UA74968C2 - Amlodipine bezylate tablets with improved stability and process for their preparation - Google Patents
Amlodipine bezylate tablets with improved stability and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- UA74968C2 UA74968C2 UA20040705877A UA20040705877A UA74968C2 UA 74968 C2 UA74968 C2 UA 74968C2 UA 20040705877 A UA20040705877 A UA 20040705877A UA 20040705877 A UA20040705877 A UA 20040705877A UA 74968 C2 UA74968 C2 UA 74968C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tablets
- amlodipine
- active ingredient
- tablet
- mass
- Prior art date
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 31
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до таблеток безилата амлодипіна з поліпшеною стабільністю активного 2 інгредієнта і зниженим ваговим вмістом мікрокристалічної целюлози, змащуючого агента і розпушуючого агента.
Винахід також відноситься до способу отримання вказаних таблеток.
Відомо, що безилат амлодипіна, Ібезилат 5-метилового ефіру 2-К2-аміноетокси)-метил|/|-4-(2-хлорфеніл)-1,4-дигідро-б6-метил-3-етил-3,5-піридиндикарбонової кислоти| є одним з найважливіших представників фармацевтичних інгредієнтів, що мають антагоністичну активність відносно 70 кальцію. В терапевтичній практиці застосовують таблетки, які містять безилат амлодипіна в кількостях, відповідних 2,5мг, мг і 7Омг вільної основи амлодипіна. Кількості безилата амлодипіна в цих таблетках складають 3,472мг, 6,944мг і 13,888мг відповідно. Не дивлячись на відносно малий вміст активного інгредієнта, маси відомих таблеток достатньо високі (100мг, 200мг і 400мг відповідно), так що концентрація активного інгредієнта у відомих композиціях ледве перевищує 3905.
Згідно публікації (| іпїогтайге Рагтасеціїсо, 1994), кількісний склад відомих таблеток безилата амлодипіна є таким, як наведено нижче:
Таблетка Могуазсе), 1Омг:
Безилат амлодипіна 13,889мг
Мікрокристалічна целюлоза 248,111Ммг
Гідрофосфат кальція (безводний) /126,Омг
Натрійкарбоксиметилкрохмаль 8,Омг
Стеарат магнію А Омг
Номінальна маса таблетки дО Омг с о
Для фахівця в області виготовлення таблеток ця композиція однозначно передбачає методику прямого пресування, оскільки зв'язуючі агенти вологої грануляції, розчинні у воді або в якому-небудь іншому розчиннику, повністю відсутні, а мікрокристалічна целюлоза і безводний гідрофосфат кальцію є ексципієнтами, які типово вживаються в методиках прямого пресування. со
Наслідками незвичайно малої концентрації активного інгредієнта, що використовується в наведеній вище со композиції, повинні бути погані характеристики таблетування і слабка стабільність безилата амлодипіна. В процесі методики прямого пресування, яка повинна бути використана для виготовлення відомих таблеток, (2) активний інгредієнт змішують з різними ексципієнтами для таблеток (наповнювачами, сухими зв'язуючими «т агентами, розпушуючими агентами, глідантними агентами) в порошкоподібній формі, а потім цю порошкоподібну суміш таблетують. Добре відомо, що ексципієнти прямого таблетування можуть тільки трохи поліпшити слабкі в. характеристики таблетування активного інгредієнта. В той же час методика вологої грануляції, яка здатна дати кращий результат по удосконаленню властивостей пресування, не може бути використана у зв'язку з хімічною нестабільністю активного інгредієнта, оскільки висушування, що проводиться після вологої грануляції, може « привести до посиленої деструкції активного інгредієнта, а грануляція в органічному розчиннику є дуже дорогою, особливо коли точно враховані вимоги охорони навколишнього середовища. о, с Препарати, що є в даний час у продажу, мають декілька недоліків. У зв'язку з великою кількістю "» ексципієнтів розмір таблетки відносно великий, а великі таблетки важко ковтати, особливо немолодим " пацієнтам, які знаходяться на першому місці по прийому фармацевтичних препаратів, які містять амлодипін.
