UA75567C2 - Oral formulation containing thrombin inhibitor, process for their manufacture and method for preventing and treating thrombembolism - Google Patents
Oral formulation containing thrombin inhibitor, process for their manufacture and method for preventing and treating thrombembolism Download PDFInfo
- Publication number
- UA75567C2 UA75567C2 UA2001021082A UA2001021082A UA75567C2 UA 75567 C2 UA75567 C2 UA 75567C2 UA 2001021082 A UA2001021082 A UA 2001021082A UA 2001021082 A UA2001021082 A UA 2001021082A UA 75567 C2 UA75567 C2 UA 75567C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition according
- oral composition
- thrombin inhibitor
- previous items
- content
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 4
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 27
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- -1 rice starch Polymers 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано тверду дозовану форму інгібітору тромбіну низької молекулярної маси, 2 яку сформовано як таблетку з негайним вивільненням (НВ), а також спосіб її виготовлення. Винахід стосується також медичного використання композиції при профілактиці чи лікуванні тромбоемболії.
Інгібітор тромбіну, що використовують у композиції згідно з винаходом є лікувальним засобом низької молекулярної маси з залежною від рН розчинністю, для якої характерна повільна розчинність при основних значеннях рН та різке збільшення розчинності протонованої форми при кислих значеннях рН. Тому при 710 застосуванні в звичайних НВ-композиціях швидке розчинення лікувального засобу відбувається при кислих значеннях рН, а помітно повільніше - при нейтральніших значеннях рН. Така змінність розчинності для безпечної ефективної та зручної терапії є неприйнятною. Згідно з винаходом запропоновано композицію з негайним вивільненням на основі звичайного способу виготовлення з точно підібраними ексципієнтами, що забезпечують розчинення, яке не залежить чи слабко залежить від рН. 12 Для виготовлення твердої дозованої форми з негайним вивільненням було запропоновано кілька відмінних способів. (Гасптап (Те (Пеогу апа ргасіїсе ої іпдивігіаї рпагтасу, 1986, 343, аррА)| описав склад та виготовлення двох різних гранулятів для НВ-таблеток. Ці дві композиції дають дуже низьку якість гранулятів, яка призводить до утворення неприйнятних таблеток з дуже низькою твердістю. Ці композиції не мають справи з інгібіторами тромбіну низької молекулярної маси, що використовують згідно з винаходом. Таблетки не відповідають вимогам
Посібника для промисловості для швидко розчинного лікувального продукту. "Виняток для дослідів біопридатності та біоеквівалентів іп мімо для твердих дозованих форм з негайним вивільненням, що містять деякі активні частинки/активні інгредієнти, на основі біофармацевтичної класифікаційної системи". Таблетки повинні вивільняти 85905 чи більше встановленої кількості протягом ЗО хвилин. с
Зараз встановлено, що інгібітори тромбіну низької молекулярної маси з залежною від рН розчинністю, Ге) включаючи їх солі, можна сформувати як НВ-таблетки, які мають дуже низьку залежність розчинності від рН чи не мають її.
Тому згідно з винаходом запропоновано нову фармацевтичну композицію, що містить інгібітор тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду як НВ-таблетку, яка має дуже низьку залежність розчинності від рН в ди не має її, та спосіб виготовлення такої композиції. Ге)
Представлені в цій заявці інгібітори тромбіну є інгібіторами тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду з залежною від рН розчинністю. Термін "інгібітори тромбіну низької молекулярної маси на основі о пептиду" добре зрозумілі фахівцям і включають інгібітори тромбіну з 1-4пептидними зв'язками та/або з ою молекулярною масою нижче 1000, які описано взагалі, а краще конкретно, |Сіаеззоп, Віоод Соади!. Рібгіп. 3о (1994) 5, 411, а також розкрито у патенті США Мо4346078, Міжнародних патентних заявках УХО 97/23499, МО - 97/02284, МО 97/46577, МО 98/01422, МО 93/05069, МО 93/11152, МО 95/23609, 95/35309, 96/25426, 94/29336,
МО 93/18060 та УМО 95/01168, і Європейських патентних заявках 623596, 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317 та 601459). «
Переважні інгібітори тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду включають загальновідомі як З 50 "гатрани". Конкретні гатрани, які можна згадати, включають НООС-СНО-(К)Спа-Ріс-Мад-Н (відомий як іногатран; с дивися міжнародну патентну заявку МО 93/11152 та перелік скорочень в ній) та НООС-СН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-Н
Із» (відомий як мелагатран; дивися міжнародну патентну заявку УУО 94/29336 перелік скорочень в ній).
