UA76142C2 - 4-anilinoquinoline-3-carboxamides and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

4-anilinoquinoline-3-carboxamides and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
UA76142C2
UA76142C2 UA2003109525A UA2003109525A UA76142C2 UA 76142 C2 UA76142 C2 UA 76142C2 UA 2003109525 A UA2003109525 A UA 2003109525A UA 2003109525 A UA2003109525 A UA 2003109525A UA 76142 C2 UA76142 C2 UA 76142C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
quinolinecarboxamide
methoxy
dimethoxy
methylanilino
amino
Prior art date
Application number
UA2003109525A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA76142C2 publication Critical patent/UA76142C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових сполук, які є інгібіторами кінази ЗХАКЗ, способів їх отримання, інтермедіатів та 2 фармацевтичних композицій, що їх містять.
Янус-кіназ З (АКЗ) є членом Янус-родини білкових кіназ. Хоча інші члени цієї родини експресуються по суті усіма тканинами, експресію "АКЗ обмежено гематопоетичними клітинами. Це узгоджується з її суттєвою роллю у передачі сигналу через рецептори для 1І-2, 1-4, 91 -7, 1-9, 1-13 та І/-15 нековалентною асоціацією
УАКЗ з гама-ланцюгом, спільним для цих багатоланцюгових рецепторів. Ці цитокіни усі мають спільну функцію в 70 тому, що вони залучені у диференціацію та проліферацію лімфоцитів. Сукупності ХЗСІЮ-пацієнтів ідентифіковані, як маючі дуже знижені рівні білку "АКЗ або з генетичними дефектами спільного гама-ланцюга, підтверджуючи, що імуносупресія може бути результатом блокування передачі сигналу через шлях обміну ЗАКЗ.
Досліди на тваринах підтвердили, що ЗАКЗ не тільки грають критичну роль у визріванні В- та Т-лімфоцитів, але конче потрібні для підтримки функції Т-клітин. Модуляція імунної активності через цей новий механізм може 12 бути корисною при лікуванні Т-клітинних проліферативних розладів, як-то відторгнення трансплантату та автоїмунні хвороби. Роль ЗАКЗ у тучних клітинах описано у нокаутних мишей. Таким чином, індукована
ІдЕ/антиген дегрануляція та вивільнення медіатору були значною мірою зменшеними у тучних клітинах, утворених у МКЗ-дефіцитних мишей. Дефіцит ЧАКЗ не викликає проліферації тучних клітин іп міго, також показано, що рівні рецептору ІДЕ та вміст медіаторів є ідентичними у ДЗАКЗ-/- та ЧАКЗ з/- тучних клітинах.
Тому, У"АКЗ виявлено суттєвим для повної реакції стимульованих ІдЕ тучних клітин. Роль ХАКЗ у активації тучних клітин добре встановлено у мишачій системі, однак, нема опублікованих даних стосовно функції тучних клітин у
АР-ЗСІО пацієнтів. Націлювання ЗАКЗ дає базис для нового та ефективного лікування опосередкованих тучними клітинами алергічних реакцій.
Розкрито ряд інгібіторів ЗАКЗ, серед них є хіназоліни (Зцареск, Е. А. еї аї. Сіїпісаї Сапсег Кез. с 5(1999)1569-82, УМО 00/0202) та піроло|2,3-сі|Іпіримідини (Віштепкорі, Т. А..еї ам. МО 99/65909). Ге)
У сучасному застосуванні сполуки, 4-анілінохінолін-3-карбоксаміди, заявлені як інгібітори ЗАКЗ. структурно споріднені сполуки попередньо описані як інгібітори кінази наприклад, МУУО 00/18761 та УУО 98/43960 розкривають заміщені похідні хінолін-З-карбонітрилу. У нещодавній публікації (Возснеїйї, О.Н. еї аї. У. Меа.
Спет. 44(2001)822-33) одна сполука представленого винаходу виявлена як така, що не має жодної інгібіторної сч здатності стосовно активності білкової тирозин-кінази Згс. ЗАКЗ не згадано у будь-якому з вищезазначених «Її літературних прикладів.
Дві сполуки та їх синтез, що мають відношення до представленого винаходу, описані попередньо (|Возснпеїї, -
О.Н. еї а. У. Мед. Спет. 44(2001)822-33 та Му/іззпег еї аІ. УМО 98/43960)1. Ге)
СІ с -
Ве в "МН 8 ФІ « с 7 Ше: М Ме "хх 7 і н, Мн, и? ай й меО М МеО М -І Винахід стосується тому сполуки формули (І) для застосування у виробництва медикаменту для лікування хвороби, опосередкованої ЗАКЗ: (22) а АСВ їз 50 то -у жу мн, іме) де: п дорівнює 0 або 1; бо Х є МЕЗ або О;
Аг вибирають з фенілу, тетрагідронафтенілу, індолілу, піразолілу, дигідроінденілу, 1-оксо-2,3-дигідроіїнденілу або індазолілу, кожний з яких може бути, як варіант, заміщеним одним чи більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, ціаногрупа, С.-Свалкоксил, сов, СОМ, б5 С.-Свалкіл-О-Сі-Свалкіл, С.-Свалкіл-МК9-С.-Свалкіл, Сі-Свалкіл-СОМКО-С.-Свалкіл, /С4-Свалкіл-СОМАРА У,
МКаСОС.-Свалкіл, С.і-Свтіоалкіл, С--Свалкіл (сам, як варіант, заміщений одною чи більше гідрокси- або ціаногрупами або атомами флуору) або С.-Свалкоксил;
Групи К незалежно є гідрогеном або С.-Свалкілом;
В та КК? є незалежно вибраними з групи: гідроген, галоген, нітрогрупа, ціаногрупа, С.-Свалкіл,
С.-Свалкоксил, гідроксил, арил, У(СК" РМ" В», (С О)РСОМАЛ'В?, м(Ссв")рСОове, мс "РОК;
У(св РА; або ЕК" та КЕ? поєднані разом як -«ОСНоО- або -ОСНЬСНОО-;
Групи 2" незалежно є гідрогеном, С.--Свалкілом, гідроксилом або галогеном; 70 Р дорівнює 0, 1, 2, 3,4 або 5;
У є оксигеном, СНо або МА"
ВЗ є гідрогеном або С.-Свалкілом;
ВЕ" та ВЕ", кожний незалежно, є гідрогеном, Сі-Свалкілом або ВЕ та во разом з атомом нітрогену атом, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленну насичену або ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, як 75 варіант, з вмістом ще оксигену, сульфуру або групи МЕЗУ, або один з 7 та Б? представляє гідроген або
С.-Свалкіл, а інший представляє 5- або б-членну гетероциклічну кільцеву систему, як варіант, з вмістом ще атому оксигену, сульфуру або нітрогену; 25 є гідрогеном, С--Свалкілом, фенілом або бензилом;
В є гідрогеном або С.-Свалкілом; еЕ8 є гідрогеном або С.-Свалкілом;
В? та К"9 кожний незалежно є гідрогеном або С.-Свалкілом та її фармацевтично прийнятні солі.
Термін алкіл, сам, або як частина іншої групи, як-то алкоксилу, означає будь-який лінійний та сч г розгалужений алкіл. Термін арил включає феніл та нафтил.
Придатно групи К незалежно є гідрогеном або С.-Свалкілом, переважно гідрогеном або метилом, та і) найкраще, коли обидві групи К є гідрогеном.
Придатно Х є МЕ? або 0. Переважно Х є МЕЗ, де ЕКЗ є С.-С.алкілом, краще, коли Х є МН.
Придатно Н дорівнює 0 або 1, переважно Н дорівнює 0. Ге
Придатно Р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, переважно Р дорівнює 1-4, краще, коли Р дорівнює 2 або 3.
Придатно Аг вибирають з групи: феніл, тетрагідронафтеніл, індоліл, піразоліл, дигідроінденіл, в 1-оксо-2,3-дигідроінденіл або індазоліл, що, як варіант, заміщено як описано вище. Замісники можуть бути на «-- будь-якому придатному місці групи Аг. Може бути більше одного замісника, вони можуть бути однаковими або відмінними. Переважно Аг представляє індоліл або феніл, найкраще, коли феніл. о
Краще, коли група Аг є незаміщеною або має один чи більше замісників, включаючи сполуки, представлені /|ч тут, як-то метил, етил, пропіл, бутил, тіометил, гідроксиметил, бром, флуор, гідроксил, СО 2Н, СОМН», СЕз, метоксиметил, бутоксиметил, ціанометил, етиламінометил, амінометил, етиламіно-2-оксоетил, гідроксіетил, 2-аміно-2-оксоетил, СООСН», метоксил або етоксил. Коли Аг представляє феніл, то один чи два замісники є переважними. Ще кращі замісники включають етил, н-пропіл, ізо-пропіл, гідроксиметил, гідроксіетил, тіометил, « 70 амінометил, бром та СО2Н. Найкращими замісниками є метил, етил та гідроксиметил. - с Придатно Б" та К? є незалежно вибраними з групи: гідроген, галоген, нітрогрупа, ціаногрупа, С.і-Свалкіл, "з С.-Свалкоксил, гідроксил, У(СНО)РМА"В», М(СНо)РСОМА "В, Ж(СсНо)рСОве, Ж(СНо)РОВУ; Ж(СНо)рВе; або В і В? " поєднані разом як -ОСН 20- чи -«ОСНЬСНьЬО-. Переважно В та в2 представляють гідроген, хлор, метоксил, 5 бтОКсИЛ, О(СНО»Ме" Во, О(СНо)ЗМе ВЗ, МН(СНО»ДМАТВо або МН(СНО»МВ" В», де БК? та КЕ? представляють - гідроген або метил або один є метилом, а інший є піридилом, або В та во утворюють морфолін, 3,5-диметилморфолін, тіоморфолін, піролідин, піперазин (як варіант, заміщений), піперидин, триазол або ме) імідазоліл, або БК" та Б? незалежно є О(СН2)ЗСОоСНз, О-бензилом, 1-бензил-4-пієридиніламіногрупою, - О(СНО)ОММе», ОСНоСОМНо, (СНО МНМе, О(СНо)зМН», нітрогрупою або ціаногрупою; або ВЕ та В? поєднані їз 50 разом як -ОСН.О- або -ОСНЬСНоО-.
Коли КЕ" та КЕ? утворюють 4-7--ленну насичену або ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, придатні
ІК) приклади таких кілець включають морфолін, З3,5-диметилморфолін, 2,6б-диметилморфолін, тіоморфолін, піролідин, піперазин (як варіант, заміщений С.-Свалкілом), піперидин, триазол або імідазоліл.
