UA75580C2 - Застосування дапоксетину або його фармацевтично прийнятної солі в лікарському засобі для лікування розладу статевої функції та промисловий виріб для його застосування - Google Patents

Abstract

Винахід стосується медицини, зокрема застосування дапоксетину або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, що вводиться за потребою, для лікування розладу статевої функції у ссавця. Винахід стосується також промислового виробу, до складу якого входить пакувальний матеріал та фармацевтична речовина, що містить дапоксетин або його фармацевтично прийнятну сіль.

Description

18. Застосування за п. 16, причому лікарський за- статевою активністю, причому зазначена фарма- сіб вводиться у проміжок часу, що починається у цевтична речовина містить дапоксетин або його момент часу безпосередньо перед статевою акти- фармацевтично прийнятну сіль. вністю і завершується за приблизно З год. до ста- 22. Промисловий виріб за п. 21, який відрізняєть- тевої активності. ся тим, що напис вказує, що дапоксетин повинен 19. Застосування за п. 16, причому лікарський за- вводитись у проміжок часу, що починається у мо- сіб вводиться безпосередньо перед статевою ак- мент часу безпосередньо перед статевою активні- тивністю. стю і завершується за приблизно 4 год. до стате- 20. Застосування за будь-яким із пп. 1-19, причому вої активності. лікарський засіб додатково містить терапевтично 23. Промисловий виріб за п. 21, який відрізняєть- ефективну кількість додаткового терапевтичного ся тим, що напис вказує, що дапоксетин повинен агента для лікування другого, іншого розладу ста- вводитись у проміжок часу, що починається у мо- тевої активності, або для боротьби з ним. мент часу безпосередньо перед статевою активні- 21. Промисловий виріб, до складу якого входять стю і завершується за приблизно З год. до стате- пакувальний матеріал та фармацевтична речови- вої активності. на, що міститься у пакувальному матеріалі, при- 24. Промисловий виріб за п. 21, який відрізняєть- чому пакувальний матеріал має напис, який вка- ся тим, що напис вказує, що дапоксетин повинен зує, що фармацевтична речовина може вводитись безпосередньо перед статевою актив- застосовуватись для лікування передчасної еяку- ністю. ляції у людини чоловічої статі за потребою перед

Цей винахід належить до способів запобіган- тому числі труднощів з ерегуванням, жіночої інор- ня, лікування або подолання розладу статевої фу- газмії, низького статевого потягу та статевої відра- нкції у ссавців, зокрема, передчасної еякуляції у зи (Раст Дж. (Киві 9.) та інші, Вг. 9. Рзуспіаї., чоловіків, шляхом введення терапевтично ефек- 152:629-631 (1988)). Поведінкова терапія, така як тивної кількості швидкодіючого селективного інгібі- метод паузи за Семансом (Зетапв), метод паузи- тора реабсорбції серотоніну або його фармацев- стискання за Мастерсом (Мавхіег5) та Джонсоном тично прийнятної солі за потребою незадовго до (допп5оп) або метод початку-зупинки за Капланом статевої активності. (Каріап), вважається золотим стандартом для лі-

Нормальна ерекція відбувається як результат кування передчасної еякуляції (Сефтел А.Д. (зепеї координованого судинного явища у статевому А.0), Алтохоб СЕ. (Айопор 5.Е.), "Ргеташге члені, яке, як правило, ініціюється нервовою сис- Е)асшацйоп", Юіадпозіз апа Мападетепі ої Маїє темою та включає розширення кровоносних судин зехца! Юузішпсіоп, редактор Дж.Дж. Малкаї (9.9. та релаксацію гладеньких м'язів статевого члена Миїсапу), Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, Ідаки-Зпоїп, та артеріальних судин, якими до нього постача- (1977), Розділ 11, сторінки 196-203). Незважаючи ється кров. Артеріальний приплив викликає збіль- на те, що ці методи є нешкідливими, як правило, шення речовини печеристого тіла. Це збільшення безболісними, та успішними у межах від 6095 до перешкоджає здійсненню венозного відтоку, за- 9595 Ізепеї! (Сефтел); Хаутон К. (Наулоп К.) та інші, вдяки чому у статевому члені постійно підтриму- Вепау. Ке5. ТПпег., 24:377 (1986)), вони потребують ється тиск крові, як правило, достатній для забез- кооперації партнерів і поліпшення є недовготрива- печення ригідності. М'язи промежини також лим (Банкрофт Дж. (Вапсгой 9.) та Коулз Л. (Соїе5 приймають участь у створенні та підтримці ригід- ГУ, Вгй. Мей. ., 1:1575 (1976) та Де Амікус Л.А. ності статевого члена. Ерекція може також індуку- (Ое Атісиз Г.А.) та інші, Агсп. зех. Вепаму., 14:467 ватись централізовано у нервовій системі завдяки (1985)). сексуальним думкам або фантазіям і, як правило, Передчасна еякуляція рідко має фізичну при- підсилюється локально рефлекторними механіз- чину, однак залученими до цього можуть бути за- мами. Еректильна механіка у жінок є по суті такою палення передміхурової залози або захворювання ж для клітора. У чоловіків, однак, еякуляція відбу- нервової системи. Лікування може включати за- вається, як правило, з оргазмом. стосування певних селективних інгібіторів реабсо-

Передчасна еякуляція, однак, є однією з най- рбції серотоніну, наприклад, флуоксетину більш поширених статевих скарг. За приблизними (Поохеїіпе), пароксетину (рагохеїіпе) або сертралі- оцінками на неї страждають від 3095 до 4095 чоло- ну (зепгаїїпе) (МегокК Мапиаї ої Меадісаї! Іптогтайіоп, віків, тобто приблизно 36 мільйонів чоловіків- 421-422, Ноте Еадайоп, Мегеск Везеєагсі І арогайогіє5 американців ІДерогатіс Л.Р. (Оегодаїйіз Г.мк.), Мей. (1977)|Ї; дивись також патенти США Ме5,597,826

Авресів Нит. бехпаїйу, 14:1168-76 (1980); Франк Е (сертралін), Ме5,276,042 (пароксетин) та (Ргапк Е.) та інші, Епої. У. Мей., 299:111-115 (1978); Ме5,151,448 (флуоксетин). Незважаючи на те, що

Шейн М. (Зспеїп М.) та інші, РГат. Ргасі. Кев. ., 7 еякуляційна латентність знаходиться під впливом (3):122-134 (1988)). Передчасна еякуляція означає психологічних та/або когнітивних механізмів, залу- постійну або періодичну еякуляцію з мінімальним ченими є також соматичні фактори (Алтхоф СЕ. статевим стимулюванням перед, під час або неза- (Аїшпої 5.Е.), Рзуспіаїг. Сіїп. М. Атег., 18 (1):85-94 баром після проникнення та до того як особа цього (1995); Роуленд Д.Л. (Коулапа О.Г.) та інші, 9. Бех. бажає. Така еякуляція, яка відбувається скоріше, Магна!. Тпег., 19:189 (1993)). Еякуляція частково аніж бажано, часто викликає засмучення і може опосередковується нервовим рефлексом, який привести до інших порушень статевих функцій, у стимулюється припливом сенсорних чутливих ім-

пульсів до статевого члена, і закінчується скоро- ється весь період часу, впродовж якого пацієнт ченням гладеньких та поперечносмугастих м'язів, залишається статево активним. наслідком якого є виділення сперми та її випорс- У патенті США Ме5,276,042 розкривають три- кування. Сігрейвз (Зедгаме5) висунув гіпотезу, суть вале введення пароксетину, за переважним варіа- якої полягає у тому, що підвищена серотонінергіч- нтом пероральне, у кількості у межах від приблиз- на активація може пов'язуватись із пригніченням но Змг до приблизно ЗОмг на день, за переважним оргазму (Агсп. Сеп. Рзуспіагу, 46:275-284 (1989)|, варіантом приблизно 10мг на день для лікування та повідомляє про те, що еякуляція, як видається, передчасної еякуляції. Композиції вводять впро- опосередковується активацією альфа:-рецепторів, довж періоду часу, який становить як мінімум при- можливо, на периферійному рівні холінергічними близно З місяці, за переважним варіантом як міні- волокнами, які відіграють модуляторну роль. За- мум приблизно б місяців. У деяких випадках лучення серотонінергічної системи до процесу тривале введення пароксетину здійснюється весь еякуляції може відбуватись на рівні головного або період часу, впродовж якого пацієнт залишається спинного мозку. статево активним.

Повідомлялось, що декілька психіатричних лі- У патенті США Ме5,597,826 розкривають вве- карських засобів мають побічні ефекти, які поля- дення сертраліну та агоніста або антагоніста ре- гають у пригніченні еякуляції. Завдяки цьому, пе- цептора серотоніну 1 (5-НТІ) і використання таких роральну фармакотерапію для передчасної композицій для лікування або запобігання стану, еякуляції з використанням таких лікарських засо- який обирають із великого переліку розладів, у бів, як трициклічні антидепресанти або певні селе- тому числі розладу статевої функції, такого як пе- ктивні інгібітори реабсорбції серотоніну, досліджу- редчасна еякуляція. Ці композиції, за описом, на- вали як альтернативу поведінкової терапії (дивись, лежить вводити щоденно, наприклад, від одного наприклад, Мегок Мапиа! ої Медіса! Іпгогтайоп, до чотирьох разів на день. 421-422, Ноте Еадайоп, Мегеск Незеагсі І арогаюгієв5 Макмаон (МеМапйоп) повідомляє, що 37 стате- (1997))Ї. Результати досліджень "з відкритою ети- во активних чоловіків із передчасною еякуляцією кеткою" та за визначеною програмою (у контро- лікували шляхом введення сертраліну (50мг, пе- льованих умовах) засвідчили, що ці сполуки ефек- рорально) та плацебо у рандомізованому сліпому тивно підвищують інтравагінальну еякуляційну перехресному дослідженні за визначеною програ- латентність з одночасним запобіганням побічних мою. Тривалому лікуванню "з відкритою етикет- ефектів у суб'єктів із передчасною еякуляцією. кою" були піддані 29 пацієнтів, еякуляційну латен-

Наприклад, у патенті США Ме5,672,612 розк- тність у яких, порівняно із тривалістю до лікування, ривають композиції аморфного пароксетину гідро- було підвищено завдяки лікуванню активним ліка- хлориду-етанолу для використання у ролі терапе- рським засобом. |Макмаон (МеМапоп), 9. Огоіоду, втичного засобу для передчасної еякуляції. У 159 (6):1935-1938 (1998)). Макмаон дійшов виснов- цьому посиланні повідомляється також, що розлад ку, що сертралін видається придатним лікарським статевої функції, який, як правило, пов'язують з засобом та добре переноситься у разі перораль- антидепресантами, у тому числі уповільнена та ного введення під час лікування передчасної еяку- повністю ліквідована еякуляція, був об'єктом чис- ляції впродовж 1-2 тижнів, причому у декількох ленних історій хвороб, досліджень та статей. ІДи- пацієнтів контрольний рівень зберігався після ліку- вись, наприклад, Оергезвіоп, 2:233-240 вання, тривалість якого становила декілька міся- (1994/1995); 9. Сіїп. Реуспіану, 54:209-212 (1993); ців.