Переважні інгібітори тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду вибрано з групи, що складається з іногатрану, (гліцин,
ІЧ-(2-(2-((3-Каміноїмінометил)аміно|пропіл|-аміно|карбоніл|-1-піперидиніл|-1-"'циклогексилметил)-2-оксоетилі-, і (2к-(2511І-), мелагатран, (гліцин, 4! ІЧ-(2-(2-((Щ4-(аміноїмінометил)феніл|метилі|аміно)карбоніл|-1-азетидиніл)|-1-циклогексил-2-оксоетилі/-,(2К-(251|- ) та сполуки А, (гліцин, і-й М-(1-циклогексил-2-І(2-(((4-Кгідроксіїмінодамінометилі|-феніл|метилІаміно|карбоніл/|-1-азетидиніл|-2-оксоетилі|-
Ге»! 20 етиловий естер, І5-(К,57)|-).
Сполука А, особливо кращий інгібітор тромбіну низької молекулярної маси, ефективна при лікуванні тм тромбоемболії. Сполуку А описано у міжнародній патентній заявці УУО 97/23499. Сполука А - інгібітор тромбіну низької молекулярної маси з гарною пероральною біопридатністю, низькою варіабельністю та обмеженою взаємодією з їжею. Не сповіщено про жодні тверді дозовані форми, що містять цей інгібітор тромбіну. 29 Для створення таблетки, що забезпечує дуже низьку залежність розчинності від рН чи її відсутність,
ГФ) сполука А повинна мати розмір частинок менше 300, переважно менше 150мкм та переважно середнім розміром менше 8Омкм. Для іншого інгібітору тромбіну низької молекулярної маси з низькою розчинністю при лужному рН о та її залежністю від рН потрібний розмір частинок залежатиме від рівня розчинності.
Виявлено, що старанним селектуванням ексципієнтів залежність від рН можна зменшити, одержавши 60 вивільнення з таблетки більше 8595 протягом 30 хвилин у кислотному, а також нейтральному середовищі. Це всупереч тому, що сполука А має надзвичайну залежність розчинності від рН.
Композиція згідно з винаходом включає інгібітор тромбіну, наповнювач або комбінацію наповнювачів, вказані наповнювач/наповнювачі, що мають дезинтегрувальні властивості (внаслідок набрякання) та, як варіант, не набухаючі наповнювачі, дезинтегратори, зв'язуючі та/або мастила. бо Кількість наповнювачу/наповнювачів, що мають дезинтегрувальні властивості складає більше 35965,
переважно більше 5095 від маси композиції.
Деякі ексципієнти можуть слугувати різній меті, наприклад, бути наповнювачем та дезинтегратором одночасно. Ексципієнт, що використано у кількості вищій за 3595 визначено згідно з винаходом як наповнювач, але може мати інші важливі властивості для композиції наприклад, дезинтегрувальні, зв'язуючі або змащувальні.
Наповнювач з дезинтегрувальними властивостями вибрано з групи, що складається по суті з целюлози (як-то мікрокристалічна целюлоза), мікроподрібнена целюлоза) по суті з крохмалю (як-то кукурудзяний крохмаль,
Ма-гліколят крохмалю, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль).
Ненабухаючий наповнювач вибрано з групи, що складається з цукрів (як-то маніт, декстроза, сорбіт, ксиліт /о сахароза, лактоза).
Дезинтегратор вибрано з групи, що складається з целюлози (як-то мікрокристалічна целюлоза, мікроподрібнена целюлоза, поперечно зшита натрій-карбоксиметилцелюлоза, поперечно зшита гідроксипропілделюлоза), крохмаль (як-то Ма-гліколят крохмалю, попередньо желатинований крохмаль, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль) та інші (як-то 7/5 поперечно зшитий полівінілпіролідон, катіонообмінна смола).
Зв'язуюче вибрано з групи, що складається з целюлози (як-то натрій-карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза), полімерів (як-то полівінілпіролідон, поліетиленгліколь), желатинів (як-то гідролізований желатин) та традиційних зв'язуючих (як-то крохмаль, природні камеді).
