вл й т ; і
Сен я бо» ж в . но цей нах гу ше
НН. МН
Би Бу
Для отримання сполук даного винаходу необхідні певні спирти. Деякі ілюстративні спирти наведені нижче у списку В, де Ке, р та г визначені вище. Дані спирти є комерційно доступними, відомі з хімічної літератури або можуть бути отримані за допомогою простих способів, добре відомих у даній галузі. У деяких випадках такі спирти можуть мати асиметричні атоми вуглецю; їх можна використати у вигляді рацематів, або вони можуть бути розділені та використані у вигляді індивідуальних Е або 5 енантіомерів, у такому випадку сполуки даного винаходу будуть представляти рацемічну або оптично активні форми, відповідно. По всьому опису даної заявки на наведених нижче схемах дані спирти та інші подібні спирти будуть представлені загальною структурою формули: вон
Список В й т-он фо ігон Ак-0о-(СРдОн
Ак-О-(С(АО2)і пе Де о(Авох Не - (В дон у-он -он
Не 0-(С(Вд2); Ве (ов вес (Нада)
Су о
С дон Ва он Чд-он
Для отримання деяких сполук за даним винаходом необхідні певні змішані ангідриди формул 31, 34 та 38; їх отримують, як описано нижче на схемах 5-6, де Кв, Ніо, Х, 7, п та 5 є такими, як визначено вище. У являє собою атом галогену - хлор, бром або йод, або являє собою тозилатну (п-толуолсульфонатну) або мезилатну (метансульфонатну) групу. Взаємодія 27 з аміном з списку А здійснюють шляхом нагрівання в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід або з використанням карбонату калію або цезію в ацетоні. Температура та тривалість нагрівання будуть залежати від реакційної здатності 27; більш тривалий час реакції та більш високі температури можуть бути потрібні, коли 5 більше 1.
Обработка 28 алкіллітієвим реагентом з подальшим гасінням з використанням атмосфери сухого діоксиду вуглецю призводить до карбонових кислот формули 29. Вони можуть бути перетворені у змішані ангідриди формули 31 з використанням реагенту, такого як ізобутилхлорформіат, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності основи, такої як М-метилморфолін. Дані ангідриди потім можна використати для отримання сполук даного винаходу, як описано вище для схеми 4. Взаємодію 27 зі спиртом списку В здійснюють з використанням гідриду натрію або іншої ненуклеофільної основи, такої як карбонат калію або цезію, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ацетон або М,М-диметилформамід. У деяких випадках, спирт з списку В також може виступати як розчинник для реакції. Обробка 32 алкіллітієвим реагентом з подальшим гасінням з використанням атмосфери сухого діоксиду вуглецю призводить до карбонових кислот формули 33. Вони можуть бути перетворені у змішані ангідриди формули 34 з використанням реагенту, такого як ізобутилхлорформіат, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності основи, такої як М-метилморфолін. Дані ангідриди потім можна використати для отримання сполук даного винаходу, як описано вище на схемі 4.
Схема 5
КН ! -
Т(С(В ев -- жх- Н М (МА С(К ов т Н 27 23 (8; вюо--4 су ві 1.ТгФ, п-Вші , щш. тп - т 0 (КУМ СО С0С- ( Є2 Є Я Я Ь - ть хо 29 ТІФ,
М-метилморфолін (8) (КМ С(К 62 ---- б
М Й ую о; 9)
ОН , ще (дв --- КОС Н
КСО», ацетон г збо 32
Ман, їгФ 0); во р 30 1. ТГФ, п-ВШі ВОЧОВерв СОН вана вно нананвннннних 4 --8Е8-- птн 2. СО й - 33 ТІФ,
М-метилморфолін (8)
КО-С(Кв)») - а 34 10 о
Як представлено нижче на схемі 6, де Ві, С2, Ва, Нв, Ніо, Х, 7, п та 5 є такими, як визначено вище, спирти 35 можуть бути захищені трет-бутилдиметилсилільною захисною групою взаємодією з відповідним силілхлоридом у хлористому метилені у присутності триетиламіну та 4-М,М-диметиламінопіридину (ОМАР).
Отримані захищені спирти 36 перетворюють в ацетиленові реактиви Гріньяра, які, у свою чергу, витримують в атмосфері сухого діоксиду вуглецю, з отриманням карбонових кислот 37. Як описано вище, їх перетворюють у змішані ангідриди 38, які при взаємодії з б-аміно-3-ціанохіноліном 39 дають сполуки 40. На кінцевій стадії даної послідовності реакцій захисну силільну групу видаляють обробкою кислотою у суміші протонних розчинників, отримуючи сполуки, представлені формулою 41.
Схема 6 ерет-ВиЗЦСНЗ-СІ - де
НОо(ЦКвв Я ри ВІЗКСНУІр-О-(С в «ско спсьісю т (СН) о (Со)
ОМА 36 в) шо-4 о 1. ТГФ, МеМіаВг й ТФ, ко І пред че Ва КОН о (ву тс ------2--- я 2 Й т 37 М-метилморфолін усюдах о й; ; . пе ї НІ р: СМ трах -ИВІ(КСНІ)»- ОВ 7о - 19 38 с 10 ої зал (Сх
ГІ на
ТГФ, піридин СМ пана Й
М
(СНох
ГІ ма оцтова кислота/ПГФувода СМ за мов й пні у. 4 й
В
Сполуки даного винаходу також отримують, як показано нижче на схемі 7, де Ві, С2, Ви, Нв, Во, Х, 7, п та 5 є такими, як визначено вище. У являє собою атом галогену - хлор, бром або йод, або являє собою тозилатну або мезилатну групу. Обробка 42 алкіллітієвим реагентом при низькій температурі з подальшим гасінням з використанням атмосфери сухого діоксиду вуглецю призводить до карбонових кислот формули 43. Вони можуть бути перетворені у змішані ангідриди формули 44 з використанням реагенту, такого як ізобутилхлорформіат, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності основи, такої як М- метилморфолін. Дані ангідриди потім можна використати для отримання сполук даного винаходу з використанням описаної вище на схемах взаємодії з б-аміно-3-ціанохінолінами 45. Взаємодію 46 зі спиртом з списку В здійснюють з використанням гідриду натрію або іншої ненуклеофільної основи в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід, отримуючи сполуки даного винаходу, представлені 47. У деяких випадках спирт списку В також може виступати як розчинник для реакції.
Взаємодію 46 з аміном з списку А, яка дає сполуки даного винаходу, представлені формулою 48, здійснюють шляхом нагрівання в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або М,М- диметилформамід, або з використанням карбонату калію або цезію в ацетоні. Температура та тривалість нагрівання будуть залежати від реакційної здатності 46; більш тривалий час реакції та більш високі температури можуть буди потрібні, коли 5 більше 1.
Схема 7 й і0) шк 1. ТСФ х- ВШ
Пе со нн ВИ ой
М со он 42 43 о снах 1 вюо--К о я М стт--яео МОборвн - тГФ, си? й 5
М-метилморфолін во у пи ю в) о Си у снах
І х н
ТГФ, піридин І) - о 6 5 2 мини й й Т-
М
Кк вон Кс» ацетон ман, ТгФ ФвоУжн (Сна)х 1 4 (снюх ре М КЕ 7 ов дес ШИ: сх и пан й
М 8 с: М
Ки
З використанням способів, аналогічних стисло викладеним вище, 4565 може бути перетворений у 476 або 4860. (Сноіжех г «є бі ск я 45Ь
Щк
Кк х (Снужх (СНодиХ во в й
Фі см ді м
ВО (С(В ою (8) (В врзрк М їш 4ть авь
Хлорангідриди та ангідриди інших карбонових кислот, необхідні для отримання деяких сполук даного винаходу, отримують, як показано нижче на схемі 8, де Вб, Аз, Но, Х, 2, У", п та 5 визначені вище. С являє собою алкільну групу з 1-6 атомів вуглецю. Складні ефіри 49, 53 або 57 можуть бути гідролізовані основою, такою як гідроксид барію, даючи відповідні карбонові кислоти 50, 54 або 58. Дані кислоти можуть бути перетворені у відповідні хлорангідриди карбонових кислот 51 або 56 з використанням оксалілхлориду та каталітичної кількості М,М-диметилформаміду в інертному розчиннику або у відповідні змішані ангідриди 55 або 59 з використанням ізобутилхлорформіату та органічної основи, такої як М-метилморфолін. Відхідна група у сполуках, представлених формулою 52, може заміщатися амінами з списку А або спиртами з списку
В з використанням раніше описаних способів, даючи проміжні сполуки 57 та 53, відповідно. Дані хлорангідриди карбонових кислот 51 та 56 і дані ангідриди 55 та 59 можна використати для отримання деяких сполук даного винаходу з використанням способів, охарактеризованих вище на схемах даного опису.
Схема 8 в: со ван» Шосе ЧИ
Пн пн інн й що ц етанол, НОЮ 1-(с ВЗ 49 зо (СОС ва
Пай нн ння «й
ЄВС, ДМФ(кат) 70 я КЗ
В сою кон В со с во чн ке Оз ацетон кий 8 ман,тгФ 53 о тгф, веКону рі вию-4 М-метилморфолін - 52 Ь:6 6 -52---аа6 нини «і етанол, НО КОо«ЦВорх КЗ або (СОСІ», СОС, ДМФ (кат) 53
Ов и див В. сі к с «о або со що Аз пото ц
Бо
КЕ со (МН В: ба птн ----з рань тво» з агомчс(веді ВЗ 5 51
Ко)
ВХОНИ Е СОН о са ,нОо В. -е- етанол, Ну (УС) 3 тгФ, 58 М-метилморфолін в бест рсви 4 о
Свв В 59
Використовуючи спосіб, ідентичні описаним вище на схемі 8, можна отримувати аналогічні хлорангідриди та ангідриди карбонових кислот, перелічені нижче у списку С, де Кв, Нз, р та 5 такі, як визначено раніше. С являє собою радикал
ОК о с - -с або З, (9; 0) а А являє собою радикал: -М(А2, «ОВ! або -/! де -М(В)2 є похідним амінів з списку А, -ОВ! є похідним спиртів з списку В, а У являє собою відхідну групу, як визначено раніше. Використовуючи такі хлорангідриди та ангідриди карбонових кислот, дотримуючись способів, стисло викладених вище на схемах, та дотримуючись подробиць, описаних у наведених нижче прикладах, можуть бути отримані більшість сполук даного винаходу.
Список С пило тис; ВИ С не М ш- (ди . Р ів ЩО до ИН МИ док т, т Ов
В в ши В вз: В й
А. во. В
Кз (біди АВ, в /Й
І | г! АСВ б
Во (С(ВддиА т в | т в - В ' ко . й ЧИ Аз
Ввоукн т / АК. те АСОМ В ЩІ если де: тв ств. ют-і дн дфодеА бій
Я . т в їз ва (сода
АСВ Р вв Ав. - в ші пі уд ду І те " З. т т Во (бюд 0 АСВ с і мові Ту - Як
В | Ве (ска
Сполуки даного винаходу, представлені формулами 62-63, можуть бути отримані, як показано на схемі 9, де Кі, (2, На, Нв, Аз, Но, Х, 7, У, п та 5 є такими, як визначено вище. Взаємодія хлорангідридів карбонових кислот 60 та б-аміно-3-ціанохінолінів 61 з використанням органічної основи в інертному розчиннику дає сполуки даного винаходу, представлені формулою 62. Реакцію 62 зі спиртом з списку В проводять з використанням гідриду натрію або іншої ненуклеофільної основи, такої як карбонат калію або цезію, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ацетон або М,М'-диметилформамід, даючи сполуки даного винаходу, представлені формулою 63. У деяких випадках спирт з списку В також може виступати як розчинник для реакції. Взаємодію 62 з аміном з списку А, що дає сполуки даного винаходу, представлені формулою 64, здійснюють шляхом нагрівання в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід. Температура та тривалість нагрівання будуть залежати від реакційної здатності 62; більш тривалий час реакції та більш високі температури можуть бути потрібні, коли більше 1. Крім того, при використанні даного спосіб для отримання аналогічних сполук даного винаходу можна використовувати хлорангідриди карбонових кислот та змішані ангідриди, перелічені у списку С.
Схема 9 (Снажех
І й з сосна чи М 000 ДММодіїзопропілетиламін, 0- й тгФ
А (СК б М бо в а сНуеХ й ан
М ал й ; ої М
КаСО», ацетон ва або 6 коні мантгФд (вам сних зд В ра вро дні ко я н тео ! ша вк
З ої Я Ї ої о
Ве ря в ва
При використанні способів, узагальнених вище, 6165 можна перетворити у 636 та 646 через проміжну сполуку 620. (СНозех і га с сн
Но
Кк а і сних ві т о М не
Ва в о й ЄЬ М й
Й М
Кк р сндвх х сн хг Ех о в
З
КО-ЧеККОЮ» ЖИМ СВО ту ся м
В а Єь з 4
Взаємодія 62 або 620 з азотовмісним гетероциклом НЕТ, який також містить зв'язок ненасичений вуглець-азот, яку здійснюють шляхом нагрівання при кипінні із зворотним холодильником в інертному розчиннику, дає сполуки даного винаходу б4с та 64й, відповідно, де сполука несе позитивний заряд.
Протианіон У може бути замінений на будь-який інший фармацевтично прийнятний аніон з використанням відповідної іонообмінної смоли. сних щ 7 сні х 1 7 сІ н
Й в
КАС оо се і-ї хх
З 83 ва
І о 5
ГІ
(і Ї 8
НЕТ | НЕТ
СН) ніх
Су З нн М й т п
Шо (сеть бу" вп в Фі іа я зт " "свои вх (и че КЗ вій
Деякі сполуки даного винаходу можуть бути отримані, як показано далі на схемі 10, де Ві, С2, Аз, Ва, Нв,
АВіо, Х, 2, У, п та г є такими, як визначено вище. Взаємодія ацетиленових спиртів 65 з галогенідами, мезилатами або тозилатами 66 може бути здійснена з використанням основи, такої як гідрид натрію, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Отриманий ацетилен 67 потім обробляють алкіллітієвим реагентом при низькій температурі. Утримання реакційної суміші в атмосфері діоксиду вуглецю потім дає карбонові кислоти 683. Вони, у свою чергу, взаємодіють з б-аміно-3-ціанохінолінами 69, за допомогою змішаних ангідридів, що дає сполуки даного винаходу, представлені формулою 70. Альтернативно, проміжні сполуки 67 можуть бути отримані, виходячи зі спирту 71, за допомогою первинної обробки його основою, такою як гідрид натрію, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, а потім додавання ацетилену 72, що має відповідну відхідну групу. Аналогічним чином аміноспирти, представлені формулою: (Ав)2М-(С(Ав)2)-ОН, при взаємодії з 72 та використанні хімічних перетворень схеми 10, можуть бути перетворені у сполуки даного винаходу, представлені формулами:
(Но
Ві т х ск : ж нн ен М) ЩО
Я : о с; ,
М
СНО ш ; ЯОВОВ б пох ЄМ ой ; ; зр». а: не М (Вода (СОЮ ОК вдо дк нео, і, у Є
Схема 10
Тло, Май нову Я сіней кнінойх 68 2. ВЕОЧСВою нн Я 66
І БІТ а-Вці панк А шк пи ПИ у на її 2. СО 0 ее Й «8 он
І: зо
Го
Муметилморфодій ; І
Сн Х ! з, мок нак, зи й ша: ва ше
ТІ, півйлин 305. ! й
Моменінморфоія І ол Сноих
В і Х ; с ск
НВО (СТО Овен но и вия 70 5
В
ІТФ, Ма .
КОЯО вв ОН ть т З Ок рН 7
КБОЧСТ ЕК ОО вн 67
З використанням способів, аналогічних описаним вище, 6905 можна перетворити у сполуки даного винаходу, представлені 706.
(СНопех
В т с сю 69Ь
Но да і (СНО)
Ві г " Ге СМ « пеочотеко овен с, М о 705
Сполуки даного винаходу, представлені формулами 76 та 77, отримують, як показано нижче на схемі 11, де Ві, Аз, Ве, Нв та п визначені вище, а аміни НМ(К")2 вибирають з групи:
ВИ що ни 0, НМ М-Кб и Мн
Ми кі ве
Нагрівання при кипінні із зворотним холодильником 73 та 74 у розчиннику, такому як етанол, дає проміжну сполуку 75, яка може взаємодіяти з аміном у киплячому етанолі, що дає сполуки даного винаходу, представлені формулою 76. Обробка 75 надлишком алкоксиду натрію в інертному розчиннику або у розчиннику, з якого отримують алкоксид, дає сполуки формули 77 даного винаходу.
Схема 11 (Сснлгх
ВІ "т " 0 ОБ: В СМ Неон я ення б» М
ОВ
73 7 9) СноХ в т 2,
Ї ск б Ме 5, 75 тонн СІБОН Кома | ЕбОН або ТгФ (снкх (Спох
Ві а В Й н М ї. ск
М є Ко 76 7
Способом, аналогічним описаному вище, 746 може бути перетворений у 766 або 7760.
(Сножх
Кк "її б СМ не М / го ши сн (СНоХ ві ва 2) я її о ск
Г8) роз ЕВ) ро (ІМ 76ь ко 7ть
Сполуки даного винаходу, представлені формулою 83, можуть бути отримані, як показано на схемі 12, де Ві, С2, На, Вз, Нв, Но, Х, 2, п та г є такими, як визначено вище. Реакція меркаптокарбонових кислот 78 з реагентами 79 дає сполуки, представлені формулою 80. Альтернативно, 80 можна отримати з меркаптану
АзЗН з використанням меркаптокислоти 78, триетиламіну та 2,2'-дипіридилдисульфіду. Утворення змішаного ангідриду з отриманням 81 з подальшою конденсацією з б-аміно-3-ціанохінолінами 82 дає сполуки даного винаходу.
Схема 12 сб 79 несе сООН т ВЗВАО(К в) СОЮН або тв 2-20)-дипіридилдисульфід, Е35Н 80
ЕБМ, ТГФ «Сх
КІ "
Ки с І Но СХ янь В38-8-(С(В6) 2) «70-00 я р тгФ, ві о
М-метилморфолін 82
СНо)ех ' ра 2)
ТГФ, піридин н 2 М пт те ванна --
Є; хи 83
З використанням способів, аналогічних описаним вище, 8265 можна перетворити у 8360. (СНушх (Спо
Вк в В 4 с сн 9 М пинненаитння нежен м я нм велику М
Ва яь взь
Сполуки даного винаходу, представлені формулами 86-88, можуть бути отримані, як показано на схемі 13, де Ві, С2, Нз, Ва, Нв, Во, у, Х, 7 та п є такими, як визначено вище. С являє собою алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкокси з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси або водень. Алкілування 84 б-аміно-3-цианохінолінами 85 може бути здійснено при нагріванні в інертному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, з використанням основи, такої як карбонат калію, з отриманням сполук даного винаходу, представлених формулою 86. Коли 0 являє собою алкокси, складноефірна група може бути гідролізована до кислоти з використанням основи, такої як гідроксид натрію у метанолі. Аналогічним чином з використанням проміжних сполук 89 та 90, можуть бути отримані сполуки даного винаходу, представлені формулами 87 та 88,
відповідно.
Схема 13 що Стих о На Мо юс
Т К тт в дМФ к5 в ва 85
СНавех о в щи А Сн н
СМ
ХА
Е5 й
Ва 86
СНа-Х Й
Во е ее) СНіХ
Ве но т но З ра во " і м
В Го. р: Я Й
Т о.
О во до 90
З використанням способів, аналогічних описаним вище, 8565 може бути перетворений у 865-880. усних
КІ 7 о зи --
Но
Ед 855
СНов-х 1 с М о і; 4. 4
В в 865
СНо)п-х ! ва ще рАсніех в рану в М
В і З м В о Ва
Ге) В: 87Ь 88
Сполуки даного винаходу, представлені формулою 93, можуть бути отримані, як показано на схемі 14, де СО», Ві, Ва, Н5, Х, 2, та п є такими, як визначено вище. Взаємодію реагенту 91 з б-аміно-3-ціанохінолінами 92 здійснюють з використанням надлишку органічної основи, такої як триетиламін, та інертного розчинника,
такого як тетрагідрофуран, з отриманням сполук даного винаходу, представлених формулою 93.
Схема 14 устих в в й
Но СМ 502СІ й БМ
В Н. ЯН 2 тФ 9 М р Ва 92 р снах
І |: он Ї СМ
М ве Б 0
Кк б -шй
С
93
Сполуки даного винаходу, представлені формулою 96, можуть бути отримані, як показано на схемі 15, де Сі, Ві, Ве, В5, Не, МУ, Неї, Х, 7, К та п є такими, як визначено вище, з використанням реакції Міцунобу фенолу 94 та спирту 95 в інертному розчиннику. Альтернативно, реакцію Міцунобу можна провести із сполукою 97, отримуючи 98. Дану сполуку можна буде перетворити у 96, як описано раніше на схемі 4.
Гетероцикл може бути введений у б-положення з використанням відповідних сполук, де Сі являє собою гідрокси, а Сг розташований у 7-положенні.
Схема 15 (сСпоех в на маше РР уснох б см Ех со ВК са шиттю бі чо н яуя несяоввьоя і
Нам (вою м м 94 96 кі сі т рРБх в см ох ож в с
Ї ух ато : Ф М н ра Нелі (С(Ввук-О-Н 75 Ненху-(Опеуе ке 97 м 95
НАМ(СМ)л- хіт) або стю х
Нечісндв-хіву манлго в ра чх
НО-СН)п-Х(19), МанТгФ 0 с шення ноти
Не (ОВ
І
96
Можливі певні маніпуляції з функціональними групами, корисні для отримання сполук даного винаходу, які можна застосовувати для різних проміжних З3-ціанохінолінів, а також для кінцевих сполук даного винаходу. Дані маніпуляції відносяться до замісників Ні, С2, Си або Ка, які знаходяться у 3-ціанохінолінах, показаних вище на схемах. Деякі перетворення даних функціональних груп описані нижче.
Коли один або декілька з Кі, Си, (42 або К4 являє собою нітрогрупу, вона може бути перетворена у відповідну аміногрупу відновленням з використанням відновного агента, такого як залізо в оцтовій кислоті, або каталітичним гідруванням. Коли один або декілька з Кі, Сі, Со або Ка являє собою аміногрупу, вона може бути перетворена у відповідну діалкіламіногрупу, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алкілуванням з використанням, принаймні, двох еквівалентів галоїдалкілу з 1-6 атомів вуглецю при нагріванні в інертному розчиннику або відновним алкілуванням з використанням альдегіду, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю,
та відновного агента, такого як ціаноборгідрид натрію. Коли один або декілька з Кі, С, бо або Ка являє собою метоксигрупу, вона може бути перетворена у відповідну гідроксигрупу взаємодією з деметилувальним агентом, таким як трибромід бору, в інертному розчиннику або нагріванням з хлоридом піридину у присутності або за відсутності розчинника. Коли один або декілька з Ві, Си, бо або Ка являє собою аміногрупу, вона може бути перетворена у відповідну алкілсульфонамідо, алкеенілсульфонамідо або алкінілсульфонамідо групу з 2-6 атомів вуглецю взаємодією з алкілсульфонілхлоридом, алкенілсульфонілхлоридом або алкінілсульфонілхлоридом, відповідно, в інертному розчиннику з використанням основного каталізатора, такого як триетиламін або піридин. Коли один або декілька з Ві, Сі,
С або Ка являє собою аміногрупу, вона може бути перетворена у відповідну алкіламіногрупу з 1-6 атомів вуглецю алкілуванням одним еквівалентом галоїдалкілу з 1-6 атомів вуглецю при нагріванні в інертному розчиннику або відновним алкілуванням з використанням альдегіду з 1-6 атомів вуглецю та відновного агента, такого як ціаноборгідрид натрію у протонному розчиннику, такому як вода або спирт або їх сумішах.
