UA74555C2 - Naphthyl-sulfonic acids and related compounds as agonists of glucose uptake, pharmaceutical composition and method for treatment - Google Patents

Naphthyl-sulfonic acids and related compounds as agonists of glucose uptake, pharmaceutical composition and method for treatment Download PDF

Info

Publication number
UA74555C2
UA74555C2 UA2002021548A UA2002021548A UA74555C2 UA 74555 C2 UA74555 C2 UA 74555C2 UA 2002021548 A UA2002021548 A UA 2002021548A UA 2002021548 A UA2002021548 A UA 2002021548A UA 74555 C2 UA74555 C2 UA 74555C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
substituted
aryl
heteroaryl
carbonylamino
Prior art date
Application number
UA2002021548A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Telik Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Telik Inc filed Critical Telik Inc
Publication of UA74555C2 publication Critical patent/UA74555C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу (а) Галузь винаходу 2 Даний винахід стосується способів, фармацевтичних композицій і сполук для посилення інсулінозалежного поглинання глюкози. Сполуки за даним винаходом активують кіназу інсулінового рецептора, що приводить до підвищеної чутливості до інсуліну і посилення поглинання глюкози. Зокрема, винахід стосується застосування сполук у способах для лікування пацієнтів з гіперглікемією і особливо для лікування діабету типу ІІ. (6) Опис рівня техніки 70 Серед численних функцій, здійснюваних пептидами і білюовими гормонами в ході метаболізму, є здатність взаємодіяти з рецепторами з високою специфічністю. Рецептор інсуліну присутній фактично на всіх клітинах і у високих концентраціях на клітинах печінки, кістякових м'язів і жирової тканини. Стимуляція інсулінового рецептора є істотним елементом метаболізму і накопичення вуглеводів.
Хворі на діабет або позбавлені достатньої ендогенної секреції інсулінового гормону (тип І), або мають 72 опосередкований інсуліновим рецептором сигнальний шлях, стійкий до ендогенного або екзогенного інсуліну (тип ЇЇ або інсуліннезалежний цукровий діабет (МІООМ)). Діабет типу ІЇ є найбільш розповсюдженою формою діабету, що вражає близько 595 населення розвинутих країн. У хворих на діабет типу ІІ більшість сприйнятливих до інсуліну тканин, таких як печінка, кістяковий м'яз і жирова тканина, мають стійкість до інсуліну ІНагіпо,
Меппетгії, Оіарейюіодіа, 36:176-182 (1993); Нагіпд та ін., ОіарейіІодіа, 37 Зиррі.,, 2:с. 1149-54 (1994), 20 Стійкість до інсуліну при діабеті типу ІЇ є складною і, мабуть, багатофакторною, але, очевидно, викликається порушеним сигналом від інсулінового рецептора до транспортної системи глюкози і глікогенсинтази.
Недостатність кінази інсулінового рецептора залучена до патогенезу цього сигнального дефекту. Інсулінову резистентність знайдено також у багатьох пацієнтів, які не страждають на діабет, і вона може бути основним етіологічним фактором у розвитку захворювання (Кеамеп, Оіаре(евз, 37:1595-1607 (1988)). с 25 Відома значна інформація, що стосується самого рецептора інсуліну. Рецептор складається з чотирьох Ге) окремих субодиниць, які включають два ідентичних 0о- і два ідентичних р-ланцюга. р-Субодиниця має тирозинкіназну активність і АТФ-зв'язувальні сайти. Інсуліновий рецептор активується аутофосфорилюванням ключових залишків тирозину у своєму цитоплазматичному тирозинкіназному домені. Це аутофосфорилювання необхідне для наступної активності інсулінового рецептора. Аутофосфорилювання стабілізує кіназу що 30 активованого рецептора, що приводить до каскаду фосфорилювання, який включає внутрішньоклітинні сигнальні білки.
Сьогодні підходи до лікування діабету типу І обмежені. Для лікування сьогодні використовують інсулін, юю але це невигідно, оскільки інсулін має бути ин'єкований і оскільки його надзвичайна ефективність вимагає «Ж ретельного титрування дози. Незважаючи на те, що описано деякі пептидні аналоги інсуліну, жоден з них із
Зо молекулярною масою нижче 5000 Да не зберігає його активності. Деякі пептиди, що взаємодіють із сайтами т на р-субодиниці інсулінового рецептора, виявили посилення активності інсуліну на його рецепторі (Коїе та ін., У. Віої Спет., 271 31619-31626(1996), Казцуа та ін., Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип., 200 777-83 (1994)). Копапекі та ін повідомили про різноманітні полікатіонні речовини, які викликають базальний ефект, « 20 але лише незначно підсилюють дію інсуліну (КопапекКі, У. Віої. Спет., 264 20984-91 (1989), Хи та ін., -в
Віоспетівігу, З0 11811-19 (1991). Очевидно, ці пептиди діють на цитоплазматичному кіназному домені с інсулінового рецептора. :з» Крім того, було виявлено, що деякі непептидні компоненти підсилюють агоністичні властивості пептидних гормонів, але жоден з них, очевидно, не діє на кіназу інсулінового рецептора. Наприклад, описано здатність тіазолідиндюнів, таких як піоглітазон, підсилювати диференціювання адипоцитів (Кіеїліеп та ін., МОЇ. -1 що РІпагтасої., 41393 (1992)). Ці тіазолідиндіони представляють клас потенційних антидіабетичних сполук, які підсилюють відповідь тканин-мішеней на інсулін (Корауавзні, Оіарей(ез, 41 476 (1992)). Тіазолідиндіони діють на т. невідомому сайті нижче самого рецептора інсуліну і не чинять прямого впливу на кіназу інсулінового рецептора. сл Застосовувані на сьогоднішній день інші антидіабетичні агенти включають як засоби, що підсилюють секрецію 50 інсуліну (такі як сульфонілсечовини), так і бігуаніди (такі як метформін), що інгібують печіночний викид 1 глюкози. Дотепер не вдалося знайти непептидні речовини, які можуть імітувати активувальний ефект інсуліну на сп інсуліновий рецептор.
Різноманітні похідні поліаніонних сульфокислот, включаючи сурамін, азобарвники і споріднені сполуки, відомі фахівцям і були створені як потенційні терапевтичні засоби для ряду хворобливих симптомів Сурамін, описаний у 1917 році, являє собою полісульфокислоту, яка широко досліджена |Огеззеї, ). Спет. Ес4., 38 585 (1961), Огеззеї, У. Спет. Ейа., 39:320 (1962). Сурамін застосовується в терапії як антигельмінтний та (Ф) антипротозойний засіб. Пізніше він був описаний як інгібітор зворотної транскриптази деяких пташиних і
Ге мишачих ретровірусів |Ое Сітегсяд, Сапсег І еЦег, 8:9 (1979), Міївоуа та ін., Зсіепсе, 226:172 (1984)). Існує велика кількість сполук, споріднених із сураміном. Більшість сурамінових аналогів, про які повідомляється, во мають численні функціональні сульфокислотні групи в кожному ароматичному кільці. Недавні дослідження вказують на те, що поліаніонні сурамінові аналоги мають антиангіогенну, антипроліферативну активність і противірусну активність (Садіїіагаії та ін.,, Сапсег Спетоїйпег. РІагтасої., 41:17 (1988); ЮоиКавз та ін., Сапсег
Кевз., 55:5161 (1995); Мопап та ін., Апіїмігаї Спет., 2:215 (1991)). Багато інших біснафтилсульфокислот описано в патентній літературі як інгібітори комплементу (патенти США Мо4132730, Мо4129591, Мо4120891, 41029176 40511761). Крім того, є безліч патентів на азобарвники (патент Німеччини Мо19521589, патент США б5 Мо3716368, патент Німеччини Мо2216592, патент Франції Мо1578556)|, які розкривають полісульфовані нафталіназопохідні. Однак жоден з аналогів сураміну чи азобарвників не запропоновано для застосування в лікуванні гіперглікемії або діабету.
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять нафталінсульфонові кислоти і споріднені сполуки, що підсилюють поглинання глюкози в клітинах, нафталінсульфонових кислот і споріднених сполук, а також способів посилення поглинання глюкози в ссавців із застосуванням даних фармацевтичних композицій і сполук.
В одному аспекті даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають (ії) фармацевтично прийнятний носій і (ії) у функції активного інгредієнта сполуку формули І: 7 3 хі в! ра
Ха М
Ї Б
/ І ях | А ср ї дя У -- (СУА т у (гу (2), с о й Формула 1 ю де во
В! Її 82 означають незалежно один від одного водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, ІФ) -б(0)в", «б(0)О", «С(О)МАТА?, -8(0)2А", -8(0)2ОВ", гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл, «ф заміщений гетероцикліл, арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений
Зо гетероарил(нижч.)алкіл або (нижч.)алкеніл, або ї-
В ї 82 означають разом із приєднаним азотом гетероарил Сз-Со, гетероцикліл С3-Св, або як В", так і В? означають кисень і разом із приєднаним азотом утворюють -МО», « й ВЗ означає замісник у кільці В і означає -3020ОН2, -«С(0)ОВ, -502МА У, -«С(О)МА У, -о с або тетразоліл; . кожен лінкер -М/У- між нафтилом і фенілом відокремлює кільце А нафтилу й означає незалежно один від "» одного -С(О)МА 7, -МВ/С(0)-, -С(Ф)0-, -Оос(0)-, -СН-СН-, -МЕ'"СНЬ»-, -СНоМе "-, -МАЕ сС(ОМе 7-, -МА/с(О)0О-, -ос(О)МВ 7-, -Мв "5050-, -0502МВ 7-ос(0)0-, -802МВ 7-, -МВ /50»-, -080»- або -8050-,
В ї 25 означають кожен незалежно один від одного водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, - арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, їз заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл або (нижч.)алкеніл, 25 В означають кожен незалежно один від одного водень або (нижч.)алкіл, іні ВЗ означає кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, 4! 20 арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, (нижч.)алкеніл, нітро, галоїд, ціано, с -овУ, -ЗА?, -с(0)8?, -ос(о)вУ, -с(0)овУ, -МА?,, -С(оМе,, -МВУс(ОВ", «Осо, -802089, -502МАУ, або -МА. з805в,
ВЕ? означає кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, сгетероарил, заміщений гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил(нижч )алкіл,
Ф, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил(нижч )алкіл або заміщений арил(нижч )алкіл, ко 7 означає кожен замісник, що не заважає, х і М означають кожен незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3, і 60 ВО означає арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, необов'язково у вигляді одного стереоізомера або суміші стереоізомерів, або и фармацевтично прийнятну сіль.
В другому аспекті даний винахід забезпечує спосіб стимуляції кіназної активності інсулінового рецептора, який включає контакт інсулінового рецептора або його кіназної частини зі сполукою за першим аспектом даного винаходу в кількості, достатній для стимуляції кіназної активності інсулінового рецептора. 65 У третьому аспекті даний винахід забезпечує спосіб активації інсулінового рецептора або посилення активації інсулінового рецептора за допомогою інсуліну, який включає контакт інсулінового рецептора або його кіназної частини зі сполукою за першим аспектом даного винаходу в кількості, достатній для активації інсулінового рецептора або посилення активації інсулінового рецептора під дією інсуліну. Посилення здатності інсуліну активувати його рецептор у ссавців можна досягти введенням ссавцеві сполуки за першим аспектом даного винаходу.
У четвертому аспекті винахід забезпечує застосування сполуки за першим аспектом даного винаходу в способі стимуляції поглинання глюкози клітинами, які мають рецептор інсуліну. Даний спосіб стимуляції поглинання глюкози клітинами, що мають рецептор інсуліну, включає контакт клітин у присутності інсуліну зі сполукою за першим аспектом даного винаходу в кількості, достатній для стимуляції поглинання глюкози 7/0 Клітинами. На поглинання глюкози клітинами у ссавця можна вплинути введенням йому сполуки за першим аспектом даного винаходу.
Інші аспекти винаходу пов'язані з застосуванням сполуки за першим аспектом даного винаходу в лікуванні гіперглікемії дебету типу І або типу Ії у ссавця, такого як людина. Усі ці способи лікування включають етап введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за першим аспектом даного винаходу.
Необов'язково способи лікування можуть також включати введення ссавцеві інсуліну.
Інший аспект винаходу стосується сполук формули І, у якій кожен В 7 і 2? означають незалежно один від одного водень, алкіл, Б'!-заміщений алкіл, арил, Б''-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, В/1!-заміщений арил(нижч.)алкіл, К/!-заміщений гетероарил, гетероарил, гетероармл(нижч.)алкіл, заміщений В/!-заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, Б'!-заміщений гетероцикліл або (нижч.)алкеніл, кожен В'! означає незалежно один від одного арил, заміщений арил, алкіл, заміщений алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, (нижч.)алкеніл, нітро, галоїд, ціано, -ОВБ 72, -5812, -«С(О3В 72, -оОС(ОВ, -(о)ов?, -мв"я,, «С(о)МА З, -МА'Яс(о)в З, «80282, -80208?, -802МВ'7 або -МВ/78505НВ", і кожен
К12 ї КЗ означають незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений с ов арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил(нижч.)алкіл або заміщений арил(нижч.)алкіл, за умови, що якщо 19 о означає нафтил, М означає 0 і кожен -М/У-означає -С(О)МА -або -МА/С(О)-, то (ї) 7 не означає -502ОН, і (ії) якщо В! або В? означають -С(О)МА" В, то ВЗ не означає ні арил, ні заміщений арил. Ще в одному аспекті даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, які містять фармацевтично прийнятний носій І дані сполуки ІФ) за винаходом у функції активних інгредієнтів. ю
На Фіг.1 показано вплив сполуки за даним винаходом, сполуки 8, у комбінації з інсуліном на рівні глюкози в крові у мишей др/аБ, отриманих схрещуванням особин, стійких до інсуліну. ІФ)
На Фіг.2 показано вплив іншої сполуки за даним винаходом, сполуки 10, у комбінації з інсуліном на рівні « глюкози в крові у мишей ар/аб.
На Фіг.З показано вплив сполуки 8 на клітини лінії ЗТЗ НІК. - (а) Визначення і загальні параметри
Термін "алкіл", як у "алкілі" або "алкокси", означає одновалентний вуглеводневий залишок С.4-Сод, який може бути лінійним, розгалуженим або циклічним. Термін "(нижчд)алкіл", яко у "нижч.)алкілі", « "галоїд(нижч.)алкілі», "арил(нижч.)алкілі" або "гетероарил(нижч.)алкіліу, означає алкіл С4-Сіо. Термін "(нижч.)алкіл" включає такі вуглеводневі залишки, як метил, етил, ізопропіл, пропіл, бутил, ізобутил, - с втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, гексил, циклопентил, циклопропілметил, циклогексил або циклогексилметил. и Бажаними є (нижч.)алкіли С.4-Св. є» Термін "заміщений алкіл" або "заміщений (нижч.)алкіл" означає алкіл або (нижч.)алкіл, відповідно, зазвичай моно-, ди- або тризаміщений таким залишком, як арил, К'"-заміщений арил, гетерсарил, нітро, ціано, галоїд, -ОК, -З3К, -«СОК, -ОС(О, -С(О)О, -МЕ», -50501, -05021, -502МК», -МКЗО»К, -СОМК» або -МКСОК, де - і кожен К означає незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, К'-заміщений (нижч.)алкіл, арил, К'-заміщений їх арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, К'-заміщений арил(нижч.)алкіл або арил(нижч.)алкіл, і кожен ЕК означає незалежно один від одного сгідрокси, галоїд, (нижч.)алкокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, 1 галоїд(нижч.)алкіл або аміно. Заміщені алкіли або заміщені (нижч.)алкіли, які заміщено одним-трьома сл 50 замісниками, вибраними з групи, що складається з ціано, галоїду, (нижч.)алкокси, тіо, нітро, аміно або гідрокси, є особливо бажаними. сл Термін "галоїд(нижч.)алкіл" означає (нижч.)алкіл, заміщений одним-трьома атомами галоїду, і далі ілюструється як приклад такими радикалами, як -СЕз, -СНЬСЕ» і -СНЬССІ».