Коли один з КЕ" та КЕ? є гідрогеном або С.-Свалкілом, а інший є 5- або б--ленною гетероциклічною кільцевою 5о системою, як варіант, з вмістом ще атому оксигену, сульфуру або нітрогену; приклади таких кілець включають
ГФ) тієніл, фурил, піримідил, імідазоліл, піридил та піразол. кю Найкраще, коли К' є метоксилом, етоксилом, ОСНОСОМН», О(СНоО»ОМе, О(СНЗОН, О(СН)зЗзСО»Ме, о(СНОрМА в», О(СНо)ЗМА" В», (СНОМ ВЗ де В" та К? обидва є гідрогеном або метилом або разом з атомом бо Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове або морфолінове кільце, або КК! представляє
МН(СН2)ЗМА ВЗ де ЕК" та КЕ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють імідазольне кільце.
Найкраще, коли Б? є метоксилом, етоксилом, ОСНоСОМН», О(СНо»ОМе, О(СН)ЗОН, О(СНІзЗзСО»Ме, о(сНооМмА 8, О(СН2)ЗМА В? або О(СН2)Д МВВ? де один з В" або В? є метилом, а інший є піридилом, або В" та В? вибирають з групи: гідроген або метил, або разом з атомом нітрогену, до якого приєднані, вони бо утворюють тіоморфолін, піперидин, морфолін, імідазол, триазол або 2,6-диметилморфолін.
Найкращими сполуками є ті, де В! та/або В обидва є метоксилом або етоксилом, або один є метоксилом, а інший є етоксилом.
Особливо переважні сполуки винаходу включають представлені сполуки у формі вільної основи та як фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки винаходу можуть утворювати фармацевтично прийнятні сольвати та солі. Сполуки формули (1) можуть утворювати кислото-адитивні солі з кислотами, як-то звичайні фармацевтично прийнятні кислоти, наприклад, малеїнова, гідрохлоридна, гідробромідна, фосфатна, оцтова, фумарова, саліцилова, лимонна, молочна, мигдальна, винна, трифлуороцтова та метансульфонова кислоти. 70 Винахід також пропонує спосіб лікування або попередження хвороб, опосередкованих ЗАКЗ, спосіб включає вживання ссавцем сполуки формули (І), яку визначено вище.
Згідно з наступним аспектом винахід стосується сполук формули (І), які визначені вище, але за винятком сполуки 4-(2-броманіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід та 4-(1,5-дихлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід для застосування у терапії,
Деяк сполуки формули (І), можна вважати, є новими та тому усі нові сполуки утворюють наступний аспект винаходу. Винахід тому пропонує сполуку формули (ІА): кове щу
Ка я КВ З
Й нь я ї пиши шо!
ШЕ ве ви НИХ о й ки ! 1 с. М в якій сч
Аг є фенілом, заміщеним етилом, пропілом, гідроксиметилом або СОН або двічі заміщеним метилом та гідроксиметил; «
В" є метоксилом, етоксилом або групою ОСНОСОМН»о, ОСНоСНоОСН», або О(СНО)РМВ "В? де Р дорівнює 2 «- або 3, а 27 та КЗ є гідрогеном, метилом, етилом або пропілом, або разом ВЕ" та Во утворюють піперидинове, імідазольне або морфолінове кільце; о
В? є метоксилом, етоксилом або О(СНО)РМВ Р», де Р дорівнює 2, З або 4, а К" та КУ є гідрогеном, метилом Їж» або етилом, або один з Б" або КВ? є метилом, а інший є піридилом або піразолом, або Б" та КЕ? утворюють піперидинове, гідроксипіперидинове, тіоморфолінове, морфолінове, піролідинове, 2,6-диметилморфолінове, імідазольне або триазольне кільце, « або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, за умови, що коли А є фенілом, заміщеним етилом або пропілом або двічі заміщеним метилом, то В! та В? З с не є обидва метоксилрм, КЕ! та В? не є обидва етоксилом або один з Б'/К? не є метоксилом, коли інший є
Із» етоксилом.
Переважні сполуки формули (ІА) є такими новими сполуками: 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-2-(метил(4-піридиніл)аміно|етокси)-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-І3-(4-тіоморфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, і 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-І(3-(1-піперидиніл)пропокси)|-3-хінолінкарбоксамід,
Ге») 4-ІЗ-(пдроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-ІЗ-(4-морфолініл)пропокси)|-3-хінолінкарбоксамід, з 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси)-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси)-4-(3З-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, «» 20 7-І3-К2К,65)-2,6-диметилморфолініл|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-3-хінолінкарб оксамід, о 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-І3-(4-морфолініл)пропокси|-З-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-І4-(4-морфолініл)бутокси1|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-3-(метил(4-піридиніл)іаміно|пропокси)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-(2-(метиламіно)етокси|-3-хінолінкарбоксамід,
ГФ) 7-13-(28,68)-2,6-диметилморфолініл|Іпропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-3-хінолінкарб оксамід, о 4-(2-етиланіліно)-7-І3-(1Н-імідазол-1-іл)упропокси)|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2-аміноетокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 60 б-метокси-4-(2-(метилсульфаніл)аніліно|-7-ІЗ-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, б-метокси-7-І3-(4-морфолініл)пропокси|-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-І(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)упропокси)|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-(2-(метиламіно)етокси|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід, бо 4-(2-етиланіліно)-7-(3-гідроксипропокси)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід,
б-метокси-7-(2-(4-морфолініл)етокси)|-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-7-метокси-6-(2-(1-піролідиніл)етокси|-3-хінолінкарбоксамід 3-13-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4-хінолінілІіаміно)-2-метилбензойна кислота, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-І3-(2-гідроксіетил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-метокси-6-12-(4-морфолініл)етил|аміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-І3-(1Н-імідазол-1-іл)упропокси)|-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 70 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-(2-(1-піролідиніл)етокси|-3-хінолінкарбоксамід, 7-(3-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, метил 4-13-(амінокарбоніл)-6-метокси-4-(2-толуїдино)-7-хінолініл)окси)бутаноат, 4-ІЗ--амінометил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-13-(1Н-імідазол-1-іл)пропілІаміно)-7-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-7-метокси-6-(2-метоксіетокси)-3- хінолінкарбоксамід, 6-(2-(диметиламіно)етокси1|-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід 4-ІЗ-(ціанометил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-І3-(2-аміно-2-оксоетил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-(3З-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-7-метокси-6-(3--4-морфолініл)пропокси |-3- хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-7-метокси-6-(2-(4-морфолініл)етокси|-3- хінолінкарбоксамід, сч та їх фармацевтично прийнятні солі.
Крім того нові сполуки формули (ІА) включають сполуки з прикладів 186-217. і)
Сполуки представленого винаходу включають усі стереоізомери, чисті та змішані рацемати та їх суміші.
Таутомери сполук формули (І) та (ІА) також утворюють аспект винаходу.
Згідно з наступним аспектом винахід стосується способу отримання сполуки формули (І), спосіб включає: с зо (а) реакцію сполуки формули (ІІ):
Мі і - «- в Ф -іх МН, їм в М « ші с в якій В" та В? визначені у формулі (І) або є її захищеними похідними, а 22? є відщеплюваною групою, зі ц сполукою формули (11): и?
АСВ 2)2-МНО (ЇЇ) -і в якій Аг та В визначені у формулі (І) або є її захищеними похідними, або (Б) для сполуки формули (І) де В! та/"або КВ? є групами М(СН2)рРМВ В, к(сноРСОМА в, Ж(СнНорРСОВУ, Ж(СНоРОВО або м(СНо)ре? де У є
Ф оксигеном, - реакцію сполуки формули (ІМ): ї» (М "в - ; вх о и тн, іме) нт во В М ве ах)
де К" або К?, що треба перетворити у групу Х(СНо)РМА "В, (СНоРСОМВ "В, М(СНо)рСО во, М(СНо)гОв або Ж(СНо)Ре?, є гідроксилом, а інший К" або КК" разом з Аг визначено вище для етапу (а), зі сполукою формули (М):
І-(СН2ІІРВ2І (У) де В? представляє МЕ"В?, СОМ", СО285, ОР, або 22 та В", В? та 2? визначені у формулі (І) або є їх /о захищеними похідними, та, як варіант, далі етап (а) або (б). - видалення будь-якої захисної групи - перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І) - утворення фармацевтично прийнятної солі. на етапі (а) група КО є відщеплюваною групою, як-то галоген, зокрема хлор.
Реакцію можна здійснювати в інертному розчиннику, як--о диметилформамід при підвищеній температурі, наприклад, приблизно при 10090.
На етапі (Б) відщеплювана груп Ї є переважно галогеном, зокрема хлором. Реакцію можна здійснювати у присутності основи, як-то карбонат цезію в інертному розчиннику, як-то диметилформамід або етанол.
Сполуки формули (ІТ) можна отримувати реакцією сполуки формули (МІ): 20 к в. с й Ш-- он о ли
В М сч « «- (Ух) о " - в якій КК, К? та КО визначені у формулі (І) засобом хлорування, як-то тіонілхлорид, та реакцією відповідного хлорангідриду з аміаком.
Сполуки формули (МІ) можна отримувати відомими з літератури способами. «
Треба розуміти, що деякі функціональні групи можуть потребувати захисту, використовуючи стандартні захисні групи. Захист та зняття захисту з функціональних груп наприклад, описано у ГРгоїесіїме ОСгоцрзг іп ші с Огдапіс Спетівігу, У. МУ. Е. МсОтіеє, Ріепит Ргевв (1973), та "Ргоіесіме Сгопрз іп Огдапіс Зіпіпевів!, Зга "» еаййіоп, Т. МУ. Сгеепе 5 Р. б. М. МУцїв, УМіеу-Іпіегвсіепсе (1999)). " Хвороби, опосередковані ХАКЗ включають запальні, імунні, та бронхо-легеневі розлади.
Представлений винахід стосується також фармацевтичної композиції для (а) лікування або попередження розладу або стану, вибраного з відторгнення трансплантату органу, вовчаку, розсіяного склерозу, ревматоїдного - артриту, псоріазу, діабету типу | та ускладнень від діабету, раку, астми, риніту, атопічного дерматиту, б автоїмунних розладів щитовидної залози, виразкового коліту, хвороби Крона, хвороби Альцгеймера, лейкемії, та інших автоїмунних хвороб, або (Б) інгібування білкових тирозин-кіназ або Янус-кінази З (ЧАКЗ) у ссавця, - включаючи людину, що містить кількість сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, що є їх 20 ефективною при таких розладах або станах, та фармацевтично прийнятний носій.