У. Сііп. Рзуспорпаптасої., 3:76-79 (1983)). Антиде- У патентах США Мое5,770,606 та Ме5,624,677 пресанти-вибірні інгібітори реабсорбції серотоніну, розкривають психогенну імпотенцію або еректиль- як видається, є безпечним варіантом лікування ну дисфункцію, яке може ідентифікуватись у паці- для пацієнтів із передчасною еякуляцією, зокрема єнтів та лікуватись, без значних небажаних побіч- у випадках безуспішного психологічного лікування, них ефектів, шляхом сублінгвального введення хоча інші засоби для лікування гострого відчуття стандартних дозованих форм апоморфіну тривоги, такі як хлордіазепоксид (спіогаіалерохіде) (аротогрпіпе) для підтримання концентрації у пла- (ПІВВІОМАФ) та діазепам (діагерат) (МАСІОМФ), змі на рівні, який не перевищує приблизно не є придатними для лікування передчасної еяку- 5,5нг/мл. ляції. |Дивись також Сіїп. Меигорпагтасоіоду, 20 Повідомлялось, що певні селективні інгібітори (5):466-471 (1997) (лікування передчасної еякуля- реабсорбції серотоніну є придатними для різних ції флуоксетином) та Сііп. Меигорпагтасоїіоду, 20 показань. Наприклад, у патенті США Ме5,135,947 (3):210-214 (міансерин (тіапзегіп) для лікування розкривають 1-феніл-3- розладу статевої функції, який був викликаний нафталенілоксипропанаміни та способи їх викори- вибірними інгібіторами реабсорбції серотоніну))|. стання для лікування різноманітних розладів, які

У патенті США Ме5,151,448 розкривають три- пов'язуються зі зменшеною нейротрансмісією се- вале введення флуоксетину, за переважним варі- ротоніну у ссавців, у тому числі ожиріння, депресії, антом пероральне, у кількості у межах від прибли- алкоголізму, болю, втрати пам'яті, тривоги, паління зно 5Бмг до приблизно д80мг на день, за тощо. переважним варіантом приблизно 20мг на день У вищезазначених посиланнях йдеться, перш для лікування передчасної еякуляції. Композиції за все, про тривале введення терапевтичних за- вводять впродовж періоду часу, який становить як собів для лікування передчасної еякуляції, але не мінімум приблизно З місяці, за переважним варіа- обговорюється введення за потребою. Як обгово- нтом як мінімум приблизно 6 місяців. У деяких ви- рювалось перед тим, лікування передчасної еяку- падках тривале введення флуоксетину здійсню- ляції може мати на увазі введення певних селек-

тивних інгібіторів реабсорбції серотоніну, таких як жуть бути негативні ефекти, які очікуються у разі флуоксетин, пароксетин або сертралін, для упові- постійного введення або введення таких сполук у льнення еякуляції. Дія лікарського засобу цього високих дозах. На додаток до цього, тривале або типу полягає у підвищенні кількості серотоніну у щоденне введення традиційних селективних інгібі- тілі ії його можна вводити щоденно (МегскК Мапиаї торів реабсорбції серотоніну є обтгяжливою вимо- ої Медісаї Іптоптаїйоп, 421-422, Ноте Еайіоп, Метск гою до пацієнта. Крім того, латентний період, по-

Везеагсі І арогаюгієз (1997)|. чинаючи з часу введення лікарського засобу до

Пейк (РаїсК) та інші нещодавно повідомляли прийняття участі у статевій активності, пов'язаний про дослідження автотерапії таблетками сертралі- із традиційними селективними інгібіторами реаб- ну, яке здійснювали шляхом тривалого введення сорбції серотоніну, є ще однією перешкодою, з зазначеного лікарського засобу з подальшим вве- якою повинен упоратись пацієнт. Врешті-решт, денням за потребою на день статевого акту. (Пейк обтяжливою є також відсутність переваги у разі

Дж.С. (Раїск 9.5.) та інші, У. Огоіоду, 159 (55):241 одноразового або першого введення лікарського (червень 1998)). Це дослідження здійснювали із 24 засобу. Бажано, таким чином, знайти сполуку та, чоловіками впродовж шести тижнів і автори пові- зокрема, спосіб лікування розладу статевої функції домляють, що для лікування передчасної еякуляції для забезпечення можливості здійснення поліп- впродовж 2 тижнів вводили 50мг дози з подаль- шеної регуляції часового розподілу еякуляції. Зок- шою автотерапією, яка полягала у введенні 50мг рема, бажано досягти благодійного терапевтично- або 100мг сертраліну за потребою о 5 годині вечо- го ефекту запобігання, лікування або подолання ра. Згадані автори дійшли висновку, що така тера- порушення статевої функції з одночасним змен- пія еректильної дисфункції може бути настільки ж шенням або запобіганням негативних ефектів, привабливою, як і автоін'єкційна терапія. пов'язаних з існуючими протоколами здійснення

ІМакмаон (МеМапйоп) та Тума (Тошта), У. Огої., лікування розладу статевої функції. Зокрема, ба- 161, 1826-1839 (1999)| показали на 26 пацієнтах, жано постійно досягати максимального терапевти- які страждали на передчасну еякуляцію, що нас- чного ефекту у прийнятних часових межах після лідком введення 20мг таблеток пароксетину за здійснення фармакотерапії за потребою, які не потребою за 3-4год до статевого акту було статис- перевищують 4год, для надання пацієнту можли- тично значуще підвищення еякуляційної латентно- вості координування фармакотерапії з часом ста- сті впродовж другого-четвертого тижнів лікування тевого акту після одноразової або першої дози. пароксетином, але не впродовж першого тижня, зі Цей винахід охоплює способи та сполуки зі згадкою про те, що необхідною умовою є введення здійсненням введення лікарського засобу за пот- "праймінг-доз" пароксетину впродовж 1-2 тижнів. ребою, яке є відомим також, як введення лікар-

Частота статевих актів значно підвищувалась ли- ського засобу рго ге паїа (у цьому описі воно зга- ше через З тижні лікування пароксетином за пот- дується як "рт довзіпд"), для запобігання, лікування ребою. або подолання порушення статевої функції. Не

У подальшій роботі |Макмаон (МеМапоп) та бажаючи зв'язувати себе теоретичними викладка-

Тума (Тошта), Іпіегпайопаї! 9. Ітроїепсе Кезеагсі, ми, гадають, що ці способи та сполуки забезпечу- 11, 241-246 (1999))|, показали, що введення 20мг ють можливість лікування завдяки здійсненню як пароксетину за потребою поліпшувало еякуляцій- мінімум однієї з наведених далі умов: підвищення ну латентність лише у 4295 їхніх пацієнтів, а під- ефекту моноамінів у ссавця, підвищення рівня вищення еякуляційної латентності набувало ста- серотоніну у ссавця, пригнічення або запобігання тистичної значущості лише після 4 тижнів реабсорбції серотоніну на нервових закінченнях лікування, знову згадуючи про необхідність "прай- ссавця. Введення за потребою зменшує ймовір- мінг-доз" пароксетину. На додаток до цього, 3790 ність та/або запобігає виникненню негативних пацієнтів, які початково продемонстрували поліп- ефектів, які можуть бути наслідком тривалого ліку- шення еякуляційної латентності за умови постійно- вання терапевтичним засобом. Таким чином, спо- го введення пароксетину, у подальшому втратили соби запобігання, лікування або подолання розла- зазначену перевагу після переключення на вве- ду статевої функції за цим винаходом включають дення за потребою. Подібним же чином, (Салем введення терапевтично ефективної кількості акти- (Заіет) та інші, 9. Огої., 163 (54), 197 (2000)), пока- вного агента пацієнту, який потребує лікування, зали, що 10095 пацієнтів, які початково продемон- безпосередньо перед або за приблизно 12год до стрували поліпшення еякуляційної латентності за передбачуваної пацієнтом статевої активності. За умови постійного введення флуоксетину, у пода- переважним варіантом терапевтично ефективна льшому втратили зазначену перевагу після перек- кількість активного агента вводиться пацієнту, лючення на введення за потребою. який потребує лікування, безпосередньо перед

Відповідне лікування передчасної еякуляції або за приблизно 10год до передбачуваної пацієн- спричинює не лише подолання ранньої еякуляції, том статевої активності, за більш переважним ва- але і забезпечення того, що пацієнт набуває мож- ріантом безпосередньо перед або за приблизно ливості здійснення поліпшеної регуляції її часово- 8год до передбачуваної пацієнтом статевої актив- го розподілу. Доступні варіанти лікування перед- ності, та за найпереважнішим варіантом безпосе- часної еякуляції потребують також, як правило, редньо перед або за приблизно 4год до передба- щоденного введення лікарського засобу для підт- чуваної пацієнтом статевої активності. На додаток римання відповідних рівнів у плазмі. Наслідком до цього, терапевтично ефективна кількість актив- щоденного або тривалого застосування традицій- ного агента може вводитись пацієнту, який потре- них селективних інгібіторів реабсорбції серотоніну бує лікування, безпосередньо перед передбачува- та споріднених сполук для такого лікування мо- ною пацієнтом статевою активністю. Таким чином,

цей винахід ліквідує необхідність у тривалому або або поліпшене лікування порівняно до попередніх щоденному введенні активного агента перед пе- способів та композицій із залученням пароксетину, редбачуваною статевою активністю. флуоксетину, венлафаксину (мепіагахіпе), флувок-

За типовим варіантом зазначеним пацієнтом є саміну (Пимохатіпе) або сертраліну за відсутності ссавець, наприклад, собака, кінь, пацюк, миша або дапоксетину або його фармацевтично прийнятної людина, але зокрема, зазначеним пацієнтом є солі. людина. За переважним варіантом здійснення Цей винахід додатково надає спосіб лікування цього винаходу людиною є чоловік, який має або або подолання розладу статевої функції у ссавця, знаходиться під загрозою розладу статевої функ- що потребує лікування, який включає в себе вве- ції, наприклад, передчасної еякуляції. дення ссавцю за потребою терапевтично ефекти-

Одним із варіантів здійснення цього винаходу вної кількості швидкодіючого селективного інгібіто- є спосіб лікування або подолання розладу стате- ра реабсорбції серотоніну. вої функції у ссавця, що потребує лікування, який Цей винахід забезпечує поліпшення гнучкості включає в себе введення за потребою зазначено- часового розподілу, яке полягає у тому, що тера- му ссавцю терапевтично ефективної кількості певтично ефективна кількість швидкодіючого се- швидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції лективного інгібітора реабсорбції серотоніну ви- серотоніну. Прикладом швидкодіючого селектив- значається відповідно до участі пацієнта у статевій ного інгібітора реабсорбції серотоніну є дапоксе- активності і, таким чином, представляє поліпшен- тин (дарохеїїпе) або його фармацевтично прийня- ня схеми застосування лікарського засобу. тна сіль. Зазначений термін "дапоксетин", який Цей винахід надає також неочікувану перевагу використовується у цьому описі, означає сполуку, завдяки введенню дапоксетину за потребою порі- яка має наведену далі формулу вняно із введенням за потребою або безперерв- ним введенням нешвидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції серотоніну, такого як парок-

СЯ о сетин, флуоксетин та сертралін, яка полягає у то- му, що поліпшення еякуляційної латентності у разі

А введення дапоксетину за потребою відбувається

ФІ після самої першої дози або разової дози.

