UA75341C2 - Antidiabetic agents - Google Patents
Antidiabetic agents Download PDFInfo
- Publication number
- UA75341C2 UA75341C2 UA2002054387A UA2002054387A UA75341C2 UA 75341 C2 UA75341 C2 UA 75341C2 UA 2002054387 A UA2002054387 A UA 2002054387A UA 2002054387 A UA2002054387 A UA 2002054387A UA 75341 C2 UA75341 C2 UA 75341C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrrolidine
- carbonitrile
- compound according
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 5
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002711 cysteinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- -1 polymethylene fragment Polymers 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QSJTUXCBPTVKQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1CCCN1 QSJTUXCBPTVKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000012771 pancakes Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMUQJDAYXZXBOT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-2-hydroxybenzoate;dihydrate Chemical group O.O.[Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 GMUQJDAYXZXBOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується ряду нових сполук, що є корисними при лікуванні діабету типу 2, 2 погіршення толерантності до глюкози і деяких інших станів.
Фермент дипептидильна пептидаза ІМ (ЕС.3.4.14.5, тут використовується абревіатура ОР-М, і також відомі скорочення ОРР-ЇМ або ОАР-М) втягнута в регулювання активності ряду гормонів. Одним з таких гормонів є глюкагонподібний пептид 1 (СІ Р-1), який включений в регулювання рівнів глюкози в крові після їжі і який перетворюється з його активної форми, СІ Р-1 (5-36), у неактивну СІ Р-1 (7-36) під дією ОР-М. У випадку 70 діабету типу 2 і погіршення толерантності до глюкози, коли гіперглікемія може приводити до ушкодження тканин, буде корисна дія ендогенного СІ Р-1. Відповідно, інгібітори ОР-М пропонуються в якості лікарських засобів для лікування діабету типу 2 і погіршення толерантності до глюкози. Наприклад, ЮОетцй еї аї. (МУО97/40832) описують вплив М-ізолейцилпіролідину на рівень глюкози в крові в релевантній тваринній моделі. Однак, ці сполуки не є достатньо активними для використання в якості терапевтичних агентів. Більш ефективні інгібітори 12 ОР-М описуються ЧепКіпз еї аІ. (М/О95/15309) і Мійпацег (М/098/19998), але вони є досить нестабільними і мають схильність до циклізації в розчині. Ця нестабільність приводить до складностей одержання і зберігання матеріалу адекватної якості для терапевтичного використання людьми. Тому, залишається потреба на агенти, що інгібують ОР-ІМ іп мімо, але які є достатньо стабільними при комерційному виготовленні.
Ми розробили ряд похідних, що є хімічно стабільними, але які під дією матаболітичної активності після введення в людину вивільнюють високоактивні інгібітори ОР-М. В літературі такі похідні, зазвичай, називають проліками. Сполуки представленого винаходу є корисними при лікуванні діабету типу 2 і погіршення толерантності до глюкози, також як, і інших станів, в яких інактивування ОР-ЇМ активності гормону приводить до терапевтичного ефекту.
Сполуками згідно з винаходом є похідні 1-(2'-аміносацил)-2-ціанопіролідину загальної формули 1: с в о в" Хор ді! в Кк
М І. "АХ. т АЖ щи -
А «Кк Кк М о, М (Я «
О см о 1 2 Кк! 4 ю 3о де А вибирають з груп 2, З і 4; Х вибирають з аміноацильної групи, що відповідає одній з природних - амінокислот, ацильної групи ВКЗСО, групи В'СООС(ВР3ВУЗОСО, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу і бензилоксикарбонілу;
В' вибирають з Н, С--Се алкілу, (СНо)аМНМ", (СНо)ЬСОМ/?, (СНо)ОМІЗ, СН(Ме)ОМУ?, (СНо)д-СеНи- М? її « дю (СНО) ЗМУ», де а є 2-5, Ь є 1-4, с є 1-2, й є 1-2, с є 1-3, М/! є СОМУЄ, СОМУ? або ЗО2МУЄ, МУ? є ОН, МНо, ОМУ? або 7-3 с МНМУ9, МУЗ є Н або МУ/6, Му? є Н або МУб, Му» є Н, ОН або ОМе, і М/б є Сі-Сб алкілом, необов'язково, заміщеним ц фенілом, необов'язково, заміщеним гетероарилом або бензилом, і є» В? вибирають з Н і (СНо)ЛМН-С5НаіМ-У, де п є 2-4 1М є Н, Е, О, МО» або СМ, або В! і К2 разом є -(СНо)р-, де
Р є З або 4;
ВЗ вибирають з Н, С.-Св алкілу і фенілу; - В вибирають з Н, С.-Св алкілу, бензилу і необов'язково заміщеного фенілу; (9! 5 ї 25 кожний, незалежно, вибирають з Н і С.-Се алкілу або разом є -"СНо)т-, де т є 4-6; сю В вибирають з піридилу і необов'язково заміщеного фенілу;
ВЗ вибирають з Н і С.4-Сз алкілу; і те В? вибирають з Н, Сі-Сб алкілу, С--Св алкокси і фенілу. -З Представлений винахід стосується нових сполук, що зазначені вище, фармацевтичних композицій, в яких, принаймні, один активний інгредієнт є такою сполукою, використання таких композиції для лікування деяких медичних станів і способу лікування в якому сполуки винаходу вводять суб'єкту, що потребує лікування.
В першому аспекті, представлений винахід стосується ряду нових сполук, що є проліками терапевтично корисних інгібіторів ОР-ІМ. Сполуками представленого винаходу є похідні 1-(2'-аміноацил)-2-ціанопіролідину
Ф) загальної формули 1: іме) 60 б5 із4
М
А
70 С СМ 1 .
В цій загальній формулі, А є групою, що вибирають з 2, З і 4. о І
Хо ат до Кк в іо щ р Ж АЖ т сч
Кк Кк М о М о ге «- 2 З 4 « со
Пунктирна лінія показує ковалентний зв'язок, що зв'язує атом азоту А з 1.
Група Х є ацильною або оксикарбонільною групою. Придатними групами є: о () аміноацильні групи, що відповідає одній з природних амінокислот аланін (Аїа), аргінін (Аго), аспаргін ї- (Азп), аспарагінова кислота (Авр), цистеїн (Сув), глютамін (Сіп), глютамінова кислота (бій), гліцин (СУ), гістидин (Нів), ізолейцин (Пе), лейцин (Ге), лізин (Гуз), метіонін (Ме), фенілаланін (Ре), пролін (Рго), серии (Зег), треонін (Тпг), триптофан (Тгр), тирозин (Туг) і валін (Маї); (ї) ацильні групи ЕЗСО, де ВЗ є воднем, С1-Св алкілом або фенілом; « (її) ацилоксиметиленоксикарбонільні групи Вя-сСООС(ВОСО, де В є воднем, С.4-Св алкілом, бензилом - с або фенілом, який може бути заміщений С.4-Сз групою, і В? і 29 є кожний, незалежно, воднем або С.4-Св алкілом "» або 2? і 2? разом є поліметиленовим фрагментом -(СНо)т-, де т є 4-6; і " (ім) метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і бензилоксикарбоніл.
В" є залишком природної амінокислоти або її аналогом. Більш специфічно, ЕК" вибирають з водню, С1-Св - 75 алкілу, (СНоаМНММ , (СНо)ЬСОМУг, (СНо)БОМИЗ, СН(М2О)ОМЯ, (СНо)а-СвНа-М? і (СНо)е8Му?, де а є 2-5, 5 є 1-4, с є 1 або 2, й є 1 або 2, е є 1-3, М/! є СОМУ/6, СОМ або 502МУ5, М/2 є ОН, МН», ОМУ/? або МНМУ5, МУЗ є Н або МУ, 1 МА є Н або МУ/б, Му? є Н, ОН або ОМе, і МУ? є С.-Св алкілом, необов'язково, заміщеним фенілом, необов'язково, 2) заміщеним гетероарилом або бензилом. Придатними необов'язковими замісниками гетероарилу і фенілу є С4-С3 бо алкіл і С.-Сз алкокси, також як і атоми фтору або хлору. Можуть бути присутні до двох таких замісників. ть В2 є воднем або групою -«СНо)МН-СеНазМ-У, де п є 2-4, СЕНЗзМ є дизаміщеним піридилом, і У є воднем, - атомом галогену, таким як фтор або хлор, нітрогрупою або ціаногрупою.
Альтернативно, В! і В? разом можуть бути -(СНо)р-, де р є З або 4.
В" вибирають з піридилу і необов'язково заміщеного фенілу. Придатними необов'язковими замісниками є 52 С.-Сз алкіл, Сі--Сз алкокси, атоми галогену, нітрогрупи, ціаногрупи і карбоксигрупи. Можуть бути присутні до
ГФ) двох таких замісників. кю ВЗ є воднем або С.-Сз алкілом.