Переважно сполуки винаходу використовують для лікування астми, ревматоїдного артриту, та при г» відторгненні/трансплантації трансплантату.
Винахід стосується також фармацевтичної композиції для (а) лікування або попередження розладу або стану, вибраних з відторгнення трансплантату органу, вовчаку, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, 22 діабету типу | та ускладнень від діабету, раку, астми, риніту, атопічного дерматиту, автоїмунних розладів
Ф! щитовидної залози, виразкового коліту, хвороби Крона, хвороби Альцгеймера, лейкемії, та інших автоіїмунних хвороб, або (Б) інгібування білкових тирозин-кіназ або Янус-кінази З (АКЗ) у ссавця, включаючи людину, що о містить кількість сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, поодинці або у комбінації з імуносупресорами Т-клітин або антизапальними засобами, ефективними при таких розладах або станах, та 60 фармацевтично прийнятний носій.
Винахід стосується також способу інгібування білкових тирозин-кіназ або Янус-кінази З (ШАКЗ) у ссавця, включаючи людину, що включає вживання вказаним ссавцем ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з подальшим аспектом винахід стосується застосування сполуки формули (ІА) як терапевтичного бо засобу.
Доза сполуки, яку вживають, залежатиме за належними показаннями від віку, маси та статі пацієнта та може бути визначеною лікарем. Доза переважно знаходиться у межах від 0,1мг/кгдо 10Омг/кг.
Сполуки можна вживати місцево, наприклад, у легені та/(або дихальні шляхи, у формі розчинів, суспензій, аерозолів або сухих порошкових композицій, наприклад, композиції рецептури у пристрої для інгаляції, відомому до Як Тигрипаіеке; або системно, наприклад, пероральним застосуванням у формі таблеток, пілюль, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральним застосуванням, наприклад, у формі стерильного парентерального розчину або суспензії, або ректальним застосуванням, наприклад, у формі супозиторіїв.
Сполуки винаходу можна вживати самостійно або як фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем, адювантом або носієм. Особливо /о переважними є композиції без вмісту матеріалу, здатного для виклику шкідливої, наприклад, алергічної, реакції.
Композиції рецептур сухого порошку та аерозолів під тиском сполук винаходу можна вживати пероральною або назальною інгаляцією. Для інгаляції бажано, щоб сполука була високодисперсною. Високодисперсна сполука переважно має середній діаметр менше за 1Омкм, та її можна суспендувати у суміші пропелентів з диспергатором, як-то С 8-Соожирна кислота або її солі, (наприклад, олеїнова кислота), солі жовчі, фосфоліпід, /5 алкілсахарид, перфлуорований або поліетоксилований сурфактант, або інший фармацевтично прийнятний диспергатор.
Сполуки винаходу можна також вживати інгаляторами для сухого порошку. Інгалятор може бути одно- чи багатодозовим інгалятором, та може бути активованим диханням інгалятором для сухого порошку.
Одною можливістю є змішування високодисперсної сполуки з речовиною носія, наприклад, моно-, ді- або 2о полісахаридом, спиртом лактози, або іншим поліолом. Придатними носіями є лактози, наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, мелезитоза, лактитол, мальтитол, трегалоза, сахароза, маніт та крохмаль. Альтернативно високодисперсна сполука може бути покритою іншою речовиною. Порошкову суміш можна також розподіляти у тверді желатинові капсули, кожна з вмістом потрібної дози активної сполуки.
Іншою можливістю є обробка високодисперсного порошку у сфери, які руйнуються при інгаляції. Цим сч ов сферонізованим порошком можна заповнювати резервуар для ліків багатодозового інгалятору, наприклад, відомого як Тигрипаіег?), в якому пристрій для дозування відмірює потрібну дозу, яку далі вживає пацієнт. З і) цієї системи активну сполуку, з носієм або без нього, розподіляють пацієнту.
Для перорального застосування активна сполука може бути змішаною з ад'ювантом або носієм, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом, крохмалем, наприклад, картопляним крохмалем, кукурудзяним с зо крохмалем або амілопектином; похідними целюлози; зв'язувальним засобом, наприклад, желатином або полівінілпіролідоном, та/або лубрикантом, наприклад, стеаратом магнію, стеаратом кальцію, поліетиленгліколем, « воском, парафіном, та подібним, а далі спресованою у таблетки. Якщо потрібні покриті таблетки, серцевини, "п отримані як описано вище, можна покрити концентрованим розчином лактози, який може містити наприклад, гуміарабік, желатин, тальк, діоксид титану, та подібне. Альтернативно, таблетка може бути покритою придатним ісе) з5 полімером у розчині у летючому органічному розчиннику. ча
Для отримання м'яких желатинових капсул сполуку можна змішувати, наприклад, з рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули сполуки, використовуючи вищезгадані екципієнти для таблетки. Також у тверді желатинові капсули можуть бути упаковані рідкі або напівтверді композиції ліків. «
Рідкі препарати для перорального застосування можуть бути у формі сиропів або суспензій, наприклад, з с розчинів з вмістом сполук, збалансованих лактозою та сумішшю етанолу, води, гліцерину та пропіленгліколю, як варіант, такі рідкі препарати можуть містити барвники, смакові засоби, сахарин та/або карбоксиметилцелюлозу ;» як згущуванч, або інші екципієнти, що відомі фахівцям.
Сполуки винаходу можна також вживати у сполученні з іншими сполуками, використовуваними для лікування вищезазначених станів. -І Термін "медична терапія" включає профілактичні, діагностичні та терапевтичні режими іп мімо або ех мімо для людини або іншого ссавця.
Ме, Наступні приклади ілюструють винахід. - Загальні способи
Усі реакції здійснювали у висушених скляних посудинах в атмосфері аргону при кімнатній температурі, якщо ве не сказано інше. Усі розчинники та реагенти та розчинники використовували як отримували. Силікагель Мерск 60
Ге (0,040-0,063мм) використовували для препаративної хроматографії на силікагелі. Колонку Кготавії
Кк-100-5-С18 (25020мм, АКго Море!) та суміші ацетонітрил/" вода при швидкості потоку 10 мл/хвилин використовували для препаративної ВЕРХ. Реакції відстежували при 254 нм аналітичною ВЕРХ, використовуючи дв колонку Кготаві!ї С-18 (1504,6мм) та градієнт(з вмістом 0,196 трифлуороцтової кислоти) від 5 до 10095 ацетонітрилу у воді при швидкості потоку тїмл/хвилин. випарювання розчинників здійснювали під зниженим
Ф) тиском, використовуючи роторний випарник при максимальній температурі 402С. Продукти сушили під зниженим ко тиском при 4096.
Спектри "Н-ЯМР реєстрували на приладі Магіап Іпома-400 або Опйу-500-. Центральний пік розчиннику 60 хлороформ-сіз (ан 7,27млн"), диметилсульфоксид-де (дн 2,5О0млн") або метанол-сц (дн 3,ЗБмлн") використовували як внутрішній стандарт. Мас-спектри низького розділення отримували на системі Неміей
Раскага 1100 РХ-МС з іонізаційною камерою ХІАТ (хімічна іонізація при атмосферному тиску).
Силікагель Мерск 60 (0,040-0,06З3мм) використовували для препаративної хроматографії на силікагелі.
Колонку Кготавії КАК-100-5-218 (25020мм, АКго Мобеї) та суміші ацетонітрил/вода при швидкості потоку 10 б5 мл/хвилин використовували для препаративної ВЕРХ. Реакції відстежували при 254нм аналітичною ВЕРХ, використовуючи колонку Кготавії С-18 (1504 бмм) та градієнт(з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти) від 5 до
10095 ацетонітрилу у воді при швидкості потоку 1 мл/хвилин. випарювання розчинників здійснювали під зниженим тиском, використовуючи роторний випарник при максимальній температурі 402С. Продукти сушили під зниженим тиском при 4026.
Приклад 1 6-(Бензилокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід а) 1-«Бензилокси)-2-метокси-4-нітробензол 4-Нітрогуайяколову сіль калію, моногідрат (25г, 111ммоль) та карбонат цезію (3,25г, ЛОммоль) вносили в одногорлу колбу на 500мл та додавали сухий диметилформамід (200мл), бензибромід (21,4г, 125ммоль) 70 додавали краплями при кімнатній температурі під азотом та реакційну суміш перемішували енергійно протягом приблизно З годин. Розчинник та надлишок бензилброміду далі видаляли під зниженим тиском. Воду (200 мл) та етанол (100 мл) додавали до сирого продукту та кип'ятили під зворотним холодильником протягом 10-15 хвилин.
Жовтуваті кристали фільтрували з холодної суміші, промивали водою та сушили, отримуючи 29 г (10095 виходу) заголовної сполуки.
ТН ЯМР (СОС): ш 7,85 (1Н, аа); 7,77 (1Н, а); 7,46-7,32 (5Н, гл); 5,26 (2Н, 5); 3,97 (ЗН, в). в) 4-(Бензилокси)-3-метоксіанілін. До 1-(Бензилокси)-2-метокси-4-нітробензолу (26г, 100ммоль) у розчині у етанолі (500мл) у одногорлій колбі на 2л додавали краплями протягом 30 хвилин розчин дитіоніту натрію у воді (500мл), перемішування продовжували при зовнішній температурі протягом 2 годин та після цього реакційну суміш гріли при 70-802С протягом приблизно 4 годин, охолоджували та підлужували карбонатом натрію. Осад фільтрували, промивали водою та сушили. Поєднані водні фази екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні фази промивали водою, сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та випарювали досуха. Залишок поєднували з відфільтрованим осадом, отримуючи 9,Зг (4195 виходу) продукту.