Цей винахід демонструє також поліпшення здатності швидкодіючого селективного інгібітора і яку називають також (5)-(--)-М,М-диметил-1- реабсорбції серотоніну, переважно дапоксетину, феніл-3-(1-нафталенілокси)-пропанаміном або (5)- який вводиться за потребою, до лікування повного (4)-М,М-диметил-а-(2-(1- діапазону пацієнтів із передчасною еякуляцією, нафталенілокси)етилбензолметанаміном. Пересі- наприклад, таких пацієнтів, які розглядають свій чному фахівцю у цій галузі зрозуміло, що спосіб за випадок як тяжкий (дивись таблиці 13а та 135) або цим винаходом включає введення швидкодіючого помірний (дивись таблиці 14а та 14б), а також па- селективного інгібітора реабсорбції серотоніну, цієнтів, які мають вихідну еякуляційну латентність такого як дапоксетин, у формі вільної основи або нижчою за їхв (дивись таблиці 1їб0а та 105) або його фармацевтично прийнятної солі, такої як нижчою за 2хв (дивись таблиці 11а та 115). Дапок- хлористоводнева сіль. сетин підвищує також еякуляційну латентність у

Цей варіант втілення цього винаходу перева- пацієнтів із вихідною латентністю більшою за або жно охоплює лікування, запобігання та/або подо- такою, яка дорівнює їхв (дивись таблиці 1ба та лання таких розладів із використанням разової 165), більшою за або такою, що дорівнює 2хв (ди- стандартної дозованої лікарської форми, до скла- вись таблиці 15а та 155). Останні данні свідчать ду якої входить дапоксетин або його фармацевти- про те, що введення швидкодіючого селективного чно прийнятна сіль. Способи введення дапоксети- інгібітора реабсорбції серотоніну було б корисним ну або його фармацевтично прийнятної солі також для чоловіка, який не страждає на передчасну є придатними у поєднанні з додатковим терапев- еякуляцію рег зе. але хотів би мати тривалішу ея- тичним агентом, таким як традиційний селектив- куляцію. ний інгібітор реабсорбції серотоніну, для ліку- Цей винахід надає додаткову перевагу, яка вання, запобігання або подолання розладу полягає у можливості введення терапевтично статевої функції, такого як передчасна еякуляція. ефективної дози швидкодіючого селективного інгі-

Цей винахід охоплює лікування, запобігання бітора реабсорбції серотоніну без спричинення та/або подолання розладу статевої функції та його накопичення зазначеного лікарського засобу у разі симптомів за допомогою дапоксетину. Цей винахід щоденного введення завдяки тому, що зазначений за переважним варіантом охоплює лікування, за- лікарський засіб має нетривалий період напівви- побігання та/або подолання таких розладів за до- ведення. Прикладом швидкодіючого селективного помогою разової стандартної дозованої лікарської інгібітора реабсорбції серотоніну з нетривалим форми, до складу якої входить дапоксетин або періодом напіввиведення є дапоксетин. його фармацевтично прийнятна сіль. Однак слід На Фіг.1 показано швидкий початок дії з досяг- визнати, що розглядається також комбінована те- ненням максимальної концентрації у плазмі з по- рапія шляхом роздільного введення композицій за дальшим швидким метаболізмом (тобто нетрива- цим винаходом та додаткового терапевтичного лим періодом напіввиведення) на 20 волонтерах, агента, такого як інший селективний інгібітор реаб- які прийняли 40мг дозу дапоксетину у час нуль на сорбції серотоніну. Гадають, що способи та компо- 14 день щоденного введення. зиції опис яких наведено, забезпечують краще На Ффіг.2 відображено зміну еякуляційної лате-

нтності у хвилинах у залежності від періоду часу, та (с) (К)-(-)-М,М-диметил-1-феніл-3-(1- який пройшов після введення плацебо, 20мг дапо- нафталенілокси)-пропанаміну або його фармацев- ксетину та 40мг дапоксетину. тично прийнятної солі, а також будь-якого з його

Цей винахід представляє поліпшення загаль- активних метаболітів. Зокрема, до активних мета- ної терапії відносно доступної на сьогодні техноло- болітів належать, але ними не обмежуються, мо- гії лікування розладу статевої функції. но-дезметилдапоксетин та ди-

За іншим аспектом, цей винахід надає викори- дезметилдапоксетин. За типовим варіантом вве- стання швидкодіючого селективного інгібітора ре- дена сполука буде включати лише одну з цих аль- абсорбції серотоніну або його фармацевтично тернативних форм, але може включати і більш ніж прийнятної солі за потребою для виготовлення одну у різних кількостях. лікарського засобу для лікування або подолання Терміни "Ме", "ЕТ, "Рі", "ЕФАс", "ТНЕ" та розладу статевої функції. "ОМЕ", які використано у цьому описі, означають

За ще іншим аспектом цей винахід надає ви- метил, етил, пропіл, етилацетат, тетрагідрофуран користання швидкодіючого селективного інгібітора та диметилформамід, відповідно. реабсорбції серотоніну або його фармацевтично Термін "статева активність", який використано прийнятної солі за потребою для запобігання або у цьому описі, означає активність, яка викликає лікування розладу статевої функції. статеве збудження, впродовж якого пацієнт бажає

Цей винахід додатково надає промисловий уникнути розладу статевої функції, наприклад, виріб, до складу якого входить пакувальний мате- передчасної еякуляції. Прикладами статевої акти- ріал та фармацевтичний агент, який знаходиться у вності є статеві стосунки, мастурбація, статевий зазначеному пакувальному матеріалі, причому акт тощо. Перевага надається статевому акту. зазначений фармацевтичний агент є ефективним Термін "статеве збудження", який використано для лікування передчасної еякуляції у людини чо- у цьому описі, означає налиття статевого органа ловічої статі і де зазначений пакувальний матеріал кров'ю. Прикладами статевих органів є статевий включає етикетку, яка вказує на те, що зазначений член та клітор. фармацевтичний агент може використовуватись Термін "налиття кров'ю", який використано у для лікування передчасної еякуляції у людини чо- цьому описі, означає збільшення плину крові до ловічої статі і де зазначений фармацевтичний статевого органа. агент включає в себе швидкодіючий селективний Термін "статеві стосунки", який використано у інгібітор реабсорбції серотоніну або його фарма- цьому описі, означає фізичну стимуляцію між інди- цевтично прийнятну сіль. відами, яка залучає статеві органи як мінімум од-

Цей винахід охоплює способи запобігання, лі- нієї особи, наприклад, введення одного органу до кування або подолання розладу статевої функції у іншого. ссавця, який потребує лікування, шляхом введен- Термін "введення одного органу до іншого", ня за потребою терапевтично ефективної кількості який використано у цьому описі, означає введення швидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції або період введення статевого члену до отвору. серотоніну або його фармацевтично прийнятної Прикладом отвору є піхва. солі. Швидкодіючий селективний інгібітор реабсо- Термін "швидкодіючий селективний інгібітор рбції серотоніну вводять ссавцю з метою, напри- реабсорбції серотоніну", який використано у цьому клад, підвищення ефекту моноамінів, підвищення описі, означає лікарський засіб із фармакокінетич- або підсилення ефектів серотоніну та/або пригні- ним профілем, де Ттах Є постійно меншим ніж при- чення або запобігання реабсорбції серотоніну не- близно 4год. За альтернативними варіантами вті- рвовими закінченнями. Зокрема, цей винахід охо- лення цього винаходу термін "швидкодіючий плює сполуки та способи введення за потребою селективний інгібітор реабсорбціїсеротоніну" озна- терапевтично ефективної кількості швидкодіючого чає лікарський засіб із фармакокінетичним профі- селективного інгібітора реабсорбції серотоніну або лем, де Ттах Є постійно меншим ніж приблизно його фармацевтично прийнятної солі людині, яка Згод або постійно меншим ніж приблизно 2год. потребує лікування, для запобігання, лікування Дапоксетин є прикладом швидкодіючого селектив- або подолання розладу статевої функції. Придат- ного інгібітора реабсорбції серотоніну. ним швидкодіючим селективним інгібітором реаб- Термін "селективний інгібітор реабсорбції се- сорбції серотоніну за цим винаходом є дапоксе- ротоніну нетривалої дії", який використано у цьому тин. Далі цей винахід обговорюється докладніше. описі, означає лікарський засіб із фармакокінетич-

Для більшого розуміння обговорення, конкретний ним профілем, де Ті» є меншим, аніж приблизно приклад дапоксетину використовують у цьому 20год. За альтернативними варіантами втілення описі, як приклад використання швидкодіючих се- цього винаходу, термін "селективний інгібітор реа- лективних інгібіторів реабсорбції серотоніну у бсорбції серотоніну нетривалої дії" означає лікар- цьому винаході. Цей винахід включає також швид- ський засіб із фармакокінетичним профілем, де кодіючі селективні інгібітори реабсорбції серотоні- Ті» є меншим ніж приблизно 13год або меншим ну, які є селективними інгібіторами реабсорбції ніж приблизно 7год. серотоніну нетривалої дії. Термін "рацемічна", який використано у цьому

Цей винахід включає використання дапоксети- описі, означає суміш (К) та (5) енантіомерів сполу- ну, зокрема (а) (5)-М.М-диметил-1-феніл-3-(1- ки, де зазначені (К) та (5) енантіомери присутні у нафталенілокси)-пропанаміну або його фармацев- приблизному співвідношенні 11. тично прийнятної солі; (Б) (5)-(-)-М,М-диметил-1- Термін "по суті вільна від (К) стереоізомеру", феніл-3-(1-нафталенілокси)-пропанаміну (дапок- який використано у цьому описі, означає, напри- сетину) або його фармацевтично прийнятної солі; клад, що до складу сполуки входить значно більша пропорція дапоксетину відносно його (К) стереобоі- лукою, здатною до підвищення або підсилення зомеру. За переважним варіантом втілення цього ефекту моноамінів або серотоніну у ссавців, і є винаходу до складу сполуки входить як мінімум придатним для використання у способах та сполу- приблизно 9095 (мас.) дапоксетину та приблизно ках за цим винаходом. До переважних сполук, які 1095 (мас.) або менше його (К) стереоізомера. За підсилюють ефект моноамінів, належать, але ними більш переважним варіантом втілення цього вина- не обмежуються, амітриптилін (атігіріуїїпе) ходу термін "по суті вільна від (К) стереоізомеру", (ЕГАМІЇ тм та МАМАТВЇ!ІР м), амітриптилін та хлор- який використано у цьому описі, означає, що до діазепоксид (спіогаіагерохіде) (СІМВІТКОГ тм), амі- складу сполуки входить як мінімум приблизно 9590 триптилін та перфеназин (регрпепагіпе) (мас.) дапоксетину та приблизно 595 (мас.) або (ЕТВАРОМ "м та ТВІАМІ м), амоксапін (атохаріпе) менше його (К) стереоізомеру. За найбільш пере- (АЗЕМОЇІМ тм), кломіпрамін (сіотіргатіпе) важним варіантом втілення цього винаходу термін (АМАЕВАМІЇ тм), циталопрам (сйаіюргат) по суті вільна від (К) стереоізомеру", який викори- (СЕГЕХА м), дапоксетин (дарохеїйпе), дезипрамін стано у цьому описі, тоибн що до окладу слолу" (девіргатіпе) (МОВРВАМІМм та РЕВТОЕВАМЕ М) ки входить як мінімум приблизно о (мас.) дапо- : : " ксетину та приблизно 195 (мас.) або менше його доксепін (дохеріп) (АОАРІМ У, ЗІМЕОЮДІМ"", (Кк) стереоізомеру. За найбільш особливо перева- ХЕРІМ та ТОМАГОМ ), дулоксетин (ачіохеіпе), жним варіантом втілення цього винаходу, термін флуоксетин (Пнохейпе) (РЕО2АС"У), флувоксамін "по суті вільна від (В) стереоізомеру", який викори- (Пимохатіпе) (МОХ м), іміпрамін (ітіргатіпе) стано у цьому описі, означає, що до складу сполу- (ЗАМІМІМЕМ, ТОРААМИТМ та ТОРКАМІ-РМ), ки входить майже 10095 (мас.) дапоксетину. ізокарбоксазид (ізосагрохагій) (МАКРІАМ"М), міт-