Коли один або декілька з Ві, Си, С2 або Ка являє собою гідрокси, вона може бути перетворена у відповідну алканоїлокси групу з 1-6 атомів вуглецю реакцією з відповідним хлорангідридом, ангідридом або змішаним ангідридом карбонової кислоти в інертному розчиннику з використанням піридину або триалкіламіну як каталізатора. Коли один або декілька з Ні, Си, С або Ка являє собою гідрокси, вона може бути перетворена у відповідну алкеноїлокси групу з 1-6 атомів вуглецю взаємодією з відповідним хлорангідридом, ангідридом або змішаним ангідридом карбонової кислоти в інертному розчиннику з використанням піридину або триалкіламіну як каталізатора. Коли один або декілька з Ві, Сі, С2 або Ка являє собою гідрокси, вона може бути перетворена у відповідну алкіноїлокси групу з 1-6 атомів вуглецю взаємодією з відповідним хлорангідридом, ангідридом або змішаним ангідридом карбонової кислоти в інертному розчиннику з використанням піридину або триалкіламіну як каталізатора. Коли один або декілька з Ві, Сі, Со або КА являє собою карбокси або карбалкоксигрупу з 2-7 атомів вуглецю, вона може бути перетворена у відповідну гідроксиметильну групу відновленням з використанням відповідного відновного агента, такого як боран, боргідрид літію або літійалюмінійгідрид, в інертному розчиннику, гідроксиметильна група, у свою чергу, може бути перетворена у відповідну галогенметильну групу взаємодією в інертному розчиннику з галогенуючим реагентом, таким як трибромід фосфору, що дає бромметильну групу, або пентахлорид фосфору, що дає хлорметильну групу. Гідроксиметильна група може бути ацильована відповідним хлорангідридом, ангідридом або змішаним ангідридом карбонової кислоти в інертному розчиннику з використанням піридину або триалкіламіну як каталізатора, що дає сполуки за даним винаходом з відповідною алканоїлоксиметильною групою з 2-7 атомів вуглецю, алкеноїлоксиметильною групою з 2-7 атомів вуглецю або алкіноїлоксиметильною групою з 2-7 атомів вуглецю. Коли один або декілька з Ві, Сі,
С або Ка являє собою галогенметильну групу, вона може бути перетворена в алкоксиметильну групу з 2-7 атомів вуглецю заміщенням атома галогену алкоксидом натрію в інертному розчиннику. Коли один або декілька з Ні, Сі, (42 або К. являє собою галогенметильну групу, вона може бути перетворена в амінометильну групу, М-алкіламінометильну групу з 2-7 атомів вуглецю або М,М'-діалкіламінометильну групу з 3-14 атомів вуглецю заміщенням атома галогену аміаком, первинним або вторинним аміном, відповідно, в інертному розчиннику.
У доповнення до описаних вище способів, є ряд заявок на патенти, в яких описані способи, які можуть використовуватися для отримання сполук даного винаходу. Хоча дані способи описують отримання певних хіназолінів, вони також можуть використовуватися для отримання відповідно заміщених З-ціанохінолінів.
Хімічні способи, описані у заявці М/О-9633981, можна використати для отримання З3-ціанохінолінових проміжних сполук, які використовуються у даному винаході, де Ні, Си, (42 або Ка представляють алкоксіалкіламіногрупи. Хімічні способи, описані у заявці М/О-9633980, можна використати для отримання 3- ціанохінолінівих проміжних сполук, які використовуються у даному винаході, де Ні, С, Со або Б. представляють аміноалкілалкоксигрупи. Хімічні способи, описані у заявці М/О-9633979, можна використати для отримання З-ціанохінолінівих проміжних сполук, які використовуються у даному винаході, де Ві, Сі, 2 або К4 представляють алкоксіалкіламіногрупи. Хімічні способи, описані у заявці УМО-9633978, можна використати для отримання З-ціанохінолінових проміжних сполук, які використовуються у даному винаході, де Ві, Сі, 2 або Ка представляють аміноалкіламіногрупи. Хімічні способи, описані у заявці МУО-9633977, можна використати для отримання З3-ціанохінолінових проміжних сполук, які використовуються у даному винаході, де Ві, Си, б2 або Ка представляють аміноалкілалкоксигрупи. Хоча у вищезгаданих заявках на патенти описані сполуки, де вказані функціональні групи були введені у б-положення хіназоліну, ті ж самі хімічні реакції можуть використовуватися для введення тих самих груп у положення, що займаються замісниками Ні, Сі, С2 або Ка у сполук даного винаходу.
Представники сполук даного винаходу були оцінені у декількох стандартних процедурах фармакологічних випробувань, що показало, що сполуки даного винаходу мають значну активність як інгібітори протеїнтирозинкінази та являють собою антипроліферативні агенти. Таким чином, на основі активності, продемонстрованої у стандартних фармакологічних випробуваннях, сполуки даного винаходу корисні як протипухлинні агенти. Використані методики випробувань та отримані результати представлені нижче.
Інгібування рецепторної кінази епідермального фактора росту (ЕСБЕ-К) з використанням рекомбінантного ферменту.
Представників сполук, які тестуються, оцінювали на їх здатність інгібувати фосфорилування тирозинового залишку пептидного субстрату, який каталізує фермент, що являє собою кіназу рецептора епідермального фактора росту. Пептидний субстрат (КК-ЗКС) має послідовність агд-аго-Іеи-Пе-діи-азр-аїа- діи-гуг-аіа-аіа-агд-діу. Фермент, використаний у даній методиці випробувань, являє собою Ніз-маркірований цитоплазматичний домен ЕСЕ. Конструювали рекомбінантний бакуловірус (МУНСЕСЕК52), який містить
ЕРОК кКДНК кодуючі амінокислоти 645-1186, які є попередніми Меї-Аїа-(Нівз)в. 519 клітини у 100мм чашках
Петрі інфікували 10 БОЕ/клітину та клітини збирали через 48 годин після інфікування. Цитоплазматичний екстракт отримували з використанням 195 Тгійоп Х-100 та наносили на Мі-МТА колонку. Після промивання колонки 20мМ імідазолу елюювали НСЕСЕРЕ з використанням 250мММ імідазолу (у 50мММ МагНРО»х, рН 8,0,
Зз0О0мММ Масі). Зібрані фракції піддавали діалізу проти суміші ТММ НЕРЕБ5, рН 7,0, 50мМ масі, 1095 гліцерину, мкг/мл антипаїну та Іеи-пептину та 0,1мММ Ретаріос 5С. Білок заморожували у суміші сухий лід/метанол та зберігали при - 7070.
Сполуки, які тестуються, готували у вигляді вихідних розчинів тОмг/мл у 10095 диметилсульфоксиді (ДМСО). Перед експериментом вихідні розчини розводили 100956 ДМСО до 500мкМ, а потім серійно розводили буфером НЕРЕ5 (ЗОММ НЕРЕФБ, рн 7,4) до бажаної концентрації.
Для ферментативної реакції 1Омкл кожного інгібітора (у різних концентраціях) додавали в кожну ямку 96-ямочного планшета. Додавали туди Змкл ферменту (1:10 розведення у 10мММ НЕРЕФЗ, рН 7,4 до кінцевої концентрації 1:120). Залишали на 10 хвилин на льоду з подальшим додаванням 5мкл пептиду (д8ОМмкМ кінцева концентрація), 1О0мкл 4Х буфери (таблиця А), 0,25мкл З3Р-АТФ та 12мкл НгО. Реакції давали можливість протікати протягом 90 хвилин при кімнатній температурі, після чого наносили весь об'єм на заздалегідь нарізані РЗ1 паперові фільтри. Фільтрувальні диски промивали 2х 0,595 фосфорною кислотою та вимірювали радіоактивність з використанням рідинного сцинтиляційного лічильника. концентрація мМАТФ | 20мкМ | ВОмкюл
Дані інгібування для представників сполук винаходу представлені далі у Таблиці 1. ІС50 являє собою концентрацію сполуки, яка тестується, необхідну для зниження загальної кількості фосфорилованого субстрату на 5095. 90 Інгібування сполуки, яка тестується, визначали, принаймні, для трьох різних концентрацій і значення ІСзо оцінювали з кривої доза-відповідна реакція. 95 Інгібування оцінювали за наступною формулою: оо інгібування - 100 - (СРМ(лікарський засіб)/сРМ (контроль) )хюбо де СРМ (лікарський засіб) виражений в одиницях числа імпульсів у хвилину і являє собою число, що виражає кількість радіоактивно міченого АТФ (у-3Р), включеного у КЕВ-5ЕС пептидний субстрат за допомогою ферменту за 90 хвилин при кімнатній температурі у присутності сполуки, яка тестується, виміряну з використанням рідинного сцинтиляційного лічильника. СРМ (контроль) виражений в одиницях числа імпульсів у хвилину і являє собою число, що виражає кількість радіоактивно міченого АТФ (у-ЗР), включеного у ЕЕ-5ЕС пептидний субстрат за допомогою ферменту за 90 хвилин при кімнатній температурі за відсутності сполуки, що тестується, виміряну з використанням рідинного сцинтиляційного лічильника.
Значення СРМ скоректовані з урахуванням імпульсів фону, що проводяться АТФ за відсутності ферментативної реакції. Там, де є можливість визначити значення ІСзо, де вказано у Таблиці 1, в іншому випадку у Таблиці 1 вказаний 95 інгібування при 0,5 мкМ концентрації сполуки, яка тестується. Декілька значень для однієї та тієї ж сполуки вказує, що її випробовували декілька разів.
Таблиця 1
Інгібування ЕСБ-К кінази (рекомбінантний феомент) 173 | 05 172. 009 1786 | 0 | щЩщ 96 | мо | 6 К 71867 | м ЇЇ щЩщ60 г 126 | 045 7149 | м | щЩДщ9 Ж 2191 ЇЇ м 111110. 150 | 005 | щу 150 | 0004 132 | м | що
7193 | м |! щДЩщ0 Дж сбяу 13856 | м | ЩщХМ(о0о г 137 | 045
Інгібування кінази епітальних клітин (ЕСК)
У даній стандартній процедурі фармакологічного дослідження біотинільований пептидний субстрат спочатку іммобілізували на мікротитрувальних планшетах, покритих нейтравидином. Потім в ямки мікротитрувального планшета, що містить іммобілізований субстрат, додавали лікарський засіб, який тестується, кіназу епітеліальних клітин (ЕСК), Мд"", ванадат натрію (інгібітор протеїнтирозинфосфатази) та відповідний буфер для підтримки рН (7,2). Для ініціювання фосфорилування додавали АТФ. Після інкубування планшети для аналізу промивали відповідним буфером, зберігаючи фосфорильований пептид, який піддавали дії антифосфотирозинового моноклонального антитіла, кон'югованого з пероксидазою хріну (НЕР). Оброблені антитілом планшети повторно промивали та вимірювали НЕР активність в окремих ямках як показник ступеня фосфорилування субстрату. Даний нерадіоактивний формат використали для розпізнавання інгібіторів активності ЕСК тирозинкінази, де ІСзо являє собою концентрацію лікарського засобу, яка інгібує фосфорилування субстрату на 5095. Результати, отримані для представників сполук даного винаходу, представлені у Таблиці 2. Декілька результатів для даної сполуки вказує на те, що її досліджували декілька разів.
Інгібування рецептора, що містить кіназа-інсерційний домен (КО: каталітичний домен МЕСЕ рецептора)
У даній стандартній процедурі фармакологічного дослідження КОЕ. білок змішували у присутності або за відсутності інгібуючої сполуки з пептидом субстрату фосфорилування (сополімер глутамінової кислоти та тирозину, Е:М: 4:11) або з іншими кофакторами, такими як Му" ота ванадат натрію (інгібітор протеїнтирозинфосфатази) у відповідному буфері для підтримки рН (7,2). Потім для ініціювання фосфорилування додавали: АТФ та радіоактивну ізотопну мітку (АТФ мічена або З2Р, або ЗЗР). Після інкубування вимірювали радіоактивний фосфат, зв'язаний з кислотно-нерозчинною фракцією суміші, що аналізується, як показник фосфорилування субстрату. Даний радіоактивний формат використали для ідентифікації інгібіторів активності КОК тирозинкінази, де ІСво являє собою концентрацію лікарського засобу, яка інгібує фосфорилування субстрату на 5095. Результати, отримані для представників сполук даного винаходу, представлені у Таблиці 2. Декілька результатів для даної сполуки вказує на те, що її досліджували декілька разів.
Аналіз мітоген-активованої протеїнкінази (МАРК)
Для оцінки інгібіторів МАР (мітоген-активованої протеїн) кінази використали стандартну процедуру фармакологічного дослідження двохкомпонентного зв'язування, при якій вимірюють фосфорилування серин/треонінового залишку у відповідній послідовності у субстраті у присутності або за відсутності передбачуваного інгібітора. Спочатку використали рекомбінантний МЕК 1 людини (МАРКК) для активації рекомбінантного ЕКК 2 людини (МАРК), та активований МАРК (ЕКК) інкубували з субстратом (МБР пептид або МУС пептид) у присутності АТФ, Мо", і міченої ізотопом ЗЗР АТФ. Фосфорильований пептид збирали на
РІ фосфоцелюлозному фільтрі (паперовий фільтр або вбудований у мікротитрувальний планшет) промивали та обраховували сцинтиляційними методами.
Пептидні субстрати, використані в аналізі, являли собою МВР, пептидний субстрат (АРЕТРООРЕК) або синтетичний Мус субстрат (ККЕЕГГ/РТРРІБРОРК:5ЗТФУК). Використані рекомбінантні ферменти отримували як білки О5Т злиття МЕК 1 людини та ЕКК 2 людини. Зразки інгібітора отримували у вигляді 1ОХ вихідних розчинів у 1095 ДМСО та використали відповідну аліквоту для досягнення або 10мкг/мл у разі скринінгової дози для отримання окремої точки, або кінцевої концентрації 100, 10, 1 та 0, 1мМкМ для кривої доза-відповідна реакція. Кінцеві концентрації ДМСО становили 195 або менше.
Реакцію здійснювали у 50мММ Трис кіназному буфері, рН 7,4 у реакційному об'ємі 50мкл наступним чином. Відповідний об'єм кіназного буфера та зразок інгібітора додавали у пробірку. Проводили відповідне розбавлення ферменту для отримання 2-5мкг рекомбінантного МАРК (Егк) на пробірку. Інгібітор інкубували з МАРК (Егк) протягом 30 хвилин при 0"С. Додавали рекомбінантний Мек (МАРКК) (0,5-2,5мкг) або повністю активований Мек (0,05-0,1 одиниць) для активації ЕгкК та інкубували протягом 30 хвилин при 30"С. Потім додавали субстрат та гамму ЗР АТФ для отримання кінцевої концентрації 0,5-1ММ МВРР або 250-500МмкМ
Мус; 0,2-0,5мкКюрі гамма Р 33 АТФ/пробірка; кінцева концентрація 50мкМ АТФ. Зразки інкубували при 30"С протягом 30 хвилин і реакцію зупиняли, додаючи 25мкл охолодженої льодом 1095 ТХО (трихлороцтова кислота). Потім зразки охолоджували на льоду протягом 30 хвилин, 20мкл зразки переносили на Ра1 фосфоцелюлозний паперовий фільтр або відповідний мікротитрувальний планшет з вбудованим Ра!1 фільтром. Паперові фільтри або мікротитрувальні планшети промивали 2 рази великим об'ємом 195 оцтової кислоти, потім 2 рази водою. Фільтри або мікротитрувальні планшети нетривалий час сушили на повітрі перед додаванням сцинтилянту і зразки зчитували з використанням відповідного сцинтиляційного лічильника, призначеного для зчитування ЗЗР ізотопу. Зразки включали позитивний контроль (активований фермент плюс субстрат); контроль за відсутності ферменту, контроль за відсутності субстрату; зразки з різними концентраціями передбачуваного інгібітора та зразки з посилальними інгібіторами (інші активні сполуки або неспецифічні інгібітори, такі як стауроспорин або К2528В).
Попередні дані виражали у вигляді числа імпульсів у хвилину (срх). Повтори зразків усереднювали та вводили поправку на фонове число. Середні дані числа імпульсів у хвилину зводили у таблицю по групах, і оо інгібування для сполуки, яка тестується, розраховували як значення (скоректований контроль числа імпульсів у хвилину скоректоване число числа імпульсів у хвилину для зразка/контролю)х100-:90 інгібування. Якщо тестували декілька концентрацій інгібітора, то значення ІСзо (концентрація, що дає 5095 інгібування) визначали графічно з кривої доза-відповідна реакція для 95 інгібування або за допомогою відповідної комп'ютерної програми. Результати, отримані для представників сполук даного винаходу, представлені у Таблиці 2, де може бути декілька окремих значень для одієї та тієї ж сполуки; це свідчить про те, що сполуки тестували більше ніж один раз.
Таблиця 2
Інгібування рецептора, що містить кіназа-інсерційний домен (КОК), кінази епітеліальних клітин (Еск) та мітоген-активованої протеїнкінази (Мек-ЕгКк 96 8,0214 »53,476 2 -1 0,8 97 »2,5610 »2,561 55 98 52,9872 »2,649 2,5 »2,6494 -1 0,4 -01 99 21,4247 -1 -1 0,08 0,05 0,08 0,3 0,07 0,08 -1 0,2 0,3 -1 0,2 -1 0,2 015 0,25 0,25 0,15 0,8 -1 -1 0,2 0,2 0,3 0,4 11 0,4 0,25 0,4 0,05 0,299 0,04 01 01 0,2 0,4 -0,001 0,06 0,06 0,09 -0,001 0,09 0,4 100 »72,2892 »48,193 »100 3,5 »100 101 5,3706 »53,706 0,8 -1 0,001 -0,001 102 141123 »56,449 10 0,5 01 1
0,5 103 »53,419 1,5 0,5 -1 «0,001 104 »74,5527 »49,702 35 105 76,6479 »51,099 106 23,0734 »46,147 11 0,2 107 »71,8735 »47,916 108 »80,3428 »2,678 »2,6781 109 23,9006 »47,801 »Ь100 »100 110 »77,4393 0,155 5100 »25,8131 0,036 50 111 »77,0416 »51,361 2100 »100 112 »71,1744 »47,450 2100 113 8,6630 115 5,5648 »27,824 25 »2,7824 »2,782 119 1,5504 22,148 2,2148 »2,215 125 35 126 8,3565 »27,855 2100 »2,7855 »2,786 »2,7855 »2,786 127 »67,3428 »44,895 2100 128 »79,9148 »53,277 »Ь100 100 129 »25,8790 225,879 2100 130 226,5647 »26,565 2100 131 »26,4262 »26,426 »Ь100 132 »28,0594 »28,059 90 133 »28,0594 »28,059 90 134 »28,0594 »28,059 2100 135 26,8538 0,537 2100 136 »29,0377 0,871 1,8 »2,9038 З 137 28,9553 »2,896 11 »2,8955 2 138 »86,8634 »28,954 2100 »2,8954 »2,895 139 21,8093 »2,181 15 »2,1809 140 21,7623 2,176 22 2,1762 15 141 63,4242 »31,712 11
З
З
2 142 94,8392 »31,613 30 143 47,5682 »31,712 б »3,1712 »3,171 б 2 144 »94,8392 »31,613 2100 146 94,8392 2100 147 З 148 »95,1364 »63,424 »Ь100 149 »94,8392 »31,613 2100 »100 150 0,5808 »29,038 -1 2 0,8 0,3 151 28,9550 »28,955 20 152 »0,0000 »27,825 2100 153 »28,0594 »28,059 2100 154 12,8256 0,770 0,5 »2,5651 «01 155 4
156 »79,7071 »26,569 35 171 -1 0,001 0,0025 -0,001 166 »2,5391 0,762 167 24,8472 0,025 8 2,4847 »2,485 168 4,4995 »22,497 -1
З
Інгібування росту ракових клітин, яке виміряне за числом клітин.
Лінії пухлинних клітин людини наносили на 96-ямкові планшети (250мкл/ямка, 1-6х104клітин/мл) у середовищі ЕРМІ 1640, що містить 5956 ЕВ5 (фетальної бичачої сироватки). Через двадцять чотири години після нанесення додавали сполуки, які тестуються, у діапазоні п'яти логарифмічних концентрацій (0,01- 100мг/мл) або для більш сильних інгібіторів у більш низьких концентраціях. Через 48 часів впливу сполук, які тестуються, клітини фіксували трихлороцтовою кислотою та забарвлювали сульфородаміном В. Після промивання трихлороцтовою кислотою зв'язаний барвник солюбілізовали у 10мМ Трис-основи та визначали оптичну щільність з використанням планшетного рідера. В умовах аналізу оптична щільність пропорційна числу клітин у ямці. ІСзо (концентрації, які викликають 5095 інгібування росту клітин) визначали з графіків інгібування росту. Методика тестування описана детально РпПїїр 5Ккепап еї аї., 9У. Май). Сапс. Іп5ії, 82, 1107-1112 (1990). Отримані дані наведеш нижче у Таблиці 3. Інформацію про деякі клітинні лінії, використані у даній методиці тестування, можна отримати в Американській колекції тканинних культур (Атегісап Туре Тіззце СоППесііоп): СеїЇ Гіпе5 апа Ніргідотаз (Клітинні лінії та гібридоми), 1994 Кеїегепсе
Сшіде, 8Іп Еайіоп.
Таблиця З
Інгібування росту ракових клітин, яке виміряне за числом клітин (ІСзо мкг/мл) о Прик |МОА-МВ-435| А431 | 5КВЕЗ | А2780 | ОР | 5УУб2гО | зт3 | зт3/с-етр? 89 | 0020 | 0025 | 0016 | 0032 | 0036 | 0033. |(Й.:ИКЖк.:: | :( б 100 0,067 0,369 0,429 0,270 0,249 0,325 101 0,073 0,216 018 0,231 0,313 0,326 101 0,365 0123 0,0374 0,286 1,53 0,933 102 0,490 1,309 0,780 1,491 3,054 2,18 103 0,309 1,611 0,767 2,391 2,690 2,637 104 0,021 0,049 0,034 0,044 0,107 0,207 105 0,235 0,270 0,281 0,411 0,853 0,375 106 2,045 1,961 »5 »5 25 25 107 25 25 25 25 25 25 108 0,352 0,342 0,294 -0,0005 0,525 0,0198 109 »5 »5 25 2,922 25 4,616 110 0,0280 0,0244 0,0281 0,0181 0,0923 0,0311 111 3,404 25 25 1,565 »5 3,301 112 0,0033 0,257 0,336 0,146 0,392 0,251 115 0,0359 0,0368 0,0220 00212 0,344 0,0267 126 2,626 0,786 2,094 4,313 3,219 4,801 127 »о »о »5 »5 »5 »5
Інгібування іп мімо росту людської карциноми прямої кишки 5МУб20
Представницькі сполуки даного винаходу (перелічені нижче) оцінювали у стандартному фармакологічному методі тестування іп мімо, в якому вимірювали їх здатність інгібувати ріст людських епідермоїдних пухлин. Клітини людської карциноми прямої кишки ЗУУ 620 (Американська колекція тканинних культур, КосКмПШе, Магуїапа ЯССІ -227) вирощували іп міїго, як описано вище. У даній стандартній фармакологічній методиці тестування іп ммо використали самок мишей ВАГ В/с пи/пи (Спапевз Кімег,
Умітіпдоп, МА). Блок з 7х10592 клітин ін'єкціонували мишам підшкірно. Коли пухлини досягали маси між 80 та 120мг, мишей довільно розподіляли на групи обробки (нульовий день) Мишей обробляли внутрішньочеревинно один раз у день, починаючи з 1 дня і по 20 день після обробки з використанням однієї з доз 30, 10, З або 1мг/кг/дози сполуки, що оцінюються, у 0,295 Кіисеї. Контрольні тварини отримували тільки носій. Масу пухлини визначали кожні 7 днів (довжина х ширина?г)/2| протягом 28 днів після обробки.
Відносний ріст пухлини (середня маса пухлини на 7, 14, 21 та 28 день поділена на середню масу пухлини у нульовий день) визначали для кожної групи обробки. За допомогою статистичного аналізу (і-тест
Стьюдента) для логарифма відносного росту пухлини порівнювали оброблені групи відносно контрольної групи. р-Значення (р-0,05) вказує на статистично значуще зниження відносного росту пухлини у групі обробки у порівнянні з контролем з використанням носія.
Сполуки прикладу 99 оцінювали на її здатність інгібувати ріст людської карциноми прямої кишки іп мімо з використанням стандартної фармакологічної процедури дослідження, описаної вище. Отримані результати представлені у Таблиці 4.
Таблиця 4
Інгібування сполукою прикладу 99 іп мімо росту людської карциноми прямої кишки 5УУб620О (9791 СО-186) на мишах. Відносний віст пухлини. а | 6 | с | 4 | о | с | 4 | ь | с | а | є
Кіосе (плацебо) | 410 | | |1059| | | 2з3| | | 35
Приклад99 (10!) | 3,69 | 90 | 0,37 | 7,88 | 68 |018| 975 | 87 | 0,36 | 55 а) Сполуку вводили у дні з 1 до 20 внутрішньочеревинно (ІР) . - Середня маса пу хлинина 7,14, 21 день
Відноснийрістпухлини---- --- -- - Ж « - - - ---5-2-6 в) Середня масапу хлиниу 0 день ео/К- Відносний ріст пу хлини для гру пиобробки с) Відносний ріст пу хлини для гру пиплацебо а) Статистичний аналіз (І-тест Стьюдента) для логарифма відносного росту пухлини. р-Значення (р-е0,05) вказує на статистично значуще зниження відносного росту пухлини в групі обробки у порівнянні з контрольною плацебо-групою е) 5/Т-4Ппоїо тих, хто залишився у живих/число оброблених у деньн21 після пухлинної підготовки
Як показано у таблиці 4, сполуки прикладу 99 інгібують ріст пухлини, наприклад, у дозі ЗОмг/кг (внутрішньочеревинне введення, протягом 1-20 днів) ріст пухлини інгібувався на 5695 на 7 день, 6795 на 14 день та 6095 на 21 день).