ТН яЯМР (ДМСО-46): осо7,42-7,24 (БН, т); 6,67 (1Н, а); 6,27 (1Н, 4); 6,02 (1Н, аа); 4,86 (2Н, в); 4,68 (2Н,в); 3,67 (ЗН, в). с с) Діетил 2(4-бензилокси-3-метоксіаніліно)уметиленмалонат Ге)
Суміш 4-(Бензилокси)-3З-метоксіаніліну (9,3г, 40ммоль) та діетилетоксиметиленмалонату (9,65г, 45ммоль) гріли при 1202 протягом 1-1,5 години, утворений етанол видаляли під зниженим тиском, отримуючи 16г (10090 виходу) заголовної сполуки. сч "ІН ЯМР (СОСІ»): ш 17,0 (1Н, 4); 8,43 (1Н, а); 7,45-7,29 (5Н, т); 6,87 (1Н, а); 6,67 (1Н.а); 6,64 (1Н, аа); 5,14 (2Н, в); 4,91 (2Н, 4); 25 (2Н, 4); 3,91 (ЗН, 5); 1,39 (ЗН, 9; 1,32 (ЗН, 9. « а) Етил 6б-бензилокси-4-хлор-7-метокси-3-хінолінкарбоксилат «-
Суміш діетил 2-(4-(бензилокси-3-метоксіанілінодуметиленмалонату (16бг, 4Оммоль), толуол (1О0Омл) та оксихлориду фосфору (25мл) гріли під зворотним холодильником під азотом протягом 5 годин. Після |се) з5 охолодження розчин випарювали для видалення розчинників та надлишку оксихлориду фосфору. Залишок їч- обробляли водним розчином гідрокарбонату натрію, водою та трохи етанолом, гріли під зворотним холодильником протягом кількох хвилин. Після охолодження осад фільтрували, промивали тричі водою та сушили у вакуумі при 5023, отримуючи 12г (8190 виходу) заголовної сполуки. "Н ЯМе (ДМСО-а6): п 8,97 (1Н, 5); 7,68 (ІН, 5); 7,55 (2Н, ра); 7,53 (1Н, 5); 7,46-7,35 (ЗН, т); 5,34 « 40. (2Н, 5); 4,40 (2Н, а); 4,00 (ЗН, 8); 1,37 (ЗН, У. - с є) 6-«Бензилокси)-4-хлор-7-метокси-3-хінолінкарбонова кислота ц Етил 6-(Бензилокси)-4-хлор-7-метокси-3-хінолінкарбоксилат (11,9г, З2ммоль) розчиняли у суміші "» тетрагідрофурану та метанолу (З0Омл) при співвідношенні 1:1. Водний гідроксид натрію (2,0М, б5мл, 130ммоль) додавали та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Органічні розчинники видаляли роторним випарювання та утворений розчин розбавляли ще водою (200мл) охолоджували на льоді та -І підкислювали до рН 2-3 гідрохлоридною кислотою при енергійному перемішуванні. Осад відфільтровували, промивали двічі водою, двічі етанолом та етером та під кінець сушили у вакуумі при 50927 протягом ночі,
Ф отримуючи білий твердий продукт, 11,0г (10095 виходу). - "Н ЯМР (ДМСО-аб): ш 13,66 (1Н, рег); 8,97 (1Н, 8); 7,68 (ІН, 5); 7,54 (2Н, Ба); 7,52 (ІН, в); 7,46-7,34 їх 20 (ЗН, гл); 5,34 (2Н, 5); 4,00 (ЗН, 5). 7) 6-«Бензилокси)-4-хлор-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід г» Суміш 6-Бензилокси-4-хлор-7-метокси-3-хінолінкарбонової кислоти (11,0г, З2ммоль), тіонілхлориду (ЗОмл) та толуолу (100 мл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом 2 годин під азотом.
Після охолодження толуол та надлишок тіонілхлориду видаляли роторним випарюванням та залишок 22 суспендували в ацетоні (25О0мл) та утворену суспензію охолоджували на льодяній бані. Водний аміак (2595,
ГФ! 2Омл) додавали поступово, тримаючи температуру нижче 102. Перемішування продовжували протягом З годин та ацетон далі видаляли роторним випарювання. Залишок суспендували у воді (200мл) та перемішували де протягом одної години, відфільтровували, промивали двічі водою, двічі етанолом та етером та під кінець сушили у вакуумі при 502С протягом ночі, отримуючи білуватий твердий продукт, 10,4г (9595 виходу). бо "Н ЯМе (ДМСО-а6): ш 8,65 (1Н, 5); 8,10 (ІН, 5); 7,83 (ІН, 8); 7,59 (1ІН, 8); 7,54 (2Н, ва); 7,50 (1Н, 8); 7,46-7,34 (ЗН, т); 5,33 (2Н, 5); 3,98 (ЗН, в). д)б-Бензилокси-4-3-(гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбо-ксамід.
Суміш б-Бензилокси-4-хлор-7-метокси-3-хінолінкарбоксаміду (1,72г, бммоль), З3-аміно-2-метилбензилового б спирту (0,82г, бммоль), оцтової кислоти (1,2мл) у диметилформаміді (2Омл) гріли при 10097 протягом двох годин. Після охолодження реакційну суміш виливали на суміш лід-вода (50Омл) та підлужували до рН 9 розбавленим гідроксидом натрію. Утворений осад відфільтровували, промивали водою, сушили на повітрі, промивали двічі етером та далі сушили у вакуумі при 502С, отримуючи 2,15г (9795 виходу) заголовної сполуки як білий твердий матеріал. "ЯН яЯМР (СОСІ»): и 10,82 (ІН, 8); 8,87 (ІН, 8); 8,26 (ІН, 8); 7,59 (1ІН, 8); 7,37-7,20 (5Н, т); 7,14-7,04 (ЗН, т); 6,73 (1Н, 5); 6,65 (1Н, 4); 5,22 (1Н, 9; 4,61 (2Н, 4); 4,50 (2Н, 5); 3,91 (ЗН, 5); 2,20 (ЗН, в).
Приклад 2 6-Пдрокси-4-3-(гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
Суміш 6-Бензилокси-4-3-(гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксаміду (2,1г, 4,7ммоль) та 70 1095 паладію на вугіллі(0,44г) у метанолі (5Омл), диметилформаміді (40мл), етилацетаті (40мл) та оцтовій кислоті (О0,5мл) гідрували при атмосферному тиску при 252С. Після 24 годин реакційну суміш фільтрували через шар броунмілериту, який далі промивали диметилформамідом. Поєднані фільтрати підлужували водним аміаком та розчинники видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували у метанолі (1Омл), фільтрували та промивали метанолом та етером, сушили у вакуумі при 502 протягом ночі, отримуючи 1,1г (6695 виходу) 75 заголовної сполуки як жовтий твердий продукт. "Н ЯМе (ДМСО-а6): ш 10,43 (ІН, 5); 9,53 (1Н, 8); 8,85 (ІН, 8); 8,27 (1Н, 8); 7,60 (ІН, 8); 7,27 (1Н, 8); 7,08 (ІН, а); 6,95 (1Н, 9; 6,75 (1Н, 5); 6,40 (1Н, 4); 5,13 (1Н, 9; 4,57 (2Н, а); 3,92 (ЗН, 5); 2,29 (ЗН, 5).
Приклад З 4-(3-Пдроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-І3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід
Суміш б-гідрокси-4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,071г, 0,20ммоль), 4-(3-хлорпропіл)уморфоліну (0,036бг, 0,22ммоль), карбонату цезію (0,13г, 0,40ммоль) та диметилформаміду (2,Бмл) гріли при 1002 протягом двох годин. Після охолодження реакційну суміш виливали у воду та тричі екстрагували дихлорметаном, розчинники видаляли під зниженим тиском та залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи дихлорметан/метанол/аміак (200:10:1) як елюент. с
Фракції з вмістом продукту (слабко забруднені) поєднували та випарювали. Залишок розтирали зелюентом, (У отримуючи 40Омг (3895 виходу) заголовної сполуки як білий твердий продукт.
ТН яЯМРе (СОСІ»): и 10,91 (1ІН, 8); 8,76 (ІН, 8); 7,26 (1ІН, 8); 7,16 (ІН, аа); 7,14 (ІН, 9; 7,04 (1Н, аа); 6,74 (1Н, 8); 6,15 (2Н, рег); 4,69 (2Н, р85); 3,95 (ЗН, 8); 3,79 (4Н, Б6О; 3,54 (2Н, БО; 3,49 (1Н, в); 2,46 сч зо (ДН, т); 2,32 (2Н, т); 2,30 (ЗН, 5); 1,63 (2Н, ам).
Приклад 4 «І 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно-7-метокси-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід отримували способом, «- описаним у прикладі З "ІН яЯМе (ПМСО-аб): ш 10,81 (ІН, в); 8,87 (ІН, 5); 8,26 (ІН, 8); 7,59 (1Н, 8); 7,25 (1Н, 8); 7,19 (1Н, а); ікс, 7,07 (ІН, 0; 6,67 (ІН, 4); 6,65 (ІН, 8); 5,15 (ІН, 9; 4,56 (2Н, а); 3,89 (ЗН, 8); 3,47 (2Н, 60); 340 (2Н,
БО; 3,20 (ЗН, 5); 2,26 (ЗН, в).
Приклад 5 4-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно|-7-метокси-б-октилокси-3-хінолінкарбоксамід отримували способом, описаним у прикладі З « "Н ЯМе (ДМСО-а6): ш 10,89 (ІН, в); 8,86 (ІН, 85); 8,25 (ІН, 8); 7,58 (ІН, 8); 7,22 (1Н, 8); 7,18 (1Н, - с а); 7,07 (ІН, 9; 6,70 (ІН, а); 6,65 (ІН, 8); 5,14 (ІН, 9; 4,55 (2Н, 4); 3,88 (ЗН, 8); 3,32 (2Н, БО; 2,24 а (ЗН, 5); 1,45 (2Н, т); 1,33-1,15 (1ОН, т); 0,87 (ЗН, 0. "» Приклад 6 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-(2-(4-морфолініл)етокси|-3-хінолінкарбоксамід отримували способом, описаним у прикладі З - "НН яЯМе (ДМСО-96): ши10,86 (1Н, 8); 8,87 (1Н, 8); 8,26 (ІН, Бг5); 7,59 (ІН, Бг8); 7,24 (1Н, 8); 7,18 б (ІН, а); 7,07 (ІН, 9; 6,68 (ІН, а); 6,67 (1Н, 85); 5,15 (ІН, 9; 4,55 (2Н, 4); 3,88 (ЗН, 8); 3,54 (4Н, т); 3,45 (2Н, р); 2,43 (2Н, 9; 2,30 (4Н, т); 2,24 (ЗН, в). - Приклад 7 їх 20 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-(2-(1-піперидиніл)етокси|-3-хінолінкарбоксамід отримували способом, описаним у прикладі З ї» "ЯН яЯМеР (ДМСО-а6): и 10,84 (1Н-, 8); 8,86 (ІН, 5); 8,25 (1Н, Бг8); 7,57 (1Н, Бгв); 7,22 (1ІН, 8); 7,17 (ІН, 4); 7,05 (ІН, 9; 6,67 (ІН, а); 6,65 (ІН, 85); 5,13 (ІН, бБг8); 4,54 (2Н, 8); 3,86 (ЗН, в); 3,41 (2Н,
ЬгО; 2,39 (2Н, 9; 2,25 (АН, т); 2,23 (ЗН, 8); 1,45 (4Н, т); 1,35 (2Н, т). 25 Приклад 8
ГФ) 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-(2-(1-піролідиніл)етокси|-3-хінолінкарбоксамід отримували т способом, описаним у прикладі З
ТН яЯМР (ДМСО-аб): и 10,83 (ІН, 5); 8,87 (ІН, 8); 8,26 (ІН, біг); 7,58 (ІН, бів); 7,24 (ІН, 8); 7,18 во ИН, 4); 7,06 (ІН, 9; 6,67 (ІН, з); 6,66 (ІН, а); 516 (ІН, 6; 4,55 (2Н, 4); 3,88 (ЗН, в); 3,44 (2Н, г; 2,51 (2Н, т); 2,35 (4Н, т); 2,26 (ЗН, 5); 1,65 (4Н, т).