Термін "по суті вільна від (5) стереоізомеру", разапін (тіпагаріпеу (ВЕМЕНОМ""М), нортриптилін який використано у цьому описі, означає, напри- (погігіріуїїпе) (РАМЕГ ОВ), пароксетин клад, що до складу сполуки входить значно більша (рагохейпе) (РАХІЇ7м), фенелзин (рпепеїгіпе) пропорція (к)-(3-М,М-диметил-1-феніл-3-(1- (МАВОЇ тм), протриптилін (ргоггіріуїїпе) нафталенілокси)-пропанаміну відносно його (5) (МІМАСТІЇ тм), рефазодон (гетагодопе) стереоізомеру. За переважним варіантом втілення (БЕВ2ОМЕ М), селегілін (зеїІєдійпе) (АГЛЕМЕ М, цього винаходу до складу сполуки входить як міНІ- САВВЕХ, ОЕРВЕМУІ "м та ЕІ ОЕРВХІ м), сертра- мум приблизно 90965 (мас.) (К)-(-)-М,М-диметил-1- лін (зепгайпе) (20), транілципромін феніл-3-(1-нафталенілокси)-пропанаміну та приб- (гапуісурготіпе) (РАВМАТЕ:м) тразадон лизно 1095 (мас.) або менше його (5) стереоізоме- (ігахадопе) (ОЕСУВЕЇ тм) ! триміпрамін ру. За більш переважним варіантом втілення цього ціті й 5ВМОМТ тм ' р р винаходу термін "по суті вільна від (5) стереоізо- (сітіргатіпе) ( ) та венлафаксин ч - : (мепіагахіпе) (ЕРРЕХОА М). меру", який використано у цьому описі, означає, / ший , що до складу сполуки входить як мінімум приблиз- Для усіх варіантів втілення цього винаходу, но 9595 (мас) (Р)-(-)-М,М-диметил-1-феніл-3-(1- опис яких наведено, слід також визнати, що комбі- нафталенілокси)-пропанаміну та приблизно 596 нована терапія, яка полягає у роздільному вве- (мас) або менше його (5) стереоізомеру. За най- денні сполук за цим винаходом та додаткового більш переважним варіантом втілення цього вина- терапевтичного агента, такого як один або кілька ходу термін "по суті вільна від (5) стереоізомеру", лікарських засобів (наприклад, йохімбін який використано у цьому описі, означає, що до (уопітбріпе)) для іншого, другого розладу статевої складу сполуки входить як мінімум приблизно 9995 функції, розглядається також. , (мас) (2)-(-)-М,М-диметил-1-феніл-3-(1- Різні сполуки, наведені перед тим разом із то- нафталенілокси)-пропанаміну та приблизно 196 рговою назвою, є, як правило, комерційно доступ- (мас.) або менше його (5) стереоізомеру. За най- ними. Інші сполуки можна легко виготовити або більш особливо переважним варіантом втілення одержати пересічним фахівцям у галузі фармаце- цього винаходу термін "по суті вільна від (5) сте- втики. Наприклад, пересічний фахівець у цій галузі реоізомеру", який використано у цьому описі, може легко синтезувати дапоксетин або його фа- означає, що до складу сполуки входить майже рмацевтично прийнятну сіль, а також його мета- 10096 (мас) (Б)-(-)-М,М-диметил-1-феніл-3-(1- боліти, оптично чисті стереоізомери або солі для нафталенілокси)-пропанаміну. використання у сполуках та способах за цим вина-

Дапоксетин та його фармакологічно прийнятні ходом, наприклад, відповідно до опису до патенту солі можуть бути легко одержані за методами, США Ме5,135,947. |Дивись також В.Дж. Уїлер (МУ. добре відомими пересічним фахівцям у цій галузі. Уумпееїйег) та інші, "А Спіга! Зупіпевзіз ої ЮОарохеїіпе

Дивись, наприклад, патент США Ме5,135,947, який Нуагоспіогіде, а Зегоїюпіп Не-иріаке Іппіріюг, апа було видано 4 серпня 1992 року, розкриття якого йв Со Івоюротег, 9. о тареієй /Сотрошпав включено до цього опису як посилання. На дода- Надіорпагтасеийсаїв, 31 (4):305-915 (1992). Й ток, для одержання різних придатних проміжних Кожен із термінів "композиція(-ії), "активний сполук дапоксетину, дивись патент США агент(-и)" та сполука(-и)", які використано у цьому

Мое5,292,962, який було видано 8 березня 1994 описі, означає: (а) композиціюс-її) для підвищення року, розкриття якого включено до цього опису як ефекту моноамінів; (б) композицію(-її) для збіль- посилання. шення серотоніну у ссавця; (с) композицію(-ії), яка

За одним із варіантів втілення цього винаходу пригнічує або запобігає реабсорбції серотоніну швидкодіючий селективний інгібітор реабсорбції нервовими закінченнями ссавця; та (4) інгібітор(-и) серотоніну або його фармацевтично прийнятна серотонін-селективної реадсорбції; або їхні фар- сіль можуть вводитись тварині у поєднанні зі спо- мацевтично прийнятні солі. Терміни "композиція(-

Її)", "активний агент(-и)" та "сполука(-и)" включають іона, який утворює частину будь-якої солі за цим також будь-який оптично чистий ізомер або його винаходом, не має, як правило, критичного зна- фармацевтично прийнятну сіль, а також будь-який чення доти, доки зазначена сіль як ціле є фарма- активний метаболіт або його фармацевтично при- кологічно прийнятною та доти, доки зазначений йнятну сіль вищезазначеної сполуки(сполук). протиіон не надає небажаної властивості зазначе-

Термін "додатковий терапевтичний агент(-и)", ній солі як цілому. Додатково слід розуміти, що який використано у цьому описі, означає викорис- вищезазначені солі можуть утворювати гідрати тання сполук, які можуть використовуватись на або існувати у по суті безводній формі. додаток до зазначеної сполуки для запобігання, До фармацевтичних сполук, що використову- лікування або подолання розладу статевої функції ються у способах за цим винаходом, які є стери- у пацієнта, який потребує лікування. Наприклад, льними у відповідних випадках, належать будь-які йохімбін або оксид азоту можуть використовува- з вищезазначених сполук або їхні фармацевтично тись для лікування еректильної дисфункції на до- прийнятні солі як активний інгредієнт. Зазначені даток до сполуки, як обговорюється у цьому описі сполуки можуть також включати в себе фармацев- за винаходом. До інших придатних додаткових тично прийнятний носій або наповнювач та факу- терапевтичних агентів належать, але ними не об- льтативно інші терапевтичні інгредієнти. межуються, ейкозаноїди, такі як алпростадил Сполуки для використання у способах за цим (аІргозіайдії), та інгібітори фосфодіестерази, такі як винаходом можуть включати придатні наповнювачі сидденафіла цитрат (5іїдепай! сігаєе) (МАСКАФ) або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічну та ІС351. целюлозу, розріджувачі, грануляційні агенти, зма-

Термін "фФармацевтично прийнятна сіль", який щувальні речовини, в'яжучі речовини, дезінтегра- використано у цьому описі, означає солі сполук, які тори тощо. Прикладами таких наповнювачів є во- розкриваються у цьому описі, які є по суті нетокси- да, фізіологічний сольовий розчин, розчин Рінгера- чними для живих організмів. До типових фармаце- Локка, розчин декстрози, збалансований сольовий втично прийнятних солей належать солі, одержані розчин Хенкса та інші водні фізіологічно збалансо- внаслідок реакції сполук за цим винаходом із фа- вані сольові розчини. Використовуватись можуть рмацевтично прийнятною мінеральною або орга- також неводні носії, такі як нелеткі масла, кунжут- нічною кислотою. Такі солі є відомі як солі, які оде- на олія, етилолеат або тригліцериди. Іншими при- ржують шляхом додання кислоти. До датними лікарськими формами є суспензії, до фармацевтично прийнятних солей належать також складу яких входять в'язкі стимулювальні агенти, сполуки, які входять до складу лікарської форми, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, сорбіт або

Ттах ЯКОЇ Є меншим ніж приблизно 4год. декстран. До складу наповнювачів можуть входити

Кислотами, які традиційно використовують для також незначні кількості домішок, таких як речови- одержання солей, які одержують доданням кисло- ни, які підсилюють ізотонічність або хімічну стабі- ти, є неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева льність. Прикладами буферів є фосфатний буфер, кислота, бромистоводнева кислота, йодистовод- бікарбонатний буфер та трис-буфер, у той час як нева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота прикладами консервантів є тимеросал, о-крезол, тощо, та органічні кислоти, такі як р- формалін та бензиловий спирт. Стандартні лікар- толуолсульфонова кислота, метансульфонова ські форми можуть бути або рідкі розчини, призна- кислота, щавлева кислота, р- чені для впорскування, або тверді речовини, які бромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, можуть розчинятись у придатній рідині з одержан- бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна ням суспензії або розчину для впорскування. Так, кислота, оцтова кислота тощо. Прикладами таких у не рідкій лікарській формі, наповнювач може фармацевтично прийнятних солей є сульфат, пі- включати декстрозу, людський сироватковий аль- росульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фос- бумін, консерванти тощо, до яких перед введен- фат, кислий монофосфат, кислий дифосфат, ме- ням може додаватись стерильна вода або сольо- тафосфат, пірофосфат, бромід, йодид, ацетат, вий фізіологічний розчин. пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, Стандартними дозованими формами є табле- гідрохлорид, дигідрохлорид, ізобутират, капроат, тки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсу- гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, ли, таблетки овальної форми, облатки, пов'язки, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутан-1,4- гелеві ковпачки, сиропи, еліксири, гелі, порошки, діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, ме- рідкі мазі, коржики, мазі, креми, пасти, пластирі, тилбензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, лосьйони, диски, супозиторії, носові або перора- фталат, ксилолсульфонат, фенілацетат, феніл- льні спреї, аерозолі тощо. пропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, ос- Завдяки легкому введенню, таблетки та кап- гідроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфо- сули представляють собою найпереважнішу перо- нат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, ральну дозовану стандартну лікарську форму; У нафталін-2-сульфонат, манделат тощо. До пере- цьому випадку застосовуються тверді фармацев- важних фармацевтично прийнятних солей, які тичні носії. На таблетки, у разі необхідності, може одержують доданням кислоти, належать солі, оде- наноситись покриття за стандартними водними ржані за допомогою мінеральних кислот, таких як або неводними методами. хлористоводнева кислота та бромистоводнева На додаток до стандартних дозованих лікарсь- кислота, а також солі, одержані за допомогою ор- ких форм, які були згадані перед тим, сполуки за ганічних кислот, таких як малеїнова кислота та цим винаходом можуть також вводитись для поле- метансульфонова кислота. гшення введення за потребою засобами з регу-

Слід визнати, що природа конкретного проти- льованим виділенням або засобами для доставки,

які є добре відомими пересічним фахівцям у цій зазначений лікарський засіб повинен виділятись із галузі, такі, наприклад, опис яких наведено у пате- дозованої лікарської форми у кількості, яка замі- нтах США Мо3,845,770; Ме3,916,899; Ме3,536,809; нить кількість лікарського засобу, яка метаболізу-

Ме3,598,123; Мо4,008,719; Мо5,674,533; ється та виводиться з організму. Лікарський засіб

Ме5,059,595; Ме5,591,767; Ме5,120,548; повинен також виділятись у кількості, достатній

Ме5,073,543; Ме5,639,476; Мо5,354,556 та для полегшення абсорбування до кровотоку впро-

Ме5,733,566, розкриття кожного з яких включено до довж періоду часу, необхідного для лікування. цього опису як посилання. Ці фармацевтичні ком- Контрольоване виділення активного інгредієн- позиції можуть використовуватись для забезпе- та може стимулюватись різними факторами, на- чення повільного або контрольованого виділення приклад, рН, температурою, ферментами, водою одного або декількох активних інгредієнтів, які або іншими фізіологічними умовами або сполука- входить до їх складу, з використанням, наприклад, ми. Термін "компонент із контрольованим виділен- гідропропілметилцелюлози, інших полімерних ма- ням", який використано у цьому описі, означає триць, гелів, проникних мембран, осмотичних сис- сполуку або сполуки, у тому числі, але без обме- тем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, лі- ження, полімери, полімерні матриці, гелі, проникні посом, мікросфер тощо, або комбінації мембрани, ліпосоми, мікросфери тощо, або їх зазначеного для забезпечення бажаного профілю комбінацію, що полегшує контрольоване виділен- виділення у різних пропорціях. Придатні лікарські ня активного інгредієнта відповідно до потреби під форми з контрольованим виділенням, відомі пере- час лікування. січним фахівцям у цій галузі, у тому числі ті лікар- На додаток до цього, слід розуміти, що сполу- ські форми, опис яких наведено, можуть легко ки за цим винаходом можуть вводитись як фарма- обиратись для використання з фармацевтичними цевтичні дозовані лікарські форми, що швидко сполуками та способами за цим винаходом. Так, розпадаються або розчиняються, які можуть бути цим винаходом розглядаються разові стандартні легко одержані пересічним фахівцем у цій галузі. дозовані лікарські форми, придатні для перораль- Такі лікарські форми є придатними, наприклад, ного введення, такі як таблетки, капсули, гелеві для пацієнтів-людей, які відчувають труднощі з ковпачки, таблетки овальної форми (сарієї5) тощо, ковтанням традиційних таблеток або капсул. Вони адаптовані для контрольованого виділення. Тер- також є придатними для сублінгвального або тра- мін "лікарська форма(-и) з контрольованим виді- небукального введення лікарських засобів. ленням", який використано у цьому описі, означає Спостереження за результатами кінцевих лікарську форму, адаптовану для забезпечення аналізів дослідження, яке згадується у розділі при- тривалого виділення активного інгредієнта(с-ів) під кладів, дозволяє передбачити, що перетворення час необхідності у лікуванні. Наприклад, але без нешвидкодіючого селективного інгібітора реабсор- жодного наміру до обмеження цього винаходу, бції серотоніну на швидкодіючий селективний інгі- лікарська форма з контрольованим виділення за бітор може забезпечити одержання значної пере- цим винаходом може виділяти активний інгреді- ваги над сучасними лікарськими формами єнт(-и) впродовж періоду часу, який становить від нешвидкодіючого селективного інгібітора реабсор- 2год до 8год. бції серотоніну. Так, додатковим варіантом втілен-