На основі результатів, отриманих для представників сполук даного винаходу, сполуки даного винаходу є протипухлинними агентами, які корисні для лікування, інгібування росту або видалення новоутворень (пухлин). Зокрема, сполуки даного винаходу корисні для лікування, інгібування росту або видалення пухлин, які експресують ЕСЕК, таких як пухлини молочної залози, нирки, сечового міхура, ротової порожнини, гортані, стравоходу, шлунку, прямої кишки, яєчника або легені. Крім того, сполуки даного винаходу корисні для лікування, інгібування росту або видалення пухлин молочної залози, які експресують рецепторний білок, який продукує егоВа2 (Нег2) онкогеном. На основі отриманих результатів сполуки даного винаходу також корисні при лікуванні полікістозного захворювання нирок.
Сполуки даного винаходу можуть вводитися до складу рецептури нерозбавленими або їх можна комбінувати для введення з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, наприклад, розчинниками, розріджувачами та тому подібним, і вони можуть вводитися перорально у таких формах як таблетки, капсули, диспергувальні порошки, гранули або суспензії, які містять, наприклад, від приблизно 0,05 до 595 суспендуючого агента, сиропи, які містять, наприклад, від приблизно 10 до 5095 цукру, та еліксири, які містять, наприклад, від приблизно 20 до 5095 етанолу та тому подібного, або парентерально у формі стерильного ін'єкційного розчину або суспензії, яка містить від приблизно 0,05 до 595 суспендуючого агента в ізотонічному середовищі. Такі фармацевтичні препаративні форми можуть містити, наприклад, від приблизно 0,05 аж до приблизно 9095 активного інгредієнта у поєднанні з носієм, більш типово від 595 до 6090 за вагою.
Ефективне дозування активного інгредієнта, що використовується, може змінюватися у залежності від конкретної сполуки, що використовується, способу введення та ступеня тяжкості хворобливого стану, що піддається лікуванню. Однак, звичайно, задовільні результати отримують, коли сполуки винаходу вводять у добовій дозі від приблизно 0,5 до приблизно 100Омг/кг ваги тіла, що необов'язково застосовується у вигляді роздільних доз від двох до чотирьох разів у день, або у вигляді форми уповільненого вивільнення.
Передбачувана сумарна денна доза буде складати від приблизно 1 до 1000мг, переважно від приблизно 2 до 500мг. Препаративні лікарські форми, придатні для внутрішнього вживання, включають від приблизно 0,5 до 1000мг активної сполуки у гомогенній суміші з твердим або рідким фармацевтично прийнятним носієм. Даний режим дозування може бути відрегульований для забезпечення оптимальної терапевтичної відповіді. Наприклад, декілька окремих доз можуть вводитися щодня, або доза може бути пропорціонально знижена за показаннями гострої необхідності терапевтичної ситуації.
Сполуки даного винаходу можуть вводитися перорально, а також з використанням внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного шляхів введення. Тверді носії включають крохмаль, лактозу, дикальційфосфат, мікрокристалічну целюлозу, сахарозу та каолін, тоді як рідкі носії включають стерильну воду, поліетиленгліколі, неіїонні поверхово-активні речовини та харчові масла, такі як кукурудзяне, арахісове та кунжутне масло, за мірою відповідності природі активного інгредієнта та конкретною бажаною формою введення. Сприятливо можуть бути включені допоміжні добавки, які звичайно застосовуються при отриманні фармацевтичних композицій, такі як смакові агенти, барвники, консерванти та антіоксиданти, наприклад, вітамін Е, аскорбінова кислота, ВНТ та ВНА.
Переважними фармацевтичними композиціями з позиції легкості отримання та введення є тверді композиції, зокрема, таблетки та тверді або м'які желатинові капсули. Пероральне введення сполук є переважним.
У деяких випадках може виявитися бажаним вводити сполуки безпосередньо у дихальні шляхи у формі аерозолю.
Сполуки даного винаходу також можна вводити парентерально або внутрішньочеревинно. Розчини або суспензії даних активних сполук у вигляді вільної основи або фармакологічно прийнятної солі можуть бути отримані у воді, змішаній відповідним чином з поверхово-активною речовиною, такою як гідроксипропілцелюлоза. Також можуть бути отримані дисперсії у гліцерині, рідких поліетиленгліколях та їх суміші у маслах. У звичайних умовах зберігання та застосування дані препаративні лікарські форми містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів.
Фармацевтичні форми, відповідні для застосування у вигляді ін'єкцій, включають стерильні водні розчини або дисперсії та стерильні порошки для безпосереднього отримання стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. У всіх випадках форма повинна бути стерильною та повинна бути рідкою у такій мірі, щоб існувала можливість легкого введення за допомогою шприца. Вона повинна бути стабільною в умовах виробництва та зберігання і повинна бути захищена від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії та грибки. Носій може бути розчинником або дисперсійним середовищем, яке містить, наприклад, воду, етанол, багатоатомний спирт (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь та рідкий поліетиленгліколь), їх відповідні суміші та рослинні масла.
При лікуванні раку сполуки даного винаходу можна вводити у поєднанні з іншими протипухлинними сполуками або з променевою терапією. Ці інші речовини та радіаційне лікування можуть застосовуватися у той же самий час або в інший час, ніж сполуки даного винаходу. Така комбінована терапія може створювати синергізм та призводити до підвищеної ефективності. Наприклад, сполуки даного винаходу можна використати у поєднанні з мітотичними інгібіторами, такими як таксол або вінбластин, алкілувальними агентами, такими як цисплатин або циклофосамід, антиметаболітами, такими як 5-фторурацил або гідроксисечовина, інтеркаляторами ДНК, такими як адріаміцин або блеоміцин, інгібіторами топоізомерази, такими як етопозид або каптотецин, антіангіогенними агентами, такими як ангіостатин, та антиестрогенами, такими як тамоксифен.
Отримання представницьких прикладів сполук даного винаходу описане нижче.
Приклад 1 1,4-Дигідро-7-метокси-4-оксохінолін-З-карбонітрил
Суміш 30,2г (245,2ммоль) З-метоксіаніліну та 41,5г (245,2ммоль) етил(етоксиметилен)ціаноацетату нагрівали за відсутності розчинника при 140"С протягом 30 хвилин. До отриманого масла додавали 1200мл
Воулпегт. Розчин при перемішуванні нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 22 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину збирали та промивали гексанами. Твердий продукт перекристалізовували з оцтової кислоти, отримуючи 17тг 1,4-дигідро-7-метокси- 4-оксохінолін-3-карбонітрилу: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 200,9.
Приклад 2 1,4-Дигідро-7-метокси-б-нітро-4-оксрхінолін-З-карбонітрил
До суспензії 10г (49,бммоль) 1,4-дигідро-7-метокси-4-оксохінолін-З-карбонітрилу у 160мл трифтороцтового ангідриду додавали протягом З годин 6бг (74,9ммоль) нітрату амонію. Суміш перемішували ще протягом 2 годин. Надлишок ангідриду видаляли при зниженому тиску при 45"С. Залишок перемішували з 5б00мл води. Тверду речовину збирали та промивали водою. Тверду речовину розчиняли у 1000мл киплячої оцтової кислоти і розчин обробляли знебарвлюючим активованим вугіллям. Суміш фільтрували та концентрували до об'єму ЗО0б0мл. При охолоджуванні отримували тверду речовину, яку збирали, отримуючи 5,Аг 1,4-дигідро-7-метокси-б-нітро-4-оксохінолін-3-карбонітрилу у вигляді коричневої твердої речовини: мас- спектр (електророзпилення, т/е): МАН 246.
Приклад З 4-Хлор-7-метокси-6б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 5,3г (21, бммоль) 1,4-дигідро-7-метокси-б-нітро-4-оксохінолін-3-карбонітрилу та 9г (43,2ммоль) пентахлориду фосфору нагрівали при 165"С протягом 2 годин. Суміш розбавляли гексанами і тверду речовину збирали. Тверду речовину розчиняли у 700мл етилацетату та промивали холодним розбавленим розчином гідроксиду натрію. Розчин сушили над сульфатом магнію та фільтрували через шар силікагелю, отримуючи 5,2г 4-хлор-7-метокси-6б-нітрохінолін-З-карбонітрилу у вигляді коричнювато-золотистої твердої речовини.
Приклад 4
Етиловий ефір 2-ціано-3-(4-нітрофеніламіно)акрилової кислоти 4-Нітроанілін (60,0г, 0,435моль) та етил(етокси-метилен)ціаноацетат (73,5г, 0,435моль) механічно змішували у колбі. Суміш нагрівали при 1007С протягом 0,5 години після розплавлення та повторного твердіння. Порцію сирого (неочищеного) продукту масою 114г перекристалізовували з диметилформаміду, отримуючи 44,2г жовтих кристалів: т.пл. 227-228,576.
Приклад 5 1,4-Дигідрохінолін-б-нітро-4-оксо-3-карбонітрил
Суспензію 25,0г (95,8ммоль) етилового ефіру 2-ціано-3-(4-нітрофеніламіно)акрилової кислоти у 1,0л боумйегт А нагрівали при 2607С в атмосфері азоту протягом 12,5 години. Охолоджену реакційну суміш виливали у 1,5л гексану. Продукт збирали, промивали гексаном та гарячим етанолом і сушили у вакуумі.
Отримували 18,7г коричневої твердої речовини. Аналітично чистий зразок отримували перекристалізацією з суміші диметилформамід/етанол: мас-спектр (електророзплення, т/є): МАН 216.
Приклад 6 4-Хлор-3-нітрохінолін-6-карбонітрил
Суміш 31,3г (0,147моль) б-нітро-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрилу та 16б0О0мл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 5,5 годин. Оксихлорид фосфору видаляли у вакуумі і залишок виливали на лід та нейтралізували бікарбонатом натрію. Продукт збирали, промивали водою і сушили у вакуумі (50"С). Таким чином отримували 33,5г коричнювато-золотистої твердої речовини; тверда речовина; мас-спектр (електророзплення, т/е): МАН 234.
Приклад 7
Етиловий ефір 2-ціано-3-(2-метил-4-нітрофеніл)акрилової кислоти
Суміш 2-метил-4-нітроаніліну (38,0г, 250ммоль), етил(етоксиметилен)ціаноацетату (50,8г, ЗООммоль) та 200мл толуолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 24 годин, розбавляли сумішшю 171 простий ефір-гексан і фільтрували. Отриману білу тверду речовину промивали сумішшю гексан-ефір і сушили, отримуючи 63,9г, т.пл. 180-21070.
Приклад 8
1,4-Дигідрохінолін-8-метил-б-нітро-3-карбонітрил
Перемішувану суміш б4г (230ммоль) етилового ефіру 2-ціано-3-(2-метил-4-нітрофеніл)акрилової кислоти та 1,5л ЮОоулпегт А нагрівали при 260"С протягом 12 годин, охолоджували, розбавляли гексаном та фільтрували. Отриманим таким чином сіру тверду речовину промивали гексаном і сушили, отримуючи 51,5г, т.пл. 295-30570.
Приклад 9 4-Хлор-8-метил-б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Перемішувану суміш 1,4-дигідрохінолін-8-метил-б-нітро-З-карбонітртлу (47г, 200ммоль) та 200мл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 4 годин. Оксихлорид фосфору видаляли у вакуумі, залишок перемішували з хлористим метилен при 0"С та обробляли суспензією льоду і карбонату натрію. Органічний шар відділяли та промивали водою. Розчин сушили та концентрували до об'єму 700мл. Продукт осаджували додаванням гексану та охолоджуванням до 0"С. Білу тверду речовину відфільтровували і сушили, отримуючи 41,6бг, т.пл. 210-212760.
Приклад 10 7-Етокси-4-гідроксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 10г (7Зммоль) 3-етоксіаніліну та 12,3г (/«Зммоль) етил(етоксиметилен)ціаноацетату нагрівали, у 9Омл Ооулпег при 140"С протягом 7 годин. До даної суміші додавали 250мл ОоуйПпег. Розчин перемішували та нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 12 годин з періодичної відгонкою етанолу, що виділяється. Суміш охолоджували до кімнатної температури, твердий продукт збирали і промивали гексаном. Сирий твердий продукт обробляли киплячим етанолом і потім фільтрували, отримуючи 9,86г коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 214,7.
Приклад 11 7-Етокси-4-гідрокси-б-нітрохінолін-3-карбонітрил
До суспензії 5г (23ммоль) 7-етокси-4-гідроксихінолін-3-карбонітрилу у 75мл трифтороцтового ангідриду додавали при кімнатній температурі протягом 6 годин 5,5г (б9ммоль) нітрату амонію. Надлишок ангідриду видаляли при зниженому тиску при 45"С. Залишок перемішували з З00мл води. Тверду речовину збирали та обробляли киплячим етанолом, отримуючи 3,68г твердої речовини кольору олову: мас-спектр (електророзпилення, т/е) МаАН 259,8.
Приклад 12 4-Хлор-7-етокси-6-нітрохінолін-З-карбонітрил
Суміш 3,45г (1Зммоль) /7-етокси-4-гідрокси-б-нітро-хінолін-З-карбонітрилу, 5,55г (26ммоль) пентахлориду фосфору та 10мл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Суміш розбавляли гексаном та збирали тверду речовину. Тверду речовину розчиняли у 500мл етилацетату та промивали холодним розбавленим розчином гідроксиду натрію. Розчин сушили над сульфатом магнію і фільтрували через шар силікагелю. Розчинник видаляли, отримуючи 2,1г бежевої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 277,7.
Приклад 13 8-Метокси-4-гідрокси-б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 12,6г (/5ммоль) 2-метокси-4-нітроаніліну та 12,7г (/'5ммоль) етил(етоксиметилен)ціаноацетату нагрівали у ї00мл Юоулпег при 120"С протягом ночі та при 1807"С протягом 20 годин. До даної суміші додавали З0Омл ЮОоулпег. Розчин перемішували і нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 12 годин з періодичною відгонкою етанолу, що виділяється. Суміш охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину збирали та промивали гексаном. Сиру тверду речовину обробляли киплячим етанолом і потім фільтрували, отримуючи 12г коричневої твердої речовини: мас- спектр (електророзпилення, т/е): МАН 245,8.
Приклад 14 4-Хлор-8-метокси-6б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 4г (1бммоль) 8-метокси-4-гідрокси-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу, 6,66бг (З32ммоль) пентахлориду фосфору та 15мл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Суміш розбавляли гексаном та збирали тверду речовину. Тверду речовину розчиняли у 500мл етилацетату і промивали холодним розбавленим розчином гідроксиду натрію. Розчин сушили над сульфатом магнію та фільтрували через шар силікагелю. Розчинник видаляли, отримуючи 2,05г твердої речовини рудувато-коричневого кольору: мас-спектр (електророзпилення, т/е) МН 263,7.
Приклад 15 4-хлорбут-2-інова кислота
Пропаргілхлорид (2мл, 26,84ммоль) розчиняли у 40мл тетрагідрофурані в атмосфері азоту та охолоджували до -78"С. Після додавання н-бутиллітію (5,4мл, 13,2ммоль, 2,5М У н-гексані) та перемішування протягом 15 хвилин через реакційну суміш при -787С протягом двох годин пропускали струм сухого діоксиду вуглецю. Реакційний розчин фільтрували та нейтралізували З,5мл 1095-ної сірчаної кислоти. Після упарювання розчину залишок екстрагували простим ефіром. Ефірний розчин промивали насиченим розчином солі та сушили над сульфатом натрію. Після упарювання сухого ефірного розчину отримували 0,957г (6095) продукту у вигляді масла: Е5М5 т/: 116,6 (М-НУ).
Приклад 16 4-Диметиламінобут-2-інова кислота
До 1-диметиламіно-2-пропіну (20г, 240ммоль) у 100мл тетрагідрофурану в атмосфері азоту повільно додавали н-бутиллітій у гексані (9бмл, 2,5М у н-гексані). Суміш перемішували протягом 1 години при -787С, потім протягом ночі пропускали через суміш сухий діоксид вуглецю. Отриманий розчин виливали у воду та промивали етилацетатом. Водний шар упарювали при зниженому тиску, отримуючи неочищену кислоту.
Висушену кислоту розчиняли у метанолі і видаляли фільтруванням нерозчинну сіль. Фільтрат збирали і сушили у вакуумі, отримуючи 15,6г 4-диметиламінобут-2-інової кислоти: мас-спектр (т/е): М-Н 126.
Приклад 17
Біс-(2-метоксіетил)проп-2-ініламін
До суміші біс(2-метоксіетил)аміну (20г, 150ммоль) та карбонату цезію (49г, 150ммоль) у З50мл ацетону додавали по краплях пропаргілбромід (17,8г, 150ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері азоту. Потім відфільтровували неорганічні солі і видаляли розчинник. Залишок розчиняли у насиченому розчині бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти потім упарювали, отримуючи 20г біс(2-метоксіетил) проп-2-ініламіну: мас-спектр (т/е): МАН 172.
Приклад 18 4-(Біс-(2-метоксіетиламшо/|бут-2-інова кислота
До біс-(2-метоксіетил)проп-2-ініламіну (18г, 105ммоль) у 8Омл тетрагідрофурану в атмосфері азоту повільно додавали н-бутиллітій у гексані (42мл, 2,5М у н-гексані). Суміш перемішували протягом 1 години при -78"С, потім пропускали через неї сухий діоксид вуглецю протягом ночі. Отриманий розчин виливали у воду та промивали етилацетатом. Водний шар упарювали при зниженому тиску, отримуючи неочищену кислоту. Висушену кислоту розчиняли у метанолі і нерозчинну сіль видаляли фільтруванням. Фільтрат збирали і сушили у вакуумі, отримуючи 18р 4-(біс-(2-метоксіетил)аміно|-бут-2-інової кислоти: мас-спектр (т/е):М-Н 214.
Приклад 19 1-Метил-4-проп-2-інілпіперазин
До суміші 1-метилпіперазину (20р, 200ммоль) та карбонату цезію (65р, 200ммоль) у З50мл ацетону додавали по краплях пропаргілбромід (23,8г, 200ммоль). Суміш перемішували протягом ночі в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Потім неорганічні солі відфільтровували та видаляли розчинник. Залишок розчиняли у насиченому розчині бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти потім упарювали, отримуючи 7,5г 1-метил-4-проп-2-інілпіперазину: мас-спектр (т/е): МАН 139.
Приклад 20 4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бут-2-інова кислота н-Бутиллітій у гексані (17 ,2мл, 2,5М у н-гексані) повільно додавали до 1-метил-4-проп-2-інілпіперазину (6,0г, 43,5ммоль) у 40мл тетрагідрофурану в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 1 години при - 78"С, потім протягом ночі пропускали через суміш сухий діоксид вуглецю. Отриманий розчин виливали у воду та промивали етилацетатом. Водний шар упарювали при зниженому тиску, отримуючи неочищену (сиру) кислоту. Висушену кислоту розчиняли у метанолі і нерозчинну сіль видаляли фільтруванням.
Фільтрат збирали та сушили у вакуумі, отримуючи 7г 4-(4-метилпіперазин-1-ілу)бут-2-інової кислоти: мас- спектр (т/е): М-Н 181.
Приклад 21 (2-Метоксіетилуметилпроп-2-ініламін
Пропаргілбромід (26,8г, 225ммоль) додавали по краплях до суміші М-(2-метоксіетил)метиламіну (20г, 225ммоль) та карбонату цезію (73г, 225ммоль) у З5бмл ацетону. Суміш перемішували протягом ночі в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Потім неорганічні солі відфільтровували і видаляли розчинник.
Залишок розчиняли у насиченому розчині бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти потім упарювали, отримуючи 14г (2-метоксіетил)уметилпроп-2-ініламіну: мас-спектр (т/е): МАН 127.
Приклад 22 4-(2-Метоксіетил)метиламіно|бут-2-інова кислота н-Бутиллітій у гексані (37,9мл, 2,5М у н-гексані) повільно додавали до (2-метоксіетилуметилпроп-2- ініламіну (12,0г, 94,5ммоль) у 90мл тетрагідрофурану в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 1 години при -78 "С, потім протягом ночі пропускали через суміш сухий діоксид вуглецю. Отриманий розчин виливали у воду і промивали етилацетатом. Водний шар упарювали при зниженому тиску, отримуючи неочищену кислоту. Висушену кислоту розчиняли у метанолі і нерозчинну сіль видаляли фільтруванням.
Фільтрат збирали та сушили у вакуумі, отримуючи 15г 4-(2-метоксіетил)уметиламіно|бут-2-інової кислоти: мас-спектр (т/е): М-Н 170.
Приклад 23
Алілметилпроп-2-ініламін
Пропаргілбромід (33,4г, 281ммоль) додавали по краплях до суміші ізопропілметиламіну (20г, 281ммоль) та карбонату цезію (90г, 281ммоль) у З50мл ацетону. Суміш перемішували протягом ночі в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Потім неорганічні солі відфільтровували і видаляли розчинник. Залишок розчиняли у насиченому розчині бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти потім упарювали, отримуючи 4,6бг аліл-метилпроп-2-ініламіну: мас-спектр (т/е): МН 110.
Приклад 24 4-(Алілметиламіно)бут-2-інова кислота н-Бутиллітій у гексані (16 4мл, 2,5М у н-гексані) повільно додавали до алілметилпроп-2-ініламіну (4,5г, 46бммоль) у 50мл тетрагідрофурану в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 1 години при -787С, потім пропускали через суміш сухий діоксид вуглецю протягом ночі. Отриманий розчин виливали у воду та промивали етилацетатом. Водний шар упарювали при зниженому тиску, отримуючи неочищену кислоту.
Висушену кислоту розчиняли у метанолі і нерозчинну сіль видаляли фільтруванням. Фільтрат збирали і сушили у вакуумі, отримуючи 4 1г 4-(алілметиламіно)бут-2-інової кислоти: мас-спектр (т/е): М-Н 152.
Приклад 25 4-Метоксиметоксибут-2-інова кислота
До суспензії 8,2г 6095-ного гідриду натрію у мінеральному маслі у 271мл тетрагідрофурану при 0"С при перемішуванні в атмосфері азоту додавали по краплях 10г пропаргілового спирту протягом 15 хвилин.
Суміш перемішували додатково протягом 30 хвилин. До перемішуваної суміші при 0"С додавали 15,8г хлорметилметилового ефіру. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом ночі.
Суміш фільтрували і з фільтрату видаляли розчинник. Залишок переганяли (35-38"С, 4мм), отримуючи 8,5г рідини. Дистилят розчиняли у 200мл простого ефіру. Розчин перемішували в атмосфері азоту та охолоджували до -78"С по мірі того як протягом 15 хвилин додавали 34, 1мл 2,5 молярного н-бутиллітію у гексанах. Перемішування продовжували ще протягом 1,5 годин. Сухий діоксид вуглецю пропускали над поверхнею реакційної перемішуваної суміші по мірі її нагрівання від -78"С до кімнатної температури. Суміш перемішували в атмосфері діоксиду вуглецю протягом ночі. Суміш виливали у суміш 14мл соляної кислоти та 24мл води. Органічний шар відділяли та сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли і залишок витримували при 100"С при 4мм протягом 1 години, отримуючи 10,4г 4-метоксиметокси-бут-2-інової кислоти.
Приклад 26 4-Бромкротонова кислота
У відповідності зі способом Вгашп |Сіга Вгацп, У. Ат. Спет. бос, 52, 3167 (1930), 11,76мл (17,9грам,
О.Т молю) метил 4-бромкротонату у З2мл етанолу та 9Змл води охолоджували до -11"С. Реакційну суміш інтенсивно перемішували і додавали порціями протягом одного часу 15,77г (0,05моль) тонко подрібненого порошкоподібного гідроксиду барію. Охолоджування та інтенсивне перемішування продовжували протягом приблизно 16 годин. Потім реакційну суміш екстрагували 100мл простого ефіру. Водний шар обробляли 2,67мл (4,91г; 0,05моль) концентрованої сірчаної кислоти. Отриману суміш екстрагували 3-100мл порціями простого ефіру. Об'єднані ефірні екстракти промивали 5О0мл насичених розчини солі, потім сушили над сульфатом натрію. Розчин доводили до масла у вакуумі. Дане масло переносили у приблизно 400мл киплячого гептану, залишаючи смолу. Гептановий розчин відділяли та упарювали при кип'ятінні до об'єму 5Омл. Охолоджування давало 3,46г продукту.
Приклад 27 4-(2-Метоксіетокси)бут-2-інова кислота
До суспензії 6,04г (151ммоль) 60905 гідриду натрію у 200мл тетрагідрофурану при 0"С додавали по краплях протягом 15 хвилин 10г (131, ,4ммоль) 2-метоксіетанолу. Через 1 годину додавали по краплях 19,54г (131,4ммоль) 8095 пропаргілброміду. Після перемішування протягом 17 годин при кімнатній температурі суміш фільтрували та розчинник видаляли. Залишок переганяли (48-517"С, 4мм), отримуючи 11,4г безбарвної рідини. її розчиняли у 250мл простого ефіру та охолоджували до -78"С при перемішуванні в атмосфері азоту. До даного розчину додавали по краплях протягом 15 хвилин 39,95мл (99,9ммоль) 2,5М розчину н-бутиллітію у гексанах. Через 1,5 години барботували сухий діоксид вуглецю по мірі повільного нагрівання суміші до кімнатної температури. Суміш витримували в атмосфері діоксиду вуглецю протягом ночі. До цієї суміші додавали 10О0мл Зн. соляної кислоти та твердого хлориду натрію. Органічні шар відділялли і сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли і залишок витримували у вакуумі, отримуючи 11,4г вказаної у заголовку сполуки: мас-спектр (електророзпилення, т/е, негативний режим): М-Н 156,8.