Крім того, внаслідок високого вмісту ексципієнтів вартість матеріалів виробничого процесу відносно висока, і у разі даної виробничої лінії вихід є достатньо низьким. - При відтворенні відомої таблетки безилата амлодипіна автори винаходу встановили, що її стабільність в їз умовах прискорених досліджень стабільності не відповідає вимогам. Конкретно ці дослідження показали, що при зберіганні протягом періоду З місяці при температурі 402С при відносній вологості (КН) 7595 кількість продуктів ісе) окислювальної деструкції в таблетках вищезгаданої композиції перевищувала кількість 0,596, яке допускає б 20 Фармакопія США 24 (О5Р (Опіей 5іаіїез Рпагтасороеїа) 24) в параграфі "Таблетки Амлодипіна" ("Атіоаіріпе
Табіеїв"). со Склад тестованих таблеток був таким, як наведено нижче: о е бо
Оскільки була використана методика прямого пресування, вищезгадані компоненти просівали, гомогенізували, і гомогенат пресували в таблетки на роторному апараті для таблеток типу Мапезіу ВЗВ.
Початкові дослідження таблеток дали задовільні результати. Проте, під час прискорених досліджень 65 стабільності, що продовжувалися протягом З місяців, згідно ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії) кількість продуктів окислювальної деструкції перевищувала допустиме значення 0,595. -Д-
Вміст домішків в таблетках, що містять 2,5мг амлодипіна, тобто концентрація домішків, що з'являються при певному часі утримування, визначеному за допомогою ВЕРХ, є таким, як наведено нижче: й ПОГ зм вмоще то
Вміст домішків в таблетках, що містять 5мг амлодипіна, згідно ВЕРХ є таким, як наведено нижче: зму вмоще 7 20 Вміст домішків в таблетках, що містять 10 мг амлодипіна, згідно ВЕРХ є таким, як наведено нижче: зму вмоще с 25 о
Таким чином, під час прискорених досліджень стабільності кількість продукту окислення, що з'являється при со часі утримування приблизно 8,5хв., значно збільшувалася і перевищувала допустиму максимальну кількість 30 оБор, со
Для отримання таблеток безилата амлодипіна задовільної якості, відповідно, існувала необхідність в розробці композиції, що забезпечує задовільну стабільність. б
З метою розробки композиції, що забезпечує задовільну стабільність таблеток, які містять безилат чЕ амлодипіна як активний інгредієнт, таблетки, що містять 1Омг активного інгредієнта, готували за допомогою
Зо різних наповнювачів прямого таблетування і досліджували характеристики ущільнення вказаних таблеток. Зміст т домішків виміряли до і після того, як таблетки піддавали термічному навантаженню 602 протягом 4 діб.
Композиції таблеток і результати досліджень представлені в наведеній нижче Таблиці. « то що - з
Пдрофосфаткальцю(Сотрте А) безводний | 250 0000000001000 47 Махарбоксиметилрокмаль(Рлтев) 0001010808080808 ї. Лакаст 0001610 61001 0 ід Маннтфейютює 11111100010100 жо
Кукурудзяний крохмаль Ват 500) 11110106 б 50 со Сила стиснення Маса таблетки: 400мг 1еново ві давеізовм в 01вно Бе покриття воз дов 9 о 1вноомя ою (оме омегою з вно (оо порути ом од дв
Чесдитеруваня хв 14014065 54 69 нов, нт
Дослідження домішок 0 Часпоявипіюю 1111 нн б5 хв - 96 -0016) -012. |-012-012-012 дослідження домшює 000 (ззолоявилю 10000867; 1 нин о ПО Ох
Початовізначеня 0000одемше 11 нн хз нн о о ПО Я
Дослідження домшек 10000000 ВеРО вето зловето вот воював бля оовомо от сороскапротятміделимсі 0011 76 У складі таблетки фосфат кальцію замінювали спеціальними наповнювачами, які підходять для прямого пресування. В якості мікрокристалічної целюлози використовували Амісеі РН 102 фірми ЕМС, в якості лактози використовували лактозу ОСІ 11 фірми ОМУ, в якості манніта використовували Регійо! 200, що поставляється фірмою Кодмпеїйї, як кукурудзяний крохмаль використовували 5іагсп 1500 фірми Соіогсоп.
