UA73149C2 - Aminopropylmethylphosphinic acids - Google Patents
Aminopropylmethylphosphinic acids Download PDFInfo
- Publication number
- UA73149C2 UA73149C2 UA2002064506A UA2002064506A UA73149C2 UA 73149 C2 UA73149 C2 UA 73149C2 UA 2002064506 A UA2002064506 A UA 2002064506A UA 2002064506 A UA2002064506 A UA 2002064506A UA 73149 C2 UA73149 C2 UA 73149C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- fluoro
- compound according
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N skf-97,541 Chemical class CP(O)(=O)CCCN NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 3-amino-2-fluoro-3-oxopropyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027687 belching Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 claims description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- AYRXSQGCNIIFNH-UHFFFAOYSA-N 3-[ethoxy(methyl)phosphoryl]-2-fluorobutanamide Chemical compound CCOP(C)(=O)C(C)C(F)C(N)=O AYRXSQGCNIIFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 claims 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- LRJYUBWOCIHSCA-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-hydroxypropyl)-(difluoromethyl)phosphinic acid Chemical compound NCC(O)CP(O)(=O)C(F)F LRJYUBWOCIHSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CJTIGOOCRLKWAP-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-oxopropyl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CC(=O)CN CJTIGOOCRLKWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 10
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical group OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- GJYJYFHBOBUTBY-UHFFFAOYSA-N alpha-camphorene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C1CCC(CCC=C(C)C)=CC1 GJYJYFHBOBUTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- AGWPTXYSXUNKLV-UHFFFAOYSA-N ethoxy-methyl-oxophosphanium Chemical compound CCO[P+](C)=O AGWPTXYSXUNKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-hydroxypropyl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CC(O)CN FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPAGPTVGKNCYOW-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)F MPAGPTVGKNCYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- RNSIJRUPQJHCBR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(2-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1Cl RNSIJRUPQJHCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical class ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- ZTHNRNOOZGJLRR-UHFFFAOYSA-N chembl112203 Chemical class NCCCP(O)=O ZTHNRNOOZGJLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QLHGLYDXAPYODR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)=CC QLHGLYDXAPYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ZYMKZMDQUPCXRP-UHFFFAOYSA-N fluoro prop-2-enoate Chemical compound FOC(=O)C=C ZYMKZMDQUPCXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940079419 pentoxil Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових сполук, які мають спорідненість до одного або більше рецепторів ГАМА в, а також 9 їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та стереоізомерів. Винахід також стосується способів їх отримання, фармацевтичних композицій, які містять зазначені терапевтично активні сполуки, та використання зазначених активних сполук у терапії.
Рефлюкс
Захворювання шлунково-стравохідний рефлюкс (ШСР) є найпоширенішим захворюванням верхнього 70 шлунково-кишкового тракту. Сучасна терапія направлена на зменшення секреції шлункової кислоти або на зменшення дії кислоти на стравохід, посиленням його очистки, тонусу нижчого стравохідного сфінктера та розвантаженням шлунка. Раніше вважали, що механізм рефлюксу головним чином залежить від гіпотонічного нижчого стравохідного сфінктера. Однак, останні дослідження (наприклад, Ноожау б Оепі (1990)
Сазвзігоепіго!.Сііп. М. Атег. 19, 517-535) показали, що найчастіше випадки рефлюксу відбуваються при тимчасовій 12 релаксації нижчого стравохідного сфінктера, яка далі позначена як ТРНСОС, тобто релаксація, що не приводиться у дію ковтанням. Також показано, що у пацієнтів з ШСР секреція шлункової кислоти є звичайно нормальною.
Відповідно, існує необхідність у сполуках, які зменшують число випадків ТРНСОС і тим самим попереджають рефлюкс.
Фармацевтичні композиції, що містять локальний анестезуючий засіб, придатний для інгібування релаксації нижчого стравохідного сфінктера, розкрито у патентах УМО 87/04077 та 5 5036057. Сучасні агоністи рецептору
ГАМАв, що як показано інгібують ТРНСС, розкрито у УУО 98/11885.
Агоністи рецептору ГАМАв
ГАМА (4-амінобутанова кислота) є ендогенним нейротрансмітером у центральній та периферійній нервових системах. Рецептори ГАМА традиційно поділяють на такі підтипи рецепторів, як ГАМА д та ГАМАв. Рецептори с
ГАМАв належать до надродини сполучених з Г-білюком рецепторів. Описано використання агоністів рецептору (3
ГАМАв при лікуванні розладів ЦНС, як-то релаксація м'язів при спазмах спини, серцево-судинні розлади, астма, розлади рухомості кишківнику як-то синдром подразненого кишківнику (СПК), та як прокінетичні та засоби проти кашлю. Агоністи рецептору ГАМАв розкриті також як корисні при лікуванні блювоти (МО 96/11680), а зараз, як вищезазначено, при інгібування ТРНОС (МО 98/11885). о
Найдослідженим агоністом рецептору ГАМАв є баклофен (4-аміно-3-(хлорфеніл)бутанова кислота), яку «Її розкрито в швейцарському патенті МЯСН449046. Баклофен вже використовують кілька років як антиспазматичний засіб. ЕР 0356128 описує використання певної сполуки, (З-амінопропіл)уметилфосфінової кислоти, як потужного -- агоністу рецептору ГАМАв у терапії. В ЕРО181833 розкрито заміщені З-амінопропілфосфінові кислоти, які, як со виявлено, мають дуже високі спорідненості стосовно ділянок рецептору ГАМА в. За аналогією з баклофеном 3о сполуки можна використовувати, наприклад, як м'язові релаксанти. В ЕР 0399949 розкрито похідні в (З-амінопропіл)уметилфосфінової кислоти, які описано як потужні агоністи рецептору ГАМА в. Ці сполуки, як встановлено, корисні як релаксанти м'язів. ЕРО463969 та ЕК2722192 стосуються похідних 4-амінобутанової кислоти, що мають відмінні гетероциклічні замісники на атомі З карбону бутилового ланцюга. Співвідношення « структура-активність кількох аналогів фосфінових кислот з огляду на їх спорідненості до рецептору ГАМА в, а З також їх дію як релаксантів м'язів обговорено в .). Мей. Спет. (1995), 38, 3297-3312. Висновок цієї статті с полягає в тому, що можна досягти значно більшої релаксації м'язів (5)-енантіомером
Із» З-аміно-2-гідроксипропілметилфосфінової кислоти, ніж за допомогою баклофену, і без небажаної дії на ЦНС.
Винахід стосується нових сполук формули н в, о щі у (о - я М он
ОО з к, - де
Ку - гідроген, гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкоксил або галоген; т. Е» - гідроксил, меркаптогрупа, галоген або оксогрупа; с Кз - гідроген або нижчий алкіл (як варіант заміщений гідроксилом, меркаптогрупою, нижчим алкоксилом, арилом або нижчим тіоалкоксилом);
КЕ, - гідроген, нижчий алкіл (як варіант заміщений арилом) або арил;
К5 - метил, флуорметил, дифлуорметил або трифлуорметил; та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та стереоізомерів, (Ф) за винятком: г ї) рацемату (З-аміно-2-гідроксипропіл)уметилфосфінової кислоти, її) 5-(3-аміно-2-гідроксипропіл)уметилфосфінової кислоти; во її) К-(З-аміно-2-гідроксипропілуметилфосфінової кислоти, їм) (З-аміно-2-гідроксипропіл)удифлуорметилфосфінової кислоти, та м) (З-аміно-2-оксопропіл)уметилфосфінової кислоти.
Краще, якщо сполукою є: (З-аміно-2-флуорпропілууметил)фосфінова кислота, (2К)-(3-аміно-2-флуорпропілууметил|)фосфінова кислота, б5 й й й (25)-(3-аміно-2-флуорпропіл)ууметил)фосфінова кислота,
(З-аміно-2-флуор-1-метилпропіл)уметил)фосфінова кислота або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або стереоізомери.
В рамках винаходу має бути зрозумілим, що, коли Ко є оксогрупою, зв'язок між Ко і карбоном є подвійним зв'язком.
Крім того, в рамках винаходу має бути зрозумілим, що "нижчі" радикали і сполуки -це, наприклад, ті, що мають 7 і більше, зокрема, 4 і більше атомів карбону. Також, загальні терміни мають такі значення:
Нижчий алкіл - це, наприклад, С.і-С;алкіл, як-то метил, етил, п-пропіл або п-бутил, також, ізопропіл, ізобутил, вторинний бутил або третинний бутил, але також може бути С5-Салкіл, як--о пентил, гексил або /о гептил.
Нижчий алкоксил - це, наприклад, Сі-С.алкоксил, як-то метоксил, етоксил, п-пропоксил або п-бутоксил, також ізопропоксил, ізобутоксил, вторинний бутоксил або третинний бутоксил, але також може бути
С5-СУалкоксил, як-то пентоксил, гексоксил або гептоксил.
Нижчий тіоалкоксил - це, наприклад, С4-Сутіоалкоксил, як-то тіометоксил, тіоетоксил, п-тіопропоксил або 7/5 п-тіобутоксил, також тіоізопропоксил, тіоїзобутоксил, вторинний тіобутоксил або третинний тіобутоксил, але також може бути Св5-Стіоалкоксил, як-то тіопентоксил, тіогексоксил або тіогептоксил.
Галоген - це галоген, число атомів якого складає З5 і більше, як-то фтор або хлор, і менш бажаний бром.
Сполуки формули І згідно з винаходом мають амфотерну природу і можуть бути присутні у формі внутрішніх солей. Вони також можуть утворювати кислотно-адитивні солі і солі з основами. Такі солі - це, зокрема, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, а також фармацевтично прийнятні солі з основами. Придатні кислоти для утворення таких солей включають, наприклад, мінеральні кислоти, як-то гідрохлоридна, гідробромідна, сірчана або фосфорна кислота, або органічні кислоти, як-то сульфонові і карбонові кислоти.
Солі з основами - це, наприклад, солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію, або солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію, а також солі амонію, наприклад, з аміаком або сч ов органічним амінами. Солі можна отримати звичайними способами.
Якщо в молекулі присутній один або більше стереоцентр, сполуки формули | можуть бути у формі суміші і) стереоізомерів, тобто суміші діастереомерів та/або рацематів, або у формі одиничних стереоізомерів, тобто одиничного енантіомера та/або діастереомеру. Дані сполуки також можуть бути у формі сольватів, наприклад, гідратів. Ге! зо Усі сполуки формули | можна використовувати для інгібування ТРНСОС, отже, для лікування захворювання шлунково-стравохідний рефлюкс. Вказане інгібування ТРНОС також означає, що вказані сполуки формули | - можна використовувати для лікування відригування у дітей. Ефективне регулювання відригування у дітей могло «- б попереджати нестачу росту внаслідок надлишкових втрат живильних речовин. Крім того, нові сполуки можна використовувати для лікування споріднених з ШСР або неспоріднених з ШСР астми, відрижки, кашлю, болю, і)
Зв ЗВИЧКИ ДО кокаїну, гикавки, синдрому подразненого кишківнику (СПК), диспепсії, блювоти або сприйняття болю. ї-
Згідно з винаходом представлено сполуки, що мають надзвичайно високу потенційну дію та/або терапевтичний показник.
Отримання
Сполуки формули І згідно з винаходом можна отримати одним з наступних способів. «
А) сполуку формули ЇЇ з о о с ву (0 . -» В, В, й у якій К., Кз та К5 визначені вище у формулі І, 7 - протектувальна група, наприклад, Гбутоксикарбоніл, а У - гідроген або протектувальна група, наприклад, нижчий алкіл, причому цю сполуку формули Ії можна ш- синтезувати реакцією конденсації згідно зі схемою 1, застосовуючи прийнятний М-протектований естер 2) амінокислоти, в якому К 3 визначено вище у формулі І, МУ - протектувальна група, як-то нижчий алкіл, а 7 визначено у формулі Ії, та придатне протектоване похідне фосфінової кислоти, в якому К. і Ко визначені вище у - формулі І, Х визначено у формулі ІЇ, та основу як-то діізопропіламід літію, їз 50 Схема 1
ІЗ НМ Ї Ї в вот рр я, ' в. в, а) перетворюють, як варіант, реакцією М-алкілування для уведення К /, якщо бажано, щоб К, не був рівним гідрогену, а потім гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули ПІ 9) о
ІФ) ЕК ся, (но) ко он я. В, во де Ку; Кз, Ку та Кв визначені вище у формулі І, або, як варіант, перетворюють вище отриману сполуку ПІ у іншу хімічну сполуку формули ПШ та/або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють отриману сіль у вільну сполуку формули І та/або у іншу сіль та/або перетворюють отриману вільну сполуку формули ПІ у сіль, відповідно вищенаведеному опису, або
Б) перетворюють реакцією відновлення, як варіант, реакцією М-алкілування, якщо бажано, щоб К ; не був 65 рівним гідрогену, і нарешті гідролітичною реакцією у сполуку формули ЇМ он о веК чия (М
КГ он де Ку, Кз, Ку та Ке5 визначені вище у формулі І, або як варіант, перетворюють вище отриману сполуку М у іншу хімічну сполуку формули ІМ та/або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули ІМ та/або у іншу сіль та/або перетворюють отриману вільну сполуку формули ІМ у сіль, відповідно вищенаведеному опису, або с) перетворюють реакцією відновлення, тоді реакцією дезоксогалогенування, як варіант, реакцією 70 М-алкілування для уведення К )/, якщо бажано, щоб БК; не був рівним гідрогену, і нарешті гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули МІ
Назю 0 ей я. (му т В, п, де Ку, Кз та К, визначені вище у формулі І, а Нао є атом галогену, і, як варіант, перетворюють вище отриману сполуку МІ у іншу хімічну сполуку формули МІ і/або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери і/або перетворюють отриману сіль у вільну сполуку формули МІ і/або у іншу сіль і/або перетворюють отриману вільну сполуку формули МІ у сіль, відповідно вищенаведеному опису; або В) сполуку формули МІЇ
У
77 вия (мі) р во с й у якій К., Кз та К5 визначені вище у формулі І, ОО є група, яку можна перетворити у -МН 5 групу, а У є і) гідроген або протектувальна група, наприклад, нижчий алкіл, причому цю сполуку формули МІ! можна синтезувати реакцією конденсації згідно зі схемою 2, застосовуючи похідне 2,3-епоксипропілу, як-то прийнятне
М-протектоване похідне 2,3-епоксипропіламіну або похідне епіхлоргідрину, в якому К/ та Кз визначено вище у Ге! зо формулі І, та придатне протектоване похідне фосфінової кислоти, активоване О-силілуванням, в якому К5 та У визначено у формулі МІЇ, та кислоту Льюїса, як-то безводний 7пСі»2 -
Схема2 й ' «- вхо - со пра НН. ие пон й де а) перетворюють реакцією, де групу триметилсилілу заміщено атомом гідрогену, реакцією, де О групу, як визначено у формулі МІЇ, перетворюють у -МНК., де К. визначено вище у формулі І, і нарешті гідролітичною « реакцією для отримання сполуки формули ІМ он о ші с рр (М) он :з» а В, де Кі, Кз, К;4 та К5 визначені вище у формулі І, і, як варіант, перетворюють вище отриману сполуку ІМ у іншу хімічну сполуку формули ІМ та/або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери та/або - 15 перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули ІМ та/або у іншу сіль та/або перетворюють отриману вільну сполуку формули ІМ у сіль, відповідно вищенаведеному опису, або (95) р) перетворюють реакцією, де групу триметилсилілу заміщено гідрогеном, реакцією окиснення, реакцією, де - Ї групу, як визначено вище у формулі МІІ, перетворюють у МНЕ,, де Ку визначено вище у формулі І, і нарешті гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули ЇЇ їз оо ве р--в, (1)
Фор
НН, В, де Ку, Кз, К. та К5 визначені вище у формулі І, і, як варіант, перетворюють вище отриману сполуку І у 22 іншу хімічну сполуку формули І та/або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери та/або
ГФ) перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули І та/або у іншу сіль та/"або перетворюють отриману вільну сполуку формули ПІ у сіль, відповідно вищенаведеному опису, або о с) перетворюють реакцією, де групу триметилсилілу заміщено гідрогеном, реакцією дезоксогалогенування, реакцією, де ) групу, як визначено у формулі МІЇ, перетворюють у -МНК., де К. визначено вище у формулі І, і 60 нарешті гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули МІ
Наю 0
Й. лет (му я, п де Ку, Кз, Ку. та К5 визначені вище у формулі І, а Нао є атомом галогену, і, як варіант, перетворюють вище бо отриману сполуку МІ у іншу хімічну сполуку формули МІ і/або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють отриману сіль у вільну сполуку формули МІ та/або у іншу сіль та/або перетворюють отриману вільну сполуку формули МІ у сіль, відповідно вищенаведеному опису; або С) сполуку формули МІЇЇ
Наю О аю ї борів (ми) о о п, у якій Кі та К5 визначені вище у формулі І, О є групою, що відтягує електрони, як-то, наприклад, -СМ або 70 -СО2ЕЇ, яку можна перетворити у -СНОМН» групу, і М є гідроген або протектувальна група, наприклад, нижчий алкіл, і Нао є атом галогену, причому сполуку формули МІ можна синтезувати додатковою реакцією згідно зі схемою З, застосовуючи ненасичену сполуку, в якій К- визначено вище у формулі І. ОО та Нао визначено у формулі МІ, та придатне протектоване похідне фосфінової кислоти, активоване О-силілуванням, в якому К» та У визначено у формулі МІЇЇ
Схема З 15
В. ї- наю 0 що ях аури
Р-В, - Оу
Наю І в, ох перетворюють реакцією, де С) групу перетворено у -МНК,, де К,;, визначено вище у формулі |, і 20 гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули ІХ
Нав О н її
Кутя (хх он в, с 25 де Ку та К., визначені вище у формулі І, а На є атом галогену, і, як варіант, перетворюють вище отриману сполуку ЇХ у іншу хімічну сполуку формули ІХ та/або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери і) та/або перетворюють отриману сіль у вільну сполуку формули ІХ та/або у іншу сіль та/"або перетворюють отриману вільну сполуку формули ІХ у сіль, відповідно вищенаведеному опису; або Ю)) сполуку формули Х, як варіант, як окремий стереоізомер, Ге! в Наю О 30 13 ІЙ очи 09 - 2 І (в)
ВА, В, ві ч- (зе) у якій К/4, Кз, Ку; та Кь5 визначені вище у формулі І, 7 є протектувальна група, наприклад, І-бутоксикарбоніл 35 і Най є атом галогену, - причому сполуку формули Х можна синтезувати реакцією заміщення згідно зі схемою 4, застосовуючи електрофільну сполуку, в якій К., Кз та К. визначено вище, Ї -відщеплювана група, як-то йод, а 7 та Наїо визначено вище, та похідне метилфосфінової кислоти, активованої О-силілуванням, «
Схема 4 в в А п. наю ? 8 с - ХХ ї т Ме в--я, й роко, -й--357 б и :з» в Наю ше в ОВ Б ре І перетворюють гідролітичною реакцією у сполуку формули МІ н Наю о -і вк ичутя (М) о (65) т В, й - де Кі, Кз, К;4 та К5 визначені вище у формулі І, і, як варіант, перетворюють вище отриману сполуку МІ у 1» 50 іншу хімічну сполуку формули М! та/(або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють отриману сіль у вільну сполуку формули МІ та/або у іншу сіль та/(або перетворюють отриману іЧе) вільну сполуку формули МІ у сіль, відповідно вищенаведеному опису; або Е) сполуку формули ХІ, як варіант, окремий стереоізомер, в, Най 9
М Р-Н Хі воно о тз В, так іме) у якій К., Кз та К., визначені вище у формулі І, 7 є протектувальна група, наприклад, І-бутоксикарбоніл і во Найо є атом галогену, причому сполуку формули ХІ можна синтезувати реакцією заміщення згідно зі схемою 5, застосовуючи електрофільну сполуку, в якій К., Кз та К. визначено вище, Ї -відщеплювана група, як-то йод, а 7 та Наїо визначено вище, та фосфінову кислоту, активовану О-силілуванням, б5
Схема 5
В, А, оо па Наю о . губу ж р-н - гри
Во Наю во я В, ш--- перетворюють гідролітичною реакцією, а тоді реакцією Р-алкілування у сполуку формула МІ
Наю О н І вк ут (му он
В.В, де Кі, Кз, К;4 та К5 визначені вище у формулі І, і, як варіант, перетворюють вище отриману сполуку МІ у іншу хімічну сполуку формули МІ та/або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють отриману сіль у вільну сполуку формули МІ та/або у іншу сіль та/(або перетворюють отриману сполуку формули МІ у сіль, відповідно вищенаведеному опису; т або РЕ) сполуку формули ХІЇ "в веб ит оч й, во у якій К., Кз, К.; та К5 визначені вище у формулі І, а М є гідроген або протектувальна група, наприклад, нижчий алкіл, причому сполуку формули ХіЇ можна синтезувати додатковою реакцією згідно зі схемою 6, обробляючи ненасичене похідне фосфінової кислоти, в якому К 4, Кз, Кі та К5 визначені вище у формулі І, Но5, іоном меркаптиду (НЗ) або протектованою меркаптосполукою як-то бензилтіол, в цьому випадку протектувальну групу.й СМ після цього видаляють о
Схемаб в, Та в, вом Ф перетворюють гідролітичною реакцією у сполуку формули ХІЇЇ, «І "ШЕ ШІ век иитя. (хи? -
В. п со у якій К/4, Кз, К. та Кв» визначені вище у формулі І, і, як варіант, перетворюють вище отриману сполуку ХІЇЇ і - у іншу хімічну сполуку формули ХІІ та/або розділяють отриману суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють отриману сіль у вільну сполуку формули ХІЇ! та/або у іншу сіль та /"або перетворюють отриману вільну сполуку формули ХІЇ! у сіль, відповідно вищенаведеному опису; «
Тепер винахід буде описано детальніше з посиланнями на приклади, які не повинні виходити за рамки винаходу. т с Приклади ч Приклад 1. (З-Аміно-2-флуорпропіл)уметил)фосфінова кислота » До розчину ВНаі-Тетрагідрофуран (ТГФ) (ІМ, 22,2мл, 22,2ммоль) при темп. 09Сб додали етил (3-аміно-2-флуор-3-оксопропіл)ууметил)фосфін ату (2,00г., 10,1ммоль) у ТГФ (15мл). Отриманий розчин нагрівали під зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і повільно - додавали 6М НСЇ (бОмл). ТГФ видаляли випарюванням у вакуумі і додавали іншу частину ЄМ НОСІ (20мл). Розчин со нагрівали під зворотним холодильником протягом 2,5 годин, охолоджували до кімнатної температури і випарювали. Залишок очищали іонообмінною хроматографією (ООМУЕХФ БОМУХ 8-200, НН" форма, - 3.5х4.О0см).смолу попередньо промивали сумішшю 1:1 метанол/вода (200мл). Сирий продукт розчиняли у суміші ї» 20 11 метанол/вода і переносили на колонку. Колонку промивали сумішшю 1:1 метанол/вода (40О0мл). Елюент змінювали на суміш 2:1:1 метанол/вода/концентрований гідроксид амонію. Дві фракції (15О0мл) поєднували і с випарювали для отримання 1.28г липкого масла. Залишок очищали хроматографією на волого-упакованій колонці з силікагелем (4х28см), елюючи розчином 50:50:11 метанол/метиленхлорид/гідроксид амонію. Відповідні фракції поєднували і випарювали для отримання 7ЗОмг (4695) (3-аміно-2-флуорпропіл/уметил)фосфінової 29 кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору. (ФІ Дані: темп, плавл. 78-842С; 0.26 (60:40:11 метанол, метиленхлорид, концентрований гідроксид амонію); кю "Н ЯМР (З00МГЦц, 02090) 5 5.01 (ат, 9У-49.5ГцЦ, 1Н), 3.09-3.32 (т, 2Н), 1.76-2.18 (т, 2Н), 1.28 (а, У-14Гц); 13С ЯМР (75МГц, боОДіоксан) 5 91.3 (4, У-169Гц), 47.1 (ад, М-12Гц), 37.2 (49, 9У-20.9, 89Гц), 19.8 (а, У-95ГЦ); во АРІ М: т/2-156(МН)"
Приклад 2. (3-Аміно-2-флуор-1-метилпропіл/уметил)фосфінова кислота
До охолодженого на льодяній бані розчину етилу (3-аміно-2-флуор-3-оксопропіл)ууметил)фосфін ату (2,2г, 10ммоль) у ТГФ (25мл) додали 1М ВНЗ-ТГФ(2Змл, 2З3ммоль) в атмосфері аргону. Через 10 хвилин розчин нагрівали під зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та ве додавали краплями 6Н НСЇ (ЗОмл). ТГФ видаляли на роторному випарнику і додавали іншу частину бН Неї (ЗОмл). Суміш нагрівали під зворотним холодильником протягом 2 годин, а тоді перемішували при кімнатній температурі усю ніч. Розчин охолоджували, спів-випарювали з водою, а тоді з етанолом. Залишок розчиняли в метанолі (25мл), а тоді краплями додавали пропіленоксид (4мл). Через З години розчин концентрували при кімнатній температурі і продукт очищали хроматографією на волого-упакованій колонці з силікагелем, елюючи бумішшю вода/метанол (290-490вода). Відповідні фракції поєднували і випарювали для отримання масла, яке осаджувалося, коли додавали діетиловий етер. Продукт видаляли фільтрацією і отримували 58Омг (35965) діастереомерної суміші (З-аміно-2-флуор-1-метилпропілууметил)фосфінової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору. "ІН ЯМР (400МГЦц, 020) 8 4.8-5.2 (т, 1Н), 3.2-3.5 (т, 2Н); 1.8-2.2 (т, 1Н), 1.0-1.3 (т, 6Н); 70 Мас-спектрометрія (МС): т/2-:170 (МАН) 7.
Приклад 3. (2К)-(3-Аміно-2-флуорпропіл)хуметил)фосфінова кислота
Суспензію сполуки (2К)-(3З-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової кислоти (1.0г, 7.1ммоль)») в ГМДС (7.47мл, 35.4ммоль) нагрівали під зворотним холодильником протягом Ібгодин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли диглімом (8.Омл) і нагрівали під зворотним холодильником протягом 6 годин. 75 Після того, як суміш охолодили до кімнатної температури додали основу Н йпідз (1.2Змл, 7.1ммоль) з наступним додаванням краплями метилйодиду (1.32мл, 21.2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 23,5 годин, тоді її розводили метиленхлоридом і видаляли 2М НСІ розчином. Водний шар промивали метиленхлоридом і діетиловим етером, а тоді випарювали під зниженим тиском. Сирий продукт пропускали крізь колонку Юомжехт?е 50МУХ8-200 меш Н'-форма, елюючи сумішшю 1:1 метанол/вода, доки ТШхХ-аналізом не перестав визначатися наступний матеріал. Тоді продукт елювали сумішшю 1:3 концентрований гідроксид амонію/метанол. Подальше очищення хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю метиленхлорид, метанол, концентрований розчин гідроксиду амонію (6:3:11) дало (2К)-(3-аміно-2-флуорпропілухуметил)фосфінову кислоту як тверду речовину білого кольору (720Омг, 6590).
Н ЯМР (ЗООМГц, 0:50) 5 5.20 (т, 0.5Н), 5.03 (т, 0.5Н), 3.20-3.42 (т, 2Н), 1.80-2.22 (т, 2Н), 1.30 (й, )-14.0Гц, ЗН). о
Приклад 4. (2К)-(3-Аміно-2-флуорпропіл)хуметил)фосфінова кислота
Суспензію сполуки (25)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової кислоти (1.2г, 8.бммоль) в ГМДС (8.9бмл, 42.4ммоль) нагрівали під зворотним холодильником протягом 15годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли диглімом (9.бмл) і нагрівали під (22) зворотним холодильником протягом 7годин. Після того, як суміш охолодили до кімнатної температури додали «г основу Нипідз (1.47мл, 8.4ммоль) з наступним додаванням краплями метилиодиду (1.58мл, 25.4ммоль).
Реакційну суміш перемішували усю ніч, тоді її розводили метиленхлоридом і екстрагували 2М НСІ розчином. (8-7
Водний шар промивали метиленхлоридом і діетиловим етером, а тоді випарювали під зниженим тиском. Сирий со продукт пропускали крізь колонку Оожеже 50МУХ8-200 меш Н"-форма, елюючи сумішшю 1:1 метанол/вода, доки
ТШхХ-аналізом не перестав визначатися наступний матеріал. Тоді продукт елювали сумішшю 1:3 - концентрований розчин гідроксиду амонію/метанол. Подальше очищення хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю метиленхлорид, метанол, концентрований розчин гідроксиду амонію (6:3:1) дало (25)-(3-аміно-2-флуорпропілууметил)фосфінову кислоту як тверду речовину білого кольору (504 мг, 3890). «
Н'ЯМР (ЗООМГЦц, 0; 0) 5 5.20 (т, 0.5Н). 5.03 (т, 0.5Н), 3.20-3.42 (т, 2Н), 1.80-2.22 (т, 2Н), 1.30 (а, З 70 )-14.оГгц, ЗН). с Інтермедіати "з Приклад ІІ. Єтил 3-(етокси(метил)фосфорил|-2-флуорпропаноат (інтермедіат для сполуки з прикладу 1)
Етилметилфосфінат (12,8Гг, 118ммоль) нагрівали під зворотним холодильником разом з 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазаном (ГМДС) (24,9мл, 118ммоль) протягом 2 годин в атмосфері аргону. Розчин охолоджували до кімнатної температури, тоді до розчину додавали флуоракрилат (13,3г, 113ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом б6О годин в атмосфері аргону, суміш розводили о метиленхлоридом (200мл) і промивали 1М НС (200мл). Водний шар екстрагували метиленхлоридом (200мл). -3з Поєднані органічні шари промивали розсолом (15О0мл), сушили над Ма»зО,, фільтрували, і випарювали для отримання 20,0г масла. Залишок очищали хроматографією на волого-упакованій колонці з силікагелем ьч 20 (7.5х4О0см), елюючи сумішшю 95:5 метиленхлорид/метанол. Відповідні фракції поєднували і випарювали для отримання 12.6бг (5095) етил З-(етоксиїметил)/фосфорил|-2-флуорпропаносату як масла жовтого кольору. с Дані: "НН ЯМР (ЗООМГц, СОСІ5) 5 5.11-5.43 (т, 1Н), 4.23-4.34 (т, 2Н), 4.03-4.19 (т, 2Н), 2.26-2.53 (т, 2Н), 1.58 (а, У-14Гц, ЗН), 1.28-1.39 (т, ЗН).
Приклад 12. ЕЄтил (З-аміно-2-флуор-3-оксопропіл)уметил)фосфінат (інтермедіат для сполуки з прикладу 1) 59 Розчин етил З3-(етокси(метил)фосфорил|-2-флуорпропаноату (12,6г, 55,бммоль), етанолу (15мл),
ГФ) концентрованого гідроксиду амонію (14,8М, 5-бмл, 8Зммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 7 16 годин. Розчинник випарювали і залишок очищали хроматографією на волого-упакованій колонці з силікагелем (5.5х31см), елюючи сумішшю 90:10 метиленхлорид/метанол. Відповідні фракції поєднували і випарювали для отримання 9,5г (86965) етил (З-аміно-2-флуор-3-оксопропіл/ууметил)фосфінату як чистого масла. бо Дані: нН ЯяЯМР (ЗОО0МГц, СОСІЗ) 5 6.62 (в, 1Н), 6.33 (85, 1Н), 5.10-5.42 (т, 1Н), 4.02-4.18 (т, 2Н), 2.19-2.70 (т. 2Н), 1.60 (а, У-14Гц, ЗН), 1.34 (т, ЗН).
Приклад 13. Етил 3-(етокси(метил)фосфорил/|-2-флуорбутаноат (інтермедіат о (Ше сполука згідно з (пе
Приклад 2) б Суміш етил (метил)фосфінату (3,2г, ЗОммоль) і 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану (4,8г, ЗОммоль) нагрівали під зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері аргону. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали діастереомерну суміш етил 2-флуорбут-2-еноату (4,0г, ЗОммоль). Реагенти нагрівали до 709С протягом трьох днів і тоді при кімнатній температурі протягом 4 днів в атмосфері аргону. Суміш розводили метиленхлоридом (200мл). Розчин промивали 1М НС! (200мл) і водний розчин екстрагували
Мметиленхлоридом (200мл). Поєднані органічні розчини промивали насиченим хлоридом натрію, висушували над
Ма5Оо,, фільтрували і випарювали. Залишок очищали хроматографією волого-упакованій колонці з силікагелем, елюючи сумішшю метиленхлорид/метанол (99:1-97:3). Відповідні фракції поєднували і випарювали для отримання 2,9г (4095) етил 3З-(етокси(метил)фосфорил|і|-2-флуорбутаноату як чистого масла. "Н' ЯМР (400МГуц, СОС») 5 4.8-5.6 (т, 1Н), 4.2-4.4 (т, 2Н), 4.0-4.2 (т, 2Н). 2.4-2.6 (т, 1Н), 1.1-1.5 (т, 12Н).
Приклад 14. ЄЕЄтил З-аміно-2-флуор-1-метил-З-оксопропіл(метил)фосфінат (інтермедіат для сполуки з прикладу 2)
До розчину етил 3-(етокси(метил)фосфорил|-2-флуорбутаноату (3,0г, 12,4ммоль) в етанолі (15мл) додали концентрований гідроксид амонію (14,8М, 1,5мл, 1Т9ммоль). Розчин перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі, тоді при 502С протягом 2 годин. Іншу частину концентрованого гідроксиду амонію (14,8М, 75 О,Бмл, 7ммоль) додали і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом трьох днів, тоді випарювали для отримання 2,4г (9195) діастереомерної суміші етил З-аміно-2-флуор-1-метил-3-оксопропіл(метил)фосфінату як чистого масла. "Н ЯМР (400МГуц, СОСІ») 5 5.9-6.7 (т, 2Н), 4.9-5.6 (т, 1Н), 4.0-4.2 (т, 2Н), 2.5-2.8 (т, 1Н), 1.2-1.6 (т, 9Н).
Приклад 15. (2К)-(3-Аміно-2-флуорпропіл)фосфінова кислота (інтермедіат для сполуки з прикладу 3)
Гіпофосфіт амонію (73,8г, 0,89 моль) додавали у тригорлу колбу на 2л з механічною мішалкою, термометром, додатковою лійкою та джерелом аргону. Колбу поміщали на водяну баню при кімнатній температурі та додавали
М,О-біс-(триметилсиліл)ацетамід (215мл, О0,87моль -ВЗА) при такій швидкості, щоб внутрішня температура не перевищувала 382 (30 хвилин приблизно), використовуючи охолодження льодом. По завершенні додавання
ВЗА, реакційну суміш нагрівали до 45-482С та тримали при цій температурі протягом 1 години. Реакційну суміш СМ охолоджували до кімнатної температури та додавали до реакційної суміші розчин трет-бутилу Ге) (2К)-2-флуор-3-йодпропілкарбамату (27,3г, 0, 09моль) у метиленхлориді (З0Омл). Реакційну суміш далі перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 02С та обережно гасили метанолом (275мл), а тоді водою (З32мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, після чого реакційну суміш фільтрували та тверді речовини промивали метанолом. Фільтрат концентрували та залишок Ме. поміщали у високий вакуум (0,1мм Но) на цілу ніч. Сирий залишок розтирали з метиленхлоридом, метанолом, « концентрованим розчином гідроксиду амонію (80:20:1) та фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском та розтирання повторювали. Сирий концентрат переносили у колбу на гл, розчиняли в метанолі (375мл) - та поміщали на водяну баню при кімнатній температурі. Насичений розчин газуватого гідрогенхлориду У с етилацетаті (500мл) додавали та суміш перемішували протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували та тверді речовини промивали сумішшю метанолу та етилацетату (90:10). Фільтрат концентрували під зниженим тиском та - сирий продукт пропускали крізь колонку Оом'ех? 50МУХ8-200 меш Н"-форма (500г, вх15см), елюючи сумішшю 1:1 метанол/вода, доки ТШхХ-аналізом не перестав визначатися наступний матеріал. Потрібний сирий продукт далі елювали сумішшю 1:3 розчин концентрованого гідроксиду амонію/метанол. Продукт далі очищали « хроматографією на колонці, елюючи хлороформом, метанолом, концентрованим розчином гідроксиду амонію - т0 (6:3:1) для отримання (2К)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової кислоти як твердої речовини білого кольору с (3,12г, 2496). з» НЯМР (ЗОО0МГц, 020) 5 7.90 (в, 0.5 Н), 6.15 (в, 0.5 Н), 5.12-5.29 (т, 0.5 Н), 4.92-5.10 (т, 0.5 Н), 3.12-3.42 (т, 2Н), 1.74-2.26 (т, 2Н).
Приклад 16. (2К)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладу 3) -1 395 Боргідрид літію (5,3г, 0,24 моль) суспендували в ТГФ (200мл) в атмосфері нітрогену і охолоджували до -159С перемішуванням. Метил (2К)-3-(дибензиламіно)-2-флуорпропаноат (56,6г, 0,19моль) суспендували в ТГФ (95) (250мл) і додавали краплями до суміші більше години; внутрішню температуру тримали нижче -102С під час - додавання. По завершенні додавання, реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували при цій температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш охолоджували до 02С і обережно гасили насиченим водним пи розчином хлориду амонію (З0Омл). Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2х200мл) і органічні фази
Ге концентрували під зниженим тиском. Сирий залишок розчиняли 2М гідрохлоридній кислоті (200мл, рН-2 прибл.) і водну фазу промивали етером (2х200мл). Водну фазу підлужували (рН-10 прибл.) 8095 гідроксидом амонію в розсолі, екстрагували етилацетатом (3хХ200мл), висушували безводним сульфатом натрію (10г), фільтрували і Концентрували під зниженим тиском для отримання (2К)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанолу (48г, 93905) як масла жовтого кольору. (Ф. Н'ЯМР (ЗООМГц, СОСІЗ) 5 7.15-7.38 (т, ТОН), 4.65-4.78 (т, 0.5Н), 4.48-4.58 (т, 0.5Н), 3.50-3.82 (т, ка 6Н), 2.70-2.88 (т, 2Н).
Приклад 17. (2К)-3-Аміно-2-флуор-1-пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладу 3) 60 (2К)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (29,2г, 0,11моль) розчиняли в етанолі (З0Омл). Додавали 1095 (за масою) гідроксид паладію (Ії) на вугіллі (5,0г) та суміш поміщали на струшувач Рагг та струшували в атмосфері водню (55фунт/кв.дюйм) протягом 6 годин. Коли більше не спостерігали поглинання водню, суміш фільтрували крізь шар Сеїйеб (20г). Нову порцію гідроксиду паладію (І) (5г) додавали до етанольної суміші та знов гідрували як описано вище протягом 17 годин. Сиру реакційну суміш фільтрували крізь СеїйетФ та концентрували 65 Під зниженим тиском для отримання (2К)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол як масла блідо-жовтого кольору (9,бг, 9696).
"Н 'ЯМР (З00МГц, 203500) 5 4.78-5.00 (рг 8, ЗН), 4.49-4.62 (т, 0.5Н), 4.32-4.46 (т, 0.5Н), 3.54-3.70 (т, 2Н), 2.70-2.96 (т, 2Н).
Приклад 18. Трет-бутил (2К)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з прикладу 3) (2к)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол (4,бг, 49ммоль) розчиняли у 2595 водному діоксані (1б0мл), додавали карбонат калію (7,1г, 5!ммоль) та суміш охолоджували до 02С. Ди-птрет-бутил дикарбонат (11,6г, 5Зммоль) додавали двома порціями. Суміші далі давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Сиру реакційну суміш концентрували насухо, додавали воду (15Омл), а потім насичений водний гідросульфат калію (до рн-З, приблизно). Органічний матеріал екстрагували метиленхлоридом (2х150мл), сушили сульфатом натрію, 70 фільтрували та концентрували під зниженим тиском для отримання трет-бутил (2К)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату (9,5г, 10095) як безбарвне масло. "Н'ЯМР (ЗО0МГц, СОСІЗ) 5 4.82-5.04 (рг 85, 1), 4.62-4.72 (т, 0.5Н), 4.48-4.58 (т, 0.5Н), 3.62-3.72 (т, 2Н), 3.32-3.62 (т, 2Н), 3.20-3.44 (рг в, 1Н), 1.48 (в, 9Н).
Приклад 19. Трет-бутил (2К)-2-флуор-3-йодпропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з прикладу 3)
Імідазол (26,6г, 0,39моль) розчиняли у метиленхлориді (400мл) при кімнатній температурі. Додавали йод (102,5г, О,3Омоль) та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, а тоді охолоджували до 02С. Трифенілфосфін (102,5г, 0,39моль) додавали порціями протягом 10 хвилин, щоб внутрішня температура трималася нижче 10 2С. Розчин трет-бутил (2К)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату (60,4г, 0,31 моль) у метиленхлориді (10О0мл) додавали краплями. По закінченні додавання трет-бутил (2К)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату додавали додатковий метиленхлорид (20Омл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 17 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь шар Сеїйетє (50г) та промивали додатковим метиленхлоридом. Фільтрат концентрували під зниженим тиском та очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи метиленхлоридом. Це дало трет-бутил (2К)-2-флуор-3-йодпропілкарбамат як тверда речовина білого кольору (64,7г, 6890). с
Н'ЯМР (ЗО0МГц, СОС») 6 4.80-5.10 (рг 8, 1Н), 4.58-4.72 (т. 0.5Н), 4.42-4.56 (т, 0.5 Н), 3.48-3.70 (т, о 1Н), 3.20-3.46 (т, ЗН), 1.48 (в, 9Н).