Приклад 9 6-(2-(диметиламіно)етокси1|-4-(3-(гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід отримували способом, описаним у прикладі З 65 "НН яЯМе (ДМСО-96): п 10,87 (ІН, в); 8,88 (ІН, 8); 8,27 (1ІН, Бг5); 7,60 (1ІН, бів); 7,26 (1Н, 8); 7,19 (ІН, 4); 7,08 (ІН, 9; 6,69 (ІН, а); 6,68 (ІН, 8); 5,14 (1Н, бБг8); 4,56 (2Н, 8); 3,89 (ЗН, 8); 3,51 (2Н,
ЬгО; 2,62 (2Н, ЬгО; 2,26 (БН, 5); 2,25 (ЗН, в).
Приклад 10 6-(2--(диметиламіно)-2-оксоетокси1-4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси- З3-хінолінкарбоксамід отримували способом, описаним у прикладі З
ТН ЯМРДМСО-(96): ш 10,81 (1Н, 8); 8,89 (ІН, 8); 8,28 (ІН, Бг8); 7,60 (1Н, Бг8); 7,27 (1Н, 8); 7,17 (1Н, а); 7,03 (ІН, 9; 6,58 (ІН, а); 648 (ІН, 8); 5,18 (ІН, Б); 4,57 (2Н, 4), 423 (2Н, бБг8); 3,91 (ЗН, 5); 2,74 (ЗН, 5); 2,66 (ЗН, 5); 2,22 (ЗН, в).
Приклад 11 70 6-(2-аміно-2-оксоетокси)-4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід отримували способом, описаним у прикладі З "Н Ями ДМСО- аб): ш 10,71 (ІН, 5); 8,88 (ІН, 5); 8,26 (1Н, Бгв); 7,59 (1Н, Бгв); 7,27 (ІН, в); 7,26 (1Н, 5); 7,18 (ІН, а); 7,05 (ІН, 585); 7,03 (ІН, 9; 6,62 (1Н, 5); 6,58 (ІН, 4); 5,11 (ІН, 9; 4,57 (2Н, а); 3,91 (ЗН, 8); 3,85 (2Н, 8); 2,26 (ЗН, в).
Приклад 12 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід а)4-хлор-7-гідрокси-б6-метокси-3-хінолінкарбоксамід.
Суміш /7-Бензилокси-4-хлор-б-метокси-З-хінолінкарбоксаміду (1,0г, 2,О9ммоль), отриманого аналогічно способу, описаному у прикладі 1 та тіоанізолу (1,75мл, 14,1ммоль) у ТЕА (15мл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом З годин. Після охолодження розчинники видаляли під зниженим тиском та залишок виливали у воду та підлужували водним аміаком. Осад фільтрували, промивали водою та сушили, отримуючи 0,52г (72906 виходу) заголовної сполуки. 5)4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-І3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід.
Суміш /4-хлор-7-гідрокси-б-метокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,056бг, 0,22ммоль), 2-етиланіліну (З2мкл, СМ 0,26бммоль) та оцтову кислоту (1Омкл) у етанолі (бмл) гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин. о
Розчинники видаляли під зниженим тиском та залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи метанол як елюент. Продукт розчиняли у ДМСО (5мл), додавали морфолінопропілхлорид (0,018г, 0,11ммоль) та
Св2СО» (0,090г, 0,28ммоль) та суміш гріли при 10023 протягом 20 годин. Після охолодження суміш виливали у воду та водні фази екстрагували метиленхлоридом. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи с метиленхлорид/метанол (9/1-1/1) як елюент, отримуючи Омг (995 виходу) заголовної сполуки. «г
ТН ЯМе (СОС): ш 17,05 (ІН, 8); 8,96 (ІН, 8); 7,95 (1ІН, 8); 7,32 (1Н, аа); 7,12 (2Н, т); 6,91 (1Н, аа); 6,74 (1Н, 8); 4,22 (2Н, т); 3,68 (4Н, т); 3,25 (ЗН, 8); 2,80 (2Н, т); 2,52 (2Н, а); 2,44 (4Н, т); 2,05 (2Н, - т); 1,30 (ЗН, 0. (Се)
Заголовні сполуки прикладів 13-15 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 12.
Зо Приклад 13 - 6-Метокси-4-(2-(метилсульфаніл)аніліно)-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід.
ТН ЯМе (СОС): ш 10,76 (ІН, 5); 8,89 (ІН, 8); 7,34 (ІН, 8); 7,32 (ІН, а); 7,11 (1Н, ач); 7,02 (1Н, аа); 6,79 (1Н, 4);6,75 (1Н, 5);4,21 (2Н, 9; 3,72 (4Н, 9; 3,39 (ЗН, в); 2,55-2,42 (6Н, т); 2,49 (ЗН, в); 2,10-2,02 (2Н, т). « 20 Приклад 14 ш-в с 4-ІЗ--Пдроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід.
Й "ЯН яЯМР (СОСІ»): ш 10,81 (ІН, 5); 8,79 (ІН, 8); 7,26 (ІН, 8); 7,20 (1ІН, а); 7,16 (ІН, ач); 6,84 (1Н, а); "» 6,69 (1Н, 5); 4,74 (2Н, в); 4,15 (2Н, 9; 3,68 (4Н, 9; 3,29 (ЗЗН, в); 2,48 (2Н, 9; 2,42 (АН, т); 2,32 (ЗН, 5); 2,01 (2Н, т).
Приклад 15 4-(1нН-індол-4-іламіно)-6-метокси-7-І3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід. -І "ЯН яЯМе (Сс0500): п 8,82 (ІН, 5); 7,97 (ІН, а); 7,23 (ІН, 4); 7,15 (ІН, 8); 7,14 (ІН, 0; 6,92 (1Н, 5);
ФУ 6,88 (1Н, а); 6,21 (1Н, а); 4,21 (2Н, 9; 3,78 (АН, 9; 2,98 (ЗН, в); 2,98-2,88 (6Н, т);2,18(2Н, т).
Приклад 16 - Метил 4-(Ц3-(амінокарбоніл)-б-метокси-4-(2-толуїдино)-7-хінолініл|іокси)бутаноат. їх 50 Суміш 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксаміду (0,026г, О0,080ммоль), ДМСО (2,5мл), К»СО»з (0,017г, 0,12ммоль), та метил 4-хлорбутаноату (0,011г, 0,08О0ммоль) кип'ятили під зворотним холодильником що) протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, випарювали та хроматографували на силікагелі, отримуючи заголовну сполуку. 7Н- ЯМР. ДМСО-аб: ш 10,72 (ІН, 5); 8,85 (1ІН, 8); 8,25 (ІН, Біг); 7,58 (ІН, бгг); 7,28 (1Н, а); 7,22 (ІН, 29 8); 7,10-6,97 (2Н, т); 6,68 (ІН, а); 6,67 (1Н, 8); 410 (2Н, 9; 3,57 (ЗН, 85); 3,26 (ЗН, 8); 3,28 (ЗН, 5);
ГФ! 2,05-1,93 (АН, т). ХІАТ-МС т/: 4241 (МНЯ
Приклад 17 о 4-(2-Етиланіліно)-7-(3-гідроксипропокси)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід.
Суміш 4-(2-етиланіліно)-7-гідрокси-б6-метокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,12г, О0,35ммоль), ДМСО (15мл), С8в»СО»з 60 (0,34г, 1,0ммоль), та 1,3-дибромпропану перемішували при 1002С протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном. Речовин хроматографували, отримуючи заголовну сполуку (0,012г, 9905).
ТН ЯМР (СОСІ»): ш 10,82 (1Н, в); 8,63 (1Н, в); 7,34-7,26 (2Н. гл); 7,09 (1Н, т); 6,83 (ІН, ач); 6,70 (1Н, 5); 4,60 (2Н, У; 3,93 (2Н, 9; 3,25 (ЗН, в); 2,77 (2Н, а); 2,12 (2Н, т); 1,22(ЗН, 9.ХІАТ-МСті/: 396,1 (МН бо Приклад 18
6-Метокси-7-(2-(4-морфолініл)етокси1-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід.
Заголовну сполуку отримували способом, описаним у прикладі 12. "ЯН яЯМе (СОСІв): ш 10,60 (1Н, 8); 8,72 (1Н, 8); 7,28-7,26 (2Н, т); 7,07 (1Н, т); 6,89 (1Н, т); 6,75 (1Н, 8);4,28(2Н, 9; 3,72 (4Н, 9; 3,32 (ЗН, 5); 2,88 (ЗН, 9; 2,58 (АН, 9; 2,36 (ЗН, 5). ХІАТ-МС т/л: 437,2 МНЕ
Приклад 19 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід.
Суміш 4-(2-етиланіліно)-7-гідрокси-б-метокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,22г, 0,6 ммоль), диметилформаміду (15мл), Св»СО»з (0,64г, 1,98ммоль), та 2-брометилметилетеру перемішували при 10092 протягом 2 годин. 70 Реакційну суміш випарювали та хроматографували, отримуючи заголовну сполуку (0,045г, 18965).
ТН ЯМе (СОС): ш 10,70 (1Н, 8); 8,72 (1Н, 8); 7,30 (ІН, ач); 7,26 (1ІН, 8); 7,08 (ІН, т); 6,85 (1Н, аа); 6,74 (1Н, 5); 4,28 (2Н, 9; 3,83 (2Н, 9; 3,45 (ЗН, 5); 3,30 (ЗН, в); 2,80 (2Н, а); 1,30 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/: 396,1 (МН Я
Приклад 20 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)упропокси)|-3-хінолінкарбоксамід а) ЕЕтил 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)упропаноат. До розчину 1Н-1,2,4-триазолу (5г, 72,4ммоль), ЕН (Збмл) та
Ма (1,66г, 72,4ммоль) додавали краплями етил-З-бромпропіонат (9,О9мл, 79,бммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, фільтрували, випарювали до 5Омл та переганяли, отримуючи заголовну сполуку (3,3г 3090) як білий твердий продукт. "ІН ЯМР (ДМСО-а6): и 8,43 (1Н, в); 7,90 (1Н, 8); 4,30 (2Н, У; 3,94 (2Н, а); 2,78 (2Н, У; 1,05(ЗН, 9. 5)3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-пропанол.