Загальною метою усіх фармацевтичних про- ня цього винаходу є введення нешвидкодіючого дуктів із контрольованим виділенням є вдоскона- селективного інгібітора реабсорбції серотоніну, лення лікування лікарськими засобами порівняно з такого як флуоксетин, пароксетин або сертралін, рівнем, досягнутим при їхньому неконтрольовано- до лікарської форми швидкого виділення. му виділенні. У ідеальному випадку, використання Взагалі відомо, наприклад, що ліофілізовані оптимально сконструйованого препарату з конт- дозовані лікарські форми швидко розчиняються рольованим виділенням під час лікування за цим або розпадаються у ротовій порожнині. До складу винаходом характеризується мінімальною кількіс- цих лікарських форм входить пориста матриця з тю лікарського засобу, який використовується для водорозчинного або вододисперсного носія, який лікування або контролювання стану у разі потреби просочується стандартною дозою активної сполу- здійснення лікування. Переваги лікарських форм із ки. Під час виготовлення цих дозованих лікарських контрольованим виділення за цим винаходом мо- форм активна сполука спочатку додається до роз- жуть включати: 1) активність лікарського засобу, чину, який включає носій та придатний розчинник, яка подовжується на тривалість потреби у ліку- як правило, воду. Після цього композицію, яку бу- вання; 2) зменшення максимальної концентрації у ло одержано, піддають ліофілізації, під час якої плазмі активного інгредієнта(с-ів); та 3) підвищена розчинник сублімується під високим вакуумом. піддатливість пацієнта лікуванню. На додаток до цього, у патенті США

Більшість лікарських форм із контрольованим Мо4,866,046, який було видано 12 вересня 1989 виділенням призначається для початкового виді- року, наводиться, наприклад, опис таблеток аспі- лення кількості лікарського засобу, яка швидко рину, які швидко розчиняються у ротовій, за пере- викликає необхідний терапевтичний ефект із пос- важним варіантом сублінгвальній, порожнині туповим та безперервним виділенням інших кіль- впродовж 2-60с. Ця таблетка забезпечує швидке костей лікарського засобу для підтримання цього абсорбування аспірину зі слини до кровотоку. рівня терапевтичного ефекту впродовж періоду Сублінгвальні таблетки одержують шляхом пресу- часу, достатнього для забезпечення терапевтич- вання суміші крохмалю (10905 вологість), ацетилса- ного рівня за потребою. Із метою підтримання цьо- ліцилової кислоти, коригенту та підсолоджуючої го постійного рівня лікарського засобу у організмі речовини з одержанням грудки. Після цього одер- впродовж періоду часу, необхідного для лікування, жані грудки розмелюють (розмір 14-16бмеш (1,41-

1,19мм)) і знову пресують з одержанням таблеток. способів може бути одночасним, послідовним або

Із аспірином, для його солюбілізації та нейтралізу- може представляти собою будь-яку комбінацію вання присмаків, може використовуватись також одночасного та/або послідовного введення. амінокислота. Терміни "за потребою", "введення дози лікар-

У патенті США Ме5,082,667, який було видано ської речовини рго ге паїа (ргп)", які використано у 21 січня 1992 року, обговорюється стандартна цьому описі, означають введення терапевтично дозована суміш у таблетованій формі, яка швидко ефективної кількості швидкодіючого селективного розчиняється у ротовій порожнині. Ця лікарська інгібітора реабсорбції серотоніну за цим винахо- форма включає пористу, в'яжучу сітчасту структу- дом впродовж періоду часу, достатнього для за- ру з водорозчинного, але нерозчинного у етанолі безпечення поліпшеного терапевтичного профілю, вуглеводня, до складу якої входять окремі частин- тобто поліпшеного лікування, під час запобігання, ки активної сполуки, на які було нанесено триглі- лікування або подолання розладу статевої функції церидне покриття. Окремі частинки одержують з одночасним виключенням праймінг-доз, постій- шляхом суспендування активного інгредієнту у ного введення та/або передозування. Термін "те- розтопленому тригліцериді. Окремі частинки змі- рапевтично ефективна кількість", який використа- шують із вуглеводнем та тимчасовою рідкою в'я- но у цьому описі, означає кількість швидкодіючого жучою речовиною з одержанням вологої маси. У селективного інгібітора реабсорбції серотоніну або подальшому цій масі надають форму таблеток та його фармацевтично прийнятної солі, яка забез- висушують з одержанням таблетованої суміші. печує терапевтичну перевагу під час запобігання,

Цей спосіб одержання таблетованої суміші обме- лікування або подолання одного або кількох роз- жується, однак, активними сполуками, які є нечут- ладів статевої функції або симптомів одного або ливими до температури розтоплення тригліцери- кількох розладів статевої функції. Термін "розлад ду. статевої функції", який використано у цьому описі,

Фармацевтичні композиції для використання у включає (але не обмежується) передчасну еяку- способах за цим винаходом можуть бути одержані ляцію, уповільнену еякуляцію (чоловіки), пригніче- за будь-яким фармацевтичним способом, однак ний оргазм (жінки), низький статевий потяг, стате- усі способи включають етап об'єднання активного ву відразу, диспареунію та вагінізм. Зокрема, інгредієнта з носієм, до складу якого входить один порушення статевої функції означає передчасну або кілька необхідних інгредієнтів. Взагалі, компо- еякуляцію. Термін "передчасна еякуляція", який зиції одержують шляхом однорідного та ретельно- використано у цьому описі, означає інтравагіналь- го змішування активного інгредієнта з рідкими но- ну еякуляційну латентність меншу за 2хв, яка має сіями або тонкоподрібненими твердими носіями, місце під час більше ніж 50905 статевих актів впро- або з обома, з подальшим, у разі необхідності, довж як мінімум попередніх 6 місяців. Цей термін наданням продукту бажаної форми. також використовується у відповідності з ОМ (Ді-

Наприклад, таблетку можна одержати шляхом агностичним та статистичним посібником (психіч- пресування або формування, факультативно з них порушень)) ІМ для позначення: (1) постійної одним або декількома додатковими інгредієнтами. або періодичної еякуляції з мінімальним статевим

Пресовані таблетки можна одержати шляхом пре- стимулюванням перед, під час або невдовзі після сування на відповідній машині активного інгредієн- проникнення та до того як особа цього бажає, що та у вільноплинній формі, наприклад, порошку або повинно пояснюватись факторами, які впливають гранул, факультативно змішаного з в'яжучою ре- на тривалість фази збудження, такими як вік, но- човиною, змащувальною речовиною, інертним визна статевого партнера або ситуації та недавня розріджувачем, поверхнево-активним або диспер- частота статевої активності; (2) порушення викли- гувальним агентом. Формовані таблетки можна кає явно виражене невдоволення або міжособові одержати шляхом формування на відповідній ма- труднощі; та (3) передчасна еякуляція викликаєть- шині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої ся не виключно безпосередніми ефектами речо- інертним рідким розріджувачем. вини (наприклад, синдромом відміни опіоїдів).

Введення цих композицій відповідно до спосо- Одним із варіантів втілення цього винаходу є бів за цим винаходом може бути одночасним або введення швидкодіючого селективного інгібітора послідовним, наприклад, швидкодіючий селектив- реабсорбції серотоніну або його фармацевтично ний інгібітор реабсорбції серотоніну або його фар- прийнятної солі за потребою перед статевою ак- мацевтично прийнятна сіль можуть вводитись як тивністю. Переважний спосіб включає введення комбінація (разова стандартна дозована лікарська швидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції форма), одночасно або роздільно, з одним або серотоніну за потребою безпосередньо перед або кількома додатковими терапевтичними агентами, за приблизно 12год до статевої активності. Більш такими як один або кілька лікарських засобів, при- переважний спосіб включає введення швидкодію- значених для лікування еректильної дисфункції чого селективного інгібітора реабсорбції серотоні- або низького лібідо, для запобігання, лікування ну за потребою безпосередньо перед або за приб- або подолання розладу статевої функції. Сполуки лизно 1Огод до статевої активності. Більш за цим винаходом можуть також надаватись шля- переважний спосіб включає введення швидкодію- хом послідовного введення однієї зі сполук, які чого селективного інгібітора реабсорбції серотоні- обговорювались перед тим, з одним або декілько- ну за потребою безпосередньо перед або за приб- ма додатковими терапевтичними агентами, прида- лизно год до статевої активності. тними для запобігання, лікування або подолання Найпереважніший спосіб включає введення швид- розладу статевої функції у будь-якому можливому кодіючого селективного інгібітора реабсорбції се- порядку. Введення композиції за кожним із цих ротоніну за потребою безпосередньо перед або за приблизно 4год до статевої активності. ном. Тестування людей іп мімо може здійснюватись

Пересічним фахівцям у цій галузі є добре ві- за допомогою подвійного сліпого рандомізованого домим відповідний часовий інтервал для введення дослідження безпечності та ефективності з конт- лікарського засобу, який обговорюється у цьому ролюванням за допомогою плацебо на 2-15 ділян- описі, який може залежати від інших терапевтич- ках. Для одержання 128 суб'єктів, придатних для них композицій, які приймаються пацієнтом. Як оцінки, приблизно 168 суб'єктів довільно розподі- приклад, в жодному разі не спрямований на обме- ляються на групи для одного-чотирьох способів ження винаходу, відповідний часовий інтервал лікування: плацебо, дапоксетин у дозі 20мг або може становити від приблизно їгод до 4год до 40мг. Дослідження може включати відбірковий потреби у лікуванні, однак не більше ніж один раз візит, вступний період тривалістю 4 тижні або на день. менше, впродовж якого кількість спроб здійснення

Кількістю дози швидкодіючого селективного ін- статевого акту повинна становити як мінімум 4 гібітора реабсорбції серотоніну або його фарма- рази, та період лікування тривалістю 4 тижні або цевтично прийнятної солі у разі введення за пот- менше, впродовж якого кількість спроб здійснення ребою є кількість придатна для подолання статевого акту повинна становити як мінімум 4 розладу або стану. Кількість буде змінюватись у рази. Суб'єктами повинні бути здорові чоловіки у залежності від стану до лікування та шляху вве- віці як мінімум 18 років із діагнозом передчасної дення. Доза та частота введення дози також буде еякуляції. змінюватись у залежності від віку, маси тіла та Суб'єкти повинні одержати інструкцію щодо реакції конкретного пацієнта. Відповідна величина прийняття експериментального лікарського засобу дози може бути легко визначеною пересічним фа- (одна доза дорівнює 2 таблеткам плацебо, 10мг хівцем у цій галузі. Взагалі, загальна доза швидко- або 20мг дапоксетину) за 1-Згод до передбачува- діючого селективного інгібітора реабсорбції серо- ної статевої активності. Експериментальний лікар- тоніну або його фармацевтично прийнятної солі ський засіб повинен прийматись не більше 1 разу для станів, опис яких наведено, становить від при- на день. Суб'єкти під час зарахування до експери- близно 0,001мг до приблизно З35О0мг, за переваж- ментальних груп повинні підрозділятись у співвід- ним варіантом від приблизно 0,01мг до приблизно ношенні 1:1:1 для плацебо та двох доз дапоксети- 200мг, за більш переважним варіантом від приб- ну. Ефективність дапоксетину або його лизно 0,01мг до приблизно 120мг, та за найпере- фармацевтично прийнятної солі може оцінюватись важнішим варіантом від приблизно 1мг до прибли- шляхом порівняння еякуляційної латентності, за- зно 8Омг, із введенням разовою або подрібненими реєстрованої партнером за допомогою хрономет- дозами, за потребою. Ці дози за переважним варі- ра та зареєстрованої у журналі реєстрації подій. антом пристосовуються для введення за потребою Перевага способу введення дапоксетину або самим пацієнтом. його фармацевтично прийнятної солі за потребою,