Для виготовлення таблеток інгредієнти гомогенізували в гравітаційному міксері і пресували в таблетки на /5 апараті для таблеток з одним штампом типу ГРеце Е ХІ з різною силою стиснення. Таблетки мали діаметр 1Омм і масу 40Омг. Фізичні параметри таблеток виміряли за допомогою ВЕРХ на підставі Фармакопії США 24 (О5Р24), параграф "Таблетки Амлодипіна". Для оцінки дії ексципієнта на хімічну стабільність активного інгредієнта таблетки зберігали при температурі 602С протягом 4 діб, і хімічний аналіз повторювали.
На підставі результатів цього тесту, представлених в таблиці, у випадку з композицією, відомою з рівня техніки, фізичні параметри таблеток є задовільними, проте, їх хімічна стабільність є слабкою. При зберіганні таблеток протягом 4 діб при температурі 602С кількість продуктів окислення, виміряна за допомогою ВЕРХ, має пік при часі утримування приблизно 8 хвилин і досягає допустимої верхньої межі 0,595. У випадку інших оцінюваних ексципієнтів прямого пресування кількість продукту окислення не збільшувалася в порівнянні з початковим значенням, проте, у випадку з лактозою (ексципієнт 3) з'явився новий, невідомий домішок в с 285 Кількості 0,2596, що дозволяє припустити несумісність між активним інгредієнтом і лактозою. Коли використовували біагспй 1500, кукурудзяний крохмаль, пропонований для прямого пресування, механічні о властивості таблеток були слабкими при низькому опорі руйнуванню і дуже високій крихкості. Таблетки з відносно найбільш переважними властивостями були отримані при використовуванні мікрокристалічної целюлози (ексципієнт 2). Конкретно в останньому випадку таблетки, що виявляли найвищий опір руйнуванню і о найкоротший час диспергування, були отримані шляхом використовування низької сили стиснення від 4 до бкН.
Проблема полягає в тому, що у разі застосування більш високих сил стиснення з'являлося розшарування шо таблеток, тому виникла необхідність в подальшій модифікації композиції. Ге)
Під час дослідження, направленого на розробку правильної композиції таблеток безилата амлодипіна, автори винаходу несподівано виявили, що розшарування можна елімінувати за допомогою зменшення кількості т Мікрокристалічної целюлози, яка сама по собі має дуже добру пресованість, або за допомогою використовування /-|Їче в композиції колоїдного діоксиду кремнію в кількості 0,590 мас/мас. Зменшення кількості мікрокристалічної целюлози також призводить в результаті до значного зниження маси таблеток, що дає додаткові переваги.
По-перше, може бути досягнуте зниження вартості виробництва. Крім того, як наслідок менших розмірів « таблеток, полегшується ковтання таблеток, особливо у випадку з таблетками, що містять безилат амлодипіна в 470 Кількості, відповідній 1Омг основи амлодипіна. Зменшення кількості мікрокристалічної целюлози, проте, - с обмежено тим фактом, що маса таблеток, що містять найменшу кількість безилата амлодипіна, що відповідає ц 2,5мг основи амлодипіна, не може бути менше ніж приблизно 60-70мг, переважно приблизно 7Омг. Нижча межа "» маси таблетки визначається розміром таблетки, фізично зручним в обігу для пацієнтів. Звичайно це означає круглу таблетку діаметром від б до 7мм і заввишки приблизно 2,5мм, що відповідає цьому діаметру, дані параметри оптимально забезпечуються масою таблетки від приблизно 60 до 7Омг. -І Відповідно до даного винаходу запропоновані таблетки безилата амлодипіна з поліпшеною стабільністю активного інгредієнта і зниженим ваговим вмістом мікрокристалічної целюлози, змащуючого агента і ве розпушуючого агента, які містять 4-бмас.9о безилата амлодипіна в якості активного інгредієнта, 87-94мас.9о (Се) мікрокристалічної целюлози, 1-5мас.бо розпушуючого агента, 0,5-1,5мас.бо змащуючого агента і 0,2-1,Омас.9о колоїдного діоксиду кремнію. б Маса найбільших таблеток, що містять безилат амлодипіна в кількості, відповідній 1Омг вільної основи (де) амлодипіна, складає від 240 до 280мг, переважно приблизно 280мг.