Приклад 28 4-(Метоксиметокси)бут-2-інова кислота
До суспензії 8,2г (205ммоль) 6090 гідриду натрію у 271мл тетрагідрофурані додавали по краплях при 0"С при перемішуванні 10,0г (178,4ммоль) пропарглового спирту. Через 30 хвилин додавали 15,8г (196,2ммоль) хлорметилметилового простого ефіру. Після перемішування протягом 2-х вихідних днів при кімнатній температурі суміш фільтрували та видаляли розчинник. Залишок переганяли (35-38"С, 4мм), отримуючи 8,54г безбарвної рідини. Її розчиняли у 200мл простого ефіру та охолоджували до -787С при перемішуванні в атмосфері азоту. До даного розчину додавали по краплях протягом 15 хвилин 34, 1мл (85,3ммоль) 2,5М розчину н-бутиллітію у гексанах. Через 1,5 години барботували сухий діоксид вуглецю по мірі повільного нагрівання суміші до кімнатної температури. Суміш витримували в атмосфері діоксиду вуглецю протягом ночі. До даної суміші додавали 14мл соляної кислоти у 24мл води. Органічний шар відділялли та сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли і залишок витримували під вакуумом, отримуючи 10,4г вказаної у заголовку сполуки у вигляді рідини.
Приклад 29 4-(25)-2- метоксиметилпіролідин-1-іл)бутинова кислота
До розчину 5,49г (35,9ммоль) (25)-2-метоксиметил-1-проп-2-інілпіролідину у 100мл ТГФ при -78"С в атмосфері Мо додавали протягом 10 хвилин розчин н-бутиллітію у гексані (35,9ммоль). Після перемішування на холоду протягом 1 години у розчин по мірі його повільного нагрівання до 2570 барботували СО». Після перемішування протягом ночі додавали 100мл води, реакційну суміш екстрагували етилацетатом і екстракти відкидали. Реакційну суміш доводили до рН 7 20956-ної Н»е5О4 та розчинник видаляли. Залишок суспендували з метанолом та фільтрували. Фільтрат упарювали і сушили у вакуумі, отримуючи 7,06бг 4-((25)-2-метоксиметил-піролідин-1-іл)бутинової кислоти у вигляді коричневої спіненої маси: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 198,0.
Приклад 30 (25)-2-Метоксиметил-1-проп-2-інілпіролідин
Суміш 4,82г (41,9ммоль) 5-2-(метоксиметил)піролідину, 13,7г (41,9ммоль) карбонату цезію та 5,00г (41,9ммоль) пропаргілброміду у З0мл ацетону перемішували при 25"С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та з фільтрату видаляли розчинник. Залишок розбавляли невеликою кількістю води та нас.
Мансоз та екстрагували простим ефіром. Екстракт обробляли Оагсо, сушили та упарювали, отримуючи 5,93г (25)-2-метоксиметил-1-проп-2-інілліролідині у вигляді жовто-оранжевого масла: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 153,8.
Приклад 31 4-(1,4-Діокса-8-азаспіро(4,5|дек-8-іл)бут-2-інова кислота
До розчину 10,1г (55,8ммоль) 3-(1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|дек-8-іл)бут-2-іну у 185мл ТГФ при -78"С в атмосфері М» додавали по краплях н-бутиллітій у гексані (55,9ммоль). Після перемішування при -787С протягом 1 години, у розчин по мірі його повільного нагрівання до 25"С барботували СО». Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розбавляли 150мл води, екстрагували етилацетатом та екстракти відкидали. Розчин доводили до рН б 2М сірчаною кислотою та упарювали. Залишок суспендували з метанолом і фільтрували. Фільтрат упарювали і сушили у вакуумі, отримуючи 4,5г 4-(1,4- діокса-8-азаспіро(4,5|дек-8-іл)бут-2-інової кислоти у вигляді коричневої аморфної твердої речовини: мас- спектр (електророзпилення, т/е): МАН 225,8.
Приклад 32 3-(1,4-Діокса-8-азаспіро(4,5|дек-8-іл)бут-2-ін
Суміш 10,0г (69,9ммоль) 1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|декану, 22,8г (69,9ммоль) карбонату цезію та 8,32г
(69, 9ммоль) проларгілброміду у 165мл ацетону перемішували протягом ночі при 25"С. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали досуху. До залишку додавали невелику кількість води і насиченого розчину МанНсСОз та екстрагували його простим ефіром. Ефірні екстракти обробляли Оагсо, сушили та упарювали, отримуючи 10,8г 3-(1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|дек-8-іл)убут-2-іну у вигляді жовто-оранжевого масла: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 181,8.
Приклад 33
Метил 4-бензилокси-2-(диметиламінометиленаміно)-5-метоксибензоат
Перемішувану суміш 70,0г (244ммоль) метил 2-аміно-4-бензилокси-5-метоксибензоату (Рпуїоспетівігу 1976, 75, 1095) та 52мл диметилацеталю диметилформаміду нагрівали при 100"С протягом 1,5 годин, охолоджували та упарювали безпосередньо у глибокому вакуумі, отримуючи 81,3г не зовсім білої твердої речовини, т.пл. 134-140"С; ЯМР (СОСІз) а 3,01 (5, Мег2гМ).
Приклад 34 7-Бензилокси-4-гідрокси-б-метоксихінолін-З-карбонітрил
До перемішуваного розчину 26,9мл н-бутиллітію (2,5М у гексані) у 5бмл ТГФ при -78"С додавали протягом 10 хвилин 3,51мл ацетонітрилу у 20мл ТГФ. Після перемішування при -78"С протягом 30 хвилин суміш обробляли протягом 5 хвилин 10г метил 4-бензилокси-2-(диметиламінометиленаміно)-5- метоксибензоату у 20мл ТГФ. Через 15 хвилин при -78"С перемішувану суміш нагрівали до 0"С протягом додаткових 30 хвилин. Потім суміш обробляли 5мл оцтової кислоти, нагрівали до 25"С і перемішували протягом 30 хвилин. Суміш упарювали досуху і розбавляли водним бікарбонатом натрію. Отриману не зовсім білу тверду речовину відфільтровували, промивали водою, етилацетатом та простим ефіром. Після сушки отримували 4,5г 7-бензилокси-4-гідрокси-б6-метоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді не зовсім білої твердої речовини, розк. 2255"С; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МН 307.
Приклад 35 7-Бензилокси-4-хлор-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
До перемішуваної суспензії 1г 7-бензилокси-4-гідрокси-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу у 10мл хлористого метилену додавали 5мл оксалілхлориду (2М у хлористому метилені) і 2 краплі М,М- диметилформаміду. Суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 20 хвилин і повільно додавали до неї водний бікарбонат натрію до припинення виділення пухирців. Після розділення шарів органічний шар упарювали до невеликого об'єму, потім пропускали через шар магнезолу. Елюювання 50мл хлористого метилену з подальшим упарюванням давало 0,6бг 7-бензилокси-4-хлор-б-метокси-хінолін-3- карбонітрилу у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, т.пл. 282-284"С; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 325.
Приклад 36 4-Хлор-7-гідрокси-б-метоксихінолін-3-карбонітрил
Перемішувану суспензію 0,54г 7-бензилокей-4-хлор-б-метоксихінолін-3-карбонітрилу у 10мл хлористого метилену охолоджували до 0"С. До неї додавали 10мл трихлориду бору (1М у хлористому метилені). По мірі нагрівання до кімнатної температури суміш темніла, і осаджувалася тверда речовина. Після перемішування протягом 71 години подальшої реакції не спостерігалося. Тверду речовину (вихідна речовина, що не прореагувала) відфільтровували, розчин, що залишився охолоджували до 0"С і гасили, додаючи по краплях метанол. Після упарювання розчинника залишок розчиняли у суміші хлористий метилен/метанол/ацетон. Очищення даного залишку здійснювали з використанням хроматографії на силікагелі, елюючи при градієнті розчинника від 1 до 5 відсотків метанол/хлористий метилен, отримуючи 0,075г 4-хлор-7-гідрокси-б6-метоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини, розк. »245"7С; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 235 2.
Приклад 37 4-Хлор-6-метокси-7-(З-піридин-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,070г 4-хлор-7-гідрокси-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,062г 3-(4-піридил)-1-пропанолу та 0,235г трифенілфосфіну у Змл хлористого метилену в атмосфері азоту охолоджували до 0"С. До неї додавали по краплях 0,14мл діетилазодикарбоксилату. Через 30 хвилин реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і додатково перемішували протягом 2 годин. Суміш концентрували до об'єму мл та очищали хроматографією на силікагелі, елюючи при градієнті розчинника від 1 до 2 відсотків метанол/хлористий метилен, отримуючи 0,090г 4-хлор-6-метокси-7-(З-піридин-4-ілпропокси)хінолін-3- карбонітрилу у вигляді не зовсім білої смоли.
Приклад 38 4-Хлор-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 4,0г (20ммоль) 1,4-дигідро-7-метокси-4-оксо-хінолін-З-карбонітрилу та 8,3г (40ммоль) пентахлориду фосфору нагрівали при 1657С протягом З годин. Суміш розбавляли гексанами і збирали твердий продукт. Тверду речовину змішували з насиченим розчином солі і розбавленим розчином гідроксиду натрію і екстрагували декілька разів сумішшю тетрагідрофурану та етилацетату. Розчин сушили над сульфатом магнію та фільтрували через шар силікагелю, отримуючи 3,7г 4-хлор-7-метоксихінолін-3- карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 218,9.
Приклад 39
З3-Карбетокси-4-гідрокси-6,7-диметоксихінолін
Суміш 30,6г 4-аміновератролу та 43,2г діетил-етоксиметиленмалонату нагрівали при 1007С протягом 2 годин і при 1657"С протягом 0,75 години. Отриманий таким чином проміжний продукт розчиняли у ббОмл дифенілового простого ефіру і отриманий розчин нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували та розбавляли гексаном. Отриману тверду речовину відфільтровували, промивали гексаном, потім простим ефіром і сушили, отримуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини, т.пл. 275-28570.
Приклад 40
З3-Карбетокси-4-хлор-6,7-диметоксихінолін
Суміш 28,8г 3-карбетокси-4-гідрокси-6,7-диметоксихіноліну та 16,бмл оксихлориду фосфору перемішували при 1107С протягом 30 хвилин, охолоджували до 0"С та обробляли сумішшю льоду та гідроксиду амонію. Отриману сіру тверду речовину відфільтровували, промивали водою та простим ефіром та сушили, т.пл. 147-15076.
Приклад 41
Етил 2-ціано-3-(3,4-диметоксифеніламіно)акрилат
Суміш 7,66бг 4-аміновератролу, 8,49г етилетоксиметиленціаноацетату та 20мл толуолу нагрівали при 100"С протягом 90 хвилин. Толуол упарювали, отримуючи тверду речовину, т.пл. 150-15576.
Приклад 42 1,4-Дигідро-6,7-диметокси-4-оксохінолін-З-карбонітрил
Суміш 40г етил 2-ціано-3-(3,4-диметоксифеніламіно)акрилату та 1,2л Ооулпегто А нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 10 годин, охолоджували і розбавляли гексаном. Отриману тверду речовину відфільтровували, промивали гексаном, потім дихлорметаном і сушили; т.пл. 3300-3500 (розк.).
Приклад 43 4-Хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрил
Перемішувану суміш 20г 1,4-дигідро-б6,7-диметокси-4-оксохінолін-3-карбонітрилу та 87мл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували та упарювали для видалення летких речовин. Залишок перемішували при 0"С зі сумішшю дихлорметан-вода по мірі додавання твердого карбонату натрію до досягнення рН 8 водного шару. Органічний шар відділяли, промивали водою, сушили та концентрували. Перекристалізація з дихлорметану давала тверду речовину, т.пл. 220-223".
Приклад 44
Метил 2-(диметиламінометиленаміно)бензоат
До перемішуваного розчину 7,5бг метилантранілату у 5Хбмл диметилформаміду при 0"С додавали протягом 15 хвилин 5,бмл оксихлориду фосфору. Суміш нагрівали при 55"С протягом 45 хвилин, охолоджували до 0"С та розбавляли дихлорметаном. Суміш підлуговували при 0"С до рН 9 шляхом повільного додавання холодного їн Маон. Дихлорметановий шар відділяли, промивали водою, сушили та концентрували до масла.
Приклад 45 1,4-Дигідро-4-оксохінолін-3-карбонітрил
Перемішувану суміш 1,03г метил 2-(диметиламшометиленаміно)бензоату, 0,54г метоксиду натрію, 1,04мл ацетонітрилу та 10мл толуолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 18 годин.
Суміш охолоджували, обробляли водою та доводили до рН 3, додаючи розбавлену НСІ. Отриману тверду речовину екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою, сушили та упарювали. Залишок перекристалізовували з етанолу, отримуючи тверду речовину, т.пл. 290-300.
Приклад 46
Метиловий ефір 4-(З-хлорпропокси)-5-метоксибензойної кислоти
Суміш 102,4г (411,7ммоль) З-хлорпропіл-п-толуолсульфонату, 75г (411,7ммоль) метилового ефіру 4- гідрокси-5-метоксибензойної кислоти, 75,7г (547,5ммоль) карбонати калію та 1,66бг (4,1ммоль) хлориду метилтрикаприламонію у 900мл ацетону інтенсивно перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш фільтрували і розчинник видаляли, отримуючи після перекристалізації з суміші хлороформ-гексан 106г вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 47
Метиловий ефір 4-(2-хлоретокси)-5-метоксибензойної кислоти
З використанням способу, ідентичного описаному у прикладі 46, 77г метилового ефіру 4-гідрокси-5- метоксибензойної кислоти, 99,2г 2-хлоретил-п-толуолсульфонату, 77,7г карбонату калію та 1,7г (4,1ммоль) хлориду метил-трикаприламонію перетворювали у 91,бг вказаної у заголовку сполуки: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 245,0.
Приклад 48
Метиловий ефір 4-(З-хлорпропокси)-5-метокси-2-нітробензойної кислоти
До розчину 100г (386,5ммоль) метилового ефіру 4-(З-хлор-пропокси)-5-метоксибензойної кислоти у
Зб0Омл оцтової кислоти додавали по краплях 100мл 7095-ної азотної кислоти. Суміш нагрівали при 507С протягом 1 години і потім виливали у крижану воду. Суміш екстрагували хлороформом. Органічний розчин промивали розбавленим гідроксидом натрію і потім сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли. До суміші при перемішуванні додавали ефір до осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтруванням, отримуючи 98г метилового ефіру 4-(З-хлорпропокси)-5-метокси-2-нітробензойної кислоти у вигляді білих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 303,8; 2М'-МНа 623,9.
Приклад 49
Метиловий ефір 4-(2-хлоретокси)-5-метокси-2-нітробензойної кислоти
З використанням способу, ідентичного описаному у прикладі 48, нітрували 85г метилового ефіру 4-(2- хлоретокси)-5-метоксибензойної кислоти, отримуючи 72г вказаної у заголовку сполуки: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 2М-А-МНА 595,89.
Приклад 50
Метиловий ефір 2-аміно-4-(З-хлорпропокси)-5-метоксибензойної кислоти
Суміш 91г (299,6ммоль) метилового ефіру 4-(З-хлорпропокси)-5-метокси-2-нітробензойної кислоти та 55,2г (988 8ммоль) заліза механічно перемішували при кипінні із зворотним холодильником у суміші, яка містить 60,1г хлориду амонію, 500мл води та 1300мл метанолу протягом 5,5 годин. Суміш концентрували і змішували з етилацетатом. Органічний розчин промивали водою і насиченим розчином бікарбонату натрію.
Розчин сушили над сульфатом магнію та фільтрували через коротку колонку з силікагелем. Розчинник видаляли і залишок змішували з З0О0мл суміші ефір-гексан 2:1. При стоянні отримували 73,9г вказаної у заголовку сполуки у вигляді рожевої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 2М-. НСІН 511,0; МАН 273,8.
Приклад 51
Метиловий ефір 2-аміно-4-(2-хлоретокси)-5-метоксибензойної кислоти
Суміш 68,2г (235,4ммоль) метилового ефіру 4-(2-хлоретокси)-5-метокси-2-нітробензойної кислоти та
52,6г (941,8ммоль) заліза механічно перемішували при кипінні із зворотним холодильником у суміші, яка містить 62,9г хлориду амонію, З9Змл води та 1021мл метанолу протягом 15 годин. Суміш концентрували і змішували з етилацетатом. Органічний розчин промивали водою та насиченим розчином бікарбонату натрію. Розчин сушили над сульфатом магнію та фільтрували через коротку колонку з силікагелем. Розчин концентрували до 200мл та розбавляли 250мл гарячого гексану. При стоянні отримували 47,7г вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 259,8.
Приклад 52 7-(2-Хлоретокси)-4-гідрокси-б-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 25г (96,3ммоль) метилового ефіру 2-аміно-4-(2-хлоретокси)-5-метоксибензойної кислоти та 17,2г (144, 4ммоль) диметилацеталю диметилформаміду нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Залишок реагентів видаляли при зниженому тиску, залишаючи 30,3г залишку, який розчиняли у З50мл тетрагідрофурану. В окремій колбі до перемішуваного розчину 80,9мл 2,5М н-бутиллітію у гексані у З0О0мл тетрагідрофурану при -78"С додавали по краплях 8,3г (202,1ммоль) ацетонітрилу протягом 40 хвилин. Через 30 хвилин додавали по краплях протягом 45 хвилин при -78"С вищезгаданий розчин амідину. Через 1 годину додавали 27,5мл оцтової кислоти і суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Розчинник видаляли та додавали воду. Твердий продукт збирали фільтруванням і промивали водою та простим ефіром. Після сушки у вакуумі отримували 18,5г вказаної у заголовку сполуки у вигляді рудувато-коричневого порошку: мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 278,8.
Приклад 53 7-(3-Хлорпропокси)-4-гідрокси-б-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб прикладу 52 і виходячи з 6,01г відповідного амідину, 1,58г ацетонітрилу та 15,35мл розчину н-бутиллітію, отримували 3,7г вказаної у заголовку сполуки у вигляді рудувато- коричневого порошку: мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 292,8; 2МАН 584 2.
Приклад 54 7-(3-Хлорпропокси)-4-хлор-б6-метоксихінолін-З-карбонітрил
Суміш 3,5г (12ммоль) 7-(З-хлорпропокси)-4-гідрокси-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу та 28мл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Надлишок реагенту видаляли при зниженому тиску. Залишок змішували з охолодженим льодом розбавленим гідроксидом натрію та етилацетатом. Суміш екстрагували сумішшю етилацетату та тетрагідрофурану.
Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію та фільтрували через коротку колонку з силікагелем. Розчинники видаляли, отримуючи 3,2г вказаної у заголовку сполуки у вигляді рожевої твердої речовини, яку використали без додаткового очищення.
Приклад 55 7-(2-Хлоретокси)-4-хлор-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Розчин 8г о (28,7ммоль) /7-(2-хлоретокси)-4-гідрокси-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу та 18,2г (143,5ммоль) оксалілхлориду у 8Омл хлористого метилену, який містить 0,26г диметилформаміду, перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Розчинник видаляли. Залишок змішували з холодним розбавленим розчином гідроксиду натрію та екстрагували декілька разів етилацетатом та тетрагідрофураном. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію і розчин пропускали через коротку колонку з силікагелем. Розчинники видаляли, отримуючи 6б,0г вказаної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення.
Приклад 56 4-Хлор-6-етокси-7-метоксихінолін-З-карбонітрил
Суміш 7,95г (32,6ммоль) б-етокси-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрилу та 5Омл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин 40 хвилин.
Оксихлорид фосфору видаляли у вакуумі і залишок суспендували з крижаною водою. Додавали твердий
Мансоз (рнв) і продукт збирали фільтруванням, добре промивали водою і сушили у вакуумі (40"С). Вихід становив 7,75г 4-хлор-б-етокси-7-метоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 262,8, 264,8.
Приклад 57 6-Етокси-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрил
Розчин 10,2г (45,3ммоль) метил 2-аміно-5-етокси-4-метоксибензоату та 10,8г (90,7ммоль) диметилацеталю диметилформаміду у 50мл диметилформаміду нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Леткі речовини видаляли, а для залишку здійснювали азеотропну відгонку з толуолом і сушили у вакуумі, отримуючи формамідин у вигляді пурпурного сиропу. н-Бутиллітій (100ммоль) у гексані розбавляли бомл тетрагідрофурану при -78"С. Додавали розчин 4,18г (102ммоль) ацетонітрилу у вОмл тетрагідрофурану протягом 15 хвилин і розчин перемішували протягом 20 хвилин.
Сирий формамідин розчиняли у ЗОмл тетрагідрофурану та додавали по краплях до холодного розчину протягом 0,5 години. Після перемішування протягом 2 годин реакцію гасили при -78"С з використанням 1Змл оцтової кислоти. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і летку речовину видаляли у вакуумі. Залишок суспендували у воді і сирий продукт збирали фільтруванням, промивали водою та сушили. Цю речовину потім промивали хлороформом і сушили, отримуючи 7,95г 6б-етокси-7- метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбонітрилу у вигляді жовтих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): М-Н 243,2.
Приклад 58
Метил 2-аміно-5-етокси-4-метоксибензоат
Суміш 17,0г (66,7ммоль) метил 5-етокси-4-метокси-2-нітробензоату, 13,1г (233ммоль) порошкоподібного заліза та 17,7г (334ммоль) хлориду амонію у 95мл води та 245мл метанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Додавали додатково 13,1г заліза з подальшим нагріванням при кипінні із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Потім додавали додатково 13,1г заліза та 17,7г хлориду амонію і кип'ятіння продовжували протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт та видаляли з фільтрату метанол. Фільтрат екстрагували хлороформом та екстракти обробляли Оагсо, упарювали і сушили у вакуумі (507С). Вихід становив 11,0г метил 2-аміно-5-етокси-4- метоксибензоату у вигляді рудувато-коричневих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е):. МАН 225,9.
Приклад 59
Метил 5-етокси-4-метокси-2-нітробензоат
Суміш 15,0г (74,1ммоль) метил 3-етокси-4-метоксибензоату у 45мл оцтової кислоти обробляли, додаючи по краплях протягом 12 хвилин, 15мл концентрованої азотної кислоти. Реакційну суміш витримували при 55"С протягом 45 хвилин, охолоджували до 25"С і виливали у крижану воду. Продукт екстрагували хлористим метиленом та екстракти промивали водою та розбавленим розчином гідроксиду натрію, сушили і упарювали. Вихід становив 17,9г метил 5-етокси-4-метокси-2-нітробензоату у вигляді жовтих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 256,0.
Приклад 60
Метил 3-етокси-4-метоксибензоат
Суміш 24,3г (134ммоль) метил 3-гідрокси-4-метоксибензоату, 36,8г (267ммоль) безводного карбонату калію та 31,4г (201ммоль) йодистого етилу у 500мл диметилформаміду перемішували при 1007С протягом 5,5 годин. Додавали додатково кількість етиліодіду (31,4г) та карбонату калію (18,4г) і нагрівання продовжували ще протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували і леткі речовини видаляли з фільтрату у вакуумі. Залишок суспендували з водою і фільтрували, збираючи продукт, який промивали водою та сушили. Перекристалізація з гептану давала 15,бг метил 3-етокси-4-метоксибензоату у вигляді білих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МаАН 210,9.
Приклад 61
Метил 3-гідрокси-4-метоксибензоат
Розчин 30,8г (183ммоль) З-гідрокси-4-метоксибензойної кислоти та бмл концентрованої сірчаної кислоти у б00мл метанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі. Велику частину розчинника видаляли і розчин, що залишився, виливали у бООмл води, яка містить 25г бікарбонату натрію.
Продукт екстрагували простим ефіром, обробляли багсо, сушили та упарювали. Вихід становив 31,8г метил
З-гідрокси-4-метоксибензоату у вигляді блідо-жовтих кристалів.
Приклад 62
М'-(2-Карбетокси-4,5-біс(2-метоксіетокси)феніл|-М,М-диметилформамідин
До перемішуваного розчину 15,7г (5бммоль) етил 2-аміно-4,5-біс(2-метоксіетокси)бензоату (УМО- 96130347) у 5Хомл ДМФ при 0"С додавали оксихлорид фосфору (5,бмл, ббммоль) протягом 15 хвилин.
Отриманий розчин нагрівали при 55"С протягом 45 хвилин, охолоджували, розбавляли хлористим метиленом та обробляли при 0"С 200мл їн гідроксидом натрію протягом 2 хвилин. Органічний шар відділяли і промивали при 0"С водою. Розчин сушили та упарювали, додаючи толуол, отримуючи 18,4г янтарного масла; ЯМР (СОС І») 6 3,02 (с, МегМ).