Мастило вибрано з групи, що складається з нерозчинних мастил (як-то стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеаринова кислота, олії, тальк, стеарилфумарат натрію) та розчинних мастил (як-то поліетиленгліколь, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію).
У композиції згідно з винаходом різні складові включено, переважно, у таких співвідношеннях, що розраховано як масову частку в кінцевій таблетці: сч
Інгібітор тромбіну: 1-3595, переважно 1-1590.
Наповнювач: 35-9095, переважно 45-8095, коли ним є мікрокристалічна целюлоза, 50-9095, переважно 60-80905, о а найкраще, переважно 72-7695, коли ним є ненабухаючий наповнювач 0-5095 коли ним є маніт 0-1596, переважно 5-10905.
Дезинтегратор: 0-3595, переважно 7-3595, коли ним є Ма-гліколят крохмалю 3-209о, переважно 5-10905. ч- зо Зв'язуюче: 0-1595, переважно 4-1290, коли ним є полівінілпіролідон 3-1595, переважно 5-10905.
Мастило: 0-595, переважно 0,5-1,590, коли ним є натрію стеарилфумарат 0,5-1,595, переважно вище 195. ікс,
Згідно з винаходом було виявлено, що композиція, яка включає активний компонент з розміром частинок ю менше ЗО0Омкм, переважно менше 150мкм та з кращим середнім розміром частинок менше 8Омкм, наповнювачі (наприклад, мікрокристалічну целюлозу (50-9095, переважно 74905), маніт (0-1595, переважно 8,595) дезинтегратор о (наприклад, Ма-гліколят крохмалю 3-2095, переважно 8,595), зволожений придатним зв'язуючим (наприклад, М полівінілпіролідоном К 90 (3-1595, переважно 8905) та змішана в кінці з придатним мастилом (наприклад, стеарилфумаратом натрію (0,5-1,595, переважно 195) забезпечує таблетку, що має гарні технічні властивості та дуже низьку залежність розчинності від рН.
Композиції згідно з винаходом можна, переважно виготовити безпосереднім пресуванням або способом « вологої грануляції. з с Безпосереднє пресування
Інгібітор тромбіну низької молекулярної маси змішують з наповнювачами та, за необхідністю, ;» дезинтегратором. Цю суміш далі змішують з мастилом та пресують у таблетки.
Волога грануляція
Інгібітор тромбіну низької молекулярної маси змішують з наповнювачами та, за необхідністю, -І дезинтегратором. Суміш далі зволожують придатним розчинником, в якому може бути розчиненим зв'язуюче.
Після сушки гранулят розмелюють та змішують далі з мастилом та пресують у таблетки. 1 Робочі приклади с Приклад 1 Розчинення ліків з таблетки згідно з винаходом НВ-таблетки інгібітору тромбіну, сполуки А, 5р Виготовляли змішуванням сполуки А, мікрокристалічної целюлози, Ма-гліколяту крохмалю та маніту. Суміш
Ме, зволожували придатною кількістю розчиненого у воді полівініллпіролідону К 90. Після сушки, гранулят "М розмелювали та далі змішували зі стеарилфумаратом натрію і пресували у таблетки. мг/таблетку 5Б Сполука А 24
Мікрокристалічна целюлоза (МСС рН 101) 140
Ф) Ма-гліколят крохмалю 16 ко Маніт 16
Полівінілпіролідон К 90 15 во Вода за потребою
Стеарилфумарат натрію 2
Пуансон: У9Фмм
Маса таблетки: 21Змг
Твердість: 11оМ б5
Отримані таблетки аналізували в плані розчинності сполуки А, використовуючи прилад для розчинення ОБР
Мо2 (лопатний), 100об/хвил, Х0Омл. Середовище для розчинення мало температуру 372С. Використовували два різних середовища для розчинення, 0,1 М НОСІЇ з рН 1 та фосфатний буфер з рН 6,8 (іонна сила 0,1). Кількість сполуки А визначали УФ-спектрометрією.
Результати представлено на Фіг.1. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполуки А складала 9495 (середнє від п-3) у О,1М НСЇ та 9495 (середнє від п-3) у фосфатному буфері з рН 6,8.