Відповідно до досліджень авторів винаходу виявлено, що найбільш переважними таблетками безилата амлодипіна з точки зору як виробництва або фізичних параметрів таблетки, так і хімічної стабільності активного інгредієнта є таблетки, що містять приблизно 5мас.9о безилата амлодипіна, приблизно 9Омас.9о мікрокристалічної целюлози, приблизно Змас.9о розпушуючого агента (переважно
ІФ) натрійкарбоксиметилкрохмалю), приблизно масо змащуючого агента (переважно стеарата магнію) і ко приблизно О,б5мас.9о глідантного агента, переважно колоїдного діоксиду кремнію. Замість натрійкарбоксиметилкрохмалю в якості розпушуючого агента для таблеток за винаходом можуть бути також бо використані натрій- або кальційкарбоксиметилцелюлоза, кросповідон або низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза (І-НРОС). В якості змащуючого агента замість стеарата магнію можна також використовувати стеарат кальцію.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу запропонований спосіб отримання таблеток безилата амлодипіна з поліпшеною стабільністю активного інгредієнта і зниженою масою, при якому гомогенізують 65 4-бмас.уо безилата амлодипіна, 87-94мас.бо мікрокристалічної целюлози, 1-5мас.бо розпушуючого агента, 0,5-1,5мас.95 змащуючого агента і 0,2-1,0мас.9о колоїдного діоксиду кремнію відносно сумарної маси таблеток за допомогою методики змішування порошків і пресують таблетки із отриманої таким чином порошкоподібної суміші.
Можна помітити, що отримання таблеток безилата амлодипіна згідно винаходу є дуже простим. Інгредієнти перетворюють на порошок і гомогенізують у відповідному співвідношенні, і з отриманого таким чином гомогенного порошку можна пресувати таблетки, що містять бажану кількість активного інгредієнта, на таблетковому апараті будь-якого типу. Відповідно до досліджень авторів винаходу було доведено, що наступні композиції є дуже переважними:
Й ів
Вищеописані композиції наведені лише як приклад, зміни кількостей індивідуальних компонентів приблизно на т/- 2095 не призводять до зниження якості таблеток.
При однаковому вмісті активного інгредієнта таблетки безилата амлодипіна згідно винаходу мають значно меншу масу, ніж відомі таблетки. Таким чином, досягнута поліпшена терапевтична застосовність, особливо у випадку з таблетками, що містять більш високі кількості активного інгредієнта і мають більший розмір. Крім того, виробництво таких таблеток більш економічне. Стабільність активного інгредієнта в таблетках за винаходом задовольняє навіть самим суворим вимогам фармакопії. ре Додаткові деталі даного винаходу наведені нижче в Прикладах без обмеження цими Прикладами об'єму см винаходу. (о)
Приклад 1
Отримання таблеток, що містять 1Омг амлодипіна
Розмір партії: 100000 таблеток (140Окг) со 20 Методика: Пряме пресування з гомогената
Склад партії: (се)
А ./Премікс: о
Безилат амлодипіна 1,39кКг чІ
Мікрокристалічна целюлоза РН 102 МС 8,Збкг
Аеговії 200 О,15кг -
Б./Гомогенат
Мікрокристалічна целюлоза РН 102 ЕМО 17,00Окг
Ргітоїіе! (натрійкарбоксиметилкрохмаль) 0,8Окг «
Стеарат магнію О0,ЗОКг 2 с В ході процесу виробництва інгредієнти, відміряні для преміксу, гомогенізують вручну в ємності з "з нержавіючої сталі. Потім приблизно половину кількості мікрокристалічної целюлози засипають в 100-літровий бочонок, до неї додають премікс, Ргіто|е!Ї, стеарат магнію і, нарешті, решту кількості мікрокристалічної целюлози, і компоненти гомогенізують шляхом обертання бочонка за допомогою відповідного апарату. 75 Гомогенат пресують в таблетки 280мг в таблетковому апараті типу Мапезіу Веїаргезз, використовуючи плоскі і штампи з ободом діаметром 1Омм. Кожна таблетка містить 13,0мг безилата амлодипіна, що відповідає 10мг т» основи амлодипіна. со Найважливіші параметри таблеток є такими, як наведено нижче:
Фу 2 зовнішній вигляд круглі, з круглі, з ободом со пи ПИ Й іони миє 00111111 майжюевлих білидабомайкеєтя 11
Зах 00000010 бвазаляу беззяаюу 0001111 з о ве обводимо 0000000 поверкязу 00000000 майкебла бласбомайебт 1 ко 77 й опрсуйуваню 01000006 икть 001110ж600мают 0100 бо Середнямая ото ооо висотою 1095 шия 71717172 2 2 2 відхилення) бо ідентичність ВЕРХ ідентично ідентично засдистеруваня 00000000 маєтв 1 шт | нн інгредієнта мстою нтедента 00008000 алом в злоба вовмо ом Лови " міроболотначяєття 00 і
Евспепста сої) 11
Таблетки зберігали в коричневій пляшці, закритій поліетиленовою кришкою, протягом З і б місяців при температурі 302С при відносній вологості (КН) 6095 і при температурі 4092С при відносній вологості 7590 відповідно.
Після зберігання найважливіші параметри були такими, як наведено нижче: змо 1000 мств 111 пюствевнівоовожвніаствювнмовоютн сч о
Диолерувння 00000101 со зо о (22)
Домішки (ВЕРХ): « зв ПОГ зму мое м « 2 не с . г» -І
Розчинення активного інгредієнта (90): т Апарат для розчинення: лопатева мішалка Рі. Єипг., 50об/хв (Се) Середовище розчинення: 900мл 0,1н. хлориду водню бу 20 - - --
Шрі іній ній с місяці
ГФ) На основі наведених вище експериментів можна встановити, що як якість, так і стабільність таблеток
Ге амлодипіна, що містять 1Омг активного інгредієнта, виготовлених відповідно до винаходу, є повністю задовільними. во Приклад 2
Отримання таблеток, що містять 5мг амлодипіна
Для отримання таблеток, що містять 5мг амлодипіна, гомогенат готували, як описано в прикладі 1. Потім 14,Окг цього гомогената відмірювали і пресували в таблетки, що мають масу 14Омг, в таблетковому апараті типу
Мапезіу Веїаргезз, використовуючи плоскі штампи з ободом для таблеток діаметром мм. Кожна таблетка в5 містить 6,95мг безилата амлодипіна, що відповідає 5,О0мг основи амлодипіна.
Найважливіші параметри таблеток є такими, як наведено нижче:
Зовншнйвитяд 0000000 жутізободом 0000000 кутізовдем й мив майестих 0 блийабомайкестий
Зах 00000000 бззау 00000000 база вмер вого 00000000ем0000000
Поверязйу 00000000 майкесля 00000000 блабомайеєт о Опрружуваню 0000000 ванове; 0000000000мнаюно 001
Середнямая 00000000 ол моомстентовлвови 144 4мМг макс. 2/20 середньої маси - 1595 : домМІШКИ
Невідомелокде 0011000000111000000000омаюситтє
Заодислеруваня 00000000 маєтвю 111
УРЕ НИ ПИ У УНН С ЧИ
Ева ШО с НН са ИЙ інгредієнта
Вистатизвноюттредетя 00 безе 0000 бом ввоолтв сч
Однорідність вмісту мін - макс/97,4-101,095 85-11595 (відносно середнього для 710 сеть Ме 00000 двери енонию о вом вбОтмаювю
Міфобілолчначитюта 00101 со »
Фо
Евопелота сей 11 Ф
Таблетки зберігали в коричневій пляшці, закритій поліетиленовою кришкою, протягом З і б місяців при в
Зз5 температурі 302С при відносній вологості 6095 і при температурі 402С при відносній вологості 7595 відповідно. ї-
Після зберігання найважливіші параметри були такими, як наведено нижче: мово юю юю юс ч 4 0 твжнно вожвно твекно о вожвно З с . » 1 - впав болт 0 сову м се)
Ф 50 Домішки (ВЕРХ): со ПТ зм вмсще ов о ю
Разом! 01 сиве | сля 60
Розчинення активного інгредієнта (90):
Апарат для розчинення: лопатева мішалка Рі. Єипг., 50об/хв
Середовище розчинення: 900мл 0,1н. хлориду водню 65 початково з0есл5Уь КН: 31402С/7595 КН 6 місяців місяця середнеть 172 08509092 995597 955 992 ЗВ
На підставі наведених вище експериментів можна встановити, що як якість, так і стабільність таблеток амлодипіна, що містять 5мг активного інгредієнта виготовлених відповідно до винаходу, є повністю задовільними.
Приклад З 70 Отримання таблеток, що містять 2,5мг амлодипіна
Для отримання таблеток, що містять 2,5мг амлодипіна, використовували половину кількості гомогената, приготованого для отримання таблеток, що містять 5мг амлодипіна, відповідно до прикладу 2. З гомогената масою 14,Окг пресували таблетки, що мають масу 7Омг, в таблетковому апараті типу Мапезіу Вейаргезв, використовуючи плоскі штампи з ободом для таблеток діаметром бмм. 75 Кожна таблетка містить 3,475мг безилата амлодипіна, що відповідає 2,5мг основи амлодипіна.
Найважливіші параметри таблеток є такими, як наведено нижче: зовнішній виляд 00100000 жутізободом о 000000футізовдом 0000 мив 00001110 маяетти 0000000 білийабомайкести 1 2 Зах 00000010 бввзаляу 00000000 бевзяяю 0011111 ее вові поверкязиу 00000000 майкебля 00000000 блабомайесте сч 25 спрвуйнунно 00000000 юне 00000000 00000000 середнямия 00010000 фея 00000000 обме ввоттомо о 70,Бмг маси - 2095 со ї домішки (Се)
Ф зевідоме тд 001000000000111100000000маюсть 11111 - зв заодислеруваня 00000000 мают 00000000 ча икть 0001100жмюж 0 шо інгредієнта смстакисноютттедета 0зловмоовеєю 00 затв 0000 « 4 З с во вв0010101010101010100000явомаюєю 00000000 мікробологчначисюта 1 г» 45 - Евспеіота сої е Таблетки зберігали в коричневій пляшці, закритій поліетиленовою кришкою, протягом З і б місяців при (Се) температурі 302С при відносній вологості 6095 і при температурі 402С при відносній вологості 7590 відповідно. о 50 Після зберігання найважливіші параметри були такими, як наведено нижче: со змо 071110 бмощв роствжевн|зоовоютн збстехянзосвохян, зв щі ю бо
Домішки (ВЕРХ):
ГГ змо | мств о 3,6 «0,0196 0,029 «0,0195 0,039 0,0496
89 | от 0,139 01495 01495 0,129 «00196. «00196 0,оБ9о 0,039 0,069 ои196 и Бо 0,496 0,209 0,229 9 1 1 о
Розчинення активного інгредієнта (90):
Апарат для розчинення: лопатева мішалка Рі. Єипг., 50об/хв
Середовище розчинення: 900мл 0,1н. хлориду водню 0000000Щ вихідний (409С/7596 ВН З місяці |40С/7595 ВН 6 місяців веоо; |2зт7оз8во ле 142) 104 тов | 142 132
На підставі приведених вище експериментів встановлено, що як якість, так і стабільність таблеток амлодипіна, що містять 2,5мг активного інгредієнта, виготовлених відповідно до винаходу, є повністю задовільними.
Claims (6)
1. Таблетка безилату амлодипіну з поліпшеною стабільністю активного інгредієнта, яка характеризується тим, що містить 4-6 мас.9о безилату амлодипіну як активного інгредієнта, 87-94 мас.9о мікрокристалічної целюлози, 1-5 мас.уо розпушувального агента, 0,5-1,5 мас.уо змащувального агента і 0,2-1,0 мас.9о колоїдного діоксиду кремнію. с
2. Таблетка за п. 1, яка характеризується тим, що має масу від 60 до 80 мг і вміст активного інгредієнта, Го) що відповідає 2,5 мг основи амлодипіну.
З. Таблетка за п. 1, яка характеризується тим, що має масу від 120 до 160 мг і вміст активного інгредієнта, що відповідає 5 мг основи амлодипіну.
4. Таблетка за п. 1, яка характеризується тим, що має масу від 240 до 320 мг і вміст активного со інгредієнта, що відповідає 10 мг основи амлодипіну. Ге)
5. Спосіб отримання таблетки безилату амлодипіну за п. 1, який характеризується тим, що гомогенізують 4-6 масо безилату амлодипіну, 87-94 мас.9о мікрокристалічної целюлози, 1-5 мас.9о розпушувального агента, о 0,5-1,5 мас.9о змащувального агента і 0,2-1,0 мас.9о колоїдного діоксиду кремнію відносно сумарної маси «І таблетки за допомогою методики змішування порошків і пресують таблетку з отриманої порошкоподібної суміші.
6. Спосіб за п. 5, який характеризується тим, що з порошкоподібної суміші пресують таблетку, яка містить - безилат амлодипіну в кількості, відповідній 2,5 мг, 5 мг або 10 мг основи амлодипіну.
- . и? -і щ» се) (о) ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105345A HU226642B1 (en) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same |
| PCT/HU2002/000145 WO2003051364A1 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlopidine bezylate tablets with improved stability |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74968C2 true UA74968C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=90000366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040705877A UA74968C2 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlodipine bezylate tablets with improved stability and process for their preparation |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1458384B1 (uk) |
| AT (1) | ATE333877T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002353242A1 (uk) |
| BG (1) | BG108807A (uk) |
| CZ (1) | CZ2004791A3 (uk) |
| DE (1) | DE60213464T2 (uk) |
| EA (1) | EA006826B1 (uk) |
| ES (1) | ES2269787T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20040582B1 (uk) |
| HU (1) | HU226642B1 (uk) |
| LT (1) | LT5241B (uk) |
| LV (1) | LV13243B (uk) |
| PL (1) | PL370420A1 (uk) |
| RS (1) | RS54304A (uk) |
| SK (1) | SK2862004A3 (uk) |
| UA (1) | UA74968C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003051364A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| RU2359672C1 (ru) * | 2008-02-18 | 2009-06-27 | Зао "Биоком" | Твердая лекарственная форма, предназначенная для лечения артериальной гипертензии и стенокардии, и способ ее получения |
| JO3239B1 (ar) | 2008-09-22 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات جالينية من مركبات عضوية |
| JP4954961B2 (ja) * | 2008-10-06 | 2012-06-20 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
| JP5689052B2 (ja) * | 2011-12-26 | 2015-03-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
| CA2864456A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyogyszergyar Zrt. | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| PL236001B1 (pl) | 2012-12-21 | 2020-11-30 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| US10350171B2 (en) | 2017-07-06 | 2019-07-16 | Dexcel Ltd. | Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| DE19857716A1 (de) * | 1998-12-15 | 2000-06-21 | Bayer Ag | Neue feste Formulierung von Metrifonat |
| WO2003032954A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
-
2001
- 2001-12-17 HU HU0105345A patent/HU226642B1/hu unknown
-
2002
- 2002-12-17 RS YU54304A patent/RS54304A/sr unknown
- 2002-12-17 AT AT02788262T patent/ATE333877T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 ES ES02788262T patent/ES2269787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 PL PL02370420A patent/PL370420A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 WO PCT/HU2002/000145 patent/WO2003051364A1/en not_active Ceased
- 2002-12-17 AU AU2002353242A patent/AU2002353242A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-17 EP EP02788262A patent/EP1458384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 HR HR20040582A patent/HRP20040582B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 EA EA200400801A patent/EA006826B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 CZ CZ2004791A patent/CZ2004791A3/cs unknown
- 2002-12-17 UA UA20040705877A patent/UA74968C2/uk unknown
- 2002-12-17 SK SK286-2004A patent/SK2862004A3/sk unknown
- 2002-12-17 DE DE60213464T patent/DE60213464T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-07 LT LT2004062A patent/LT5241B/lt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-16 LV LVP-04-82A patent/LV13243B/en unknown
- 2004-07-16 BG BG108807A patent/BG108807A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA006826B1 (ru) | 2006-04-28 |
| CZ2004791A3 (cs) | 2004-10-13 |
| HRP20040582A2 (en) | 2005-02-28 |
| HUP0105345A3 (en) | 2007-08-28 |
| HRP20040582B1 (en) | 2007-08-31 |
| AU2002353242A1 (en) | 2003-06-30 |
| ATE333877T1 (de) | 2006-08-15 |
| LT2004062A (en) | 2005-02-25 |
| EP1458384B1 (en) | 2006-07-26 |
| HUP0105345D0 (en) | 2002-02-28 |
| ES2269787T3 (es) | 2007-04-01 |
| WO2003051364A1 (en) | 2003-06-26 |
| PL370420A1 (en) | 2005-05-30 |
| DE60213464D1 (de) | 2006-09-07 |
| BG108807A (en) | 2005-03-31 |
| HU226642B1 (en) | 2009-05-28 |
| SK2862004A3 (en) | 2004-11-03 |
| LT5241B (lt) | 2005-07-25 |
| HUP0105345A2 (hu) | 2003-12-29 |
| EA200400801A1 (ru) | 2004-12-30 |
| RS54304A (sr) | 2006-12-15 |
| DE60213464T2 (de) | 2007-03-01 |
| EP1458384A1 (en) | 2004-09-22 |
| LV13243B (en) | 2005-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gohel et al. | Preparation and assessment of novel coprocessed superdisintegrant consisting of crospovidone and sodium starch glycolate: a technical note | |
| KR20120078751A (ko) | 발사르탄 및 암로디핀의 고체 투여 형태 및 이의 제조 방법 | |
| MX2012000892A (es) | Formas de dosificacion de citrato ferrico. | |
| JP2008543767A5 (uk) | ||
| WO2019149917A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| de Backere et al. | Effect of binder type and lubrication method on the binder efficacy for direct compression | |
| UA74968C2 (en) | Amlodipine bezylate tablets with improved stability and process for their preparation | |
| JP2009513530A5 (uk) | ||
| US10039833B2 (en) | Drug delivery system to increase bioavailability | |
| JP7116277B2 (ja) | 顆粒剤、並びに錠剤及びその製造方法 | |
| WO2008020990A1 (en) | New direct compressible excipient blend | |
| GB2444904A (en) | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet | |
| JP2004521890A (ja) | 非吸湿性バルプロ酸ナトリウム組成物の製造方法 | |
| CN105456222A (zh) | 马来酸阿法替尼片及其制备方法 | |
| JP5644167B2 (ja) | 溶出改善されたケトチフェン又はその塩を含有する固形製剤 | |
| SINGH et al. | Effect of ZEIN on ciprofloxacin floating tablets | |
| EP2692342A1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets | |
| JP6037687B2 (ja) | グリメピリドを含有する口腔内崩壊錠 | |
| Vinoth Kumar et al. | Formulation and evaluation of orodispersible liquisolid compacts of nifedipine using co-processed superdisintegrants | |
| Kushare et al. | Design and Development of a Microwave Generated Lactose Monohydrate-Microcrystalline Cellulose Based Multifunctional Excipient Composites for Tablet Formulation using Box–Behnken Design. | |
| Jadhav | FORMULATION DEVELOPMENT AND EVALUATION OF NIMODIPINE AND METOPROLOL BI-LAYERED TABLETS | |
| KR20260010448A (ko) | G12c 돌연변이를 갖는 k-ras 단백질의 억제제를 포함하는 고형 제제 및 그 제조 방법 | |
| Kumar et al. | Formulation and evaluation of hydralazine hydrochloride mouth dissolving tablet for the management of eclampsia and pre-eclampsia | |
| Khalid et al. | Comparative FTIR, Compaction and | |
| Karthikeyan et al. | Formulation And Evaluation Of Zolpidem Tartrate Extended Release Matrix Tablets |