Приклад 63 1,4-Дигідрохінолін-5,6-біс(2-метоксіетокси)-З-карбонітрил
До перемішуваного розчину н-бутиллітію (44мл 2,5М у гексані; 110ммоль) у б5бмл ТГФ при -787С додавали розчин ацетонітрилу (5,85мл, 112ммоль) у 11О0мл ТГФ протягом 10 хвилин. Після перемішування при -78"С протягом 15 хвилин суміш обробляли розчином М'-І2-карбетокси-4,5-біс(2-метоксіетокси)феніл|-
М,М-диметилформамідину у 75мл ТГФ протягом 20 хвилин. Через 30 хвилин при -78"С перемішувану суміш обробляли оцтовою кислотою (14,3мл, 250ммоль). Суміш нагрівали до 25"С та перемішували протягом 2 годин. Суміш упарювали досуху та розбавляли водою. Отриману білу тверду речовину фільтрували, промивали водою і сушили, отримуючи 10,7г; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 319,2.
Приклад 64 4-Хлор-5,6-біс(2-метоксіетокси)хтолін-3-карбонітрил
Перемішувану суміш 1,4-дигідрохінолін-5,6-біс(2-метоксіетокси)-З-карбонітрилу (9,68г, 30,4ммоль) та
ЗОмл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 1,5 годин.
Отриманий розчин концентрували у вакуумі і залишок перемішували з хлористим метиленом при 0"С у той час як додавали лід-воду і карбонат натрію до досягнення рН суміші 8-9. Органічний шар відділяли, промивали водою, сушили та концентрували, отримуючи рудувато-коричневу тверду речовину; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 3371, 339,1.
Приклад 65
Метил 4-метокси-3-(3-морфолін-4-ілпропокси)бензоат
Перемішувану суміш метилізованілату (22,6г, 124ммоль), М-(З-хлорпропіл)морфоліну (25,4г, 155ммоль), карбонату калію (18,8г, 13бммоль), йодиду тетрабутиламонію (0,92г, 2,5ммоль) та 248мл 2-бутанону нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 20 годин. 2-Бутанон упарювали і залишок перемішували з водою при 0"С. Отриману білу тверду речовину відфільтровували, промивали послідовно водою та гексаном і сушили; т.пл. 90-9426.
Приклад 66
Метил 4-метокси-5-(3-морфолін-4-ідпропокси)-2-нітробензоат
До перемішуваного розчину метил 4-метокси-3-(З-морфолін-4-ілпропокси)бензоату (30,9г, 100ммоль) у 100О0мл оцтової кислоти при 257"С додавали 50мл 70905-ної азотної кислоти протягом 30 хвилин. Розчин нагрівали до 45"С, при даній температурі починалося самопідтримувальна при даній температурі взаємодія. Загалом через 1,5 години сумарно при 45-50" суміш охолоджували до 0"С, обробляли сумішшю лід-вода і 240г (1,75моль) карбонату калію та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою, сушили та концентрували, отримуючи жовту тверду речовину, т.пл. 78-8270.
Приклад 67
Метил 2-аміно-4-метокси-5-(З-морфолін-4-ілпропокси)бензоат
Розчин метил 4-метокси-3-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2-нітробензоату (32,5г, 91,7ммоль) у 110мл метанолу та 220мл етилацетату гідрували при 55фунт/кв.дюйм (379,212КПа) у присутності як каталізатора 2,0г 1095 Ра-на-вугіллі при 2570. Через 4 години суміш фільтрували і фільтрат упарювали досуху. Залишок перекристалізовували з суміші ацетон-гексан, отримуючи рудувато-коричневу тверду речовину, т.пл. 78-
Приклад 68
Етил 2-(диметиламінометиленаміно)-4-метокси-5-(З-морфолін-4-ілпропокси)бензоат
Суміш метил /2-аміно-4-метокси-5-(З-морфолін-4-ілпропокси)бензоату (6,49г, 20ммоль) та диметилацеталю диметилформаміду (4,25мл, ЗОммоль) нагрівали при 100"С протягом 1,5 годин. Усі леткі речовини упарювали безпосередньо при 70"С, отримуючи сироп; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 380,5.
Приклад 69 1,4-Дигідрохінолін-7-метокси-6-(З-морфолін-4-ілпропокси)-4-оксо-3-карбонітрил
До перемішуваного розчину н-бутиллітію (17,6мл 2,5М у гексані; 44ммоль) у 26бмл ТГФ при -787С додавали розчин ацетонітрилу (1,85мл, 45ммоль) у 44мл ТГФ протягом 10 хвилин. Після перемішування при -78"С протягом 15 хвилин, суміш обробляли розчином етил 2-(диметиламінометиленаміно)-4-метокси- 5-(З-морфолін-4-ілпропокси)бензоату (7,6г, 20ммоль) у ЗОмл ТГФ протягом 20 хвилин. Через 90 хвилин при -18"С суміш обробляли діоксидом вуглецю по мірі її повільного нагрівання до 25"С і потім упарювали досуху. Залишок розподіляли між н-бутанолом (200мл) та напівнасиченим розчином Масі (40мл).
Органічний шар відділяли, промивали насиченим розчином Масі та упарювали досуху. Отриману тверду речовину розтирали послідовно з киплячим ацетоном та метанолом, фільтрували і сушили, отримуючи рудувато-коричневу тверду речовину, т.пл. 255-26070.
Приклад 70 4-Хлор-7-метокси-6-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил
Перемішувану суміш 1,4-дигідрохінолін-7-метокси-6-(З-морфолін-4-ілпропокси)-4-оксо-3-карбонітрилу (4,75г, 13,8ммоль), О,1Омл ДМФ та 55мл хлористого тіонілу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Леткі речовини видаляли, упарюючи при 30"С, і залишок перемішували при 0"С зі сумішшю хлористого метилену та води, яка містить карбонат калію, отримуючи рН 9-10.
Органічний шар відділяли, промивали водою, сушили та концентрували, отримуючи коричневу тверду речовину; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 362,4, 364 4.
Приклад 71 4-Хлор-7-етокси-6-метоксихінолін-З-карбонітрил
Змішували 122мг (0,50ммоль) 7-етокси-1,4-дигідро-б6-метокси-4-оксохінолін-З-карбонітрилу та 2,0мл хлористого метилену в атмосфері М» і підтримували температуру біля 25"С. Додавали 218мкл (2,5ммоль) оксалілхлориду та 10мкл (0,125ммоль) ДМФ. Перемішували протягом ночі, розбавляли хлороформом та перемішували з насиченим розчином бікарбонату натрію до досягнення лужної реакції середовища.
Відділяли шари і органічний шар сушили сульфатом магнію, видаляли розчинник і сушили у вакуумі, отримуючи 117мг твердої речовини рудувато-коричневого кольору: мас-спектр (електророзпилення ту/е):
МАН - 262,8, 264.8.
Приклад 72 7-Етокси-1,4-дигідро-б6-метокси-4-оксохінолін-3-карбонітрил
Додавали 54,Омл (135ммоль) н-бутиллітію до 150мл ТГФ та охолоджували до -78"С в атмосфері Ме».
Додавали по краплях протягом 20 хвилин 7,05мл (135ммоль) ацетонітрилу у 200мл ТГФ. Перемішували 15 хвилин та додавали по краплях протягом 20 хвилин розчин 17,99г (64,2ммоль) метил 4-етокси-5-метокси-2- (диметиламінометиленаміно)бензоату у 150мл ТГФ. Залишали перемішуватися протягом 0,5 години при - 78"С, додавали 11,0мл (193ммоль) оцтової кислоти та поступово нагрівали до 25"С. Через 2,5 години видаляли розчинник, суспендували залишок у воді, збирали тверді речовини та сушили у вакуумі, отримуючи 13,025г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення т/е): МАН - 245,2.
Приклад 73
Метил 4-етокси-5-метокси-2-(диметиламінометиленаміно)бензоат
Суміш 15,056г (66б,9ммоль) метил 2-аміно-4-етокси-5-метоксибензоату та 14 мл (100ммоль) диметилацеталю М,М-диметилформаміду нагрівали до 100"С в атмосфері М». Через 4,5 години додавали ще 4,7мл (33,3ммоль) ДМФ/ДМА і видаляли нагріваючи через 5 годин. Видаляли розчинник, здійснювали азеотропну відгонку з толуолом і сушили у вакуумі, отримуючи 18,211г сіро-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення т/е): МН - 281,3.
Приклад 74
Метил 2-аміно-4-етокси-5-метоксибензоат
Суміш 24,110г (94,5ммоль) метил 4-етокси-5-метокси-2-нітробензоату, 15,81г (283ммоль) порошку заліза, 25,28г (472ммоль) хлориду амонію, 135мл води та З50мл метанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері М». Через 3, а потім через 5,5 години додавали таку ж саму кількість заліза та хлориду амонію. Після нагріву забирали через 6,5 годин, додавали етилацетат та насичений розчин бікарбонату натрію, фільтрували через целіт та розділяли шари. Промивали органічний шар насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили сульфатом магнію, видаляли розчинник і сушили у вакуумі, отримуючи 17,594г рожевої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення т/е): МАН - 226 2.
Приклад 75
Метил 4-етокси-5-метокси-2-нітробензоат
Розчиняли 5,00г (23,7ммоль) метил 4-етокси-3З-метоксибензоату у 25мл оцтової кислоти в атмосфері М2 і додавали по краплях протягом 30 хвилин б,1мл (95,1ммоль) 6995-ної азотної кислоти. Нагрівали при 507С протягом 1,5 годин і виливали у крижану баню. Екстрагували хлороформом, промивали розбавленим розчином гідроксиду натрію та фільтрували через сульфат магнію. Видаляли розчинник і сушили у вакуумі, отримуючи 5,268 не зовсім білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення т/є): МЕН - 255,8.
Приклад 76
Метил 4-етокси-3З-метоксибензоат
Суміш 25,0г (137ммоль) метилванілату, 38,87г (274ммоль) карбонату калію, З00мл ДМФ та 16,5мл (20бммоль) йодистого етилу нагрівали до 100"7С в атмосфері М». Через 2,5 години охолоджували і видаляли тверді речовини. Видаляли розчинник і розподіляли між водою та хлористим метилен. Видаляли розчинник і сушили у вакуумі, отримуючи 25,85г білої твердої речовини: мас-спектр (ЕІ! (електронний удар) т/є): М -
210,0.
Приклад 77 7-Етокси-4-гідроксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 10г (7Зммоль) З-етоксіаніліну та 12,3г (/Зммоль) етил(етоксиметилен)ціаноацетату нагрівали у 9Омл Ооулпег при 140"С протягом 7 годин. До даної суміші додавали 250мл ОоуйПпег. Розчин перемішували і нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 12 годин з періодичною відгонкою етанолу, що виділяється. Суміш охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину збирали та промивали гексаном. Неочищену тверду речовину обробляли киплячим етанолом і потім фільтрували, отримуючи 9,86бг коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 214,7.
Приклад 78 7-Етокси-4-гідрокси-б-нітрохінолін-3-карбонітрил
До суспензії 5г (23ммоль) 7-етокси-4-гідроксихінолін-3-карбонітрилу у 75мл трифтороцтового ангідриду додавали протягом 6 годин при кімнатній температурі 5,5г (б9ммоль) нітрату амонію. Надлишок ангідриду видаляли при зниженому тиску при 45"С. Залишок перемішували з З0Омл води. Тверду речовину збирали і обробляли киплячим етанолом, отримуючи 3,68г твердої речовини кольору жерсті: мас-спектр (електророзпилення, т/е) МаН 259,8.
Приклад 79 4-Хлор-7-етокси-6-нітрохінолін-З-карбонітрил
Суміш 3,45г (1Зммоль) 7-етокси-4-гідрокси-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу, 5,55г (26бммоль) пентахлориду фосфору та 1Омл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Суміш розбавляли гексаном і тверду речовину збирали. Тверду речовину розчиняли у 500мл етилацетату та промивали холодним розбавленим розчином гідроксиду натрію. Розчин сушили над сульфатом магнію та фільтрували через шар силікагелю. Розчинник видаляли, отримуючи 2,1г бежевої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 277,7.
Приклад 80 8-Метокси-4-гідрокси-б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 12,6г (/"5ммоль) 2-метокси-4-нітроаніліну та 12,7г (75 ммоль) етил(етоксиметилен)ціаноацетату нагрівали у ї00мл Юоулпег при 120"С протягом ночі та при 1807"С протягом 20 годин. До даної суміші додавали З0Омл Ооулпег. Розчин перемішували і нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 12 годин при періодичній відгонці етанолу, що виділяється. Суміш охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину збирали та промивали гексаном. Сиру тверду речовину обробляли киплячим етанолом і потім фільтрували, отримуючи 12г коричневої твердої речовини: мас- спектр (електророзпилення, т/е): МАН 245,8.
Приклад 81 4-Хлор-8-метокси-6б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 4г (1бммоль) 8-метокси-4-гідрокси-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу, 6,66бг (32ммоль) пентахлориду фосфору та 15мл оксихлориду фосфору нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Суміш розбавляли гексаном і збирали тверду речовину. Тверду речовину розчиняли у 500мл етилацетату і промивали холодним розбавленим розчином гідроксиду натрію. Розчин сушили над сульфатом магнію та фільтрували через шар силікагелю. Розчинник видаляли, отримуючи 2,05г твердої речовини рудувато-коричневого кольору: мас-спектр (електророзпилення, т/е) МН 263,7.
Приклад 82 4-Гідрокси-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 4,82г метил 3,4,5-триметоксіантранілату у 20мл диметилацеталю М,М-диметилформаміду нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 18 годин і концентрували у вакуумі. Сирий амідиновий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. До 25мл тетрагідрофурану при -78"С додавали 17,бмл 2,5М н-бутиллітію у гексанах. Потім додавали по краплях 2,35мл ацетонітрилу у 45мл тетрагідрофурану. Суміш перемішували при -787С протягом 15 хвилин. Потім додавали по краплях розчин сирого амідину у ЗОмл тетрагідрофурану. Суміш перемішували при -787С протягом 30 хвилин, потім додавали 5,7мл оцтової кислоти. Суміш нагрівали до кімнатної температури та додавали 100мл води. Збирали продукт, промивали водою та сушили, отримуючи 4,14г 4-гідрокси-6,1,8- триметоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 280"С (розкладання); мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 261,2.
Приклад 83 4-Хлор-6,7,8-триметоксихінолін-З-карбонітрил
Перемішувану суміш 1,30г 4-гідрокси-6б,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрилу, 1Омл оксихлориду фосфору та 1 краплю М,М-диметилформаміду нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом хвилин та упарювали для видалення летких речовин. Залишок перемішували з 20мл 595 метилового спирту в етилацетаті. Продукт збирали і сушили, отримуючи 1,12г 4-хлор-6,7,8-триметоксихінолін-3- карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 161-163"; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 278,0452.
Приклад 84
Метиловий ефір 2-(диметиламінометиленаміно)-3,6-диметокси-бензойної кислоти
Суміш 3,46г 2-аміно-3,6-диметоксибензойної кислоти |Мапоиспепйг Агаді-Агаакапі та ТітоїШйу М/. УмаІМасе,
Теїмпанеагоп, Мої.44, Мо.18, рр.5939-5952, 1988) у 20мл диметилацеталю М,М-диметилформаміду нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 18 годин та концентрували у вакуумі. До залишку додавали 180мл етилацетату. Суміш фільтрували, до фільтрату додавали 200мл гексанів. Потім суміш концентрували до об'єму 100мл. Продукт збирали та сушили, отримуючи 3,25г метилового ефіру 2- (диметиламінометиленаміно)-3,6-диметоксибензойної кислоти у вигляді твердої речовини, т.пл. 81-837С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 266,1263.
Приклад 85 4-Гідрокси-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил
До 12,5мл тетрагідрофурану при -78"С додавали 8,8мл 2,5М н-бутиллітію у гексанах. Потім додавали по краплях 1,18мл ацетонітрилу у 25мл тетрагідрофурану. Суміш перемішували при -78"С протягом 15 хвилин. Потім додавали по краплях розчин метилового ефіру 2-(диметиламінометиленаміно)-3,6- диметоксибензойної кислоти у б2мл тетрагідрофурану. Суміш перемішували при -787С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до кімнатної температури протягом 15 хвилин. Додавали оцтову кислоту (Змл), після чого 200мл води. Продукт збирали, промивали водою та сушили, отримуючи 1,57г «4-гідрокси-5,8- диметоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 300-3057С; мас-спектр (ЕІ, т/е): М 230,0685.
Приклад 86 4-Хлор-5,8-диметоксихінолін-З-карбонітрил
Перемішувану суміш 1,30г 4-гідрокси-5,8-диметокси-хінолін-3-карбонітрилу, 10мл оксихлориду фосфору та 2 краплі М.М-диметилформаміду нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 10 хвилин та упарювали, видаляючи леткі речовини. Залишок перемішували з 50мл води. Продукт збирали та сушили, отримуючи 1,74г 4-хлор-5,8-диметоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 165-167"С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 248,0346.
Приклад 87
Метил 2-(диметиламінометиленаміно)-4,5-діетоксибензоат
До перемішуваного розчину метил 2-аміно-4,5-діетоксибензоату (4,79г/20ммоль) у 20мл ДМФ при 0"С додавали оксихлорид фосфору (2,24мл, 24ммоль) протягом 15 хвилин. Суміш нагрівали до 557С та перемішували протягом 45 хвилин. Отриманий розчин розбавляли з хлористим метиленом, охолоджували до 0"С та обробляли 8Омл заздалегідь охолодженого 1н гідроксиду натрію протягом 5 хвилин. Органічний шар відділяли і промивали при 0"С водою. Розчин сушили та концентрували, отримуючи янтарне масло;
ЯМР (СОСІз) б 3,00(с, МегМ).
Приклад 88 1,4-Дигідрохінолін-б,7-діетокси-4-оксо-3-карбонітрил
До перемішуваного розчину н-бутиллітію (17,6мл 2,5М у гексані; 44ммоль) у 25мл ТГФ при -787С додавали протягом 10 хвилин розчин ацетонітрилу (2,35мл, 45ммоль) у 44мл ТГФ. Після перемішування при -78"С протягом 15 хвилин суміш обробляли розчином етил 2-(диметиламінометиленаміно)-4,5- діетоксибензоату (5,83г, 19,9ммоль) у ЗОмл ТГФ протягом 30 хвилин. Через 30 хвилин при -78"С суміш обробляли 5,7мл (100ммоль) оцтової кислоти та упарювали досуху. Залишок перемішували з водою та отриманий осад відфільтровували, промивали водою та сушили, отримуючи 4,01г не зовсім білої речовини;
ЯМР (ДМСО-абв) а 8,58 (с, 2-Н).
Приклад 89 4-Хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрил
У відповідності зі способом прикладу 64 обробка 1,4-дигідрохінолін-б, 7-діетокеи-4-оксо-3-карбонітрилу оксихлоридом фосфору давала вказану у заголовку сполуку у вигляді рожевої твердої речовини, т.пл. 170- 17576.
Приклад 90
Метиловий ефір 2-(диметиламінометиленаміно)-З-метокси-бензойної кислоти
Реакційну суміш, яка складається з 5,0г (29,9ммоль) 2-аміно-3-метоксибензойної кислоти у 25,0мл
ДМФ-ДМА нагрівали при 100-1057С протягом 2,5 годин, а потім розчинник видаляли, отримуючи червоно- пурпурне в'язке масло. Після зберігання у холодильнику масло затвердівало, даючи 5,8г продукту у вигляді червоно-пурпурної твердої речовини з 82,895 виходом, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МН 236,9.
Приклад 91 1,4-Дигідро-8-метокси-4-оксохінолін-З-карботтрил
До З5,0мл ТГФ протягом 5 хвилин при -78"С додавали 26б,бмл (66б,4ммоль) розчину н-Виї і. До перемішуваного розчину додавали розчин 3,55мл (67, 9ммоль) СНзСМ у б5мл ТГФ протягом 10 хвилин, протягом яких розчин перетворювався у білу суспензію, а потім продовжували перемішування протягом 15 хвилин при -78"С. До суспензії протягом 30 хвилин додавали розчин 5,8г (24,5ммоль) метилового ефіру 2- (диметиламіно-метиленаміно)-З-метоксибензойної кислоти у 45мл ТГФ, а потім продовжували перемішування протягом 30 хвилин при -78"С, протягом даного часу суміш поступово ставала прозорою.
Розчин гасили 8,5мл НОАс. Отриману густу суспензію перемішували та нагрівали до кімнатної температури. Після упарювання більшої частини розчинника залишок розбавляли холодною водою. Тверду речовину, що відділилася, збирали фільтруванням та промивали водою. Після сушки у вакуумі отримували 3,вг продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини з 77,695 виходом, т.пл. 2707 (розк.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 201,1.
Приклад 92 4-Хлор-8-метоксихінолін-3-карбрнітрил
Суміш 3,8г (19ммоль) 1,4-дигідро-З-метокси-4-оксо-хінолін-3-карбонітрилу та 40Омл оксохлориду фосфору та 5 капель ДМФ нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 0,5 години. Суміш упарювали досуху і розбавляли гексанами. Тверду речовину збирали, змішували з холодним розбавленим розчином карбонату натрію та екстрагували декілька разів етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували через шар силікагелю. Видалення розчинника давало 3,8г 4-хлор-8- метоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді не зовсім білої твердої речовини з 9195 виходом, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 219,1.
Приклад 93 4-Хлор-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
У відповідності зі способом прикладу 64 обробка 1,4-дигідрохінолін-7-метокси-4-оксо-3-карбонітрилу оксихлоридом фосфору давала вказану у заголовку сполуку у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 219,2, 221,2.
Приклад 94 7-бензилокси-4-гідрокси-б-метоксихінолін-З-карбонітрил
До перемішуваного розчину 26,9мл н-бутиллітію (2,5М у гексані) у ЗХОмл ТГФ при -78"С додавали 3,51мл ацетонітрилу у 20мл ТГФ протягом 10 хвилин. Після перемішування при -78"С протягом 30 хвилин суміш обробляли 10г 117741-150 (В.Ріоуд) у 20мл ТГФ протягом 5 хвилин. Через 15 хвилин при -787С перемішувану суміш нагрівали до 0"С протягом додаткових 30 хвилин. Потім суміш обробляли 5мл оцтової кислоти, нагрівали до 25"С і перемішували протягом 30 хвилин. Суміш упарювали досуху і розбавляли водним бікарбонатом натрію. Отриману не зовсім білу тверду речовину відфільтровували, промивали водою, етилацетатом та простим ефіром. Після сушки отримували 4,5г 7-бензилокси-4-гідрокси-6- метоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді не зовсім білої твердої речовини, розк. 2255"С; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МаН 307.
Приклад 95 7-Бензилокси-4-хлор-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
До перемішуваної суспензії 1г 7-бензилокси-4-гідрокси-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу у 10мл хлористого метилену додавали 5мл оксалілхлориду (2М у хлористому метилені) та 2 краплі М,М- диметилформаміду. Суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 20 хвилин і до неї повільно додавали водний бікарбонат натрію до припинення виділення пухирців. Після розділення шарів органічний шар упарювали до невеликого об'єму, потім пропускали через шар магнезолу.
Елюювання 50мл хлористого метилену з подальшим упарюванням давало 0,6бг 7-бензилокси-4-хлор-6- метокси-хінолін-З-карбонітрилу у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, т.пл. 282-284"С; мас-спектр (електророзпилення, т/е) МАН 325.
Приклад 96 4-(2,3-Дигідро-1Н-індол-б-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрил
Розчин 40Омг (1,44мМ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу та 258мг (1,88мМ) дигідрохлоридної солі б-аміноіндоліну у 1Омл етанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали їмл 1М розчину карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у З0О0мл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С. Тверду речовину розчиняли у суміші 50/50 метанол/хлороформ, сушили на силікагелі та очищали хроматографічно з використанням градієнта від 2095 до 5095 ацетону у гексані, отримуючи 496бмг вказаної у заголовку сполуки у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 375,1, т.пл. - 121-12476.
Приклад 97
НОЇ сіль, 4-(бензотіазол-б-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу
Розчин 500мг (1,8мМ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрила та 353мг (2,35мММ) 6б-амінобензотіазолу у 15мл етанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали 2 краплі концентрованої НСІ і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім тверду речовину виділяли фільтруванням. Тверду речовину переносили у 20мл етанолу та виварювали протягом 1 години. Гарячий розчин фільтрували і виділену тверду речовину промивали етанолом і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 66бмг НСІ солі 4-(бензотіазол-б-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МН 391,0, т.пл. - 285-28770.
Приклад 98 4-(Бензо|1,3|діоксол-5-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрил
Розчин 400мг (1,44мМ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-З-карбонітрилу та 258мг (1,88мМ) 3,4- (метилендіокси)аніліну у 1Омл етанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин.
До теплого розчину додавали мл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 1002С, потім виливали у З0Омл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 526бмг 4-(бензо(1,3|діоксол-5-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-3- карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 378,0, т.пл. -200-20370.