До розчину етил 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)упропаноату (2,95г, 17,5ммоль) в етері (дОмл), додавали ГіАІНу (0,66г, 17,5ммоль). Після кип'ятіння під зворотним холодильником протягом 60 годин, додавали 1Омл суміші 50до-метанол-вода. Реакційну суміш фільтрували та фільтр промивали 100мл метанолу та двічі 10Омл гарячої води. Після випарювання заголовний продукт отримали після очистки, використовуючи препаративну ВЕРХ. с
ІН ЯМР (СОСІ»): ц 8,42 (1Н, в); 7,98 (1Н, в); 4,35 (2Н, 0; 3,47 (2Н, 9; 2,09 (2Н, а). о с) 1-(З-хлорпропіл)-і Н-1,2,4-триазол. /3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-ї-пропанол (0,160 г, 1,3 ммоль) кип'ятили під зворотним холодильником у тіонілхлориді (Змл) протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали отримуючи заголовний продукт. ХІАТ-МС п/з: 146,1 (МН сч а) 4-(2-Етиланіліно)-б-метокси-7-І|3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)упропокси|-3-хінолінкарбоксамід.
Заголовний продукт отримували способом, описаним у прикладі 17 «
ТН яЯМРе (СОСІ»): ш 10,71 (ІН, 8); 8,70 (1Н, 5); 8,07 (ІН, 8); 7,94 (ІН, 8); 7,34-7,29 (ІН, т); 7,20 (ІН, - 8); 7,16-7,05 (2Н, т); 6,90-6,85 (1ІН, т); 6,76 (ІН, 5); 444 (2Н, 9; 428 (2Н, 9; 3,62 (ЗН, в); 2,80 (2Н, 4); 2,46 (2Н, т); 1,30 (ЗН, 9. ХІАТ-МС ті/л: 447,5 (МН о
Приклад 21 ї- 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-І4-(4-морфолініл)бутокси1|-3-хінолінкарбоксамід. 4-(2-Етиланіліно)-7-гідрокси-б6-метокси-3-хінолінкарбоксамід (0,064г, 0,19ммоль) розчиняли у ДМСО (4мл), додавали 1-бром-4-хлорбутан (22мл, 0,19ммоль) та Св»СО»з. (0,18г, 0,55ммоль) та суміш перемішували при зовнішній температурі протягом З діб. Суміш виливали у воду та екстрагували метиленхлоридом. Залишок « 420 хроматографували на силікагелі, використовуючи етилацетат/метанол (1:01:1) як елюент. Утворене масло шщ с розчиняли у ДМЕ, додавали морфолін (25мкл, 0,29ммоль) та каталітичну кількість КІ, суміш гріли під зворотним й холодильником протягом 4 діб. Після охолодження суміш виливали у воду та екстрагували метиленхлоридом. «» Сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 20 мг (2295 виходу) заголовної сполуки. "ЯН яЯМР (СОСІ»): шо 17,31 (ІН, 8); 9,02 (ІН, 8); 7,40 (ІН, 5); 7,34 (1Н, а); 7,22-7,11 (2Н, т); 6,95 (1Н, а); 6,73 (ІН, 8); 4,18 (2Н, 9; 3,72 (4Н, т); 3,29 (ЗН, в); 2,79 (2Н, а); 2,5- 2,40 (6Н, т); 1,93 (2Н, т); -і 1,69 (2Н, т); 1,28 (ЗН, 0.
ФУ Приклад 22 а)7-(З-хлорпропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід. - 7-Гідрокси-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід (0,9Омг, 2,54ммМолЬ) їх 50 розчиняли у диметилформаміді (1Омл), додавали 1-бром-4-хлорбутан (0,28мл, 2,79ммоль) та Св 5СО»5 (1,7г, 5,2ммоль) та суміш перемішували при зовнішній температурі протягом З діб. Суміш виливали у воду та
Ко) екстрагували метиленхлоридом. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи етилацетат/метанол (1:05:1) як елюент, отримуючи 55Омг (5095 виходу) заголовної сполуки. "ІН ЯМеР (ДМСО-аб): и 10,85 (1ІН, 8); 8,83 (ІН, 8); 8,22 (ІН, 8, Б); 7,30 (1ІН, 8, Б); 7,22 (1Н, в); 7,10 29 (1Н, а); 7,02 (ІН, 0; 6,65 (ІН, а); 6,62 (1Н, 5); 5,18 (ІН, т); 4,58 (2Н, 4); 4,21 (2Н, 0; 3,78 (2Н, 9;
ГФ! 3,22 (ЗН, 8); 2,23 (ЗН, 58); 2,23-2,19 (2Н, т).
Приклад 23За. 235 о 7-І3-Кцис)-2,6-Диметилморфолініл|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-3-хінолінкарбок самід та 60 0 7-(3-(транс)-2,6-ДиметилморфолінілІпропокси)-4-(3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-3-хінолінкарбокса мід. 7-(З-хлорпропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід (5Омг, 0,12ммоль) розчиняли у ДМЕ (Змл), додавали 2,6-диметилморфолін (25мкл, 0,29ммоль) та каталітичну кількість КІ, суміш гріли під зворотним холодильником протягом 4 діб. Після охолодження суміш фільтрували та сирий продукт бо очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 14мг (2395 виходу) цис-сполуки та 8мг (1395 виходу) трансо-сполуки. 7-І3-К(цис)-2,6-диметилморфолініл|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б6-метокси-3-хінолінкарбок самід:
ТН ЯМР (СО5О0): н 8,89 (ІН, В); 7,24 (1Н, а); 7,20 (ІН, В); 7,18 (ІН, 9; 6,95 (1Н, 4); 6,79 (1Н, в); 4,68 (2Н, 8); 4,20 (2Н, 9; 3,75-3,65 (2Н, т); 3,29 (ЗН, 8); 3,0 (2Н, 4); 2,78 (2Н, 9; 2,38 (ЗН, в); 2,16 (2Н, т); 1,95 (2Н, т); 1,18 (6Н, а). 7-І3-Ктранс)-2,6-диметилморфолініл|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-3-хінолінкарб оксамід:
ІН ЯМР СО5О00, при 55С: и 8,82 (ІН, 8); 7,52 (ІН, а); 7,35 (ІН, 0; 7,29 (ІН, 58); 7,18 (ІН, а); 6,85 (ІН, 8); 4,78 (2Н, 8); 4,30 (2Н, 9; 4,18 (2Н, т); 3,35 (ЗН, 8); 3,21 (4Н, т); 2,93 (2Н, т); 2,34 (2Н, т); 70 2,35 (ЗН, 58); 1,35 (6Н, 49).
Заголовні сполуки прикладу 24-26 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 23.
Приклад 24 4-ІЗ-«Гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-І3-(1-піперидиніл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід. "ЯН яЯМе (Сс0500): п 8,82 (1Н, 5); 7,34 (ІН, 4); 7,25 (1Н, 8); 7,18 (ІН, 9; 6,89 (ІН, 4); 6,85 (1Н, 5); 19 А.75(2Н, в); 4,22 (2Н, 9; 3,35 (ЗН, в); 3,20-3,05 (6Н, гл); 2,40 (ЗН, в); 2,28 (2Н, ш); 1,85 (АН, т);/1,64(2Н, т).
Приклад 25 7-13-К2-Етоксіетил)аміно|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід.
ТН ЯМР (С0500): и 8,82 (1 Н, 8); 7,30 (1 Н, а); 7,251 Н, 8); 7,18 (1 Н, 0; 6,89 (1 Н, а); 6.52 (1Н, 8); 4,76 (2Н, 8); 422 (2Н, 9; 8,59 (2Н, У; 3,53 (2Н, а); 3,35 (ЗН, в); 2,89 (2Н, 9; 2,83 (2Н, 9; 240 (ЗН.8); 2,12 (2Н,т); 1,18 (ЗНО.
Приклад 26 4-ІЗ-«Гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-7-І3-(4-тіоморфолініл)пропокси|-З-хінолінкарбоксамід. "ЯН яЯМе (Сс0500): п 8,81 (ІН, 5); 7,91 (ІН, 4); 7,22 (1Н, 8); 7,18 (ІН, 9; 6,86 (ІН, 4); 6,80 (1Н, 5); сч дв 415 (2Н, 5); 4,20 (2Н, 9; 3,98 (ЗН, в); 3,08 (2Н, т); 2,80-2,60 (ВН, т); 2,39 (ЗН, в); 2,08 (2Н, т).
Приклад 27: (8) 6-ІЗ--"Диметиламіно)пропокси1|-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід а) 6-(«(Бензилокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід.
Заголовну сполуку отримували способом, описаним у прикладі 19 ХІАТ-МС ті/: 428 МН с зо в) 4-(2-Етиланіліно)-6-гідрокси-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
Заголовну сполуку отримували способом, описаним у прикладі 2 - "ЯН ЯМе (ДМСО-96): и 10,52 (ІН, 8); 9,54 (ІН, Біг); 8,86 (1Н, 8); 8,29 (1ІН, Бг8); 7,62 (ІН, бів); 7,28 «-- (ІН, 8); 7,28 (ІН, гл); 6,98 (2Н, т); 6,76 (1ІН, 5); 645 (1Н, т); 3,92 (ЗН, 8); 2,75 (2Н, а); 1,29 (ЗН, 9.
ХІАТ-МС т/г: 338 (МН ї-о с) 6-ІЗ--(Диметиламіно)пропокси1|-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід їч-
Прищеплений до полімеру трифенілфосфін (0,15г, О0,44ммоль) та З-диметиламіно-1-пропанол (2бмкл, 0,22ммоль) суспендували та розчиняли у дихлорметані та тетрагідрофурані при -159С та перемішували протягом
Зо хвилин. ОЕАО (70 мкл, 0,44 ммоль) додавали краплями при -15 об. « 4-(2-Етиланіліно)-6-гідрокси-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід (5Омг, 0,15ммоль) суспендували у тетрагідрофурані та далі додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, даючи температурі зрости ші с приблизно до 1092. Полімер відфільтровували та фільтрат концентрували у вакуумі. Продукт очищали, "» використовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи 15мг (2496) білих кристалів. " "ЯН яЯМе (Сс0500): ш 8,79 (1Н, 8); 7,37 (ІН, т); 7,22 (1Н, 8); 7,15 (2Н, т); 6,84 (ІН, т); 6,78 (1Н, 5); 3,95 (ЗН, 5); 3,42 (2Н, 9; 2,79 (2Н, а); 2,35 (2Н, 9; 2,23 (6Н, 5); 1,74 (2Н, т);1,29(ЗН, 9 ХІАТ-МС т/з: 423 (МН.