В є воднем, С.-Св алкілом, С41-Св алкокси або фенілом. во в контексті представленого опису, термін "алкіл" стосується розгалужених і нерозгалужених алкільних груп, також як і циклоалкільних груп, наприклад, С.4-Св алкілом є метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, неопентил і циклогексил. Також, термін "гетероарил" стосується моно циклічних п'яти- і шести--ленних ароматичних кілець, що містять від одного до трьох гетеро атомів, що вибирають з азоту, кисню і сірки. Наприклад, гетероарилом є піроліл, піридил, фурил, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піримідил і піразиніл. в Деякі сполуки представленого винаходу мають кислі і основні властивості і тому можуть існувати у вигляді солей. Настільки, що солі є нетоксичними, а інакше є фармацевтично прийнятними, і вони включені в рамки винаходу. Прикладами таких солей є, але не обмежуються, ацетати, гідрохлориди, сульфати, фосфати і бензоати основних солей, і натрієві, калієві і тетаралкіламонієві солі кислих сполук.
При умові, коли КЕ! є Н, сполуки загальної формули 1 мають два стереогенічні центри (асиметричні атоми вуглецю), показані нижче як С". Стереохімія цих двох позицій є показаною на малюнках. Деякі втілення Б! і Х дозволяють вводити наступні стереогенічні центри, і ці сполуки винаходу можуть існувати у вигляді епімерів, включаючи діастереомери. Всі такі оптичні ізомери, включаючи суміші таких оптичних ізомерів розглядаються в межах цього винаходу. р" г -- М. т
А ні
В переважному втіленні, представлений винахід стосується сполуки загальної формули 1, в якій В! є іншим ніж Н і В2, де присутній, є Н. В більш переважному втіленні, В є С1-Св алкілом.
В іншому переважному втіленні, представлений винахід стосується сполуки загальної формули 1, в якій В! є Н ї А вибирають з груп загальних формул 2 і4 і В? є -«бНОМН-СеНазМ-У. в більш переважному втіленні п є 2 і
М є СМ. В найбільш переважному втіленні, МН група знаходиться в 2-положенні і СМ група знаходиться в сч б-положенні піридинового кільця.
В іншому переважному втіленні, представлений винахід стосується сполуки загальної формули 1, в якій А є (о) групою загальної формули 2 і Х є аміноацильною групою. В одному з більш переважних втілень, Х є аміноацильною групою, що відповідає основній амінокислоті, такій як лізин або аргінін, і більш переважно аргінін. В іншому більш переважному втіленні, Х є амінсацильною групою, що відповідає гліцину. «-
В іншому переважному втіленні, представлений винахід стосується сполуки загальної формули 1, в якій А є групою загальної формули 2 і Х є групою В'СООС(В3ЗОСО. В одному з більш переважних втілень, В" є -
С.-Сбв алкілом. В іншому більш переважному втіленні, один з Вії в є Н і інший є метилом. Більш переважно, 7 со і один з В? і Б5 є метилом і інший з ЕР і З є Н. ю
В іншому переважному втіленні, представлений винахід стосується сполуки загальної формули 1, в якій А є групою загальної формули 2 і Х є метоксикарбонілом. -
В іншому переважному втіленні, представлений винахід стосується сполуки загальної формули 1, в якій А є групою загальної формули 3.
В іншому переважному втіленні, представлений винахід стосується сполуки загальної формули 1, в якій А є « групою загальної формули 4. В більш переважному втіленні КЗ є С.-Сз алкілом, і більш переважно, є метилом. 70 в іншому більш переважному втіленні, ВЗ є Сі-Сз алкілом або С.-Сз алкокси, і більш переважно, є метилом або 8 с метокси. Сполуки, що приведені тут далі в більш ніж одному з цих переважних втілень є особливо переважними.
Із» Найбільш переважним втіленням представленого винаходу є сполука, яку вибирають з: (25)-1-((2'5)-2'-(1"-ацетоксиетоксикарбоніламіно)-3,3'-диметилбутаноїл)піролідин-2-карбонітрил; (25)-1-(М'ЄЄ1"-ацетоксиетоксикарбоніл)ізолейцил)піролідин-2-карбонітрил; (25)-1-(М'метоксикарбоніл)ізолейцил)піролідин-2-карбонітрил; і (25)-1-4(М')-(4"-оксопент-2"-ен-2"-іл)ізолейцил)піролідин-2-карбонітрил; ос (25)-1-(гліцилізолейцил)піролідин-2-карбонітрил; (25)-1-(аргінілізолейцил)піролідин-2-карбонітрил; о (25)-1-((2'5)-2(ацетоксиметоксикарбоніламіно)-3,3'-диметилбутаноїл)піролідин-2-карбонітрил; «» 20 (25)-1-((2'5)-2'-(1"-ацетоксиетоксикарбоніламіно)-2'-дциклогексилацетил)піролідин-2-карбонітрил; ах (25)-1-((2'5)-2'-(1"-ацетоксиетоксикарбоніламіно)-4"4"-диметилпентаноїл)піролідин-2-карбонітрил; 7" (25)-1-(М'Є1"-ацеТоксиетоксикарбоніл)-О'-трет-бутилсериніл)піролідин-2-карбонітрил; (25)-1-(М"-(1-ацеТоксиеТоксикарбоніл)-М о-п- Голуолсульфоніллізиніл)піролідин-2-карбонітрил; (25)-1-(М4-(1-ацетоксиеТоксикарбоніл)-М-(2"-(5"7-ціанопіридин-2""-іламіно)етил)гліциніл)піролідин-2-кар 25 бонітрил;
ГФ) (25)-1-(М'бензилоксикарбоніл)-О'-трет-бутилтреонініл)піролідин-2-карбонітрил; т (25)-1-(5-трет-бутил-М'-еТилоксикарбоніл)цистеїніл)піролідин-2-карбонітрил; (25)-1--(Ме-ацетил-М2-бензоїллізиніл)піролідин-2-карбонітрил; і во (25)-1--"Ма-(ацеТил)-Мое-(бензилоксикарбоніл)орнітиніл)піролідин-2-карбонітрил
Сполуки згідно з представленим винаходом можна одержати використовуючи стандартні методики, що добре відомі спеціалістам в цій галузі. В багатьох випадках, придатним вихідним матеріалом є амін загальної формули 5, в якому В! і В? мають значення приведені тут вище. б5
В в ко то о. СМ
Синтез таких сполук описаний в, наприклад, ЮепкКіпз еї а). (М/095/15309), МіПпацег (М/098/19998), Авпжмопй еї аї. (Віоогд. Мей. Спет. Іей. 1996, 6(10), 1163-66) і її еї а). (Агсп. Віоспет. Віорпуз. 1995, 323(1), 148-54)). Сполуки, що не були окремо описані в цих публікаціях можна одержати використовуючи модифіковані методики описані в цих публікаціях. Стадії включають одержання сполук винаходу з сполук загальної формули 5, що залежать від природи групи А. ()А- ;Х аміноацильна група. (й
Ходи
І сч й я о й 1
Схема 1 «- 1 зо Сп" В З
Рв. он М о
Н ів) о о см і - б | | 5 ші - д' ог ;» н
РО ї М т Й т Св" о см Сва О см с 7 Щк (95) На Схемі 1 показано одержання цих сполук в дві стадії. Спп означає залишок амінокислоти. В залежності від ї» 50 амінокислоти, що використовується, Спп може бути Н (для гліцину), СН» (аланін), (СНУ) СН (валін), (СНЗУЬСНСН» (лейцин), СНЗСНЬСН(СН») (ізолейцин), СеНеСН» (фенілаланін), НОСеНАСН» (тирозин), СаНнеМСН» (триптофан), "6 НООССН» (аспарагінова кислота), НООССНЬСН» (глютамінова кислота), НОМОССН» (аспарагін), НОМОССНЬСН» (глютамін), НОСН» (серин), СНЗСН(ОН) (треонін), НЗСН» (цистеїн), СНЗзЗСНоСН» (метіонін), СзНузМоСН» (гістидин), НоМ(СН»)ул (лізин) ії НаМС(СМнНуСсСН»)з (аргінін). Повинно бути зрозуміло для спеціаліста в хімії пептидів, що деякі з цих згаданих бокових ланцюгів містять функціональні групи, що є реакційно здатними за умов проведення конденсування двох фрагментів. Ці функціональні групи повинні бути захищені використовуючи
Ф) придатну захисну групу. Такі групи описані в, наприклад, | "Ргоїесіме ОСгоцрве іп Огдапіс Зупіпевів", Т.М. іме) Сгеепе, УМіеу-Іпіегзсіепсе, 1981). Спп" означає ті ж самі бокові замісники, але з будь якими захисними групами.
Відповідно, РО означає амінозахисну групу. 60 1--2'-аміноацил)-2-ціанопіролідин 5 можна сконденсувати з прийнятно захищеною амінокислотою 6 одержуючи проміжну сполуку 7 використовуючи різноманітні умови, що добре відомі спеціалістам в хімії пептидів. Зазвичай, два компоненти розчиняють у в прийнятному розчиннику, який є нормальним апротонним розчинником, таким як дихлорметан або диметилформамід або їх суміш, і розчин охолоджують до 09С або нижче. До розчину додають один або два еквіваленти амінооснови, такої як діїзопропілетиламін або бо диметиламінопіридин. Потім додають конденсуючий агент і суміш перемішують до зникнення вихідних матеріалів, що визначають використовуючи, наприклад, аналітичну тонкошарову хроматографію. Якщо реакція іде повільно, може бути бажано залишити суміш для нагрівання до кімнатної температури для прискорення процесу. Придатним конденсуючими агентами є ОСС (дициклогексилкарбодіїмід), ВОР (гексафторфосфат (бензтриазол-1-ілокси)трис(диметиламіно)фосфонію), РУВОРФ (гексафторфосфат (бензтриазол-1-ілокси)трипіролідинфосфонію), РуВгоРО (гексафторфосфат бромтрипіролідинфосфонію) і НВТО (гексафторфосфат О-(бензтриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію).