Приклад 99 6,7-Діетокси-4-(1Н-індазол-б-іламіно)хінолін-З-карбонітрил
Розчин 400мг (1,44мМ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-З-карбонітрилу та 250мг (1,88мМ) 6-аміноіндазолу у 10О0мл етанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали їмл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у
Збомл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 448мг 6,7-діетокси-4-(1Н-індазол-б-іламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 374,1, т.пл. х 143-14576.
Приклад 100 6,7-Діетокси-4-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-іламіно) хінолін-3-карбонітрил
Розчин 400мг (1,44мММ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу та ЗЗ0Омг (1,88мММ) 7-аміно-4- метилкумарину у 15мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали мл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у З0Омл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 431мг 6,7-діетокси-4-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7- іламіно)хінолін-З-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: / мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 416,0, т.пл. хх 282-28470.
Приклад 101 6,7-Діетокси-4-(1Н-індол-б-іламіно)хінолін-З-карбонітрил
Розчин 9б4мг (3,50мМ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-З-карбонітрилу та 830мг (6,29мМ) б6-аміноіндолу у 5мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали їмл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у З0О0мл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 712мг 6,7-діетокси-4-(1Н-індол-б-іламіно) хінолін-3-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 373,0, т.пл. х 1288-1300.
Приклад 102 6,7-Диметокси-4-(1Н-індазол-б-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Розчин 500мг (2,00мМ) 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу та 975мг (2,61мМ) 6-аміноіндазолу у
15мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали їмл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у ЗОО0мл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 7З8мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/є): МАН 345,9, т.пл. х 180-183.
Приклад 103 4-(1нН-Бензотриазол-5-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-З-карбонітрил
Розчин 1,07мг (3,87мМ) / 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-З-карбонітрилу та 6б75мг (5,000мМ) 5- амінобензотриазолу у 15мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали мл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у ЗО0Омл крижаної води. Розчин підкисляли додаванням концентрованої НСІ і тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром та сушили у вакуумі при 80"С. Тверду речовину переносили у 200мл метанолу та 500мкл 5н. гідроксиду натрію і кип'ятили протягом 20 хвилин. До даної гетерогенної суміші додавали 100мл крижаної оцтової кислоти і об'єм шляхом кип'ятіння зменшували до загального об'єму 100мл. До суміші, що має кімнатну температуру, додавали 500мл охолодженої льодом води і тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром та сушили у вакуумі при 807С, отримуючи 7З8мг названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 375,0, т.пл. - розкладається при 11576.
Приклад 104 4-(1,3-Діоксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндол-5-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрил
Розчин 40Омг (1,44мМ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу та З05мг (1,88мМ) 4-амінофталіміду у 10О0мл етанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали їмл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у
Збомл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи З48мг 4-(1,3-діоксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндол-5-іламіно)-б, 7-діетоксихінолін-3- карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/є): МАН 402,9, т.пл. - 248-25176.
Приклад 105 4-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-б-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрил
Розчин 40Омг (1,44мМ) 4-хлор-3,7-діетоксихінолін-З-карбонітрилу та 232мг (1,54мММ) 1,4-бензодіоксан-б- аміну у 15мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали 1мл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у ЗОО0мл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 526мг 4-(2,3-дигідробензо|1 4|діоксин-б-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-
З-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 402,9, т.пл. - 225-22176.
Приклад 106 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-6,7-біс-(2-метоксіетокси)хінолін-3-карбонітрил
Розчин 400мг (1,19мМ) 4-хлор-6,7-(2-метоксіетокси)хінолін-З-карбонітрилу та 174мг (1,31мМ) 6- аміноіїндазолу у 12мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин.
До теплого розчину додавали 1мл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у З0Омл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 362мг 4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6,7-біс-(2-метоксіетокси)хінолін-3- карбонітрилу у вигляді оранжевої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/є): МАН 434,0, т.пл. - 105-11076.
Приклад 107 4-(1,4-Діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-З-карбонітрил
Розчин 400мг (1,44мММ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу та 27З3мг (1,54мММ) гідрату 4- амінофталгідразиду у 15мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали мл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у ЗО0Омл крижаної води. Розчин підкисляли додаванням концентрованої НСІ і тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С. Тверду речовину переносили у 200мл метанолу та 500мкл 5н. гідроксиду натрію та кип'ятили протягом 20 хвилин. До даної гетерогенної суміші додавали 100мл крижаної оцтової кислоти і об'єм кип'ятінням зменшували до загального об'єму 100мл. До суміші, що має кімнатну температуру, додавали 500мл охолодженої льодом води і тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С.
Тверду речовину кип'ятили у 400мл етанолу до зменшення об'єму до 150мл. Гарячий розчин фільтрували і тверду речовину промивали етанолом та сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 121мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 418,0, т.пл. - » 27076.
Приклад 108 6,7-Діетокси-4-(індан-5-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Розчин 400мг (1,44мМ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу та 205мг (1,54мМ) 5-аміноіндану у 12мл 2-метоксиметанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали їмл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у З0О0мл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С. Коричневу тверду речовину розчиняли при кип'ятінні у 200мл етанолу і об'єм зменшували до 100мл. Тверду речовину виділяли з теплого розчину, промивали етанолом, потім простим ефіром та сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 435мг 6,7-діетокси-4-(індан-5-іламіно)хінолін-3- карбонітрилу у вигляді коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/є): МАН 374,0, т.пл. - 85-8870.
Приклад 109 4-(2,4-діоксо-1,4-дигідро-2Н-бензоїа|(/1,З|оксазин-б-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрил
Розчин 400мг (1,44мММ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-З-карбонітрилу, 274мг (1,54мМ) 5-аміноіїзатонового ангідриду та 161мг (1,44мММ) гідрохлориду піридину у 15мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Гарячий розчин фільтрували та тверду речовину промивали етанолом і сушили у вакуумі при 60"С, отримуючи 482мг НС солі 4-(2,4-діоксо-1,4-дигідро-2Н- бензо(а|1,3|оксазин-б-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді сірої твердої речовини: мас- спектр (електророзпилення, т/е): МАН 418,9, т.пл. - 227076.
Приклад 110 6,7-Діетокси-4-(1-оксоіндан-5-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Розчин 40Омг (1,44мМ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу, 227мг (1,54ММ) б6-аміно-і-інданону та 161їмг (1,44мММ) гідрохлориду піридину у 12мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали 1мл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у ЗО0Омл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 483Змг 6,7 -діетокси-4-(1-оксоіндан-5- іламіно)хінолін-З-карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 388,0, т.пл. - розкладається при 26370.
Приклад 111 6,7-Діетокси-4-(3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іламіно)хінолін-З-карбонітрил
Розчин 400мг (1,44мМ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу, 230мг (1,54мМ) 6б-амінофталіду та 161мг гідрохлориду піридину у 12мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. До теплого розчину додавали мл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у ЗОбмл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 535мг 6,7-діетокси-4-(3-оксо-1,3- дигідроізобензофуран-5-іламіно)хінолін-З-карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 390,1, т.пл. - 280-28476.
Приклад 112 4-(1,1-Діоксо-1Н-бензо (р|тіофен-б-іламіно)-6,7-діетокси-хінолін-3 -карбонітрил
Розчин 400мг (1,44мММ) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-З-карбонітрилу, 230мг (1,54мМ) бв-аміно-1,1- діоксобензо|б|Ітіофену та 161мг гідрохлориду піридину у 12мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом б годин. До теплого розчину додавали їмл 1М карбонату натрію і зразок нагрівали протягом 5 хвилин при 100"С, потім виливали у ЗООмл крижаної води. Тверду речовину збирали, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С. Тверду речовину розчиняли у ацетоні та висушували на силікагелі у високому вакуумі. Очищення сполуки здійснювали хроматографічно з використанням градієнта розчинника від 3095 до 5095 ацетону у гексані. Першим з трьох компонентів суміші, виділеним з колонки, був цільовий продукт. Видалення розчинника шляхом упарювання давало б9мг 4-(1,1-діоксо-1Н-бензо|бІгіофен-б-іламіно)-6,7-діетоксихінолін-З3-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 421,9, т.пл. - 155-160.
Приклад 113 4-(2,3-Дигідро-1Н-індол-б-іламіно)-6,7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Розчин 400мг (1,61мМ) 4-хлор-6,7-метоксихінолін-3-карбонітрилу та Зб6бмг (1,77мМ) дигідрохлориду 6- аміноіндоліну у 12мл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин.
Теплий розчин фільтрували для виділення отриманої твердої речовини, яку потім промивали водою, після чого простим ефіром і сушили у вакуумі при 80"С. Тверду речовину розчиняли у суміші 1 до 1 метанолу та хлороформу і сушили на силікагелі у високому вакуумі. Очищення сполуки проводили хроматографічно з використанням градієнта розчинника від 3095 до 6090 ацетону у гексані. Першим з трьох компонентів суміші, виділеним з колонки, був цільовий продукт. Об'єм фракцій з колонки знижували до об'єму у 10мл та потім розбавляли 250мл гексану. Отриману тверду речовину виділяли, промивали гексаном і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 16бмг 4-(2,3-дигідро-1Н-індол-б-іламіно)-6,7-метоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е); Ман 347,0, т.пл. - розкладається при 17576.
Приклад 114 4-(1нН-Індол-5-іламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 200мл етанолу та 3,40г (25,8ммоль) 5- аміноіїндолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері М2 протягом 3,5 годин. Після нагрівання прибирали, підлуговували насиченим розчином бікарбонату натрію і видаляли розчинники, використовуючи азеотропну відгонку з етанолом. Збирали тверді продукти і промивали гексаном, потім водою. Тверді продукти розчиняли у 200мл етилацетату, додавали Оагсо та фільтрували. Видаляли розчинник і сушили у вакуумі протягом ночі (5072). Промивали ще два рази простим ефіром для видалення вихідного аміноіндолу. Отримали 4,372г червонувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (т/е електророзпилення): МН - 330,2.
Приклад 115 7-Етокси-4-(індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 500мг (1,90ммоль) 4-хлор-7-етокси-б6-метокси-хінолін-3-карбонітрилу, ЗОмл етанолу та З04мг (2,28ммоль) 6-аміноїндазолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері М». Після нагрівання прибирали через 4 години і підлуговували насиченим розчином бікарбонату натрію. Видаляли розчинники, суспендували залишок з гексаном, збирали тверді речовини і сушили. Промивали водою і сушили у вакуумі, отримуючи 54бмг твердої речовини рудувато-коричневого кольору: мас-спектр (електророзпилення т/е): МаН - 359,9.
Приклад 116 7-Бензилокси-4-хлор-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Усього 500мг (1,63мММ) 7-бензилокси-4-гідрокси-б-метокси-хінолін-3-карбонітрилу вміщували у Змл оксалілхлориду (2М у СНСІз) та залишали на 15 хвилин з подальшим кип'ятінням із зворотним холодильником протягом 1 години. Розчин залишали охолоджуватися і потім розбавляли Зб0Омг гексану, отримуючи зелену тверду речовину. Тверду речовину виділяли та промивали надлишком гексану і сушили у вакуумі при 40"С, отримуючи 586бмг 7-бензилокси-4-хлор-б6-метоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді гідрохлоридної солі. Дану сполуку відразу ж використовували на наступній стадії.
Приклад 117 7-Бензилокси-4-(2,3-дигідро-1Н-індол-б-іламіно)-б6-метоксихінолін-З-карбонітрил
Розчин 586бмг (1,60мМ) 7-бензилокси-4-хлор-б-метокси-хінолін-З-карбонітрилу, 5боОмг (1,70мМ) дигідрохлоридної солі б-аміноіндоліну та 208мг (1,80мМ) гідрохлориду піридину у 1Змл 2-метоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, отриману тверду речовину виділяли та промивали надлишком етанолу і сушили у вакуумі при 80"С. Отриману тверду речовину виварювали у З0О0мл етанолу і об'єм зменшували до 100мл. З гарячого розчину виділяли тверду речовину і процес виварювання повторювали повторно. Тверда речовина була ще раз виділена з гарячого розчину, даючи 206мг 7-бензилокси-4-(2,3- дигідро-1Н-індол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини вва; «КО г9) 0 М й СО ТФУК, кіп'ятіння , що її з звороти. холод.
С но
Приклад 118 4-(2,3-Дигідро-1Н-індол-б-іламіно)-7-гідрокси-6-метокси-хінолін-З-карбонітрил
До БбБмл трифторокисної кислоти додавали 206бмг 7-бензилокси-4-(2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іламіно)-6- метоксихінолін-3-карбонітрилу та реакційну суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. ТФУК видаляли у вакуумі і отриману плівку розчиняли у 7мл метанолу з подальшим додаванням 5б0мл охолодженого льодом насиченого розчину бікарбонату натрію. Розчин залишали при 107"С протягом 1 години. Отриману тверду речовину виділяли, промивали надлишком води і сушили у вакуумі при 80"С, отримуючи 107мг 4-(2,3-дигідро-1Н-індол-б-іламіно)-7-гідрокси-б-метокси-хінолін-3- карбонітрилу. Дану сполуку безпосередньо вводили на наступну стадію без очищення.
Приклад 119 4-(2,3-Дигідро-1Н-індол-б-іламіно)-6-метокси-7-(З-піридин-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил
При 0"С до розчину, що складається з 2мл хлороформу, їмл тетрагідрофурану, 167мг (0,64мММ) трифенілфосфіну, 52мкл (0,40мМ) 4-гідроксипропілпіридину та 107мг (0,32мМ) 4-(2,3-дигідро-1Н-індол-6- іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, повільно додавали 101мкл (0,64мМ) ОЕАО. Реакції давали можливість протікати при 0"С протягом 15 хвилин, а потім залишали нагріватися до кімнатної температури. Гетерогенний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. ТСХ та Е5З мас-спектр не продемонстрували ознак утворення продукту. Додавали додатково їмл хлороформу та 50Омл тетрагідрофурану та реакційну суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 14 годин. Знову не спостерігалося ознак утворення продукту. Об'єм реакційної суміші знижували до Тмл шляхом нагрівання, а потім доводили до 4мл, додаючи тетрагідрофуран. Один раз реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали додатково 8ЗО0мг (0,32мММ) трифенілфосфіну, 25мМкл (0,20мМ) 4-гідроксипропілпіридину з подальшим повільним додаванням 50мкл (0,32мММ) ОЕАО. Реакційна суміш швидко перетворювалася у прозорий коричневий розчин. Через 6 годин при кімнатній температурі дані ТСХ та мас-спектра показали, що реакція закінчилася. До реакційної суміші додавали 1Омл 1н НСІ, після чого 20мл води. Розчин п'ять разів екстрагували порціями хлороформу по 25мл. Водний шар залишали на три години при кімнатній температурі і отриману коричневу тверду речовину виділяли фільтруванням. Фільтрат обробляли твердим бікарбонатом натрію до випадання з розчину в осад жовтої твердої речовини. Осад виділяли та промивали надлишком води, після чого їмл діетилового ефіру і сушили у вакуумі при 80"С, даючи 57мг 4-(2,3-дигідро-1Н-індол-б6-іламіно)-6-метокси-7-(З-піридин-4- ілпропокси)хінолін-З-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 452,3 МН, 226,7 Ма2Н/2, т.пл. - 100-10576.
Приклад 120
Метиловий ефір 2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-б-карбонової кислоти
Розчин 19,6г (109ммоль) 2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-б-карбонової кислоти |У. Спет. ос. 3445, 1957) у 400мл Меон, що містить 4мл Н25О4 нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі.
Додавали бікарбонат натрію (18г), розчинник видаляли і залишок розтирали декілька разів з ЕТ2О. Промивні рідини об'єднували, фільтрували через безводний М95О4 та упарювали, отримуючи 20,7г вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла: мас-спектр (електронний удар, т/є): 194.
Приклад 121
Метиловий ефір 7-нітро-2,3-дигідробензої|1 4|діоксин-б6-карбонової кислоти
До розчину 15,0г (77,3ммоль) метилового ефіру 2,3-дигідробензо|1 4|діоксин-6-карбонової кислоти у 45мл НОАс додавали по краплях азотну кислоту (18мл). Розчин нагрівали при 60"С протягом 1,5 годин.
Потім додавали додатково Умл НМОз і продовжували нагрівання протягом 1,5 годин при 70"С. Реакційну суміш виливали у суміш лід-НгО і збирали твердий продукт, добре промивали Нг2О та сушили.
Перекристалізація з суміші гептан-толуол давала 16,9г вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтих кристалів: мас-спектр (електронний удар, т/еє): 239.
Приклад 122
Метиловий ефір 7-аміно-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-б-карбонової кислоти
Суміш 12,0г (50,2ммоль) метилового ефіру 7-нітро-2,3-дигідробензо|1 ,4|діоксин-б-карбонової кислоти, 11,2г (201ммоль) порошкоподібного Ре та 13,3г (257ммоль) МНАСІ у 175мл Меон та 70мл НгО нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 5,5 годин. Додавали додатково 11,2г Ре та 13,3г МНАСІ і суміш нагрівали ще протягом 5,5 годин. Нарешті, додавали 5,5г Ре та 6,5г МНАСІ і суміш нагрівали протягом 4 годин. Охолоджену реакційну суміш фільтрували через целіт, шар целіту добре промивали Меон та об'єднували фільтрат і промивні рідини. Розчинник видаляли і залишок суспендували у Нас та збирали.
Сирий продукт фільтрували через діоксид кремнію (СНСіІз), отримуючи 9,5г вказаної у заголовку сполуки у вигляді рудувато-коричневих кристалів; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 209,9.
Приклад 123 9-Оксо-2,3,6,9-тетрагідро|1,4|діоксино(2,3-9|хінолін-8-карбонітрил
Розчин 9,71г (46,5ммоль) метилового ефіру 7-аміно-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-б-карбонової кислоти та 11,1г (92, 9ммоль) диметилацеталю диметилформаміду у 45мл ДМФ нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері Ма протягом б годин. Леткі речовини видаляли, здійснювали азеотропну відгонку залишку з толуолом та сушили у вакуумі, отримуючи формамідин у вигляді пурпурного сиропу. н-
Бутиллітій (102ммоль) у гексані розбавляли 70мл ТГФ при -78"С в атмосфері Мо. Додавали протягом 15 хвилин розчин 4,31г (105ммоль) ацетонітрилу у 85мл ТГФ та розчин перемішували протягом 25 хвилин.
Сирий формамідин розчиняли у ЗОмл ТГФф і додавали по краплях до холодного розчину протягом 0,5 годин.
Після перемішування протягом 1,25 годин, реакцію гасили при -78"С з використанням 13,4мл оцтової кислоти. Реакційній суміші давали можливість нагріватися до кімнатної температури і летка речовина видаляли у вакуумі. Залишок суспендували з НгО і сирий продукт збирали фільтруванням, промивали НО і сушили. Тверду речовину кип'ятили з Меон, збирали та сушили у вакуумі (507С), отримуючи 7,62г вказаної у заголовку сполуки у вигляді рудувато-коричневого порошку: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 228,8.
Приклад 124 9-Хлор-2,3-дигідро|(1,4|діоксиної|2,3-д|хінолін-8-карбонітрил
Суміш 7,06г (31,0ммоль) УМАХУ 170839 та З5мл РОСІ»з нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 3,5 годин. РОСІз видаляли і додавали суміш лід-Н2гО після чого твердий МансСоОз до рН 8. Продукт збирали, добре промивали НгО та сушили у вакуумі, отримуючи 7,42г 9-хлор-2,3-дигідро|1 4|діоксино|2,3- діхінолін-8-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 246,8.
Приклад 125 9-(1Н-Індазол-б-іламіно)-2,3-дигідро|1 ,4|діоксино(2,3-9|хінолін-8-карбонітрил
Суміш 1,00г (4,07ммоль) 9-хлор-2,3-дигідро|1,4|діоксино(2,3-д|хінолін-З-карбонітрилу та 0,649г (4,88ммоль) 6б-аміноіндазолу у 25мл ЕЮН нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері М2 протягом 5,7 години. Додавали насичений МансСоз і розчинник видаляли. Залишок суспендували з Нго, фільтрували, промивали НгО і холодним ЕН та сушили. Сирий продукт кип'ятили у ЕН, фільтрували і сушили у вакуумі (5072), отримуючи 1,06бг 9-(1Н-індазол-б-іламіно)-2,3-дигідро| 1 4|діоксино(|2,3-9|хінолін-8- карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 344,3.
Приклад 126 6-Етокси-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 1,00г (3,62ммоль) 4-хлор-6б-етокси-7-метоксихінолін-З-карбонітрилу та 0,609г (4,58ммоль) 6- аміноіїндазолу у 20мл ЕН нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері М2 протягом 8 годин. Додавали насичений Мансо»з, розчинник видаляли і здійснювали двічі азеотропну відгонку залишку з
ЕН. Тверду речовину суспендували з холодним ЕТОН, збирали, промивали двічі НгО та сушили.
Перекристалізація з ЕН давала 0,646г 6б-етокси-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 359,9.
Приклад 127 6,7-Діетокси-4-(1-метил-2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо(е1|(1,4|діазепін-7-іламіно)хінодін-3- карбонітрил
Суміш 0,5г (1,8ммоль) 4-хлор-6,7-діетоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,35г (1,8ммоль) 7-аміно-1-метил-2,5- діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензоге1(1,4|діазепіну та 0,21г гідрохлориду піридину нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в етоксіетанолі протягом 5 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску.
Залишок перемішували з гідроксидом амонію і збирали речовину, яка не розчинилася, отримуючи 0,8г вказаної у заголовку сполуки у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, кристали: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 446,0.
Приклад 128 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,279г 4-хлор-6,7,8-триметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,147г 6б-аміноіндазолу, 0,020 гідрохлориду піридину та 15мл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджували та додавали до 100мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію до рН 9. Продукт збирали, промивали водою і сушили, отримуючи 0,332г 4-(1 Н- індазол-б-іламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 243-245"С; мас- спектр (ЕЇ, т/е): М 375,1331.
Приклад 129 6,7-Диметокси-4-(4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-7-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,174г карбостирилу 124, 0,020г гідрохлориду піридину та 1О0мл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували і додавали до 40мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію до рН 9. Продукт збирали, промивали водою і сушили, отримуючи 0,356г 6,7- диметокси-4-(4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-7-іламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. » 300"С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 387,1446.
Приклад 130 6,7-Диметокси-4-(2-метилбензотіазол-5-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,237г дигідрохлориду 5-аміно-2- метилбензотіазолу, 0,158г піридину та 1Омл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Суміш охолоджували і додавали до
40мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію до рН 9. Продукт збирали, промивали водою і сушили, отримуючи 0,356г 6,7-диметокси-4-(2-метилбензотіазол-5-іламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 118-1207С; мас-спектр (ЕїЇ, т/е): М 376,0973.
Приклад 131 6,7-Диметокси-4-(2-оксо-2,3-дигідробензотіазол-б-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,166г б-аміно-2-бензотіазолінону, 0,020г гідрохлориду піридину та 1Омл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Суміш охолоджували і додавали до 40мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію та концентровану соляну кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирали, промивали водою та сушили, отримуючи 0,326г 6,7 -диметокси-4-(2-оксо-2,3-дигідробензотіазол-б- іламіно)хінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 285-287"С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 379,0858.
Приклад 132 6,7-Диметокси-4-(хінолін-5-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,288г 5-амінохіноліну, 0,020г гідрохлориду піридину та 1Омл етоксіетанолу нагрівали в атмосфері азоту у запаяній ампулі при 2007С протягом 2 годин.
Суміш охолоджували та додавали до 100мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію до рН 9.
Продукт збирали, промивали водою і сушили, отримуючи 0,132г 6,7-диметокси-4-(хінолін-5-іламіно)хінолін-
З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 1157С (розкладається); мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 356,1276.
Приклад 133 4-(Ізохінолін-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,288г 5-аміноізохіноліну, 0,020г гідрохлориду піридину та 1О0мл етоксіетанолу нагрівали в атмосфері азоту у запаяній ампулі при 2007С протягом 2 годин.
Суміш охолоджували і додавали до 100мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію до рН 9.
Продукт збирали, промивали водою та сушили, отримуючи 0,100г 4-(ізохінолін-5-іламіно)-6,7- диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 1407С (розкладається); мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 356,1279.
Приклад 134 6,7-Диметокси-4-(хінолін-8-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,288г 8-амінохіноліну, 0,020г гідрохлориду піридину та 1О0мл етоксіетанолу нагрівали в атмосфері азоту у запаяній ампулі при 2007С протягом 2 годин.
Суміш охолоджували і додавали до 100мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію до рн 9.
Продукт збирали, промивали водою та сушили, отримуючи 0,167г 6,7-диметокси-4-(хінолін-8- іламіно)хінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл,1507С (розкладається); мас-спектр (ЕЇ, т/е):
М 356,1271.
Приклад 135 4-(8-Гідроксихінолін-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,233г дигідрохлориду 5-аміно-8- гідроксихіноліну, 0,158г піридину та 1Омл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували і додавали до 40мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію та концентровану соляну кислоту для доведення до рН 7. Продукт збирали, промивали водою та сушили, отримуючи 0,210г 4-(8-гідроксихінолін-5-іламіно)-6,7- диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 1507С (розкладається); мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 3721228.