Приклад 165 Розчинення ліків з таблетки згідно з винаходом НВ-таблетки інгібітору тромбіну, сполуки А, виготовляли змішуванням сполуки А, мікрокристалічної целюлози та кукурудзяного крохмалю і суміш зволожували придатною кількістю кукурудзяного крохмалю (паста). Після сушки гранулят розмелювали та далі 70 змішували з поперечно зшитим полівінілпіролідоном. В кінці домішували стеарилфумарат натрію та гранулят пресували у таблетки. мг/таблетку
Сполука А 24
Мікрокристалічна целюлоза 115
Кукурудзяний крохмаль 55
Кукурудзяний крохмаль (паста) б
Вода за потребою
Поперечно зшитий полівінілпіролідон 10
Стеарилфумарат натрію 2,2
Пуансон: 8,Б5мм
Маса таблетки: 219мг
Твердість: 11оМ с
Отримані таблетки аналізували в плані розчинності сполуки А, використовуючи спосіб, що описано у прикладі 1. Результати показано на Фіг.2. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполуки А складала 10095 (середнє з п--З3) і) у 0,1М НОЇ та 9795 (середнє з п-3) у фосфатному буфері з рН 6,8.
Приклад 2 Розчинення ліків з таблетки за посиланням (асптап (Те (Пеогу апа ргасіїсе ої іпдивігаї рпапгтасу, 1986, 343, аррА)) описав іншу композицію та виготовлення "стандартного" грануляту для НВ-таблетки. М зо НВ-таблетки інгібітору тромбіну, сполуки А виготовляли способом змішування сполуки А, трикальційфосфату, суміш зволожували розчиненим у воді попередньо желатинованим кукурудзяним крохмалем. Після сушки ікс, гранулят розмелювали та далі змішували з тальком. В кінці, домішували мінеральне масло та гранулят ю пресували у таблетки.
Іо) мг/таблетку
Сполука А 24 -
Трикальційфосфат 100
Попередньо желатинований крохмаль 15
Вода за потребою «
Тальк бо шщ с Мінеральне масло, світле 4
Пуансон: У9Фмм ;» Маса таблетки: 198мг
Твердість: 12М , , , , , , -І Отримані таблетки аналізували в плані розчинності сполуки А, використовуючи спосіб, що описано у прикладі 2. Результати показано на Фіг.2. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполуки А складала 40905 (середнє від о п-3) у О1М НОЇ та 595 (середнє від п-3) у фосфатному буфері з рН 6,8. сл Приклад З Розчинення ліків з таблетки за посиланням (асптап (Те (Пеогу апа ргасіїсе ої іпдивігаї рпапгтасу, 1986, 343, аррА)) описав іншу композицію та виготовлення "стандартного" грануляту для НВ-таблетки. (2) НВ-таблетки інгібітору тромбіну, сполуки А виготовляли способом змішування сполуки А, лактози, суміш «М зволожували розчиненим у воді попередньо желатинованим кукурудзяним крохмалем. Після сушки гранулят розмелювали та далі змішували з тальком. В кінці, домішували мінеральне масло та гранулят пресували у таблетки. 59 мг/таблетку
ГФ) Сполука А 24 ко Лактоза 110
Крохмаль (паста) 5 60 Крохмаль 28
Тальк 28
Мінеральне масло, 50 сПз 11
Пуансон: У9Фмм
Маса таблетки: 20бмг 65 Твердість: 13
Отримані таблетки аналізували в плані розчинності сполуки А, використовуючи спосіб, що описано у прикладі 2. Результати показано на Фіг.2. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполуки А складала 10095 (середнє від п-3) у О1М НОЇ та 7496 (середнє від п-3) у фосфатному буфері з рН 6,8.
Фіг.1 Розчинення інгібітору тромбіну, сполуки А, з таблетки згідно з винаходом, яку описано в прикладі 1. (Мо Фіг. надано в прикладі 16).
Фіг.2 Розчинення інгібітору тромбіну, сполуки А, з таблетки згідно з посиланням, яку описано в прикладі 2.
Фіг.3 Розчинення інгібітору тромбіну, сполуки А, з таблетки згідно з посиланням, яку описано в прикладі 3.
З наведених у прикладах результатів ясно, що при використанні "стандартного" грануляту не досягають 70 потрібної якості продукту. Поганими є технічні властивості та/або розчинення у фосфатному буфері з рН 6,8 не відповідає вимогам Посібника для промисловості для швидко розчинного лікувального продукту. "Виняток для дослідів біопридатності та біоеквівалентів іп мімо для твердих дозованих форм з негайним вивільненням, що містять деякі активні частинки/активні інгредієнти, на основі біофармацевтичної класифікаційної системи". Для композиції згідно з винаходом розчинення є швидким в обох середовищах, а технічні властивості є чудовими.