Зняття захисту з проміжної сполуки 7 дає цільову сполуку 1 " (тобто сполуку загальної формули 1 з А загальної формули 2 і Х є аміннацильним залишком).
Замість 6 можна використати придатно захищений пролін одержуючи аналог сполуки Х - залишок пролілу. 70. Всі захищені амінокислоти одержували з комерційних джерел.
Схема2 в ' Її о ж
Кк з 2 Кк й АХ М
І
: 2 о СМ Її Її 34 о січ з я. 5 о мк 18
На Схемі 2 показано одержання цих сполук. Вихідну сполуку 5 обробляють ацилхлоридом або ангідридом в апротонному розчиннику і в присутності аміно основи, такої як описано вище, одержуючи продукт 18. Коли ЕЗ-Н с не можна використовувати ацилхлорид або ангідрид. В цьому випадку використовують змішаний ангідрид. о
Реагент можна одержати загальновідомими способами з мурашиної кислоти і оцтового ангідриду. (ПОЗА - ух - вВ'єООС(В ВЗ ОсО. т " -
І «І
В. є
Схема З в 35 . і - к н - с о см в в! :» 5 й К: Х М а пи СВ: 2 - Мо, о ом 5 в? ' 1
Її М 19 зо КОТо Того щ» - 8
На Схемі З показано одержання цих сполук. Вихідну сполуку 5 обробляють п-нітрофенілкарбонатом 8 в апротонному розчиннику і в присутності амінооснови, такої як описано вище, одержуючи продукт 19, Карбонат одержували згідно методики описаної І(АІехапаег еї аї., У. Мед. Спет. 31,318,1988). іФ) (ЗМА- а! Х - метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл. ко Хм" " Ге б5
Схема 4 і її Кк
Нас. о ак 12 70 меосовит е о СМ 1 вд! Кк : ЕОСОсІ ра М йое М нич нс Ге! їх
Н о см о см 5 в! впОосСосі або М вВпОСООМ5и ої сч 2
Е го) СМ Ге) кв | чи: 1 «
На Схемі 4 показано одержання цих сполук. Вихідну сполуку 5 обробляють хлорформіатом в апротонному розчиннику і в присутності амінооснови, такої як описано вище, одержуючи продукт 1 09, Оскільки ме) бензилхлорформіат (ВпПОСОСсСІіІ) не є дуже стабільним, його можна замінити бензил 1-сукцинімідилкарбонатом ю (ВпПОСОМиИ). Ці і всі інші хлорформіати одержували з комерційних джерел. (дА- Н І -
А т « 7 - є М з с ч» Схема 5 п нирці '
ЕЕ ! щ Н н а не А в м с Кк о їз о СМ о СМ - 5А 8 16
На Схемі 5 показано одержання цих сполук. Вихідна сполука 57 (тобто сполуки загальної формули 5 з К2-Н) 22 реагує з альдегідом 9 в присутності кислотного каталізатору, такого як, наприклад, п-толуолсульфонова
ГФ) кислота. Реакцію проводять в розчиннику, такому як циклогексан або толуол при підвищеній температурі, такій як температура кипіння розчинника. Безперервно видаляють воду або за допомогою азеотропної відгонки, або о використовуючи водопоглинаючий агент, такий як активовані молекулярні сита.
Альдегіди 9 одержують з комерційних джерел. 60 б5
(МА: а . кв с в "
Схема 6 1 9 а 1
І де ЕЕ Кк Кк 2
Н о г о "
Ом о см 2 5 10 16
На Схемі 6 показано одержання цих сполук. Вихідна сполука 5 реагує з 1,3-дикарбонільною сполукою 10 в апротонному розчиннику і в присутності амінооснови, як описано вище, при кімнатній температурі.
Дикарбонільні сполуки 10 одержують з комерційних джерел або можна одержати згідно з добре відомими сч ов методиками.
Звичайно, можливі і інші синтетичні шляхи. Зазвичай вони відрізняються від описаних вище порядком (о) проведення стадій. Два приклади показані на Схемі 7.
Схема 7 «- , « 12 В Ф
НМ М ю й А | й в! о СОН, - 13 ші с он г» А о - в . ' с 11 44 й НМ їз АХ «а : СМ о СМ 1
ГФ) Проміжну сполуку 11 одержують згідно з методиками описаними раніше. Її можна сконденсувати з кю пролінамідом (12) згідно з методикою описаною на Схемі 1 одержуючи проміжну сполуку 13. Її можна дегідратувати шляхом обробки трифтороцтовим ангідридом одержуючи цільову сполуку. Альтернативно, проміжну сполуку 11 можна сконденсувати з проліннітрилом (14) одержуючи цільові сполуки безпосередньо. 60 Сполуки загальної формули 1 (сполуки представленого винаходу) метаболізують в тілі до сполук загальної формули 5. Ці метаболіти є інгібіторами ОР-ІМ. б5
Схема 7 2 д! 1 : ; Й В п МУо
М шин В М б ак М жк! о СМ о см 7 5
Як обговорювалось раніше, інгібітори ОР-ІМ, як припускають, є корисними при лікуванні деяких медичних станів. Таким чином, сполуки представленого винаходу є корисними при лікуванні цих станів медичних станів.
Зокрема, сполуки представленого винаходу є корисними при лікуванні погіршення толерантності до глюкози і діабету типу 2. Вони також можуть бути корисними при лікуванні захворювань, таких як безпліддя в наслідок полікістозного синдрому яєчників. Наступним використанням є лікування недостатності гормону росту, що обумовлює малий зріст, інші медичні стани також включені в рамки цього винаходу.
Для використання при лікуванні цих захворювань, сполуки винаходу зазвичай включають у склад фармацевтичних композицій і формують в залежності від шляху введення. Такі композиції є другим аспектом с представленого винаходу. Фармацевтична композиція може містити інші фармацевтично прийнятні ексціпієнти, Ге) що зазвичай використовуються в цій галузі, такі як наповнювачи, розріджувачи, дисперганти, консерванти, барвники і смакові агенти і їм подібні. Вибір ексціпієнтів буде залежати від способу формування композиції і шляху її введення. Композиції можна призначати шляхами, що зазвичай використовуються в цій галузі.
Наприклад, композицію можна сформувати у таблетку, капсулу, сироп або порошок для орального введення, у - млинець або облатку для сублінгвального або букального введення, у супозиторій для ректального або чЕ вагінального введення, у розчин, суспензію або порошок для назального введення, у крем або лосьйон для місцевого введення, у пластир для трансдермального використання або у розчин або суспензію для підшкірного, о внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення. Форми для ін'єкцій можуть містити інкапсульовані і інші юю рецептури з контрольованим вивільненням, що відомі в цій галузі для депо призначення. Переважною композицією є таблетка для орального призначення. -
В третьому аспекті, винахід стосується способу лікування інтолерантності глюкози або діабету типу 2, де особі, що потребує такого лікування, призначають терапевтично ефективну кількість сполуки, що описана вище.
Режим дозування буде визначати лікар беручи до уваги характеристики пацієнта. Доза буде знаходиться в « інтервалі від їмг до 50Омг від одного разу на день до чотирьох разів на день. 7 70 Представлений раніше опис надалі описується за допомогою ряду прикладів. Вони приведені з ціллю с демонстрації виконання винаходу, але вони не повинні розглядатися як такі, що обмежують рамки винаходу. з Приклади
Розчинники і реагенти використовують безпосередньо без попередньої очистки. Структури всіх проміжних сполук було підтверджено за допомогою 'Н ЯМР. Кінцеві продукти характеризували за допомогою -1 що масспектрометрії і/або елементного аналізу.
Приклад 1 - (25)-1-((2'5)-2'(1"-Ацетоксиетоксикарбон:ламіно)-3',3'-диметилбутаноїл)піролідин-2-карбонітрил 1 (95) їз 50 -М 7 М й о о о ь. іме)
Розчин гідрохлориду (25)-1-(2'5)-2'-аміно-3,3'-диметилбутаноїл)піролідин-2-карбонітрилу (180мг, бо 0,7Зммоль; одержували згідно УепКіпе еї аї., УМУО95/15309), о-ацетоксиетил п-нітрофенілкарбонату (22Омг,
О,82ммоль; одержували згідно Айбехапаег еї аї., У. Мед. Спет. З1, 318, 1988) і триетиламіну (9Омг, О0,9О0ммоль) в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (/Омл). Цей розчин промивали 0,3М КН5БО ,, нас.
МансСоО»з, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма».5О)) і випарювали. Залишок 65 очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент ЕЮАс:Пет. Ефір 60-802С; 3:7) одержуючи білу тверду речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (17Омг, О,5О0ммоль, 6896).
МС: - ЕСІ "УМАНнУу -340,2 "ІН ЯМР (СОСІв): 5 1,02, 1,03 (9Н, 2хс), 1,42-1,46 (ЗН, м), 2,03, 2,05 (ЗН, 2х), 2,15-2,25 (4Н, м), 3,69-3,76 (2Н, м), 4,23-4,28 (1Н, м), 4,77-4,79 (1Н, м), 5,43 (1Н, д, 9У-9,5Гц), 6,73-6,77 (1Н, м) м.ч.