Приклад 136 4-(1нН-Індол-4-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,132г 4-аміноіндолу, 0,020г гідрохлориду піридину та 1О0мл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували і додавали до 40мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію та концентровану соляну кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирали, промивали водою та сушили, отримуючи 0,249г 4-(1Н-індол-4-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 2607С (розкладається); мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 344,1282.
Приклад 137 4-(1нН-Індазол-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,132г 5-аміноіндазолу, 0,020г гідрохлориду піридину та 1О0мл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували та додавали до 40мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію та концентровану соляну кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирали, промивали водою і сушили, отримуючи 0,252г 4-(1Н-індазол-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 290-2957С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 345,1217.
Приклад 138 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,148г 4-хлор-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,093г в-аміноіндазолу та 5мл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин.
Суміш охолоджували та додавали до 5О0мл води. До даної суміші додавали карбонат натрію до рН 9.
Продукт збирали, промивали водою, сушили і промивали 10мл суміші гексани-етилацетат (4:1), отримуючи 0,189г 4-(1Н-індазол-б-іламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 302- 305"С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 345,1223.
Приклад 139
Гідрохлорид 4-(1Н-індазол-3-іламіно)-7-метокси-6-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрилу
Суміш 0,362г 4-хлор-7-метокси-6-(3-морфолін-4-іл-пропокси)хінолін-З-карбонітрилу, 0,267г /6- аміноїндазолу та 1Омл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували та додавали до 50мл суміші етилацетат/ацетон/метиловий спирт (5:5:2). Продукт збирали, промивали водою, сушили та промивали 10мл суміші гексани-етилацетат (41), отримуючи 0,189г гідрохлориду 4-(1Н-індазол-б-іламіно)-7-метокси-6- (З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 1007С (розкладається); мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 4592146.
Приклад 140
Гідрохлорид 4-(ЗН-бензотриазол-5-іламіно)-7-метокси-6-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3- карбонітрилу
Суміш 0,362г 4-хлор-7-метокси-6-(3-морфолін-4-іл-пропокси)хінолін-З-карбонітрилу, 0,268г 5- амінобензотриазолу та 10мл етоксіетанолу перемішували в атмосфері азоту при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували та додавали до 50мл суміші етилацетат/ацетон/метиловий спирт (5:52). Продукт збирали, промивали водою, сушили та промивали 1ТОмл суміші гексани-етилацетат (4:11), отримуючи 0,142г гідрохлориду 4-(З3Н-бензотриазол-б-іламіно)-7- метокси-6-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 260" (розкладається); мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 460,2096.
Приклад 141 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
До суспензії 218,6мг (1,0ммоль) 4-хлор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу та 159,8мг (1,2ммоль) 6- аміноїндазолу у 1Омл 2-етоксіетанолу додавали 115,бмг (1,0ммоль) гідрохлориду піридину. Отриману реакційну суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолоджування велику частину розчинника упарювали і залишок розбавляли простим ефіром. Осад збирали фільтруванням і вміщували у воду. Водну суспензію нейтралізували до рН 7-3 додаванням насиченого водного розчину карбонату натрію та перемішували протягом 15 хвилин. Тверду речовину, що відділилася, відфільтровували і промивали водою та простим ефіром. Після сушки у вакуумі отримували 297,5мг (94,3965) продукту у вигляді твердої речовини глибокого жовтого кольору, т.пл. 2250"С, мас-спектр (електророзпилення, т/е) Ман 315,85. НКСІМ5 (Мас-спектрометрія високого розділення з хімічною іонізацією) т/727: обчислено 315,112 для СівНізМ5О (МУ), знайдено 315,1124.
Приклад 142 4-(ЗН-Бензотриазол-5-іламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 141, 218,б6мг (ммоль) 4-хлор-б6-метокси-3- хінолінкарбонірилу у 1Омл 2-етоксіетанолу та у присутності 115,6мг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддавали взаємодії з 161,0мг (1,2ммоль) 5-амінобензотриазолу, отримуючи 302,9мг (95,895) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 22507С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 316,9, НКСІМ5 обчислено: 316,107 для С17Ні2МеО (МУ), знайдено 316,1081.
Приклад 143 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 141, 200,Омг (0,914ммоль) 4-хлор-7-метокси-
З-хінолінкарбонітрилу у 10мл 2-етоксіетанолу та у присутності 105,бмг (0,914ммоль) гідрохлориду піридину піддавали взаємодії з 147 мг (1,1ммоль) б-аміноіндазолу, отримуючи 280,0мг (97,395) продукту у вигляді твердої речовини глибокого жовтого кольору, т.пл. 2250", мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 315,9. НКСІМ5: обчислено 315,112 для СівНізім5О (МУ), знайдено 315,1124.
Приклад 144 4-(ЗН-Бензотриазол-5-іламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 141, 218,вмг (1,0ммоль) 4-хлор-7-метокси-3- хінолінкарбонітрилу у 1О0мл 2-етоксіетанолу у присутності 115,вмг (1,0ммоль) гідрохлориду піридину піддали взаємодії з 161,Омг (1,2ммоль) 5-амінобензотриазолу, отримуючи 231,0Омг (73,1 95) продукту у вигляді ясно- коричневої твердої речовини, т.пл. 22507С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 316,9. НКСІМ5: обчислено 316,107 для С17Ні2М6О (МУ), знайдено 316,1063.
Приклад 145 7-Гідрокси-4-(1Н-індазол-б-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Реакційну суміш з 1,74г (5,52ммоль) 4-(1Н-індазол-б-іламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрилу та 15,3г гідрохлориду піридину нагрівали при 200-2107С протягом 1,5 годин. Після охолоджування суміш вміщували у 395-ньій водний розчин МНАОН. Осад збирали фільтруванням та промивали водою. Сушка у вакуумі давала 1,66бг (63,8 95) продукту у вигляді твердої речовини глибокого коричневого кольору, т.пл. 22502, мас-спектр (електророзпилення, т/е); МАН 301,9. НАКСІМ5: обчислено 302,1042 для Сі7НиМ5О (МУ) знайдено 302,1079.
Приклад 146 4-(1нН-Індол-5-іламіно)-7-метоксихінолін-З-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 141, 1,0г (4,57ммоль) 4-хлор-7-метокси-3- хінолінкарбонітрилу, 724,8мг (5,48ммоль) 5-аміноіндолу та 528,3мг (4,57ммоль) 5-аміноіндолу у З5мл 2- етоксіетанолу нагрівали при 120"С протягом 2 годин. Обробка давала 1,38г продукту у вигляді зеленувато- сірої твердої речовини, т.пл. 2250"С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 314,9. НЕСІМ5: обчислено 314,117 для С1і9Н1і4М2О (МУ), знайдено 3141135.
Приклад 147 7-Гідрокси-4-(ЗН-бензотриазол-5-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 145, 1,45г (4,58ммоль) 4-(ЗН-бензотриазол- 5-іламіно)-7-метоксихінолін-З-карбонітрилу та 10г гідрохлориду піридину нагрівали протягом 1 години.
Обробка давала 1,04г (75,495) продукту у вигляд, темно-коричневої твердої речовини, т.пл. 2250"С, мабс- спектр (електророзпилення, т/е): МАН 303,3. НЕСІМ5: обчислено 301,0838 для СівНіоМеО (М"), знайдено 301,0833.
Приклад 148 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 141, 328,0мг (1,5ммоль) 4-хлор-8-метокси-3- хінолінкарбонітрилу, 219,7мг (1,65ммоль) 6-аміноіндазолу та 105,бмг (173,3ммоль) гідрохлориду піридину у
15мл 2-етоксіетанолу нагрівали при 1007С протягом 2 годин. Обробка давала 373,8мг (7995) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 242"С (розк.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 315,9.
НАСІМ5: обчислено 315,112 для СівНізМ5О (МУ), знайдено 315,1126.
Приклад 149 4-(ЗН-Бензотриазол-5-іламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 141, 218,6мг (ммоль) 4-хлор-8-метокси-3- хінолінкарбонітрилу, 161,Омг (1,2ммоль) 5-амінобензотриазолу та 115,бмг (1ммоль) гідрохлориду піридину у 10мл 2-етоксіетанолу нагрівали при 100"С протягом 1 години. Обробка давала 213,5мг (67,695) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 2250"7С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 316,9. НКСІМ5: обчислено 316,107 для С17Ні2М6О (МУ), знайдено 316,1079.
Приклад 150 4-(1нН-Індол-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 141, 248,7мг (1ммоль) 4-хлор-6б,7-диметокси-
З-хінолінкарбонітрилу, 158,6мг (1,2ммоль) 5-аміноіїндолу та 115,бмг (1ммоль) гідрохлориду піридину у 10мл 2-етоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 0,5 години. Обробка давала 338,7мг (98,595) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 22507С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 344,9. НЕСІМ5: обчислено 344,127 для СгоНівО» (МУ), знайдено 344,1277.
Приклад 151 4-(1нН-Бензоїмідазол-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 150, 248,7мг (1ммоль) 4-хлор-6б,7-диметокси-
З-хінолінкарбонітрилу, 159,8мг (1,2ммоль) 5-амінобензоіїмідазолу та 115,6бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину у 1Омл 2-етоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 1 години.
Обробка давала 233,бмг (67,795) продукту у вигляді коричневої твердої речовини, т.пл. 230"С (розк.), мас- спектр (електророзпилення, т/е): МАН 345,9. НЕСІМ5: обчислено 346,1304 для С1і9Ні5М5О» (М), знайдено 346,1325.
Приклад 152 6,7-Диметокси-4-(2-метил-1Н-бетаоімідазол-5-іламіно)хінолін-З-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 150, 248,7мг (1ммоль) 4-хлор-6б,7-диметокси-
З-хінолінкарбонітрилу, 294 4мг (2,0ммоль) 2-метил-5-амінобензимідазолу та 115,бмг (1ммоль) гідрохлориду піридину у їТОмл 2-етоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 4 годин.
Обробка давала 220 2мг (61,395) продукту у вигляді твердої речовини кольору піску, т.пл. 2077С (розк.), мас- спектр (електророзпилення, т/є): МАН 359,9. НЕСІМ5: обчислено 359,138 для СгоіНі?М5О» (МЕ), знайдено 359,1403.
Приклад 153 6,7-Диметокси-4-(хінолін-б-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 150, 248,7мг (1ммоль) 4-хлор-6б,7-диметокси-
З-хінолінкарбонітрилу, 173,8мг (1,2ммоль) 6-амінохіноліну та 115,6мг (1ммоль) гідрохлориду піридину у 15мл 2-етоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 6 годин. Обробка давала 212,5мг (59,595) продукту у вигляді оранжевої твердої речовини, т.пл. 241-243"С, мас-спектр (електророзпилення, т/є): МАН 356,8. НЕСІМ5: обчислено 356,127 для СгоНі7М5О» (МУ), знайдено 356,1275.
Приклад 154 4-(4-Хлорнафталін-1-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 150, 248,7мг (1ммоль) 4-хлор-6б,7-диметокси-
З-хінолінкарбонітрилу, 213,2мг (1,2ммоль) 1-аміно-4-хлорнафталінену та 115,6мг (1ммоль) гідрохлориду піридину у 12мл 2-етоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі. Обробка давала 290,1мг (74,495) продукту у вигляді жовтувато-зеленої твердої речовини, т.пл. 2250"С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 390,2. НЕСІМ5: обчислено 389,093 для Сг22НієМзО»2СІ (М), знайдено 389,0938.
Приклад 155 6,7-Диметокси-4-(5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-1-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 150, 248,7мг (1ммоль) 4-хлор-6б,7-диметокси-
З-хінолінкарбонітрилу, 176,7мг (1,2ммоль) 1-аміно-5,6,7,8-тетрагідронафталіну та 115,бмг (ммоль) гідрохлориду піридину у 12мл 2-етоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 2 годин. Обробка давала 195,1мг (54,395) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 2487 (розк.), мас- спектр (електророзпилення, т/е): МАН 360,1. НЕСІМ5: обчислено 359,163 для Сг2НівєМзО»сСІ (МУ), знайдено 359,1632.
Приклад 156 4-(ЗН-Бензотриазол-5-іламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-З-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 150, 278,7мг (1ммоль) 4-хлор-6б,7-диметокси-
З-хінолінкарбонітрилу, 161,3мг (1,2ммоль) 5-амінобензотриазолу та 115,6мг (Іммоль) гідрохлориду піридину у ТОмл 2-етоксіетанолу нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 10 хвилин.
Обробка давала 246,Змг (65,495) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 2057С (розк.), мас-спектр (електророзпилення, т/є): МАН 376,9. НЕСІМ5: обчислено 376,128 для С1і9НієМевОз (М), знайдено 376,1264.
Приклад 157 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-6-метокси-7-|(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|хінолін-3-карбонітрил
Реакційну суміш, що складається з 196,5мг (0,5ммоль) 7-(2-хлоретокси)-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6- метоксихінолін-З-карбонітрилу, 500,9мг (5ммоль) 1-метилпіперазину та 74,5мг (0,5ммоль) йодиду натрію у 10мл ДМЕ нагрівали при 1357С протягом 15 годин в атмосфері М» у запаяній ампулі. Після охолоджування розчинник видаляли і залишок переносили у 15мл насиченого розчину солі. Водний розчин екстрагували 1595 метанол/хлористий метилен. Органічний розчин сушили над Маг25О4 та фільтрували. Видалення розчинника давало сирий твердий продукт. Очищення сирого продукту з використанням препаративної ТСХ (виявляючий розчинник: 1595 метанол/хлористий метилен) давала жовту спінену тверду речовину.
Розтирання спіненої твердої речовини з простим ефіром давало 117,9мг (51,695) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 1797 (розк.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 458,0.
Приклад 158 7-2-(2-Гідроксіетил)аміно|стокси)-4(1 Н-індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 157, 196,5мг (0,5ммоль) 7-(2-хлоретокси)-4- (1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 375,бмг (5,0ммоль) 2-(метиламіно)етанолу та 75,0мг (0,5ммоль) йодиду натрію у 5мл ДМЕ нагрівали при 13573 протягом 15 годин. Обробка давала 116,4мг (54,095) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 179"С (розк.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 433,0.
Приклад 159 7-2-ІБіс-(2-гідроксіетил)аміно|етокси)-4-(1 Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-З-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 157, 196,5мг (0,5ммоль)7-(2-хлоретокси)-4- (1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 525,7мг (5, 0ммоль) дієтаноламіну та 75,0мг (0,5ммоль) йодиду натрію у бмл ДМЕ нагрівали при 1357"С протягом 15 годин. Обробка давала 109,1мг (47,295) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 1507 (розк.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 463,0.
Приклад 160 7-І2-(4-Гідроксипіперидин-1-іл)етокси|-4-(індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 157, 196,5мг (0,5ммоль) 7-(2-хлоретокси)-4- (1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-3-карбонітрилу, 505,8мг (5,0ммоль) 4-гідроксипіперидину та 75,0мг (0,5ммоль) йодиду натрію у 5мл ДМЕ нагрівали при 13573 протягом 16 годин. Обробка давала 97,9мг (42,895) продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини, т.пл. 174"С (розк.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 459,0.
Приклад 161 7-2-((4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-іл)етокси|-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-З-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 157, 196,5мг (0,5ммоль) 7-(2-хлоретокси)-4- (1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-3-карбонітрилу, 651, ,Омг (5,0ммоль) 1-(2-гідроксіетил)пиперазину та 75,0мг (0,5ммоль) йодиду натрію у 5мл ДМЕ нагрівали при 1357С протягом 16 годин. Обробка давала 90,5мг (37,195) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 174"С (розк.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 488,0.
Приклад 162 7-І2-(1,4-Діокса-8-азаспіро(|4.5|дек-в-іл)етокси1-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 157, 196,5мг (0,5ммоль) 7-(2-хлоретокси)-4- (1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 716,О0мг (5,О0ммоль) 1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|декани та 75,0мг (0,5ммоль) йодиду натрію у Змл ДМЕ нагрівали при 1357С протягом 16 годин. Обробка давала 173,1мг (69,295) продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини, т.пл. 2457С (розк.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 501,0.
Приклад 163 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-6-метокси-7-(2-тіоморфолін-4-іл-етокси)хінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 157, 173,Омг (0,44ммоль) 7-(2-хлоретокси)-4- (1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 454,0мг (4,4ммоль) тіоморфоліну та 66,0мг (0,44ммоль) йодиду натрію у 4мл ДМЕ нагрівали при 135"С протягом 16 годин. Обробка давала 108,4мг (53,595) продукту у вигляді ясно-жовтої твердої речовини, т.пл. 213-2157С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 461,0.
Приклад 164 7-(2-(1,3)Діоксолан-2-ілметилметиламіно)етокси|-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-3- карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 157, 173,Омг (0,44ммоль) 7-(2-хлоретокси)-4- (1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 515,5мМг (4, 4ммоль) 2-(1,3|-діоксолан-2- ілметил)метиламіну та 6б,Омг (0,44ммоль) йодиду натрію у 4мл ДМЕ нагрівали при 13573 протягом 16 годин. Обробка давала 136,1мг (65,295) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 185-187"С, мас- спектр (електророзпилення, т/е): МАН 475,1.
Приклад 165 7-І2-(3,4-Дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)етокси|-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-З-карбонітрил
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному у прикладі 157, 173,Омг (0,44ммоль) 7-(2-хлоретокси)-4- (1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-3-карбонітрилу, 586,Омг (4,4ммоль) 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну та 6б,Омг (0,44ммоль) йодиду натрію у 4мл ДМЕ нагрівали при 1357"С протягом 16 годин. Обробка давала 109,Змг (50,690) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 170-1737"С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 491,0.
Приклад 166 7-(2-Хлоретокси)-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,50г( (1 еквівалент) /7-(2-хлоретокси)-4-хлор-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,25г (1, Теквівалента) б-аміноіндазолу, 0,22г (1,1 еквівалента) тідрохлориду піридину та 15мл 2-метоксіетанолу нагрівали на масляній бані при 1207С протягом 2 годин. Контроль за ходом реакції здійснювали з використанням тонкошарової хроматографії (ацетон/гексан 1:1). Через 2 години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури; додавали у загальній складності 25мл 1М розчину бікарбонату натрію та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Отриманий осад збирали, промивали водою та сушили у вакуумі при 60"С протягом ночі, отримуючи 0,645г (9795) цільового продукту: мас-спектр (електророзпилення т/є): МАН - 393,9 (МН); Аналіз обчислено для СгоНібєСІМ5О2: 2Н20: Обчислено
С:55,88; Н:4,69; М: 16,29; Знайдено С:55,63; Н:4,78; М:15,24.
Приклад 167 7-(2-Диметиламіноетокси)-4-(1 Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,67г (1 еквівалент) 7-(2-хлоретокси)-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,097г (0,4 еквівалента) йодиду натрію та 15мл 2М диметиламіну у тетрагідрофурану нагрівали при 13570 протягом 14 годин у запаяній ампулі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, органічний шар сушили над сульфатом магнію та концентрували, отримуючи 0,50м. Сирий продукт очищали хроматографією (силікагель: етилацетат, етилацетат/метиловий спирт/триетиламін 6:4:0,1), отримуючи 0,312г (4695) чистого продукту, т.пл. 218-2197С: мас-спектр (електророзпилення т/еє): МАН - 402,9.
Приклад 168 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-6-метокси-7-(2-морфолін-4-іл-етокси)хінолін-3-карбонітрил
Вказану у заголовку сполуку отримували за способом прикладу 167 з використанням 0,616г 7-(2- хлоретокси)-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,094г йодиду натрію та 2,0Змл морфоліну, отримуючи після очищення хроматографією (силікагель: етилацетат, етилацетат/уметиловий спирт/триетиламін 6:4:0,1) 0,196г (2895) цільового продукту, т.пл. 133-135"С; мас-спектр (електророзпилення т/е): МАН 445,0.
Приклад 169 4-(ЗН-Бензотриазол-5-іламіно)-7-(2-хлоретокси)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Вказану у заголовку сполуку отримували за способом прикладу 166 з використанням 0,442г 7-(2- хлоретокси)-4-хлор-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,22г 5-амінобензотриазолу, 0,190г гідрохлориду піридину та 15мл 2-метоксіетанолу, даючи 0,48г (8295) цільового продукту: мас-спектр (електророзпилення т/е): МАН : 394,8.
Приклад 170 7-(3-Хлорпропокси)-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-З-карбонітрил
Вказану у заголовку сполуку отримували за способом прикладу 166 з використанням 0,311г 7-(3- хлорпропокси)-4-хлор-б6-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,147г б-аміноїмідазолу, 0,128г гідрохлориду піридину та 12мл етоксіетанолу, отримуючи 0,367г (9095) цільового продукту, т.пл. 280-285"С; мас-спектр (електророзпилення т/є): МАН 407,9.
Приклад 171 4-(1нН-Індазол-б-іламіно)-6-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил
Вказану у заголовку сполуку отримували за способом прикладу 167 з використанням 0,408г (3- хлорпропокси)-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу, 1,4мл морфоліну, 0,060г йодиду натрію та 12мл диметилового ефіру етиленгліколю, отримуючи 0,255г (5695) цільового продукту, Т.пл. 143- 14572; НЕМ5: С25НовМеОз: т/2 4582084; 5 (ти)- 1,7.
Приклад 172 4-ЇЗ-Хлор-4-(1-метил-2-імідазолілтіо)феніламіно|-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил
У відповідності зі способом прикладу 141 взаємодія 4-хлор-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрилу з 3-хлор- 4-(1-метил-2-імідазолілтіоданіліном (М/О-9615118) давала вказану у заголовку сполуку у вигляді рудувато- коричневої твердої речовини, т.пл. 285-29070.
Приклад 173 4-ІЗ-Хлор-4-(1-метил-2-імідазолілтіо)феніламіно|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил
У відповідності зі способом прикладу 141 взаємодія 4-хлор-6б,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрилу з 3- хлор-4-(1-метил-2-імідазолілтіо)даніліном (М/О-9615118) давала вказану у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 302-30770.
Приклад 174 4-(З-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)феніламіно|-б-нітрохінолін-З-карбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 250мл етанолу та 6,18г (25,8ммоль) 3- хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)аніліну (УМО-9615118) нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері М2. Через 375 години забирали після нагрівання та підлуговували насиченим розчином бікарбонату натрію. Видаляли розчинники та здійснювали азеотропну відгонку з етанолом.
Залишок суспендували з гексаном та збирали тверді речовини. Промивали водою, сушили у вакуумі.
Кип'ятили тверді речовини у гексані для видалення надлишку аніліну, сушили на повітрі. Кип'ятили у 2л етилацетату та через крайню нерозчинність збирали тверді продукти та сушили у вакуумі, отримуючи 5,90г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення т/е): МАН - 437,2, 4391.
Приклад 175 6-Аміно-4-ІЗ-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсудьфаніл)феніламіної|хінолін-З-карбонітрил
Суміш 5,734г (13,1ммоль) 4-ІЗ-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілесульфаніл)феніламіно|-б-нітрохінолін-3- карбонітрилу, 250мл етанолу та 14,83г (65,6ммоль) дигідрату хлориду олова нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері М». Після нагрівання забирали через 27; години і додавали великий об'єм крижаної води. Підлуговували бікарбонатом натрію та перемішували протягом 2 годин. Все ще лужну суміш екстрагували хлороформом, перемішували органічний шар з Оагсо, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Видаляли розчинник і сушили у вакуумі, отримуючи 2,86г жовто-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення т/е): МН - 407,3, 409,3.
Приклад 176
М-(4-(З-Хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)-феніламіно|-3-ціанохінолін-6-іл)іуакриламід
Розчиняли велику частину 1,00г (2,4бммоль) /б-аміно-4-ІЗ-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2- ілсульфаніл)феніламіноїЇхінолін-З3-карбонітрилу у З,5Бмл гарячого ДМФ, додавали л12мл ТГФ та охолоджували до 0"С. Додавали 377мкл триетиламіну та 225мкл (2,70ммоль) акрилоілхлориду. Через 15 хвилин видаляли крижану баню та через 2 години видаляли розчинник. Залишок суспендували у воді, збирали тверді продукти сушили на повітрі протягом ночі. Кип'ятили в етилацетаті, збирали тверді речовини і сушили у вакуумі, отримуючи 67О0мг жовтувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення т/е): Ман - 461,1, 462,2.
Приклад 177 6-Аміно-4-(1Н-індол-5-іламіно)хінолін-З-карбонітрил
Заливали 200мг 1095 паладію-на-вугіллі 7бмл етанолу, додавали 2,00г (6б,07ммоль) 4-(1Н-індол-5- іламіно)-6б-нітрохінолін-3-карбонітрилу та 477мкл (15,2ммоль) гідразину. Нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері М» протягом 2 годин. Фільтрували гарячим через целіт та промивали гарячим метанолом. Розчинник видаляли і сушили у вакуумі (50"С), отримуючи 1,89г коричневої твердої речовини: мас-спектр (т/е електророзпилення): МН - 300,2.