Додаткова рекомендація полягає у тому, що яка сприймається пацієнтом, може визначатись, пацієнти у віці більше за 65 років, а також пацієнти наприклад, шляхом постановки питань про зага- з порушеним функціонуванням печінки або нирок льне задоволення, наприклад: спочатку одержують низькі дози, які у подальшому "Який з наведених далі варіантів ви б обрали повинні титруватись на основі індивідуальної реа- для відповіді на наведене далі твердження: кції-ій) або рівня(-ів) у крові. У деяких випадках, Завдяки новій пляшці лікарського засобу, яку я що буде очевидним для фахівців у цій галузі, може одержав під час мого попереднього візиту, про- виникнути необхідність застосування дозувань, які блема передчасної еякуляції: виходять за вказані межі. Слід також мати на увазі, набагато поліпшилась що лікар-консультант або лікар-куратор будуть поліпшилась знати, як та коли підкоректувати, тимчасово пере- дещо поліпшилась рвати або припинити лікування у залежності від залишилась без змін реакції конкретного пацієнта. дещо погіршилась

Ефективність способу введення лікарського погіршилась засобу за потребою за цим винаходом може пере- набагато погіршилась". вірятись різноманітними шляхами. Наприклад, На додаток до цього, перевага способу вве- досвідчений фахівець може порівняти терапевти- дення дапоксетину або його фармацевтично при- чний ефект у разі введення або без введення да- йнятної солі за потребою, яка сприймається паціє- поксетину або його фармацевтично прийнятної нтом, може визначатись, наприклад, за допомогою солі за потребою (у межах часового графіку, сумі- такого психометричного засобу визначення якості сного з фармакокінетикою дапоксетину). До при- життя, як анкета для пацієнта, який страждає на датних ефектів для порівняння належить, напри- передчасну еякуляцію (РЕО). клад, визначення латентності з початку статевої Суб'єктами повинні бути здорові чоловіки у віці активності до моменту еякуляції із хронометром, як мінімум 18 років із діагнозом передчасної еяку- визначення кількості тазових поштовхів, пов'яза- ляції за визначенням ОМ ІМ. Суб'єкти, які відпові- них зі статевим актом, підрахунок кількості еякуля- дають відбірковим критеріям, повинні надати істо- цій, які мали місце до проникнення або постановка рію хвороби та піддатись психостатевому та запитання або ряду запитань, на які повинен від- фізичному обстеженню під час відбору. Ефектив- повісти пацієнт. ність дапоксетину або його фармацевтично при-

Ефективність способу введення дапоксетину йнятної солі може оцінюватись шляхом порівняння або його фармацевтично прийнятної солі за пот- еякуляційної латентності, зареєстрованої партне- ребою може визначатись, наприклад, таким чи- ром за допомогою хронометра та зареєстрованої у журналі реєстрації подій. Безпечність може оціню- документ зі згодою на основі одержаної інформа- ватись шляхом клінічних лабораторних аналізів, за ції. У разі, якщо Партнер/Жінка мають дітородний показниками життєво важливих функцій та за пові- потенціал (тобто не знаходяться у /-пост- домленнями про негативний досвід, зібраними клімактеричному періоді або не є хірургічно стери- впродовж дослідження. Фізичне обстеження, яке льними) і Суб'єкт не є стерильним, Суб'єкт та/або включає рентгенограму та електрокардіограму, Партнер повинні вдаватись до прийнятих форм може здійснюватись під час останнього візиту. регулювання народжуваності (презерватив, перо-

Кожен суб'єкт повинен задовольняти наведе- ральні протизачаткові засоби). Суб'єкт та Партнер ним далі критеріям: передчасна еякуляція за ви- повинні дійти згоди щодо використання однакової значенням О5М ІМ або інтравагінальна еякуляцій- форми регулювання народжуваності впродовж на латентність, яка перевищує 2хв, що мала місце здійснення дослідження. Суб'єкти, які підпадають під час більше 5095 статевих актів впродовж попе- під будь-який із наведених далі критеріїв, повинні редніх як мінімум 6 місяців, за реєстрацією як суб'- виключатись із дослідження: будь-які клінічно зна- єкта, так і партнера/дружини. Критерії передчасної чущі патології, історія або наявність серцевої або еякуляції повинні бути такими: (1) постійна або судинної хвороби, гіпертензія, хвороба печінки, періодична еякуляція з мінімальним статевим сти- нирок, легень, неврологічні або ендокринологічні мулюванням перед, під час або невдовзі після захворювання, електрокардіограма з суттєвим проникнення та до того як особа цього бажає. Лі- відхиленням від норми під час обстеження, історія кар-консультант повинен зважати на фактори, які зловживання алкогольними напоями/лікарськими впливають на тривалість фази збудження, такі як засобами впродовж попередніх 6 місяців; вживан- вік, новизна статевого партнера або ситуації та ня у середньому більше 2 доз спиртного напою недавня частота статевої активності; (2) порушен- впродовж дня, наявність суттєвого психічного роз- ня викликає явно виражене невдоволення або ладу (наприклад, шизофренія, депресія), одночас- міжособові труднощі; та (3) передчасна еякуляція на наявність еректильної дисфункції, уретриту, викликається не виключно безпосередніми ефек- хронічного простатиту, хірургічного втручання на тами речовини (наприклад, синдромом відміни ділянці таза або травми/пошкодження спинного опіоїдів). Суб'єктами у цьому дослідженні повинні мозку, позитивні результати перевірки на поверх- бути гетеросексуальні чоловіки у віці як мінімум 18 невий антиген гепатиту В (НВ 5Ао), вірус гепатиту років, які знаходяться у стабільних, моногамних С або вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), якщо він статевих відносинах впродовж як мінімум 6 міся- має відому гіперчутливість до дапоксетину або ців. Суб'єкт та Партнер/Дружина повинні обидва інших селективних інгібіторів реабсорбції серото- дати свою згоду на спробу здійснення як мінімум 4 ніну, одержував будь-які експериментальні лікар- вагінальних статевих актів між 1 візитом та 2 візи- ські засоби впродовж 30 попередніх днів, не бажає том (тривалість часового періоду між якими по- або є нездатним до повної взаємодії з дослідни- винна бути не довшою за 4 тижні) та 4 вагінальних ком, приймає гіпотензивні лікарські засоби, гуане- статевих актів між 2 візитом та З візитом, між З тидин або резерпін, має симптоми будь-якого ме- візитом та 4 візитом, та 4 візитом і 5 візитом (жо- дичного стану, який може впливати на передчасну ден із періодів часу між візитами не повинен пере- еякуляцію, наприклад, Суб'єкт приймає будь-який вищувати 4 тижнів). Суб'єкт та Партнер повинні з лікарських засобів, які наведені у Таблиці 1, бути здатними до розуміння та згоджуватись із впродовж визначеного періоду виведення з органі- протоколом; обидва повинні розуміти та підписати зму.

Таблиця 1

Лікарські засоби організм

Антиепілептичні засоби (наприклад, фенітоїн (рпепуїоіп)) рецептом або без рецепт

Варфариноподібні (магагіп) сполуки (наприклад, кумадин (соитадіп))

Трициклічні антидепресанти (наприклад, коксефен (сохеїеп), нортриптилен о Зоднв (погігіріуІепе), амітриптилін (атійгіріу|їпе))

Інгібітори моноаміноксидаз (нарділ (пагаї), памат (ратаїе) тощо) блокатори

Суб'єкти під час зарахування до експеримен- сторінці бланку історії хвороби, яка призначена тальних груп повинні підрозділятись у співвідно- для реєстрації лікарських засобів, які приймають- шенні 1:1:1 для плацебо та двох доз дапоксетину. ся одночасно з експериментальним лікарським

Як дослідник, так і Суб'єкт не повинні знати про засобом. призначення експериментального лікарського Порівняння можуть робитись між абсолютни- засобу. ми значення для груп, які одержують плацебо, та

Показники життєво важливих функцій вклю- кожною із груп, які одержують дапоксетин. чають тиск крові, частоту серцевих скорочень, Від Суб'єктів впродовж вступного періоду частоту дихання та температуру тіла. Ці показни- може вимагатись як мінімум 4 спроби здійснення ки повинні визначатись під час обстеження та статевого акту впродовж максимального періоду візитів 2, 3, 4 та 5. Показники тиску крові та час- часу, тривалістю 4 тижні. Після 4 спроб здійснен- тоти дихання повинні визначатись у Суб'єкта у ня статевого акту суб'єкти повинні повернутись положенні лежачи та сидячи. Температура тіла для візиту 2. Журнали реєстрації подій повинні (перорально, у градусах за Фаренгейтом) може бути зібраними, загальне задоволення суб'єк- визначатись як частина кожного набору визна- та/партнера зареєстроване та анкети для визна- чень показників життєво важливих функцій, які чення якості життя видані. Суб'єкти повинні бути були згадані перед тим. Лабораторні дослідження довільно розподілені до однієї з 18 схем прийнят- стандартних аналізів можуть здійснюватись під тя плацебо або дапоксетину (20мг або 40мг за час обстеження та впродовж візитів 2, 3, 4 та 5. потребою). Після 4-6 спроб здійснення статевого

Пацієнти повинні одержати журнали реєстрації акту впродовж максимального часового періоду подій та хронометри під час візиту 1 для реєст- тривалістю 4 тижні суб'єкт повинен повернутись рації часу прийняття експериментального лікар- для візиту 3. Журнали реєстрації подій повинні ського засобу, спроби здійснення статевого акту бути зібраними, загальне задоволення суб'єк- та еякуляційної латентності, який визначається як та/партнера зареєстроване та анкети для визна- період часу від введення до еякуляції. Пацієнт та чення якості життя видані. Після цього слід вида- партнер можуть реєструвати кожну подію у жур- ти наступну дозу плацебо або дапоксетину. Після налі реєстрації подій. Анкети слід видавати під 4-6 спроб здійснення статевого акту впродовж час візитів 1, 2, 3, 4 та 5 за місцем проведення максимального часового періоду тривалістю 4 досліджень. тижні суб'єкт повинен повернутись для візиту 4.

Суб'єкти можуть одержати 6 доз експеримен- Ця схема може повторюватись доти, доки пацієнт тального лікарського засобу (тобто 12 капсул) під не одержить плацебо або обидві дози дапоксети- час візиту 2. Суб'єкти повинні самостійно ввести ну. експериментальний лікарський засіб за 1-3Згод до Показники "еякуляційної латентності" та "кі- передбачуваної статевої активності. Зазначений лькості тазових поштовхів до еякуляції" повинні експериментальний лікарський засіб повинен реєструватись як середнє значення для 4-6 ви- прийматись не більше одного разу на день. Вве- падків, зареєстрованих у журналах реєстрації дення терапевтичної дози повинно реєструватись випадків для періоду лікування. Суб'єкти, які ея-

Суб'єктом у журналі реєстрації подій. Інформація кулювали до введення, повинні проставити нуль щодо введення терапевтичної дози у журналі як для "еякуляційної латентності", так і для "кіль- реєстрації подій Суб'єкта може порівнюватись із кості тазових поштовхів до еякуляції". "Показники кількістю лікарського засобу, яка залишилась на задоволення (у балах) для Суб'єкта та Партнера момент візиту 3. (загальне враження)" та "Анкети еякуляційної

Суб'єкт не може приймати жодного лікар- (або статевої) якості життя Суб'єкта та Партнера" ського засобу з числа тих, які вказані у таблиці для кожного періоду лікування повинні грунтова- розділу Критерії виключення у межах обумовле- тись на оцінках у балах, зібраних під час відпові- ного періоду виведення з організму. Суб'єкти не дного візиту безпосередньо після кожного періо- повинні приймати нових лікарських засобів (тобто ду лікування. лікарських засобів, прийняття яких розпочинаєть- Можна одержати капсули або таблетки, до ся у межах 30 днів перед початком дослідження складу яких входить плацебо, 10мг або 20мг да- або у будь-який момент впродовж дослідження) поксетину. Дві капсули або дві таблетки повинні або припиняти прийняття будь-яких лікарських прийматись Суб'єктом за 1-Згод до передбачува- засобів впродовж здійснення цього дослідження. ної статевої активності. Інші пероральні лікарські

Застосування будь-яких лікарських засобів (засо- форми, придатні для цього винаходу, наведені у бів, які відпускаються без рецепту, за рецептом Таблицях 2, 3, 4, 5, 6 та 7. та фітотерапевтичних) може реєструватись на

Таблиця 2

Пероральна лікарська форма

Компонент омг капсула 1Омг капсула 20мг капсула

Дапоксетин

Мікрокристалічна целюлоза 7900 2 юЮюЮБюЮ | 900 2 5 БЮ | 900

Попередньо клейстеризований крохмаль 100,3

Кроскармелоза

Стеарат магнію

Активний інгредієнт (наприклад, дапоксетин способів, добре відомих у цій галузі. Дивись або його фармацевтично прийнятна сіль) може Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! 5сіепсе5, 16 або 18 просіюватись та змішуватись із наповнювачами, видання; обидва включені у повному обсязі до які наведені у таблиці. Одержана суміш може цього опису як посилання. Інші дози можна одер- засипатись до твердих желатинових капсул від- жати шляхом змінювання насипної маси та, у разі повідного розміру, які складаються із двох час- необхідності, змінювання розміру капсули на від- тин, за допомогою відповідного обладнання та повідний.