Приклад 2 - (25)-1-(М'Є«1"-Ацетоксиетоксикарбоніл)ізолейцил)піролідин-2-карбонітрил
Х ї 20 Розчин гідрохлориду (25)-1-(іізолейцил)піролідин-2-карбонітрилу (500мг, 2,04ммоль; одержували згідно
УепКіпз еї аї.,, М/095/15309), о-ацетоксиетил п-нітрофенілкарбонату (6б10мг, 2,27ммоль; одержували згідно
Аїехапдег еї аїЇ.,, У. Мей. Спет. 31. 318, 1988) і триетиламіну (25О0мг, 2,50ммоль) в дихлорметані (4Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (7Омл). Цей розчин промивали 0,3М КНБЗО,, нас. МансСо»з, водою і насиченим водним сч ов Возчином хлориду натрію, сушили (Ма»зЗО)) і випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент ЕЮАс:Пет. Ефір 60-802С; 3:7) одержуючи безбарвне масло, яке ідентифікували як вказану в заголовку (о) сполуку (480мг, 1,42ммоль, 70965).
МС: - ЕСІ "«М-Нну -340,0
ТН ЯМР (СОСІв): 5 0,86-0,89 (6Н, м), 0,92-0,97 (1Н, м), 1,41-145 (ЗН, м), 150-1,80 (2Н, м), 2,02 (ЗН, «-- 30 д, уУ52ГЦ), 2,14-2,27 (4Н, м), 3,60-3,75 (2Н, м), 423-426 (1Н, т, 9У-7,6ГЦ), 4,77 (1Н, д, -2,3Гу), « 5,30-5,50 (1Н, м), 6,73-6,77 (1Н, м) м.ч.
Приклад З - (25)-1-(«М'«Метоксикарбоніл)ізолейцил)піролідин-2-карбонітрил (зе)
ІС) 35 і -
Її М їх "то з с » М
Розчин гідрохлориду (25)-1-(іізолейцил)піролідин-2-карбонітрилу (З0Омг, 1,22ммоль; одержували згідно -1 УепКіпз еї аї., УМУ095/15309), метилхлорформіату (125мг, 1,3ммоль) і триетиламіну (15Омг, 1,50ммоль) в дихлорметані (40мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник 1 видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (/Омл). Цей розчин промивали 0,3М КН5БО ,, нас. сю МансСоО»з, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма».5О)) і випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (ЕАс:Пет. Ефір 60-802С; 4:6) одержуючи безбарвне масло, яке ї- ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (З1Омг, 1,1бммоль, 9596).
Кк МО:- ЕСІ "Ману -268,2
ТН ЯМР (СОСІз): 5 0,85-0,95 (6Н, м), 1,10-1,25 (1Н, м), 1,54-1,77 (2Н, м), 2,11-2,26 (4Н, м), 3,62 (ЗН, с), 3,66-3,79 (2Н, м), 4,21 (1Н, т, У-9,2Гц), 4,74-4,78 (1Н, м), 5,30 (1Н, д, У-9,1ГцЦ) м.ч.
Приклад 4 - (25)-1-(М')-(4"-Оксопент-2"-ен-2"-іл)ізолейцил)піролдин-2-карбонітрил
Ф) іме) 60 б5
70 ХА, що о М т Розчин гідрохлориду (25)-1-(іізолейцил)піролідин-2-карбонітрилу (150мг, О,біммоль; одержували згідно
УепкКіпз еї аї., МУО95/15309), 2,4-пентадіону (б8мг, 0,6в8ммоль) і триетиламіну (75мг, О0,75ммоль) в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (/Омл). Цей розчин промивали 0,3М КНБЗО;), нас. МансСоО»з, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма»5О)) і випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент ЕЮАс:Пет. Ефір 60-802С; 7:3) одержуючи безбарвне масло, яке ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (85мг, О0,29ммоль, 4795).
МС: - ЕСІ "Ману -292,3 "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 0,87-0,98 (6Н, м), 1,19-1,25 (1ІН, м), 1,61-1,69 (2Н, м), 1,84 (ЗН, с), 1,98 (ЗН, б), с 250 2,15-2,25 (4Н, м), 3,49-3,54 (1Н, м), 3,62-3,69 (1ІН, м), 3,95-3,98 (1Н, м), 4,75-4,79 (1Н, м), 4,98 (1Н, с), 11,09 (1Н, д, 9-81 Гц) м.ч. о
Приклад 5 - (25)-1-("Гліцилізолейцил)піролідин-2-карбонітрил «- « о Гзе)
ІС)
Н.М М і -
М «
Й ШИ | ші (а) (25)-1-Озолейцил)піролідин-2-карбонітрил с До розчину гемігідрату Вос-ізолейцину (0,96г, 4ммоль) і РУВОРО (2,34г, 4,5ммоль) в дихлорметані (25мл) :з» додавали ПОІРЕА (1,74мл, 1Оммоль). До цього розчину додавали твердий гідрохлорид (5)-піролідин-2-карбонітрилу (0,60г, 4,5ммоль) після чого додавали ще одну порцію ОІРЕА (697мкл, 4ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 2г. Розчинник видаляли на роторному випаровувачи і залишок -І переносили в етилацетат. Одержаний розчин промивали 0,3М бісульфатом натрію (2х), насиченим бікарбонатом натрію (2х), водою і насиченим хлоридом натрію. Органічну фазу сушили над безводним і-й сульфатом натрію і розчинник видаляли на роторному випаровувачи. Залишок розчиняли в суміші ТФО (95905) і
Ге) води (5905). Через 1г більшу частину ТФО і води видаляли при пониженому тиску, і залишок розтирали з ефіром, 5р одержуючи осад. Осад збирали і сушили в вакуумі одержуючи трифторацетатну сіль вказаного в заголовку о продукту у вигляді білої твердої речовини; вихід 0,58г (1,8ммоль, 45905). -З (6) (25)-1-("Гліцилізолейцил)піролідин-2-карбонітрил
До розчину Вос-гліцину (0,21г, 1,2ммоль) і РУВОРО (0,62г, 1,2ммоль) в дихлорметані (Змл) додавали ОІРЕА (522мкл, Зммоль). До цього розчину додавали продукт Прикладу 5а (0,28г, О0,9ммоль) після чого додавали ще одну порцію ОСІРЕА (157мкл, 0,9ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли на роторному випаровувачи і залишок переносили в етилацетат. Одержаний розчин промивали 0,3М бісульфатом
Ф) натрію (2х), насиченим бікарбонатом натрію (2х), водою і насиченим хлоридом натрію. Органічну фазу сушили ко над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляли на роторному випаровувачи. Залишок розчиняли в суміші ТФО (9595) і води (595) і суміш перемішували протягом ночі. Більшу частину ТФО і води видаляли при бо пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою одержуючи трифторацетатну сіль кінцевого продукту у вигляді білого порошку; вихід 171мг (5095).
Приклад 6 - (25)-1-(Аргінілізолейцил)піролідин-2-карбонітрил б5 н
До розчину Вос-Агоа(Міг)-ОН (0,58г, 1,2ммоль) і РУВОРФ (0,62г, 1,2ммоль) в дихлорметані (Змл) додавали
ПІРЕА (522мкл, Зммоль). До цього розчину додавали продукт Прикладу 5а (0,28г, О,Уммоль) після чого додавали ще одну порцію ОІРЕА (157мкл, 0,9ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли на роторному випаровувачи, і залишок переносили в етилацетат. Одержаний розчин промивали 0,3М бісульфатом натрію (2х), насиченим бікарбонатом натрію (2х), водою і насиченим хлоридом натрію. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляли на роторному випаровувачи. Залишок розчиняли в суміші ТФО (95905) і води (595) і суміш перемішували протягом ночі. Більшу частину ТФО і води видаляли при пониженому тиску і залишок розтирали з ефіром. Ефірний шар декантували і залишок очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою одержуючи трифторацетатну сіль кінцевого продукту у вигляді білого порошку; вихід 8Змг (19965). с
Приклад 7 - (25)-1-((2'5)-2(Ацетоксиметоксикарбоніламіно)-3',3'-диметил-бутаноїл)піролідин-2-карбонітрил Го) о о - о7 том ? н о зв о сю в
Розчин гідрохлориду (25)-1-((2'5)-2'-аміно-3,3'-диметилбутаноїл)піролідин-2-карбонітрилу (15Омг, 0О,біммоль; одержували згідно депКіпз еї аї., МУО95/15309), ацетоксиметил п-нітрофенілкарбонату (168мг, «
О,ббммоль; одержували згідно Аехапдег еї аїЇ., 9. Мей. Спепті 31, 318, 1988) і триетиламіну (7Омг, б,7Оммоль) в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього шщ с розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (7Омл). Цей розчин промивали 0,3М КНЗО,, й нас. МансСо», водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма».5О)) і випарювали. Залишок «» очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент Е(Ас:Пет. Ефір 60-802С; 4:6) одержуючи білу тверду речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (188мг, О,58ммоль, 9596).