Заголовні сполуки прикладів 28-33 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 27 і Приклад 28
Ге») 4-(2-етиламіно)-6-І(3-(1Н-імідазол-1-іл)упропокси|-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід - ІН ЯМР (СО3О0): ц 8,80 (1Н, 8); 7,54 (1Н, 8); 7,29 (1ІН, т); 7,24 (1Н, 8); 7,06 (ЗН, т); 6,98 (1Н, в); 6,80 (1Н, т); 6,71 (1Н, 5); 3,99 (ЗН, 5); 3,28 (2Н, т); 2,75 (2Н, а); 2,04 (2Н, т); 1,27(ЗН, 9 ХІАТ-МС ті/: 446 (МН я) т» Приклад 29
КЗ 4-(2-Етиланіліно)-7-метокси-6-(3-тієнілметокси)-3-хінолінкарбоксамід "ІН ЯМе (С0500): п 8,80 (ІН, 8); 7,97 (2Н, т); 7,24 (1Н, 8),- 7,16 (2Н, т); 7,06 (ІН, т); 6,91 (1Н, т); 6,87 (1Н, 5); 6,83 (1Н, т); 4,53 (2Н, 5); 3,97 (ЗН, 5); 2,76 (2Н, 4); 1,29 (ЗН, 9. ХІАТ-МС ті/: 434 МН
Приклад 30 6-(2--«Диметиламіно)етокси1|-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід і) ТН ЯМР (С0500): и 8,80 (ІН, 5); 7,37 (ІН, т); 7,22 (ІН, 85); 7,15 (2Н, т); 6,84 (1ІН, т); 6,78 (ІН, т); ко 3,95 (ЗН, 5); 3,50 (2Н, Б); 2,80 (2Н, 4); 2,57 (2Н, 9; 2,24 (БН, 5); 1,30 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/:: 409.(МН
Приклад 31 60 6-(3-Амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
Сполуку синтезували як вище, використовуючи Вос-аміно-захищений спирт. Після відфільтровування полімеру та випарювання, залишок розчиняли у дихлорметані та ТЕА (50:50) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник випарювали та продукт очищали препаративною ВЕРХ.
Т"Н ЯМР (С0500): и 8.52 (1Н, В); 7,938 (1Н, т); 7,23 (1Н, 5); 7,16 (2Н, т); 6,86 (1Н, т); 6,80 (1Н, в); 3,97 (ЗН. бо в); 3,48 (2Н, гу; 2,81 (2Н, а); 2,71 (2Н, 1); 1,74 (2Н, т); 1,91 (ЗН, 9. ХІАТ-МС ті/: 395 МН
Приклад 32
4-(2-Етиланіліно)-7-метокси-6-(2-(метиламіно)етокси|-3-хінолінкарбоксамід
ІН ЯМР (СО3О0): дн 8,80 (1Н, 8); 7,36 (ІН, т); 7,23 (1Н, В); 7,15 (2Н, т); 6,84 (1Н, т); 6,80 (1Н, в); 3,97 (ЗН, 5); 3,50 (2Н, Б); 2,79 (2Н, 4); 2,75 (2Н, 9; 2,37 (ЗН, 5); 1,29 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/:: 395 (МН
Приклад 33 6-(2-Аміноетокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід "ЯН яЯМе (Сс0500): п 8,80 (1Н, 8); 7,96 (ІН, Бга); 7,23 (ІН, 5); 7,14 (2Н, т); 6,84 (ІН, Бга); 6,78 (1Н, 8); 3,96 (ЗН, 5); 3,41 (2Н, г); 2,79 (4Н, т); 1,29 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/: 381 МН я)
Приклад 34 7-ІЗ--"Диметиламіно)пропокси1|-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід а) 4-(2-Етиланіліно)-7-бензилокси-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід
Заголовну сполуку отримували як описано у прикладі 27а, починаючи Кк! 7-бензилокси-4-хлор-6-метокси-3-хінолінкарбоксаміду, що отримували аналогічно способу, описаному у прикладі 1. Вихід 4,4 г (89905) світло-коричневого порошку. "ЯН яЯМеР (ДМСО-96): и 171,85 (ІН, Бг8); 8,98 (1Н, 8); 8,47 (1Н, бів); 7,84 (ІН, бів); 7,52-7,33 (7Н, т); 7,29-7,17 (2Н, т); 6,99 (ІН, Бга); 6,75 (1Н, 8); 5,26 (2Н, 8); 3,24 (ЗН, 8); 2,79(2Н, а4)1,20(3Н,Ю. ХІАТ-МС т/2: 428 МН. в) 4-(2-Етиланіліно)-7-гідрокси-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід
Заголовну сполуку отримували, як описано у прикладі 2765
Вихід О,Зг (9095) жовтого масла, що кристалізувалося через кілька годин. "ЯН яЯМеР (С0500): п 8,70 (ІН, 8); 7,39 (ІН, т); 7,19 (2Н, т); 7,00 (ІН, 8); 6,94 (ІН, т); 6,73 (1Н, 8);2,78(2Н, а); 1,29 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/: 338 МН кн) с). 7-(ІЗ--"Диметиламіно)пропокси1)|-4-(2-етиланіліно)-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід ря Заголовну сполуку отримували, як описано у прикладі 27с. см
ТН яЯМе (С0500): ш 8,78 (ІН, 8); 7,95 (ІН, т); 7,19 (ІН, 8); 7,13 (2Н, т); 6,83 (ІН, т); 6,77 (1Н, 5); о) 4,15 (2Н, 9; 3,28 (ЗН, 5); 2,79 (2Н, а); 2,57 (2Н, 9; 2,29 (6Н, 5); 2,05 (2Н, т);1,28(ЗН, 9. ХІАТ-МС т/»: 423 (МН)
Заголовні сполуки прикладів 35-37 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 34
Приклад 35 Ге 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-13-(метил(4-піридиніл)аміно|пропокси)-3-хінолінкарбоксамід "ІН ЯМР (С0500): ш 8,78 (1Н, 8); 7,93 (2Н, ргт); 7,97 (1Н, т); 7,16 (2Н, т); 7,13 (1Н, в); 6,84 (1ІН, т); ч 6,79 (1Н, 8); 6,67 (2Н, Бга); 4,12 (2Н, 9; 3,65 (2Н, 0; 3,33 (ЗН, 85); 3,01 (ЗН, 8); 2,80 (2Н, 4); 2,13 (2Н, - т); 1,31 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/: 486 (МН (Се)
Приклад 36 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-12-(метил(4-піридиніл)аміно|етокси)-3-хінолінкарбоксамід - "ІН ЯМР (СОСІв): но11,11 (1Н, в); 8,88 (1Н, 8); 8,20 (2Н, Бгг); 7,33 (1Н, 4); 7,32 (1Н, 8); 7,15 (2Н, т); 6,90 (1ІН, а); 6,75 (ІН, а); 6,74 (1Н, 5); 4,36 (2Н, 9; 3,94 (2Н, 9; 3,23 (ЗН, 8); 3,19 (ЗН, в); 2,78 (2Н, 4); 1,29 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/г: 472 МНЯ «
Приклад 37 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-(2-(метиламіно)етокси|-3-хінолінкарбоксамід З с ТН яЯМе (СОз00): и 8,80 (ІН, 8); 7,937 (ІН, т); 7,23 (1ІН, 8); 7,15 (2Н, т); 6,86 (ІН, т); 6,80 (1Н, 5); з 4,24 (2Н, У; 3,30 (ЗН, 5); 3,04 (2Н, 9; 2,80 (2Н, 4); 2,47 (ЗН, 5); 1,29 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/л:: 395 МН
Приклад 38 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-(2-(1-піперазиніл)етокси|-3-хінолінкарбоксамід -1 395 Трифенілфосфін (0,12г, О,44ммоль) та 1-(2-гідроксіетил)піперазин (25мкп, О0,22ммоль) розчиняли у СНоСіо та тетрагідрофурані при -159С; та перемішували протягом 30 хвилин. ОЕАО (7Омкп, О,44ммоль) додавали краплями (22) при -159С. 4-(2-етиланіліно)-7-гідрокси-б6-метокси-З-хінолінкарбоксамід (0,50г, 0О,15бммоль) суспендували у - тетрагідрофурані та далі додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, даючи температурі зрости приблизно до 109. Розчинник видаляли під зниженим тиском та продукт очищали, пи використовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи Замг (2495) прозорого масла.
ГЯ6) ІН ЯМР (СО3О0): ц 8,80 (1Н, 8); 7,36 (1Н, т); 7,21 (1Н, 8); 7,13 (2Н, т); 6,83 (ІН, т); 6,77 (1Н, в); 4,28 (2Н, У; 3,28 (ЗН, 5); 2,86 (6Н, т); 2,79 (2Н, 4); 2,62 (АН, бгв); 1,29 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/2: 450 МН я)
Заголовні сполуки прикладів 39-41 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 38
Приклад 39 4-(2-Етиланіліно)-7-І3-(1Н-імідазол-1-іл)упропокси|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід о ТН яЯМе (СОз00): ш 8,79 (ІН, 5); 7,64 (1Н, 8); 7,37 (ІН, т); 7,15 (ЗН, т); 6,95 (1Н, 8); 6,84 (1ІН, т); де 6,79 (1Н, в); 4,26 (2Н, 9; 4,06 (2Н, 0; 3,31 (ЗН, в); 2,80 (2Н, а); 2,32 (2Н, т); 1,29 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/з: 446 МНК.
Приклад 40 60 4-(2-Етиланіліно)-7-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ТН яЯМе (С0500): ш 8,78 (ІН, 5); 7,75 (1ІН, 8); 7,36 (ІН, т); 7,25 (ІН, 8); 7,17 (ІН, 5); 7,13 (2Н, т); 6,93 (1Н, 8); 6,83 (ІН, т); 6,78 (1ІН, 8); 448 (2Н, 9; 4,36 (2Н, 9; 3,29 (ЗН, 8)2,78(2Н, а);1,28(ЗН,Ю.