Приклад 178
З-Хлор-4-(1,3-тіазол-2-ілсульфаніл)анілін
До суспензії 3,8г гідриду натрію (6095 у мінеральному маслі) у 100мл диметилформаміду повільно додавали розчин 10,0г 2-меркаптотіазолу у 100мл диметилформаміду. Через 15 хвилин додавали розчин 15,0г З3-хлор-4-фторнітробензолу у 5бмл диметилформаміду. Через 4 години суміш виливали у воду.
Отриману тверду речовину збирали, промивали водою та сушили у вакуумі. Дану речовину механічно перемішували при кипінні із зворотним холодильником зі сумішшю 830мл метанолу, 230мл води, 37,0г хлориду амонію та 30,1г порошку заліза протягом 4 годин. Киплячу суміш фільтрували. З фільтрату видаляли розчинник і залишок екстрагували гарячим етилацетатом. Етилацетатний розчин фільтрували через коротку колонку з силікагелем. Розчинник видаляли і залишок перекристалізовували з суміші ефір- гексан, отримуючи 17,7г не зовсім білої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/є): МАН 243,1.
З використанням методики, аналогічної описаної вище, можуть бути отримані наступні проміжні продукти, необхідні для отримання сполук за даним винаходом.
З-хлор-4-(1Н-імідазол-1-іл)анілін 2-(4-аміно-2-хлорфеніл)сульфаніл|-4(З3Н)-хіназолінон
М-(4-аміно-2-хлорфеніл)-М-(З-піридинілметил)ацетамід 2-хлор-М-1-(5-«трифторметил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-1,4-бензолдіамін
З-хлор-4-(4,6-диметил-2-піримідиніл)сульфаніліанілін
З-хлор-4-(4-метил-2-піримідиніл)усульфаніліанілін 4-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніл|-3-«трифторметил)анілін 4-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніл|-3-(хлор)анілін
Приклад 179 1-(2-хлор-4-амінобензил)-1Н-імідазол
Розчин 10г 4-бромметил-З-хлорнітробензолу та 5,44г імідазолу у 125мл тетрагідрофурану нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник видаляли і залишок розчиняли в етилацетаті. Розчин промивали водою та сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли і залишок екстрагували декілька разів простим ефіром. Ефірні екстракти розбавляли двома об'ємами гексану. 1-(2-
Хлор-4-нітробензил)-1Н-імідазол (4,3г) кристалізувався у вигляді білої твердої речовини. 4г порцію даної речовини механічно перемішували при кипінні із зворотним холодильником з 153мл метанолу, 52мл води, 8,1г хлориду амонію та 6,бг порошку заліза протягом 2 годин. Гарячу суміш фільтрували і тверді речовини промивали гарячою сумішшю метанол-тетрагідрофуран. Розчинники видаляли з об'єднаних фільтратів.
Залишок екстрагували декілька разів гарячим етилацетатом. Етилацетатний розчин обробляли сульфатом магнію і активованим вугіллям. Фільтрування і видалення розчинника давали 3,9г вказаної у заголовку сполуки.
З використанням способів, описаних вище у прикладах 1-179, і способів, описаних у патентних заявках
МО-98/43960 та УМО-99/09016, були отримані сполуки за даним винаходом, перелічені у таблиці 5.
Таблиця 5 карбонітрил 4-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-б-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3- карбонітрил карбонітрил 4-Ц2-Аміно-4-хлорфеніл)аміно1|-6,7-диметокси-3- хінолінкарбонітрил 4-(3-Хлор-4-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфаніліаніліно)-7- зве | етоксиб нт ноліаротил 01000000 Ла б-аміно-4-(З-хлор-4-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніліаніліно)- 000 атом 7-метокси-3-хинолинкарбонитрил (Е)-М-(4-(3-хлор-4-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніл|аніліно)-3- м, ціано-7-метокси-6-хінолініл)-4-(диметиламіно)-2-бутенамід 274,7 (Мі2Нн) 2 4-ІЗ-хлор-4-(1,9-тіазол-2-ілсульфаніл)аніліно|-7-метокси-б-нітро-3- 000 оо хінолінкарбонітрил б-аміно-4-(З-хлор-4-(1,3-тіазол-2-ілсульфаніл)аніліно|-7-метокси-3-
ВЕС ній НИКИ НЕСТИ (Е)-М-14-ІЗ-хлор-4-(1,3-тіазол-2-ілсульфаніл)аніліно|-3-ціано-7- ДЯ метокси-6-хінолінілі-4--диметиламіно)-2-бутенамід 276,2 (Ма2Ну 4-ІЗ-хлор-4-(1Н-імідазол-1-іл)аніліно|-7-метокси-6б-нітро-3- имя, хінолінкарбонітрил 211,1 (Мі2Нн)? б-аміно-4-|ІЗ-хлор-4-(1Н-імідазол-1-іл)аніліно|-7-метокси-3- ДЯ хінолінкарбонітрил 196,2 (М-2НУ
(Е)-М-(413-хлор-4-(1Н-їмідазол-1-іл)аніліно|-3-ціано-7-метокси-6- ДЯ хінолініл)-4-(диметиламіно)-2-бутенамід 251,7 (Ма2Ну 4-(3-хлор-4-І((4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолінілусульфаніл|аніліно)-7- п ЕЧАя метокси-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил 266,2 (Ма2Н)? те ТЕ нн о ння 1 ЕН хіназолініл)сульфаніліаніліно)-7-метокси-3-хінолінкарбонітрил 251,1 (Ма2Н)? (Е)-М-(3-хлор-4-((4-оксо-3,4-дигідро-2- 612,4 (Мен) 199 |Хіназолініл)сульфанілі|аніліно)-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл)-4- 306 7 (Мегну? диметиламіно)-2-бутенамід " б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-|4-(4- піридинілметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 255,7 (Ма2Н)? б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси |-4-|4- (3- піридинілметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 255,7 (Мя2НОІ? б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-|4-(2- піридинілметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 255,7 (Ма2НУІ? (Е)-М-(4-(4-(ацетил(З-піридинілметил)аміно|-З-хлораніліно)-3- ПД ЕДИя ціано-7-метокси-6-хінолініл)-4-(диметиламіно)-2-бутенамід 292,7 (Мі2Н) 2
М-(2-хлор-4-((З-ціано-7-метокси-6б-нітро-4-хінолініл)уаміно|феніл)-М- мая
З-піридинілметил)ацетамід 252,2 (Ма2Ну
М-(4-І(в-аміно-3-ціано-7-метокси-4-хінолініл)аміно|-2-хлорфенілі)- ДЕД
М-(З-піридинілметил)ацетамід 237,2 (Мі2Н) 2 -(4-16-(ацетиламіно)-3-ціано-7-метокси-4-хінолініл|Іаміно)-2- хлорфеніл) М. З"піридиніпметил)ацетамі ! яв піримідиніл)аніліно|-7-метокси-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил 4-(3-хлор-4-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніліаніліно)- 7-метокси- лов |в б-метокси-7-|ІЗ-(4-морфолініл)пропокси1-4-|4-(3- тіенілметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 258,3 (Ма2Н)? б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-|4-(2- тіенілметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 258,3 (Мі2НО)І? б-метокси-4-(4-феноксіаніліно)- 7-(2-(2Н-1,1,3-триазол-2-іл)етокси|- ем | молнароонтвил | вЯвв ето б-метокси-4-(4-феноксіаніліно)-7-12-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)етокси|-
З-хінолінкарбонітрил 4-(4-бензиланіліно)-6-метокси-7-12-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)етокси|-
З-хінолінкарбонітрил 4-(4-бензиланіліно)-б-метокси-7-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)етокси|- я оліарвонирит 10000006 б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-|4-(2- піридинілокси)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 256,8 (Мі2Н)І? 4-(3-хлор-4-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніліаніліно)-6- метокси-7-І3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил 283,5 (Мі2Н) 2 4-І4-(2-фурилметил)аніліно|-6-метокси-7-(3-(4- морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил 250,3 (Ма2Н)? б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси1|-4-|4-(тетрагідро-2- фуранилметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 252,4 (Маі2нНОІ? 4-І4-(3-фурилметил)аніліно|-6-метокси-7-І3-(4- морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил 250,3 (Ма2Н)? б-метокси-7-ІЗ-(4-морфолініл)пропокси1-4-|(4-(тетрагідро-3- фуранилметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 252,2 (Мя2НОІ? 4-(3-хлор-4-(І5-(трифторметил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|аміно)аніліно)- 0 взвимену 7-етокси-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил (Е)-М-(4-(3-хлор-4-Ц5-(трифтор-метил)-1,3,4-тіадіазол-2- 617,3 (Мен) 222 іл|Іаміно)аніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл|-4-(диметиламіно)-2- 309 3 (Магнуг бутенамід ' 4-ІЗ-хлор-4-(4-піридинілокси)аніліно|-7-етокси-б-нітро-3- ДЕАИИЯ хінолінкарбонітрил 231,6 (Мі2Н)І? б-аміно-4-|З-хлор-4-(4-піридинілокси)аніліно|-7-етокси-3- ДЕ хінолінкарбонітрил 216,6 (Мі2нН)2 (Е)-М-(4-ІЗ-хлор-4-(4-пиридинилокси)аніліно|-3-ціано- 7-етокси-6- ПД ЕАЛИЯ хінолініл)-4-(диметиламіно)-2-бутенамід 272,2 (Ма2Н)І? 4-(З-хлор-4-|(З-піридиніл-метил)аміно|аніліно)-7-метокси-б-нітро-3- ПД ЕАИия хінолінкарбонітрил 231,4 (Мі2Н) 2 6-аміно-4-(3-хлор-4-((4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)сульфаніліаніліно)-7- метокси-3-хінолінкарбонітрил б-аміно-4-(З-хлор-4-ЦП5-(трифторметил)-1,3,4-тіадіазол-2- іламінозаніліно) т-оток З кінолінкарбонітоил 00 вові 229 | б-метокси-7-ІЗ-(4-морфолініл) пропокси|-4-(4-(2-фенілетил)аніліноЇ-/ 508-108
З-хінолінкарбонітрил 262,4 (Мі2Н)2
(Е)-М-(4-(3-хлор-4-((4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніліаніліно)-3- іано-7-метокси-6-хінолініл)-4-(диметиламіно)-2-бутенамід 314,3 (Мі2Н)2 4-ІЗ-хлор-4-(1Н-імідазол-1-іл)аніліно|-6-метокси- 7-І3-(4- морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил 260,3 (Ма2НУІ? б-метокси-7-|ІЗ-(4-морфолініл)пропокси1-4-|4-(3- піридинілокси)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 256,7 (Ма2Н)? 4-ІЗ-хлор-4-(4-піридинілокси)аніліно|-6-метокси- 7-(3-(4- морфолініл)пропокси1-3-хінолінкарбонітрил " 273,8 (Ма2Ну б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-|4-(4- піридинілокси)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 256,8 (Ма2Н)? 4-(2-хлор-4-(1,3-тіазол-2-ілсульфаніл)аніліно|-б-метокси-7-(3-(4- морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил 284,7 (Ма2Н)?
М-(2-хлор-4-((3-ціано-б-метокси-7-ІЗ-(4-морфолініл)пропокси|-4- хінолінілл'аміно)фенілІ-М-(З-піридинілметил)ацетамід " 301,3 (Ма2Н) 2 б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-|(4-(1Н-тетразол-5- ілметил)аніліно|-З-хінолінкарбонітрил " 251,0 (Ма2Н)? б-метокси-7-|ІЗ-(4-морфолініл)пропокси1-4-І(4-(2Н-1,2,3-триазол-2- ілметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 250,8 (Мя2НО)І? б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)-пропокси|-4-І4-(1Н-1,2,3-триазол-1- ілметил)аніліно|-З-хінолінкарбонітрил 250,7 (Ма2НУІ? 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-6-метокси-7-(2-(2Н-1,2,3-триазол- 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-6-метокси-7-(2-(1Н-1,2,3-триазол- 1-ілуетокси|-3-хінолінкарбонітрил ' 7-етокси-6-нітро-4-І4-І(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніл|-3- 000 вом (трифторметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил ' б-аміно-7-етокси-4-(4-((4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніл|-3- (трифторметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил 000 вваомю (Е)-М-(3-ціано-7-етокси-4-І4-((4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніл|-3- п ЕИия трифторметил)аніліно|-6-хінолінілі"-4--(диметиламіно)-2-бутенамід 338,3 (Ма2Н)2 4-ІЗ-хлор-4-(1Н-імідазол-1-ілметил)аніліно|-7-етокси-6-нітро-3- мая, хінолінкарбонітрил 225,2 (Мі2Н) 2 б-аміно-4-|ІЗ-хлор-4-(1Н-імідазол-1-ілметил)аніліно|-7-етокси-3- п ЕИя хінолінкарбонітрил 210,3 (Мі2Н)2 (Е)-М-14-ІЗ-хлор-4-(1Н-імідазол-1-ілметил)аніліно|-3-ціано- 7- ДИ етокси-б-хінолініл)-4-(диметиламіно)-2-бутенамід 265,8 (Ма2НУ 2 4-(3-хлор-4-((4-метил-2-піримідиніл)усульфаніліаніліно)-7-етокси-6- яв ролети 0000030 б-аміно-4-(3-хлор-4-І(4-метил-2-піримідиніл)сульфаніл|аніліно)-7- 00 зви етокси-3-хінолінкарбонітрил ' (Е)-М-(4-(3-хлор-4-((4-метил-2-піримідиніл)сульфаніл|аніліно)-3- мая, ціано-7-етокси-б-хінолініл)-4--(диметиламіно)-2-бутенамід 287,8 (Ма2Н)? 4-(3-хлор-4-(4,6-диметил-2-піримідиніл)усульфаніліаніліно)-7- 261 сти нро о ноліароонвия с 0100000000ОИ МН
ВЕС все НИ НИМ МНН ННЯ ПОС піримідиніл)усульфаніліаніліно)-7-етокси-3-хінолінкарбонітрил (Е)-М-(4-(3-хлор-4-((4,6-диметил-2-піримідиніл)сульфаніл|аніліно)- ДЯ
З-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-4-(диметиламіно)-2-бутенамід 294,8 (Мі2Н) 2 4-І4-(1Н-імідазол-2-ілметил)аніліно|-6-метокси-7-(3-(4- морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил 250,3 (Ма2Н)? б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-|4-(1Н-тетразол-1- ілметил)аніліно|-3-хінолінкарбонітрил І 251,3 (Мя2НОІ? б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-(4-(2Н-тетразол-2- ілметил)аніліно|-З-хінолінкарбонітрил " 251,3 (Ма2Н)? 4-(З-хлор-4-І(4,6-диметил-2-піримідиніл)сульфанілІаніліно)-6- метокси-7-І3-(4-морфолініл)іпропокси1|-3-хінолінкарбонітрил 296,2 (Ма2Ну 2 4-(3-хлор-4-((4-метил-2-піримідиніл)сульфаніліаніліно)-б-метокси- 7-ІЗ--4-морфолініл)пропокси1-3-хінолінкарбонітрил 289,2 (Ма2Ну (Е)-М-І4-(3З-хлор-4-Це-(феніл-сульфаніл)ацетиліаміно)аніліно)-3- ціано-7-метокси-6-хінолініл|-4-диметиламіно-2-бутенамід 301,1 (Ма2Ну 4-(4-(2,6-диметоксифенокси)аніліно|-б-метокси-7-І|3-(4- б-метокси-4-(4-(З-метокси-фенокси)аніліно|-7-|3-(4- б-метокси-4-(4-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)усульфанілі|аніліно)- 7-(3- 4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил ' ' (Е)-М-І4-(З-хлор-4-(1,3-тіазол-2-ілсульфаніл)аніліно|-З-ціано-7- ИДЕая метокси-6-хінолініл)-4-((2-метоксіетил)у(метил)аміно|-2-бутенамід 298,1 (Мі2Н)? (Е)-М-(4-(3-хлор-4-((5-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніліаніліно)-3- ДИНЯ іано-7-метокси-6-хінолініл)-4--диметиламіно)-2-бутенамід 3141 (Ма2нН)2
(Е)-М-(4-(3-хлор-4-((4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніліаніліно)-3- ДИ іано-7-етокси-6б-хінолініл)-4--диметиламіно)-2-бутенамід 321,2 (Мі2Н)2 4-(3-хлор-4-((4,6-диметил-2-піримідиніл)сульфаніліаніліно)-6,7- диметокси-3-хінолінкарбонітрил 6,7-диметокси-4-(16-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніл|-3- піридиніламіно)- З-хінол нкарбонітрил 4-(3-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніліаніліно)-6- 268 | метокси-7-І3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упропокси |-3- 232-234 547,3 (МН) хінолінкарбонітрил 4-(3-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)сульфаніліаніліно)-6- 269 | метокси-7-І3-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)упропокси|-3- 208-210 547,3 (МН) хінолінкарбонітрил
UA2001042929A 1998-09-29 1999-09-22 Substituted 3-cyanoquinolines, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, a method for the treatment, inhibiting the growth or elimination of neoplasms and a method for the treatment, inhibiting progressing or elimination of polycystic kidney disease using them UA72749C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16280298A 1998-09-29 1998-09-29
PCT/US1999/022054 WO2000018761A1 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72749C2 true UA72749C2 (en) 2005-04-15

Family

ID=22587189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001042929A UA72749C2 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Substituted 3-cyanoquinolines, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, a method for the treatment, inhibiting the growth or elimination of neoplasms and a method for the treatment, inhibiting progressing or elimination of polycystic kidney disease using them

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1117659B1 (uk)
JP (1) JP4548642B2 (uk)
KR (1) KR100705142B1 (uk)
CN (1) CN1165532C (uk)
AR (1) AR035155A1 (uk)
AT (1) ATE255575T1 (uk)
AU (1) AU763669B2 (uk)
BR (1) BR9914167B1 (uk)
CA (1) CA2344169C (uk)
CZ (1) CZ303899B6 (uk)
DE (1) DE69913364T2 (uk)
DK (1) DK1117659T3 (uk)
EA (1) EA004436B1 (uk)
ES (1) ES2211175T3 (uk)
HU (1) HUP0103520A3 (uk)
IL (2) IL142121A0 (uk)
NO (1) NO324563B1 (uk)
NZ (1) NZ510551A (uk)
PL (1) PL201475B1 (uk)
PT (1) PT1117659E (uk)
SK (1) SK284846B6 (uk)
TW (1) TWI233437B (uk)
UA (1) UA72749C2 (uk)
WO (1) WO2000018761A1 (uk)
ZA (1) ZA200102729B (uk)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
MXPA02010222A (es) 2000-04-18 2003-05-23 Agouron Pharma Pirazoles para inhibir proteina cinasa.
WO2002012226A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1337513A1 (en) * 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP4307843B2 (ja) 2001-04-19 2009-08-05 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
WO2003008409A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
AR037438A1 (es) * 2001-11-27 2004-11-10 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas como inhibidores de egf-r y her2 quinasas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
AU2002365665A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
AU2002347359A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2003047585A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002365664A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
WO2003064399A1 (fr) * 2002-01-28 2003-08-07 Ube Industries, Ltd. Procede de production de derive de quinazolin-4-one
EP1528925B1 (en) 2002-07-09 2009-04-22 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE60325984D1 (de) * 2002-07-19 2009-03-12 Memory Pharmaceutical Corp 4-aminobenzofuranverbindungen als phosphodiesterase-4-inhibitoren
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003278383B2 (en) 2002-11-04 2007-06-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2005001053A2 (en) 2003-06-09 2005-01-06 Samuel Waksal Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular antagonist
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
MXPA06007018A (es) * 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-quinolino con actividad anti-proliferativa.
MXPA06007017A (es) 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
AU2004309166B2 (en) * 2003-12-23 2008-02-21 Pfizer Inc. Novel quinoline derivatives
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
CA2560305C (en) 2004-03-19 2016-07-05 Imclone Systems Incorporated Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
CA2612449A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Imclone Systems Incorporated Receptor antagonists for treatment of metastatic bone cancer
AU2006286654A1 (en) 2005-07-27 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxy quinoline derivatives as 5-HT6 modulators
AU2006277742B2 (en) 2005-08-08 2010-08-26 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of a VEGF-R inhibitor
JP2009505658A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
KR20080112380A (ko) * 2006-04-14 2008-12-24 아스트라제네카 아베 Ｃｓｆ－１ｒ 키나제 억제제로서의 4-아닐리노퀴놀린-3-카르복스아미드
RU2008139079A (ru) * 2006-06-13 2010-07-20 Вайет (Us) Замещенные 3-цианопиридины в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP2009542778A (ja) 2006-07-13 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｔｋｉキナゾリン誘導体
CA2687909C (en) * 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
AU2008281849B2 (en) 2007-07-27 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
BRPI0914790A2 (pt) 2008-06-17 2015-10-20 Wyeth Llc uso de um composto de vinorelbina e um composto de hki-272, composição farmacêutica e produto e kit para o tratamento de neoplasma
US8669273B2 (en) 2008-08-04 2014-03-11 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
NZ779754A (en) 2009-01-16 2023-04-28 Exelixis Inc Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl] oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2494070A2 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
GB0922302D0 (en) * 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
EP2581372B1 (en) 2010-06-09 2017-06-07 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoquinoline derivatives
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
EP2766497A1 (en) 2011-10-13 2014-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
MX368903B (es) 2013-02-20 2019-10-21 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos en el tratamiento de enfermedades proliferativas.
US9458169B2 (en) 2013-11-01 2016-10-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
RU2720237C2 (ru) 2013-11-18 2020-04-28 Форма Терапеутикс, Инк. Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
CN110627770A (zh) 2013-11-18 2019-12-31 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的四氢喹啉组成物
CN105294682B (zh) 2014-07-26 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
SG11201912997TA (en) * 2017-06-23 2020-01-30 Cstone Pharmaceuticals Coumarin-like cyclic compound as mek inhibitor and use thereof
HRP20240793T1 (hr) 2018-04-18 2024-09-13 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulatori enzima koji modificiraju metil, njihovi pripravci i upotreba
EP3797108B1 (en) 2018-05-21 2022-07-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
LT4003532T (lt) 2019-07-24 2024-11-11 Constellation Pharmaceuticals, Inc. 7-chlor-2- (4-(3-metoksiazetidin-1-il)cikloheksil)-2,4-dimetil-n-((6-metil-4-(metiltio)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)benzo[d][1,3]dioksol-5-karboksamido kristalinės formos
CR20220236A (es) 2019-11-28 2022-10-03 Bayer Pharma AG Aminoquinolonas sustituidas como inhibidores de dgk alfa para la activación inmune

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Also Published As

Publication number Publication date
IL142121A (en) 2006-10-05
AR035155A1 (es) 2004-05-05
BR9914167B1 (pt) 2011-03-09
NO324563B1 (no) 2007-11-19
ES2211175T3 (es) 2004-07-01
PT1117659E (pt) 2004-04-30
SK284846B6 (sk) 2005-12-01
CN1165532C (zh) 2004-09-08
JP2002525369A (ja) 2002-08-13
HUP0103520A3 (en) 2003-01-28
NO20011575D0 (no) 2001-03-28
TWI233437B (en) 2005-06-01
HK1035188A1 (en) 2001-11-16
NZ510551A (en) 2003-03-28
CN1320121A (zh) 2001-10-31
WO2000018761A1 (en) 2000-04-06
CZ303899B6 (cs) 2013-06-19
SK4132001A3 (en) 2002-01-07
BR9914167A (pt) 2001-06-19
DK1117659T3 (da) 2004-03-22
EP1117659A1 (en) 2001-07-25
EA004436B1 (ru) 2004-04-29
DE69913364T2 (de) 2004-06-09
ZA200102729B (en) 2002-07-03
HUP0103520A2 (hu) 2002-02-28
ATE255575T1 (de) 2003-12-15
EA200100411A1 (ru) 2001-10-22
KR20010085854A (ko) 2001-09-07
KR100705142B1 (ko) 2007-04-06
AU763669B2 (en) 2003-07-31
NO20011575L (no) 2001-05-28
IL142121A0 (en) 2002-03-10
AU6159399A (en) 2000-04-17
CA2344169C (en) 2011-07-19
EP1117659B1 (en) 2003-12-03
DE69913364D1 (en) 2004-01-15
CA2344169A1 (en) 2000-04-06
CZ20011038A3 (cs) 2001-09-12
PL201475B1 (pl) 2009-04-30
PL346934A1 (en) 2002-03-11
JP4548642B2 (ja) 2010-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72749C2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, a method for the treatment, inhibiting the growth or elimination of neoplasms and a method for the treatment, inhibiting progressing or elimination of polycystic kidney disease using them
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
DE69818442T2 (de) Substituierte 3-cyanochinoline
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
USRE42376E1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
EP2253620B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2012209038B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
HU230095B1 (hu) Protein tirozin kinázokat gátló hatású szubsztituált 3-cianokinolinok
HK1035188B (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
BRPI9917841B1 (pt) compostos 3-ciano quinolina substituídos e composições compreendendo os mesmos
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003227A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors