UA73163C2 - Indilyn-2-one derivatives, method for obtaining thereof and use as ligands of oxytocin receptor - Google Patents

Indilyn-2-one derivatives, method for obtaining thereof and use as ligands of oxytocin receptor Download PDF

Info

Publication number
UA73163C2
UA73163C2 UA2002097763A UA2002097763A UA73163C2 UA 73163 C2 UA73163 C2 UA 73163C2 UA 2002097763 A UA2002097763 A UA 2002097763A UA 2002097763 A UA2002097763 A UA 2002097763A UA 73163 C2 UA73163 C2 UA 73163C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
chloro
methyl
dimethoxybenzyl
oxoindolin
alkyl
Prior art date
Application number
UA2002097763A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of UA73163C2 publication Critical patent/UA73163C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових похідних індолін-2-ону, способу їх отримання й фармацевтичних композицій, 2 що їх містять. Ці нові похідні є потужними й селективними лігандами рецепторів окситоцину, і можуть таким чином використовуватися як активна основа фармацевтичних сполук, зокрема, в акушерській чи гінекологічній галузі. Окситоцин (ОТ) - це гормон, який виділяється нейрогіпофізом, з циклічною нонапептидною структурою, подібною до структури аргінінового вазопресину (АМР). Рецептори окситоцину знаходять в основному в гладенькому м'язі матки та на міоепітеліальних клітинах перси. Отже, окситоцин відіграє важливу роль у 70 пологах, тому що він бере участь у скороченні м'язів матки й в лактації. Крім того, рецептори окситоцину також розташовані в інших периферійних тканинах і в центральній нервовій системі; окситоцин може, таким чином, впливати на серцево-судинну й ендокринну системи, нирки, або впливати на поведінку.
Похідні індолін-2-ону були розкриті в деяких заявках наПатент як ліганди рецепторів вазопресину і можливо рецептори окситоцину; можна нагадати заявки наПатент УУО 93/15051, ЕР 636 608, ЕР 636 609, МО 95/18105, 12 МО 9715556 і М/О 98/25901. Досі не було розкрито ніяких похідних індолін-2-ону як потужних і селективних лігандівів рецепторів окситоцину.
Зараз виявлено, що деякі похідні індолін-2-ону є потужними й селективними лігандами рецепторів окситоцину.
Отже, згідно з одним з аспектів, цей винахід стосується нових похідних індолін-2-ону у вигляді чистого енантіомеру чи суміші енантіомерів формули: х Во вч є Мо с сн, ї в М о в, о де: о
Ко є група, вибрана з: Ге) т о со ' Ф де: і - -74 є атом хлору, брому, йоду чи флуору або (С.-С.Далкіл, (С4-С/)алкоксил чи трифторметил; -7о є атом гідрогену, хлору, брому, йоду чи флуору, або (С.-С/)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С.-С/)алкоксил, (С3-Св)циклоалкоксил чи поліфлуор(С.-С)алкіл; « -Кв є ТММ, де Т.4 є -««СНо)т-, причому т може дорівнювати 0 або 1, а МУ є атом гідрогену або гідроксикарбоніл З (чи карбоксил), (С4-С/)алкоксикарбоніл, 1,3-диоксолан-2-іл чи 1,3-диоксан-2-іл, с або ще МУ є -МКеК,- групу, де К; і К, є, незалежно один від одного, атом гідрогену, (С.і-СДалкіл,
Із» (С.4-С/)алкілсульфоніл чи фенілсульфоніл, де фенільна група може бути одно-, дво- чи тризаміщеною 75; або ще, Кв і К7 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, морфолініл, який, як варіант, може бути заміщений (С.4-С/)алкілом чи оксогрупою; або ще Ко; і К; утворюють разом з атомом нітрогену, до якого 49 вони приєднані, піперазиніл, як варіант заміщений в позіції 4 замісником 75; або ще Ко; і Кк, утворюють разом з це. атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піродиніл або піперидил, причому зазначені піродиніл та піперидил оз як варіант заміщені 24; з або ще М/ є -МКаСОК», де Ка є атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, а Ко є атом гідрогену чи групу (С4-СДалкілу, бензилу, піридилу чи фенілу, причому указана фенільна група може бути одно-, дво- чи трьеохзаміщеною 7;
Ге»! 20 або ще Као є -МКчоКч4- групу, де Куб і К44 є, незалежно один від одного, атом гідрогену або (С.4-С/)алкіл, або ще,
Ко ії К/4 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піродиніл, піперидил чи морфолініл, як с» варіант заміщений (С.-С,) алкілом; або ще Ко є піролідин-2-іл чи -З-іл чи піперид-2-іл, -З-іл чи -4-іл, причому зазначені піродиніл та піперидил як варіант заміщені 27; або ще К»е є -Т2-К4о або Т5-СОК.», де То є -«(«Сна)д-, причому можливо, щоб п дорівнювало 1, 2, З і 4, а Кі» є (Сі-СДалкоксил чи -МКчоК44, причому Корі Кі 4 25 визначені вище;
ГФ) або ще, МУ є -СОМК.ІзКі4, де Кіз є атом гідрогену чи (С.4-СД)алкіл, (Сз-СУ)циклоалкіл, монофлуор(С4-Са) юю алкіл чи поліфлуор(С.--Су) алкіл, а К44 є атом гідрогену, (С4-Су) алкіл, феніл, як варіант заміщений 72 5, -Т/А-Кув, де Та є «СНе)д- при а, що дорівнює 1, 2, З чи 4, а К.5 є гідроксил, (С41-Сд)алкоксил, (С.-С/)алкоксикарбоніл, (С.4-С.)алкоксикарбоніламіногрупа, феніл, як варіант одно- чи двозаміщений 7 5, пірид-2-іл,-З-іл чи -4-іл, 60 або-МКчвКі7, в якій Кв і К.47 є, незалежно один від одного, атом гідрогену або (С.4-С/)алкіл, або ще Кв і К47 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, морфолініл, як варіант одно- чи двозаміщений (С.4-С.)алкілом, або ще Кв і К-7 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піперазиніл, як варіант заміщений в позіції 4 замісником 25, або ще Кв і К/7 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піродиніл чи піперидил, причому зазначені піродиніл та піперидил як варіант заміщені 75, причому, 62 коли д-1, В.5 відмінна від гідроксилу, (С4-Слалкоксилу, (С4-С/)алкоксикарбоніламіногрупи чи -МВ.6АВ47; або ще
Кіз ії К34 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, морфолініл, як варіант одно- чи двозаміщений (С.-С.)алкілом, чи піперазиніл, як варіант заміщений 7 »з в позіції 4; або ще К.з і Кі44 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, азетидиніл, піродиніл, піперидил чи гексагідроазепініл, причому зазначені піродиніл, піперидил та гексагідроазепініл можуть бути як варіант одно- чи двозаміщеними 2; або ще, МУ є ОК.в- групу, де Кід є атом гідрогену чи (С.--СДалкіл, (С.4-С/)алкокси(С.--Сл)алкіл, або -Т3-Кіа-групу, де Тз є «(СНо)р-, причому р може дорівнювати 2 чи 3, а Кліо вибирають з гідроксильної групи, трифенілметоксгрупи чи -МКоОК»4 групи, де Кої є атом гідрогену чи (С.4-С/)алкіл, а Кої є атом гідрогену чи (С.4-С)алкіл, тетрагідрофуранілметил чи тетрагідропіранілметил, або ще Кор і Кої утворюють разом з атомом 7/0 Нітрогену, до якого вони приєднані, морфолініл, як варіант одно- чи двозаміщений (С 4-С/)алкілом, або піперазиніл, як варіант заміщений в четвертий позіції замісником 25, або ще Коб і Кої утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піродиніл чи піперидил, причому зазначені піродиніл та піперидил як варіант заміщені 2; -7з3 є (С.-С)) алкіл, піридил, феніл, (С4-Сд)ал кіл карбоніл чи (С4-С/)алкокси карбоніл; -74 є оксогрупа, атом флуору, гідроксил, (С.4-С)алкіл, бензил, аміногрупа, (С4-С/) алкіламіногрупа, ди(С4-Су) алкіламіногрупа, (С.4-С)) алкоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл чи (С.4-С/)алкоксикарбоніламіногрупа; -75 є атом хлору, брому, йоду чи флуору, гідроксил, (С.4-СД)алкіл чи (С.4-Су) алкоксил; -77 є атом флуору, гідроксил, гідроксил, (С.4-СДалкіл, (С4-С.у) алкіл, (С4-С/) алкоксил чи (С.4-С)алкілкарбоніл; -ї8 є атом флуору чи гідроксил, (С4-С/) алкіл, (С3-Сб) циклоалкіл, бензольна група, аміногрупа, (С1-Сд)алкіламіногрупа, ди(С--Су)алкіламіногрупа, (С4-Су) алкоксикарбоніл, (С4-С/) алкоксикарбоніламіногрупа, (С3-Св)циклоалкоксил, гідроксикарбоніл, гідрокси(С.-С)алкіл, (С4-С/)алкокси(С.4-С/)алкіл, або (С4-С;) алкоксил чи -СОМКозКоя, де Коз і Код є, незалежно один від одного, атом гідрогену, (С.4-Су) алкіл, монофлуор(С.4-Су)алкіл чи поліфлуор (С.4-С/)алкіл, або ще Коз і Ко4 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піродиніл чи піперидил, причому зазначені піродиніл чи піперидил як варіант заміщені 7 3з чи сч дифлуорметиліденом;
Ка о
М
(ї) -76 є атом хлору, або (С.-С.)алкільну чи (С4-С/)алкоксигрупу; с зо -К. є (Сі-С/)алкіл, який може мати подвійний чи потрійний зв'язок, (Со //4-С/)алкоксикарбоніл, фенілоксикарбоніл чи Т4-Ко»г, де Т4 визначено вище, а Ко» є гідроксил чи (С.4-С/)алкоксил; ісе) -К» і В. є, незалежно один від одного, атом гідрогену, хлору або флуору.або (С.4-СДалкіл чи (С.-С/)алкоксил; «- -Кз3 є атом хлору або флуору, чи сгідроксил, (С.--Су/)алкіл, (С.і-С/)алкоксил, (С.-С.)карбамоїл, (С.4-С/)алкілкарбоніламіногрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, трифторметил, аміногрупа, ме) (Са-Св)циклоалкіламіногрупа, (С,С.)алкіламіногрупа, ди(С.і-С/)алкіламіногрупа, три(С--С/у)алкіламоній А, ра причому А" є аніонна група, піролідин-1-іл, піперид-1-іл, піперазин-1-іл, морфолін-4-іл чи гексагідроазепін-1-іл; -Х і М є, незалежно один від одного, атом гідрогену, хлору, брому, йоду чи флуору або (С.-С/)алкоксил чи трифторметоксил; « та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати.
Термін "алкіл" є насичений, лінійний чи розгалужений, одновалентний радикал вуглеводню. - с Термін "( С.-С/)алкіл" є алкільний радикал, який містить від 1 до 4 атомів карбону, такий, як метил, етил, а н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, етор-бутил і трет-бутил. ,» Термін "алкілен" є насичений, лінійний чи розгалужений, двовалентний вуглеводневий радикал.
Термін "алкокси" є п О-алкіл-радикал.
Термін "аніон А" є, наприклад, СІ, ВГ, ГГ чи СНУЗО, У. ш- Термін "ди (С.4-С/)алкіламіно" є н-амінорадикал, який заміщено двома алкільними радикалами, які можуть 2) бути ідентичними чи різними. Так само у три(С.і-С/)амонія алкільні радикали можуть бути ідентичними чи різними. - Солі сполук за цим винаходом виготовляють згідно зі способом, який є відомий фахівцям у цій галузі
Ге» 20 техніки. Солі сполук формули (І) згідно з цим винаходом містять сполуки з неорганічними чи органічними кислотами, що робить можливим відповідне розділення чи кристалізацію сполук формули (І), і фармацевтично с» прийнятних солей. Можна нагадати, що придатні, наприклад, такі кислоти: пікринова кислота, щавлева кислота чи оптично активна кислота, наприклад, винна кислота, дибензоїлвинна кислота, мигдальна кислота чи камфарсульфокислота, і кислоти, що утворюють фізіологічно прийнятні солі, такі, як гідрохлорид, гідробромід, 29 сульфат, кислий сульфат, дигідрогенфосфат, малеийнат, фумарат, нафталіндисульфонат
Ф! чиПара-толуолсульфонат, причому гідрохлорид кращий.
Коли сполука за цим винаходом виявляє один чи більше асиметричних атомів карбону, оптичні ізомери цієї о сполуки утворюють невід'ємну частину цього винаходу. Коли сполука за цим винаходом виявляє стереоізомерію, наприклад, екваторіально-аксиальну чи типу 2-Е, винахід охоплює всі стереоізомери цієї сполуки. 6о Цей винахід охоплює сполуки за формулою (І) у вигляді чистих ізомерів, але також у вигляді суміші ізомерів у будь-якій пропорції.
Сполуки (І) виділяють у вигляді чистих ізомерів за допомогою звичайного способу виділення: можна, наприклад, використати часткову рекристалізацію солі рацемату, за бажанням, активною кислотою чи лугом, принцип якої є добре відомим, або за допомогою звичайної хроматографії з хіральною чи нехіральною фазою. бо Сполуки за формулою (І) охоплюють сполуки, в яких один чи більше атомів гідрогену, карбону чи галогену,
зокрема, йоду, хлору чи флуору, заміщені їхніми радіоактивними ізотопами, наприклад, тритієм чи вуглецем-14.
Таки помічені сполуки використовують як рецептор лігандів у дослідженнях, у вивченні метаболізму чи фармакокінетики, або в біохімічних аналізах.
Функціональні групи, що можуть міститись в молекулах сполук формули (І) і в проміжних сполуках реакції, можна захистити, як в постійній, чи в тимчасовій формі, за допомогою захисних груп, які забезпечують однозначний синтез очікуваної сполуки. Захисні реакції й реакції відміни захисту виконують за способом, який відомий фахівцям у цій галузі техніки. Термін "тимчасова захисна група для амінів або спиртів" є такі захисні групи, які описано в документі "Захисні групи в органічному синтезі" (Рго(есіїме Сгоцйрз іп Огдапіс Зупіпевів, 7/0 Згеепе Т.М. ї МУців Р.Г.М., опублікованій УМіеу Іпіегзсіепсев, 1999), і в "Захисні групи" (Ргоїесіїпуд Сгоирв,
Косіепекі Р.)., 1994, беогд Тпіете Мегіад).
Можна нагадати, наприклад, про тимчасові захисні групи для амінів: бензили, карбамати (такі, як трет-бутилоксикарбоніл, котрий можна розщепити в кислотному середовищі, чи в бензилоксикарбонілі, який можна розщепити шляхом гідрогенолізу); для карбонових кислот: алкілові естери (такі, як метиловий, етиловий 7/5 чи трет-бутиловий естери, що можуть гідролізуватись в лужному або кислотному середовищі) і бензилові естери, які можуть бути гідрогенізовані; для спиртів чи для фенолів, таких, як тетрагідропіраніл, метилоксиметил, метилетоксиметил, трет-бутил і бензильни естери; чи для похідних карбонілу, таких, як лінійні чи циклічні ацеталі, як, наприклад, 1,3-діоксан-2-іл чи 1,3-діоксолан-2-іл; і можна послатись на відомі загальні способи, які описано в вищезгаданому "Ргоїесіїпд сгоирв".
Фахівець у цій галузі техніки має вибрати придатні захисні групи. Сполуки формули (І) можуть містити попередні групи інших функціональних груп, що потім породжуються на одній чи більше інших стадіях.
Одна група сполук згідно з цим винаходом складається з похідних індолін-2-ону у вигляді чистого енантіомеру чи суміші енантіомерів формули: хв сч
Кк, (8) сн, о
Кк.
ІЗ з в «со в якій Ко є «- 22 со й і - 7 (ах причому 21, 22, К4, Ко, Кз, Ка, Кв, М і Х є як визначено для формули (І), та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів. «
Згідно з іншим з його аспектів, винахід стосується сполук формули: 40, г -
ФК
;з» и м: сн, в, ї-. -І г) т (а) де К, є метил чи гідроксил, а Ко, Ко, Кз, К/, Х і М є як визначено для формули (І); у вигляді чистого - енантіомеру чи суміші енантіомерів та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів.
Ге» 20 Підгрупа сполук згідно з цим винаходом складається зі сполук формули: т ч о сн (Ф) 23. ко к (в) де К, є метил чи гідроксил, а Ко, Ку, К, і Х є як визначено для формули (І); у вигляді чистого енантіомеру 60 чи суміші енантіомерів та їх рармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів.
Інша підгрупа сполук згідно з цим винаходом складається зі сполук формули: б5 ск й й й мото й їя су в ас) де К, є метил чи гідроксил, а Ко і Кз є як визначено для формули (І); у вигляді чистого енантіомеру чи 7/о буміші енантіомерів та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів.
Інша підгрупа сполук згідно з цим винаходом складається із сполук формули: см 7 й к мб то сн, нео
Осн, (щ в якій К, є метил чи гідроксил, а Ко визначено вище для формули (І), у вигляді чистого енантіомеру чи суміші енантіомерів та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів.
Серед цих сполук формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) і (Ід) є сполуки, в яких Ко є група: 2 с й (о) й зокрема, група: з со
Ж (Се) в якій К5 визначено вище для формули (І), складають інший аспект цього винаходу. --
Серед останніх сполук, ті, в яких К, є метил, складають інший аспект цього винаходу.
Згідно з іншім з його аспектів, цей винахід стосується сполук, які вибрано з групи, до складу якої входять: о 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он (Приклад 1); ї- 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-І4-(ізопропіламіно)-2-метоксибензил|-3-метиліндолін-2-он (Приклад 56);
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніліацетамід (Приклад 70);
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)-3-метилбутанамід (Приклад « 73);
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)бензамід (Приклад 74); - с М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|фенілінікотинамід (Приклад 76); "з М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)-2-метоксиацетамід (Приклад " 17);
Метил 3-14-хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілІіанілін)-3-оксопропаноат (Приклад 78); -і М-(4-Хлор-3-|(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іліфеніл)-З-метоксипропанамід с (Приклад 81);
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)-М-метилацетамід (Приклад - 87); б 50 М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоїндолін-3-іл|феніл)-М-метилметан-сульфонамід (Приклад 97); сю 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М,М-діетилбензамід (Приклад 102); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М,М-диметилбензамід (Приклад 109); 5-Хлор-3-І(І2-хлор-5-(1-піперидилкарбоніл)феніл|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он (Приклад 112); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіїндолін-3-іл|-М-етилбензамід (Приклад 114); 5-Хлор-3-(2-хлор-5-12-(метоксиметил)-1-піродинілІікарбоніл)уфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2 о -он (Приклад 119); іме) 5-Хлор-3-(2-хлор-5-((2-метил-1-піперидил)-карбоніл|феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-індолін-2-он (Приклад 122); 60 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-метилбензамід (Приклад 124);
Метил-і/4-хлор-3-І|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Сензоіл)-2-піперидин-карбоксила т (Приклад 131); 5-Хлор-3-(2-хлор-5-((4-гідроксі-1-піперидил)-карбоніл|феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-індолін-2-он 65 (Приклад 134); 5-Хлор-3-2-хлор-5-|(2-метоксиетоксі)метилі|-феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. (Приклад
5-Хлор-3-(2-хлор-5-(4-морфолінілметил)фенілі|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он (Приклад 148); 5-Хлор-3-(2-хлор-5-12-(4-морфолініл)етоксі|-метил)феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он (Приклад 152); 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоіл|-3-гідроксипіперидин (Приклад 194); 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоїіл1І-(К)-3-гідроксипіперидин (Приклад 195); 70 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоіл|-4-метоксипіперидин (Приклад 166); 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбСензоіл-4-етоксипіперидин. (Приклад 167); 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбензоілІ-(К,5)-2,6-диметилпіперидин 7/5 «Приклад 189); 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбензоіліІ-(К)-2-етоксі-карбонілпіпер идин (Приклад 175); 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбСензоіл|-(К)-2-М,М-диметил-амінокар бонілпіперидин (Приклад 169); 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоіл|-(К)-2-(М-метил-М-2,2,2-три фторетиламінокарбоніл)піперидин (Приклад 170); 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбензоілІ-(К)-2-піролідин-карбонілпі перидин (Приклад 168); 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбензоіліІ-(5)-2-метил-піперидин сч 2гв (Приклад 174); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-фенілетил)бензамід і) (Приклад 185); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(4-піридилметил)бензаміду гідрохлорид (Приклад 188); с зо 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(З-піридилметил)бензамід (Приклад 201); ісе) 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-піридилметил)бензамід «- (Приклад 200); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-метоксиетил)бензамід ме) (Приклад 184); ї- 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-диметиламіноетил)-бензам іду гідрохлорид (Приклад 177); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-морфоліноетил)-бензамід (Приклад 178); « 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-піролідиноетил)-бензаміду з с гідрохлорид (Приклад 182); . 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-піперидинетил)-бензаміду и?» гідрохлорид (Приклад 183); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-гідроксіетил)бензамід «Приклад 198); -І 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-(пірид-4-іл)етил|-бензамі ду гідрохлорид (Приклад 179); о 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2,2,2-трифторетил)-бензамід - (Приклад 180); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-метил-М-(2,2,2-трифторетил)-бензамі ме) д (Приклад 171); 4) 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-ізопропілбензамід (Приклад 187); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-(2-диметиламіноетил)-М-(2,2,2-трифт оретил)бензаміду гідрохлорид (Приклад 202); 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-циклогексилбензамід (Приклад 192);
Ф) 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-ІЗ-(пірид-4-іл) ка пропіл|-бензамід (Приклад 204); у вигляді чистого енантіомеру чи суміші енантіомерів і їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх во сольватів та їхніх гідратів.
Сполуки за формулою (І) можна виготовити за такою схемою 1: б5
СХЕМА 1 х. Її. . у її о я ЩЕ в - р о о я -- БК ї І ГО, щі я гон " НВ Й в. а) | г т т мо вх ; ву
У цій схемі Ко, Кл, Ко, Кз, Ку, Х і У такі, як визначено для формул (1) і (Ір), ако,к,К»о,Ккз,К,Хх ім, відповідно, є або Ко, К,, К», Кз, Ку, Х і У, як визначено для формули (І), чи попередня група для Ко, Ку, Кз, Ку, Х і Ж, причому К'. відмінна від гідрогену.
Іншою метою цього винаходу є спосіб виготовлення сполуки за формулою (І), який відрізняється тим, що: а) сполука формули: х бе с ре (а) (о) у М о де Х, У, Ко і К, -визначено для формули (І), реагує в присутності основи з галоїдом формули: о Р Гео) к, «- в якій Наї є атом галогену, а К», Ез і ЕК. -визначено для формули (1); б) або ще, коли К, є злектрофільна група, ме)
Тед я і - н у і (г) сн вк" « в, - с СЯ з де Ко, Ко, Кз, Ку, Х і У-визначено для (І), перетворюють дією похідного К, -7, де 7 є віддеплювальна група в присутності основи; с) або ще, коли К,-ОН, похідний ізатіну формули: - х о ша Б у ї в п - сн,
В,
Ф в, сю» В де К»о, Кз, Ку, Х ї М - визначено для формули (І), реагує з металоорганічним похідним КОо-М чи КомМана|, причому Ко - визначено для формули (І), М - це атом металу, а Наї - це атом брому чи йоду; а) або ще, сполуку формули: (Ф) х Ко о се 7 йо
М се) во | ар) сн,
ВЕ т. 65 Аз де Ко, Кк, Ко, Кз, КУ, Х ії Є відповідно є або Ко, К,, Ко, Кз, Ку, Х і М, як визначено для формули (І), або попередня група для Ко, К,, Ко, Кз, Ка, Х і У, піддають наступній обробці, щоб перетворити будь-яку з груп Ко,
КУ, Кк», Кз, Ка, Х і У у відповідно Ко, К),, Ко, Кз, Ка, Х чи У, як визначено для формули (І), згідно з реакціями, які відомі фахівцям у цій галузі техніки.
Реакцію, яку описано в а), краще проводити зі сполукою (1), в якій НаІ-СІ чи Вг, використовуючи як луг металевий гідрид, як, наприклад, гідрид натрію чи лужний алкоголят металу, як, наприклад, трет-бутоксид калію, в безводному розчиннику, наприклад, диметилформаміді чи тетрагідрофурані.
В реакції яку описано в Б), термін "група, що легко відщеплюється, є, наприклад, атом галогену, приміром, хлор, бром чи йод, або альтернативно сульфонієву групу естерів, наприклад, Пара-толуолсульфонат. 7/0 Сполука (Ії) краще реагує з галідом К./-Наї, причому К, - визначено для формули (1), а Наї! - це атом галогена, переважно атом йоду, в присутності лугу; реакція буде йти, наприклад, у присутності лугу, приміром, лужного алкоголяту металу, наприклад, трет-бутоксиду калію, в ефірному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, чи альтернативно у присутності карбонату, приміром, натрію, калію чи карбонату цезія, в розчиннику наприклад, диметилформаміді чи ацетонітрилі.
Переважно в реакції, яку описано в с), сполука за формулою (ІМ) реагує з похідним магнію КоМа-Наї, причому
Ко - як визначено для формули (І) чи (Ір), а Наї - це бром чи переважно атом йоду, або альтернативно сполука (ІМ) реагує з похідним КОМ, де М - переважно атом літію. Це похідне Ко і одержували або за допомогою прямого окислювання літію, наприклад, дією бутиллітію, або за допомогою реакції обміну диїзопропіламіду літію згідно з Нейегосусіез, 1993, 35(1), 151-169, або галоген-літію згідно з Огдапоїйпішт Меїйподв5, Регдатоп Ргевзз5, Мем 2о ок, 1988 чи У. Ат. Спет. Зос, 1956, 2217. Ці реакції проводять переважно в безводному розчиннику, наприклад, діетиловому етері чи тетрагідрофурані.
Перетворення сполуки (Ір), попередних сполук (І), що описане в 4), здійснювали згідно з загальновідомим способом.
Крім того, сполуки (І) можна отримати від іншої сполуки (І) перетворенням однієї з заміщуючих груп Ко, К,, сч
Р», Кз, Ка, Х чи У, зокрема, Ко, К, чи Кз. Наприклад, сполуки (І), в яких К3--МНо, можна отримати відновленням відповідної сполуки (І), в якій К 3--МО», приміром, дією соляної кислоти у присутності олова в алкоголі, і) наприклад, етанолі; - сполуки (І), в яких Ка є (С4-С/)алкіламіно чи ди(С.4-Су)алкіламіногрупу, можна отримати з відповідних сполук (І), в яких К3--МНо реакцією відновного амінування. Можна послатись на у. Огд. Спет., 1996, 61, 3849-3862, а с зо реакцію можна здійснити дією альдегід (С.-С/)алкілу у присутності натрію триацетоксиборгідриду, чи альтернативно можна послатись на У. Ат. Спет. бос, 1974, 96(25), 7812, і реакцію можна здійснити дією со (С41-С/)алканової кислоти у присутності натрій гідроборату. Можна також використати загальновідомі реакції -" п
М-алкілювання, наприклад, здійснюючи реакцію аміногрупи з (С 4-С/.)галоїдним оалкілом у присутності диметилформаміду та карбонату калію; ме) - сполуки (І), в яких Кз є (С4-С/)алкоксил, можна отримати з відповідних сполук (Ір), де К5:ОН, за допомогою ї- звичайної реакції О-алкілювання, наприклад, дією (С.-С.)галоїдного алкілу у присутності диметилформаміду та карбонату цезію чи калію; - сполуки (І), де Кз є (С.4-С/)алкілкарбоніламіногрупа, можна отримати з відповідної сполуки (І), де Ка--МН», способом звичайного ацилювання, наприклад, дією хлориду (С 1-С.)алканової кислоти в присутності основи, « 70 наприклад, триетиламіну в розчиннику, наприклад, -дихлорметані; в с - сполуки (І), де Кз є циклічний амін чи морфолін-4-іл, можна отримати з відповідної сполуки (І), де Кз--МН», за способом, який описано в Тетрапейдгоп, 1989, 45(3), 629-636. ;» - сполуки за формулою (І), в яких Ко є група: 2 с г - можна отримати з відповідної сполуки за формулою (І) перетворенням групи К»5 за допомогою стандартних реакцій, наприклад, реакцій алкилювання, ацилювання, окиснення, відновлення чи амінування, які відомі (о) 20 фахівцям у цій галузі техніки. с» Сполуки (ІІІ) виготовляли за допомогою дегалогенування сполук за формулою: х т ок вв /ши Фо н,
Ф) й о; З. во де Ко, Ко, Кз, Ку, Х і ХУ-як визначено для формули (І), а На! є атом хлору, брому чи йоду, наприклад, дією загальмованого діалкіламіду літію, наприклад, діїзопропіламіду літію (ОА), за аналогією зі способом, який описано Н. Ньюкемом та ін. (М. Мемсот егаї. в). Ат. Спет. бос, 1990, 5186-5193).
Сполуку (Г) отримують, наприклад, перетворенням відповідної сполуки (І), в який К .-ОН, дією галоїдзаміщеного похідного, наприклад, типу галоїдного ангідриду. Можна нагадати таке хлороване похідне, як 65 ЗОСІ».
Сполуку (ІМ) взагалі отримують за допомогою реакції сполуки (1) з похідним ізатину формули:
х (9) у М о де Х і МУ-як визначено для формули (І), за тих самих умов, як ті, які описано вище для приготування сполуки (І) зі сполуки (ІІ). Похідні ізатину (2) - це сполуки, які є у продажу чи які виготовляли згідно зі способами, що описано в Тетрапеагоп І ейеге, 1998, 39, 7679-7682; ТеТГрапеадгоп І ейеге, 1994, 35, 7303-7306;
У. Огд. Спет., 1977, 42, 1344-1348 і Аймапсез в Нейегосусіїс СПпетівігу, А.К. КаїййКу і А.). Вошоп,
Асадетіс Ргезв, Мем/ МогК, 1975, 18, 2-58.
Сполуки (Ії) можна синтезувати різними способами, які розкрито, зокрема, в Раїепі Арріїсайопз ЕР 526 348 ії МО 95/18105.
Деякі напрямки виробництва сполук (ІЇ) проілюстровано на схемі 2:
СХЕМА 2 х о у Мото ру"
У Мо нуклеофільна в, 2, т Те х то т.
У о к- у Ц о ра Фк, 2 он (арв,-он т епектрофільна в, с "вл сс о ---- ябу М
У Мото х но (м) ГІ
Термін "нуклеофильна К." є (С4-Су)алкоксигрупу. со
Сполуки (Ії), в яких К/. є електрофільна група, наприклад, (С.-Су)алкіл, можна виготовити зі сполуки формули: с х т- оч й
У М со со
Що і - в який Ко, Х і Х-як визначено для формули (І), за допомогою реакції з похідним К.-7, де 7 є група, що легко відщеплюється, за тих самих умов, як ті, що описано вище для перетворення сполуки (ІІІ) у сполуку (1).
Сполуку (М) як правило, синтезують: 7" або за допомогою дегідроксилування відповідної сполуки (Ії), де КОН, дією хлориду олова в кислотному « середовищі, згідно зі способом, який описано в Тетрапеагоп, 1996, 52(20), 7003-7012, чи дією триетилсилану, з 70 згідно з Віоогдапіс апа Меаісіпа! І еЧегв, 1997, 7(10), 1255-1260; с х чи за допомогою реакції кільцевання в середовищі сильної кислоти, наприклад, сірчаної кислоти, сполуки :з» за формулою: х но, Я В» ще сн с) реч - 45 У М о де Ко, Х і У - визначено для формули (І), причому саму цю сполуку (МІЇ) отримують за допомогою реакції (95) конденсації між похідним о-оксіоцтової кислоти за формулою: - он но-с-сн-- ву ї и (ЛІ) іо) с» причому Ко - визначено для формули (І), і амінобензолом формули: х чі у Мн, іФ) де Х і ХУ - яквизначено для формули (1). ко Сполуки (3) є у продажу, або їх синтезують звичайним способом.
Сполуки за формулою (МІ) є у продажу чи їх синтезують згідно зі способами, які відомі фахівцям у цій бо галузі техніки. Посилання, зокрема, можна зробити на .). Мед. Спет., 1987, ЗО(8), 1447.
До сполук (М) можуть також ввести інші реакції. Можна нагадати: - реакцію Брунера, яку описано в Тетрапеадгоп, 1986, 42(15), 4267-4272: х но А х їй
С Фн Основа ро КИ б а . б Ж тво кро
- реакцію циклізації у присутності мурашиної кислоти, що описана в У. Спет. ос. РегКкіп Тгапв., 19861, 349-360: у х сн-во х йо неон н сп ноу ЗВ чі чн, БО, 45 іп У Й о - наступні реакції циклізації: х с Їй х Їй фитн ЦОАЛНЕ н т рон м. 25,3 п у то х о згідно з). Ат. Спет. ос. , 1985, 107 (2), 435-443: то х Зн--сосн х Їй -ВЮНІНСЇ зу н
ДА. 15 тіп Що
У мн-бос(сно) х що о згідно з Тетрапеагоп, 1996, 52(20), 7003-7012.
Сполуки (ІЇ), в яких К, є (С4-С/)алкоксигрупу, одержують зі сполуки за формулою х те й опо" Бо у Що в ' якій Ко, Х та У-як визначено для формули (І), а На є атом галогену, наприклад, атом хлору, дією відповідного спирту КН. сч
Сполуку (МІ) готують з відповідної сполуки (ІІ), в якій КОН, за допомогою реакції з тіонілхлоридом у присутності піридину в дихлорметані. і)
Сполуки (ІІ), в яких К/:ОН, як правило, готують з відповідного ізатину формули: х о
Кг й у ій о «со де Х і М - як визначено для формули (І), згідно зі способом, який описано вище для приготування сполук - (І), де КОН, зі сполуки (ІМ).
Коли К, не є гідроксильну групу, сполуки (Ії) можна також виготовити згідно зі схемою: со
СХЕМА З (В1 «е» ОН) он з в і - і . пт ГБ. м маш Сп) ер (ХІМ) і: е «
То реч х о - и с с Хо Й Мо . ит ие ра -Мм х но, їв Й у Кк о - | . у Ко їй - 5 Ї (е)) А ав с» ою
На цій схемі З Ко, К., Х і М-як визначено для формули (І), К. не є гідроксильну групу, а М є, наприклад, атом літію чи Монаї|, де Наї| - це атом галогену.
Перетворення сполуки (Х) в сполуку (ІХ) для отримання сполуки (Ії) здійснювали, зокрема, згідно зі о способом, який описано в .). Спет. Зос, 1957, 1928. Галоїдні бензили (1) відомі, або їх виготовляють згідно з відомими способами. Можна нагадати, наприклад, -).М. Казїапрари, У. Ога. Спет., 1986, 51, 1704-1712 і іме) публікації, цитовані в ЕР 636609.
Взагалі, похідні галоїдного метилбензолу (1) можна виготовити за допомогою дії М-галосукцинамідів на 60 відповідні похідні метилбензолу і згідно з ЕР 229566. Реакцію здійснювали у розчиннику, наприклад, тетрахлориді карбону, у присутності дибензоїлпероксиду. Похідне галоїдметилбензолу можна також виготовити з відповідних похідних гідроксіметилбензолу за допомогою реакції з трибромідом фосфору в діетиловому етері чи за допомогою реакції з тіонілхлоридом.
На будь-якій стадії процесу, можна сформувати проміжну сполуку типу (Пр), (Шр) чи (Мр), де принаймні 65 одну з заміщуючих груп змінено однією з її попередніх груп. Ці сполуки (Пр), (Шр) ії (Мр) перетворюють за допомогою загальновідомих реакцій в (І), (ПП) їі (ІМ), відповідно. Фахівець у цій галузі техніки може пристосувати вищезгадані реакції до сполук (Пр), (Пр) і (Мр).
Сполуки за цим винаходом становлять предмет біохімічних і фармакологічних досліджень. Спорідненість сполук за цим винаходом з рецепторами окситоцину установили іп міго тестуванням зв'язків, застосовуючи спосіб, який описано у. ЕІапаз еї а). в Еиг. Рпагтасої., 1987, 147, 192-207. Цей спосіб полягає у вивченні іп мійго переміщення поміченого радіоактивним йодом окситоцину на рецепторах окситоцину в мембраному препараті рецепторів окситоцину жіночої матки. Значення ІС во (концентрація, що інгібує 5090 зв'язків поміченого радіоактивним йодом окситоцину до його рецепторів) низькі й змінюються з 10779 до 109М в останньому тесті. 70 Спорідненість сполук за цим винаходом для М 44а-рецепторів вазопресину людини (спосіб, який описано М.
Тпіроппіег еї аї. в 9. Віої. Спет., 1994, 269, 3304-3310), рецепторів Муь (спосіб, який описано Бу Т. Зидітоїо еї а). в 9. Віої. Спет., 1994, 269, 27088-27092) і рецепторів Мо (спосіб, який описав М. Вігпраштег та ін.. в Майиге (Гопа.), 1992, 357, 333-335) також досліджували. Сполуки, які вивчали, мали небагато, чи зовсім не мали спорідненості до рецепторів Ма, Міь і Мо. Приміром, укажемо, що, сполука з прикладу 1 виявляє значення ІС во 75 менші за 5ОНМ, причому значення ІСво для Ма,-Мір-і Мо-рецепторів більші за 1мкм.
Агоністичну чи антагоністичну природу сполук визначали іп мйго тестом, в якому вимірювали кількість внутриклітиного кальцію стосовно клітин, що відзеркалюють людські рецептори окситоцину, згідно зі звичайним способом, який описано в Ат. .). Рпузіо!., 268 (Неагі Сігс. Рпузіо!., 37), 1995, Н4-04-НА10,
Коли сполуки за цим винаходом поводять себе як антагоністи, їхнє ІСво знаходиться переважно між 0,5мкМ і 0,5НМ. Для з прикладу, правоповоротний енантіомер з прикладу 1 є антагоністом, який має ІС 50, що дорівнює 3,2--1,9нМ.
Сполуки за цим винаходом, сильні й селективні ліганди рецепторів окситоцину, особливо ефективні в профілактиці і/чи лікуванні окситоцин-залежних розладів. Сполуки згідно з цим винаходом можуть імітувати або заглушати ефекти окситоцину. с
Вони особливо ефективні в загоюванні, в знеболюванні і анксіолізисі (попередженні болю і страху), при о депресії, шизофренії, аутізмі, синдромі нав'язливих станів, в поводженні дитини до матері (полегшення впізнавання і сприйняття дитиною матері) і соціальній поведінці, Пам'яті, регуляції прийому їжи та рідини, пристрасті до наркотиків, відлученні дитини від груді і сексуальній мотивації. їх можна використовувати при розладах урогенітальної сфери, зокрема, в положницкий і гінекологічній галузях, зокрема, як релаксант матки, со чи токолітичний засіб, або для контролю скорочень матки до настання нормальних пологів, для контролю допологової праці чи для контролю підготовки до пологорозтину, для вирішення проблем стерильності чи ї-о фертильності, контролю народжувань (зокрема, ветеринарного застосування), контролю тічки, порушень «- годування груддю, при відлученні дитини від груді, або при екстракорпоральному заплідненні та переносі ембриону; лікуванні ендометріозу, дисменореї й утруднення сечовипускання чи ургентного нетримання, о гіпертрофії простати при аденокарциномі, еректильних дисфункцій, гіпертензії, гіпонатріємії, серцевої |ч« недостатності, атеросклерозу чи ангіогенезу, і регуляції накопичення жиру.
Крім того, враховуючи роль окситоцину у контролі лютеїнізуючого гормону (9У.У. Емапв, у). Епадостгіп., 1996, 151, 169-174), сполуки цього винаходу можна використати для контрацепції. «
Крім того, сполуки за цим винаходом можна використати завдяки їхнім протипухлинним ефектам при лікуванні секретуючих окситоцин пухлин, зокрема, раку груди й простати. - с Застосування сполук за цим винаходом для попередження і/чи лікування вищезгаданих станів і для ц виготовлення лікувальних препаратів, призначених для лікування цих станів, становить невід'ємну частину цього "» винаходу.
Інший предмет цього винаходу становлять фармацевтичні композиції, які містять сполуки за цим винаходом чи фармацевтично прийнятну сіль, сольват чи гідрат останніх і відповідні наповнювачі. Зазначені наповнювачі -І для лікив вибирають згідно з фармацевтичною формою і бажаним способом призначення: всередину, с сублінгвально, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, місцево, інтратрахеально, інтраназально, черезшкірно, ректально чи внутрішньоочно. Фармацевтичні композиції виготовляють згідно зі способом, який є - відомим фахівцям у цій галузі техніки. о 50 Для отримання бажаного профілактичного чи терапевтичного ефекту кожна разова доза може містити від 0,5 до 100Омг, переважно - від 1 до 50Омг активних інгредієнтів в комбінації з наповнювачем ліків. Цю разову дозу
Фе можна призначати 1-5 разів на добу, таким способом призначаючи добову дозу від 0,5 до 5000мг, переважно 1-2500мг.
Сполуки за цим винаходом можна також використати з метою виготовлення композицій для ветеринарного застосування, призначених для регулювання народжуваності.
Сполуки за цим винаходом можна також використати для приготування косметичних композицій. Ці
ІФ) препарати призначені для контролю ліполизу, і їх можна постачати у вигляді крему для місцевого застосування. ко Композиції за цим винаходом можуть містити, на додаток до продуктів за вищенаведеною формулою (І) чи їхніх фармацевтично прийнятних солей, сольватів і гідратів, (пропускання в тексті| і, наприклад, активні 60 групи, які можна використати в лікуванні хвороб чи станів, які зазначені вище. Отже, інший предмет цього винаходу становлять фармацевтичні композиції, що містять декілька активних компонентів в комбінації, які самі по собі чи ця суміш є сполуками за цим винаходом. Зокрема, цей винахід стосується фармацевтичних композиції, які містять сполуку за цим винаходом, антагоністичну до рецепторів окситоцину, зі сполукою-антагоністом до Ма. Композиції такого типу особливо придатні для використання в лікуванні 65 дисменореї чи ендометріозів, або контролю допологової роботи і для контролю подготовчої роботи перед пологорозтином.
Іншим предметом цього винаходу є продукт, який містить антагоніст рецепторів окситоцину за цим винаходом і антагоніст М.4-рецепторів вазопресину для одночасного, окремого чи послідовного використання в лікуванні окситоцин-залежних розладів, зокрема, для лікування дисменореї чи ендометріозів, для контролю допологової праці чи для контролю подготовчої роботи перед пологорозтином.
Нижченаведені ОТРИМАННЯ і ПРИКЛАДИ ілюструють цей винахід, проте, без обмеження його обсягу.
Якщо не указане інше, спектри ядерно-магнітного резонансу фіксували в дейтерованому хлороформі при 200мгц, при цьому хімічні зсуви виражені в частинах на мільйон. Нижче використані такі скорочення: з-синглет; т-мультиплет; а-дублет, (-триплет; д-квінтет. 70 Всі сполуки за цим винаходом були об'єктом органічного елементного аналізу, який здійснювали спалюванням при 1000 92С у присутності кисню, використовуючи баланс типу Зирегтісго 54 Запогіоиз і аналізатор елементного складу типу ЕА 1108. Отримані результати аналізу вмісту елементів карбону, гідрогену, нітрогену і сірки добре збігаються з очікуваними теоретичними результатами.
ОТРИМАННЯ 1
М-(4-Хлорфеніл)-2-оксопропіонамід, сполука ХІ.1. 26,3г 4-хлорфеніламіну в 15О0мл дихлорметану і Збмл триетиламіну додавали при -609Сб до 22г 2-оксопропіоніл хлориду (приготованого згідно з "Зупіпевів", 1975, 163-164 з 2-оксопропіонової кислоти і етеру 1,1-дихлордиметилу) в З5О0мл дихлорметану. Реакційну суміш перемішували при -602С протягом 2 годин, і потім додавали 200мл 0,15Н водного розчину соляної кислоти і 500мл дихлорметану при -302С. Органічну фазу екстрагували, промивали 0,25Н водним розчином соляної кислоти і висушували над сульфатом натрію.
Розчинники випаровували при зниженому тискові і отриманий осад кристалізували дихлорметаном; точка топлення-15190,
ОТРИМАННЯ 2 2-(2-Хлор-4-флуорфеніл)-М-(4-хлорфеніл)-2-гідроксіпропіонамід, сполука ІХ.1. с 0,18г магнію і 2,57г 2-хлор-4-флуор-1-йодбензолу перемішували при нагріванні в судині зі зворотним о холодильником в ЗОмл діетилового етеру. Суміш, отриману таким способом, додали при -602С до 0,99г сполуки
ХІ.1 в Умл тетрагідрофурану.
Реакційну суміш перемішували при 202С протягом 2 годин і потім додали насичений водний розчин МН Асі.
Екстрагування здійснювали етилацетатом, органічну фазу висушували над Ма»5О, і розчинники випаровували і, при зниженому тискові. Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому «я елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з дихлорметанолом у співвідношенні 1/1 (за об'ємом), а потім сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні 99/1 (за об'ємом). Сухий залишок, виділений таким (ї"7 способом, кристалізували з етеру діїзопропілу. Точка топлення 16726. с
Нижченаведені сполуки виготовляли такимож способом: 3о М-(4-Хлорфеніл)-2-(2,5-диметоксифеніл)-2-гідроксіпропіонамід, сполука ІХ.2; точка топлення 14596. в
М-(4-Хлорфеніл)-2-(2-хлор-4-метилфеніл)-2-гідроксіпропіонамід, сполука ІХ.З; точка топлення 11620.
М-(4-Хлорфеніл)-2-(2-хлор-5-метилфеніл)-2-гідроксіпропіонамід, сполука ІХ.4; точка топлення 147960.
М-(4-Хлорфеніл)-2-(2-хлор-5-флуорфеніл)-2-гідроксіпропіонамід, сполука ІХ.5; точка топлення 11126. « 20 ОТРИМАННЯ З ш-в (2-Хлорфеніл)-М-(4-хлорфеніл)гідроксіацетамід, сполука М.І. с Суміш бог (2-хлорфеніл) оксіоцетової кислоти і 41г 4-хлорфеніламіну в ЗООмл 1,2-дихлорбензолу нагрівали :з» до 2002С. Установка містить апарат Дина і Старка (Огап апа З(агк аррагайшзв), і таким чином утворювана вода вилучається під час реакції. Приблизно 150мл розчинника відганяли і очикувану сполуку піддавали кристалізації
При 202С. Отриманий сухий залишок промивали етером діїзопропілу; точка топлення- 12026. -І Аналогічним способом з 4-метоксифеніламіну готують (2-хлорфеніл)-М-(4-метоксифеніл)гідроксіацетамід, сполуку МІІ.2; точка топлення- 13090. о Аналогічним способом готують (2-хлор-4-флуорфеніл)-М-(4-хлорфеніл)гідроксіацетамід, сполуку МІЇ,3, з - (2-хлор-4-флуорфеніл)оксіоцетової кислоти (синтезувати згідно з .). Мед. Спет., 1987, 30 (8), 1447, з 2-хлор-4-флуорбензальдегіду і бромоформу); точка топлення- 13626.
Ф ОТРИМАННЯ 4 сю» 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)індолін-2-он, сполука М... а (ул): Аве З :Х25сІ; мен
ГФ) Розчин 26Змл 9595 сірчаної кислоти і 100мл 2095 олеуму приготували при 1020. Цей розчин перемішували з
ГФ 74г сполуки МІІ.1 протягом 2 годин при 402С. Реакційну суміш пізніше охолоджували, а потім виливали у льодяну воду. во Отриманий осад відфільтровували і потім промивали 1000мл води. Сухий залишок розчиняли в дихлорметані й розчин, отриманий таким способом, промивали послідовно насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрию і водою, а потім висушували над Ма»ЗО). Розчинники випаровували при зниженому тискові й потім отриманий сухий залишок промивали діетиловим етером; точка топлення-2012С. Нижченаведену сполуку У,2 готують таким самим способом: в5 5-Хлор-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)індолін-2-он, сполука М 2.
а
Гу. (М2у: Вох :х-5БОоКу-Н 9 Точка топлення-22126
ОТРИМАННЯ 5 5-Метоксі-3-(2-хлорфеніл)індолін-2-он, сполука М,3. 201г 2-(2-хлорфеніл)-М-(4-метоксі-феніл)-2-гідроксіацетаміду, сполука МІ2, додавали до суміші поліфосфорної кислоти, отриманої з ббмл 85956 фосфорної кислоти і 130г двоп'ятиоксиду фосфору, при температурі 502С, і потім реакційну суміш витримували при цій температурі протягом 6 годин.
Після охолоджування, здійснювали обробку водним розчином гідрогенкарбонату натрію, поки не одержали рнН-5. Екстрагування здійснювали етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і потім висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинник частково випаровували при зниженому тискові і цільовий продукт відфільтровували; точка топлення-17996, 9 ОТРИМАННЯ 6 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-3-метиліндолін-2-он, сполука 11.1. а плити 18,2г трет-бутоксиду калію додавали при -409С7 до розчину 15г сполуки М.І в 240мл тетрагідрофурану.
Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 5 хвилин і потім розчин 3З,7мл метилиодиду в 8Омл тетрагідрофурану додали при -602С. Як тільки температура реакційної суміші повернулась до 02С, додавали 100мл насиченого водного розчину хлориду амонію і здійснювали екстрагування етилацетатом. Органічну фазу с 29 промивали водою і потім висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинники випаровували при (3 зниженому тискові. Отриманий сухий залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю етилацетату з циклогексаном у співвідношенні 1/9 (за об'ємом).
Отриманий сухий залишок кристалізували з н-пентану; точка топлення- 18520.
Сполуки 11,2-11,6, наведені нижче, виготовляли аналогічним способом. о
ТАБЛИЦЯ 1 (Се) топлення; пе | Фі -сн.-с-оН 219 со с
Зо й 1 Фі б-бн.- оне-СНь РН - с 0-0 01 х і СстсНСН; вів шщ "ше ІИш Ш
Із» СН 189 сі - 15 5-Метоксі-3-(2-хлорфеніл)-3-метиліндолін-2-он, сполука 11,7, готують такимож способом з 5-метоксі-3-(2-хлорфеніл)індолін-2-ону; точка топлення-17696. (95) ОТРИМАННЯ 7 - 5-Хлор-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)-3-метиліндолін-2-он, сполука ІІ,б6
Ф 50 сі с» (б): Во - В --СНи Х - 5-6; х Н
Сполуку ІІ. 6, яку описано вище, можна також виготовити нижченаведеним способом: 0О,Зг сполуки ІХ.1 і розчин, приготовлений заздалегідь, 5,3г двоп'ятиоксиду фосфору у Змл 8595 водного 29 розчину фосфорної кислоти нагрівали до 15027 протягом 5 годин. Реакційну суміш виливали в лід, додали
ГФ) насичений водний розчин карбонату калію і здійснили екстрагування етилацетатом. Органічну фазу, отриману юю таким способом, висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий сухий залишок кристалізували з н-пентану; точка топлення-1892С.
Сполуку 5-хлор-3-(2,5-диметоксифеніл)-3-метиліндолін-2-он, сполука ІІ,8; 60 нео (,8У: Яо- ОСНЬ дя снух-5 С;уеН бо готують аналогічним способом. Точка топлення- 16320.
ОТРИМАННЯ 8 5-Хлор-3-(2-хлор-4-(4-метил-1-піперазинілу)феніл|-З-метиліпаоі-2-он, сполука 11,9. сі устя (9): Во г М / ІВ -- СН, Х - 5-СІ; Хе Н
Суміш, яка містить О,5г сполуки ІІб, 2,5мл диметилсульфоксиду, З,бмл М-метилпіперазину, 1г карбонта натрію і 0,1г йодиду міді нагрівали при 1202С на протязі 24 годин. Після повернення до кімнатної температури, солі відфільтровували через тальк і осад промивали диметилсульфоксидом і потім бОмл етилацетату. Фільтрат промивали 4Омл води і органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинники випаровували при зниженому тискові і осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали дихлорметаном. Цільовий продукт виділяли після вилучення сухого осаду в діїзопропілетері з наступною фільтрацією; точка топлення- 15590.
ОТРИМАННЯ 9 5-Хлор-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)-3-гідроксіїндолін-2-он, сполука 1.10. с й (НЛО): А - ї :А,х-ОН;Х «5-0; Мен 0,44г боб суспензії гідриду натрію в маслі додали при -409С до охолодженої суспензії 2г ої 5-хлоріндолін-2,3-диону в бомл тетрагідрофурану, і реакційну суміш перемішували при 02С протягом 15 хвилин. 0,45г магнію і 4,23г 2-хлор-4-рлуор-1-йодбензолу в 18мл діетилового етеру перемішували при нагріванні в судині зі зворотним холодильником протягом З годин. Розчин, отриманий таким способом, повільно додавали при -602С до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин при 202С і а насичений с 29 водним хлориду амонію розчин додали. Екстрагування здійснювали етилацетатом, органічну фазу висушували (3 над безводним сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали дихлорметаном і потім сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні 95/5 (за об'ємом). Отриманий сухий залишок кристалізували з н-пентану; точка топлення-23996. о
Аналогічним способом, 5-хлор-3-(2,5-диметоксифеніл)-3-гідроксіїндолін-2-он, сполука 11.11; (се) нео " «- й, й з (пл: А осн, В, --ОН;Х - 5-С; Ме М готують з 1-бром-2,5-диметоксибензолом. Точка топлення-22126.
ОТРИМАННЯ 10
З,5-Дихлор-3-(2,5-диметоксифеніл)індолін-2-он, сполука МІ.1. но « мМлутще ХеБо;уєн 8 с хз» осн,
О,вмл тіонілхлориду додали, при температурі менше за 209С, до Зг сполуки 1.11 у присутності 1,2мл 415 піридину в 5Омл дихлорметану і потім реакційну суміш перемішували протягом однієї години. Реакційну суміш -1 промили водою і висушили над безводним сульфатом натрію. Розчинники випаровували при зниженому тискові, а потім осад піддавали хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали дихлорметаном. о Точка топлення-15720, - Нижченаведені сполуки виготовляли аналогічним способом: 3,5-Дихлор-3-(2-хлорфеніл)індолін-2-он, сполука р 50 МІ.2. а сю 3 (М1,2): Во х ;х-5-Сі; м-н
Точка топлення-19020
З,5-Дихлор-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)індолін-2-он, сполука МІ,З3. с ю
ГФ і У-я (М,3У Вон :Х - 5-01; УеН
Точка топлення-8720. 60 ОТРИМАННЯ 11 5-Хлор-3-(2,5-диметоксифеніл)-3-метоксиіндолін-2-он, сполука 11.11. б5 но 9 (мих в Осн, В, --ОСНИХ-5-0;Ж ен
О,4г сполуки МІ.1 у присутності 25мл метанолу в 50мл тетрагідрофурану витримували при нагріванні в судині зі зворотним холодильником протягом З годин. Розчинники випаровували при зниженому тискові. Точка топлення-18090. /0 Нижченаведені сполуки виготовляли аналогічним способом: 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-3-метоксиіндолін-2-он, сполука 11.12. сі (ШЛ2): Во нд ів осн, ;ХеБсі; чен
Точка топлення- 17990, 5-Хлор-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)-3-метоксиіндолін-2-он, сполука 11.13. сі зх їв. --ОСН»; Х - 5-С; У - Н
Точка топлення-8226.
ОТРИМАННЯ 12 5-Хлор-1-(2,4-диметоксибензил)індолін-2,3-дион, сполука ІМ.1. (М.1): Ко-Н; к3-4-ОСНУ; К/-2-ОСНУ; Х-5-СІ; МАН Ге! а) 0,25мл триброміду фосфору додали при -502С до суспензії 1,45г 2,4-диметоксифеніл-метанолу в 25мМл о діетилового етеру. Розчин, отриманий таким способом, повертають до температури 020.
Б) 2г трет-бутоксиду калію додавали при -602С до суспензії 1,3г 5-хлоріндолін-2,3-диону в 5Омл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 5 хвилин і потім додали приготовлений в а) розчин при -602С. Реакційну суміш перемішували при і, кімнатній температурі протягом 16 годин, а потім розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий Ге) осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з дихлорметанолом у співвідношенні від 8/2 до 2/8 (за об'ємом). Отриманий сухий залишок -- викристалізовували з толуолу; точка топлення-17596. со
Нижченаведені сполуки виготовляли аналогічним способом:
Зо 5-Хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)індолін-2,3-дион, сполука ІМ.2. т
Точка топлення-1362С 5,7-Дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)індолін-2,3-дион, сполука ІМ,3.
Точка топлення- 17126 « 20 5-Флуор-1-(-2,4-диметоксибензил)індолін-2,3-дион, сполука ІМ.4. -в
Точка топлення- 16320 с 1-22,4-Диметоксибензил)індолін-2,3-дион, сполука ІМ.5. з Точка топлення- 142960.
ПРИКЛАД 1 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. -І с шо - - (ХА Весну; В - Н; б» 50 К53-4-ОСН»; К/-2-ОСН»; Х-5-СІ; МН а) О048вмл триброміду фосфору додали при -5092С до суспензії 2,6г 2,4-диметоксифенілметанолу в 45мл сб» діетилового етеру. Розчин, отриманий таким способом, повертали до температури 020.
Б) 1,2г трет-бутоксиду калію додавали при -409С до Зг сполуки ІЇ.1 в розчин 9Омл тетрагідрофурану і потім реакційну суміш перемішували доти, покі температура не повернулась до 092С. Реакційну суміш потім охолодили до -602С і додали розчин, приготовлений в а). Реакційну суміш перемішували при 202С протягом 2
ГФ) годин, додали 5Омл води і здійснили екстрагування за допомогою етилацетату. Органічні фази висушили над сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий сухий залишок кристалізували о з етеру діїзопропілу; точка топлення-179 С. Цю сполуку, у рацемічній формі, потім відокремлювали за допомогою хроматографії на колонці Спігадрак? АЮ виробництва Оаїсеі, причому елюювання здійснювали 60 сумішшю 2-метилпентану з етанолом у співвідношенні 98/2 (за об'ємом).
Таким способом виділяли правоповоротний енантіомер: точка топлення-92 оС; (0795 у кЗОе (с-1, СНАОН), і його антипод.
ПРИКЛАД 2 в5 5-Метоксі-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он.
а ВА» 4 «ОСНь; В - / ), 2-ОСН»; Х х 5-ОСН»; Х (х во- ІВ -СНа; Аа Н.Й
Сполуку з прикладу 2 готують згідно з таким же способом з 5-метоксі-3-(2-хлорфеніл)індолін-2-ону, сполука
ІЇ.7; точка топлення-13390.
ПРИКЛАД З
5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-І4-(1,1-диметилетокси)-2-метоксибензил|-3-метиліндолін-2-он. с (9: Вог г ів, -сН,: в,зН;
К5-4-ОС(СНУ)»; КА-2-ОСН»; Х-5-СІ; МАН а) Виготовлення (|4-(1,1-диметилетокси)-2-метокси|фенілметанолу х Виготовлення метил 4-(1,1-диметилетокси)-2-метоксибензоату згідно з у). Огу. Спет., 1986, 51, 111-113. 15 . й ; 0,25мл трифторметансульфонової кислоти додали при -7092С до 6,2г метил 4-гідроксі-2-метоксибензоату (згідно з у). Мед. Спет., 1985, 28, 717-727, з технічного метил 2,4-дигідроксібензоату) в бОмл дихлорметану і потім 25мл 2-метилпропілену, сконденсованого заздалегідь при -202С і дегазованого природним зігріванням, додавали за допомогою гідравлічного затвору. Після помішування протягом 24 годин при температурі від -30 до -102С, О,5мл триетиламіну додали до реакційної суміші. Розчинники випаровували при зниженому тискові і осад вилучали в етилацетаті і промивали розведеним розчином бікарбонату натрію. Відокремлену органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові. Цільовий продукт виділяли, причому очищення виконували за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, а елюювання здійснювали циклогексаном. с
ТН ММ: 7,75 (4, 1Н), 6,62-6,53 (т, 2Н), 3,85 (з, ЗН), 3,84 (в, ЗН), 1,40 (5, 9Н) о х Згідно з.). Спет. ос. Регкіп Тгапвг., 1991, 3291-3294. 15,90мл 2М розчину ГіІВН, у тетрагідрофурані додавали до 2,5г попередньої сполуки, отриманої в а), в 25мМл толуолу. Реакційну суміш нагрівали при 1002 протягом 45 хвилин. Приблизно за 209 реакційну суміш виливали в водо-льодяну суміш і водяну фазу екстрагували етилацетатом. Після розділення в результаті со відстоювання, водяну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази з'єднували і висушували над безводним сульфатом натрію, а розчинники потім випаровували при зниженому тискові. і
ТН ММ: 7.10 (4, 1Н), 6,59-6,50 (т, 2Н), 4,61 (4, 2Н), 3,81 (в, ЗН), 2,20 (ї, 1Н), 1,34 (з, 9Н). --
Б) Сполуку з прикладу З готують таким самим способом як в наприкладі 1. со
Точка топлення-13126,
ПРИКЛАД 4 - 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-І4-(1-метилетокси)-2-метоксибензил|-3-метил індол ін-2-он. се (р: Яо -З п--сСн.;В,: Н; ч
К53-4-ОСН(СН)»; К/-2-ОСН»У; Х-5-СІ; МН в) с а) Виготовлення 4-(1-метилетокси)-2-метоксі|френіл метанолу. ч х Виготовлення метил 4-1-метилетокси)-2-метоксибензоату згідно з журналом "Синтез", 1988,712. "» о. : - 2,86бг карбонату цезія і потім 1,28мл 2-йодпропану додавали при 0 9 до 0,8г метил 4-гідроксі-2-метоксибензоату в 20мл диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при 202С протягом 2 годин, потім додавали 5Омл води і здійснювали екстрагування етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і 7 потім висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинники випаровували при зниженому тискові. (95) ТН ММ: 7,81 (4, 1Н), 6.47-6.42 (т, 2Н), 4,69-4,51 (т, 1Н), 3,85 (в, ЗН), 3,83 (з, ЗН), 1,33 (4, 6Н). - 7 |4-(1-Метилетокси)-2-метокси|фенілметанолу готували згідно зі способом, який описано вище в прикладі З для перетворення метил 4-(1,1-диметилетокси)-2-метоксибензоату в (о) 50 І4-(1,1-диметилетокси)-2-метокси|фенілметанолі. со Б) Сполуку з прикладу 4 готують згідно зі способом, який описано для прикладу 1; Точка топлення-15896.
Приклади 5-17, які наводяться нижче, виготовляли згідно зі способом, який описано для прикладу 1.
ПРИКЛАД 5 9 Хлор-з(2 хлорфеніл) 12-метоксі-Кнітробензил) З-метиліндолін-7 он. 52 о (): Во: :в--СсСНУ В, - Н;
К53-4-МО»; К/-2-ОСНь Х-5-СІ; МАН бо Точка топлення-1792С.
ПРИКЛАД 6 5-Хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-(2,5-диметоксифеніл)-3-метиліндолін-2-он. б5 нІсо (х: Ао- ОС од, СН Аве Н;
К3-4-ОСН»У; К/-2-ОСНУ; Х-5-СІ; АН
Точка топлення-14020 (0,3 Н.О)
ТАБЛИЦЯ 2 с
Фо ун н, ц нсо і осн,
Точка топлення; С; пишій Паш П-лйй пиши М й. нини п щі
ТАБЛИЦЯ З со в
Со осн, (Се) и - сн, У (зе) й - осн. й в, Точка п ПИЛ ПО еоол « 11 сі 2-ОоСН; 155 - с . а 12 сі 3-ОСН,» 150 -І (95) 13 нео 5-осН; 121 --дь -й (о) осн, (45) 14 в 2-осн, макс 1 ко 60 65 с їй
С горі
М в) 9 сн, о та 70 осн,
ТАБЛИЦА 4
Точка шо | птялд Я 000 ние сі 112 у сі 168 сн, сі 1ї3 с 17 | о
Е зо ПРИКЛАД 18 со 5-Хлор-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксііндолін-2-он. (Се) с «- со (0: Я - БА «-ОН; В; 2 Н; 3о К53-4-ОСН»У; К/-2-ОСН»; Х-5-СІ; МН -
Цю сполуку можна виготовити зі сполуки 11.10 згідно за таким самим способом, як в прикладі 1, або ще згідно зі способом, що наводимо нижче: 0,в87мл 2-хлор-4-флуор-1-йодбензолу і 0,09г магнію в 15мл діетилового етеру перемішували при нагріванні в « судині зі зворотним холодильником протягом 1 години. Додали 0,75г сполуки ІМ. 1 в частковому розчині 15мл тетрагідрофурану, при -402С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 209 і потім додали З с насичений водний розчин хлориду амонію. Екстрагування здійснювали етилацетатом, органічну фазу "» висушували над безводним сульфатом натрію і потім розчинники випаровували при зниженому тискові. " Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з дихлорметанолом в співвідношенні 1/1 (за об'ємом). Отриманий сухий залишок кристалізували з циклогексану; точка топлення-17 726.
Цю сполуку у рацемічній формі відокремлювали за допомогою хроматографії на колонці СпігагїракО А о виробництва Огаїісе!, причому елюювання здійснювали сумішю 2-метилпентану з етанолом у співвідношенні 9/1 з (за об'ємом).
Правоповоротний енантіомер: (о) 50 ІсЧо- тва о (с-1, СНЗОН), і таким чином виділяли його антипод. я сю ПРИКЛАД 19 5-Хлор-3-(2-хлор-5-метоксиметоксиметилфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксіїндолін-2-он.
СІ
Ф) іме) (хо СНОСНОСН, срд;--ОН о в-Н, во В3-4-ОСН»; К/-2-ОСН»; Х-5-СІ; МН а) Виготовлення 2-хлор-1-йод-5-гідроксіметилбензолу згідно з У. Огд. Спет., 1991, 56, 5964-5965, з відповідної технічної бензойної кислоти. 5,02г натрію боргідриду додавали порціями і потім 14,бг йоду в розчині 5Омл тетрагідрофурану, додавали дуже повільно до 25г 4-хлор-3-йодбензойної кислоти в розчинці 200мл тетрагідрофурану при 02С. Реакційну ве суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і потім при 359С - протягом З0 хвилин.
Гідроліз здійснювали при 1092 з 0,5 Н розчином соляної кислоти, а екстрагування здійснювали етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали в результаті відстоювання і потім обробляли водним розчином бісульфіту натрію, а потім - водою. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові. Цільову сполуку одержували за допомогою дистиляції; Точка Кипіння-1092С при ЗПа.
Б) Виготовлення 2-хлор-1-йод-5-метоксиметоксиметилбензолу згідно з "Синтез", 1985, 74. 1,5мл моногідратуПара-толуолсульфонової кислоти і 1,4г броміду літія додавали до 24.45г попередньої сполуки в 100 диметоксиметану. Реакційну суміш перемішували при 352С протягом 4 годин і потім протягом 2 годин при нагріванні в судині зі зворотним холодильником. Гідроліз здійснювали при кімнатній температурі 70 розбавленим водним розчином бікарбонату натрію і здійснювали екстрагування з діетиловим етером. Органічну фазу промивали водою і висушували над безводним сульфатом натрію, а розчинники випаровували при зниженому тискові. Цільовий продукт одержували за допомогою дистиляції; Точка кипіння-1082С при 1,9Па. с) Сполуку з прикладу 19 готують згідно зі способом, котрий описано для прикладу 18;
Точка топлення-142296,
ПРИКЛАД 20
Метил 4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксі-2-оксоіндолін-3-іл|ІбСензоат а В з г 4-ОСН» й В т 2-ОСНУ Х г 5-б; Хе Нн хво СООСН, В, х-ОН Важ Н 45,2мл 1,6М розчину н-бутиллітію в гексані, розбавленого в 200мл тетрагідрофурану і охолодженого до -902С7, повільно додавали до 10,72г метил 4-хлор-3-йодбензоату (приготовленого етерифікацією відповідної технічної кислоти; точка топлення-562С) в 200мл тетрагідрофурану, охолодженого до -1002С, Реакційну суміш перемішували при -959С протягом 20 хвилин і потім додали розчин, охолодджений до -702С, з 10г сполуки ІМ.1 Ге в вООмл тетрагідрофурану. Після повернення до кімнатної температури, гідроліз здійснювали з розчином 200мл о насиченого хлориду амонію, розчинники частково випаровували при зниженому тискові, екстрагування здійснювали етилацетатом, органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і потім розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад промивали діетиловим етером, відфільтровували і потім висушували при 502С і зниженому тискові; точка топлення-23690. о
ПРИКЛАД 21 Ге 3-(5-Аміно-2-хлорфеніл)-5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксіїндолін-2-он с ч-
З е
Зо Их Аве МН, в --ОН В -Н; т
К3-4-ОСН»У; К/-2-ОСНУ; Х-5-СІ; АН а) Виготовлення 4-хлор-3-бром-М,М-(тетраметил-етилендисиліл)аніліну «
Суміш, яка утворена з 3,3Зг 3-бром-4-хлораніліну, 3,72г біс(ідиметиламінодиметил-силіл)етилену, отриманого згідно з "Тетрапедгоп І еЦегв", 1984, 25 (12), 1253-1254, і 0,03г йодиду цинку, нагрівали при 1402 протягом 5 - с годин. Цільовий продукт дистілювали; точка кипіння-1052С при 37Па. "» Б) Сполуку з прикладу 21 готували тим самим способом, що описано для прикладу 20, причому очищення " виконували за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали з розчином дихлорметану й метанолу у співвідношенні 99/1 (за об'ємом); точка топлення- 13390.
Сполуки у наведених нижче прикладах 22-31 виготовляли аналогічним способом, як в прикладі 18: - ТАБЛИЦЯ 5 с се. 7 Ї он -й мб то бу 70 ін, Ф но сю іє осн,
Ф) іме) 60 б5
-| 0700 ше плавлення; с; сіль, гідрат
Е й А 23 с в 185 сн, 24 0.7 о н, 25 207 с 26 а с 198 с 27 1 сі
Со 28
А
І
159 с Ге
АЙ о зі не 148 со
ПРИКЛАД 32 «о 5-Хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(1,3-діоксолан-2-іл)-2-метоксифеніл|-З-гідроксііндолін-2-он нео ьо ! й о
Зо : 9 -
НО: Аг 9 в --ОН: Вон;
АЗ х 4-ОСНЗ ; ВА х 2-ОСНЗ; Х х 5-СІ; Ух а) Виготовлення 2-(3-бром-4-метоксифеніл)-1,3-діоксолану згідно з у). Мед. Спет., 1990, 33(3), 972. «
Суміш, утворена з 5г 3-бром-пара-анісальдегіду, 5хмл етиленгліколю, 0,088гПара-толуолсульфонової кислоти 1 125мл толуолу нагрівали в судині зі зворотним холодильником протягом 1 години 30 хвилин в реакторі, який - с оснащений апаратом ЮОеап і Зіагк. Реакційну суміш вилівали при кімнатній температурі в БОмл води, а екстрагування здійснювали діетиловим етером і органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію. "» Розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриману масло очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали з сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 8/2 (за об'ємом). Цільовий продукт одержували після дистиляції при зниженому тискові; Точка кипіння-1282С при -і 5Па. сю Б) Сполуку з прикладу 32 готували з попередньої сполуки згідно зі способом, який описано для прикладу 18; точка топлення- 14090, - ПРИКЛАД з3
ФО 20 5-Хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-15-((диметиламіно)-метил/|-2-метоксифеніл)-3-гідроксіїндолін-2-он нео сю» (Фр: воз ІА Он о; В, й
Кз ха ОСН,; КК, 22ОСН,;Х 5; снм(сн,), оо а) 3-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксі-2-оксоіндолін-3-іл|-4-метоксибензальдегід, отриманий о зняттям захисту зі сполуки з прикладу 32 в кислотному середовищі згідно з.). Спет. бос. Спет. Соттип., 1987, 74 1351. де Суміш, утворену з О,55г сполуки з прикладу 32, 5мл ацетону, 2,5мл води і 0,22мл 1Н соляної кислоти, нагрівали до 302С протягом 2 годин при помішуванні. Реакційну суміш нейтралізували при кімнатній температурі 60 водним розчином бікарбонату натрію, а екстрагування здійснювали етилацетатом. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію, розчинники випаровували при зниженому тискові і цільову сполуку одержували фільтрацією осаду, отриманого в результаті випаровування, який вбирали в діетилетер; точка топлення-189290,
Б) Відновлююче амінування згідно з У. Огуд. Спет., 1996, 51(11), 3849-3862. 0,015г диметиламіну в мл бо розчину 1,2-дихлоретану, і потім 0,072г натріютріацетоксиборгідриду додавали до суспензії 0,113г попередньої сполуки в Змл 1,2-дихлоретану, отриманої в а). Після перемішування протягом 15 годин при кімнатній температурі, здійснювали гідроліз з їОмл води, а екстрагування здійснювали етилацетатом. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, розчинники випаровували при зниженому тискові і отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні 95/5 (за об'ємом). Цільовий продукт одержували після кристалізації з ізопропілового етеру; точка топлення- 1622902 (0,4 НО)
ПРИКЛАД 34 5-Хлор-3-(3-хлорпіридин-4-іл)-1-(2,4-диметоксі-бензил)-3-гідроксіїндолін-2-он. 9 е-У Ве ОН, НН; уза. ОСН,; К.х2-ОсН, о; хво; ун
Розчин 0,414мл З-хлорпіридину в бмл тетрагідрофурану додали по краплям до розчину 2,88мл 1,5М діїзопропіламіду літію в циклогексані, розбавленого в 7мл тетрагідрофурану і охолодженого до -7592С,. Після цього реакційну суміш перемішували при -752С протягом 20 хвилин і потім додавали 1,2г сполуки М.1 в 15мл тетрагідрофурану. Температуру реакційної суміші повільно нарощували до 02С і потім здійснювали гідроліз з
ЗОмл водного розчину хлориду амонію. Екстрагування здійснювали етилацетатом і органічну фазу висушували над сульфатом натрію. Розчинники випаровували при зниженому тискові і отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 75/25 (за об'ємом). Отриманий сухий залишок згодом викристалізовували з етилацетату; точка топлення-21590.
Сполуки нижченаведених прикладів З5 і 36 виготовляли аналогічним способом:
ТАБЛИЦЯ 6 ц с тор о
Мо ін, 1) но со «со осн, - -- 70 й топлення; "С; сіль, гідрат М 715 ск а 210 з6 й Ти « 20 «І 215 з с ОТРИМАННЯ 13 :з» 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)індолін-2-он, сполука Ш.1. а в -М -І (лу: А - ІВАН; НІВ; 4-ОСН;; Ва з 2-ОСН»; Х 2 5-СІ; чен о а) 3,5-Дихлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)індолін-2-он, сполука 1.1. - О,9в8мл тіонілхлориду додали при -202С до розчину 2г сполуки з прикладу ЗО і 14мл піридину в 24мл дихлорметану. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години ЗО хвилин при кімнатній температурі і (22) охолодили до 09С, а потім додали 5Омл води і 5б0мл дихлорметану. Розділення здійснювали в результаті
ГК) відстоювання, органічну фазу промивали водним розчином Мансо з і висушували над безводним сульфатом натрію, а розчинник випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад висушували при зниженому тискові протягом 2 годин і сполуку Г.1 виділяли у вигляді смоли, яку використовують безпосередньо на наступному в етапі.
В) Сполука ІПІ.1
Ф) б,БЗмл а 1,5М розчину діїзопропіламіду літію в циклогексані додатково розбавленого з 15мл ка тетрагідрофурану, додавали при -6892С до розчину сполуки Г.1, отриманої вище, в 24мл тетрагідрофурану.
Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при -68 С і потім повільно додавали бмл метанолу. 60 Приблизно за 02С, додали воду і здійснили екстрагування етилацетатом. Органічну фазу промивали водним розчином хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію, а розчинник випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 85/15 (за об'ємом). Цільовий продукт виділяли після кристалізації з ізопропілового етеру; точка топлення-15120. (0,2 Н2О). 65 Нижченаведені сполуки 1ПІ,2-П,8 виготовляли аналогічним способом:
ТАБЛИЦЯ 7
СІ. в й - на сн, о но. осн, бр рег сі 175 ш.3 сі 0,7 но
Е
156
СІ снфоснсн, с ї 136 с соосн, о
МА, (зе) зо що а 128 (Се) «-
Ш.8 не 151 со
ПРИКЛАД 37 - 5-Хлор-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. а 0): Но Ін -сСНа:А, : Н; - с Вз - 4-О0Н»; В. - 2-ОСН» Х « 5-0; У - Н "з 0,34г трет-бутоксиду калію додали при -409С до розчину 1,14г сполуки ІШ.4 в 20мл тетрагідрофурану. " Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 5 хвилин і потім додали О0,32мл метилиодиду при -40 26.
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім додали 1О0мл насиченого водного розчину хлориду амонію і здійснили екстрагування етилацетатом. Органічну фазу висушили над і безводним сульфатом натрію і потім розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад с кристалізували з діізопропілового етеру; точка топлення-166260.
Сполуки з нижченаведених прикладів 38-44 виготовляли аналогічним способом, як варіант очищуючи їх за - допомогою хроматографії на кремнії:
ФО 20 пАБЛИЦЯВ8 сю» а е сн,
М о їн, о що
Ф) ща іме) 60 б5 сіль, їсольват|) нісо 02 ноо
Се 151 с 4 но о я сн,Тсн,осн, й ТИ се ; сосни,
Ат 12 собс(сН 340 с
Мн, 3 365 а 145 не 0.2 н20 с о
Рацемічну сполуку з прикладу 41 хроматогамували на хіральній колонці за умов прикладу 1, причому елюювання здійснювали сумішшю 2-метилпентану з 2-пропанолом у співвідношенні 90/10. Одержано правоповоротний енантіомер: точка топлення-1202С, І де 1129(с-1, етилацетат), і його антипод.
ПРИКЛАД 45 і.
Етиловий естер 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоіндолін-З-ілкарбонової кислоти. Ге а «-
Ф ее : в. --СООСНН,: В, - Н; со
К53-4-ОСН»У; К/-2-ОСНУ; Х-5-СІ; МН ча 0,082г трет-бутоксиду калію додали до 0,26г сполуки Ш.І в 7мл тетрагідрофурану, охолодженого до -4026.
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 02С і потім повільно додали 0,08бмл етил хлорформіату при -6592С. Після перемішування протягом 30 хвилин при 20 2С, реакцію гідролізування проводили з 2Омл, а 590 « розчину хлориду амонію і здійснили екстрагування етилацетатом. Органічну фазу висушували над сульфатом 470 натрію і потім розчинники випаровували при зниженому тискові. Цільовий продукт виділяли після кристалізації з - с ізопропанолу; точка топлення- 11222 (0,3Н20). а ПРИКЛАД 46 є» Феніловий естер 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоіндолін-З-ілкарбонової кислоти. а пу ке сю К53-4-ОСН»У; К/-2-ОСН»; Х-5-СІ; МН
Сполуку з прикладу 46 одержували з фенілхлорфрміату таким самим способом, як в прикладі 45; точка -й топлення-12626. бу 50 ПРИКЛАД 47 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксіметиліндолін-2-он. сю | сі (х Ав й їв, --снОН о; В-Н;
К53-4-ОСН»У; К/-2-ОСН»; Х-5-СІ АН
Ф, 0,13г трет-бутоксиду калію додали при -402С до 0,Зг сполуки ШІ в БбБмл тетрагідрофурану. 0,Зг ко Параформальдегіду, який повільно деполімеризували нагріванням, барботували в реакційній суміші при 0 2С.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і потім гідролізували з 595 водним бо розчином МНАСІ. Екстрагування здійснювали етилацетатом, а органічну фазу висушували над сульфатом натрію. Розчинники випаровували при зниженому тискові і отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 90/10 (за об'ємом). Цільовий продукт виділяли після кристалізації із суміші н-пентану етилацетатом; точка топлення-16590, 65 ПРИКЛАД 48 1--4-Аміно-2-метоксибензил)-5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-3-метиліндолін-2-он.
сі (): - : Ві5-Сну; В.-Н; В, -4А-МН,;
К.-2-ОСН»; Х-5-СІ; МЕН 2,83г порошку олова і потім 5,бмл концентрованої соляної кислоти додавали до 5,19г сполуки з прикладу 5 в б4мл етанолу. Реакційну суміш нагрівали при 502С протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували при кімнатній температурі крізь целіт, розчинник частково випаровували при зниженому тискові, осад вибирали в етилацетат і потім розчин обробляли водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу висушували над безводним 70 сульфатом натрію і потім розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад поглинати в діізопропіловому етері, відфільтровували і висушували при зниженому тискові; точка топлення-23296.
ПРИКЛАД 49 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2-метоксі-4-піролідин-1-ілбензил)-3-метиліндолін-2-он. с а: --53 ІВ, сн,; зн й
Ве х 2-ОСН»; Х « 5-СІ; Ме 0,4г порошку бікарбонату натрію і 0,14мл 1,4-дибромбутану додали до О,5г сполуки з прикладу 48 в 5Омл гексаметил-фосфораміду. Реакційну суміш нагрівали при 1159 протягом 10 годин. Реакційну суміш гідролізували при кімнатній температурі і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали декілька разів водою і висушували над безводним сульфатом натрію, і потім розчинники випаровували при зниженому тискові.
Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали з сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 95/5 (за об'ємом). Отриману масло обробляли соляною кислотою в діетиловому етері; точка топлення-1982С (НСІ"О,4Н20). с
Сполуки з нижченаведених прикладів 50-52 виготовляли аналогічним способом: о с.
Се о! Ге) не о осн, (Се) «- й со
ТАБЛИЦЯ 9 і - ен 107000 -к І; с а з зі -М 197 (п нс1)
Ми 147 -І
Га ПРИКЛАД 53 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-диметиламіно-2-метоксибензил/|-З-метилиніндолін-2-он. -- Фо: сі
Фо к-03
ІА -СНа; Ва - Н.О; Вз - 4-М(СН) міні Ва-2-ОСН»; Х-5-СІ; У-Н 150мл метилиодиду додавали до 238мг сполуки з прикладу 48, в 4мл метанолу і Тмл диметилформаміду, і 10Омг карбонату калію, а потім реакційну суміш нагрівали при 452С протягом 24 годин. 1О0мл води додавали при 25 кімнатній температурі і здійснювали екстрагування етилацетатом. Органічну фазу двічі промивали водою і
ГФ) висушували над безводним сульфатом натрію, розчинники випаровували при зниженому тискові і осад очищали кю за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 90/10 (за об'ємом). Отриманий осад кристалізували з н-пентану, відфільтровували і висушували при зниженому тискові протягом 4 годин; точка топлення-13596. 60 ПРИКЛАД 54 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2-метоксі-4-метиламінобензил)-3-метиліндолін-2-он. а В х 4-МНСН,
Ф: во З Вас, ; В, з бо К.-2-ОСН»; Х-5-СІ; МН
Сполуку з прикладу 54 отримують згідно зі способом, який описано для прикладу 53; точка топлення-226 С (нг).
ПРИКЛАД 55 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-дізобутиламіно-2-метоксибензил)-3-метиліндол ін-2-он сі (0: Во З КВ -СН»; В; - Н; Аз я 4-МСНСН(СН») 22;
В. -2-ОСНИХ - 5 ОУН,
Отримано відновлюючим диамінуванням згідно з У. Огуд. Спет., 1996, 61(11), 3849-3862. 347мг натрію триацетоксиборгідриду додавали при 209 до 0,25г сполуки з прикладу 48 в бмл 1,2-дихлоретану, 16б7мкл оцтової кислоти і 10бмкл ізомасляного альдегіду. Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі, реакційну суміш гідролізували з 20мл води, а екстрагування здійснювали етилацетатом. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і потім розчинники випаровували при зниженому тискові Осад піддавали хроматографії на колонці з силікагелем, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 97/3 (за об'ємом). Отриману масло поглинати в розчині соляної кислоти в діетиловому етері, здійснювали фільтрацію, а розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий сухий залишок висушували при 452С і зниженому тискові протягом 5 годин.
Точка топлення-1532С (НСІ"О,5Н2О).
ПРИКЛАД 56 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-ізопропіламіно-2-метоксибензил)-3-метиліндолін-2-он са в, з (0: Во В, --ОН»; В; « Н; Вз х А-МНІСН(СН) 2) о
К.-2-ОСНУ; Х-5-СІ; Мен.
Отримано відновлюючим амінуванням згідно з 3. Огд. Спет., 1996, 51(11), 3849-3862. 0,2бмл оцтової кислоти, 0,14мл ацетону і потім 0,5бг натрію триацетоксиборгідриду додавали до 0,40г сполуки з прикладу 48 в 1Омл 1,2-дихлоретану при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2 годин Ше при кімнатній температурі, реакційну суміш гідролізували з водним розчином гідрогенкарбонату натрия і Ге) екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і висушували над безводним сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові. Цільовий продукт одержували фільтрацією викристалізованого (87 після випаровування осаду, всмоктаного в н-пентані; точка топлення-154 С. Цю сполуку, у рацемічній формі се потім відокремлювали за допомогою хроматографії на хіральній колонці за тих самих умов, як в прикладі 1; таким способом виділяли правоповоротний енантіомер: точка топлення-137 90; Іди де 34,69(с-1, СНЗОН), і - його антипод.
ПРИКЛАД 57 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)- 1-14-(ізопропілметиламіно)-2-метоксибензилі-3-метил індолін-2-он. « с
З о с Ф: в ії ВеесН,; В, 2 втров з Ва-2-ОСН»; Х-5-СІ; МЕН
Сполуку з прикладу 56 обробляли водним формальдегідом і боргідридом натрію. З отриманої сполуки одержували сіль з розчином соляної кислоти в діетиловому етері. Гідрохлорид потім відокремлювали після - фільтрації і висушували при 452С і зниженому тискові; точка топлення-1562С (НСІМ1,5Н20).
ПРИКЛАД 58 і т4-(5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-3-метил-2-оксоіндолін-1-ілметил|-3-метоксифеніл)ізопропілдиметиламонію йодид. -3з а б 20 Ф: Во У : ке сн, ен, зазиень
К,22-ОСН,;Х 5-1 ух снісн, с» 0О,5бг карбонату цезія і потім 0,27мл метилиодиду додавали до 0,4г сполуки з прикладу 56 в 10мл диметилформаміду. Реакційну суміш нагрівали з помішуванням при 402 протягом 48 годин. Реакційну суміш обробляли при кімнатній температурі з 4О0мл води і екстрагували двічі діетиловим етером, а потім З рази 59 дихлорметаном. Органічні фази хлорованого розчинника висушували над безводним сульфатом натрію і
ГФ) випаровували при зниженому тискові. Осад, отриманий таким способом, поглинати в діетиловому етері,
ГФ відфільтровували і висушували при 502С і зниженому тискові; точка топлення- 14620 (1Н50).
ПРИКЛАД 59 во 5-Хпор-3(2-хлорфеніл)- 1-14-(циклопропіламіно)-2-метоксибензилі-3-метиліндолін-2-он.
Ф: ох нд іще сон, : ен; Ва хан я, 2 ОС; Х абс мн ве Отримано зі сполуки з прикладу 48 згідно з Т./., 1995, 36(41), 7399-7402.
О,Бамл оцтової кислоти, 0,4г ЗА молекулярного сита і 0,207мл (1-етоксициклопропіл)уокситриметилсилану додавали до 0,4г сполуки з прикладу 48 в розчин в їОмл метанолу. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, додали 0,265г ціаноборгідриду натрію і потім суміш нагрівали в судині зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Після охолоджування, здійснювали гідроліз з 20мл 2М гідроокису натрію
ВОЗЧИН, здійснювали фільтрацію, крізь целіт і целіт промивали етилацетатом. Органічну фазу промивали 1095 водним хлориду натрію розчин і висушували над сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові.
Осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з дихлорметанолом у співвідношенні 50/50 (за об'ємом) і потім чистим дихлорметаном. 70 Цільовий продукт виділяли після кристалізації з н-пентану; тока плавлення- 185290.
ПРИКЛАД 60 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-діетиламіно-2-метоксибензил|-3-метиліндолін-2-он. с, г: т 3 зве тн тк х8-МСНАИН 12 вА-2-ОСН»; Х-5-СІ; У-Н
Згідно з Согдоп МУ. сгіррієе ега!., 9. Ат. Спет. ос. 1974, 96(25), 7812. 0,45г боргідриду натрію додали до О,5г сполуки з прикладу 48 в 7мл оцтової кислоти. Реакційну суміш нагрівали до 602С з перемішуванням протягом 4 годин, розчинники частково випаровували, реакційну суміш гідролізували з водним розчином бікарбонату натрію і здійснювали екстрагування етилацетатом. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тискові. Отриману масло обробляли розчином соляної кислоти в діетиловому етері; точка топлення-1982С (НОСІ)
ПРИКЛАД 61 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-етиламіно-2-метоксибензил|-3-метиліндолін-2-он. сч сі я, х 4-мНіСН,СН,) що а: Й нов ; Взн Ге)
К.-2-ОСН»; Х-5-СІ; МЕН
Сполуку з прикладу 61 готують за таким самим способом, як в прикладі 60; точка топлення-16720.
ПРИКЛАД 62 о
М-14-(5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-3-метил-2-оксоіндолін-1-іл|-3-метоксифеніл)ацетамід. Ге) с
З й
Ф: бо ів,е-сН., ен; Ву 24 МН(СОСН,) ; со ні: 2-ОСНХ - 5-СІ; У - Н.
О,1Омл ацетилхлориду повільно додавали при 09С до 0О,5г сполуки з прикладу 48 в 1Омл дихлорметану і -
О,бмл тріетиламіну. Реакційну суміш гідролізували при кімнатній температурі, додавали 20мл дихлорметану, органічну фазу висушували над Ма»зоО, і розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю « циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 50/50 (за об'ємом); точка топлення-8320. - то ПРИКЛАД 63 с 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-етоксі-2-метоксі-бензил)-3-метиліндолін-2-он. г» 7 1 вен, Ні; 03: 395 Ва-4-ОСНоСНУ; Ву-2-ОСН»; Х-5-СІ; У-Н. їв. а). 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-гідроксі-2-метоксі-бензил)-3-метиліндолін-2-он. (95) Змл трифлуорцтової кислоти додавали при 02С до 1,14г сполуки з прикладу З в 20мл дихлорметану і Тмл - метилфенілсульфіду. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш гідролізували і здійснювали екстрагування етилацетатом. Органічну фазу промивали водним розчином (22) 50 бікарбонату натрію і висушували над безводним сульфатом натрію, а потім розчинники випаровували при сю» зниженому тискові. Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 80/20 (за об'ємом); точка топлення-20020, 5) 0,23г карбонату цезію і потім О0,112мл йодетану додавали при 02С до 0,2г сполуки, отриманої в а), в бмл диметил-формаміді. Після перемішування протягом 1 години при 28 С реакційну суміш гідролізували і
Ф) здійснювали екстрагування етилацетатом. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і ка розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриману масло поглинати в н-пентанії і отриманий осад відфільтровували і висушували при 502С і зниженому тискові протягом 5 годин; точка топлення- 12496. во ПРИКЛАД 64 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метоксиметиліндолін-2-он. сі 0): бе В Ве ОН Ве Но; В 4 СН, ; бо снИСн
К.-2-ОСН»; Х-5-СІ; ен.
О,1мл метилтрифторметансульфонату і потім 0,07мл 2,6-ди(трет-бутил)піридину додавали при -209С до розчину 7Омг сполуки, отриманої згідно з прикладом 47, в мл дихлорметану, і реакційну суміш витримували при 85 8еС протягом одного тижня. Розчинник випаровували при зниженому тискові, додавали 5мл 0.1М соляної кислоти і здійснювали екстрагування етилацетатом. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і розчинник випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 95/5 (за об'ємом). Отриману смолу поглинати в н-пентанії.
Отриманий сухий залишок відфільтровували і висушували протягом 5 годин при 502С; точка топлення-12590 (0,4 Н»О).
ПРИКЛАД 65 5-Хлор-3-(2-хлор-5-гідроксіметилфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксіїндолін-2-он. сі -й
ФО: Во сА8-ОнН :В,- Но; В МОСН,; снІон
К/-2-ОСН»; Х-5-СІ; МЕН
Суміш 0,307г сполуки з прикладу 19, 15мл метанолу і їмл 1ОМ-соляної кислоти нагрівали при 5023 протягом 2 годин. Розчинник випаровували при зниженому тискові і отриманий осад поглинати в дихлорметані і воді.
Органічну фазу двічі промивали водою і потім висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинники випаровували при зниженому тискові. Цільовий продукт виділяли після твердіння в циклогексану, фільтрування і висушування при 302С і зниженому тискові протягом 6 годин; точка топлення- 10720. с
ПРИКЛАД 66 5-Хлор-3-(2-хлор-5-(диметиламіно)феніл|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. і9)
СІ,
ФІ: ве З хАе-СН, : В, В,24.ОСН, : В,«2-ОСН, щсН,), о що
Х-5-СІ; УеН ї-оі
Отримано зі сполуки з прикладу 43 згідно зі способом, якого описано для прикладу 53. Цільовий продукт «ч- виділяли після кристалізації з ізопропілового етеру; точка топлення- 14920 (0,7 НьО).
ПРИКЛАД 67 о 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|фенілформамід. їч-
Згідно з Т.І.., 1982, 23(33), 3315. сі 0: пох в; їА2- СНІ ВН; НУ 4-ОСН,; В, 2ОСН, «
Ммисно шщ
Х-5-СІ; МН 0,21бмл мурашкової кислоти додали до 0,44мл оцтового ангідриду, охолодили до 09 і потім реакційну ;» суміш нагрівали при 5892 протягом 1 години 30 хвилин. Після охолодження до 10 9С, в розчин 4мл тетрагідрофурану додали О0,8мл тетрагідрофурану, слідом додали 0,80г сполуки з прикладу 43. Після перемішування протягом 2 годин при 20 2С, розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад -І поглинати в н-пентані й продукт відфільтровували; точка топлення-19020. о ПРИКЛАД 68 5-Хлор-3-(2-хлор-5-«(метиламіно)феніл|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. - сі
ФУ о Ф: «-В :А8-СМ, ІАеН; В, 4, ; В, 22-ОСН, с» Мнен, І
Х-5-СІ; У-Н;
Отримано згідно з Т.І. 1982, 23(33), 3315 0О,5бмл 2М розчину боран-диметилсульфіду у тетрагідрофурані додали до розчину, охолодженого до 0еС, іФ) О,4г сполуки з прикладу 67 в 1мл тетрагідрофурану. Після витримування протягом 1 години при 58 9 і потім ко охолоджування до 02, 0,2мл 10М-соляної кислоти і їмл метанолу додавали до реакційної суміші. Суміш нагрівали при 6б02С протягом 1 години і охолоджували, і розчинники випаровували при зниженому тискові. бо Твердий осад обробляли мл розчину насиченого карбонату калію і декілька разів здійснювали екстрагування етилацетатом. Органічні фази висушували над безводним сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові. Очищення здійснювали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 85/15 (за об'ємом). Цільовий продукт виділяли у вигляді гідрохлориду, обробляючи отриманий осад діетиловим етером, який містить 65 хлористий гідроген, і потім здійснювали фільтрацію; точка топлення- 121202 (0,5Н201 НС).
ПРИКЛАД 69
5-Хлор-3-(2-хлор-5-(етил(іметил)аміно|феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. с 0: -З вон, В, Но; Ку а-ОСН,; В, 22-ОСН, венуснну
Ха5-СЇ; МЕН
Отримані зі сполуки прикладу 68 таким самим способом, як в прикладі 60; точка топлення-14590.
ПРИКЛАД 70 70 М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іліфеніл)ацетамід. в щ: т -В їй -бну. 1 Вон; В.Ух4-ОСН,; В,-2-ОСН,
Ммисосн, Ії
ХаІ5-СІ; ЕН
Отриманий за таким самим способом, як сполука з прикладу 62, зі сполуки з прикладу 43; точка топлення-117290,
Сполуки в наступних прикладах 71-80 одержують аналогічним способом: с те фра
М о о н, осн, сч 29 ТАБЛИЦЯ 10 Го) тями 12722 2 ж рено с 7 -5 238 Гео)
Мнесосн, сн, 0-5 ню Ге)
Ге) -У - 72 258
КЕ ЩЕ (зе) сі і - 73 203
Ммнеосн,сН(сН,), 0-3 ню а « «-03 0.5 Н.О с ї . :з» с щ 45 м-н У 0.5 но (95) -
ФО сю» іме) 60 б5
ТАБЛИЦЯ 10 (продовження 1) мн-е -- 1 ню о -М с т -й 191 кнсосНнисн, с 7 -8 153
Ммнеосн.,соосн, 0.5 вю сі 79 203
Мнео(сн,,соосн, 0.5 Но а
Мн-є 0.5 но о с
ПРИКЛАД 81
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|феніл)-З-метоксі-пропанамід. с а о)
Ф: в - ве СН, Ве; Вуха-ОСН, ; В, 2 2-ОСН,
Ммнсо(снА,осН,
Х-5-СІУН і.
О,Ообвмл З-метоксипропіонової кислоти і З20мМг гексафлуорфосфату «о бензотриазоліл-М-окситриздиметиламіно-фосфонію додавали до 0,3г сполуки з прикладу 43 в 1Омл диметилформаміду. Після охолоджування до 02С, додали 0,2Змл тріетиламіну. Реакційну суміш перемішували її" при кімнатній температурі протягом 16 годин, додали 4Омл води і здійснили екстрагування з ЗОмл етилацетату. со
Органічну фазу обробляли 20мл водного розчину бікарбонату натрію, цю фазу відокремлювали в результаті 32 відстоювання та висушували над безводним сульфатом натрію, і розчинники випаровували при зниженому в тискові. Осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали дихлорметаном. Цільовий продукт одержували після кристалізації з н-пентану; точка топлення-1682С (0,3 НО).
Сполуки наступних прикладів 82-86 одержали аналогічним способом: «
Во ро - с т о ПО и сн,
Із ще осн, -І (95) -
ФО сю» іме) 60 б5
ТАБЛИЦЯ 11 теюади 17020260 Ден с мнеоснм(сН»), 0-3 ню с. 6-3
Мнсо(сн. (СН
Ге) чноо(сн, сом.) 0.5 но сі 126 0.3 но у У--ої о ї. (у сі 143 мн-я-0 1 ню ої сосн, сч
ПРИКЛАД 87 о
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)-М-метилацетамід. с
Фр: т -З о :вуж сн, Р.Н; т:е4-ОсН,; В, БОСН, «Й ох о з зв, (Те) х - 5-С;М-Н
Отримано зі сполуки прикладу 68 тим самим способом, як в прикладі 62; точка топлення-8420. --
Сполуки наступних прикладів 88-90 одержують аналогічним способом: со то с. в ТО й 9 є сн, н,со. - « осн, - с ТАБЛИЦА 12 . п » ПРИКЛАД 91 пеякяди 1772777 рен а
ІЙ і М-те-тснуЧосн, сн. - с
Ф -3 » - о о ни сн, сі -3 72
ЦІ М о НО о т
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)-2--(диметиламіно)-М-метилаце во тамід. а
Фф: в: ів, СН,; ВН; В, Осн, ; В, 2ОСН,
Ії Хз5с;ун
М-б--снгмсну, 65 Й си,
Згідно зі способом за "Синтез" 1980, 547.
0,14г М,М-диметилгліцину, О,4ОмМл триетиламіну і 0,34г хлориду
М, М-бісІ2-оксо-3-окса-золідиніл|фосфордіаміду додавали при 09С до 0,32г сполуки з прикладу 68 в БбБмл дихлорметану. Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі, додавали 20мл
Водного розчину бікарбонату натрію і здійснювали екстрагування з ЗОмл етилацетату. Органічну фазу знову промивали 20мл водного розчину бікарбонату натрію і потім висушували над безводним сульфатом натрію.
Розчинники випаровували при зниженому тискові. Очищення здійснювали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні 97/3 (за об'ємом). Цільовий продукт виділяли кристалізацією з н-пентану; точка топлення-10420,
ПРИКЛАД 92 1-Ацетил-М-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксі-бензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)-М-метил-2-піроліди нкарбоксохамід. с 0): вх З :вуен,: ен, В. Осн, : В, Осн, 19 ні й Хе 50;ухН сн, Фосн,
Приготовлений тим самим способом, як в прикладі 91; точка топлення- 742С (2 НО).
ПРИКЛАД 93
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|феніл)сечовина. сі
Ф: - вес, ен; В, 4-ОсН,: к.е 2ОСН,
Мнсомн, Ха сі;укн Га а) Утворення феніл 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфенілкарбамату. о
О,ЗОмл 3095 розчину гідроокису натрію додали до О0,4г сполуки з прикладу 43 в 20мл тетрагідрофурану. Після охолодження до -52С 0,3Змл фенілкарбоната хлору додали до реакційної суміші. Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі додали ЗОмл води і здійснили екстрагування 5Омл етилацетату.
Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому і. тискові. Отриману масло використовували у наступному етапі. Ге)
В) Виготовлення сполуки з прикладу 93.
Отриману в а) сполуку поглинати у ЗОмл дихлорметану у присутності мл рідкого амонію. Після - перемішування протягом 48 годин при кімнатній температурі, розчинник частково випаровували, і отриманий со осад поглинати в діетиловому етері. Отриманий продукт відфільтровували і промивали діетиловим етером; 32 точка топлення-254СС (1,5 НгО). т
ПРИКЛАД 94
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілІфеніл)-М',М'-диметил-сечовина. с « піт на, Ве СН, Ве: з24-ОСН,; В, 2 Осн, не) с Мнсомсну; ХеБсі;мен . "» Отримано за таким самим способом, як в прикладі 93; точка топлення-1822С (0,4 Н2О).
ПРИКЛАД 95
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)уметансульфонамід. -І в г) Ф: --3 іАе-СН, В.Н; В,24-ОСН,; В, 2ОСНу шо кнзожсн, ха 8воа;у»н
О,2Змл триетиламіну додавали до 0,Зг сполуки з прикладу 43 в 1Омл дихлорметану і потім, після
Ме, охолодження до -102С, додавали 56 мкл метансульфонілхлориду. Після перемішування протягом 24 годин при се» кімнатній температурі, додали 1Омл водного розчину бікарбонату натрію і ЗОмл етилацетату. Органічну фазу виділяли і висушували над безводним сульфатом натрію, а розчинники випаровували при зниженому тискові.
Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали дихлорметаном. Цільовий продукт одержували після кристалізації з н-пентану; точка топлення-21090 (0,25 Н.О).
ПРИКЛАД 96 о М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)-М-(метил-сульфоніл)метансул ко ьфонамід. а, т (І) сВоз М50СНІ)»СНЬ ; В, СН»; А» - Н; Аз - 4-ОСНа; Аа х 2-ОСНа х-5-с;хен
Отримано згідно зі способом прикладу 95 з використанням двох еквівалентів метансульфонілхлориду; точка топлення-15990, 65 ПРИКЛАД 97
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)-М-метилметан-сульфонамід.
сі (дф: в на, :Ае-СН, :А,еН; 4 ОСН,; В, 2 Осн, питвон, Хево мен св,
Отримано згідно зі способом приклада 95 зі сполуки приклада 68; точка топлення-762С (0,8 Н.О).
ПРИКЛАД 98
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-шІіфенш)-М-метилфеніл-сульфонамід. ві 0: г весну, ; А, 3 24-ОСсН.,; В,-2-ОСН, корі У Хе; н св,
Отримано за таким самим способом, як в прикладі 97; точка топлення- 7322 (0,8 НО)
ПРИКЛАД 99 5-Хлор-3-(2-хлор-5-(4-морфолінілу)феніл/|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. с
Ф: г З іх СН, : В, В, 24-ОСН,; ВК, 22ОСН,
М Хаб5сіугєн о:
Отримано за таким самим способом, як в прикладі 52 зі сполуки приклада 43. Точка топлення- 16820.
ПРИКЛАД 100 с
З-Хлор-3-І(2-хлор-4-(4-метил-І-піперазинілу)феніл/)|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. о сі,
Фів вд /ттмхів он, : Вена Осн, В, 2ОСН, г м-сн,
К/ Хасіувн
Отримані за таким самим способом, як наприклад, 1 зі сполуки 1І,9; точка топлення-1402С (2НСІО, ЗНО). со
ПРИКЛАД 101 с 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ГСензойна кислота. а. -
О: «-3 :А,е-СН, АН; Ауна-ОСН, і В.х2-ОСН, со
Хе соон ч- 11мл 2Н водного розчину гідроокису натрію додавали до 3.46бг рацемічної сполуки з прикладу 41 в ЗООмл розчину, який містив метанолу/діоксану (за об'ємом), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 5 годин при 6592. Після охолоджування до кімнатної температури, розчинники частково випаровували при « зниженому тискові і здійснювали екстрагування етилацетатом. Водяну фазу окислювали при 109 розчином соляної кислоти, а кислоту екстрагували дихлорметаном. Останню органічну фазу висушували над безводним /-- с сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові. Цільовий продукт одержували з» кристалізацією олії з ізопропілового етеру; точка топлення- 18620. " Правоповоротний енантіомер: (о|р-б- 101,89 (с-1, СНаОН), точка топлення-114 2С, і його антипод виділяють за допомогою хіральної хроматографії за умов прикладу 1, причому елюювання здійснювали розчином 2-метилпентан-2-пропанолу у співвідношенні 90/10 і 0,195 трифлуорцтової кислоти. - ПРИКЛАД 102 оо 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М,М-діетилбензамід. сі. з З те Ан -ОНУ В.Н; Аз 4 Осн, В, 2-ОСН, о: (о) соМміснй, х-5бісуаН сю 0,46г гексафлуорфосфату бензотріазоліл-М-окситрисдиметил-амінофосфонію, 0,20мл діетиламіну і 0,28мл триетиламіну додавали при 09С до 0,48г сполуки з прикладу 101 в 1Омл диметилформаміду. Після перемішування протягом 15 годин при 20 С, реакційну суміш гідролізували з 7Омл 0.1М соляної кислоти і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу обробляли 7/Омл водним розчином бікарбонату натрію і висушували
Ге! над безводним сульфатом натрію. Розчинники випаровували при зниженому тискові. Цільовий продукт одержували за допомогою кристалізації з н-пентану; точка топлення-8896. о Сполуку з прикладу 102, у рацемічній формі, очищали за допомогою хроматографії на колонці СпігаїРаске
АЮ виробництва ЮОаїсеі, причому елюювання здійснювали з розчином 2-метилпентану в 2-пропанолі у 60 співвідношенні 90/10 (за об'ємом). Виділяли правоповоротний енантіомер: точка топлення-862С; |(дЩрб-- 100,39 (с-1, СНУСО»СЬНБ), І його антипод.
Аміди з таблиці 13 одержують таким самим способом як рацемічну суміш. б5
С с с сн,
М
Ї о І, н, но.
Н.
ТАБЛИЦЯ 13
Стели! 77778071 тат т) -7 3 шо 164 -СОМНСНоСоосНз 98 5 о 105 -СоМН(СНо)зОСНз 125 5 о 106 --он-(4 У 39 4 о 107 -СОМН(СН2) 2М (СН) 2 111 1.5 но 108 -СОМНСНоС (СН) 2 199 з ню се 109 -СОМ(СНз)2 184 Ге) 1 шо 110 -соМннснз 181 з ню тії 33 -соМн; 1 1 ню Ге) е)
ТАБЛИЦЯ 13 (продовження 1) «- пеиклади | в (зе) 112 г -і4 у, 0.5 о
ШІ ов но « пі -СОМНСНосиз 248 8 0.5 о -ясомн(снуя о ч » 115 ма, ЧУ; 128 й 0.5 о о осн 116 Хело! 9е
А 0.2 ню ваші З о осн
Га 117 ва 72 0.5 ню
Зх -6с90-М
ФО 50 сн, 118 -с90-й4 ) сю -с0-к 119 З
СниОсн, о іго --со-н 87 ка сниСсн, -с0-М у 60 121 : 122 бнон б5
ТАБЛИЦЯ 13 (продовження 2)
Точка топлення;
Ще нос 122 -8-ї 124 0.3 но щ- о 123 115 сн, 70 --он 124 сн, 166 р -с0-кМ сн. 125 ен й 102 сн, і но енаттсн, - -с0-М. 126 "ібни-сН, не то 127 123 -с0-М 128 г 175 боон 0.4 но он 129 -с0- 110 се бок, ге) -с0-К 138 130 В 0.2 ню бомн, р тАБЛИЦЯ 13 (продовження 3) с : ч-
Точка топлення; " (зе)
С і - -с0- 131 - 116 со,сн, -6с0-М « 132 114 со,с, - . и з» 133 118 134 142 0.3 о -і --3 (95) 135 114 0.6 но шк дн, -у х (е)) 50 136 сн, 130 0.5 СОз сю» /х -с0-к м-сн, 137 М 121 0.4 Но -с0-к - іФ) 138 М / М" / 127 ко 0.5 що -с0-М во 139 4 110 со,с(сн,),
Рацемічну сполуку з прикладу 119 хроматографували на хіральній колонці за умов з прикладу 102. Одержали правоповоротний енантіомер і його антипод; точка топлення-862С; |91529--- 1292 (с-1 етилацетат). - теж зі сполуки з прикладу 134. Отримані правоповоротний енантіомер і його антипод; точка б5 топлення- 1742 (НО); |до Ос 1072 (с-1, етилацетат).
- теж зі сполуки з прикладу 131. Отримано правоповоротний енантіомер і його антипод; точка топлення-912С; |(дЦрб--- 1299 (с-1, етилацетат). - теж зі сполуки з прикладу 112. Отримали правоповоротний енантіомер і його антипод; точка топлення-2739С; |(йр.б--- 88,32 (с-1, етилацетат).
ПРИКЛАД 140 5-Хлор-3-І(І2-хлор-5-(гідроксіметил)феніл/|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. с, 70 дО: «-3 вуж -СН, ІОНІВ. -ОСН, : В, 2ОСН, сн.он Хе Буг 16,5мл розчину гідриду дізобутилалюмінію (ОІВАГ) додали до 3,Зг рацемічної сполуки з прикладу 41 в 130мл дихлорметану при -682С. Реакційну суміш обробили при -309С 10мл метанолу і потім водним розчином хлориду амонію , і екстрагували дихлорметаном. Здійснили фільтрацію крізь целіт, органічну фазу промили водою і висушили над безводним сульфатом натрію, а розчинники випаровували при зниженому тискові, цільовий продукт одержували Після кристалізації із суміші циклогексану з гептаном отримали цільовий продукт; точка топлення-9720,
Цей продукт можна також отримати зняттям захисту зі сполуки з прикладу 40 в кислотному середовищі за умов з прикладу 65.
ПРИКЛАД 141 5-Хлор-3-(2-хлор-5-«(метоксиметил)феніл/|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. с в: «- тві2-сн, 1.2; В.4-ОСН,; В. 2ОСН, с спосн, Хевоаен о
О,Овмл метилйиодиду і потім, при 02С, 0,02г гідриду натрію у вигляді 6095 суспензії в олії додали до 0,2г сполуки з прикладу 140 в 2мл тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш гідролізували з 596 водним хлориду амонію розчин і екстрагування здійснювали етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинники і, випаровували при зниженому тискові. Отриманий продукт одержували після кристалізації з н-пентану; точка «я топлення-12296,
Сполуки прикладів 142-144 одержують аналогічним способом: -- а. і ї зе) сн, но і - сн, о) но. . 20 осн, - с ТАБЛИЦЯ 14 2» пт теки 17720 Де 1452 114 -І снио(сн.осн, (95) сі -й 143 -3 т
Ге») 20 СНО рОсРІ, с й -59 1454 119 снОос, 25 ПРИКЛАД 145
ГФ) 5-Хлор-3-(2-хлор-5-((диметиламіно)метилІфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. сі, й З
Ф: г іа СН, в, НВ осН,; К.-2ОСН, 60 снацсно); хевопуєн а) Отримання 4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксі-бензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Сензальдегіду. 1г сполуки з прикладу 140 додали до 0,6б9г хлорхлорату пиридину в 1Омл дихлорметану. Після перемішування протягом 1 години при 10 2С суміш фільтрували крізь целіт, розчинники випаровували при зниженому тискові і осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання бо здійснювали 90/10 (за об'ємом) сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 90/10 (за об'ємом).
Цільовий продукт викристалізовували з пентану; точка топлення- 13420.
Б) Сполуку з прикладу 145 одержували відновлюючим амінуванням сполуки, отриманої в а) згідно зі способом з прикладу 33; точка топлення- 12520 (0,6 ІНЬО).
Сполуки прикладів 146-149 одержують аналогічним способом:
С й. с 9 о н, ще осн,
ТАБЛИЦЯ 15 ри рт
Н»со 147 х 102 с 149 он | 106
Рацемічну сполуку з прикладу 148 піддавали хроматографії на хіральній колонці в умовах, аналогічних умовам з прикладу 102. Одержано правоповоротний енантіомер, висолоджений з соляної кислоти в етері етилу, і його антипод; точка топлення-1392С. со
ПРИКЛАД 150 (Се)
М-(4-Хлор-3-|І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ісензил)-М-метилацетамід с че
Ф: -3 ів к-СН, ; В.Н; В, к4- Осн, ; К.22 Осн, со снукснусосн, хіувуєн їм
Отримано таким самим способом, як сполуки з прикладу 62, зі сполуки з прикладу 146; точка топлення-812С (0,6 Н2О).
ПРИКЛАД 151 « 5-Хлор-3-(2-хлор-5-((2-гідроксіетокси)метил|-1Офеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. сі шщ с Фі: во -3 т Вуе-СН ; Ву; Весну; В, 2 СНУ :з» сноснаюн хевсруєн а) Отримання 5-хлор-3-(2-хлор-5-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. 1мл етиленгліколю і 1бмг р-толуолсульфонової кислоти додавали до 2,044г сполуки, приготовлений в п. а) з -і прикладу 145 в розчині з 22мл толуолу. Реакційну суміш нагрівали до сублімації під зворотним холодильником о протягом 16 годин в реакторі, який оснащений апаратом "Оеап апа Зіагк" з метою вилучення води, яка утворюється під час реакції. Після охолоджування до кімнатної температури додавали ЗОмл води і екстрагували - етилацетатом. б» 50 Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові, щоб отримати цільовий продукт, який використали безпосередньо у наступному етапі. сю Б) 0.29М розчин гідроборату цинку в діетиловому етері (приготовлений згідно зі способом, який описано в
Спет. РІіагт. Виї., 1984, 32(4), 1411-1415) ії потім 1,2мл триметилсилілхлориду додавали до 2,20г сполуки, приготовленої в а), в розчин з 14мл дихлорметану, при 62. Після перемішування протягом 2 годин ЗО хвилин при кімнатній температурі, реакційну суміш гідролізували з ЗОмл В соляної кислоти і екстрагування здійснювали о етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і висушували над безводним сульфатом натрію, і розчинники випаровували при зниженому тискові. Отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на колонці їмо) силікагелю, причому елюювання здійснювали з 99/1 (за об'ємом) сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні. Кінцевий продукт одержували після кристалізації з н-пентану; точка топлення-5320. 60 Цей продукт також отримати Бу зняттям захисту зі в кислотному середовищі сполуки з прикладу 143 згідно з
Т.С., 1977, 3473, чи іншим способом, який описано в "Захисні групи" в О.5. ру ТМУ. ОСгееп еї а/, видавництва
УМіеу-Іпіегзсіепсе (Зга Едікоп, 1999).
ПРИКЛАД 152 5-Хлор-3-(2-хлор-5-12-(4-морфолінілу)етокси|-метил)феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. б5 а
Ф: «-З іВее-СН, В.Н; В, СН, Ве Осн, снинснтМ о хеБсуєн с к/ а) Виготовлення похідного 5-хлор-3-(2-хлор-5-(2-((4-метилфеніл)сульфонілокси|етокси)метил)феніл|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолі н-2-ону.
О,ЗОмл тріетиламіну і потім 0,27г р--олуолсульфонілхлориду додавали до 0,48г сполуки з прикладу 151 в 70. 1,Бмл тетрагідрофурану при 02С. Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш гідролізували з 1Омл води і екстрагування здійснювали етилацетатом. Органічну фазу промивали водним розчином гідрогенкарбонату натрію, а потім водою. Органічну фазу висушували над безводним сульфатом натрію і розчинники випаровували при зниженому тискові, щоб отримати цільовий продукт у виглядіПасти, який використовували у наступному етапі.
Б) 0,12г карбонта натрію і потім О0,20мл морфоліну додавали до 0,75г сполуки, отриманої в а), в розчині в 2мл ацетонітрилу. Після витримування протягом 2 годин при 752 реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гідроліз здійснювали з 20мл води, а екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали ще раз водою і висушували над безводним сульфатом натрію, розчинники випаровували при зниженому тискові.
Осад очищали за допомогою хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали (за об'ємом) сумішшю циклогексану з етилацетатом у співвідношенні 20/80. Цільовий продукт одержували після гідрохлорування розчином соляної кислоти в діетиловому етері, випаровування і кристалізації осаду з н-пентану; точка топлення-8120 (0,7Н2О"1НСЇ).
Енантіомери сполуки з прикладу 152 одержують аналогічним способом як в прикладі 102, в якому сч енантіомери висолюють з фумарової кислоти в ацетоні. Фумарати виділяють після випаровування ацетону і кристалізації в діетиловому етері: правоповоротний енантіомер: точка топлення-112 оС; Ірени в,т о (с-1, (о)
СНаОН) і його антипод.
Рацемічні сполуки наступних прикладів 153-157 одержали аналогічним способом: й со ю (З со «- 9 о й; со нео і - осн,
ТАБЛИЦЯ 16
Точка топлення; в) с ве "с сіль . / динь й А 4 но; 1 НС1 7 ниш - 1 но; 1 НС1 щ 0.5 ню; 1 НСІ шк Геї
Ф 50 156 поноснддносниу 7) 95 1 ню; 1 НСІ 1 нс1і; 1.5 ЩО
Сполуки з нижченаведених прикладів 158-162 виготовляли згідно зі способом, який описано для прикладу 18: іме) 60 б5 ск й йо і! т о н, КИ 9 но. ; осн,
ТАБЛИЦЯ 47 пан | 06000 линннт сіль
Се, осн, 159 187 но:
Осн, - | с 162 не зи сн, 206 г) со
ПРИКЛАД 164 со 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-гідроксі-2-метоксибензил)-3-метиліндолін-2-он.
З «- вх Ве -сН,: В, ву» аОН о; КІ 2ОСНІ; хх Ба со
Цю сполуку уже описано в п.а) прикладу 63. Точка топлення-20020. м
ПРИКЛАД 165 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксі-2-оксоіндолін-3-іл|-М,М-діетилбензамід а -3 ХВ, ОН; ВН: Ву ОСМ, ; В, 2ОСН, Хе Б; Хан « сом(іс ші с а). 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксі-2-оксоіндолін-3-іл|бФензойна кислота "» Зі сполуки прикладу 20 і за умов, які описано в прикладі 101, виділили твердого залишку, якого " використовували у наступному етапі; точка топлення-20020.
В) Обробляючи попередню кислоту за умов прикладу 102, отримали цільову сполуку; точка топлення-24426б. - 59 ПРИКЛАД 166 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоіл|-4-метоксипіперидин
Га с
Я» Ве СН, А, НВ, 2 Осн, ; В, 22 СНУ; Хе 5 С: Уа щ С сом осн,
Ф а) 4-Метоксипіперидин: сю 21,мл метил трифторметансульфонату повільно додавали при оприблизно-209С, до 11г 1-трет-бутоксикарбоніл-4-гідроксипіперидин, приготовлений згідно з у). Мей. Спет., 1998, 41, 25, 4983-4994, розбавленого в 400мл дихлорметану і 22,2мл 2,6-ди(трет-бутил)піридину. Після 16 годин при 202С, здійснювали гідроліз з 0.5М соляною кислотою, а екстрагування здійснювали дихлорметаном. Органічну фазу виділяли і о висушували над сульфатом натрію, розчинник випаровували при зниженому тискові і осад очищали в колонці з двооксидом силіцію, причому елюювання здійснювали сумішшю дихлорметану з циклогексаном у співвідношенні де 60/40. Отриману масло використовували в наступному етапі зняття захисту у присутності ХоОмл 2М розчину гідрогенхлориду в етилацетаті. Після двох годин витримування при 20 С, здійснили випаровування при 60 зниженому тискові, осад розтирали у порошок з етером етилу, і білий залишок відфільтровували і висушували при зниженому тискові приблизно при 502С протягом трьох годин. Одержано гідрохлорид цільової сполуки; точка топлення-13590,
Б) Обробляючи правоповоротний енантіомер сполуки з прикладу 101 аміном, якого описано в п.а) в умовах, аналогічних умовам в прикладі 102, виділяли цільовий продукт, який викристалізовували з ізопропілового етеру; бо точка топлення-9220 (1Н50); Іс де 93,3о (с-1, етилацетат).
ПРИКЛАД 167 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксо «паоііп-3-іл|бензоїіл|-4-етоксипіперидин с -3 Ве СН, В.Н; А, Осн, В.22-ОСН,: Хе БСі; Мен со д-осл, а) За умов прикладу 166 а), використовуючи етил трифторметансульфонату, виділяли гідрохлорид очікуваного аміну; точка топлення-14896. 70 Б) Сполуки в прикладі 167 одержували як в прикладі 166 Б), використовуючи вищевказаний амін; точка топлення-10820 (1Н20);
Іє17д-100,12 (с-1, етилацетат).
ПРИКЛАД 168 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбензоіліІ-(К)-2-піролідинокарбонілпі 75 перидин с - і вре- СН, В.Н; МК, 4 ОСН, В, Осн; Хе Бор; ун хо, ох І а) (К)-2-(Піролідинкарбоніл)-1-(трет-алеоксикарбоніл)піперидин.
З 1-трет-алеоксикарбоніл-(К)-2-піперидинкарбонової кислоти і піролідину, в умовах, аналогічних умовам з прикладу 102, отримували цільовий продукт після очищення на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні 98/2; точка топлення-1059С. с й й нич й в) (КО-2-(Піролідинкарбоніл)піперидину гідрохлорид. (о)
Зняття захисту попередньої сполуки в умовах, що описані в прикладі 166 а); точка топлення-25826. с) Сполуку прикладу 168 одержували з попереднім аміном як в прикладі 166 Б); отримали цільовий продукт, який викристалізовували з ізопропілового етеру; с
Точка топлення-11420 (0,5Н20).
ПРИКЛАД 169 ісе) 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоїіл|-(К)-2-М,М-диметиламінокарб «- онілпіперидин а со --3 :8,-- сн, 8, ; В, ОСН,; Ва 2ОСН,: Хе; Мен у с, бомісну, а) М,М-Диметил-1-трет-бутоксикарбоніл-(К)-2-піперидинкарбоксамід: «
Отримано як в прикладі 168 а). Точка топлення- 7620. 7 то в) М,М-Диметил-(К)-2-піперидинкарбоксаміду гідрохлорид: с Отримано як в прикладі 168 Б); Точка топлення-194.490. :з» с) Сполуку прикладу 169 одержували з попереднього аміну як в прикладі 166 Б); отримали цільовий продукт, який кристалізували з ізопропілового етеру. Точка топлення- 12390 (1Н20).
ПРИКЛАД 170 -1 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоіл|-(К)-2-(М-метил-М-2,2,2-три фторетиламінокарбоніл)-піперидин
ОО с - -9 :в;ж-СН,: А, ; ВУ А ОСН, ; В, Осн; Ха; мен б 50 д се» о "Уениосв, а) М-Метил-М-2,2,2-трифлуороетил-1-трет-бутоксикарбоніл-(К)-2-піперидинкарбоксамід:
Отримано як в прикладі 169 а) з гідрохлориду М-метил-2,2,2-трифторетиламіном (точка топлення-185 2)
Згідно з .).0.С., 1959, 24, 1256; точка топлення-9390, о Б) Сполуку з прикладу 170 одержували зняттям захисту з аміну як в прикладі 169 Б), і отриманий гідроскопічний гідрохлорид використовували з правоповоротним енантіомером сполуки з прикладу 101 в умовах, ко аналогічних умовам з прикладу 102. Виділено цільовий продукт, який викристалізовували з пентану. Точка топлення-992С; (о/79 у 103,62 (с-1, етилацетат). 60 ПРИКЛАД 171 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-метил-М-(2,2,2-трифторетил)бензамі д. б5 сі -3 :Ае- СН, В.Н; В аОСН,; Ке2 Осн, хе БС; уз Н с: сни сЕ,
Отримано згідно з прикладом 166 Б) з гідрохлоридом М-метил-2,2,2-трифторетиламіну, який згадано в п.а) прикладу 170; точка топлення-892С; І" р-83.42 (с-1, етилацетат).
ПРИКЛАД 172 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілІбсензоіл|-4--дифлуорметиліденпіперид 70 ин. а -- :Вре СН, : В.Н: Ву йОСН,: Ну МОСН,: Хе всі; ух сою до, а) 4-(Дифлуорметиліден)піперидину гідрохлорид:
Отримано деметилуванням відповідної М-метилової сполуки, яку описано в Тетрапеадгоп, 1980, 36, 3241, дією о-хлоретилхлорформіату згідно з У).0.С. 1984, 49, 2081-2082; точка топлення-211,590.
Б) Приклад 172 готують згідно з прикладом 166 Б) з аміну, приготовленого в а). Цільовий продукт виділяли за допомогою кристалізації з пентану; точка топлення-11996,
ПРИКЛАД 173 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбензоіліІ-(К)-2-етоксикарбоніл-(К)-4 -метилпіперидин. а -- А, ОН: Не Но; В. 4 ОСН, ; КУ ОСН,; Хе вс: ман се де і) дося,
Отримано згідно з п.Б) з прикладу 166 з етилу (К)-4-метил-(К)-2-піперидинкарбоксилату, який описано в ..
Мед. Спет., 37, 1994, 23, 3889-3901. Виділено цільовий продукт, який викристалізовували з пентану; точка со топлення-10620.
ПРИКЛАД 174 ї-о 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоіл1І-(5)-2-метилпіперидин. -- а. --З ін сн, ; рен: Ве ОСН, ; В, Осн, ; Хе БО: Тен со сом У - вн,
Отримано згідно з Б) з прикладу 166 з (5)-2-метилпіперидином, який описано в Тетрапедгооп Азуттеїгу, 8,1997, 8, 1275-1278; точка топлення-1022С (0,520). « 20 ПРИКЛАД 175 з 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензоїл)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоїіл|-(К)-2-етоксикарбонілпіпер с идин
І» 7 вен Ки -СНу; ВЕН; Вуз ОС ; В, 2 ОСН,; Ха С; Мен о, - сон, г) Отримано згідно з п.р) з прикладу 166 з етил (К)-2-піперидинкарбоксилатом, що описано в .). Мед. Спет., 42, 1999, 22, 4584-4603; точка топлення-11390, - ПРИКЛАД 176
Ге») 20 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбензоілІ-(К)-2-трет-бутилоксикарбон ілпіперидин.
Фе а. ія - Аа СН, КН Ве ОСН,; Ка Осн, ХевСЬ: ун 55 . ак , о бо,с(сну, а) трет-бутил (К)-2-піперидинкарбоксилат. де Суміш 0,5г (К)-гомопролін, 22мл діоксану, 2,2мл концентрованої сірчаної кислоти і потім приблизно 20мл ізобутилену, конденсованого при низький температурі, помістили в автоклав. Після перемішування при кімнатній 60 температурі протягом двадцяти чотирьох годин, речовина, яку охолодили до приблизно -102С, виливали в 150мл водного розчину карбонату калію і потім екстрагували етилацетатом. Зв'язані органічні фази промивали водою, висушували над МО», і випаровували до сухості. Осад дистилювали при зниженому тискові; Точка кипіння-462С при ЗОПа. 5) Приклад 176 одержали згідно з п.б) прикладу 166 з аміном, б5 приготовленим в а). Цільовий продукт кристалізували з пентану; точка топлення-202,296. -д42-
ПРИКЛАД 177 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-диметиламіноетил)-бензам іду гідрохлорид. сі 9 --3 І1пе- СН, Вуж НІ Ву ОСН,: Вк 2МОСН,: Хі; ун сн, сон (снуУимсн,),
Отримано згідно з Б) з прикладу 166 з М-етил-2-диметиламіноетиламіну, який описано в У.А.С.5., 1963, 70 2256-2266. Виділили гідрохлорид цільової сполуки з етером етилу; точка топлення-171,590 (1Н50); и де 99 (с-1, метанол).
ПРИКЛАД 178 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-морфолінетил)бензамід. с
Вк «Вов-сН,: Вин; В.заОСН.,: В. 20СН, Ха с: мен я, ше
Отримано згідно з п.Б) прикладу 166 з М-етил-2-морфоліноетиламіном, який описано в Спет. Рпагт. ВИиї., 45, 1997, 6, 996-1007; точка топлення- 14392 (0,5Н20).
ПРИКЛАД 179 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-(пірид-4-іл)етил|бензамід. с. я, -М К.С, В, 4 ОСН,: 2 2ОСН,: Ха 5С: ун г, шт, сч
Отримано згідно з п.б) прикладу 166 з М-етил-2-(пірид-4-іл)етиламіном, який описано в У.А.С.5., 1956, 78, (о) 4441. Гідрохлорид цільового продукта виділяли з етеру етилу; точка топлення- 185252 (1,520).
ПРИКЛАД 180 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2,2,2-трифторетил)бензамід. со а
Яра 1В2-сН,; Я, вух Осн. ; В, 2 Осн, Хе Бо: увН Ге) фе бом оНИСЕ, ч-
Отримано згідно з п.Б) прикладу 166 з М-етил-2,2,2 трифторетиламіну, який описано в ..А.С.5., 113, со 1991,4, 1288-1294; точка топлення-802С (0,5Н20)
ПРИКЛАД 181 - 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-2-(пірид-2-іл)етил|бензаміду гідрохлорид. со «--3 :К,«-СН,: КН; М, Осн, Ве 2МОСН, Ха; ан « о нед | ? с с са, "» Отримано згідно з 5) прикладу 166 з М-етил-2-(пірид-2-іл)етиламіном, що описано в .).А.С.5., 1955,5434. " Гідрохлорид цільового продукту виділяли з етеру етилу; точка топлення-20226 (1Н20).
ПРИКЛАД 182 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-піролідиноетил)бензаміду
Ше гідрохлорид. со ої. «- ) ІА ОН, ВУЖ; Аз Осн, В. 2 Осн, Хе БСІ; Тен шк гу бань
Сом: о 50 ек
Отримано згідно з п.р) прикладу 166 з М-етил-2-піролідинетиламіну, що описано в 3). Мед. Спет., 35, 1992, с» 1, 38-47. Гідрохлорид отриманого продукту виділяли з етеру етилу; точка топлення-10925 (1,550).
ПРИКЛАД 183 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-піперидинетил)бензаміду 29 гідрохлорид. с
Во» тА н-СНУ: В.Н; Ве Осн, Ву 2 Осн, Ха8Сі; Мен ко усю,
СОМ (Сну, ( ) 60 Отримано згідно з п.р) прикладу 166 з М-етил-2-піперидинетиламіном, що описано в Спет. РІагт. Виї., 1997, 45, 6, 996-1007.
ПРИКЛАДИ 184-198
Сполуки наступних прикладів 184-198 одержували за умов Б) з прикладу 166 з доступних у продажу амінів: б5 -А3-
йо ве с. сн,
М
М о щ й т
ТАБЛИЦЯ 18
Точка тили! ве хтенютс -со 86.3 ве У тм ощ, -соМ 111.7 - | КО осо 80.5 186 то 0.5 но
У
-соМ 102.8 187 т св са 193.7 188 З | 0.5 8,0 - 96,8 с 29 1 неї (ся 1, Ге) метанол) сн, 119.5 189 -сом но (зе) сн. з. ук (Се) -со М--сосн, 112
М / й 190 0.5 но ч-
ТАБЛИЦЯ 18 (продовження 1) с
Зо Точка: в. опеяьди | 0000 Фенюх от, орні 1.5 ШОЮ « веж У 129.8 - 1142 192 (с- 1, - с етил ацетат) ч -соМ 131 и » 133 ІФ --вок 124 - і 194 2но он (65) -о у 199.4 - 195 он 1.5 но 196 аа: 0.5 о с» -сом 04 197 ІФ 0.5 шо 29 / он 101 - 60
ГФ) 198 мч 0.5 но з ет їх ШІ 199 1 нс1 во Сполуку прикладу 199 одержували, обробляючи сполуку з прикладу 191 розчином соляної кислоти в етилацетаті; гідрохлорид виділяли після випаровування розчинника й всмоктування осаду у пентан.
ПРИКЛАД 200 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-піридилметил)бензамід. б5 -дА-
«і -3 тА -сн,, ке; ува ОСН.; 2 Осн 5 ше й - а) М-Етил-2-піридилметиламін: 5г 2-піридинкарбоксальдегіду додавали до суміші 3,8г етиламіну гідрохлориду, бОмл толуолу, 110мл етанолу і 13,2мл тріетиламіну. Після перемішування при 202 протягом ЗО секунд, додавали 25г 4А молекулярного сита і перемішували при 209С. Нерозчинну речовину відфільтровували, здійснювали рясне промивання 70 дихлорметаном, випаровування до сухості, осад поглинати в 5О0мл метанолу. 1,8г боргідриду натрію додавали до цього розчину при приблизно 02С. Після шістнадцяти годин приблизно при 2023 розчинник випаровували при зниженому тискові і осад поглинати в дихлорметані. Органічну фазу промивали 1М-розчином гідроокису натрію і потім водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, розчинник випаровували при зниженому тискові і потім осад фільтрували; точка кипіння-6б42С при 180Па.
Б) Сполуку прикладу 200 одержували згідно з п.р) прикладу 166 з аміном, приготовленим в п.а); точка топлення-892С (0,5Н20).
ПРИКЛАД 201 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(З-піридилметил)бензамід. «3 і СН, вен: уз ОСН, ; Ах Осн, Ха бос; хжн воно сені У а) М-Етил-З-піридилметиламін:
Отримано аналогічним способом як в прикладі 200 а) з З-піридинкарбоксальдегіду; Точка кипіння-779С при су 2 5З0Па.
Б) Приклад 201 одержували згідно з п.р) прикладу 16б з аміном, приготовленим в п.а); точка о топлення-95,52С (0,5Н20).
ПРИКЛАД 202 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-(2-диметиламіноетил)-М-(2,2,2-трифт со оретил)бензаміду гідрохлорид. «со
СІ. --3 ІА е-СНУ: 8,2; Ву 24 Осн, ; В, 2 ОСНУ ХО; Мен ч- сну щен,
СО онуст Ге) а) М-(2-Диметиламіноетил)трифторацетамід: ча 11,5мл трифлуорцтового ангідриду додавали приблизно при 02С до розчину бг 2-диметиламіноетиламіну в 150мл дихлорметану і 23,9мл тріетиламіну. ХОмл розбавленого розчину бікарбонату натрію додавали при 2029С, розділення здійснювали в результаті відстоювання, органічну фазу висушували над сульфатом натрію, « розчинник випаровували і осад фільтрували при зниженому тискові. Точка кипіння-942С при 1975Па. в) М-2,2,2-Трифторетил-2-диметиламіноетиламін: - с Розчин 5г аміду, приготовлений в п.а) в 250мл етеру, додали до 2,78г гідриду літію-алюмінія в бОмл ч етилового етеру при приблизно 02. Після перемішування протягом ночі при 22 «С, додавали 20мл насиченого ни водного розчину сульфату натрію, здійснювали фільтрацію крізь целіт, целіт промивали З рази 100мл етеру, об'єднані фільтрати частково випаровували і потім обробляли розчином соляної кислоти в етилацетаті. Гідрохлорид цільового продукту відфільтровували; точка топлення-232,620. - с) Приклад 202 одержували згідно з п.р) прикладу 166 з аміном, приготовленим в п.Б), і потім здійснювали оо висолювання розчином соляної кислоти в етиловому етері; точка топлення-201,596 (2Н20).
ПРИКЛАД 203 - 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-(З-диметиламінопропіл)-М-етилбенза бу 70 міду гідрохлорид.
І) 3 хз сну: В, 4 СН, ; Ме ОСН, Хе ср ун т тань сон сні), СНО, а) М-(З-Диметиламінопропіл)ацетамід:
Отримано аналогічним способом, як в п.а) з прикладу 202, з оцтовим ангідридом (
Ф) З-диметиламінопропіламіном. Точка кипіння-912С при 84Па. ко Б) М-Етил-З3-диметиламінопропіламін:
Отримано в умовах, аналогічних умовам п.б) прикладу 202, у тетрагідрофурані при нагріванні в судині зі бо зворотним холодильником. Точка кипіння: 75922; при 45СПа. с) Сполуку в прикладі 203 одержували згідно з п.Б) прикладу 166, з аміном, виготовленим в п.бБ).
Гідрохлорид виділяли обробкою соляною кислотою в етиловому етері; точка топлення-22296.
ПРИКЛАД 204 4-Хлор-3-І|5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-м-І(З-(пірид-4-у!)пропіл|бензам 65 іду гідрохлорид.
с -- Ве -СН, ВН; В, ж а ОСМ,; В, 2ОСН,; Хабо; тен т, боксі - а) М-Етил-3-(пірид-4-іл)пропіламін:
Одержано з 3-(пірид-4-іл)/упропіональдегіду, що описаний в у). ОгдапотейайНс Спет., 599, 2, 2000, 298-303, і етиламін гідрохлориду аналогічно п.а) з прикладу 200, і після очищення на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні 90/10, це масло використовували /о У наступному етапі. с) Приклад 204 одержували згідно з п.Б) прикладу 166, з аміном, приготовленим в п.а). Цільовий продукт виділяли після очищення на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні 97/3, і гідро хлорування розчином соляної кислоти в етері; точка топлення-207 96.
ПРИКЛАД 205 15 5-Хлор-3- Та -хлор-5-2-охопіперидинметил)фенілІ-1-(2,4-диметоксибензил)-З-метиліндолін-2-он. -- іВее СНУ: ен: Ву ОСН, ; В, ж Осн: Хе всі: ун і о 20 250мг альдегіду, приготовленого в п.а) з прикладу 145, додавали до розчину 9Омг метил гідрохлориду 5-амінопентаноату в Змл толуолу, 2мл етанолу і 150мл тріетиламіну при приблизно 02С. За п'ятнадцять хвилин після цього додали 1,9г 4А молекулярного сита. Після З годин при приблизно 20 С нерозчинну речовину відфільтровували і ретельно промили дихлорметаном, і розчинники фільтрату випаровували при зниженому тискові. Отриману масло поглинули в 4,їмл метанолу і додали 20,1мг боргідриду натрію при 09С. Після с 25 перемішування протягом 16 годин при приблизно 202С, розчинник випаровували при зниженому тискові, осад (о) поглинати в дихлорметан і промивали 0,5Н водним розчином гідроокису натрію, а потім розбавленим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, розчинник випаровували при зниженому тискові і осад піддавали хроматографії на колонці силікагелю, причому елюювання виконували со 30 сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні 98/2. Цільовий продукт кристалізували з пентану; точка топлення-729С. іс),
ПРИКЛАД 206 «- 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоіл|піперидин. со
СІ, 35 -М ІН СН, НН; НАС; Вуж Осн, Хе 5 о; уж ї-
В, а) Метил 4-хлор-3-І5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-3-гідроксі-2-оксоіндолін-3-іл|бензоат:
Зі сполуки ІМ,2 і згідно зі способом, що описаний в прикладі 20, цільовий продукт одержували після « хроматографування на колонці силікагелю, причому елюювання здійснювали сумішшю циклогексану з 7 дихлорметанолом у співвідношенні з 50/50; точка топлення-20590. с р) Метил 4-хлор-3-ІЗ,5-дихлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-2-оксоіндолін-3-іл|бензоат: :з» Отримано згідно з п.43) ОТРИМАННЯ 13 зі сполуки, яку описано в п.а). с) Метил 4-хлор-3-|І5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-ЗН-2-оксоіндолін-3-іл|бензоат; сполука П,9:
Отримано згідно за способом, якого описано в п.) ОТРИМАННЯ 13, зі сполуки, яку описано в п.Б); точка - 35 топлення-12620. а) Метил 4-хлор-3-(5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоат: (95) Отримано згідно зі способом, який описано в прикладі 37, зі сполуки 111.9; точка топлення- 15820. - е). 4-Хлор-3-(5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензойна кислота:
Отримано згідно зі способом, який описано в прикладі 101 зі сполуки, отриманої в п.4); точка
Ме. топлення-19996, се» Ї) Сполуку прикладу 206 одержували способом, як в прикладі 112, з кислоти, отриманої в п.е);
Точка топлення-8620.
ПРИКЛАД 207 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоїіл/|-4-гідроксипіперидин с
ГФ) - івуж СН, АН; уза; Не Осн, хе; ХН о Коен
Отримано способом, як в прикладі 134, з кислоти, виготовленої в п.е) прикладу 206; точка топлення-12926 60 (1н50).
ПРИКЛАД 208 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-3-етил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоілі|-(К)-2-етоксикарбонілпіпе ридин. б5 -4в-
сі -3 ів бН, вену АСІ; В 2ОСН,; Хе Бо; УгН боме
Отримано таким самим способом, як в прикладі 131, з кислоти, виготовленої в п.е) прикладу 206; точка топлення-10120,
ПРИКЛАД 209 70 Метил 4-хлор-3-І5,7-дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоат. во 1 Ве СН, Ве; ун А ОСН, : Аа 2 ОСН,; Хе С; М с со,сн, а) Метил-хлор-3-(5,7-дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксі-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоат:
Отриманий продукт виділили із сполуки ІМ,З і згідно зі способом, якого описано в прикладі 20; точка топлення-22590, р) Метил 4-хлор-3-(1-(2,4-диметоксибензил)-3,5,7-трихлор-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоат:
Отримано згідно з п.43) ОТРИМАННЯ 13 з продукту, якого описано в п.а). с) Метила-хлор-3-І5,7-дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)-ЗН-2-оксоіндолін-З-л|бензоат; сполука ПІ.10:
Отримано згідно з п.б) ОТРИМАННЯ 13 з продукту, якого описано в п.б); точка топлення- 17390. а) Сполуку прикладу 209 одержували згідно зі способом, якого описано в прикладі 37, зі сполуки ПП.10; точка топлення- 166290.
ПРИКЛАД 210 3-(5-Аміно-2-хлорфеніл)-5,7-дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. с сі » «-1 Ве Сн, ВН: ув ОС, В, Осн, Хе 5; ут і) ми, а). 3-(2-Хлор-5-амінофеніл)-5,7-дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксіїндолін-2-он:
Отримано зі сполуки ІМ.3З і згідно зі способом, якого описано в прикладі 21; точка топлення- 124296. со в). 3-(2-Хлор-5-амінофеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3,5,7-трихлоріндолін-2-он:
Отримано згідно з п.43) ОТРИМАННЯ 13 з продукту, якого описано в п.а). о с) 3-(2-Хлор-5-амінофеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-2,7-дихлор-ЗН-індолін-2-он; сполука П.11: «ч-
Отримано згідно з п.б) ОТРИМАННЯ 13 з продукту, якого описано в п.б); точка топлення- 11890. а) Сполуку прикладу 210 одержували згідно зі способом, якого описано в прикладі 37, зі сполуки 1.11; о точка топлення-11296. че
ПРИКЛАД 211 1-(4-Хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбСензоіл|-4,4-дифлуоропіперидин. а - тА сн, в, в.з а-осСНн,: Кк, МОСС, хвата «
Фе 2 с Отримано згідно з п.р) прикладу 166 з 4,4-дифлуоропіперидину, якого описано в Спет. РНпагт. Виї., 1993, з» 41, 11, 1971-1986; точка топлення-98,592С (0,520).
ПРИКЛАД 212 15 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-І4-(2-алеіламіно)-2-метоксибензил|/|-З-метиліндолін-2-он. а,
Ш- «-13 весну: рен ; ух ЯМНІСНІСНЖСНІЇ ; Яке 2 ОС, ;
ОО Хе: утн з Отримано в умовах, аналогічних умовам з прикладу 56; точка топлення- 15890.
ПРИКЛАД 213 (Ге) 50 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-ізобутиламіно-2-метоксибензил)-3-метиліндолін-2-он. сі,
Фо 3 ;ВуесН,: А,-Н: Я; АМНСН,СНІСНУ; ГА, 2 2ОС, :
Х25біувн
Отримано в умовах, аналогічних умовам з прикладу 55; точка топлення- 13620. 595 ПРИКЛАД 214
ГФ) 4-Хлор-3-(5-флуор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М,М-діетилбензамід. сі и о --ГУ із сн, ен; НУ ОСН,, Вих 2ОСН,; хаб; ун сом; бо а) Метил 4-хлор-3-(1--2,4-диметоксибензил)-5-флуор-3-гідроксі-2-оксоіндолін-3-іл|бензоат:
Зі сполуки ІМ.4 і згідно зі способом, якого описано в прикладі 20, виділили цільовий продукт; точка топлення-18820. р) Метил 4-хлор-3-|ІЗ-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-5-флуор-2-оксоіндолін-3-іл|бензоат: в5 Отримано згідно з а) ОТРИМАННЯ 13 з продукту, якого описано в п.а). с) Метил 4-хлор-3-(1-(2,4-диметоксибензил)-5-флуор-ЗН-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоат; сполука 11.12: -Д7-
Отримано згідно з п.б) ОТРИМАННЯ 13 з продукту, якого описано в п.б); точка топлення- 13820. а) 4-Хлор-3-(1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-5-флуор-2-оксоіндолін-3-іл|ІбСензойна кислота:
З продукту, якого описано в п.с) і згідно зі способом з прикладу 37, отримано метиловий естер цільової сполуки, естер якої використовували безпосередньо в реакції омилення в умовах прикладу 101; точка топлення-8920, е) Рацемічну сполуку з прикладу 214 отримано за умов прикладу 102; точка топлення- 7990,
ПРИКЛАД 215 4-Хлор-3-1142,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-З-ілІ М, М-діетилбензамід. ---13 ІАук-сН.,; ен: Ну ОСН,: НОСІ Хана н а) Метил 4-хлор-3-(1-(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксі-2-оксоіндолін-З-іл|бензоат:
Цільовий продукт виділили зі сполуки ІМ.5 і згідно зі способом, якого описано в прикладі 20; точка 79 топлення-1729С. р) Метил 4-хлор-3-ІЗ-хлор-1І-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоат:
Отримано згідно з п.43) ОТРИМАННЯ 13 з продукту, якого описано в п.а). а) Метил 4-хлор-3-(1-(2,4-диметоксибензил)-ЗН-2-оксоіндолін-3-іл|ІбСензоат; сполука 1.13:
Отримано згідно з п.б) ОТРИМАННЯ 13 з продукту, якого описано в п.б); точка топлення- 12296. а) 4-Хлор-3-(1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Сензойна кислота:
З продукту, якого описано в п.с) і згідно зі способом з прикладу 37, одержали метиловий естер цільової сполуки, який використовували безпосередньо в реакції омилювання в умовах з прикладу 101; точка топлення-10320,
Рацемічну сполуку з прикладу 215 одержували за умов з прикладу 102; точка топлення-8590. с о

Claims (20)

Формула винаходу
1. Сполуки у формі чистого енантіомера чи суміші енантіомерів формули Шк я Ро , (Се) в, - со ї ї м У н, в, в, « (й - с Ра ,» де: - Ко - група, вибрана з то ; -І (95) ЕЕ - вх Ф сю» де: - 24 - атом хлору, брому, йоду або флуору, або (С.-С)алкіл, (С4-С/)алкоксил або трифлуорметил; - 7» - атом гідрогену, хлору, брому, йоду або флуору, або (С.4-СДалкіл, (Сз-Св) циклоалкіл, (С.4-С/)алкоксил, (С3-Св)циклоалкоксил або (С.4-С/)поліфлуоралкіл; - Кв - ТММ, де Ті є -(СНо)й-, причому т може дорівнювати 0 або 1, а МУ - атом гідрогену, або (Ф; гідроксикарбоніл (або карбоксил), (С4-С)алкоксикарбоніл, 1,3-діоксолан-2-іл, 1,3-діоксан-2-іл, ко або ще МУ є -МКОК;,, де Кь; і К;, незалежно один від одного, - атом гідрогену, (С.--САалкіл, (С4-С/)алкілсульфоніл або фенілсульфоніл, де фенільна група може бути одно-, дво- або тризаміщеною 7; во або ще Кб; і К7 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, морфолініл, як варіант, заміщений (С4-С/)алкілом або оксогрупою; або ще Кб; і К; утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піперазиніл, як варіант, заміщений в позиції 4 замісником 25; або ще Ку; і К; утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піролідиніл або піперидил, причому зазначені піролідиніл і піперидил є, як варіант, заміщеними 2; в5 або ще М/ є -МКаСОКео-групою, де Ка - атом гідрогену або (С.-С/)алкіл, а Ко - атом гідрогену, (С.4-СДалкіл, бензил, піридин, феніл, причому зазначена фенільна група може бути одно-, дво- або тризаміщеною 75; або ще
Ко являє собою -МКо.4-групу, де Ко і К/4, незалежно один від одного, - атом гідрогену або (С.і-С/)алкіл, або ще Ко і Кі. утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піролідиніл, піперидил або морфолініл, як варіант, заміщені (С і-С.)алкілом; або ще Ко є піролідин-2-іл або -3-іл, піперид-2-іл, -З3-іл або -4-іл, причому зазначені піролідиніл і піперидил, як варіант, заміщені 27; або ще Ку - -То-К4о або -Т5-СОК 5, де Т» є ««СНа)д-, п може дорівнювати 1, 2, З і 4, а К4» - (С4-С/)алкоксил або -МК.о44, Ко і К44 визначено вище; або ще УУ є -СОМК.зКі4, де Кіз - атом гідрогену, (С.--С/)алкіл, (Са-С7)циклоалкіл, моно- або поліфлуор(С.-С/)алкіл, а К.4 - атом гідрогену, (С.4-С/)алкіл, феніл, як варіант заміщений 7 5, -Т/-Ків, де Ту4 Є -(СН2)д- з а, що дорівнює 1, 2, З або 4, а Кв - гідроксил, (С.-С/)алкоксил, (С--С/)алкоксикарбоніл, 70 (С.4-С/)алкоксикарбоніламіногрупа, феніл, як варіант, моно- або дизаміщений 7 5, пірид-2-іл, -3-іл або -4-іл, -МАч6Кч47, де Кв і К/7, незалежно один від одного, - атом гідрогену або (С.4-С/)алкіл, або ще Куб і К47 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, морфолініл, як варіант, моно- або дизаміщений
(С.4-С.)алкілом, або ще Кв і К-7 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піперазиніл, як варіант заміщений в позиції 4 замісником 753, або ще Кв і К4-7 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого /5 ВОНИ приєднані, піролідиніл або піперидил, причому зазначені піролідиніл і піперидил, як варіант, заміщені 7 в, за умови, що коли 4 - 1, К.5 є відмінним від гідроксилу, (С.4-С/)алкоксилу, (С.4-С/)алкоксикарбоніламіногрупи, -МЕКл6Кі7; або ще Кіз і К/4 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, морфолініл, як варіант моно- або дизаміщений (С.-С.)алкілом, піперазинілом, як варіант, заміщеним в позиції 4 замісником 723; або ще Ку./з і К/4 утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, азетидиніл, піролідиніл, піперидил, гексагідроазепініл, причому зазначені піролідиніл, піперидил та гексагідроазепініл є, як варіант, моно- або дизаміщеними 2; або ще МУ є ОКув, де Кв - атом гідрогену, (С.-СДзалкіл, (С.4-С/)алкоксі(С4-С/)алкіл або -Т53-Кло, де Тз є -(СН»)р-, р може дорівнювати 2 або 3, а К/5 вибирають з гідроксилу, трифенілметоксилу, -МКооКої, де Кого - атом гідрогену або (С.-С/)алкіл, а Кої - атом гідрогену, (С.--С/)алкіл, тетрагідрофуранілметил або сч ов Тетрагідропіранілметил, або ще Коо і Кої утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, морфолініл, як варіант, моно- або дизаміщений (С 1-С/)алкілом, піперазинілом, як варіант, заміщеним в позиції і) 4 замісником 75, або ще Коб і Кої утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піролідиніл або піперидил, причому зазначені піролідиніл і піперидил, як варіант, заміщені 2; - 75 - (С4-СДалкіл, піридил або феніл, (С.4-С/)алкілкарбоніл, (С.4-С/)алкоксикарбоніл; с зо - 24 - оксогрупа, атом флуору, гідроксил, (С.і-С/)алкіл, бензил, аміногрупа, (С.-С.)алкіламіногрупа, ді(С4-Сл)алкіламіногрупа, (С4-С)алкоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С.4-С.)алкоксикарбоніламіногрупа; ісе) - Хв - атом хлору, брому, йоду або флуору, гідроксил, (С.-СД)алкіл або (С.-Салкоксил; «- - 77 - атом флуору, гідроксил, гідроксі(С.--Сд)алкіл, (С4-СДалкіл, (С4-Су/) алкоксил або (С.4-С)алкілкарбоніл; - Хв - атом флуору, гідроксил, (С--СДалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, бензил, аміногрупа, (С.--С)алкіламіногрупа, ме) ді(С--С/)алкіламіногрупа, (С.--С.)алкоксикарбоніл, (С.-С/)алкоксикарбоніламіногрупа, (Сз-Св)циклоалкоксил, ї- гідроксикарбоніл, гідроксі(С.4-С/)алкіл або (С.4-С.)алкоксі(С4-Сл)алкіл, (С4-С.)алкоксил, -СОМК»зКоя, де Коз і Кал, незалежно один від одного, - атом гідрогену, (С4і-С/)алкіл, моно- або поліфлуор(С.і-Сл)алкіл, або ще Коз і Код утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, піролідиніл або піперидил, причому зазначені піролідиніл або піперидил, як варіант, заміщені 73 або дифлуорметиліденом; « - с М . щ (і); - Хв - атом хлору або (С.-С.)алкіл, або (С.--С/)алкоксил; -| - КК - (С.-С/)алкіл, яка може, як варіант, мати один подвійний або один потрійний зв'язок, с (С.4-С/)алкоксикарбоніл, фенілоксикарбоніл або Т.-Ко», де Ті визначено вище, а Ко» - гідроксил або (С4-С/)алкоксил; - - Е» і В), незалежно один від одного, - атом гідрогену, хлору або флуору, (С4-СДалкіл або (С.-С)) алкоксил; б 50 - Ка - атом хлору або флуору, (С.-С/)алкіл, (С.-С/)алкоксил, гідроксил, (С.--С.)карбамоїл,
(С.4-С/)алкілкарбоніламіногрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, трифлуорметил, аміногрупа, с» (С3-Св)циклоалкіламіногрупа, (С.4-С/)алкіламіногрупа, ді(С--С/)алкіламіногрупа, три(С.і-С/)алкіламоній, А", причому А" - аніон, піролідин-1-іл, піперид-1-іл, піперазин-1-іл, морфолін-4-іл або гексагідроазепін-1-іл; -Х і М, незалежно один від одного, - атом гідрогену, хлору, брому, йоду або флуору, або (С.4-С/)алкоксил або 29 трифлуорметоксил; ГФ) а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати.
2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що мають форму чистого енантіомера або суміші енантіомерів де формули: 60 б5
Кк Ко , в, ї Кі н, в, 70 Р. ЩО, Ез де: Воє а ; же Ї г Ф 24, 72, Кі, Ко, Кз, Ку, Кв, ХУ і Х є такими, як визначено для формули (І), та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати. Ге!
З. Сполуки за п. 2, які відрізняються тим, що мають формулу: (5) х Ра ' КЕ, со М т ІН (ге) КЕ, 7 - со Р ей і - ЕЗ « де Ку - метил або гідроксил, а Ко, Ко, Кз, Ку, Х і У є такими, як визначено для формули (І), у формі чистого енантіомера або суміші енантіомерів, а також їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів. т с 4. Сполуки за п. З, які відрізняються тим, що мають формулу: КЕ , 2» й ще з | й - м со сна - Фо вз «Фо» 8) Кк, де Ку - метил або гідроксил, а Ко, Кз, К; і Х є такими, як визначено для формули (І), у формі чистого 22 енантіомера або суміші енантіомерів, а також їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів. ГФ) 5. Сполуки за п. 4, які відрізняються тим, що мають формулу: іме) 60 б5 -БО0-
Ро , СІ Е, М І н, о сСНз Фо З де Ку - метил або гідроксил, а Ко і Кз є такими, як визначено для формули (І), у формі чистого енантіомера або суміші енантіомерів, а також їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів.
6. Сполуки за п. 5, які відрізняються тим, що мають формулу: Ко , С
Кк. ія не нНеа с о (а сну де Ку - метил або гідроксил, а Ко є таким, як визначено для формули (І), у формі чистого енантіомера або со суміші енантіомерів, а також їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та гідратів. с
7. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - б, які відрізняються тим, що Ко є групою: а , - со Е з м. гі де 24, 2» і К5 є такими, як визначено для формули (1). « 20
8. Сполуки за п. 7, які відрізняються тим, що Ко є групою: з с бе. ;» СІ -і КЕ» є таким, як визначено для формули (1). сю
9. Сполуки за будь-яким з пп.1 - 8, які відрізняються тим, що Ку є метилом.
10. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що вибрані з: - 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-ону; б 50 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(4-(ізопропіламіно)-2-метоксибензил|-3-метиліндолін-2-ону; М-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілІфеніл)ацетаміду; сю М-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|феніл)-3-метилбутанаміду; М-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілІфеніл)бензаміду; М-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілІфеніл)нікотинаміду; М-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|феніл)-2-метоксиацетаміду; о метил-3-14-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілІанілін)-З-оксопропаноату; М-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-ілфеніл)-3-метоксипропанаміду; іме) М-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|феніл)-М-метилацетаміду; М-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|феніл)-М-метилметансульфонаміду; 60 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М,М-діетилбензаміду; 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М,М,-диметилбензаміду; 5Б-хлор-3-(2-хлор-5-(1-піперидилкарбоніл)феніл|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-ону; 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етилбензаміду; 5-хлор-3-(2-хлор-5-Ч2-(метоксиметил)-1-піродинілІкарбонілуфеніл)-1-(2,4-диметоксибензил) 65 -З-метиліндолін-2-ону; 5Б-хлор-3-(2-хлор-5-((2-метил-1-піперидил)карбоніл|феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-
З-метиліндолін-2-ону; 4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М- метилбензаміду; метил-1--4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоїл)-2-піперидинкарбоксил ату; 5-хлор-3-12-хлор-5-(4-гідрокси-1-піперидил)карбоніл|феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-ону; 5Б-хлор-3-(2-хлор-5-((2-метоксіетокси)метилі|феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-ону; Б-хлор-3-(2-хлор-5-(4-морфолінілметил)феніл|-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-ону; 70 5-хлор-3-(2-хлор-5-Ц2-(4-морфолініл)етокси|метил)феніл)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метиліндолін-2-ону; 1-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоїлі|-3-гідроксипіперидину; 1-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоїл1І-(К)-3-гідроксипіперидину; 1-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоїл|-4-метоксипіперидину; 1-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоїл-4-етоксипіперидину; 1-(А4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбензоїліІ-(К,5)-2,6-диметилпіперидину; 1-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоїл1І-(К)-2-етоксикарбонілпіпери дину; 1-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоїл|-(К)-2-М,М-диметиламінокарб онілпіперидину; 1-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|Ібензоїл1І-(К)-2-(М-метил-М-2,2, 2-трифлуоретиламінокарбоніл)піперидину; 1-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|ІбензоїліІ-(К)-2-піролідинокарбонілпі перидину; 1-(4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|бензоїл1І-(5)-2-метилпіперидину; сч 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-фенілетил)бензаміду; 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(4-піридилметил)бензаміду і) гідрохлориду; 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(3- піридилметил)бензаміду; с зо 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2- піридилметил)бензаміду; со 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2- «- метоксиетил)бензаміду; 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2- ме) диметиламіноетил)бензаміду гідрохлориду; ї- 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-морфоліноетил)бензаміду; 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-піролідиноетил)бензаміду гідрохлориду; 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-піперидинетил)бензаміду « Гідрохлориду; ш2 с 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-гідроксиетил)бензаміду;
. 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2-(пірид-4-ил)етил|бензамід "» у гідрохлориду; 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-(2,2,2-трифлуоретил)бензамід у; -І щі 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-метил-М-(2,2,2-трифлуоретил)бензамі ду; о 4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-ізопропілбензаміду; - 4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-(2-диметиламіноетил)-М-(2,2,2-трифл уоретил)бензаміду гідрохлориду;
Ме. 4-хлор-3-(5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-циклогексилбензаміду; 4) 4-хлор-3-І5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоіндолін-3-іл|-М-етил-М-І|З-(пірид-4-іл)/пропіл|бСензам ІДУ; у формі чистого енантіомера або суміші енантіомерів, а також їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів дво та гідратів.
11. Сполуки за будь-яким з пп. 1-10, які відрізняються тим, що їх використовують для виготовлення (Ф, медикаменту для лікування окситоцинзалежних розладів. ка
12. Сполуки за будь-яким з пп. 1-10, які відрізняються тим, що їх використовують для виготовлення засобу для релаксації матки або токолітичного засобу. во
13. Сполуки за будь-яким з пп. 1-10, які відрізняються тим, що їх використовують для виготовлення медикаментів, що сприяють загоюванню, для полегшення болю та тривожності, для надання допомоги у разі виникнення депресії, шизофренії, аутизму, синдрому нав'язливих станів, для покращення родинної та соціальної поведінки, для сприяння впізнаванню й сприйняттю матері дитиною, для надання допомоги у разі порушень пам'яті, для регулювання споживання їжі та питва, залежності від ліків, відлученні дитини від грудей та 65 бексуальних спонукань, для лікування розладів в урогенітальній сфері в акушерстві та гінекології, для контролю за скороченнями матки перед закінченням строку вагітності, для контролю за передчасними пологами,
для лікування дисменореї, для контролю за підготовкою з метою проведення кесаревого розтину, для вирішення проблем стерильності або фертильності, для контролю за народжуванням, для контролю за тічкою, порушеннями годування груддю, відлученні дитини від груді, або при пересадці та імплантації ембріонів, для лікування ендометріозів, утруднення сечовипускання або нетримання сечі, гіпертрофії простати при аденокарциномі, еректильних дисфункцій, гіпертензії, гіпонатріємії, серцевої недостатності, атеросклерозу або ангіогенезу, для регулювання накопичення жиру та для лікування раку грудей або простати.
14. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули: Ро , Кк й ІЧ ї НО (І в якій Х, У, Ко і К;. є такі, як визначено для формули (1), піддають реакції в присутності основи з галоїдом формули: Е в ' НаЇї-- Сн ще Кк, де Наї - атом галогену, а К», Кз і К. є такими, як визначено для формули (1).
15. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що коли Кі - електрофільна група, с сполуку формули: о Ко , Кк Н М ї ! ї-о т, У: - со Ко їм- п Ра в якій Ко, Ко, Кз, Ка, Х і ХУ є такими, як визначено для формули (І), перетворюють в присутності основи дією « похідного К.-2, де 7 - відщеплювальна група. 8 с
16. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що коли К. - ОН, похідне ізатину формули: ;» я м о , Ш- й щ . Кй | о (95) в, н. - т (22) с» ПМ Кз в'якій Ко, Кз, К/., Х і М є такими, як визначено для формули (І), піддають реакції з металоорганічним похідним Ко-М або КоМонаї|, Ко є таким, як визначено для формули (1), М - атом металу, а На! -атом брому або (Ф) йоду. ка
17. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули: 60 б5
Р , х 1 в. ' МІ ї в; Те в, в) де в'якій Ко, КК, Кз, КУ, Х і Є відповідно є або Ко, К4, Ко, Кз Ку, Х і У, як визначено для формули (І), або 19 попередньою до Ко, К., Ко, Кз, Ку, Х і М групою, піддають наступній обробці, щоб перетворити будь-яку з груп Ко, Кк, Кк», Кз, Ку, Хі У у відповідно Ко, К., Ко, КЕ, Ка, Х або У, як визначено для формули (1).
18. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить, як активну основу, сполуку за будь-яким з пп. 1 - 10.
19. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що містить антагоніст рецепторів окситоцину за будь-яким з пп. 1 - 10 у комбінації з антагоністом М1а-рецепторів вазопресину.
20. Медикамент, який відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. Ге) со «со «- со м. ші с ;» -І (95) - б 50 сю» Ф) іме) 60 б5 -Б4-
UA2002097763A 2000-04-03 2001-02-04 Indilyn-2-one derivatives, method for obtaining thereof and use as ligands of oxytocin receptor UA73163C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0004193A FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2000-04-03 Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2001/000980 WO2001074775A1 (fr) 2000-04-03 2001-04-02 Derives d'indolin-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs de l'ocytocine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73163C2 true UA73163C2 (en) 2005-06-15

Family

ID=8848777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002097763A UA73163C2 (en) 2000-04-03 2001-02-04 Indilyn-2-one derivatives, method for obtaining thereof and use as ligands of oxytocin receptor

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20040059132A1 (uk)
EP (1) EP1272468B1 (uk)
JP (1) JP2003529586A (uk)
KR (1) KR100765028B1 (uk)
CN (1) CN1224614C (uk)
AR (1) AR034547A1 (uk)
AT (1) ATE282593T1 (uk)
AU (2) AU4667101A (uk)
BR (1) BR0109814A (uk)
CA (1) CA2404592A1 (uk)
CZ (1) CZ20023297A3 (uk)
DE (1) DE60107221T2 (uk)
DK (1) DK1272468T3 (uk)
EA (1) EA005093B1 (uk)
EE (1) EE05002B1 (uk)
ES (1) ES2232610T3 (uk)
FR (1) FR2807038B1 (uk)
HU (1) HUP0303109A3 (uk)
IL (1) IL152085A0 (uk)
IS (1) IS2458B (uk)
ME (1) MEP24308A (uk)
MX (1) MXPA02009773A (uk)
NO (1) NO324314B1 (uk)
NZ (1) NZ521617A (uk)
PL (1) PL358222A1 (uk)
PT (1) PT1272468E (uk)
SI (1) SI1272468T1 (uk)
SK (1) SK14272002A3 (uk)
TR (1) TR200202288T2 (uk)
TW (1) TWI225860B (uk)
UA (1) UA73163C2 (uk)
WO (1) WO2001074775A1 (uk)
YU (1) YU80902A (uk)
ZA (1) ZA200207802B (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1556068B1 (en) * 2002-10-03 2010-08-18 Neuropharmacology Services, LLC Oxytocin for use in the treatment of Autism and Asperger's disorder
TWI289141B (en) 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
FR2875499B1 (fr) * 2004-09-20 2006-10-27 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives pyridiniques d'indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
KR100985449B1 (ko) * 2005-05-10 2010-10-05 페링 인터내셔널 센터 에스 에이 옥시톡신 및/또는 바소프레신 길항제의 용도
WO2007063123A1 (de) * 2005-12-02 2007-06-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
WO2007120102A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
WO2008046083A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
AR063280A1 (es) 2006-10-12 2009-01-21 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos
FR2909668B1 (fr) * 2006-12-12 2009-01-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-alkyloxy-indolin-2-one,leur preparation et leurs applications en therapeutique
WO2010045197A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN105218565A (zh) 2008-10-17 2016-01-06 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
CN102753556B (zh) 2009-10-14 2015-05-13 泽农医药公司 螺-羟吲哚化合物的合成方法
NZ601667A (en) 2010-02-26 2014-10-31 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
CN103623268B (zh) * 2013-12-04 2015-07-15 张国显 神经康复再造丸及其制备方法
CN103830666B (zh) * 2014-02-14 2016-02-10 孔祥英 一种治疗高血压的中药足浴组合物
CN104402886B (zh) * 2014-09-18 2017-01-25 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的7‑氮杂靛红类双螺环化合物及其合成方法
CN104230786B (zh) * 2014-09-26 2017-03-22 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的含吲哚结构的化合物及其合成方法
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
RU2727179C2 (ru) 2015-11-06 2020-07-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индолин-2-она
SG11201806153QA (en) * 2016-01-20 2018-08-30 Chemocentryx Inc 2-oxindole compounds
CN109232290A (zh) * 2018-11-07 2019-01-18 陕西科技大学 一种含氟酰胺及其制备方法
CN109678781B (zh) * 2018-12-20 2022-03-29 苏州麦迪耐斯医药科技有限公司 一种刺猬通路抑制剂
EP3912625A1 (en) 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders
CN115850150B (zh) * 2022-12-09 2025-05-02 常州大学 一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法
WO2025233532A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Les Laboratoires Servier Maxi-k potassium channel openers and therapeutic applications thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3529994A1 (de) * 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE69031649T2 (de) * 1989-07-25 1998-02-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oxoindolderivate
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH10338672A (ja) * 1996-07-16 1998-12-22 Takeda Chem Ind Ltd 排尿調節剤および２環性化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024749L (no) 2002-12-03
US20070203184A1 (en) 2007-08-30
EA005093B1 (ru) 2004-10-28
EP1272468A1 (fr) 2003-01-08
AU4667101A (en) 2001-10-15
BR0109814A (pt) 2003-01-21
SI1272468T1 (en) 2005-04-30
CN1427825A (zh) 2003-07-02
HUP0303109A3 (en) 2010-04-28
TR200202288T2 (tr) 2003-01-21
ZA200207802B (en) 2003-09-29
ES2232610T3 (es) 2005-06-01
DE60107221D1 (de) 2004-12-23
MEP24308A (en) 2010-06-10
EE05002B1 (et) 2008-04-15
KR20020089427A (ko) 2002-11-29
AU2001246671B2 (en) 2006-03-16
YU80902A (sh) 2005-11-28
CN1224614C (zh) 2005-10-26
HK1050004A1 (en) 2003-06-06
KR100765028B1 (ko) 2007-10-09
JP2003529586A (ja) 2003-10-07
NO324314B1 (no) 2007-09-24
SK14272002A3 (sk) 2003-05-02
PL358222A1 (en) 2004-08-09
AR034547A1 (es) 2004-03-03
IL152085A0 (en) 2003-05-29
EP1272468B1 (fr) 2004-11-17
EA200200912A1 (ru) 2003-06-26
EE200200573A (et) 2004-04-15
FR2807038B1 (fr) 2002-08-16
DK1272468T3 (da) 2005-03-29
TWI225860B (en) 2005-01-01
PT1272468E (pt) 2005-03-31
MXPA02009773A (es) 2003-06-17
DE60107221T2 (de) 2005-11-03
US20040059132A1 (en) 2004-03-25
FR2807038A1 (fr) 2001-10-05
ATE282593T1 (de) 2004-12-15
NZ521617A (en) 2003-05-30
CA2404592A1 (fr) 2001-10-11
IS2458B (is) 2008-11-15
WO2001074775A1 (fr) 2001-10-11
CZ20023297A3 (cs) 2003-01-15
NO20024749D0 (no) 2002-10-02
HUP0303109A2 (hu) 2004-01-28
IS6566A (is) 2002-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005093B1 (ru) Производные индолин-2-она, их получение и их применение в качестве лигандов рецепторов окситоцина
US6716978B2 (en) Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors
DK2516009T3 (en) Substituted isoquinolinones and quinazolinones
RU2727705C1 (ru) Производное бензопиперидина, способ его получения и его медицинское применение
NO341965B1 (no) Benzimidazolmodulatorer av VR1
CN114787174A (zh) 用于治疗cns病症的组合物和方法
ES2585653T3 (es) Antagonistas del receptor de FSH
CN105461699A (zh) 取代的杂环化合物及其使用方法和用途
CN120152974A (zh) 缩环哒嗪衍生物
CN1863810A (zh) [2－(8，9－二氧代－2，6－二氮杂二环[5.2.0 ]壬－1(7)－烯－2－基)烷基]膦酸衍生物及其作为n－甲基－d－天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的应用
JP2007513945A (ja) 体熱感、衝動調節障害および一般的な病状による人格変化の治療
US20090281114A1 (en) Indolylalkyl derivatives of pyrimidinylpiperazine and metabolites thereof for treatment of anxiety, depression, and sexual dysfunction
US6673790B1 (en) Indolin-2-one derivatives, preparation and their use as ocytocin receptor ligands
HK1050004B (en) Indolin-2-one derivatives, preparation and their use as ocytocin receptor ligands
JP4926956B2 (ja) ５−ｈｔ／ｎａ取り込み阻害剤としての置換されたアミノ化合物
CN121449559A (zh) 一类2,4,6-三取代嘧啶类化合物、制法、药物组合物和应用
CA2966583A1 (en) Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
EA006877B1 (ru) Производные гидроксамовой кислоты
HK1231481B (zh) 作为γ-分泌酶调节剂的色烯和1，1A，2，7B-四氢环丙烷并[C]色烯吡啶并吡嗪二酮
HK1087705A1 (en) Indazoles having analgesic activity