МС: - ЕСІ УМАНУ 326,1 - ТН ЯМР (СОСІв): 5 1,03 (9Н, с), 2,09 (ЗН, с), 2,16-2,24 (4Н, м), 3,72-3,77 (2Н, м), 4,25 (1Н, д, г 4-9,6Гу), 4,77-4,80 (1Н, м), 5,68 (1Н, д), 5,68 (2Н, с) м.ч.
Приклад 8 - (25)-1-((2'5)-2'(1"-Ацетоксиетоксикарбоніламіно)-2'--циклогексилацетил)піролідин-2-карбонітрил (95) їз 50 -
Ф) й ото "
Розчин трифторацетату (25)-1-(2'5)-2'-аміно-2'-циклогексилацетил)піролідин-2-карбонітрилу (1ООмг, 0,28ммоль; одержували згідно УепКіпе еї аї., УУО95/15309), о-ацетоксиетил п-нітрофенілкарбонату (7бмг, бо О,29ммоль; одержували згідно Айбехапаег еї аї., У. Мед. Спет. З1, 318, 1988) і триетиламіну (З5мг, О0,35ммоль)
в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (/Омл). Цей розчин промивали 0,3М КН5БО ,, нас.
МансСоО»з, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма».5О)) і випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент Е(Ас:Пет. Ефір 60-802С; 4:6) одержуючи білу тверду речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (4Змг, 0,12ммоль, 4195).
МС: - ЕСІ "М-Ну -366,2
ТН ЯМР (СОСІв): 5 0,97-1,21 (4Н, м), 1,40-148 (ЗН, м), 1,67-1,77 (7Н, м), 2,02 (ЗН, д, 9-7,8Гц), 2,11-2,26 (АН, м), 3,65-3,73 (2Н, м), 4,16-4,22 (1Н, м), 4,76 (1Н, д, 9У-4,2Гц), 5,36-5,41 (1Н, м), 6,73-6,77 (1Н, м) м.ч.
Приклад 9 - (25)-1-((2'5)-2'(1"-Ацетоксиетоксикарбоніламіно)-4"4"-диметил-пентаноїл)піролідин-2-карбонітрил о Її о о о Е о СМ
Розчин трифторацетату / (25)-1-((2'5)-2'-аміно-4" 4"-диметилпентаноїл)піролідин-2-карбонітрилу (1ООмг, СМ 0,ЗОммоль; одержували згідно депКкіпе еї а, МУО95/15309), з-ацетоксиетил п-нітрофенілкарбонатгу (87мгГг, о
О,ЗЗммоль; одержували згідно Абехапаег еї аї., У. Мед. Спет. 31. 318, 1988) і триетиламіну (4Омг, О,4Оммоль) в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (/Омл). Цей розчин промивали 0,3М КН5БО ,, нас.
МансоОз, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма»5О)) і випарювали. Залишок Ж" очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент ЕАс:Пет. Ефір 60-802С; 4:6) одержуючи білу тверду «Е речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (З2мг, 0,09ммоль, 3195).
МС: - ЕСІ /МАНУ 354,2 о
ТН ЯМР (СОСІ8): 5 0,97, 0,98 (9Н, 2хс), 1,41-143 (ЗН, м), 1,44-1,62 (2Н, м), 2,03 (ЗН, д, 9У-2,3Гц), 2,16-2,21 (4Н, м), 3,61-3,63 (1Н, м), 3,74-3,78 (1ІН, м), 4,45-4,52 (1Н, м), 4,75-4,77 (1Н, м), 5,24-5,29 (1Н, їм м), 6,73-6,78 (1Н, м) м.ч.
Приклад 10 - (25)-1-(«М'«1"-Ацетоксиетоксикарбоніл)-О'-трет-бутилсериніл)піролідин-2-карбонітрил «
Ж : с :» о о 6; " т о о М
Фо Н 1 о у; - М Розчин гідрохлориду (25)-1-(О'-трет-бутилсериніл)піролідин-2-карбонітрилу (ЗОмг, 0,11ммоль; одержували згідно УепкКіпз еї аї., МУО95/15309), х-ацетоксиетил п-нітрофенілкарбонату (32мг, 0,12ммоль; одержували згідно
Аїехапдег еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 31, 318, 1988) і триетиламіну (20мг, О,20ммоль) в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (7Омл). Цей розчин промивали 0,3М КНБЗО,, нас. МансСо»з, водою і насиченим водним
ІФ) розчином хлориду натрію, сушили (Ма»зО)) і випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії ко (елюент ЕЮАс:Пет. Ефір 600-802; 4:16) одержуючи білу тверду речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (14мг, О0,038ммоль, 3590). бо МС: - ЕСІ "«М-Ну -370,1
ТН о ЯМР (СОСІв): 8 1,11-1,15 (9Н, м), 1,41-1,45 (ЗН, м), 2,04 (ЗН, д, 4-4,9Гц), 2.10-2,15 (2Н, м), 3,43-3,62 (5Н, м), 3,90-4,00 (1Н, м), 4,50-4,65 (1Н, м), 4,73 (1Н, д, У-5,2Гц), 5,45-5,72 (1Н, м), 6,76-6,79 (1Н, м) м.ч.
Приклад 11 - (25)-1-(«Мо-(1-Ацетоксиетоксикарбоніл)-М 5-п-толуолсульфоніллізиніл)піролідин-2-карбонітрил б5
З.
Ї Ві Мем
І Х її ре Я, 7 Н о СМ
Розчин трифторацетату (25)-1-"Моо-п-толуолсульфоніллізиніл)піролідин-2-карбонітрилу (10Омг, 0,20ммоль; одержували згідно УепКкіпе еї аї., МУО95/15309), цз-ацетоксиетил п-нітрофенілкарбонату (бімг, 0,2Зммоль; с р; одержували згідно Абехапдег еї аіЇ., 9. Мед. Спет. 31, 318, 1988) і триетиламіну (ЗОмг, О,ЗОммоль) в о дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (/Омл). Цей розчин промивали 0,3М КН5БО ,, нас.
МансСоО»з, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма».5О)) і випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент Е(Ас:Пет. Ефір 60-802С; 7:3) одержуючи білу тверду с: речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (51мг, 0,1Оммоль, 4996). «
МС: - ЕСІ "М-Ну -509,0
ТН ЯМР (СОСІ8): 5 1,41-1,48 (6Н, м), 1,51-1,69 (2Н, м), 2,05 (ЗН, д, 9-18,3Гц), 2,12-2,28 (БН, м), 2,41 ме) (ЗН, с), 2,86-2,93 (2Н, м), 3,63-3,64 (2Н, м), 4,38-4,42 (1Н, м), 4,72-4,73 (1Н, м), 4,74-4,79, 5,10-5,20 (1Н, 2хм), ю 5,54-5,62 (1Н, м), 6,74-6,79 (1Н, м), 7,29 (2Н, д, 9У-7,7Гц), 7,71 (2Н, д, У-8,4Гц) м.ч.
Приклад 12 -ї- (25)-1-(М-(1--Ацетоксиетоксикарбоніл)-М-(2"-(57-ціаноп!ридин-2"-іламіно)етил)гліциніл)піролідин-2-карбонітрил о « ші с М
І» о о М з о СМ -І 1 ч м М чн т» че й з М
Ф, Розчин біс(трифторацетату) 1-42-(5-ціанопіридин-2-іл)аміно|етилІаміно|ацетил)-2-ціано-(5)-піролідину ко (100мг, О,19ммоль; одержували згідно МіПНйацег еї аї., УУО98/19998), о-ацетоксиетил п-нітрофенілкарбонату (5бмг, 0,21ммоль; одержували згідно Аіехапдег еї аЇ., У. Мей. Спет. 31. 318, 1988) і триетиламіну (5Омг, 60 09,5О0ммоль) в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (7Омл). Цей розчин промивали 0,3М КНЗО,, нас. МансСо», водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма».5О)) і випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент ЕТАс:Пет. Ефір 60-802С; 9:11) одержуючи білу тверду речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (1Змг, 0,0Зммоль, 1695). бо МС: - ЕСІ "М.Ну -429,2
"ЯН ЯМР (СОСІ8): 85 1,21-1,32 (ЗН, м), 1,40-1,46 (1Н, м), 1,99-2,05 (4Н, м), 2,17-2,31 (4Н, м), 3,50-3,63 (6Н, м), 4,40-4,50 (ІН, м), 4,77 (1Н, д, 9У-5,9Гц), 6,45-6,49 (1Н, м), 6,68-6,77 (1Н, м), 7,44-7,48 (1Н, м), 8,32 (1Н, с) м.ч.
Приклад 13 - (25)-1-(М'«Бензилоксикарбоніл)-О'-трет-бутилтреонініл)-піролідин-2-карбонітрил суку
Розчин гідрохлориду (25)-1-(О'-трет-бутилтреонініл)піролідин-2-карбонітрилу (З5мг, 0,12ммоль; одержували згідно УепкКіпз еї аї., МУО95/15309), бензилхлорформіату (32мг, О,1Зммоль) і триетиламіну (24мг, 0,24ммоль) в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (/Омл). Цей розчин промивали 0,3М КН5БО ,, нас. с
Мансоз, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма»5О5) і випарювали. Залишок. (У очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент: хлороформ:метанол; 98:22) одержуючи білу тверду речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (47мг, 0,12ммоль, 10096).
МС: - ЕСІ "«М-НнуУ -388,3 «- зо ТН ЯМР (СОСІ8): 5 1,10-1,30 (ЗН, м), 1,18 (9Н, с), 2,00-2,45 (4Н, м), 3,55-3,70 (ІН, м), 3,85-4,00 (2Н, м), 4,30-4,40 (1Н, м), 4,70-4,80 (1Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,75 (1Н, д, У-8,15Гц), 7,20-7,45 (5Н, м) м.ч. в
Приклад 14 - (25)-1-(5-трет-Бутил-М'-етилоксикарбоніл)цистеїніл)піролідин-2-карбонітрил с
ІС) і - о їх ші с ото М й п Н сю щ о, сл Розчин трифторацетату /(25)-1-(5'-трет-бутилцистеїніл)піролідин-2-карбонітрилу (100Омг, 0,27ммоль; одержували згідно УепКіпв еї аї., М/095/15309), етилхлорформіату (З5мг, 0,32ммоль) і триетиламіну (5Омг, (95) 0О,5Оммоль) в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього їх 50 розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (7Омл). Цей розчин промивали 0,3М КНЗО,, нас. МансСо», водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма».5О)) і випарювали. Залишок -. й очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент Е(Ас:Пет. Ефір 60-802С; 8:2) одержуючи білу тверду речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (ЗОмг, 0,092ммоль, 3596).
МС: - ЕСІ /"«МіНну -328,1 25 ТН ЯМР (СОСІв): 85 1,18 (ЗН, т, 9-7Гц), 1,30 (9Н, с), 2,17-2,24 (4Н, ш м), 2,82-2,85 (2Н, м), 3,70-3,82
ГФ) (2Н, ш м), 4,05-4,09 (2Н, м), 4,48-4,53 (1Н, м), 4,74-4,77 (1Н, м), 5,41-5,44 (1Н, м) м.ч.. т Приклад 15 - (25)-1-(«Ме-Ацетил-Мо-бензоїллізиніл)піролідин-2-карбонітрил 60 б5
Х ів о су
Розчин трифторацетату (25)-1--"Мо-ацетиллізиніл)піролідин-2-карбонітрилу (100мг, О0,22ммоль; одержували сч згідно УепКіпз еї аї., МУО95/15309), бензоїлхлориду (34Змг, 0,24ммоль) і триетиламіну (45мг, 0,45ммоль) в (о) дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (/Омл). Цей розчин промивали 0,3М КНЗО ,4, нас.
МансСоО»з, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма».5О)) і випарювали. Залишок «- очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент хлороформ: метанол; 97:3) одержуючи білу тверду й й речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (8Змг, 0,22ммоль, 10096). «І
МС: - ЕСІ "М-Ну -387,6 со "ЯН ЯМР (СОСІз): 5 1,56-1,78 (4Н, ш м), 1,94 (ЗН, с), 2,12-2,20 (4Н, ш м), 3,21-3,23 (2Н, м), 3,59-3,72 (2Н, м), 4,65-4,69 (2Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,18-5,21 (1Н, м), 6,69-6,72 (1Н, м), 7,24-7,34 (5Н, м) м.ч. юю
Приклад 16 - (25)-1-(М2-(Ацетил)-Мо-бензилоксикарбоніл)орнітиніл)-піролідин-2-карбонітрил - ) Н їх щі о М З с ;» й о, - о с М і М во Н - о СИ
Розчин трифторацетату (25)-1-«(Мо-(бензилоксикарбоніл)орнітиніл)піролідин-2-карбонітрилу (10Омг, 99 О,2Зммоль; одержували згідно УепКіпе еї аї.,, М/О95/15309), ацетилхлориду (20мг, О0,2бммоль) і триетиламіну
ГФ) (5Омг, О,5О0ммоль) в дихлорметані (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (7Омл). Цей розчин промивали 0,3М
КНЗО,, нас. МансСо», водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма»5О)) і випарювали.
Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (елюент хлороформ:метанол; 97:3) одержуючи білу 60 тверду речовину, яку ідентифікували як вказану в заголовку сполуку (49мг, О,1Зммоль, 5596).
МС: - ЕСІ "Ману -371,2
ТН ЯМР (СОСІв): 5 1,30-1,65 (4Н, м), 1,75-1,95 (2Н, м), 1,90 (ЗН, с), 2,10-2,40 (4Н, м), 3,10-3,30 (2Н, м), 3,65-3,90 (2Н, м), 4,70-4,90 (2Н, м), 5,90-6,00 (1Н, м), 7,30-7,50 (4Н, м), 7,70-7,80 (2Н, м) м.ч. 65 Приклад 17 - /п міго іппіріюгу асіїміу мив. ОР-ЇМ
Досліджували сполук попередніх прикладів на інгібування ОР-ЇМ згідно з методом описаним АвзПпугогій еї аї|.
(Вісога. Мей. Спет. Гей. 1996, 6(10), 1163-66). Не спостерігалось інгібуючої активності до 1ОмМкМ, з чого випливає, що проліки винаходу є, в принаймні, 1000 разів менш активними ніж інгібітори, похідними яких вони є. Відповідно, можна припустити, що будь яка активність іп мімо є наслідком біоперетворення у вихідні інгібітори.
Приклад 18 - Іп мімо активність на моделі толерантності до глюкози
Активність сполук досліджували на самицях щурів 7исКег Рацйу віком 10-20 неділь. Тварин не годували протягом ночі і потім їм вводили тестуємі сполуки (1Омг/кг) у вигляді розчину для орального введення за допомогою зонду. Через одну годину відбирали зразки крові (200мкл) з хвостової вени для встановлення основного рівня глюкози ((-0), потім тваринам давали орально глюкозу (г/кг як 4095 ваг/об розчин). Відбирали /о Зразки крові (-10, 20, 30, 60 ії 120 хвилин. Рівень глюкози визначали використовуючи ферментне дослідження.
Результати приведені в Таблиці нижче. ів
Сполукою для порівняння у приведених вище експериментах була сполука Прикладу 11 УМО 95/15309. Це вихідна сполука для проліків Прикладів 2-6 представленого винаходу.
З представлених вище результатів зрозуміло, що проліки ефективні при зменшенні гіперглікемії, що викликана глюкозою, але вони не завжди є такими ж ефективними як порівняльна сполука на перших етапах с дослідження. Це було очікуваним для проліків, що перетворюються з високим виходом у вихідний лікарський (5) засіб. Результати перших етапів дослідження є наслідком метаболітичного перетворення циркулюючого пролікарського засобу.
В окремих експериментах тестуємі сполуки вводили в тих же самих дозах (1Омг/кг) але з 12 годин до орального введення глюкози. Результати приведені нижче. «- « ст др шю яко о й -
АС (площина під кривою концентрація-ч-ас) є значно зменшеним, показує що проліки мають значну антигіперглікемічною активністю протягом 12 годин.
Приведені вище результати демонструють, що сполуки представленого винаходу проявляють « антигіперглікемічну активність після орального призначення в відповідних тваринних моделях неприйняття глюкози. Крім того, як і очікувалось, вони є ефективними при лікуванні погіршення толерантності до глюкози у - с людей і діабету типу 2. Крім того, іп мімо результати підтвердили, що проліки перетворюються у активні а інгібітори ОР-М, і що вони можуть бути корисні при лікуванні всіх інших патологій, для яких пропонуються "» такі інгібітори в якості терапевтичних агентів.
Приклад 19 - Фармацевтичні рецептури 19А - 5Омг Таблетки -і Таблетки, що містять 5Омг сполуки Прикладу 1, одержували наступним чином: і-й Сполука Прикладу 154,5г
ОО Кукурудзяний крохмаль 53,5Бг
Гідроксипропілцелюлоза 13,5г шк Кальцій карбоксиметилцелюлоза 11,0г - Стеарат магнію 2,0г
Лактоза 165,5г
Загалом дО ог
Матеріали змішували і потім пресували одержуючи 2000 таблеток по 200мг, кожна містила 5О0мг сполуки іФ) Прикладу 1. ко Сполуки Прикладів 2, З ії 5 формували окремо у відповідні таблетки тим же самим способом. Сполуки прикладів 4 і 6-16 формували окремо подібним чином в таблетки, що містять 100Омг відповідної сполуки.
Claims (28)
1. Сполука загальної формули 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, б5 в! , и; ШИ щ й а М 1 де А є ха ; Н або в ве ; 70 Р Е! ря т о -6ВК- ре В" вибирають з Н, С4-Св алкілу (включаючи розгалужений алкіл і циклоалкіл), (СНо)аМнНМ!, (СНо)ЬСОМУг, (СНадСОМиЗ, СН(Ме)ОММУ, (СНо)а-СвНА-М? і (СНо)е5Му?, де а є 2-5, 5 е 1-4, с є 1-2, й є 1-2, е є 1-3, М/! є СОМУЄ,
75. СОМ або 502МУ?, Му? є ОН, МН», ОМУ? або МНМУЄ, М/З є Н або МУ/?, МУ? є Н або МУ/б, Му? є Н, ОН або ОМе, і М. є
С.і-Св алкілом, бензилом, необов'язково заміщеним фенілом, необов'язково заміщеним гетероарилом, що можуть необов'язково містити до двох замісників, які вибирають С.-Сз алкілу, С--Сз алкокси, Е і Сі; В2 є Н або (Сно)МН-СеНУМ-У, де п є 2-4 і ХУ вибирають з Н, Е, СІ, МО» і СМ, або В і 82 разом є -«(СНа)р-, де р є З або 4; Х вибирають з (Ї) одної або більшої кількості І -А-аміннацильних груп вибраних з Аа, Аго, Азп, Авзр, Суз, Сп, Сім, СУ, Нів, Пе, І ем, І ув, Меї, РНе, Ро, Зег, ТНг, Тгр, Туг і Маї; (ї) груп ЕЗСО, де ВЗ є воднем, С4-Се алкілом (включаючи розгалужений алкіл і циклоалкіл) або фенілом; (її) груп В'ЄСОС(ВХКЗОСО, де КЕ" є воднем, С1-Св алкілом (включаючи розгалужений алкіл і циклоалкіл), см бензилом або необов'язково заміщеним фенілом, який може бути заміщений до двох замісників, які вибирають з (о) С1-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси, Е і СІ, і 2? і КЗ є кожний, незалежно, воднем або С.4-Св алкілом або В? і К5 разом є -(СНо)т-, де т є 4-6; і (ім) метоксикарбонілу, етоксикарбонілу і бензилоксикарбонілу; «- В" вибирають з піридилу і необов'язково заміщеного фенілу, який може бути заміщений до двох замісників, які вибирають з С.-Сз алкілу, С4-Сз алкокси, ЕР, СІ, МО», СМ і СОН; в ВЗ є Н або С1-Сз алкілом; і с В є Н, С4-Св алкілом, Сі1-Се алкокси або фенілом ю за виключенням ІМ-(2-Маї1)-2-ціанопіролідину. Зо
2. Сполука згідно з пунктом 1, де В! є іншимніж Ні Б є Н. в.
3. Сполука згідно з пунктом 2, де В! є С.4-Св алкілом.
4. Сполука згідно з пунктом 1, де В є Н, А є групою загальної формули 2 або 4, і В? є (СНо)ЛМН-С5НаМ-У.
5. Сполука згідно з пунктом4, депє2 іМ є СМ. « дю б. Сполука згідно з пунктом 5, де МН замісник знаходиться в 2-положенні і ціаногрупа знаходиться в з 5б-положенні піридильного кільця.
с
7. Сполука згідно з пунктом 1, де А є групою загальної формули 2 і Х є аміннацильною групою. :з»
8. Сполука згідно з пунктом 7, де аміноацильна група є лізилом або аргінілом.
9. Сполука згідно з пунктом 8, де аміноацильна група є аргінілом.
10. Сполука згідно з пунктом 7, де аміноацильна група є гліцинілом. - 175
11. Сполука згідно з пунктом 1, де А є групою загальної формули 2 і Х є ЕВ'СООС(В В ЗОсСО.
12. Сполука згідно з пунктом 11, де В є С1-Св алкілом. іні
13. Сполука згідно з пунктом 11, де один з ВЗівВ є Н і іншій є метилом. (95)
14. Сполука згідно з пунктом 11, де В є метилом, один з В? і Б є Н і іншій є метилом. 1» 50
15. Сполука згідно з пунктом 1, де А є групою загальної формули 2 і Х є метоксикарбонілом.
16. Сполука згідно з пунктом 1, де А є групою загальної формули 3.
-. й 17. Сполука згідно з пунктом 1, де А є групою загальної формули 4.
18. Сполука згідно з пунктом 17, де еВ є С1-Сз алкілом.
19. Сполука згідно з пунктом 18, де Е8 є метилом. 25
20. Сполука згідно з пунктом 17, де ВЗ є С4-Сз алкілом або С4-Сз алкокси. ГФ)
21. Сполука згідно з пунктом 20, де Р? є метилом або метокси. 7
22. Сполука згідно з пунктом 1, яку вибирають з (25)-1-((2'5)-2'-(1"-ацетоксіетоксикарбоніламіно)-3',3'-диметилбутаноїл)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1-(М'Є«1"-ацетоксіетоксикарбоніл)ізолейцил)піролідин-2-карбонітрилу; 60 (25)-1-(«М'метоксикарбоніл)ізолейцил)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1-4(М')-(4"-оксопент-2"-ен-2"-іл)ізолейцил)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1-(гліцилізолейцил)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1-(аргінілізолейцил)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1-((2'5)-2'(ацетоксиметоксикарбоніламіно)-3,3'-диметилбутаноїл)піролідин-2-карбонітрилу; бо (25)-1-((2'5)-2'-(1"-ацетоксіетоксикарбоніламіно)-2'--циклогексилацетил)піролідин-2-карбонітрилу;
(25)-1-((2'5)-2'-(1"-ацетоксіетоксикарбоніламіно)-4"4"-диметилпентаноїл)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1-(М'Є«1"-ацетоксіетоксикарбоніл)-О'-трет-бутилсериніл)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1-(МА-(1"-ацетоксіетоксикарбоніл)-М е-п-толуолсульфоніллізиніл)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1-(М-(1"-ацетоксіетоксикарбоніл)-М-(2"-(5"-ціанопіридин-2"-іламіно)етил)гліциніл)піролідин-2-карбон ітрилу; (25)-1-(М'бензилоксикарбоніл)-О'-трет-бутилтреонініл)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1-(5-трет-бутил-М'-"етилоксикарбоніл)цистеїніл)піролідин-2-карбонітрилу; (25)-1(Мо-ацетил-МА-бензоїллізиніл)піролідин-2-карбонітрилу і 70 (25)-1-«МА-(ацетил)-Мо-(сензилоксикарбоніл)орнітиніл)піролідин-2-карбонітрилу.
23. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, яку вибирають з оптичних ізомерів сполук, згаданих в будь-якому з попередніх пунктів.
24. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, яку вибирають з фармацевтично прийнятних солей сполук, згаданих в будь-якому з попередніх пунктів.
25. Фармацевтична композиція, що містить як активний агент сполуку, яку вибирають з сполук будь-якого з попередніх пунктів або М-(7-Ма1)-2-ціанопіролідин.
26. Композиція згідно з пунктом 25, яку використовують для лікування погіршення толерантності до глюкози та діабету типу 2.
27. Спосіб лікування погіршення толерантності до глюкози та діабету типу 2, що полягає у призначенні суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполук(и) згідно з будь-яким з пунктів 1-24.
28. Використання сполуки або сполук згідно з будь-яким з пунктів 1-24 у виробництві медикаментів для лікування погіршення толерантності до глюкози та діабету типу 2. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (5) мікросхем", 2006, М 4, 15.04.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «- « со ІС)
м. ші с ;» -І 1 (95) їз 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9928330.1A GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | Novel antidiabetic agents |
| PCT/GB2000/004572 WO2001040180A2 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-30 | N-substituted 2-cyanopyrrolidines and their use as antidiabetic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75341C2 true UA75341C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=10865461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002054387A UA75341C2 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-30 | Antidiabetic agents |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6911467B2 (uk) |
| EP (1) | EP1351932A2 (uk) |
| JP (1) | JP2003515585A (uk) |
| KR (1) | KR20020063185A (uk) |
| CN (1) | CN1192020C (uk) |
| AU (1) | AU781060B2 (uk) |
| BR (1) | BR0015788A (uk) |
| CA (1) | CA2392713A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20021520A3 (uk) |
| EE (1) | EE200200273A (uk) |
| GB (1) | GB9928330D0 (uk) |
| HR (1) | HRP20020421B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0203700A3 (uk) |
| IL (2) | IL149359A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02005253A (uk) |
| MY (1) | MY131036A (uk) |
| NO (1) | NO20022502D0 (uk) |
| PL (1) | PL355333A1 (uk) |
| RU (1) | RU2265012C2 (uk) |
| SK (1) | SK7212002A3 (uk) |
| UA (1) | UA75341C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001040180A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200204283B (uk) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| CA2450579A1 (en) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| ATE380175T1 (de) | 2001-06-27 | 2007-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrrolidine als dipeptidyl peptidase inhibitoren |
| DE10154689A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Probiodrug Ag | Substituierte Aminoketonverbindungen |
| JP4357293B2 (ja) | 2001-06-27 | 2009-11-04 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類 |
| CN1723196A (zh) | 2001-06-27 | 2006-01-18 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷 |
| GB0125446D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Novel anti-diabetic agents |
| US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
| JP4359146B2 (ja) | 2002-02-13 | 2009-11-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なピリジン−およびピリミジン−誘導体 |
| ES2252656T3 (es) | 2002-02-13 | 2006-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos derivados de piridina y quinolina. |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2004050022A2 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CA2518465A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN1784220B (zh) | 2003-05-05 | 2011-08-03 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用 |
| EP1961416B1 (en) | 2003-05-05 | 2013-01-23 | Probiodrug AG | Use of inhibitors of glutaminyl cyclase for treating psoriasis, rheumatoid arthritis or atherosclerosis. |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| WO2005000848A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-01-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors |
| ATE437876T1 (de) | 2003-06-20 | 2009-08-15 | Hoffmann La Roche | Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| KR20060041309A (ko) * | 2003-08-13 | 2006-05-11 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도 |
| US7205409B2 (en) | 2003-09-04 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| EP1699777B1 (en) * | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1697342A2 (en) * | 2003-09-08 | 2006-09-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| BRPI0415409A (pt) | 2003-10-15 | 2006-12-05 | Probiodrug Ag | uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato |
| AU2004290499C1 (en) | 2003-11-03 | 2011-02-24 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| WO2005049022A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Novartis Ag | Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| RU2766487C2 (ru) | 2004-01-20 | 2022-03-15 | Новартис Аг | Композиция и способ прямого прессования |
| CA2554809C (en) | 2004-02-05 | 2014-04-29 | Probiodrug Ag | Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| UA85871C2 (uk) | 2004-03-15 | 2009-03-10 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Інгібітори дипептидилпептидази |
| US7687638B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7842707B2 (en) | 2004-07-23 | 2010-11-30 | Nuada, Llc | Peptidase inhibitors |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| EP1831165A1 (en) | 2004-12-20 | 2007-09-12 | F. Hoffmann-Roche AG | 4-aminopiperidine derivatives |
| JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
| CN101103032B (zh) | 2004-12-24 | 2011-05-11 | 大日本住友制药株式会社 | 双环吡咯衍生物 |
| KR20080000665A (ko) * | 2005-04-22 | 2008-01-02 | 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 | 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 억제제 |
| US7399869B2 (en) * | 2005-05-19 | 2008-07-15 | Genentech, Inc. | Fibroblast activation protein inhibitor compounds and methods |
| EP1910317B1 (en) | 2005-07-20 | 2013-07-03 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| CA2617715A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor |
| EP1760076A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
| MY147393A (en) * | 2005-09-14 | 2012-11-30 | Takeda Pharmaceutical | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PT1931350E (pt) * | 2005-09-14 | 2014-02-12 | Takeda Pharmaceutical | Administração de inibidores de dipeptidil peptidase |
| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2007112368A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
| WO2007123686A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-01 | Point Therapeutics, Inc. | Dpp inhibitors and uses thereof |
| AU2007235876A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Probiodrug Ag | Enzyme inhibitors |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| EP2540725A1 (de) | 2006-05-04 | 2013-01-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| MX2009002772A (es) * | 2006-09-13 | 2009-05-28 | Takeda Pharmaceutical | Uso de 2-6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrilo. |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| US8278345B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-10-02 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| ATE554085T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-05-15 | Probiodrug Ag | Neue inhibitoren von glutaminylcyclase |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| KR20120030570A (ko) | 2007-04-03 | 2012-03-28 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용 |
| EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| US8338450B2 (en) * | 2007-09-21 | 2012-12-25 | Lupin Limited | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| MY155630A (en) * | 2008-03-05 | 2015-11-13 | Nat Health Research Institutes | Pyrrolidine derivatives |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| DE102008062136B4 (de) | 2008-12-16 | 2012-05-03 | Kamamed Ug | Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch |
| CN102256976A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-23 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| WO2010146597A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors |
| JP5934645B2 (ja) | 2009-09-11 | 2016-06-15 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体 |
| KR20240090632A (ko) | 2009-11-27 | 2024-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| NZ602312A (en) | 2010-03-10 | 2014-02-28 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
| WO2011161161A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Diabetes therapy |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US8883800B2 (en) | 2011-07-15 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| JP6218811B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EA021236B1 (ru) * | 2012-10-03 | 2015-05-29 | Дафот Энтерпраизес Лимитед | Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| EA201791982A1 (ru) | 2015-03-09 | 2020-02-17 | Интекрин Терапьютикс, Инк. | Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии |
| CN109310697A (zh) | 2016-06-10 | 2019-02-05 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀和二甲双胍的组合 |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| JP2020515639A (ja) | 2017-04-03 | 2020-05-28 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト |
| ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
| EP4263535A1 (en) * | 2020-12-17 | 2023-10-25 | Astrazeneca AB | N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides |
| CN115368344A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-22 | 湖北科技学院 | 组氨酸类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| DE122010000020I1 (de) | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US6319902B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-11-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| DE60021254T2 (de) * | 1999-03-15 | 2006-04-20 | AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | N-cyanomethylamide als protease inhibitoren |
| GB9906715D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
| GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
| US6172081B1 (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
-
1999
- 1999-11-30 GB GBGB9928330.1A patent/GB9928330D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-30 EP EP00977749A patent/EP1351932A2/en not_active Withdrawn
- 2000-11-30 MX MXPA02005253A patent/MXPA02005253A/es active IP Right Grant
- 2000-11-30 BR BR0015788-0A patent/BR0015788A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 HR HR20020421A patent/HRP20020421B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 JP JP2001541866A patent/JP2003515585A/ja active Pending
- 2000-11-30 SK SK721-2002A patent/SK7212002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 AU AU15384/01A patent/AU781060B2/en not_active Ceased
- 2000-11-30 IL IL14935900A patent/IL149359A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-30 HU HU0203700A patent/HUP0203700A3/hu unknown
- 2000-11-30 RU RU2002117298/04A patent/RU2265012C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 US US10/129,787 patent/US6911467B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-30 UA UA2002054387A patent/UA75341C2/uk unknown
- 2000-11-30 CN CNB008164568A patent/CN1192020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-30 WO PCT/GB2000/004572 patent/WO2001040180A2/en not_active Ceased
- 2000-11-30 CZ CZ20021520A patent/CZ20021520A3/cs unknown
- 2000-11-30 PL PL00355333A patent/PL355333A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 EE EEP200200273A patent/EE200200273A/xx unknown
- 2000-11-30 KR KR1020027006133A patent/KR20020063185A/ko not_active Abandoned
- 2000-11-30 CA CA002392713A patent/CA2392713A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-04-25 IL IL149359A patent/IL149359A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-14 MY MYPI20021737A patent/MY131036A/en unknown
- 2002-05-27 NO NO20022502A patent/NO20022502D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 ZA ZA200204283A patent/ZA200204283B/xx unknown
-
2005
- 2005-04-15 US US11/106,594 patent/US7169806B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6911467B2 (en) | 2005-06-28 |
| AU1538401A (en) | 2001-06-12 |
| NO20022502L (no) | 2002-05-27 |
| US20050203031A1 (en) | 2005-09-15 |
| CZ20021520A3 (cs) | 2002-10-16 |
| AU781060B2 (en) | 2005-05-05 |
| HRP20020421B1 (en) | 2008-01-31 |
| US7169806B2 (en) | 2007-01-30 |
| IL149359A (en) | 2007-10-31 |
| CN1402706A (zh) | 2003-03-12 |
| PL355333A1 (en) | 2004-04-19 |
| CN1192020C (zh) | 2005-03-09 |
| WO2001040180A2 (en) | 2001-06-07 |
| CA2392713A1 (en) | 2001-06-07 |
| HRP20020421A2 (en) | 2004-02-29 |
| MXPA02005253A (es) | 2002-11-07 |
| HUP0203700A2 (hu) | 2003-03-28 |
| SK7212002A3 (en) | 2002-12-03 |
| HUP0203700A3 (en) | 2004-01-28 |
| BR0015788A (pt) | 2002-07-16 |
| WO2001040180A3 (en) | 2001-11-08 |
| EP1351932A2 (en) | 2003-10-15 |
| GB9928330D0 (en) | 2000-01-26 |
| JP2003515585A (ja) | 2003-05-07 |
| KR20020063185A (ko) | 2002-08-01 |
| ZA200204283B (en) | 2003-09-03 |
| MY131036A (en) | 2007-07-31 |
| IL149359A0 (en) | 2002-11-10 |
| NO20022502D0 (no) | 2002-05-27 |
| RU2265012C2 (ru) | 2005-11-27 |
| US20030096857A1 (en) | 2003-05-22 |
| EE200200273A (et) | 2003-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75341C2 (en) | Antidiabetic agents | |
| US12275716B2 (en) | Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use | |
| EP0303697B1 (en) | Derivatives of physiologically active substance k-252 | |
| JP3273515B2 (ja) | 抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類 | |
| JP3798337B2 (ja) | 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| MXPA00005253A (es) | Una carpeta de hojas sueltas que incluye un marco exterior para una imagen. | |
| WO2013106646A2 (en) | Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase | |
| SK285048B6 (sk) | Heterocyklické azahexánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie | |
| EP0940400A1 (en) | Novel heterocyclic amide compounds and medicinal uses thereof | |
| HUT74744A (en) | Antiviral esters of aspartate-protease substrate isosteres | |
| IE902295A1 (en) | Amino acid analog cck antagonists | |
| EP0751145A2 (en) | HIV-protease inhibitors | |
| KR20210130753A (ko) | Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체 | |
| FR2614533A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| WO2002060880A1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| US6222043B1 (en) | Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| WO1993001163A1 (fr) | Derive amino acide | |
| CA3155114A1 (en) | Semicarbazide-sensitive amino oxidase inhibitors and use thereof | |
| WO2016034634A1 (fr) | Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak | |
| NZ514017A (en) | Novel dipeptide compound and medicinal use thereof | |
| TW202613092A (zh) | Gspt1降解劑抗體偶聯物 | |
| WO2023230472A1 (en) | Inhibitors of molluscum contagiosum infection and methods using the same | |
| HK40045520A (en) | Protein degradation targeting compound, anti-tumor application, intermediate thereof and use of intermediate | |
| CA2269720A1 (en) | Novel heterocyclic amide compound and pharmaceutical use thereof | |
| JPWO2001047948A1 (ja) | 新規なジペプチド化合物及びその医薬用途 |