Термін "арил", як у "арилі" "арилокси" і "арил(нижч.)алкілі, означає радикал, який походить від ароматичного вуглеводню, що містить 6-20 кільцевих атомів вуглецю і має одне кільце (наприклад, феніл) або о два чи декілька конденсованих кілець, бажано 2-3 конденсовані кільця (наприклад, нафтил), або два чи декілька ароматичних кілець, бажано 2-3 ароматичні кільця, які зв'язані одинарним зв'язком (наприклад, біфеніл). ко Бажаним є арил Се-С.б, і навіть ще бажанішим - арил Се-С4у4.
Термін "заміщений арил" означає будь-який арильний радикал, який заміщено, багаторазово чи однократно, бо таким залишком, як алкіл, К'і-заміщений алкіл, галоїд, ціано, нітро, -З3К, -ОК, -СОК, -ОСОК, -5Ю2ОК, -О5БОЖВ, -505М», -МАЗО»Р, -СООК, -МЕ», -«СОМК2 або -МКСОК, де кожен К означає незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, К'-заміщений (нижч.)алкіл, арил, К'-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або К'"-заміщений арил(нижч.)алкіл, і кожен К' означає незалежно один від одного гідрокси, галоїд, (нижч.)алкокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл або аміно. Заміщений арил може 65 бути заміщений від одного до семи разів із будь-якою комбінацією радикалів, перерахованих вище. Однак бажаними є моно-, ди- або тризаміщені арили. Особливо бажаними замісниками в заміщеному арилі є
(нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, галоїд, ціано, тіо, нітро, аміно, (нижч.)алкокси або гідрокси. Радикали -5050К, -5025МК», -СООК і -СОМК», у яких К означає водень або (нижч.)алкіл, також є особливо бажаними замісниками заміщених арилів у сполуках за даним винаходом.
Термін "гетероарил", як у "гтетероарилі" і "гетероарил(нижч.)алкілі"?, означає радикал, який походить від ароматичного вуглеводню, що містить 5-14 кільцевих атомів, з яких 1-5 є гетероатомами, вибраними незалежно один від одного з М, О або 5, і включає моноциклічні, конденсоват гетероциклічні, конденсовані карбоциклічні та гетероциклічні ароматичні кільця (наприклад, тієніл, фурил, піроліл, піримідиніл, ізоксазоліл, оксазоліл, індоліл, ізобензофураніл, пуриніл, ізохіноліл, птеридиніл, імідазоліл, піридил, піразоліл, піразиніл, хіноліл і т.д.). 70 "Заміщений гетероарил" може мати один-три замісника, таких як алкіл, К'-заміщений алкіл, галоїд, ціано, нітро -ЗК, -ОК, -«СОК, -бОСк, -БО»ОК, -05О»К, -505МК», -МКЗО»К, -СООК, -МК»о, -«СОМК» або -МКСОК, де кожен К означає незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, К'-заміщений (нижч.)алкіл, арил, К'-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(інижч.)алкіл або К'-заміщений арил(нижч.)алкіл, і кожен ЕК означає незалежно один від одного гідрокси, галоїд, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, 75 галоїд(нижч.)алкіл або аміно. Крім того, будь-які два суміжних замісники в гетероарилі необов'язково можуть утворити разом (нижч.)алкілендіоксигрупу. Особливо бажані замісники в заміщеному гетероарилі включають гідрокси, галоїд, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл або аміно.
Термін "гетероцикліл" означає радикал, який походить від аліфатичного циклічного вуглеводню, що містить 5-14 кільцевих атомів, з яких 1-5 є гетероатомами, вибраними незалежно один від одного з М, О або 5.
Бажаними є моноциклічні кільця (наприклад, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл і т.д.). "Заміщений гетероцикліл" може мати один-три замісника, бажано такі замісники, як алкіл, К'-заміщений алкіл, галоїд, ціано, нітро, -5К, -ОК, -СОК, -0ОСК, -5050ОК, -05БОЖК, -505МК», -МКЗО»К, -СООК, -МК»о або -МКСОК, де кожен К означає незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, К'-заміщений алкіл, арил,
Е-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або К'-заміщений арил(нижч.)алкіл, і с
Кожен ' означає незалежно один від одного сгідрокси, галоїд, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл або аміно. Бажані замісники в заміщеному гетероциклілі включають і) (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, галоїд, ціано, тіо, аміно, (нижч.)алкілокси або гідрокси.
Термін "арил(нижч.)алкіл" означає (нижч.)алкільний радикал, заміщений арилом, як визначено раніше. Термін "заміщений арил(нижч.)алкіл" означає арил(нижч.)алкільний радикал, що містить один-три замісника в арильній частині або алкільній частині радикала, чи в обох частинах.
Термін "гетероарил(нижч.)алкіл" означає (нижч.)алкільний радикал, заміщений гетероарилом, як визначено юю раніше. Термін "заміщений гетероарил(нижч.)алкіл" означає гетероарил(нижч.)алкільний радикал, який містить юю один-три замісника в гетероарильній частині або в алкільній частині радикала, або в обох частинах.
Термін "(нижч.)алкілокси" означає радикал -ОК, у якому К означає (нижч.)алкіл. З
Термін "(нижч.)алкеніл" означає будь-яку розгалужену або нерозгалужену ненасичену групу С 2-С:о, яка ч- містить задане число атомів вуглецю або до 10 атомів вуглецю, якщо немає обмеження із числа заданих атомів вуглецю; і яка містить 1 або декілька подвійних зв'язків у групі. Як приклади (нижч.)алкеніл ілюструється етенілом, пропенілом, бутенілом, пентенілом і гексенілом у їх різоманітних ізомерних формах, у яких « ненасичені зв'язки або ненасичений зв'язок можуть розташовуватися в групі де завгодно.
Термін "галоїд" означає бром, йод, фтор або хлор. - с Термін "замісник, який не заважає" означає замісник, який, будучи присутнім в даній сполуці, фактично не ц знижує або іншим способом не пригнічує його конкретної бажаної біологічної активності, такої як здатність "» сполуки стимулювати кіназну активність інсулінового рецептора, активувати інсуліновий рецептор або стимулювати поглинання глюкози в клітинах, які мають рецептор інсуліну. Наявність замісника, який не заважає, не повинна чинити негативного впливу на біологічну активність сполуки більш ніж приблизно на 3095. У бажаному -І варіанті замісник, який не заважає, знижує біологічну активність сполуки менш ніж приблизно на 1095. У найбільш бажаному варіанті замісник, який не заважає, не знижує біологічної активності сполуки до будь-якого т обумовленого значення. Однак ефект присутності замісника, який не заважає, у сполуці не повинний бути 1 нейтральним. Наприклад, замісник, який не заважає, може необов'язково підвищувати конкретну біологічну активність сполуки. Прийнятні замісники, які не заважають, включають, але без обмеження, алкіл, заміщений і-й алкіл, ціано, галоїд, нітро, -ЗК, -ОК і - МК», де кожен К незалежно один від одного означає водень, (нижч.)алкіл с або заміщений (нижч.)алкіл. "Фармацевтично прийнятна сіль" може бути будь-якою сіллю, отриманою з неорганічної або органічної кислоти чи неорганічної або органічної основи. Термін "фармацевтично прийнятний аніон" стосується аніона 5ь таких кислотно-адитивних солей. Термін "фармацевтично прийнятний катіон" стосується катіона, утвореного приєднанням основи. Обрані сіль і/або аніон чи катіон не повинні бути біологічно або яким-небудь іншим чином і) небажаними. ко Термін "стереоїзомери" означає сполуки, які мають однакову послідовність ковалентних зв'язків і відрізняються відносним розташуванням їхніх атомів у просторі. 60 "Внутрішні солі" або "цвітер-іони" можуть бути утворені переносом протона від карбоксильної групи до вільної пари електронів атома азоту в аміногрупі.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає, що кількість, яку вводять ссавцеві для лікування захворювання, є достатньою для того, щоб вплинути на таке лікування захворювання.
Терміни "оброблення" або "лікування" захворювання в ссавця включають: 65 (1) попередження розвитку захворювання в ссавця, який може бути схильним до нього, але ще не виявляє симптомів хвороби,
(2) пригнічення захворювання, тобто зупинення його розвитку, або (3) ослаблення захворювання, тобто індукція регресії захворювання.
Стосовно рецептора інсуліну термін "кіназна частина його" означає домен цитоплазматичної тирозинкінази інсулінового рецептора.
Вираз "певною мірою відомим по суті", використовуваний при описові способів одержання сполук за даним винаходом, стосується аналогічних способів або способів, відомих у даній галузі для одержання аналогічних сполук. (б) Сполуки та їхні фармацевтичні композиції 70 Один аспект даного винаходу забезпечує фармацевтичні композиції, які включають (ї) фармацевтично прийнятний носій і (ії) у функції активного інгредієнта сполуку формули І: - д- в й х Шо ча "у в
Ше 7 Ше (2)х | ФУ 7 ж Ум -с5-я8
Ши у» (2), о (2)х
Формула | ю де ю
В! ї В? означають незалежно один від одного водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, ю -Ов7, -СК(0)ОК7, -С(О)МВЛВ?, -8(0)587, -5(0)2087, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений « гетероарил(нижч.)алкіл або (нижч.)алкеніл, або ї-
В ї 82 означають разом із приєднаним азотом гетероарил Сз-Со, гетероцикліл Сз-Сз, або як В", так і К2 означають кисень і разом із приєднаним азотом утворюють -МО»,
ВЗ означає замісник у кільці В і означає -3020ОН2, -«С(О)ОВУ, -802МА У. -С(О)МВ, або тетразоліл, « лінкер -М/У- між нафтилом і фенілом відокремлює кільце А нафтилу й означає кожен незалежно один від 70 одного -С(О)МА7-, -МВ'С(О0)-, -С(Ф0)0-, -ОС(0)-, -«СНеСН-, -МВ'СН»-, -«СНоМА"-, -«МВС(ОМе 7-, -Ме/сС(О0О-, 8 с -ос(О)МВ 7-, -МВ "8050-, -0502МВ 7-, - ОС(Ф)0-, -502МВ 7-, -МА /80»5-, -050»- або -5050-, :з» В ї 25 означають кожен незалежно один від одного водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл або (нижч.)алкеніл, -І 25 В означають кожен незалежно один від одного водень або (нижч.)алкіл,
ВЗ означає кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, е арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, ос заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, (нижч.)алкеніл, нітро, галоїд, ціано, ся 0 -овУ, -ЗА?, -с(0)8?, -ос(о)вУ, -с(0)овУ, -МА?,, -«С(оМе,, -МВУС(ОВ", -0805н", -802ОН», -502МАУ, або -МА. з805в, сл ВЕ? означає кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил(нижч.)алкіл або заміщений арил(нижч.)алкіл, 59 ВО означає арил, заміщений арил, гетероарил або замищений гетероарил,
ГФ) 7 означає кожен замісник, який не заважає, і 7 х ії М означають кожен незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3, необов'язково у вигляді одного стереоізомера або суміші стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятну сіль.
Лівий лінкер позначається як -УМУу- просто для того, щоб указати на його спрямованість. бо Дана фармацевтична сполука є застосовною для стимуляції поглинання глюкози клітинами ссавця або для лікування хворобливого стану ссавця, такого, як гіперглікемія, діабет типу І і діабет типу ЇЇ.
Інший аспект даного винаходу стосується сполуки формули І, у якій: кожен В" і В? означають незалежно один від одного водень, алкіл, К/!!-заміщений алкіл, арил, К/!-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, В/!-заміщений 65 арил(нижч.)алкіл, 2!-заміщений гетероарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений
В -гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, В !-заміщений гетероцикліл або (нижч.)алкеніл; кожен Б!! означає незалежно один від одного арил, заміщений арил, алкіл, заміщений алкіл, арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, (нижч.)алкеніл, нітро, галоїд, ціано, -ОВ 72, 5-88? -Ф(0)22, «ОС(О)В2, -Ф(0)ОвВ 2, «МА, «(ОМА З, «МА '?С(ОВ 3, «080582, -502О 2, -802МА 2 або -МВ"28028!2, і кожен К"2 і К!З означають незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил(нижч.)алкіл або заміщений арил(нижч.)алкіл, за умови, що якщо Б 79 означає нафтил, М означає 0 і кожен -М/У- означає -С(О)МЕ'- або 70 .МВ'єС(Оу., то (Ї) 7 не означає -ВО02ОН, і (і) якщо В! або В? означають -С(О)МЕ ВЕ, то ВЗ не означає ні арил, ні заміщений арил.
У бажаному варіанті сполуками формули І є сполуки формули ІІ: д" д!
Зо д? й | в п
ІА з -уМ | се р 10 (7 | А А м (СМ ---В сч (2)»
ІС)
ІС)
Формула
ІС) де кожен К!-К3, 28, ВО, М, 7, -М/У- і х мають значення, наведені раніше для сполук формули І, « необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтично прийнятні солі -
У сполуках формул І-І замісник Б'О означає у бажаному варіанті арил або заміщений арил. Арилом або заміщеним арилом є у бажаному варіант нафтил або заміщений нафтил. Альтернативою арилу або заміщеному арилу може бути феніл або заміщений феніл. В альтернативному бажаному варіанті втілення винаходу В 79 « означає гетероарил або заміщений гетероарил. Наприклад, КУ може означати хінолін. - 70 У сполуках формули І або ІЇ, якщо М означає і, 2 або 3, то у бажаному варіанті кожен БУ означає незалежно с один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, нітро, галоїд, ціано, -о089, -5485, -КомУ, ;» -ос(0о)вУ, -С(о)Оме, -МеУ,, -С(О)МАУ,,, -«МАЕЗС(О)ВУ, -О505Н, -502ОКЗ або -МК?502НУ, де КУ означає водень або (нижч.)алкіл. В особливо бажаному варіанті втілення винаходу Б 9 означає водень, (нижчалкіл, галоїд(нижч.)алкіл, нітро, галоїд, ціано, аміно, (нижч.)алкілокси, тіо або -С(ФОВУ, де ВЗ означає (нижч.)алкіл - або водень. У сполуках формули І і ІЇ число М означає у бажаному варіанті нуль. їз Іншими бажаними сполуками формули І! є сполуки формули ПІ: 1 с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 зай 2 1 - 70 Х т | За і (23, | А лм Ї "і 6 ов) (г) 2 хх (2);
Формула ШІ де кожен замісник В", 2, ВЗ, -Муу-, 7 і х незалежно один від одного мають такі ж самі значення, як у с формулі |, (о) необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтично прийнятні солі.
Особливо бажаними сполуками формули ІІІ є сполуки формули ІМ: ю вк: К 1 о й п ю «З с в? « | Зк дих | ї- о (2х ТТ А А | (г) щ с (2) й /А я х "7 ч й,
І» (2) 4 х (2, -І
І» Формула У 1 де кожен замісник В", 2, ВЗ, -Муу-, 7 і х незалежно один від одного мають такі ж самі значення, як у сло 200 формулі, необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтично сл прийнятні солі.
У бажаному варіанті кожен замісник 7, який не заважає, у сполуках формул 1, І, Ш ї М означає незалежно один від одного алкіл, заміщений алкіл, ціано, галоїд, нітро, -ЗК У, «ОВ? або «МАЕ, де кожен ВК! означає незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл або заміщений (нижч.)алкіл. У бажаному варіанті кожен
ГФ) 7 означає (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, (нижч.)алкілокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро або гідрокси. 7 У бажаних сполуках формул 1-ІМ кожен х означає 0 або 1. У найбільш бажаних сполуках кожен х означає 0.
У бажаних сполуках формул І, ІЇ, ПІ ії ІМ замісник В! означає алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, во б(0)В", -Ф(0)ОК", -с(О)МА'В?, -8(0)28", -8(0)2ОБ", гетероарил, арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл або гетероарил(нижч.)алкіл, і Б? означає водень або (нижч.)алкіл. А в оптимальному варіанті К1 означає -С(О)В7, -С(О)МВ"В5 або -50287, і В2 означає водень або (нижч.)алкіл.
У бажаному варіанті втілення винаходу КЗ у сполуках формул І-ІМ означає -505085 або -505М5,. У бажаних сполуках за даним винаходом КЗ означає -«505ОН. В альтернативному бажаному варіанті втілення 65 винаходу ВЗ означає натомість -С(О)ОВ5, -КомА, або тетразоліл. Наприклад, ЕЗ може означати -С(О)ОН.
У бажаних сполуках формул ІМ кожен ВЛ ї В? означає незалежно один від одного водень, алкіл,
В'-заміщений алкіл, арил, К'-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, Б ''-заміщений арил(нижч.алкіл,
В'-заміщений гетероарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений В/!-гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, В!!-заміщений гетероцикліл або (нижч.)алкеніл, де кожен ВК!!! означає незалежно один від одного арил, заміщений арил, алкіл, заміщений алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, (нижч.)алкеніл, нітро, галоїд, ціано, -ОК2, -582, -С(О)В"?, -осС(О)В?, -С(0)оВ72, -МА Я, -Ф(оуМА 2, «МА '?с(ОВ З, «8082, -8020вВ2, -ВО2МА 2, або -МА!?805В2, і кожен ВК"? ї ВЗ означають /о незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил(інижч.)алкіл або заміщений арил (нижч.)алкіл.
У додаткових бажаних сполуках формул І-М замісник В" означає (нижч.)алкіл, К!-заміщений (нижч.)алкіл, арил, К/'-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, В/!-заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероарил(нижч.)алкіл. або 75 гетероарил, і ВЕ? означає водень або (нижч.)алкіл.
У бажаному варіанті кожен В! означає незалежно один від одного арил, В" заміщений арил, (нижч.)алкіл, К15.заміщений (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, ціано, аміно, тіо, -ОВ2, -С(О)В72, -ос(0)в 72, -сС(0)овВ?, -С(О)МА З. або -МА'?С(О)В З, кожен В" і ВЗ означають незалежно один від одного 2о водень, (нижч.)алкіл, В"5-заміщений (нижч.)алкіл, арил, В"5-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або В 12-заміщений арил(нижч.)алкіл, і кожен В'? означає незалежно один від одного галоїд, тіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл або (нижч.)алкілокси.
У бажаних сполуках формул І, ЇЇ, МП ї ІМ кожен лінкер -М/У- означає незалежно один від одного -С(О)МВ /-, -МЕ "с(0)-, -ВО2МВ 7-, -«МК805- або -МК/С(О)МЕ 7-. В одному варіанті втілення даного винаходу кожен лінкер. СМ 29 Мум- означає -505М81- або -МА/80»-. В іншому варіанті втілення винаходу кожен лінкер -М/У- означає Ге) -МА С(О)МВ 7-, В одному найбільш бажаному варіанті втілення винаходу кожен лінкер -М/У- означає незалежно один від одного -С(О)МВ"- або -МАЕ'/С(0)-. Сполуки формул І-ІМ, де кожен лінкер -М/У- означає -«С(О)МАВ", є найбільш бажаними. ю зо У сполуках формул І-ІМ кожен В" означає у бажаному варіанті водень.
Бажаними є сполуки формул І-М, у яких лінкери -М/У- є ідентичними. Це найбільш справедливо для сполук що) формул І і М. У бажаному варіанті також у сполуках формул І і ІМ замісники ВЗ ідентичні один одному і ою нафтильні або заміщені нафтильні групи, з якими з'єднані радикали 3 також ідентичні одна одній. Однак ця « симетрія не є необхідною. Наприклад, у сполуці формули ІМ один ВЗ може означати -С(О)ОН, а інший ВЗ може означати -«5050ОН. і -
Сполуки формули І, ІІ, Ш або ІМ, які містять більше одного бажаного замісника, є особливо бажаними.
Якщо сполука містить більше бажаних замісників, ніж друга сполука, то перша сполука має перевагу над другою.
Наприклад, сполуки формули ІМ, які містять бажані радикали для замісників (7) х. В", К2 і МУУ-, є бажанішими, « ніж сполуки формули І, які містять бажані радикали тільки для замісників (72); і -М/У-.
Приклади бажаних сполук формули І включають сполуки формули М: в) с в 4 . и? -е АЖ щ М о ї» -ях Кк! 7 7 Е го чу Кк Кк | | | "7 жна с (2); (7); (2)х г ж о о хе )х 60
Формула МУ де
В" означає алкіл, В!!-заміщений алкіл, арил, В 1-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, бо В''-заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероарил(нижч.)алкіл, Б '/-заміщений /гетероарил(нижч)алкіл,
гетероцикліл, К'-заміщений гетероцикліл, гетероарил або ВК !!-заміщений гетероарил;
В"! означає кожен незалежно один від одного арил, ВК -заміщений арил, (нижч.)алкіл, В ?-заміщений (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, ціано, аміно, тіо, -ОВ 2, -С(0)8/12, -ОС(0)2 2, -С(0)ОВ"?, -С(О)МА З, або -МА "?с(оОв 3; 272 ї ВЗ означають кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, В 1?-заміщений (нижчалкіл, арил, К'У-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або В/З-заміщений арил(нижч.)алкіл; і 70 25 означає незалежно один від одного галоїд, тіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкілокси, 7 означає (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, (нижч.)алкілокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро або гідрокси, і х означає 0, і або 2, необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтично /5 прийнятні солі.
Особливо бажаною групою є сполуки формули У, де: х означає нуль;
В" означає водень;
ВЗ означає -ЗОЗН; і 20 В означає К''-заміщений феніл, де кожен БК! означає незалежно один від одного (нижч.)алкіл,
В "З-заміщений(нижч.)алкіл, (нижч.)алкілокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, амідо, нітро або гідрокси.
Інші бажані сполуки формули І включають сполуки формули МІ: 7 о с 25 н і М о
Зв зо з І в) 30 ві в їй м м ве Ш 35 (7) р - /А В с (2) М.
Ех х | (2 рий
У, о о р « (2, (73 з с х з " Формула МІ де - В" означає алкіл, В!!-заміщений алкіл, арил, В 1-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, ї» В! -заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероарил(нижч.)алкіл, 2" -заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, с гетероцикліл, В !!-заміщений гетероцикліл, гетероарил або К!!-заміщений гетероарил; й В"! означає кожен незалежно один від одного арил, К/!-заміщений арил, (нижч.)алкіл, В ?-заміщений 1 (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, ціано, аміно, тіо, -ОВ/2, -С(0)В/2, -ос(о)В?, «с(о)МА З, -С(0)ов 2, сл -ФКо)Мв З, або «МА ?С(ОВ У; 872 83 означають кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл,
ВЗ заміщений (нижч.)алкіл, арил, В"5-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, 59 арил(нижч.)алкіл або В 2-заміщений арил(нижч.)алкіл; і
ГФ) В! означає незалежно один від одного галоїд, тіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, (нижч.)алкіл або
Ге (нижч.)алкокси; 7 означає (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, (нижч.)алкілокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро або гідрокси; і во х означає 0, 1 або 2, необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтично прийнятні солі.
Альтернативні бажані сполуки формули І включають сполуки формули МІ: б5 г! нн нн -
М о е3 3 б д7 "У д?! шт Кк ,х За М /й ж М ек чу (2); | (2) | (2 7 (2); (2)х
Формула МИ сч о де
В" означає алкіл, Б''-заміщений алкіл, арил, Б'!-заміщений арил, арил(нижч.алкіл, В/1!-заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероарил(нижч.)алкіл, В !-заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, В/!-заміщений гетероцикліл, гетероарил або Б !!-заміщений гетероарил; юю 11 ; 15 : - : 15 : -
КК означає кожен незалежно один від одного, арил, К 7"-заміщений арил, (нижч.)алкіл, К'7-заміщений ІС о) (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, ціано, аміно, тіо, -ОВ/2, «С(О)В/2, -ОС(0)В 2, -(0)0овВ"2, -С(О)МА У, або ю -МВ 2с(0)8 75; «
ВК? означає кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, 29 заміщений (нижч.)алкіл, арил,
В'З-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або В 2-заміщений арил(нижч)алкіл, і -
ВЗ означає кожен незалежно один в)д одного водень, (нижч.)алкіл, В" заміщений (нижч.)алкіл, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або В 12-заміщений арил(нижч )алкіл; 25 означає незалежно один від одного галоїд, тіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, (нижч.)алкіл або « дю (нижч.)алкілокси; з 7 означає (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро або гідрокси, і с х означає 0, 1 або 2, :з» необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтично прийнятні солі. 15 Додаткові бажані сполуки формули І представлено формулою МІ: -І щ» 1 с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 д" ни о 70 В З д" Ж я! 4 М | а - м 1 й Мо (23; Тсвеу-в 2,
Формула УП с де о
В" означає алкіл, Б''-заміщений алкіл, арил, Б'!-заміщений арил, арил(нижч.алкіл, В/1!-заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероарил(нижч.)алкіл, В !-заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, В/!-заміщений гетероцикліл, гетероарил або В !!-заміщений гетероарил; зо ВЗ означає кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, нітро, галоїд, о ціано, -ОВУ, -ВА2, -С(О)82, -ОС(ОВУ, -С(0)ове, -МА?,, -С(О)МАе,, -МЕУс(ОВУ, -050о8?, -8020О8?,-8502МА?. МО або -МА?80»НУ, і ю
ВЕ? означає кожен незалежно один від одного водень або (нижч.)алкіл; «
ВЗ означає арил, В З-заміщений арил, гетероарил або В 17?-заміщений гетероарил;
Зо В! означає кожен незалежно один від одного арил, К/З-заміщений арил, (нижч.)алкіл, Б'З-заміщений (Ге (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, ціано, аміно, тіо, -ОВ 2, -С(0)8/12, -ОС(0)2 2, -С(0)ОВ"?, -С(О)МА З, або -МВ 2с(0)8 75; 272 ї ВЗ означають кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, В 1?-заміщений (нижчалкіл, « 70 арил, В З-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або БК'б-заміщений ШЩ с арил(нижч.)алкіл; і а В! означає незалежно один від одного галоїд, тіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, (нижч.)алкіл або "» (нижч.)алкілокси; 7 означає (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, (нижч.)алкілокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро або гідрокси; і х означає кожен незалежно один від одного 0, 1 або 2, необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів або - і сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтично прийнятні солі. їз Сполуки формул М-МІІЇ особливо бажані, коли кожен КЗ означає -8ОЗН або тетразоліл, і кожен В означає водень. Альтернативно кожен ВЗ означає -СООН, і кожен В" означає водень. о Сполуки за даним винаходом, придатні для застосування у фармацевтичних композиціях і способах за даним с 20 винаходом, включають, але без обмеження, такі сполуки: 5-(13-(З-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-І(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбоніламіно)нафталін-2-сульф сл онова кислота; 5-(13-(4-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-І(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбоніламіно)нафталін-2-сульф онова кислота; 59 5-(13-(4-метоксифеніл)карбониламіно)|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сул
Ф! ьфонова кислота; юю 5-(13-(З-хлорфеніл)карбоніламіно|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфо нова кислота; 5-(13-(З-фторфеніл)карбоніламіно|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфо 60 нова кислота; 5-(13-К4-фторфеніл)карбоніламіно|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфо нова кислота; 5-(13-(З-метоксифеніл)карбоніламіно|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-суль фонова кислота; бо 5-(13-К4-нітрофеніл)карбоніламіно|-5-ІМ-(6-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфо нова кислота; 5-(13-КЗ-нітрофеніл)карбоніламіно|-5-ІМ-(6-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфо нова кислота; 5-(13-(З-нітро-4-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-|М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбоніламіно)нафталін- 2-сульфонова кислота; 2-(М-13,5-біс|ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбамоїл)бензойна кислота; 2-(М-13,5-бісІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбамоїл)-4,5-дихлорбензойна кислота; 5-(13-К4-хлорфеніл)карбоніламіно|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфо 7/0 нова кислота; 2-(М-13,5-бісІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбамоїл)-3,5-дихлорбензойна кислота, 2-(М-13,5-бісІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбамоїл)-6-гідроксибензойна кислота; 5-(13-(фенілкарбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота; 5-((3-(ацетиламіно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|фенілікарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота; 5-(13-(2-нафтилкарбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота; 5-(13-«1-нафтилкарбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота; 5-(13-(2-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-І(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбоніламіно)нафталін-2-сульф онова кислота; (35)-3-аміно-3-(М-(3,5-біс|М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбамоїл)пропанова кислота; 3-(М-(3,5-біс|м-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбамоїл)-3-фенілпропанова кислота; с 3-(М-(3,5-біс|м-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбамоїл)-2-фенілпропанова кислота; і) 5-(15-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл1І-3-(2-сульфофеніл)карбоніламіно|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-суль фонова кислота; 3-(М-(3,5-біс|м-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбамоїл)бензойна кислота; ю зо 4-(М-(3,5-біс|м-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбамоїл)бензойна кислота; 3-(М4-(3,5-біс|М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбамоїл)пропанова кислота; о 5-(13-(циклогексилкарбоніламіно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|фенілікарбоніламіно)нафталін-2-сульфон ю ова кислота; 5-(13-(2-фурилкарбоніламіно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|фенілікарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова «
З5 Кислота; ча 5-(13-(4-піридилкарбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота; 5-(13-(З-піридилкарбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота; « 5-(13-(2-фенілацетиламіно)-5-ІМ-(б6-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова з с кислота; . 5-(13--2-феноксиацетиламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова и? кислота; 5-(13-(2-оксо-2-(2-хіноліл)ацетиламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сул фонова кислота; -І 5-(13-(2--4-метилфенокси)ацетиламіно|-5-ІМ-(б6-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сул ьфонова кислота; ве 5-(13-(2-(4-метоксифеніл)ацетиламіно!|-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-суль с фонова кислота; 5-((3-13-ІМ-(4-метилфеніл)карбамоїл|пропаноїламіно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіної|н о афталін-2-сульфонова кислота; сп 5-(13-(2--4-метилфеніл)ацетиламіно)|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульф онова кислота; 5-(13-І2-(3-хлорфеніл)ацетиламіно|-5-ІМ-(6-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфо НОВва кислота, 5-(15-(З-аміно-4-метилфеніл)карбоніламіно1|-3-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбоніламіно)нафталін-
Ф) 2-сульфонова кислота; ка 5-(15-(2-(2-нафтилокси)ацетиламіно)-3-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-суль фонова кислота; во 5-(15-(7-метоксибензо|а4|фуран-2-іл)карбоніламіно)|-3-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)на фталін-2-сульфонова кислота; 5-(13-Кфенілсульфоніл)аміно)|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота; 5-(13-(2-нафтилсульфоніл)аміно!|-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфон б5 ова кислота; 5-(3-((4-хлорфеніл)сульфоніл|аміно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-суль фонова кислота; 5-(3-((4-фторфеніл)сульфоніл|аміно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-суль фонова кислота, 5-(3-((4-метоксифеніл)сульфоніл|аміно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-с ульфонова кислота; 5-(3-((4-метилфеніл)сульфоніл|аміно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-сул ьфонова кислота; 5-(13-(1-нафтилсульфоніл)аміно!|-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфон /о ова кислота; 5-(3-1(2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|аміно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно|нафталі н-2-сульфонова кислота; 5-(5-Чбензилсульфонілі|аміно)-3-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-сульфонов а кислота; 5-(3-((З-хлорфеніл)аміно|карбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-с ульфонова кислота; 5-(3-((4-хлорфеніл)аміно|карбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-с ульфонова кислота; 5-(3-Щ(2-хлорфеніл)аміно|карбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-с 2о ульфонова кислота; 5-(3-Щ(2-метилфеніл)аміно)карбоніламіно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2- сульфонова кислота; 5-(3-((З-метилфеніл)аміно)карбоніламіно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2- сульфонова кислота; с 5-(3-(Щ(4-метилфеніл)аміно)карбоніламіно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2- сульфонова кислота; і) 5-(3-Щ(2-метоксифеніл)аміно|карбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно|нафталін- 2-сульфонова кислота; 5-(3-((З-метоксифеніл)аміно|карбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно|нафталін- ю зо 2-сульфонова кислота; 5-(3-((4-метоксифеніл)аміно|карбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно|нафталін- о 2-сульфонова кислота; ю 5-(13-Кфеніламіно)карбоніламіно|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфон ова кислота; - 5-(13-(З-хлорфеніл)карбоніламіно1|-5-(М-(б-гідроксинафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфо ї- нова кислота; 5-(13-(З-хлорфеніл)карбоніламіно|-5-(М-нафтилкарбамоїл)феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота; 5-(13-(4-метилфеніл)карбоніламіно)|-5-(М-(8-хіноліл)карбамоїл)феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова «
Кислота; шщ с (25)-2-415-(4-метилфеніл)карбоніламіно!|-3-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)-3-фенілпроп анова кислота; ; » 5-(13-К(4-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-ІМ-(б-сульфамоїлнафтил)карбамоїл|феніл)ікарбоніламіно)нафталін-2-су льфонова кислота; 5-(15-ІМ-(б-карбоксинафтил)карбамоїл1І-3-(4-метилфеніл)карбоніламіно|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-карб -І онова кислота; 5-((3-аміно-5-|М-метил-М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)-М-метилкарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова пи кислота, і с 5-(15-(З-хлорфеніл)карбоніламіно|-3-(М-метил-М-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)-М-|-метилкарбоніламіно) 5о нафталін-2-сульфонова кислота; о необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів, і їхні фармацевтично прийнятні сп солі.
Синтези й описи даних сполук наведено в прикладах 1-11.
Деякі сполуки за даним винаходом можуть мати один або декілька хиральних центрів. У таких випадках усі в стереоізомери також охоплюються обсягом даного винаходу. Сполуки за даним винаходом включають виділені в індивідуальному стані стереоізомери, а також суміші таких стереоізомерів. (Ф, Фармацевтично прийнятні солі катіони й аніони сполук за даним винаходом також охоплені даним винаходом ка і застосовуються в способах і фармацевтичних композиціях, описаних у винаході.
Фармацевтично прийнятні солі включають солі, які можуть утворитися, якщо присутні кислотні протони, бор Здатні реагувати з неорганічними або органічними основами Зазвичай вихідну сполуку обробляють надлишком лужного реагенту, такого, як гідроксид, карбонат або алкоксид, з умістом відповідного катіона. Прикладами катіонів, присутніх у фармацевтично прийнятних солях, є такі катіони, як Ма 7, К", Са?" і МН/". Солі Ма" є особливо придатними. Отже, прийнятні неорганічні основи включають гідроксид алюмінію, гідроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат натрію і гідроксид натрію. Солі можуть бути також отримані з використанням 65 органічних основ, таких як солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, та циклічних амінів, включаючи ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін,
трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламінетанол, трометамін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, М-алкілглюкаміни, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин тощо.
Якщо сполуки за даним винаходом містять основну групу, то може бути отримана кислотно-адитивна сіль.
Кислотно-адитивні солі сполук одержують стандартним способом у придатному розчиннику з вихідної сполуки і надлишку кислоти, такої як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота (яка утворює сульфатні та бісульфатні солі), азотна кислота, фосфорна кислота тощо, і органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, /о малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, саліцилова кислота, п-толуолсульфокислота, сгексанова кислота, гептанова кислота, циклопентанпропюнова кислота, молочна кислота, о-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло|2.2.2|окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, 4,4-метиленбіс(З-гідрокси-2-нафтойна) кислота, З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет.--бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюкуронова кислота, глютамінова кислота,
З-гідрокси-2-нафтойна кислота, стеаринова кислота, муконова кислота тощо.
Деякі зі сполук утворюють внутрішні солі або цвітер-іони.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом у бажаному варіанті містять бажану сполуку формули |.
Наприклад, фармацевтична композиція може містити у функції активного інгредієнта сполуку формули І, Ії, ІМ,
М, МІ, МІ або МІ. Однак передбачаються фармацевтичні композиції, які містять будь-яку сполуку за даним винаходом. В усіх випадках фармацевтичні композиції за даним винаходом включають також фармацевтично сч ов прийнятний носій.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути розроблені у вигляді розчинів або ліофілізованих і) порошків для парентерального введення. Перед вживанням вміст вологи в порошку може бути відновлений додаванням відповідного розріджувача або іншого фармацевтично прийнятного носія. Рідка лікарська форма зазвичай являє собою забуференний ізотонічний водний розчин. Прикладами придатних розріджувачів є ю зо Звичайний ізотонічний фізіологічний розчин, 590 декстроза у воді або забуферений розчин ацетату натрію або амонію. Такі лікарські форми особливо підходять для парентерального введення, але можуть також о застосовуватися для перорального введення. Може бути бажаним додавання наповнювачів. Таких, як ю полівінілпіролідон, желатин, гідроксицелюлоза, гуміарабік, поліетиленгліколь, маніт, хлорид натрію або цитрат натрію. Як альтернатива ці сполуки можуть бути інкапсуловані, таблетовані або отримані у вигляді емульсії або « зв сиропу для перорального введення. Можна додавати фармацевтично прийнятні тверді або рідкі носії, щоб ї- підсилити або стабілізувати композицію чи полегшити приготування композиції. Рідкі носи включають сироп, арахісову олію, маслинову олію, гліцерин, фізіологічний розчин, спирти й воду. Тверді носії включають крохмаль, лактозу, дигідрат сульфату кальцію, гіпс, стеарат магнію або стеаринову кислоту, тальк, пектин, гуміарабік, агар або желатин. Носій може також включати матеріал з уповільненим вивільненням, такий, як « Моностеарат гліцерину або дистеарат гліцерину, один або з воском. Кількість твердого носія змінюється, але у з с бажаному варіанті буде між приблизно 2О0мг і приблизно 1г на дозовану одиницю. Фармацевтичні препарати
Й отримують, додержуючись загальноприйнятих методик фармації, що включають здрібнювання, змішування, и?» гранулювання і у разі потреби пресування у випадку таблеткових форм, або здрібнювання, змішування і заповнення для лікарських форм у вигляді твердих желатинових капсул. Якщо використовується рідкий носій, препарат буде у формі сиропу, еліксиру, емульсії або водної чи неводної суспензії. Така рідка лікарська форма -І може бути введена безпосередньо перорально або укладеною в м'яку желатинову капсулу. Деякі специфічні зразки застосовних фармацевтичних композицій описано нижче в прикладах 15-17. о Як правило, фармацевтична композиція за даним винаходом має бути упакованою в ємність з наклейкою, що с вказує на застосування фармацевтичної композиції в лікуванні гіперглікемії, діабету типу І або діабету типу 5о або комбінації проявів цих захворювань. о (в) Способи застосування сполук за даним винаходом с Виявлено, що сполуки за даним винаходом зв'язуються з кіназним доменом і стимулюють аутофосфорилювання рецептора (приклад 12, нижче). Крім того, показано, що дані сполуки підсилюють здатність інсуліну впливати на транспорт глюкози в культивовані клітини фібробластів (приклад 13, нижче). в Показано також, що сполуки знижують рівні глюкози в крові в мишей ар/аь (Фіг.1 і 2, приклад 14).
Здатність сполук за даним винаходом стимулювати аутофосфорилювання інсулінового рецептора і (Ф, стимулювати поглинання глюкози клітинами, що продемонстровано нижче в спеціальних прикладах 12-14, ка указує на їх корисність у лікуванні і веденні пацієнтів з діабетом. Безвідносно до будь-якої теорії вважається, що сполуки за даним винаходом діють безпосередньо на кіназну функцію інсулінового рецептора і, во необов'язково, конкурують з інсуліном за зв'язування в інсулін-зв'язувальному сайті, також не впливають на активацію рецептора за механізмом, подібним до того, який властивий інсуліну. Таким чином, вони здатні безпосередньо активувати кіназу для аутофосфорилювання, потенціювати ефект інсуліну, активувати кіназну функцію рецептора при фосфорилюванні екзогенних субстратів і впливати на підвищене поглинання глюкози адипоцитами і взагалі клітинами, які мають рецептори інсуліну, і знижувати вміст глюкози в крові в пацієнтів 65 З діабетом. Відповідно на основі активності сполук за даним винаходом їх можна застосовувати для стимуляції кіназної активності інсулінового рецептора, для посилення активації інсулінового рецептора інсуліном, для посилення стимуляції інсуліном поглинання глюкози в клітинах і стимуляції поглинання глюкози в пацієнтів з діабетом. Таким чином, сполуки за даним винаходом застосовні в лікуванні діабету.
В одному аспекті даний винахід стосується способу стимуляції кіназної активності інсулінового рецептора.
Цей спосіб включає контакт інсулінового рецептора або його кіназної частини зі сполукою за даним винаходом в кількості, достатній для того, щоб стимулювати кіназну активність інсулінового рецептора. При стимуляції кіназної активності інсулінового рецептора одночасно підсилюється аутофосфорилювання, а також фосфорилювання екзогенних субстратів. Стимуляція кіназної активності інсулінового рецептора може відбуватися або іп мімо, або іп міго. 70 Показано, що сполуки за даним винаходом мають стимулюючу дію на інсуліновий рецептор з наступним зниженням рівнів глюкози, що циркулюють в крові, для потенційного терапевтичного ефекту при захворюванні на діабет. Подібним чином інші сполуки, що виявляють такий самий вплив на інсуліновий рецептор і, отже, на циркуляцію глюкози, є потенційними для застосування в лікуванні діабету. Сполуки, заявлені в межах даного патенту, можна використовувати як модель для відкриття інших нових агентів, що діють на інсуліновий рецептор 7/5 | тим самим знижують циркулюючі рівні глюкози у пацієнтів з діабетом. Етапи в способі, за яким ці агенти можна використовувати для відкриття нових агоністів/активаторів інсулінових рецепторів і терапевтичних агентів, що знижують рівень глюкози, можна успішно виконати таким чином. Сполуки можна використовувати для того, щоб підтвердити достовірність, оптимізувати і стандартизувати аналізи, необхідні для відкриття інших сполук, які: 1. Активують/стимулюють цитоплазматичний кіназний домен інсулінового рецептора або кіназу інсулінового рецептора. 2. Активують/стимулюють інсуліновий рецептор.
З. Стимулюють поглинання глюкози в клітинах і тканинах. 4. Знижують циркулюючі рівні глюкози в ссавців. сч 5. Знижують циркулюючі рівні глюкози в людини. 6. Пригнічують ліполіз у клітинах і тканинах. і) 7. Пригнічують ліполіз у ссавців.
Ці сполуки можна використовувати у функції еталонного теста для відкриття сполук, які виявляють у випробуваннях поліпшену активність, котрі: ю зо 1. Активують/стимулюють цитоплазматичний кіназний домен інсулінового рецептора або кіназу інсулінового рецептора. юю 2. Активують/стимулюють інсуліновий рецептор. ю
З. Стимулюють поглинання глюкози в клітинах і тканинах. 4. Знижують циркулюючі рівні глюкози в ссавців. « 5. Знижують циркулюючі рівні глюкози в людини. ї- 6. Пригнічують ліполіз у клітинах і тканинах. 7. Пригнічують ліполіз у ссавців.
У комбінації з алгоритмами для порівняння структур або хімічних властивостей і/або рівноцінних структур чи хімічних властивостей усередині бібліотек досліджуваних речовин ці сполуки можна використовувати для «
Відкриття сполук, що мають активність у біологічних випробуваннях, сполук, які: з с 1. Активують/стимулюють цитоплазматичний кіназний домен інсулінового рецептора або кіназу інсулінового рецептора. ;» 2. Активують/стимулюють інсуліновий рецептор.
З. Стимулюють поглинання глюкози в клітинах і тканинах. 4. Знижують циркулюючі рівні глюкози в ссавців. -І 5. Знижують циркулюючі рівні глюкози в людини. 6. Пригнічують ліполіз у клітинах і тканинах. ве 7. Пригнічують ліполіз у ссавців. с У комбінації з алгоритмами для порівняння структур і/або рівноцінних структур з метою моделювання Молекулярних взаємодій ці сполуки можна використовувати для відкриття сполук, що мають активність в 1 біологічних дослідженнях, сполук, які: сп 1. Активують/стимулюють цитоплазматичний кіназний домен інсулінового рецептора або кіназу інсулінового рецептора. 2. Активують/стимулюють інсуліновий рецептор.
З. Стимулюють поглинання глюкози в клітинах і тканинах. 4. Знижують циркулюючі рівні глюкози в ссавців.
Ф) 5. Знижують циркулюючі рівні глюкози в людини. ка 6. Пригнічують ліполіз у клітинах і тканинах.