Таблиця З

Стандартні дозовані лікарські форми у вигляді пресованих таблеток

Компонент 2,5мг таблетка 5,0мг таблетка 20мг таблетка

Дапоксетин

Мікрокристалічна целюлоза 777900 2 ЮР | Бжф«щ» 900 2 90

Попередньо клейстеризований крохмаль 100,3

Кроскармелоза

Стеарат магнію

Активний інгредієнт (наприклад, дапоксетин на порошкоподібна суміш може пресуватись з або його фармацевтично прийнятна сіль) може одержанням таблеток необхідної форми та роз- просіюватись через відповідне сито та змішува- міру. Таблетки з іншим вмістом активної речови- тись із наповнювачами до одержання однорідної ни можна одержати шляхом змінювання співвід- суміші. Суха суміш може просіюватись та змішу- ношення активного інгредієнта та наповнювача(- ватись зі стеаратом магнію. Після цього одержа- ів) або модифікуванням маси таблетки.

Таблиця 4

Таблетки

Рецепт Кількість на таблетку у мг 111111171ГрА11171 1711 вВ7|11с

Активний інгредієнт: Дапоксетин

Лактоза, Фармакопея Великобританії 107,0 137,0

Крохмаль, Фармакопея Великобританії

Мікрокристалічна целюлоза

Гідрогенізована рослинна олія

Полівінілпіролідинон

Маса до пресування 100,0 150,0 200,0

Активний інгредієнт (наприклад, дапоксетин змішують із залишком наповнювачів. Після цього або його фармацевтично прийнятна сіль) може одержані гранули пресують у таблетки бажаної просіюватись через відповідне сито та змішува- форми. Таблетки з іншим вмістом активної речо- тись із лактозою до одержання однорідної суміші. вини можна одержати шляхом змінювання спів-

Додають відповідний об'єм води і порошки грану- відношення активного інгредієнта та наповнюва- люють. Після висушування гранули просівають та ча(-ів) або маси до пресування.

Таблиця 5

Таблетки 111111171ГА1111171 |в ї1с

Активний інгредієнт: Дапоксетин

Лактоза, Фармакопея Великобританії

Крохмаль, Фармакопея Великобританії 300 2 ющЦ| 300 | 600

Попередньо клейстеризований кукурудзяний 150 150 150 крохмаль, Фармакопея Великобританії " " "

Стеарат магнію, Фармакопея Великобританії 100,0 150,0 185,0

Активний інгредієнт (наприклад, дапоксетин вання гранули просівають та змішують із залиш- або його фармацевтично прийнятна сіль) може ком наповнювачів. Після цього одержані гранули просіюватись через відповідне сито та змішува- пресують у таблетки бажаної форми. Таблетки з тись із лактозою, крохмалем та попередньо клей- іншим вмістом активної речовини можна одержа- стеризованим кукурудзяним крохмалем до одер- ти шляхом змінювання співвідношення активного жання однорідної суміші. Додають відповідний інгредієнта та наповнювача(-ів) або маси до пре- об'єм води і порошки гранулюють. Після висушу- сування.

Таблиця 6

Таблетки 11111111 А |в | с

Активний / Інгредієнт: (г)-()-М,М-диметил-1-феніл-3-(1- БО 10,0 25,0 нафталенілокси)-пропанамін

Лактоза, Фармакопея Великобританії

Крохмаль, Фармакопея Великобританії

Попередньо клейстеризований кукурудзяний крохмаль, 150 150 150

Фармакопея Великобританії " " "

Стеарат магнію, Фармакопея Великобританії 100,0 100,0 150,0

Активний інгредієнт, (К)-(-)-М,М-диметил-1- вання гранули просівають та змішують із залиш- феніл-3-(1-нафталенілокси)-пропанамін, може ком наповнювачів. Після цього одержані гранули просіюватись через відповідне сито та змішува- пресують у таблетки бажаної форми. Таблетки з тись із лактозою, крохмалем та попередньо клей- іншим вмістом активної речовини можна одержа- стеризованим кукурудзяним крохмалем до одер- ти шляхом змінювання співвідношення активного жання однорідної суміші. Додають відповідний інгредієнта та наповнювача(-ів) або маси до пре- об'єм води і порошки гранулюють. Після висушу- сування.

Таблиця 7

Склад капсул плацебо, 10мг дапоксетинових, 20мг дапоксетинових та ЗОмг дапоксетинових капсул 11,351 | 22702 34,053

Крохмаль, попередньо клейстеризований, доповнення до американської Фармакопеї (Крохмаль 1500) (мг) 223,3 211,959 200,608 189257

Диметикон (дітеїпісопе), доповнення до американсь кої Фармакопеї (мг) (медична рідина Юом/ Согпіпд 3601 1,69 1,69 1,69 1,69

З50сст (0,035м2. с! х Кількість дапоксетину гідрохлорид є еквівалентною відповідному вмісту вільної основи діючих речовин (1Омг, 20мг та Зомг), дапоксетину

У таблиці 7 наведено додатковий рецепт для поксетину. Дапоксетину гідрохлорид змішують із капсул плацебо та 10мг, 20мг та ЗОмг капсул да- наповнювачами, які були наведені у таблиці 7 за умов та способами, добре відомими пересічному після завершення першого періоду лікування. фахівцю у цій галузі. Після цього суміш засипа- Дослідженням було охоплено 155 чоловіків ють до твердих желатинових капсул відповідного віком від 19 років до 60 років, які мали передчас- розміру за допомогою відповідного обладнання ну еякуляцію за визначенням ОМ ІМ. Усі пацієн- та способами, добре відомими у цій галузі. ти мали стабільний моногамний статевий зв'язок

Дослідник може давати Суб'єкту 12 капсул тривалістю як мінімум 6 місяців та історію інтра- експериментального лікарського засобу під час вагінальної еякуляційної латентності (у подаль- кожного візиту, починаючи з візиту 2 та закінчую- шому позначається як "ЕЛ"), яка була меншою за чи візитом 4. Дванадцять капсул повинні бути 2хв у більш, ніж половині їх статевих актів. Кри- достатньою кількістю для досягнення мети: 4 теріями для виключення була історія суттєвої спроби статевого акту (8 капсул) плюс 2 заплано- серцево-судинної хвороби або психічного розла- вані, але невдалі спроби (4 "додаткові" капсули). ду, неконтрольована гіпертензія, еректильна ди-

Під час кожного наступного візиту Суб'єкт пови- сфункція та зловживання наркотичними речови- нен повернути невикористаний експерименталь- нами. ний медичний засіб із попереднього періоду ліку- Під час вступного періоду (максимальна три- вання і одержати 12 наступних капсул (які валість 4 тижні) пацієнтів прохали реєструвати вміщують іншу дозу, порівняно з попередніми еякуляційну латентність як мінімум 4 рази. Лате- періодами експерименту) експериментального нтність визначається як проміжок часу, визначе- лікарського засобу. Суб'єкту дозволяється мак- ний партнером пацієнта за допомогою хрономет- симум одна доза (дві капсули) на день. Введення ра, від вагінального введення до еякуляції. Після лікарського засобу повинно реєструватись Суб'- закінчення вступного періоду пацієнтів довільно єктом у його журналі реєстрації подій. Дослідник розподіляли до груп, які одержували 20мг дапок- повинен вести реєстраційні записи (інвентарний сетину, 40мг дапоксетину або плацебо. Експери- та обліку видачі) усіх експериментальних виробів ментальний лікарський засіб повинен був прий- впродовж дослідження та порівнювати кількість матись усередину за 1-3год до запланованого експериментального лікарського засобу, яку було статевого акту. Час приймання експерименталь- повернуто під час візитів, із кількістю лікарського ного лікарського засобу та час здійснення стате- засобу, яку було зареєстровано як введену, у вого акту реєструвались у журналі реєстрації журналі реєстрації подій Суб'єкта. Будь-які неви- подій. Пацієнти одержали інструкцію зробити як користані експериментальні вироби повинні бути мінімум 4 спроби здійснення статевого акту повернутими організатору після закінчення дос- впродовж 4-тижневого періоду лікування; вони лідження. одержали достатню кількість лікарського засобу

Після завершення першого періоду лікування для 6 спроб здійснення статевого акту. Результа- пацієнт може переводитись на іншу дозу експе- ти кожної спроби (успішне введення статевого риментального лікарського засобу (плацебо, 20мг члену та еякуляційна латентність) реєструвались або 40мг дапоксетину). Після завершення другого у журналі реєстрації подій з ініціалами пацієнта періоду лікування пацієнт може переводитись на та його партнера. Пацієнти повертались до екс- кінцеву дозу експериментального лікарського периментальної клініки для контрольного візиту засобу (плацебо, 20мг або 40мг дапоксетину). після завершення 4-6 спроб здійснення статевого

Для забезпечення ссавця ефективною дозою акту. Під час візитів 4, 5 та 6 пацієнтів прохали дапоксетину відповідно до способів за цим вина- відповісти на питання про загальне задоволення ходом може застосовуватись будь-який придат- та заповнити РЕО. ний шлях введення. Вдаватись можна, напри- З-посеред 155 довільно розподілених пацієн- клад, до пероральної, ректальної, тів, 145 завершили період лікування. 54 пацієнти парентеральної, нашкірної, черезшкірної, підшкі- були довільно призначені до групи, яка одержу- рної, внутрішньом'язової, інтраназальної, сублі- вала плацебо, у той час як відповідно 56 та 45 нгвальної, трансбукальної, інтрадуральної, внут- пацієнтів одержували відповідно 20мг або 40мг рішньоочної, інтрареспіраторної або назальної дапоксетину. Незважаючи на те, що пацієнтам інгаляційної та інших форм введення. Перевага, довільно призначались послідовності лікування взагалі, надається пероральному введенню за- (групами по 6), нерівномірність довільного розпо- вдяки легкості введення, особливо у разі, коли ділу пацієнтів до кожної групи було обумовлено ссавцем здійснюється самолікування. довільним пізнішим розподілом призначення

Термін "експериментальний лікарський за- введення 40мг дози у зазначених групах. Загаль- сіб", який використано у цьому описі, означає на кількість пацієнтів у групах, призначених для дозу плацебо, 20мг дозу дапоксетину або 40мг лікування, становила 143 чоловіки, кожен з яких дозу дапоксетину. мав вихідні та контрольні дані для аналізів. Ана-

Результати проміжного аналізу рандомізова- ліз еякуляційної латентності здійснювали на 138 ної подвійної сліпої трифакторної перехресної пацієнтах, які мали дані вихідної латентності та оцінки двох доз дапоксетину (20мг та 40мг) для латентності як мінімум однієї події після введення лікування передчасної еякуляції (у подальшому лікарського засобу. Відсоток пацієнтів із даними, позначається як "ПЕ") за потребою розкрито у достатніми для включення до аналізу еякуляцій- таблицях да та 85. Кожному пацієнту призначено ної латентності у групі, яка одержувала 40мг до- 4-6 введень кожної з З експериментальних доз у зу, був меншим, аніж у будь-якій із 2 інших груп. довільному порядку впродовж З періодів, трива- Ця різниця може пояснюватись меншим розміром лість кожного з яких становить не більше за 4 групи, яка одержувала 40мг дозу, завдяки чому тижні. До проміжного аналізу даних вдавались кожний пацієнт представляв більший відсоток цілого, аніж наслідком введеної дози. контрольні значення еякуляційної латентності.

Пацієнти усіх трьох груп робили у середньо- Вартим уваги є те, що 22,5905, 16,095 та 13,590 му 4,4 спроби здійснення статевого акту після пацієнтів, придатних для оцінки еякуляційної ла- приймання експериментального лікарського за- тентності у групах, які одержували плацебо, 20мг собу. Середня еякуляційна латентність на вихід- дапоксетину та 40мг дапоксетину, відповідно, ному рівні (середнє значення усіх випадків заревє- мали середню вихідну еякуляційну латентність, строваної еякуляційної латентності впродовж 4- яка перевищувала 2хв, причому деякі зареєстро- тижневого вступного періоду) була на 18с дов- вані середні значення дорівнювали 7хв. шою у групі, яка одержувала плацебо, аніж у У Таблицях ва та 86 в узагальненому вигляді будь-якій із груп, які одержували дапоксетин. Па- наведено дані щодо вихідної та контрольної ея- цієнтом, придатним для оцінки еякуляційної ла- куляційної латентності у хвилинах, відповідно. тентності, був пацієнт, який мав як вихідні, так і

Таблиця два

Вихідна - 4-6 спроб здійснення статевого акту впродовж вступного періоду 11111111 | Плацебо |Дапоксетин 20мг|Дапоксетин 40мг|Дапоксетин 20мг та 40мг ратичне відхилення (хвилини)

Таблиця 8р

Контрольна - 4-6 спроб здійснення статевого акту впродовж періоду лікування 11111111 | Плацебо | Дапоксетин 20мг | Дапоксетин 40мг | Дапоксетин 20мг тичне відхилення (хвилини найменших квадратів (хвилини) х МА означає "не застосовувалось" ях | 5 означає "значення, обчислене за методом найменших квадратів" і представляє собою середнє значення з узгодженням у відношенні різниць вихідної латентності та розміру зразків.

Як наведено в узагальненому вигляді у пред- де очевидною можливість різних модифікацій ставленій вище таблиці 80, середнє значення винаходу у доповнення до тих, які було продемо- еякуляційної латентності для усіх випадків стате- нстровано та опис яких було наведено. Такі мо- вого акту, які відбились після прийняття усереди- дифікації також розглядаються як такі, що підпа- ну дапоксетину, збільшилось на одну хвилину у дають під обсяг формули винаходу, яка обох групах, які піддавались лікуванню дапоксе- додається. До розкриття винаходу, яке було на- тином (20мг та 40мг), у той час як еякуляційна ведено перед тим, включено усю інформацію, латентність у групі, яка одержувала плацебо, яка, як гадають, є вкрай необхідною для надання збільшилася лише на 24с Після узгодження да- фахівцям у цій галузі можливості практичного них у відношенні розміру зразків та вихідних різ- здійснення винаходу, який заявлено. Патенти або ниць між групами, які піддавались лікуванню, публікації, на які робились посилання, можуть середні значення, обчислені за методом найме- надати додаткову корисну інформацію і, таким нших квадратів становлять 1,74хв для групи, яка чином, ці матеріали включено до цього опису у одержувала плацебо, 2,41хв для групи, яка під- повному обсязі як посилання. давалась лікуванню дапоксетином у дозі 20мг та Результати підсумкового аналізу рандомізо- 2,52хв для групи, яка піддавалась лікуванню да- ваної подвійної сліпої трифакторної перехресної поксетином у дозі 40мг. Відсоток пацієнтів, у яких оцінки двох доз дапоксетину (20мг та 40мг) для збільшення еякуляційної латентності становило лікування передчасної еякуляції за потребою як мінімум 1хв, був більшим у групах, які одержу- розкрито у наведених далі таблицях. До підсум- вали 20мг (22905) та 40мг (24905) дапоксетину, аніж кового аналізу даних вдавались після завершен- у групі, яка одержувала плацебо (1490). ня усіх З періодів лікування.

З наведеного опису фахівцям у цій галузі бу-

Таблиця 9

Еякуляційна латентність у хвилинах для усіх пацієнтів

Плацебо (Середні зна- | Дапоксетин 20мг (Се- | Дапоксетин 40мг (Се- чення, обчислені за |редні значення, обчис- |редні значення, обчис- методом найменших | лені за методом най- | лені за методом най- квадратів) менших квадратів) менших квадратів)

Еякуляційна латентність (хвилини)

Значення зіставленні із плацебо р у зіст лац 0,0470 0,0004 для еякуляційної латентності

Зміни латентності (хвилини)

Значення р у зіставленні із плацебо : : 24 4 для змін латентності 0,05 0,000

Таблиця 1ба

Еякуляційна латентність для пацієнтів із вихідним рівнем, меншим за їхв

Плацебо (Середні зна- | Дапоксетин 20мг (Се- | Дапоксетин 40мг (Се- чення, обчислені за |редні значення, обчис- |редні значення, обчис- методом найменших | лені за методом най- | лені за методом най- квадратів менших квадратів менших квадратів

Еякуляційна латентність (хвилини

Значення р у зіставленні із плацебо 0,009 для еякуляційної латентності "

Зміни латентності (хвилини) 77117105 Ю.М. | 2 ЮББмБК 06 г щЩ(| ї83 Ж

Значення р у зіставленні із плацебо 0008 для змін латентності "

Таблиця 10р

Загальне задоволення для пацієнтів із вихідним рівнем, меншим за їхв пн ТЕТ: Дапоксетин 20мг | Дапоксетин 40мг

Краще/Набагато краще «0,001

Дещо краще 0,001

Таблиця 11а

Еякуляційна латентність для пацієнтів із вихідним рівнем, меншим за 2хв

Плацебо (Середні зна-| Дапоксетин 20мг (Се- | Дапоксетин 40Омг (Се- чення, обчислені за | редні значення, обчи- | редні значення, обчи- методом найменших | слені за методом най- | слені за методом най- квадратів) менших квадратів) менших квадратів)

Еякуляційна латентність (хвилини

Значення р у зіставленні із плацебо 0003 для еякуляційної латентності "

Зміни латентності (хвилини) 7108 | 7771717717147 17771115

Значення р у зіставленні із плацебо 0003 для змін латентності "

Таблиця 11р

Загальне задоволення для пацієнтів із вихідним рівнем, меншим за 2хв пн ТЕТ: Дапоксетин 20мг | Дапоксетин 40мг

Краще/Набагато краще «0,001

Дещо краще «0,001

Таблиця 12 свідчить про те, що дапоксетин часну еякуляцію з першої дози, яку було введено може ефективно та неочікувано лікувати перед- пацієнту. Таким чином, у разі лікування передча-

сної еякуляції дапоксетином, за умови забезпе- засобу за потребою, відпадає необхідність у чення ефективного введення дози лікарського вступному періоді.

Таблиця 12

Еякуляційна латентність, зареєстрована після введення однієї дози

Плацебо (Середні зна- | Дапоксетин 20мг (Се- | Дапоксетин 40мг (Се- чення, обчислені за |редні значення, обчис- |редні значення, обчис- методом найменших | лені за методом най- | лені за методом най- квадратів) менших квадратів) менших квадратів) 1,5450,24 2,3750,24 1,9820,27

Значення р у зіставленні із голи ДН 0,015 0,219 для еякуляційної латентності значення р для комбінованих доз дапоксетину у зіставленні із плацебо-0,038

Таблиця 13а

Еякуляційна латентність для "тяжких" пацієнтів

Плацебо (Середні |Дапоксетин 20мг (Се- | Дапоксетин 4Омг (Се-

Вихідний| значення, обчислені | редні значення, обчи-| редні значення, обчи- рівень | за методом наймен- слені за методом слені за методом ших квадратів найменших квадратів))найменших квадратів (хвилини)

Значення р, плацебо у зіста- вленні з 40мг 00028 оЗмінилатентності(їхвилини) | | 092 2 2 | 142 | ї93

Значення р, плацебо у зіста- «0,0026 вленні з 40 мг

Таблиця 13р

Загальне задоволення для "тяжких" пацієнтів 77777771 | Плацебо | Дапоксетин2оміг| Дапоксетин4бмг | Значенняр

Краще/Набагато краще 17295 25,596 -0,0001

Дещо краще 31,09о 48,590 54195 -0,0001

Таблиця 14а

Еякуляційна латентність для "помірних" пацієнтів

Плацебо (Середні | Дапоксетин 2Омг (Се- | Дапоксетин 40Омг (Се-

Вихідний| значення, обчислені | редні значення, обчи- | редні значення, обчи- рівень | за методом наймен- слені за методом слені за методом ших квадратів) найменших квадратів)|найменших квадратів) хвилини

Значення р, плацебо у зіс- тавленні з 40мг «0,0405 оЗмінилатентності(хвилини)|Ї | 045 | 0894 2 | 127 тавленні з 40мг -0,0516

Таблиця 14р

Загальне задоволення для "помірних" пацієнтів 77777711, Плацебо | Дапоксетин2омг | Дапоксетин40мі | Значенняр

Краще/Набагато краще 13,49 34,49 -0,0076

Дещо краще 30,19 51,69о 66,79 -0,0076

Таблиця 15а

Еякуляційна латентність для пацієнтів із вихідним рівнем 22хв

Вихідний Плацебо (Середні значен-| Дапоксетин 40Омг (Середні рівень ня, обчислені за методом | значення, обчислені за ме- найменших квадратів тодом найменших квадратів

Еякуляційна латентність (хвилини)

Значення р, плацебо узіставленніз40мг!ї /-/:/ | (77777702 оЗмінилатентності їхвилини)д /-/://|Ї7777СЇ7777171711112ма 77777773

Значення р, плацебо у зіставленніз4бмг! /-: | :77777777777ссСсСЇ777Июьом8сИс29

Таблиця 15р0

Загальне задоволення для пацієнтів із вихідним рівнем 22хв 77177111 |17711Плацебо | Дапоксетин4бмг | Значенняр,./

Краще/Набагато краще 39,19 77710092 2.

Дещо краще 43,49 65,29 1009 2 щЩ

Таблиця 16ба

Еякуляційна латентність для пацієнтів із вихідним рівнем »1хв

Плацебо (Середні значен- Дапоксетин 4Омг (Середні рани ня, обчислені за методом | тен их оно. р найменших квадратів) д тів) др

Еякуляційна латентність (хвилини)

Значення р, плацебо узіставленніз4бмг! /-:: | 77777777 Ї17777717171с0 727 оЗмінилатентності(хвилини)їд | 7 Г777717171717171С1132

Значення р, плацебо у зіставленніз4бмі!ї /- | (''777777777777717777171717171рс0б01 71

Таблиця 16р

Загальне задоволення для пацієнтів із вихідним рівнем »21хв 71711111 |17711Плацебо | Дапоксетинабмг | Значенняр.//

Краще/Набагато краще 11,795 36,49 -0,001

Дещо краще 40,60 65,00 -0,001 дрож з пуш. «ВА

ФІГ. | ке ФІ. 2 о : й с Й Єна ше Її ща ДІ й . |. г 434 Н ; Я! їй 250 як Е і яе і й Ї ш й на ! 5 я те жав й

В і х ха Кк ян Я ї ек ї і А. Я й що зле щі Я й Геринервн Конідете й

ГУ «А їй ! г хе уй хо М ве Ж йіеНейцив т й

Ір МЕ М М ншко НС НОСИ: ЩИХ Щі: Ще що йй

Ж омимі мій Лак М юю м й Чаї подинно й дюжтою звох Бфоохестьх До хе де смс кох ях рухових "

Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601