Claims (18)
1. Пероральна композиція у твердій формі з негайним вивільненням, що містить (а) інгібітор тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду, який має рН-залежну розчинність та розмір частинок, менший за З00 мкм, і комбінацію мікрокристалічної целюлози та натрій-гліколяту крохмалю у кількості більше 3590 (мас./мас.).
2. Пероральна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить, необов'язково, цукор, дезінтегратор, зв'язуюче та/або мастильну речовину. сч
3. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що інгібітор тромбіну має розмір частинок, менший за 150 мкм, а переважно середній розмір, менший за 80 мкм. о
4. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить манітол.
5. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вміст мікрокристалічної целюлози складає 50 - 90 95 (мас/мас). їм зо
6. Пероральна композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вміст манітолу складає до 15 9о (мас./мас.).
7. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій вміст натрій-гліколяту складає 3-20 90 ісе) (мас./мас.). ю
8. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить зв'язуюче.
9. Пероральна композиція за п. 8, в якій вміст зв'язуючого складає до 15 95 (мас./мас.). т)
10. Пероральна композиція за будь-яким з пп. 8 або 9, в якій зв'язуючим є полівінілпіролідон. чн
11. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій вміст інгібітора тромбіну складає 1-35 95 (мас/мас).
12. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій інгібітор тромбіну вибрано з групи, що складається Кк! іногатрану, мелагатрану та гліцину, « 20 М-(1-циклогексил-2-І(2-(((4-Кгідроксіїмінодамінометилі|-феніл|метилІаміно|карбоніл/|-1-азетидиніл|-2-оксоетилі|- з с ; етилового естеру, І5-(К7,57)|-).
13. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій інгібітором тромбіну є гліцин, ; т М-(1-циклогексил-2-(2-(((4-Кгідроксіїмінодамінометил|-феніл|метиліаміно|карбоніл|-1-азетидиніл/|-2-оксоетилі|- ; етиловий естер, (5-(Е,57)1-).
14. Пероральна композиція за п.1, яка містить, 9о мас./мас.: - інгібітор тромбіну 1-35 мікрокристалічну целюлозу 50-90 о натрій-гліколят крохмалю 3-20 сл манітол 0-15 полівінілпіролідон К 90 3-15 (2) натрій стеарил фумарат 0,5-1,5. «М
15. Пероральна композиція за будь-яким із попередніх пунктів для застосування у терапії.
16. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів для застосування у профілактиці або лікуванні тромбоемболії.
17. Застосування пептидного інгібітора тромбіну низької молекулярної маси, що має рН-залежну розчинність та розмір частинок, менший за 300 мкм, і комбінації мікрокристалічної целюлози та натрій-гліколяту крохмалю, (Ф) вміст якої складає більше за 3595 (мас./мас.), за п.1, у виробництві лікарської композиції для профілактики ГІ або лікування тромбоемболії.
18. Спосіб одержання пероральної композиції з негайним вивільненням за п. 1, який відрізняється тим, що во композицію виготовлено безпосереднім пресуванням або вологим гранулюванням. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802973A SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Immediate release tablet |
| PCT/SE1999/001471 WO2000013671A1 (en) | 1998-09-03 | 1999-08-27 | Immediate release tablet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75567C2 true UA75567C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=20412467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001021082A UA75567C2 (en) | 1998-09-03 | 1999-08-27 | Oral formulation containing thrombin inhibitor, process for their manufacture and method for preventing and treating thrombembolism |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6521253B1 (uk) |
| EP (2) | EP1527787A1 (uk) |
| JP (2) | JP4026678B2 (uk) |
| KR (2) | KR20060097071A (uk) |
| CN (3) | CN1951371A (uk) |
| AR (1) | AR029313A1 (uk) |
| AT (1) | ATE286385T1 (uk) |
| AU (1) | AU746129B2 (uk) |
| BR (1) | BR9913400A (uk) |
| CA (1) | CA2341397C (uk) |
| CZ (1) | CZ300830B6 (uk) |
| DE (1) | DE69923074T2 (uk) |
| EE (1) | EE200100134A (uk) |
| ES (1) | ES2234296T3 (uk) |
| HU (1) | HU227278B1 (uk) |
| ID (1) | ID29629A (uk) |
| IL (2) | IL141439A0 (uk) |
| IS (1) | IS5869A (uk) |
| MY (1) | MY124359A (uk) |
| NO (1) | NO20011085L (uk) |
| NZ (2) | NZ539749A (uk) |
| PL (1) | PL195603B1 (uk) |
| PT (1) | PT1109537E (uk) |
| RU (2) | RU2252751C2 (uk) |
| SA (1) | SA99200683B1 (uk) |
| SE (1) | SE9802973D0 (uk) |
| SK (1) | SK285507B6 (uk) |
| TR (2) | TR200100666T2 (uk) |
| TW (1) | TW561056B (uk) |
| UA (1) | UA75567C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000013671A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200101762B (uk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| CZ20024180A3 (cs) * | 2000-06-22 | 2003-04-16 | Novartis Ag | Pevné orální farmaceutické kompozice obsahující valsartan |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| SE0103369D0 (sv) * | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