Пригнічують ліполіз у ссавців. во В іншому аспекті за даним винаходом інсуліновий рецептор активується шляхом контакту інсулінового рецептора або його кіназної частини зі сполукою за даним винаходом в кількості, достатній для інсулінової активації його рецептора, необов'язково в присутності інсуліну. Інсуліновий рецептор-мішень необов'язково може знаходитися на поверхні клітини ссавця. У такому випадку контакт здійснюється введенням ссавцеві сполуки або й фармацевтичної композиції. 65 Ще в одному аспекті за даним винаходом сполуки за винаходом застосовують для стимуляції поглинання глюкози клітинами, які мають рецептор інсуліну. Даний спосіб включає контакт клітин зі сполукою за даним винаходом, необов'язково в присутності інсуліну й у кількості, достатній для стимуляції поглинання глюкози клітинами. Клітини-мішені необов'язково можуть бути в ссавця, і етап контакту рецептора зі сполукою може здійснюватися введенням ссавцеві сполуки або й фармацевтичної композиції.
Спосіб лікування гіперглікемії в ссавця, у бажаному варіанті в людини, передбачений іншим аспектом даного винаходу. Спосіб лікування гіперглікемії в ссавця включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтичної композиції. Необов'язково спосіб надалі включає лікування ссавця за допомогою додаткового виду терапії для гіперглікемії. Наприклад, один спосіб може також включати введення ссавцеві інсуліну на додаток до сполук за даним винаходом. Як альтернатива сполуки за винаходом можуть 7/0 Ууводитися ссавцеві в комбінації з неінсуліновим препаратом або у поєднанні з іншим альтернативним курсом лікування гіперглікемії. Загальна кількість комбінацій препаратів, уведених ссавцеві, повинна бути терапевтично ефективною, хоча кількості кожного з індивідуальних препаратів можуть окремо бути субоптимальними для терапевтичних цілей.
Дуже небезпечним побічним ефектом введення інсуліну є гіпоглікемія, індукована інсуліном, з потенційною 7/5 Комою і, можливо, смертю. Ця проблема може стати досить гострою в пацієнтів з діабетом, у яких виявляється непередбачувана реакція на інсулін або надмінливі рівні циркулюючої в крові глюкози. Для таких пацієнтів спільне введення сполук за даним винаходом і субтерапевтичних доз інсуліну знизить до мінімуму можливість того, що пацієнтові з діабетом буде передозовано інсулін, і він постраждає від тяжких наслідків, таких як кома або смерть. Дані сполуки, очевидно, нездатні викликати гіпоглікемію в присутності інсуліну. Очевидно,
Вони підвищують ефективність інсуліну, але не виявляють ефектів мімікрії справжнього інсуліну, подібних до гіпоглікемії. Таким чином, дані сполуки є ефективними детоксикантами інсуліну.
Ще один аспект винаходу стосується способу лікування діабету типу 1 у ссавців. Даний спосіб включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її терапевтичної композиції. У бажаному варіанті здійснення винаходу ссавцем є людина. Спосіб необов'язково може включати далі лікування сч об ссавця за допомогою додаткового виду терапії для діабету типу І. Наприклад, інсулін може також вводитися ссавцеві. Кількість інсуліну, яка доставляється ссавцеві, повинна бути терапевтично ефективною кількістю при і) спільному застосуванні зі сполукою за даним винаходом. Однак, кількість інсуліну, що доставляється ссавцеві у комбінації зі сполукою за даним винаходом, у бажаному варіанті є меншою тієї кількості, яка була б терапевтично ефективною при введенні ссавцеві одного інсуліну. Зрозуміло, що інсулін, який вводять при ю зо будь-яких способах лікування за даним винаходом, може бути або виділеним із природного джерела, або рекомбінантним. Крім того, аналог інсуліну може заміняти інсулін при будь-яких способах лікування за даним о винаходом. ю
Ще в додаткових аспектах за даним винаходом сполуки за винаходом або їхні фармацевтичні композиції застосовують для лікування діабету типу ІІ у ссавця. Даний спосіб включає введення ссавцеві терапевтично « ефективної кількості сполуки за винаходом або її терапевтичної композиції. Знову бажаним суб'єктом є людина. ї-
Знову, як і інші способи лікування за даним винаходом, даний спосіб може надалі включати лікування ссавця за допомогою додаткового виду терапії для діабету типу ІІ, такого, як введення ссавцеві інсуліну.
Сполуки за винаходом або їхні фармацевтичні композиції застосовують для посилення поглинання глюкози в пацієнтів, яким необхідне таке лікування. Спосіб лікування включає парентеральне або пероральне введення « ефективної кількості вибраної сполуки, у бажаному варіанті диспергованої у фармацевтичному носієві. не) с Ефективні дози сполуки за даним винаходом зазвичай вибирають у діапазоні від 0,01 до 100Омг/кг, у бажаному . варіанті 0,01-100мг/кг і бажаніше 1-ЗОмг/кг, але вони будуть легко визначені фахівцем у цій галузі в и? залежності від шляху введення, віку і стану пацієнта. Стандартні дози можна вводити один-десять разів щодня у випадку гострого або хронічного захворювання. Не очікується жодних неприйнятних токсикологічних ефектів, якщо сполуки за винаходом уводять згідно з даним винаходом. -І Сполуки за винаходом або їхні фармацевтичні композиції можуть бути введені будь-яким шляхом, застосовним до пацієнта, який піддається лікуванню, і характеру його симптомів. Шляхи введення без ве обмеження охоплюють уведення за допомогою ін'єкції, включаючи внутрішньовенну, внутрішньочеревинну, с внутрішньом'язову і підшкірну ін'єкцію, шляхом трансмукозальної або трансдермальної доставки, через місцеве застосування, за допомогою назального аерозоля, супозиторія і таке інше, або можуть включати пероральне о введення Лікарські форми необов'язково можуть бути ліпосомальними лікарськими формами, емульсіями, с лікарськими формами, створюваними для введення препарату через мембрани слизової оболонки, або трансдермальними лікарськими формами. Застосовні лікарські форми для кожного з цих способів уведення можна знайти, наприклад, у Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез, останнє видання, вид-во Маск Рибіїзпіпа
Сотрапу, Еавіоп, РА. (г) Способи одержання сполук за даним винаходом (Ф, Інший аспект винаходу стосується способу одержання сполук формули І. Сполуки за даним винаходом ка одержують звичайними способами органічної хімії, певною мірою відомими по суті. В окремих випадках можуть бути введені і потім вилучені захисні групи. Застосовні захисні угруповання для аміно, гідроксильної і во карбоксильної груп описано в монографії Сгееп та ін., Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз, друге видання, вид-во допйп УМіеу апа Зоп5, Мему МогкК, 1991. У деяких випадках для здійснення реакції потрібна активація функціональних груп. Наприклад, активації карбонових кислот можна досягти з використанням великої кількості різних реагентів, як описано в І агоск, Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеїогтайопв, вид-во МСН Рибіїзпегв, Мем
МогК, 1989. 65 Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані ацилуванням або алкілуванням аміногрупи, певною мірою відомими по суті. Наприклад, подробиці ацилування наведено на реакційній схемі І. При алкілуванні алкільна група приєднується або заміщає сполуку. Алкілування проходить у придатному розчиннику, такому, як, наприклад, ацетонітрил, ДМФ або ТГФ, при 0-1602С, зазвичай приблизно при 252С-кипінні, і потребує 1-18год.
Подібним чином сполуки можуть бути синтезовані за допомогою реакцій конденсації, певною мірою відомих по суті. Наприклад, подробиці конденсації наведено на реакційній схемі ІМ. У реакції конденсації при поєднанні двох або декількох молекул виділяється проста речовина, така, як вода або НСЇ. Реакція конденсації може відбуватися при приєднанні будь-якої з численних вихідних речовин, використовуваних в органічних синтезах, при температурі між 502 і 12520. Реакція конденсації може бути також внутрішньомолекулярною.
У реакції конденсації сполуки формули | компонують із субструктур о, Д і у, які утворюють молекулу. 70 Субструктури о, ВД і у наведено в основному пункті формули винаходу на спосіб. У компонування молекули втягуються реагуючі групи, здатні утворити лінкер -М/2-. Наприклад, утворення молекули може включати конденсацію активованої субструктури о, з готовою субструктурою р-у або конденсацію готової субструктури о-р з активованою субструктурою у, або конденсацію субструктур о й у із субструктурою р. В останньому випадку бажана ідентичність субструктур о й у, щоб уникнути утворення сумішей продуктів реакції. Для того, щоб 75 з'єднувати такі компоненти формули І (о-В-у), одна активована субструктура Др може реагувати з двома субструктурами ос, (дивися реакційну схему М).
Компоненти формули І! можуть бути також отримані відновленням нітрогрупи, певною мірою відомим по суті, як показано на реакційних схемах | або ІІ. Складний ефір сполуки формули | може бути гідролізований з утворенням солі або вільної кислоти, як показано на реакційній схемі ІМ. При гідролізі складний ефір може омилятися при взаємодії з водою або з алканолом у присутності основи. Гідроліз каталізується кислотою або основою і може вимагати такої тривалості часу, як 18год.
Подальші загальновідомі способи одержання сполук формули | включають введення або перетворення замісника. Наприклад, бром як замісник може бути перетворений на гідроксигрупу, і навпаки.
Крім того, можна отримати фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом, а також відповідні їм с 29 вільні основи, і рацемічна суміш сполуки за даним винаходом в будь-яких співвідношеннях може бути розділена (У з утворенням її стереоіїізомера. При утворенні солі вільну кислоту перетворюють на сіль шляхом додавання основного реагента, такого, як водний розчин гідроксиду натрію або триетаноламіну, який заміняє всі або частину водневих іонів кислоти одним або декількома катіонами основи.
Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані, як показано в наступних прикладах, або шляхом о модифікації наведених у прикладах синтезів способами, відомими фахівцям у цій галузі. юю (д) Приклади
Наступні приклади служать ілюстрацією даного винаходу. Приклади ніяким чином не обмежують обсягу що даного винаходу, а наведено їх для того, щоб показати, як одержувати і застосовувати сполуки за даним «І винаходом.
Зо Приклад 1 -
Синтез 5-(13-(З-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|фенілікарбоніламіно)нафталін-2-сульфоно вої кислоти (сполука 7) « ю Один із синтетичних шляхів за даним винаходом представлено нижче на реакційній схемі І: З7З с ;» -І щ» 1 с 50 сл
Ф) іме) 60 б5 но, МО; 5 зо, мн; (а но он с с м Фе ' о о о о 1 2 З - . мн, мо ноу . вон ? 18 н н й вес, но» С Н Бон нн би М м - 1 н я із щі І о є 9 їй о о ія 4 7 в Бе І см 6 нното о ; но 5н 5; : в їй о о ю
ІС) 7 ге «
Реакційна схема м.
Перетворювали /М-нітробензол-1,3-дикарбонову кислоту, сполуку 1, на дихлорангідрид кислоти (5-нітробензол-1,3-дикарбонілхлорид, сполука 2) дією надлишку тіонілхлориду в піридині. Далі дихлорангідрид кислоти реагував з 2 еквівалентами 5-аміно-2-нафталінсульфонової кислоти сполукою З, даючи бісамід « (5-((З-нітро-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонову кислоту, сполуку 4). Нітрогрупу в сполуці 4 відновлювали з використанням дихлориду олова у водному кислотному розчині, 8 с одержуючи 5-(13-аміно-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)ікарбоніламіно)нафталін-2-сульфонову кислоту, й сполуку 5. Сполука 5 реагувала з З-метилбензоїлхлоридом, сполукою 6, із утворенням сполуки 7. «» Одержання 5-((З-нітро-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|фенілікарбоніламіно)нафталін-2-сульфонової кислоти (сполука 4).
Суспендували 10,56г (0,05моля) 5-нітробензол-1,3-дикарбонової кислоти в 18мл (0,165моля) тіонілхлориду і -і потім додавали 1Омл піридину. Суміш перемішували при кімнатній температурі до повного розчинення і потім перемішували протягом іще однієї години. Надлишок тіонілхлориду видаляли у вакуумі. ть Суспендували 22,33г (0,1Омоля) 5-аміно-2-нафталінсульфонової кислоти в 150мл піридину і додавали до с описаного вище дихлорангідриду кислоти в 50мл діоксану і хлороформу (50:50) при інтенсивному перемішуванні 5о протягом 1-2год. Неочищений продукт осаджували діоксаном. Маслянистий продукт збирали на воронці і-й Бюхнера. Маслянистий продукт коричневого кольору розчиняли в 500мл води, потім давали осаджуватися 4 протягом ЗОхв. Тверду речовину збирали фільтруванням. Одержували 16,2г речовини.
Одержання 5-((3-аміно-5-|ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|фенілікарбоніламіно)нафталін-2-сульфонової кислоти (сполука 5)
Розчиняли 7,00г (3 1,0ммоль) дигідрату дихлориду олова в З5мл концентрованої НСІ і охолоджували до 0-57 в бані з льодом. Розчин однією порцією додавали до 7,5г (9,бммоля) сполуки 4. Суміш ретельно о перемішували при кімнатній температурі протягом 2-Згод., потім охолоджували в бані з льодом. Тверду білу іме) речовину збирали фільтруванням і промивали концентрованою НСІ (15мл х 3), бн. НСІ (15мл х 3) ін. НСІ (20мл х 4). Потім тверду речовину сушили в ексикаторі й одержували 5,65г. 60 Одержання 5-(13-(З-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|фенілікарбоніламіно)нафталін-2-сульфоно вої кислоти (сполука 7)
Суспендували 100Омг (0,17ммоля) сполуки 5 у 5мл піридину і 2мл сульфолану і додавали 0,03Омл (0,23ммоля)
З-метилбензоілхлориду. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 16бгод. Реакційна б5 суміш ставала прозорим розчином, тверду речовину осаджували тетрагідрофураном (ТГФ) (100мл). Тверду речовину збирали фільтруванням і промивали тричі ТГФ. Одержували 8Омг не зовсім білого порошку.
Приклад 2
Синтез 5-(13-(З-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|фенілікарбоніламіно)нафталін-2-сульфоно вої кислоти (сполука 7)
До 10Омг (0,17ммоля) сполуки 5, суспендованої в 5мл піридину і 2мл сульфолану, додавали 2Змкл (0, 172ммоля) 3-метилбензоілхлориду. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Додавали додаткові 12мкл (0,085ммоля) З-метилбензоілхлориду і залишали реакційну суміш перемішуватися протягом ще 2год. Надлишок хлорангідриду гасили додаванням 0,5мМл /о метанолу. Продукт реакції осаджували при додаванні ТГФ (1Омл) і збирали фільтруванням у вакуумі, одержуючи 78мг потрібної сполуки. Продукти ідентифікували за допомогою "Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ.
Приклад З
Синтез 2-(М-3,5-біс|ІМ-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбамоїл)бензойної кислоти (сполука 17)
До 100мг (0,17ммоля) сполуки 5, розчиненої в їОмл диметилформаміду, додавали 5Омг (0,337мМмоля) фталевого ангідриду. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Додавали додаткові 25мг (0,17ммоля) фталевого ангідриду, реакційну суміш перемішували протягом додаткових 24год. Продукт реакції осаджували при додаванні ТГФ (100Омл) і збирали фільтруванням у вакуумі, одержуючи 74мг потрібної сполуки. Продукт ідентифікували за допомогою "Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ.
Приклад 4
Синтез додаткових сполук формули М
Наступні сполуки, наведені в таблиці 1, одержували з використанням методик, подібних до тих, які описано в прикладах 1-3. Методики, описані в прикладах 1-3, можуть бути легко модифіковані фахівцями з метою с одержання великого набору сполук формули М. Наприклад, використання різних альтернативних хлорангідридів о кислот замість сполуки 6 у реакційній схемі прикладу 1 дало б безліч різноманітних сполук формули М. в 2 ів)
Е - ою
М о ою нОо.5 ЗзОЗн Ш і -
М М Ф
« - с о о ;» - г 8 меті 1 т 9 | Аметокифенл./- ні спо сл о ю бо й 25 1-нафтил Нн о і с
Назви за номенклатурою ІЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 1, перераховано нижче в таблиці 2. Назви о за номенклатурою ІЮПАК отримано з використанням програмного забезпечення СПпетівзігу 40 Огам/ від
Спетіппомайоп Зоїмаге, Іпс. 75) зо ви "в. |бчвламетилфеніпхарсоніламіної 5/ч-6 сульфонафтипарсамсіл феніп карооніламіно)наєіталін 2 сульфонова вислога 1 9. вій метоколфені карбоніламіної 6-Іч6 -сульфонафтипХарсемоїпКфеніп арооніламіно)чафталін-2-сульсронова кислота
З з5 м « о т с г 5 в. г с
Фо с й о ю во вв 41. 15-(3-(2-(4-метоксифеніл)ацетиламіно)|-5-(М-(6б-сульфонафтил)карбамоїіл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота кислота й кислота 10 Приклад 5
Синтез 5-((3-((4-хлорфеніл)сульфоніл|аміно)-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно|Інафталін-2-сульфон ової кислоти (сполука 50)
До 10Омг (0,17ммоля) сполуки 5, суспендованої в бмл піридину і 2мл сульфолану, додавали Збмг 79. (0,172ммоля) 4-хлорбензолсульфонілхлориду. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Додавали додаткові 1вмг (0,085ммоля) 4-хлорбензолсульфонілхлориду і залишали реакційну суміш перемішуватися протягом ще 2год. Продукт реакції осаджували при додаванні ТГФ і збирали фільтруванням у вакуумі Продукт ідентифікували з використанням "Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офФВЕРХ. 20 Приклад 6
Синтез додаткових сполук формули МІ
Сполуки, перераховані в таблиці 3, одержували модифікацією синтезу, описаного в прикладі 5, з використанням методик, добре відомих фахівцям. . с 25 й в (8) я? -кО за их
М о 7) нов й
Кк) Ж ОУН юю ч х й 35 ра (я о о г шк: 40 - с г се в
В. їз. сл
Фо сл
Назви за номенклатурою ІЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 3, перераховано нижче в таблиці 4. Назви 99 за номенклатурою ІЮПАК отримано з використанням програмного забезпечення СПетізігу 40 Огам/ від
ГФ) Спетіппомайоп Зоїмаге, Іпс. т во бо 53 15-(3-((4-метилфеніл)сульфоніл|аміно)-5-(М-(6-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-сульфонова кислота
9 Приклад 7
Одержання 5-(3-Щ(2-хлорфеніл)аміно|карбоніламіно)-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-суль фонової кислоти (сполука 59) 70 До 10Омг (0,17ммоля) сполуки 5, розчинено) в їОмл диметилформаміду і їмл піридину, додавали 25мМкл (0,207ммоля) 2-хлорфенілізоціанату. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Додавали додаткові 12мкл (0,10Зммоля) 2-хлорфенілізоціанату і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 2год. Продукт реакції осаджували при додаванні ТГФ і збирали фільтруванням у вакуумі, одержуючи 57мг потрібної сполуки. Продукт ідентифікували з /5 Використанням ТН-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ.
Приклад 8
Синтез додаткових сполук формули МІЇ
Сполуки, наведені в таблиці 5, одержували модифікацією синтезу, описаного в прикладі 7, з використанням методик, добре відомих фахівцям. вд р нн в? й -- Го)
М о ноз 50О5Н ою ю « і - с; о « ю З с . » 1 во |зметлфеня Н. - м
Ф сп ев | фен н сл
Назви за номенклатурою ІЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 5, перераховано нижче в таблиці 6. Назви за номенклатурою ІЮПАК отримано з використанням програмного забезпечення СПпетівзігу 40 Огам/ від СПпетіппомайоп Зоїмаге, Іпс. о ю во во. ві(з4цо метилфеніпемінокарбоніламічоу 5-М-( супьфонафтил карбамоїпІфенілжарсоніламіно нафталін 2-сульфонова кислота вв 64 15-(3-((З-метоксифеніл)аміно|)карбоніламіно)-5-(М-(6-сульфонафтил)карбамоїілі|феніл)карбоніламіно|нафталін-2-сульфонова кислота
Г 65. |5-(3-((4-метоксифеніл)аміно|карбоніламіно)-5-ІМ-(6-сульфонафтилкарбамоїлфеніл)карбоніламіно|нафталін-2-сульфонова кислота (66 5-(3-І(феніламіножарбоніламіно!-8-ІМ-(6-сульфонафтил)карбамоїлІфенілкарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота
Приклад 9 й . й
Синтез натрієвої солі 5-(13-(З-хлорфеніл)карбоніламіно1|-5-(М-(б-гідроксинафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонов ої кислоти (сполука 82)
Сполуку 82 синтезували за методиками, наведеними на реакційних схемах Ії, ПІ і ІМ, Її як описано нижче. то мо мно
РОС, Н, 9 но ОСНУ осн тн оно осв жо с а а) о й є о о 68 . 65 . сі в : .сі ни Й Зос ни й нн НН . о (8) с осн
З
ІІ и ооо о юю зо Й о о
Іо)
Іо)
Реакційна схема ІЇ - ! , - -
Одержання 3-аміно-5-(метоксикарбоніл)бензойно) кислоти (сполука 68)
До 2,75г монометилового ефіру б5-нітроїзофталевої кислоти (або 5-(метоксикарбоніл)-З-нітробензойної кислоти), сполуки 67, розчиненої в ЗОмл ТГФ, додавали 10Омг 1095 паладію на вугіллі. Реакційну суміш поміщали в прилад Парра для гідрування при тискові водню 45фунтів/дюйм 2 і струшували протягом 1бгод. Твердий « паладієвий каталізатор видаляли фільтруванням через шар целіту у вакуумі і до фільтрату додавали 5мл Ін. -о с НОЇ у діетиловім ефірі. Після перемішування протягом 12год. тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі й і промивали етилацетатом. Одержували 1,82г потрібного продукту. Продукт ідентифікували з "» використанням "Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офФВЕРХ.
Одержання 3-|((З-хлорфеніл)карбоніламіно|-5-(метоксикарбоніл)бензойної кислоти (сполука 70)
До 0,576г (249ммоля) сполуки 68 додавали 1Омл ТГФ, 1Омл води і 2,бмл 1н. водного розчину гідроксиду -І натрію. До даного реакційного розчину додавали окремо невеликими порціями розчин 341мкл (2,74ммоля)
З-хлорбензоілхлориду (сполука 69) у 5мл ТГФ і 2,б6мл 1н. водного розчину гідроксиду натрію. У ході додавання шк рН реакційного розчину контролювали за допомогою паперового індикатора, у реакційній суміші підтримували сл значення рН вище 8. По закінченні додавання за даними ТШХ залишалася деяка кількість сполуки 68. Описану вище методику повторювали, використовуючи 150мкл (1,21ммоля) З-хлорбензоїлхлориду в бмл Т/Ф і і-й додатковий Мн. водний розчин гідроксиду натрію для підтримки значення рН реакційного розчину вище 8. Після с того, як аналіз методом ТШХ показав повне зникнення сполуки 68, реакційну суміш екстрагували етилацетатом і
О.Бн. водним розчином бікарбонату натрію. Потім водний шар підкислювали бн. НСіІ і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (М95054), фільтрували, леткі речовини видаляли у вакуумі. Отриманий залишок обробляли сумішшю етилацетат/діетиловий ефір 50/50 з утворенням твердої білої речовини, яку збирали фільтруванням у вакуумі. Одержували 0,604г потрібного продукту. Продукт ідентифікували з о використанням "Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офФВЕРХ. іме) Одержання метилового ефіру 3-(хлоркарбоніл)-5-(З3-хлорфеніл)карбоніламіно|бензойної кислоти (сполука 71)
До 0,319г (0,9бммоля) сполуки 70 додавали Змл тіонілхлориду, отриману суспензію залишали 60 перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 2год. Потім додавали 5 крапель піридину. Реакційна суміш миттєво ставала гомогенним розчином. Через ЗОхв. леткі речовини видаляли у вакуумі і двічі додавали і видаляли у вакуумі хлороформ (1Омл). Одержували твердий продукт, який використовували без характеристики. б5
503 Ас, піридин ве 50, с Ос
Рош: рони ш» й мні" ри у Мн 72 73 74 70 / у піридин т5 о, ре; ди о 5-о то чині птах ЧИТЬ он пить нньсі зр 76 75 с
Реакційна схема ПІ о
Одержання 5-(ацетиламіно)нафталін-2-сульфонової кислоти (сполука 73)
До 29,3г (0,1Змоля) 5-аміно-2-нафталінсульфонової кислоти (сполука 72) додавали 4Омл піридину і 2бмл оцтового ангідриду. Отриману суспензію залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища. Через 24год. отриманий розчин розбавляли бОмл метанолу. Потім додавали розчин 3,бг о (0,15бмоля) натрію в 100мл метанолу. Після того, як почав утворюватися твердий осад, додавали 200мл юю діетилового ефіру і суспензію перемішували. Тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі і промивали діетиловим ефіром. Одержували 38,9г (0,1 моля) потрібного продукту Продукт ідентифікували з о використанням "Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. «
Одержання 5-(ацетиламіно)нафталін-2-сульфонілхлориду (сполука 74) їч-
До 38,9г (0,11моля) сполуки 73 додавали 52мл хлорокису фосфору, 105мл сульфолану, 105мл ацетонітрилу і 4мл диметилацетаміду. Отриману суспензію залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 24год. Додавали додатково по 1їО0мл сульфолану й ацетонітрилу, температуру реакційної суміші підвищували до 502С. Через 2год реакційна суміш ставала непрозорою. Температуру реакційної суміші « 0 Знижували до 259С, потім реакційний вміст виливали на 2л льоду. Після того, як весь лід розплавився, 2 с отриману тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі і промивали холодною водою. Одержували 33,5г ц (0,11моля) потрібного продукту. Продукт ідентифікували з використанням "Н-ЯМР і мас-спектрометри, чистоту "» оцінювали за допомогою офВЕРХ.
Одержання 4-метилфенілового ефіру 5-(ацетиламіно)нафталін-2-сульфонової кислоти (сполука 75)
До 15,7мл (150ммолей) п-крезолу в 100мл піридину, охолоджених у бані із сумішшю лід/вода, додавали -І половину від 27,7г (97,бммоля) сполуки 74. Через 10хв додавали половину, що залишається сполуки 74. Ще через Т1О0хв забирали охолодну баню, реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього е середовища. Реакційну суміш виливали на лід і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали 0,н. с водним розчином НСЇ, потім 1,25н. водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар сушили (Мо5О)), Ффільтрували, леткі речовини видаляли у вакуумі Залишок перекристалізовували із суміші і-й етилацетат/трет.-бутилметиловий ефір, одержуючи 11,9г (33,5ммоля) потрібного продукту. З фільтрату сл видаляли леткі речовини і виділяли додаткові 10,5г (29,5ммоля) потрібного продукту. Продукт ідентифікували з використанням "Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офФВЕРХ.
Одержання 4-метилфенілового ефіру 5-амінонафталін-2-сульфонової кислоти (сполука 76)
До 9,05г (0,0Змоля) сполуки 75 додавали 4Омл діоксану і 120мл бн. водного розчину НСІ. Реакційну о суспензію нагрівали до 759 протягом 7год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували 10Он. водним розчином гідроксиду натрію до рН 10. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом. іме) Органічний шар сушили (М95054), фільтрували і зменшували у вакуумі до невеликого об'єму. Потім додавали
Б5Омл Мн. розчину НСІ у діетиловім ефірі для утворення твердої речовини, зібраної фільтруванням у вакуумі. 60 Одержували 8,57г (0,02моля) потрібного продукту. Продукт ідентифікували з використанням ТН-ЯМе і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. б5 с неба о С но - о РвОз5 м пи пи н н осн, о осн, на о о о о 7 2 п М
В З но тп 5ОСІ, РпОЗ5 ч
Н а м он о о о 79 7 с о з-аміно-2- нафтол(ві а й
І | ; нн" то о нн о маОМе нао5 они
РОЗУ он рн о,» Ї - н н ІФ) н н м НІ м н « о о о їм с 10 Реакційна схема ЇМ як а Одержання метилового ефіру "» 5-(З-хлорфеніл)карбоніламіно|-3-(М-16-(4-метилфеніл)оксисульфоніл|Інафтил)карбамоїл)бензойної кислоти (сполука 77)
До 0,34г (0,9бммоля) сполуки 71 додавали 0,3Зг (0,9бммоля) сполуки 76, 15мл дихлорметану і 162мкл -і піридину. Через 1бгод. реакційну суміш двічі екстрагували з етилацетату О,5н. водним розчином НОСІЇ. Потім 1» органічний шар екстрагували 1М водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили (Мао95О)), фільтрували, леткі речовини видаляли у вакуумі. Отриманий залишок двічі співупарювали з дихлорметаном, і 1 утворену тверду речовину суспендували в дихлорметані. Тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі. с 50 Одержували 0,28г (0,44ммоля) потрібного продукту. Продукт ідентифікували з використанням /'Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. сл Одержання 5-(З-хлорфеніл)карбоніламіно1|-3-(М-16-(4-метилфеніл)оксисульфоніл|Інафтил)карбамоїл)бензойної кислоти (сполука 78) 25 До 0,28г (0,44ммоля) сполуки 77 додавали 5О0мл ТГФ для утворення гомогенного розчину. Потім додавали
Ге! 2,24мл (2,24ммоля) їн. водного розчину гідроксиду літію. Утворилася тверда речовина, яку розчиняли додаванням 15мл води. Через 10год. знижували рН реакційної суміші до 1, леткий ТГФ видаляли за допомогою ко роторного випарника. Отриману тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі. Одержували 0,28г (0,44ммоля) потрібного продукту. Продукт ідентифікували з використанням "Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту 60 оцінювали за допомогою офВЕРХ.
Одержання 4-метилфенілового ефіру 5-((3-(хлоркарбоніл)-5-(З-хлорфеніл)карбоніламіно|феніл)ікарбоніламіно)нафталін-2-сульфонової кислоти (сполука 79)
До 23,4мг (38,1мкмоля) сполуки 78 додавали 0О,5мл тіонілхлориду. Суспензію залишали перемішуватися при бо температурі навколишнього середовища протягом 1год. Потім додавали 1мл ацетонітрилу. Ще через годину реакційна суміш залишалася суспензією, тому додавали їмл ТГФ. Реакційна суміш ставала гомогенною протягом години. Після перемішування протягом додаткових ЗОхв леткі речовини видаляли у вакуумі, отриманий залишок двічі співупарювали з хлороформом. Одержували твердий продукт, який використовували без характеристики.