Приклад 110. (25)-(3-аміно-2-флуорпропіл)Фосфінова кислота (інтермедіат для сполуки з прикладу 4)
Гіпофосфіт амонію (58,1г, 0,7Омоль) додавали у тригорлу колбу на 2л з механічною мішалкою, термометром, додатковою лійкою та джерелом аргону. М,О-біс-(триметилсиліл)ацетамід (175,9мл, 0,71моль -ВЗА) додавали б» при такій швидкості, щоб тримати внутрішню температуру між 35-402С. По завершенні додавання ВЗА реакційну «г суміш тримали при 35-40 протягом 45 хвилин. Метиленхлорид (150мл) додавали та суміш перемішували при 35-4022 протягом додаткових 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали -- до реакційної суміші розчин трет-бутил (25)-2-флуор-3-йодпропілкарбамату (42,5г, О0,14моль) у метиленхлориді «ОЗ (З300мл). Реакційну суміш далі перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш
Зо охолоджували до 09С та обережно гасили метанолом (15О0мл), а тоді водою (бОмл). Реакційну суміш т концентрували та залишок поміщали у високий вакуум (0,1мм На). Величину рН залишку доводили до приблизно 8 додаванням концентрованого гідроксиду амонію (5Омл), а потім додавали метиленхлорид (400мл) та метанол (25О0мл). Утворені тверді речовини фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок розтирали з « дю метиленхлоридом, метанолом, концентрованим розчином гідроксиду амонію (80:20:11; 40Омл) та фільтрували. з
Фільтрат концентрували під зниженим тиском та сирий концентрат розчиняли у метанолі (400мл). Насичений с розчин газуватого гідрогенхлориду у етилацетаті (ббОмл) додавали та суміш перемішували протягом З годин. :з» Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт пропускали крізь колонку ОожехФф 50МУХ8-200 меш НГ-форма (450 г), елюючи сумішшю 1:1 метанол/вода, доки ТШХ-аналізом не перестав визначатися наступний матеріал. Потрібний сирий продукт потім елювали 1:3 сумішшю - 15 концентрований розчин гідроксиду амонію/метанол. Продукт далі очищали хроматографією на колонці, елюючи метиленхлоридом, метанолом, концентрованим розчином гідроксиду амонію (6:31) для отримання (95) (25)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової кислоти як твердої речовини білого кольору (3,46г, 17905). - НН ЯМР (ЗООМГц, 050) 5 7.90 (в, 0.5Н). 6.15 (85, 0.5Н), 5.12-5.29 (т, 0.5Н), 4.92-5.10 (т. 0.5 Н), 3.12-3.42 (т, 2Н), 1.74-2. т. Приклад 111. Метил (25)-3--(дибензиламіно)-2-флуорпропаноат (інтермедіат для сполуки з прикладу 4) с Метил (2К)-2-(дибензиламіно)-3-гідроксипропаноат (231,7г, 0,77моль) розчиняли у ТГФ (85О0мл) та повільно краплями додавали розчин САЗТ (196г, 1,2моль) у ТГФ (400мл). Після закінчення додавання реакційну суміш перемішували протягом додаткових 1,5 годин. ТШХ-аналіз показав витрату вихідного матеріалу. Реакційну суміш 5 далі охолоджували до 09С та гасили повільним додаванням води (1,51), з наступною нейтралізацією, додаванням твердого гідрокарбонату натрію. Після нейтралізації додавали 1:11 суміш концентрованого (Ф) гідроксиду амонію/насиченого розчину хлориду натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом та
ГІ концентрували під зниженим тиском. Сиру суміш очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи етилацетатом, гексанами (1:4) для одержання потрібної сполуки (188,3г, 6295) як масла. во Н'ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ5) 5 5 7.18-7.38 (т, 10ОН), 5.12-5.17 (т, 0.5Н), 4.95-5.00 (т, 0.5Н), 3.81-3.87 (т, 2Н), 3.69 (в, ЗН), 3.49-3.55 (т, 2Н), 2.90-3.12 (т, 2Н).
Приклад 112. (25)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладу 4)
Боргідрид літію (17,7г, О0,8'моль) суспендували у ТГФ (400мл) в атмосфері азоту та охолоджували при перемішуванні до -159С. Метил (25)-3--(дибензиламіно)-2-флуорпропаноат (188,3г, 0,62моль) суспендували у 65 ТГФ (400мл) та додавали краплями до суміші. По закінченні додавання реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували при цій температурі протягом З годин. ТШхХ-аналіз показав повну витрату вихідного матеріалу. Реакційну суміш охолоджували до 02С та обережно гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (З0Омл). Додаткову воду (400мл) додавали, далі реакційну суміш екстрагували етилацетатом та органічну фазу концентрували під зниженим тиском. Сирий залишок розчиняли у 2М гідрохлоридній кислоті та водну фазу двічі промивали етером. Водну фазу підлужували (рН-10, приблизно) 8090 гідроксидом амонію у розсолі, екстрагували етилацетатом, сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском для отримання (25)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанолу (156,6г, 9296) як масла жовтого кольору. "Н'ЯМР (ЗООМГц, СОСІ) 65 5 7.15-7.38 (т, 10Н). 4.65-4.78 (т, 0.5Н), 4.48-4.58 (т, 0.5Н). 3.50-3.82 (т, 70 НН), 2.70-2.88 (т, 2Н).
Приклад 113. (25)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладу 4) (25)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (39,1г, О0,14моль) розчиняли в етанолі (ЗООмл). Додавали 1095 (за масою) гідроксид паладію (Ії) на вугіллі (5,0г) та суміш поміщали на струшувач Рагг та струшували в атмосфері водню (55фунт/кв.дюйм) протягом ночі. Коли більше не спостерігали поглинання водню, суміш фільтрували крізь 75 шар Сеїйея. Нову порцію гідроксиду паладію (ІІ) (5г) додавали до етанольної суміші та знов гідрували як описано вище протягом 12 годин. Знов, коли більше не спостерігали поглинання водню, суміш фільтрували крізь шар Сеїйет. Нову порцію гідроксиду паладію (І) (5г) додавали до етанольної суміші та знов гідрували як описано вище протягом 12 годин. Сиру реакційну суміш фільтрували крізь СеШЩе Є та концентрували під зниженим тиском для отримання (25)-3-аміно-2-флуор-1-пропанолу як масла блідо-жовтого кольору (13,3Гг, 10090). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОЗ00) 5 4.78-5.00 (рг 85, ЗН), 4.49-4.62 (т, 0.5Н), 4.32-4.46 (т, 0.5Н), 3.54-3.70 (т, 2Н), 2.70-2.96 (т, 2Н).
Приклад 114. Трет-бутил (25)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з прикладу 4) (25)-3-аміно-2-рлуор-1-пропанол (38,бг, 0,41моль) розчиняли у 2595 водному діоксані (1,4л), додавали с карбонат калію (60,1г, 0,43 моль), а потім ди-трет-бутил дикарбонат (99,5г, 0,4бмоль). Суміш перемішували о протягом ночі. ТШХ-аналіз показав повну витрату вихідного матеріалу. Сиру реакційну суміш концентрували насухо, додавали воду (З0Омл), а потім насичений водний гідросульфат калію (до рН-З, приблизно). Органічний матеріал двічі екстрагували метиленхлоридом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском для отримання трет-бутил (25)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату (79,5г, 99965) як масла (о) блідо-жовтого кольору. "Н'ЯМР (ЗО0О0МГц, СОС) 5 4.82-5.04 (рг 8, 1Н), 4.62-4.72 (т, 0.5Н), 4.48-4.58 (т, 0.5Н), 3.62-3.72 (т, З 2Н), 3.32-3.62 (т, 2Н), 3.20-3.44 (рг в, 1Н), 1.48 (в, 9Н). «-
Приклад 115. Трет-бутил (25)-2-флуор-3-йодпропілкарбамату (інтермедіат для сполуки з прикладу 4) с
Імідазол (19,8г, 0,29моль) розчиняли в метиленхлориді (90Омл) при кімнатній температурі. Йод (73,9г, 0,29моль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі та далі - охолоджували до 02С. Трифенілфосфін (76,3г, 0,29моль) додавали порціями протягом 10 хвилин, щоб внутрішня температура була нижче 102С. Розчин трет-бутил (25)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату (45,0г, О0,2Змоль) в метиленхлориді (З0Омл) додавали краплями. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та « перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь шар СеїШеФ та промивали додатковим метиленхлоридом. Фільтрат концентрували під зниженим тиском та очищали хроматографією на колонці з в) с силікагелем, елюючи метиленхлоридом. Це дало трет-бутил (25)-2-флуор-3-йодпропілкарбамат як безбарвне "» масло (42,5г, 62906). " "Н'ЯМР (ЗО0О0МГц, СОСІя) 5 4.80-5.10 (Бг 85, 1Н), 4.58-4.72 (т, 0.5Н), 4.42-4.56 (т, 0.5Н), 3.48-3.70 (т, 1Н), 3.20-3.46 (т, ЗН), 1.48 (в, 9Н).
Фармацевтичні препарати це. Сполуку формули !/ представленого винаходу можна використовувати як активний інгредієнт у 2) фармацевтичному препараті для перорального, ректального, епідурального, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного, назального уведення та уведенням вливанням або будь-якого іншого - придатного шляху уведення. Переважно, шляхом уведення є пероральний або ін'єкцією/вливанням. їз 50 Фармацевтичні препарати містять сполуку представленого винаходу у комбінації з одним чи більше фармацевтично прийнятними інгредієнтами. Кінцеві дозовані форми виготовляють відомими фармацевтичними с способами. Звичайно кількість активних сполук знаходиться в межах 0,1-9595 від маси препарату, переважно в межах 0,2-2095 від маси препарату для парентерального використання та переважно в межах 1-5095 від маси препарату для перорального уведення.
При виготовленні фармацевтичних препаратів, що містять сполуку представленого винаходу у формі
ГФ) твердих одиничних доз для перорального уведення, вибрану сполуку можна змішувати з твердими фармацевтично прийнятними інгредієнтами (серед яких, наприклад, дезінтегрувальні засоби та змащувальні ді засоби). Суміш далі переробляють у гранули, таблетки, капсули та крохмальні облатки.
Одиничні дози для ректального уведення можна виготовити у формі супозиторіїв; у формі желатинових 60 ректальних капсул; у формі готових до уведення мікроклізм; або у формі сухої композиції для мікроклізм для відтворення у придатному розчиннику безпосередньо перед уведенням.
Рідкі препарати для перорального уведення можна виготовити у формі сиропів або суспензій, або у формі сухої суміші для відтворення у придатному розчиннику безпосередньо перед застосуванням.
Розчини для парентерального уведення можна виготовити як розчин сполуки винаходу у фармацевтично бо прийнятному розчиннику та їх розподіляють в ампули або склянки. їх можна також виготовити як сухий препарат для відтворення у придатному розчиннику безпосередньо перед застосуванням.
Типова добова доза активної сполуки залежатиме від різних факторів, як-то наприклад індивідуальних потреб кожного пацієнта, шляху уведення та захворювання. Взагалі, дози знаходитимуться в межах від мкг до 10Омг на добу та кг маси тіла, переважно в межах від 1Омкг до 2Омг на добу та кг маси тіла.
Біологічні дослідження
Дослідження зв'язування радіолігандів РНІГАМА
Синаптичні мембрани щурів виготовляли з суцільного мозку щурів Зргадце Юаулеу як в основному описано у наведеному перед тим (2икКіп, еї аІ. (1974) Ргос. Майї). Асад. ОБА 71, 4802-4807). Дослідження конкурентного 70 зв'язування | ЗНІГАМА, що є модифікованим дослідженням Оіре еї а! ((1990) Ешг. У. Рпагтасої. 187, 27-38), проводили у 200мкл буферу ТКІ (Трис кальцій-ізогувацин) (5Омм Трис (три(гідроксиметил)амінометан), рН 7,4, 2,5мм Сасі» та 40мкМ ізогувацин), що містить 20нМ |ЗНІГАМА (специфічна активність З ТераБекерель (ТВю/ммоль), тест-сполуку або розчинник та 8Омкг білку синаптичних мембран, використовуючи 96-коміркові планшети. Після інкубації протягом 12-20 хвилин при кімнатній температурі, інкубації припиняли швидким 75 фільтруванням крізь фільтр з скляних волокон (Ргіпівед йКег-таї В ЯПегв, УуаМйас), який попередньо обробили 0,395 поліетиленіміном, використовуючи збирач клітин 96-коміркового планшету (ЗКаїгоп або Тотіес). Фільтри промивали буфером, що містив 5О0мм Трис (трис(гідроксиметил)амінометан) та 2,5мм Сасі», рН 7,4, при 49С, та далі сушили при 5592 Сцинтиляційний лист Мей ех В/Н5 (УуаЇЇїас) розплавляли на фільтр та радіоактивність визначали сцинтиляційним лічильником Місгобеїйа (УмаїІас).
Результати та обговорення
Сполуки представленого винаходу виявлені як такі, що мають високі спорідненості та потужності стосовно рецептору ГАМАв, що видно з низьких величин ІКео та ЕКьо у дослідженнях зв'язування та здухвинної кишки, відповідно. Потужності стосовно інгібування ТРНОС були пов'язані зі спорідненістю до, і активністю на, рецепторів ГАМАв. Побічної дії стосовно ЦНС (як виміряно зменшенням температури тіла у мишей) спостерігали с тільки при дуже високих дозах, на відміну від терапевтичних доз при інгібуванні ТРНОС у моделях собак. Отже, о різниця між терапевтичною дозою (інгібування ТРНОС) та дозою, що викликає побічну дію була неочікувано високою. (22) зо
Claims (15)
1. Сполука формули | «- ЩО) н Ве о! о | ІІІ М. що; Р--в, 4 М он Аз В, « де К. - гідроген або нижчий алкіл; т с Ко - флуоргрупа; "» Ез - гідроген; " В, - гідроген; К5 - метил, флуорметил, дифлуорметил або трифлуорметил; та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та стереоізомери.
і 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (3З-аміно-2-флуорпропіл/уметил)фосфіновою кислотою.
с З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вона є (2К)-(3З-аміно-2-флуорпропіл)/уметил)фосфіновою кислотою.
- 4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вона є (25)-(3-аміно-2-флуорпропіл)/уметил)фосфіновою їз 20 кислотою.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (3З-аміно-2-флуор-1-метилпропіл/уметил)фосфіновою Ме) кислотою.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, призначена для використання у терапії.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виготовленні медикаменту для інгібування тимчасової релаксації нижнього стравохідного сфінктера. ГФ!
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виготовленні медикаменту для лікування хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс (ШСР).
о
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виготовленні медикаменту для лікування відригування у дітей. бо
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виготовленні медикаменту для лікування споріднених з ШСР або неспоріднених з ШСР астми, відрижки, кашлю, болю, звички до кокаїну, гикавки, синдрому подразненого кишечнику (СПК), диспепсії, блювоти або сприйняття болю.
11. Спосіб інгібування тимчасової релаксації нижнього стравохідного сфінктера, який полягає в тому, що особі, яка страждає від зазначеного стану, призначають фармацевтичний препарат, який містить сполуку за бо будь-яким з пп. 1-5.
12. Спосіб лікування хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс, який полягає в тому, що особі, яка страждає від зазначеного стану, призначають фармацевтичний препарат, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5.
13. Спосіб лікування відригування у дітей, який полягає в тому, що особі, яка страждає від зазначеного стану, призначають фармацевтичний препарат, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5.
14. Спосіб лікування споріднених з ШСР або неспоріднених з ШСР астми, відрижки, кашлю, болю, звички до кокаїну, гикавки, СПК, диспепсії, блювоти або сприйняття болю, який полягає в тому, що особі, яка страждає від зазначеного стану, призначають фармацевтичний препарат, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5.
15. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт терапевтично прийнятну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-5, як варіант, у поєднанні з розріджувачами, ексципієнтами або інертними носіями. 70 16. Сполука, вибрана з групи, до складу якої входять: етил З-(етоксиїметил)фосфорил|-2-флуорпропаноат, етил (З-аміно-2-флуор-3-оксопропіл)уметил)фосфінат, етил З3-(етокси(метил)фосфорилі|-2-флуорбутаноат, етил З-аміно-2-флуор-1-метил-3-оксопропіл(метил)фосфінат, (2К)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінова кислота, (2Кк)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол, (2К)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол, трет-бутил(2К)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамат, трет-бутил(2К)-2-флуор-3-іодопропілкарбамат, (25)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінова кислота, метил(25)-3-(дибензиламіно)-2-флуорпропанаоат, (25)-3--(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол, (25)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол, трет-бутил(25)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамат та сч трет-бутил(25)-2-флуор-3-іодопропілкарбамат. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ге! « «- со м. ші с з -І (95) - їз 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904507A SE9904507D0 (sv) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | New compounds |
| PCT/SE2000/002427 WO2001041743A1 (en) | 1999-12-09 | 2000-12-04 | New (aminopropyl)methylphosphinic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73149C2 true UA73149C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=20418062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002064506A UA73149C2 (en) | 1999-12-09 | 2000-04-12 | Aminopropylmethylphosphinic acids |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596711B1 (uk) |
| EP (1) | EP1239843A1 (uk) |
| JP (1) | JP2003516346A (uk) |
| KR (1) | KR100752010B1 (uk) |
| CN (1) | CN1200713C (uk) |
| AR (1) | AR033350A1 (uk) |
| AU (1) | AU780259B2 (uk) |
| BR (1) | BR0016291A (uk) |
| CA (1) | CA2393510A1 (uk) |
| CO (1) | CO5261538A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20021984A3 (uk) |
| EE (1) | EE200200287A (uk) |
| HU (1) | HUP0300386A3 (uk) |
| IL (2) | IL150090A0 (uk) |
| IS (1) | IS6409A (uk) |
| MX (1) | MXPA02005537A (uk) |
| NO (1) | NO20022729L (uk) |
| NZ (1) | NZ519377A (uk) |
| PL (1) | PL357115A1 (uk) |
| RU (1) | RU2267495C2 (uk) |
| SE (1) | SE9904507D0 (uk) |
| SK (1) | SK7632002A3 (uk) |
| TW (1) | TWI225415B (uk) |
| UA (1) | UA73149C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001041743A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200204122B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904508D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| US7319095B2 (en) * | 1999-12-09 | 2008-01-15 | Astrazeneca Ab | Use of GABAB receptor agonists |
| TW200407110A (en) * | 2001-11-23 | 2004-05-16 | Astrazeneca Ab | New use for the treatment of gastroesophageal reflux disease |
| SE0201939D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination |
| SE0201940D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
| DE10305463A1 (de) * | 2003-02-04 | 2004-08-12 | Schering Ag | Enantiomerenreines (4S,8S)- und (4R,8R)-4-p-Nitrobenzyl-8-methyl-3,6,9-triza-3N,6N,9N-tricarboxymethyl-1,11-undecandisäure und deren Abkömmlinge, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel |
| SE0401653D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0402462D0 (sv) * | 2004-10-08 | 2004-10-08 | Astrazeneca Ab | New process |
| KR20080091452A (ko) | 2005-12-23 | 2008-10-13 | 아스트라제네카 아베 | 위장 장애의 치료를 위한 이미다졸 유도체 |
| CA2632021A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Gaba-b receptor modulators |
| ES2373255T3 (es) | 2007-05-04 | 2012-02-01 | Astrazeneca Ab | Proceso para s�?ntesis de �?cidos alquilfosf�?nicos mediante iniciación de una amina y un aminóxido. |
| CN101743011A (zh) * | 2007-07-25 | 2010-06-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | (3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治疗非糜烂性反流病的用途 |
| WO2009082345A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form b of (2r)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid |
| EP2235026A4 (en) * | 2007-12-21 | 2011-08-17 | Astrazeneca Ab | NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2R) - (3-AMINO-2-FLUORO-PROPYL) PHOSPHIC ACID FORM A |
| JP2011026260A (ja) * | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Central Glass Co Ltd | ３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンｎ−アルキル保護体 |
| WO2011113904A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH449046A (de) | 1963-07-09 | 1967-12-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren |
| SU643510A1 (ru) * | 1975-04-11 | 1979-01-25 | Предприятие П/Я А-7815 | Способ получени о-аминофениларилфосфиновых кислот |
| SU589756A1 (ru) * | 1976-01-23 | 1982-10-07 | Институт Органической Химии Ан Усср | Способ получени солей перфторалкилфосфиновых кислот |
| GB8425872D0 (en) | 1984-10-12 | 1984-11-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
| WO1987004077A1 (en) | 1986-01-03 | 1987-07-16 | The University Of Melbourne | Gastro-oesophageal reflux composition |
| GB8820266D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| US5567840A (en) * | 1989-05-13 | 1996-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
| GB8911017D0 (en) * | 1989-05-13 | 1989-06-28 | Ciba Geigy Ag | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
| US5281747A (en) * | 1989-05-13 | 1994-01-25 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
| FR2663934B1 (fr) | 1990-06-27 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2722192A1 (fr) | 1994-07-06 | 1996-01-12 | Adir | Nouveaux derives de l'acide 4-amino butyrique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB9420784D0 (en) | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE9603408D0 (sv) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Astra Ab | Medical use |
-
1999
- 1999-12-09 SE SE9904507A patent/SE9904507D0/xx unknown
-
2000
- 2000-04-12 UA UA2002064506A patent/UA73149C2/uk unknown
- 2000-11-27 TW TW089125146A patent/TWI225415B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 CA CA002393510A patent/CA2393510A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-04 AU AU22412/01A patent/AU780259B2/en not_active Ceased
- 2000-12-04 MX MXPA02005537A patent/MXPA02005537A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 NZ NZ519377A patent/NZ519377A/en unknown
- 2000-12-04 KR KR1020027007356A patent/KR100752010B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 CZ CZ20021984A patent/CZ20021984A3/cs unknown
- 2000-12-04 CN CNB008169063A patent/CN1200713C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 SK SK763-2002A patent/SK7632002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 JP JP2001543088A patent/JP2003516346A/ja active Pending
- 2000-12-04 US US09/786,220 patent/US6596711B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 RU RU2002113916/04A patent/RU2267495C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 EE EEP200200287A patent/EE200200287A/xx unknown
- 2000-12-04 HU HU0300386A patent/HUP0300386A3/hu unknown
- 2000-12-04 EP EP00986117A patent/EP1239843A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-04 BR BR0016291-4A patent/BR0016291A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 IL IL15009000A patent/IL150090A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 WO PCT/SE2000/002427 patent/WO2001041743A1/en not_active Ceased
- 2000-12-04 PL PL00357115A patent/PL357115A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 AR ARP000106429A patent/AR033350A1/es unknown
- 2000-12-06 CO CO00093168A patent/CO5261538A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-23 ZA ZA200204122A patent/ZA200204122B/xx unknown
- 2002-06-06 IS IS6409A patent/IS6409A/is unknown
- 2002-06-06 IL IL150090A patent/IL150090A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 NO NO20022729A patent/NO20022729L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ519377A (en) | 2003-11-28 |
| HUP0300386A2 (hu) | 2003-07-28 |
| AU780259B2 (en) | 2005-03-10 |
| PL357115A1 (en) | 2004-07-12 |
| RU2267495C2 (ru) | 2006-01-10 |
| CN1413104A (zh) | 2003-04-23 |
| SK7632002A3 (en) | 2003-03-04 |
| IL150090A (en) | 2006-08-01 |
| EP1239843A1 (en) | 2002-09-18 |
| JP2003516346A (ja) | 2003-05-13 |
| CO5261538A1 (es) | 2003-03-31 |
| HUP0300386A3 (en) | 2005-08-29 |
| RU2002113916A (ru) | 2004-01-10 |
| NO20022729D0 (no) | 2002-06-07 |
| CZ20021984A3 (cs) | 2002-11-13 |
| EE200200287A (et) | 2003-08-15 |
| US6596711B1 (en) | 2003-07-22 |
| AR033350A1 (es) | 2003-12-17 |
| MXPA02005537A (es) | 2004-09-10 |
| BR0016291A (pt) | 2002-08-13 |
| CA2393510A1 (en) | 2001-06-14 |
| KR20020060993A (ko) | 2002-07-19 |
| AU2241201A (en) | 2001-06-18 |
| IL150090A0 (en) | 2002-12-01 |
| IS6409A (is) | 2002-06-06 |
| HK1053066A1 (en) | 2003-10-10 |
| CN1200713C (zh) | 2005-05-11 |
| ZA200204122B (en) | 2003-10-29 |
| WO2001041743A1 (en) | 2001-06-14 |
| KR100752010B1 (ko) | 2007-08-28 |
| NO20022729L (no) | 2002-07-09 |
| SE9904507D0 (sv) | 1999-12-09 |
| TWI225415B (en) | 2004-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6841698B2 (en) | Aminopropylphosphinic acids | |
| UA73149C2 (en) | Aminopropylmethylphosphinic acids | |
| HK1069584A (en) | New aminopropylphosphonous acids | |
| TW200401779A (en) | New aminopropylphosphinic acids |