| FR2833493B1 (fr) * | 2001-12-18 | 2005-09-23 | Ioltechnologie Production | Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble |
| EP1569912B1 (en) | 2002-12-03 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| SI1488790T1 (sl) * | 2002-03-28 | 2014-09-30 | Teijin Pharma Limited | Trden pripravek, ki vsebuje eno samo kristalno a-obliko derivata tiazolkarboksilne kisline |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| WO2005065662A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
| KR100574554B1 (ko) * | 2004-05-28 | 2006-04-27 | 한미약품 주식회사 | 니아신의 경구투여용 서방성 조성물 |
| US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| US8980337B2 (en) * | 2006-06-29 | 2015-03-17 | Tsumura & Co. | Tablet composition containing kampo extract |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| DK2118074T3 (en) | 2007-02-01 | 2014-03-10 | Resverlogix Corp | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| DE102008014237A1 (de) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel |
| CA2755274C (en) * | 2009-03-13 | 2017-02-28 | Sahoe Kakuda | Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide |
| KR101709492B1 (ko) | 2009-03-18 | 2017-02-23 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| US9757368B2 (en) | 2009-04-22 | 2017-09-12 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| RU2640115C2 (ru) | 2011-11-01 | 2017-12-26 | Ресверлоджикс Корп. | Фармацевтические композиции замещенных хиназолинонов |
| US10213421B2 (en) | 2012-04-04 | 2019-02-26 | Alkahest, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists |
| US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| US9271978B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-03-01 | Zenith Epigenetics Corp. | Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| GB201400034D0 (en) * | 2014-01-02 | 2014-02-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291 |
| US10111885B2 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-30 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1601833A (en) | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| IT1200178B (it) | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
| AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
| US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| JPH05213927A (ja) * | 1992-02-10 | 1993-08-24 | Torii Yakuhin Kk | 新規フランカルボン酸アミジノナフチルエステル誘導体およびその酸付加塩 |
| US5532267A (en) * | 1992-02-10 | 1996-07-02 | Torii & Co., Ltd. | Amidinonaphthyl furancarboxylate derivatives and acid addition salts therof |
| US5470955A (en) | 1993-02-02 | 1995-11-28 | Dartmouth College | Antibodies which specifically bind mcl-1 polypeptide |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| CA2193681A1 (en) | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Astra Aktiebolag | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| DE19530575A1 (de) * | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz |
| US5733578A (en) | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| TW430561B (en) | 1995-12-20 | 2001-04-21 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet |
| TW541316B (en) * | 1995-12-21 | 2003-07-11 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| EP0803251B1 (en) * | 1996-04-23 | 2002-07-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride |
| SE9601556D0 (sv) * | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
| DE19628617A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
| WO1998011896A1 (en) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
| HRP970493A2 (en) * | 1996-09-23 | 1998-08-31 | Wienman E. Phlips | Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same |
| SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
| US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| UA69413C2 (uk) | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
| GB9814215D0 (en) | 1998-07-01 | 1998-09-02 | Norton Healthcare Ltd | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations |
| CA2239931A1 (en) | 1998-07-15 | 2000-01-15 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablet comprising norfloxacin |
| US6368625B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-04-09 | Cima Labs Inc. | Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6602521B1 (en) | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
| JP2002541092A (ja) | 1999-04-06 | 2002-12-03 | ファーマクエスト・リミテッド | メチルフェニデートのパルス性送達のための薬学的投薬形態 |
| KR100634937B1 (ko) | 1999-04-13 | 2006-10-17 | 비참 파마슈티컬스 (피티이) 리미티드 | 신규한 치료 방법 |
-
1998
- 1998-09-03 SE SE9802973A patent/SE9802973D0/xx unknown
-
1999
- 1999-08-24 TW TW088114460A patent/TW561056B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 JP JP2000568480A patent/JP4026678B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 PL PL99346545A patent/PL195603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNA2006100996728A patent/CN1951371A/zh active Pending
- 1999-08-27 NZ NZ539749A patent/NZ539749A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 AU AU58924/99A patent/AU746129B2/en not_active Ceased
- 1999-08-27 EP EP04030515A patent/EP1527787A1/en active Pending
- 1999-08-27 EP EP99946527A patent/EP1109537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 KR KR1020067017052A patent/KR20060097071A/ko not_active Ceased
- 1999-08-27 CN CNB998103365A patent/CN1158070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 IL IL14143999A patent/IL141439A0/xx active IP Right Grant
- 1999-08-27 SK SK281-2001A patent/SK285507B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 KR KR1020017002726A patent/KR100696350B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 UA UA2001021082A patent/UA75567C2/uk unknown
- 1999-08-27 BR BR9913400-4A patent/BR9913400A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 NZ NZ509943A patent/NZ509943A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 RU RU2001104423/15A patent/RU2252751C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 WO PCT/SE1999/001471 patent/WO2000013671A1/en not_active Ceased
- 1999-08-27 DE DE69923074T patent/DE69923074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 EE EEP200100134A patent/EE200100134A/xx unknown
- 1999-08-27 ES ES99946527T patent/ES2234296T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 CZ CZ20010774A patent/CZ300830B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 TR TR2001/00666T patent/TR200100666T2/xx unknown
- 1999-08-27 PT PT99946527T patent/PT1109537E/pt unknown
- 1999-08-27 US US09/424,740 patent/US6521253B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 AT AT99946527T patent/ATE286385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNA200410038573XA patent/CN1544088A/zh active Pending
- 1999-08-27 ID IDW20010429A patent/ID29629A/id unknown
- 1999-08-27 TR TR2005/02188T patent/TR200502188T2/xx unknown
- 1999-08-27 HU HU0103886A patent/HU227278B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CA CA002341397A patent/CA2341397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-01 MY MYPI99003778A patent/MY124359A/en unknown
- 1999-09-02 AR ARP990104423A patent/AR029313A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 SA SA99200683A patent/SA99200683B1/ar unknown
-
2001
- 2001-02-15 IL IL141439A patent/IL141439A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 IS IS5869A patent/IS5869A/is unknown
- 2001-03-01 ZA ZA200101762A patent/ZA200101762B/xx unknown
- 2001-03-02 NO NO20011085A patent/NO20011085L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-21 US US10/347,968 patent/US6875446B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-19 RU RU2005100986/15A patent/RU2005100986A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-03-31 US US11/095,933 patent/US20050208128A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-16 JP JP2006309957A patent/JP2007039472A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100696350B1 (ko) | 급속 방출 정제 | |
| CA2149052C (en) | Dry mix formulation for bisphosphonic acids | |
| US5382601A (en) | Memantine-containing solid pharmaceutical dosage forms having an extended two-stage release profile and production thereof | |
| AU712217B2 (en) | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same | |
| JPH0692857A (ja) | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 | |
| EP1951203A1 (en) | Intraorally rapidly disintegrating tablet | |
| AU6148794A (en) | Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and l-cysteine or a precursor thereof | |
| JP2005132788A (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| JP5624754B2 (ja) | 内服固形製剤 | |
| GB2372702A (en) | Stable fosinopril sodium tablet formulation | |
| US8163797B2 (en) | Method of treating with stable pravastatin formulation | |
| MXPA01001985A (en) | Immediate release tablet | |
| WO2003103674A1 (en) | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride | |
| JP5410819B2 (ja) | 木クレオソート含有固形製剤 | |
| HK1035486B (en) | Immediate release oral formulation comprising peptide thrombin inhibitors and a combination of microcrystalline cellulose and sodium starch glycollate | |
| HK1035486A1 (en) | Immediate release oral formulation comprising peptide thrombin inhibitors and a combination of microcrystalline cellulose and sodium starch glycollate | |
| HK1075620A (en) | Immediate release tablet | |
| JP2003081823A (ja) | 粉末タウリン製剤組成物および用途 |