Одержання 4-метилфенілового ефіру 5-(13-(З-хлорфеніл)карбоніламіно1|-5-(М-(б-гідроксинафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонов ої кислоти (сполука 81)
До 24,1мг (38,1мкмоля) сполуки 79 додавали лОмл дихлорметану, потім 16,7мг (105мкмолей) /о 5-аміно-2-нафтолу (80), розчиненого в мл суміші дихлорметан ТГФ, 11. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом і їн. водним розчином НСІ. Органічний шар сушили (М9504), фільтрували, леткі речовини видаляли у вакуумі. Отриманий залишок обробляли дихлорметаном і діетиловим ефіром з утворенням жовтого розчину і твердого осаду. Тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі, одержуючи 15мг (19,9мкмоля) 75 потрібної сполуки. Продукт ідентифікували з використанням 7Н-ЯМР і мас-спектрометри, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ.
Одержання натрієвої солі 5-(13-(З-хлорфеніл)карбоніламіно)|-5-(М-(б-гідроксинафтил)карбамоїл|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфоно вої кислоти (сполука 82) 20 До 12,Омг (15,0мкмолей) сполуки 81 додавали 400мкл метанолу. До даної перемішуваної суспензії додавали 40Омкл 1,37М розчину метилату натрію в метанолі. Суспензія швидко ставала гомогенною. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 40год. Реакційну суміш підкислювали до рн 1 із бн. НОСІ, леткі речовини видаляли за допомогою роторного випарника. Отриману тверду речовину суспендували в 0О,бмл води, тверду речовину збирали центрифугуванням. Одержували 10мг Га 25 (15мкмолей) потрібної сполуки. Продукт ідентифікували з використанням "Н-ЯМР і мас-спектрометри, чистоту о оцінювали за допомогою офВЕРХ.
Приклад 10
Синтез додаткових сполук формули МІЇЇ
Модифікацією синтезів, описаних у прикладі У, з використанням методик, добре відомих фахівцям, ІС о) 30 одержували сполуки наведені нижче в таблиці 7. ою в
ІС) « 35 і - 40 З - с з Н Н п М М
Е
-І ї» о о 1 с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 7 ві чт -к - ря ри й ак 53 Ї Зо
І т й " М с з : о ис с ою шк І п ут ю ю с
Оз; ч » Кі о с сна
Назви за номенклатурою ІЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 7, перераховано нижче в таблиці 8. Назви З за номенклатурою ІЮПАК отримано з використанням програмного забезпечення Спетівну 40 Огам/ від с Спетіппомайоп Зоїмаге, Іпс. ;»
Спол. Назва за номенклатурою ІЮПАК
Мо -І Натрієва сіль 5-((3-(З-хлорфеніл)карбоніламіно|-5-(М-(6-гідроксинафтил)карбамої!л|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонової кислоти ве (83. |5-(3-(З-хлорфенілкарбоніламіноЇ-5-(м-нафтилкарбамоїл)феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота (9! (ва. |5-(3-(4-метилфеніл)карбоніламіно|-5-(М-(8-хіноліл)карбамоїл)фенілкарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота (85. (28У2-(5-(4-метилфенілкарбоніламіно)-3-(М-(6-сульфонафтил карбамоїліфеніл)карбоніламіно)-3-фенілпропанова кислота о (86. 5-(3-(4-метилфенілкарбоніламіно!-5-|М-(6-сульфамоїлнафтил)карбамоїлІфенілкарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота сл
Приклад 11
Синтез 5-(1-5-(М-(6-карбоксинафтил)карбамоїл1|-3-(4-метилфеніл)карбоніламіно|феніл)карбоніламіно)нафталін-2-карбон ової кислоти (сполука 91) (Ф) Сполуку 91 синтезували за методиками, наведеними на реакційній схемі М і описаними нижче. іме) 60 б5 а - -
Мн й с нк о Он ни о нн пи нин ниві Гн пнанттнннннвананнянь й но на ре -? о о нУсо, «КА ось но. Он 4 о о о о
ВЕ 1 | 5ОоСЬ а . он й о НУ їв о нн, нното с но й ні терня стіна н н н н о а аз о о І
Я щі ю 50
ІС)
Жов ІС в)
Реакційна схема У «
Одержання метилового ефіру 3-(метоксикарбоніл)-5-(4-метилфеніл)карбоніламіно|Їбензойної кислоти
Зо (сполука 88) в.
До 1,20г (5,74ммоля) метилового ефіру 5-аміно-3-"(метоксикарбоніл)бензойної кислоти, сполуки 87, суспендованої в ббмл хлороформу і 1,05мл (6б,0О0ммолей) діізопропілетиламіну, додавали 83бмкл (6,32ммоля) п-толуїілхлориду в 1Омл хлороформу протягом ЗОхв. Реакційну суміш залишали перемішуватися при « температурі навколишнього середовища протягом 2год. Потім додавали ще 1ООмкл (0,бОммоля) діїзопропілетиламіну і 100мкл (0,7бммоля) п-толуїлхлориду в 2мл хлороформу. Через ЗОхв. леткі речовини о) с видаляли за допомогою роторного випарника, отриманий залишок розчиняли в етилацетаті й екстрагували 0,1н. "» водним Маон з наступною екстракцією водою. Органічний шар сушили (Мо5О)), фільтрували і видаляли леткі " речовини у вакуумі Одержували 1,8бг (5,68ммоля) потрібної сполуки. Продукт ідентифікували за допомогою "Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ.
Одержання 5-|((4-метилфеніл)карбоніламіно|бензол-1,3-дикарбонової кислоти (сполука 89) - До 1,50г (4, 58ммоля) сполуки 88, суспендованої в 5ХОмл метанолу, додавали 11мл (11ммолей) 1М водного ї» розчину ГІОН. Суспензію залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 16год. Одержували майже прозорий розчин, який фільтрували для видалення невеликої кількості нерозчинного і-й матеріалу. Метанол видаляли з фільтрату за допомогою роторного випарника, рН водного розчину знижували с 20 до 1 з Ан. НС. Твердий осад, що утворювався, збирали фільтруванням у вакуумі і промивали водою. сп Одержували 1,37г (4,57ммоля) потрібної сполуки. Продукт ідентифікували за допомогою "Н-ЯМе і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ.
Одержання 5-((4-метилфеніл)карбоніламіно|бензол-1,3-дикарбонілхлориду (сполука 90)
До 400Омг (13,4ммоля) сполуки 89 додавали 2мл тіонілхлориду. Отриману суспензію залишали 59 перемішуватися протягом 16бгод. Потім додавали 100мкл піридину. Реакційна суміш ставала прозорим розчином
ГФ) через ЗОхв. Реакційну суміш залишали при перемішуванні протягом додаткових 4год. Леткі речовини видаляли у т вакуумі, двічі додавали і видаляли у вакуумі хлороформ (1Омл). Одержували твердий продукт, який використовували без характеристики.
Одержання 60 5-(5-ІМ-(б-карбоксинафтил)карбамоїл1І-3-(4-метилфеніл)карбоніламіно|фенілікарбоніламіно)нафталін-2-карбоно вої кислоти (сполука 91)
До 13,4ммоля сполуки 90, розчинено в Змл хлороформу, додавали 50,Омг (26,7ммоля) 5-аміно-2-нафтойної кислоти |див Ргісе С.С., Міспе! МК. Н. У. Атег. Спет. Бос. 74, 3652 (19523), розчинено в 4мл піридину.
Реакційний розчин залишали перемішуватися при температур) навколишнього середовища протягом 16год. бо Додавали діетиловий ефір для утворення осаду, який збирали центрифугуванням. Цю тверду речовину розчиняли в метанолі і залишали стояти протягом 2 днів. Дрібний осад збирали центрифугуванням, і цільову сполуку очищували за допомогою офВЕРХ (буфер А: 595 ацетонітрил, 9595 вода, 0,05950 ТФУ; буфер Б: 95965 ацетонітрил, 59о вода, 0,0595 ТФУ). Одержували 1,1мг (1,7З3мкмоля) потрібної сполуки. Продукт ідентифікували задопомогою ТН-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офФВЕРХ.
Приклад 12
Синтез додаткових біснафталінсульфонових кислот
Додаткові сполуки, наведені в таблиці 9, одержували з використанням методик, описаних у прикладах 1-3. й нм"? в. В » я; о с о
Назви за номенклатурою ІЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 9, перераховано нижче в таблиці 10.
Назви за номенклатурою ІЮПАК отримано з використанням програмного забезпечення СПпетізігу 40 Огам/ від о
Спетіппомайоп Зоїмаге, Іпс. ІС о) ю :
Мо зв м кислота
Приклад 13 «
Дослідження аутофосфорилювання З2Р-цитоплазматичного кіназного домена (СКО) - с Повний р-кіназний домен людського рецептора інсуліну (СКО) експресували в бакуловірусі й очищували від а нього. СКО (4,Омкг/мл) у розчині, який складається з БОММ трис-НСІ, 2мММ МаисІі», 10ММ Масі»о (кінцевий об'єм я БОмкл), поєднували з Хомкмолями АТФ і 5мкКи З2Р-АТФ (3000Ки/ммоль). Досліджувану сполуку або наповнювач (ДМСО) додавали до кінцево) концентрації ДМСО, що становить 195. Суміш інкубували протягом 1Охв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняли додаванням 1О0мкл 200мМ ЕОТА (етилендіамінтетраоцтової кислоти). - Відбирали ЗОмкл об'єму, змішували з 5мкл 6Х оброблювального буфера І аеттеїї з додецилсульфатом натрію їз (505) і нагрівали до 942С протягом 5хв. Потім аліквоту 20мкл проганяли в 505-РАСЕ (в електрофорезі на поліакриламідному гелі з БОБ). Радіоактивність, включену в смугу СКО, визначали кількісно проявленням гелю о на фосфор або рахуванням вирізаних смуг у сцинтиляційній камері. с 50 Результати цього дослідження наведено в таблиці 11. Ефективність сполуки в посиленні фосфорилювання виражали у відсотках від рівня наповнювача. сл о лює пиши и з во вра бо 17 92,7 ев о і 2 зве см 5 о ю зо ю ю « з к « ю З - 5-5 :» - ь вв! в 1
Приклад 14 о Активність транспорту глюкози с Фібробласти лінії 373 ГІ (АТСС, Американська колекція культур тканин) вирощували в модифікованому способом Дульбекко середовищі Ігла (ОМЕМ) з 1095 ембріональною бичачою сироваткою (ЕВ5, середовище).
Клітини поміщали в 24-лункові планшети при густині 3х107 клітин/лунку. Через два дні після того, як злиття було досягнуто, клітини обробляли протягом З днів з 0,5мм ізобутилметилксантином (ІВМХ), мкм дексаметазоном з додаванням 1,7мкМ інсуліну. Потім клітини переносили в середовище з і,/мкМ інсуліном ще на
Ф) 2 дні. Клітини підтримували в середовищі протягом додаткових 4 днів. Наприкінці клітини, яким бракувало ко середовища протягом ночі, знаходилися в 0,195 бичачому сироватковому альбуміні (ВЗА) у ОМЕМ.
Наступного дня культуральне середовище заміняли на середовище, що містить 150ММ Масі, 1,7мМ КСІ, бо 9,9мМ Сасі», 1,47мММ КоНРО, (рН 7,4), до якого додавали або експериментальні сполуки, або їх носій (ДМСО).
Інсулін або його носій (0,0195 ВЗА) розбавляли в буфері для аналізу (який містив досліджувану сполуку або носій, відповідно) до кінцевої концентрації 5,бнМ. По завершенні інкубації протягом ЗОхв. при 37 С додавали 7С-2-дезокси-Ю-глюкозу і продовжували інкубацію протягом додаткових ЗОхв. при 37 2. Потім клітини тричі промивали охолодженою льодом сумішшю ЗФР/2Омм глюкоза і лізолем у 250мкл лізисного буфера 65 |5ОММ НЕРЕЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) рН 7,6, 195 тритон Х-100) протягом ЗОхв. при кімнатній температурі. Радіоактивність лізату оцінювали кількісно за допомогою рахування в сцинтиляційній камері.
Одного разу транспортована в клітину, 77С-2-дезокси-О-глюкоза не вивільняється з неї. Отже, глюкозний транспорт пропорційний кількості радіоактивності лізату. Концентрацію сполуки, необхідну для того, щоб забезпечити підвищення транспорту глюкози, величина якого більше суми стандартного відхилення контрольного носія і найбільшого стандартного відхилення досліджуваного зразка (зазвичай 15095 від контрольного носія), було позначено як ЕС (ефективна концентрація).
Результати дослідження активності транспорту глюкози наведено нижче в таблиці 12. 1о 813 811 тю в лего та пергою палої
РЕ НИ
СЕН сч вза о заго! ою вв! ва ю ю
Приклад 15
Визначення рівня глюкози в крові в мишей ліні) ар/ар ІФ)
У дослідженні впливу сполук на рівні глюкози в крові використовували мишей-самців лінії ар/дЬ у віці 7-9 « тижнів Юаскгоп І арогайюгіез, Ваг Нагрог, Маіпе). Тварин утримували при світло-темновому циклі 12год./12год., починали експеримент відразу після темного періоду (7 год ранку). У цей час забирали корм і повертали його і - після того, як було проведено останнє вимірювання глюкози в крові.
Інсулін (О,Бод./мл, Нитицп К, Сайаіод НІ-201, І Шу, Іпаіапароїїв, Іпадіапа) готували розведенням 1:200 10бод/мл вихщного інсуліну з ЗФР (фізіологічним розчином з фосфатним буфером, сірсо, ВКІ). Сполуки « підготовляли в носієві, що складається або з ЗФР, або 2095 ДМСО в ЗФР.
Для кожної умови обробки використовували 5-10 тварин (середня маса 40-50г). Тваринам за допомогою т с ін'єкцй вводили підшкірно або 0,01од. інсуліну в ЗФР, потім О,їмл сполуки, або її носій внутрішньочеревинно. ч Зразки крові брали з хвостової вени через Охв., 15хв., ЗОхв., і год, 2год. і 4год. після введення препарату » або носія. Вимірювання глюкози проводили за допомогою глюкометра і глюкозних смужок (Вауег). Отримані дані наведено на Фіг.1 і 2.
Фіг.1 показує вплив сполук 8 у комбінації з інсуліном на рівні глюкози в крові у мишей лінії ар/ав. Рівні - глюкози в крові показано в різні моменти часу після ін'єкцій або з інсуліном у фізіологічному розчині з їз фосфатним буфером (ЗФР), або зі сполукою 8 та інсуліном у ЗФР Рівні глюкози в крові виражено у відсотках від значень у нульовий час. о Фіг2 показує вплив сполуки 10 у комбінації з інсуліном на рівні глюкози в крові у мишей лінії ар/аб. с 20 Рівні глюкози в крові в різні моменти часу показано після ін'єкції мишам др/4р сполуки 10, и носія (ДМСО) та інсуліну в ЗФР. Для порівняння показано також рівні глюкози в крові в різні моменти часу після ін'єкцій або сл інсуліну в ЗФР, або ЗФР і ДМСО.
Приклад 16
Вплив на клітини 3Т3-НІК оо Клітини лінії ЗТЗ3-НІК вирощували в ОМЕМ з 1095 ЕВ5 у б-лункових чашках. Після досягнення 90905 злиття о клітини витримували при нестачі сироватки з 0,190 ВЗА у ОМЕМ протягом 16бгод. Клітини стимулювали з 3,2, 10, 32, 56 і 100мкМ сполуки в присутності або під час відсутності 2,5НМ інсуліну протягом 15хв. при 3720. Клітини о розчиняли в лізисному буфері, і 2О0мкг загального клітинного лізату від кожного зразка розділяли у 890
ЗО5-РАСЕ, переносили на мембрану ІттобБіоп-Р і досліджували з антифосфотирозиновим антитілом. 60 Смуги р-субодиниці рецептора інсуліну і білка ІК5-1 ідентифікували й оцінювали кількісно з використанням приладу РіпозрПогітадег (фірми Моіесшаг бСупатісв) і авторадіограмми, показаної на Фіг.3.
Приклад 17
Приготування пероральної фармацевтичної композиції - твердої лікарської форми
Фармацевтична композиція для перорального введення може бути приготовлена змішуванням таких бо речовин.
У мас./мас.
Сполука за даним винаходом 1095
Стеарат магнію ОБ
Крохмаль 2,096
Гідроксипропілметилцелюлоза 1,095
Мікрокристалічна целюлоза 86,595
Суміш може бути спресована в таблетки або поміщена у тверді желатинові капсули. 70 Таблетки можуть мати покриття при нанесеньй суспензп плівкоутворювальної речовини (наприклад, гідроксипропілметилцелюлози), пігменту (наприклад, діоксиду титану), пластифікатора (наприклад, діетилфталату) і висушуванні плівки шляхом упарювання розчинника. Плівкове покриття може складати 2,0-6,090 від маси таблетки, у бажаному варіанті приблизно 3,090.
Приклад 18
Приготування пероральної фармацевтично композиції - капсули
Фармацевтична композиція сполуки за даним винаходом, застосовна для перорального введення, може бути приготовлена шляхом змішування таких речовин: уо мас./мас
Сполука за даним винаходом 2090
Поліетиленгліколь 8090
Лікарську сполуку диспергують або розчиняють у рідкому носії з додаванням у разі потреби загуснювального агента. Потім суміш укладають у м'яку желатинову капсулу придатним для цього способом.
Приклад 19 с 29 Фармацевтична композиція для парентерального введення Ге)
Фармацевтична композиція для парентерального введення може бути приготовлена змішуванням таких речовин:
Бажаний рівень іт)
Сполука за даним винаходом 1,095 юю
Фізіологічний розчин 99,05
Іо)
Розчин стерилізують і запаюють у стерильні ємності. «
Усі документи, цитовані в наведеному вище описові, включено у винахід у вигляді посилань. Для фахівців будуть очевидними різні модифікації і варіанти за даним винаходом, без відхилення від обсягу і суті винаходу. -
Незважаючи на те, що в описові винаходу наведено специфічні бажані варіанти його втілення, варто розуміти, що винахід, як його заявлено, не повинен незаконно обмежуватися такими специфічними варіантами втілення.
Насправді, передбачається, що різні модифікації описаних способів здійснення винаходу, очевидні для фахівців « у цій галузі техніки, охоплюються обсягом наступних пунктів формули винаходу. ші с

Claims (11)

Формула винаходу ;»
1. Сполука формули 45 щу , - не ї з Е Е" З я С і гі що щ о о сл у якій В" означає -С(О)В7, -5(00587 або -С(О)МНЕ; кожен ВЗ незалежно один від одного означає -ОН, -5050ОН, -502МН», -(О)ОН або тетразоліл; (Ф) В' означає С.-Сор-алкіл, В'-заміщений С.і-Сор-алкіл, Св-Сів-арил, В'/-заміщений /Св-Сув-арил, ГІ Се Сів-арил(Сі-Содзалкіл, ЕК -заміщений /Св-Сів-арил(Сі-Сір)алкіл, огетероарил, що має 5-14 атомів кільця(С.-С-о-алкіл), К-заміщений гетероарил, що має 5-14 атомів кільця(С 1-Сіо-алкіл), гетероцикліл, що має 60 5-14 атомів кільця, В 1!-заміщений гетероцикліл, що має 5-14 атомів кільця, гетероарил, що має 5-14 атомів кільця або Е!-заміщений гетероарил, що має 5-14 атомів кільця; кожен В" незалежно один від одного означає водень або С1-Св-алкіл; кожен К'!! незалежно один від одного означає Се-Сів-арил, К/?-заміщений Св-Сів-арил, С1-Сзо-алкіл, ря ВЗ заміщений С.-С.іо-алкіл, Сз-Со-гетероарил, нітро, галоген, ціано, аміно, тіо, -ОВ/12, -С(О)В2, -оОС(ОВ, -(о)ов 2, «(ОМА У, або -МА'С(О)В У;
кожен В"? ії в'З незалежно один від одного означає водень, С1-С:іо-алкіл, В "-заміщений С.-Сіо-алкіл, СУ-С.в'арил, 25 заміщений Св-Сів-арил, С3-Со-гетероарил, С3-Со-гетероарил(С.4-С.о-алкіл), й Се-С.в-арил(С,-С. д)алкіл або В 5-заміщений Се-Сів-арил(С.4-С.о)алкіл; та кожен В"? незалежно один від одного означає галоген, тіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, Сі-С-о-алкіл. або
С.-Сір-алкоксі; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де кожен ВЗ означає -302ОН, -С(О)ОН або тетразоліл; та кожен В" означає водень.
3. Сполука за п. 2, де кожен ВЗ означає -3050ОН.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В! означає -С(О)В7.
5. Сполука за п. 4, де В" означає КЕ! -заміщений феніл; та кожен БК/! незалежно один від одного означає С.4-С:о-алкіл, В" заміщений С1-Сіо-алкіл, нітро, галоген, ціано, аміно, тіо, гідрокси, С4-С-о-алкоксі або амідо.
6. Сполука за п. 5, що вибрана з групи, яка включає: 5-(13-(4-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-ІМ-(б-сульфонафтил)карбамої!л|феніл)-карбоніламіно)нафталін-2-суль фонова кислота; 5-(13-К(4-метоксифеніл)карбоніламіно|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)-карбоніламіно)нафталін-2-сул ьфонова кислота; 5-(13-(З-хлорфеніл)карбоніламіно|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)-карбоніламіно)нафталін-2-сульфо нова кислота; 5-(13-(З-нітро-4-метилфеніл)карбоніламіно1|-5-(М-(б-сульфонафтил)карбамоїлі|феніл)-карбоніламіно)нафталін- 2-сульфонова кислота; та її фармацевтично прийнятні солі. с
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В! означає -5(03)587. о
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де ВК! означає -С(О)МНЕ.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка застосовується для лікування гіперглікемії, діабету типу | або діабету типу І. ю
10. Фармацевтична композиція для лікування гіперглікемії, діабету типу І або діабету типу ІІ, що включає: терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8; та фармацевтично прийнятний носій. іс)
11. Спосіб лікування гіперглікемії, діабету типу І! або діабету типу ІІ, який включає введення ю терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-8 або композиції за п. 10. « і - -
с . и? -І щ» 1 с 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA2002021548A 1999-07-29 2000-07-28 Naphthyl-sulfonic acids and related compounds as agonists of glucose uptake, pharmaceutical composition and method for treatment UA74555C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14644499P 1999-07-29 1999-07-29
PCT/US2000/020909 WO2001012591A1 (en) 1999-07-29 2000-07-28 Novel naphthylsulfonic acids and related compounds as glucose uptake agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74555C2 true UA74555C2 (en) 2006-01-16

Family

ID=22517390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002021548A UA74555C2 (en) 1999-07-29 2000-07-28 Naphthyl-sulfonic acids and related compounds as agonists of glucose uptake, pharmaceutical composition and method for treatment

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6653321B1 (uk)
EP (1) EP1200396A1 (uk)
JP (1) JP2003507361A (uk)
KR (1) KR100639544B1 (uk)
CN (1) CN1282641C (uk)
AR (1) AR031524A1 (uk)
AU (1) AU773828B2 (uk)
BR (1) BR0012836A (uk)
CA (1) CA2377668C (uk)
CZ (1) CZ2002234A3 (uk)
EA (1) EA006704B1 (uk)
FR (2) FR2796942B1 (uk)
HK (1) HK1046268B (uk)
HU (1) HUP0202168A3 (uk)
IL (2) IL147032A0 (uk)
IT (1) ITTO20000745A1 (uk)
MX (1) MXPA02001023A (uk)
NO (1) NO20020425L (uk)
NZ (1) NZ516249A (uk)
PL (1) PL353359A1 (uk)
TR (1) TR200200250T2 (uk)
TW (1) TWI256384B (uk)
UA (1) UA74555C2 (uk)
WO (1) WO2001012591A1 (uk)
ZA (1) ZA200200128B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2421581A1 (en) 2000-09-07 2002-03-14 Telik, Inc. Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators
US6528037B2 (en) 2000-10-11 2003-03-04 Telik, Inc. Method for determining whether a compound is an insulin receptor kinase activator
EP2635559A2 (en) * 2010-11-01 2013-09-11 Neurotune AG Neurotrypsin inhibitors
CN106800532A (zh) * 2015-02-12 2017-06-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN106749010A (zh) * 2015-02-12 2017-05-31 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含喹啉和硝基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104592113A (zh) * 2015-02-12 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉和腈基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN106749002A (zh) * 2015-02-12 2017-05-31 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104557695A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104892505A (zh) * 2015-02-12 2015-09-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104557698A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉基和烷氧苯基结构的葡萄糖激酶活化剂及用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH488212A (de) 1967-09-01 1970-03-31 Ciba Geigy Photographisches Material
CA985675A (en) 1971-04-07 1976-03-16 Ciba-Geigy Ag Azo dyestuffs, their manufacture and use
US4118232A (en) 1971-04-07 1978-10-03 Ciba-Geigy Ag Photographic material containing sulphonic acid group containing disazo dyestuffs
US4051176A (en) * 1976-05-10 1977-09-27 American Cyanamid Company Ureidophenylenebis(carbonylimino)dinaphthalenetrisulfonic acid compounds
US4129591A (en) 1976-10-27 1978-12-12 American Cyanamid Company Ureida-phenylenebis(substituted imino)multianionic substituted dinaphthalene sulfonic acids and salts
US4102917A (en) * 1977-06-01 1978-07-25 American Cyanamid Company Substituted phenyl naphthalenesulfonic acids
US4132730A (en) * 1977-07-29 1979-01-02 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acids
US4120891A (en) 1977-07-01 1978-10-17 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acids
US4229371A (en) * 1977-07-29 1980-10-21 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acid intermediates
AU2226092A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Azo-dye derivatives exhibiting anti-hiv activity
US5589510A (en) 1994-06-02 1996-12-31 Fuji Immunopharmaceuticals Corp. Method for inhibiting retroviral infection by administering a naphthalenesulfonic acid compound
DE19521589A1 (de) 1995-06-14 1996-12-19 Bayer Ag Polyfunktionelle Azoreaktivfarbstoffe
ATE296446T1 (de) * 1997-01-15 2005-06-15 Telik Inc Modulatoren von insulinrezeptor-aktivität

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200200128B (en) 2003-04-07
NO20020425D0 (no) 2002-01-28
IL147032A (en) 2006-08-01
CN1282641C (zh) 2006-11-01
EA200200095A1 (ru) 2002-06-27
NO20020425L (no) 2002-03-25
PL353359A1 (en) 2003-11-17
TWI256384B (en) 2006-06-11
KR20020033746A (ko) 2002-05-07
WO2001012591A1 (en) 2001-02-22
CZ2002234A3 (cs) 2002-06-12
IL147032A0 (en) 2002-08-14
HUP0202168A2 (en) 2002-10-28
BR0012836A (pt) 2002-04-30
CA2377668A1 (en) 2001-02-22
FR2830531A1 (fr) 2003-04-11
EP1200396A1 (en) 2002-05-02
ITTO20000745A1 (it) 2002-01-28
TR200200250T2 (tr) 2002-05-21
HK1046268A1 (en) 2003-01-03
HK1046268B (zh) 2007-09-07
KR100639544B1 (ko) 2006-10-27
US6653321B1 (en) 2003-11-25
EA006704B1 (ru) 2006-02-24
AR031524A1 (es) 2003-09-24
JP2003507361A (ja) 2003-02-25
FR2796942B1 (fr) 2003-02-07
AU6506600A (en) 2001-03-13
CN1365354A (zh) 2002-08-21
NZ516249A (en) 2004-03-26
FR2830531B1 (fr) 2006-09-22
ITTO20000745A0 (it) 2000-07-28
MXPA02001023A (es) 2003-07-21
CA2377668C (en) 2008-12-02
HUP0202168A3 (en) 2005-04-28
AU773828B2 (en) 2004-06-10
FR2796942A1 (fr) 2001-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4361141A1 (en) Protein degradation agent
KR20230008763A (ko) Nek7 키나제의 저해제
CN101443007A (zh) Terephthalamate化合物和组合物及其作为hiv整合酶抑制剂的用途
CN102791705B (zh) 用于tsh受体的反向激动剂和中性拮抗剂
UA74555C2 (en) Naphthyl-sulfonic acids and related compounds as agonists of glucose uptake, pharmaceutical composition and method for treatment
US6335338B1 (en) Calcilytic compounds
BR112014019402B1 (pt) Composto 2-aril-benzofuran-7-carboxamida, ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo e método para a preparação do composto
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
TW479058B (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives
CN115028679B (zh) 一种具有Cyclophilin A降解活性的PROTAC化合物及其制备方法与应用
EP0998283A1 (en) Calcilytic compounds
CN118176202B (zh) 一种含氰基取代的多肽类化合物的晶型及其制备方法
EP1289936B1 (en) Substituted stilbenes as glucose uptake enhancers
WO2020135454A1 (zh) 一类类固醇化合物及其用途
US12215098B2 (en) Solid form, crystalline form, and crystal form a of FXR agonist, and preparation method and application thereof
CN110903224A (zh) 一种芳基磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
EP1315695B1 (en) Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators
CN115215787A (zh) 生长抑素受体5拮抗剂及其用途
CN106349122B (zh) 新型取代磺酰胺类化合物、制备方法及其作为ptp1b抑制剂的用途
CN106344552A (zh) 新型磺酰胺类化合物、制备方法及其作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂的用途
CN117343058B (zh) 取代7-氮杂吲哚-3-羧酸类Mcl-1蛋白抑制剂及制备方法和应用
Pokhvisneva et al. Reaction of arylsulfonyl chlorides with 1-methoxy-3-methyltriaz-1-ene 2-oxide sodium salt
CN118221633A (zh) 一种trpv1/urat1双重抑制剂、其制备方法及应用
WO2026057052A1 (zh) 一种il-23受体抑制剂及其制备方法和用途
CN119431268A (zh) 一种1-磷酸鞘氨醇受体亚型1的调节剂及其应用