ХІАТ-МС ті/: 432 (МНЯ
Приклад 41 бо 7-(3-Амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід
Сполуку синтезували як вище, використовуючи Вос-аміно-захищений спирт. Після відфільтровування полімеру та випарювання, залишок розчиняли у СН Сі» та ТРА (50:50) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник випарювали та продукт очищали препаративною ВЕРХ.
Н'ЯМР (С0О300): цу 8,79 (1Н, 8); 7,36 (ІН, т); 7,20 (1Н, 8); 7,13 (2Н, т); 6,83 (ІН, т); 6,77 (1Н, 8); 4,21 (2Н, У; 3,28 (ЗН, в); 2,88 (2Н, 9; 2,79 (2Н, 4); 2,03 (2Н, т); 1,29 (ЗН, У. ХІАТ-МС т/2: 395 |МНІ
Приклад 42 7-Гідрокси-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід
Заголовну сполуку отримували способом, описаним у прикладі 3465. 70 "ЯН яЯМеР (ДМСО-а6): п 10,86 (ІН, 5); 8,81 (ІН, 8); 8,21 (ІН, Бг5); 7,54 (ІН, бів); 7,18 (ІН, а); 7,12 (ІН, 8); 7,08 (ІН, 9; 6,69 (ІН, 4); 6,65 (1ІН, 8); 5,14 (ІН, Біг); 4,56 (2Н, 8); 3,25 (ЗН, 8); 2,25 (ЗН, з)
ХІАТ-МС т/г: 354 (МНЯ
Приклад 43 6-13-(1Н-імідазол-1-іл)пропілІаміно)-7-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід а) Етил 4-хлор-6-бром-7-метокси-3-хінолінкарбоксилат
Заголовну сполуку отримували як описано по суті Вигке, еї аї. У. Мед. Спет, 36(1993)425-432.
Б) Єтил 6-бром-7-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксилат
Етил 6-бром-4-хлор-7-метокси-3-хінолінкарбоксилат (0,90г, 2,бммоль), о-толуїдин (0,3Омл, 2,9ммоль) та
АсОН (Імл) розчиняли у ЕН (5Омл) та кип'ятили під зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження суміш нейтралізували водним аміаком та осад відфільтровували, отримуючи 87Омг (80905) зеленого порошку.
ТН яЯМР (ДМСО-46): 8 9,84 (1Н, 5); 8,94 (1Н, 5); 7,89 (1ІН, 5); 7,41 (1ІН, 8); 7,36 (ІН, Бга); 7,16 (2Н, т); 6,94 (1Н, бга); 4,15 (2Н, а); 3,99 (ЗН, 8); 2,28 (ЗН, в); 1,26 (ЗН, У. с). 6-Ї13-(1Н-імідазол-1-іл)/пропіл|Іаміно)-7-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід с
Суміш б-бромхіноліну (0,25ммоль), Раз(авра)з (0,005ммоль), ВІМАР (0,015ммоль), Св»СО»з (0,3З3ммоль) та о 1--3-амінопропіл)-імідазол (0,29ммоль) перемішували при 9023 протягом ночі під азотом. Після охолодження суміш очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем. Елюювання СНеосі» та далі СНОСІ./Меон (10:1) дали 11Омг (10095) жовтого масла, яке містило трохи забруднення фосфіном. ХІАТ-МС гп/2: 460 (МН.
Сирий етиловий естер гідролізували у МеОН/5М Маон (1:1) при кімнатній температурі протягом ночі. Після с концентрування у вакуумі залишкову водну фазу підкислювали 2М НСІ та промивали дихлорметаном. Водну «Е фазу нейтралізували 5М карбонатом натрію та екстрагували хлороформом. Концентрування у вакуумі дало 25мМг (2590) жовтого масла. ХІАТ-МС ті/з: 432 МН -
Сиру кислот (0,025г, О,О0бммоль) та 0 (0,020г, О,Т1ммоль) розчиняли у диметилформаміді та перемішували со при 602С протягом 1 години. Суміш охолоджували на бані ЕЮН/сухий лід та насичували газуватим МН », і далі перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Суміш розбавляли хлороформом, промивали - насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та водою та концентрували у вакуумі. Очистка препаративною ВЕРХ дала після видалення трифлуорацетату 15мг (60965) білого твердого продукту. "ЯН яЯМеР (С0500): и 8,67 (ІН, 8); 7,56 (ІН, 8, у); 7,27 (1Н, Ба); 7,13 (ІН, 8); 7,02 (1Н, 8, у); 6,97 « дю (ІН, 5, у); 6,95 (2Н, т); 6,68 (1Н, Бга); 6,28 (ІН, 8); 3,99 (ЗН, в); 3,90 (2Н, 9; 2,67 (2Н, 9; 2,36 (ЗН, -о 8); 1,68 (2Н, т) ХІАТ-МС ті/л: 431 (МНЯ с Заголовні сполуки прикладів 44-46 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 43. :з» Приклад 44 7-Метокси-6-((2-метоксіетил)аміно|-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід 415 "ЯН яЯМе (Сс0500): и 8,66 (ТН, 8); 7,91 (ІН, т); 7,11 (ІН, 8); 7,10 (2Н, т); 6,81 (ІН, т); 6,34 (1Н, 5); -І 4,00 (ЗН, 5); 3,27 (ЗН, 8); 3,24 (2Н, 1); 2,77 (2Н, 9; 2,35 (ЗЗН, в). ХІАТ-МС ті/л: 381 МН .кн).;
Приклад 45 ме) 7-метокси-6-12-(4-морфолініл)етил|аміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід - ТН яЯМР (ДМСО-46): 6 10,41 (1Н, 8); 8,74 (1Н, 8); 8,23 (1Н, Бгв); 7,56 (1Н, Бгв); 7,25 (ІН, а); 7,17 (1Н, 8); 6,96 (2Н, т); 6,50 (ІН, 8); 6,22 (1Н, а); 543 (ІН, 9; 3,95 (ЗН, в); 3,42 (4Н, г); 2,71 (2Н, а); 2,33 шк (ЗН, 58); 2,19 (6Н, т). ХІАТ-МС пт/: 436 |МН-К) з Приклад 46 7-Метокси-6-1І3-(4-морфолініл)пропіл)аміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід "ЯН яЯМе (Сс0500): ш 8,65 (1Н, 8); 7,27 (ІН, Бга); 7,11 (ІН, 5); 7,03 (2Н, т); 6,72 (ІН, га); 6,32 (1Н, 8); 3,99 (ЗН, 8); 3,69 (4Н, 9; 2,68 (2Н, 9; 2,39 (4Н, Ббгт); 2,37 (ЗН, 8); 2,27 (2Н, 9; 1,49(2Н, т). о ХІАТ-МС т/: 450 (МНЯ
Приклад 47 їмо) 6-Метокси-7-12-(4-морфолініл)етил|аміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід а) Етил 4-хлор-7-бром-б6-метокси-3-хінолінкарбоксилат 60 Заголовну сполуку отримували, як по суті описано Вигке, еї а). У. Мед. Спет, 36(1993)425-432.
Б) ЕЄтил 7-бром-6б-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксилат
Заголовну сполуку отримували способом, описаним у прикладі 43а
ТН ЯМе (ДМСО-сіб): и 9,83 (ІН, з); 8,87 (1Н, з); 8,15 (ІН, з); 7,98 (ІН, т); 7,17 (2Н, т); 7,09 (1Н, 3); 6,98 (1Н, т); 4,17 (2Н, 4); 3,45 (ЗН, з); 2,30 (ЗН, з); 1,28 (ЗН, 9 бо с)6-Метокси-7-(2-(4-морфолініл)етил|аміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід
Заголовну сполуку отримували способом, описаним у прикладі 43с
"ЯН ЯМР (С0500): и 8,68 (1ІН, з); 7,28 (ІН, Бга); 7,06 (2Н, т); 6,81 (1Н, рга); 6,73 (ІН, з); 6,60 (1Н, 3); 3,67 (4Н, 6); 3,34.(2Н, 9; 3,33 (ЗН, з); 2,65 (2Н, 9; 2,49 (АН, ЬгО; 2,31 (ЗЗН, з). ХІАТ-МС п/з: 436 МН я)
Заголовні сполуки прикладів 48-51 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 47
Приклад 48 6-Метокси-7-((2-метоксіетил)аміно)|-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід "ЯН яЯМе (СОСІ»): ш 710,50 (1Н, з); 5.73 (1Н, з); 7,25 (ІН, Бга); 7,04 (2Н, т); 6,88 (1Н, з); 6,87 (1Н,
Бга); 6,63 (1Н, з); 5,6 (ІН, р); 3,66 (2Н, 09; 342 (2Н, а); 3,39 (ЗН, з); 3,34 (ЗН, з); 2,37 (ЗН, в)
ХІАТ-МС ті/: 381 МН).
Приклад 49 7-Ц3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл|аміно)-б-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід "ЯН яЯМе (СОСІв): и 10,93 (ІН, Бгв); 8,93 (1Н, з); 7,51 (1ІН, з); 7,27 (1Н, Бга); 7,09 (2Н, т); 7,06 (ІН, 8); 6,93 (1Н, Бга); 6,91 (1ІН, з); 6,90 (1Н, з); 6,62 (1ІН, з); 4,81 (ІН, р; 4,06 (2Н, 9; 3,32 (ЗН, 3); 3,25 (2Н, т); 2,35 (ЗН, з); 2,16 (2Н, т). ХІАТ-МС т/: 431 МН я
Приклад 50 7-(1-Бензил-4-піперидиніл)аміно|-б-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід "ЯН яЯМе (Сс0500): п 8,68 (ІН, з); 7,32 (6Н, т); 7,09 (2Н, т); 6,85 (ІН, Бга); 6,78 (ІН, 8); 6,65 (1Н, з); 3,59 (2Н, 3); 3,49 (1Н, т); 3,35 (ЗН, з); 2,93 (2Н, га); 2,34 (ЗН, з); 2,28 (2Н, рі); 2,08 (2Н, Бга); 1,60 (ОН, т). ХІАТ-МС п/з: 496 (МН.
Приклад 51 6-Метокси-6-1І3-(4-морфолініл)пропіл)аміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід "ІН ЯМР (СО500): п 8,67 (1Н, з); 7,91 (1Н, га); 7,11 (2Н, т); 6,89 (1Н, з); 6,70 (1Н, з); 6,61 (1Н, з); 4,84 (ЗН, з); 3,33 (ЗН, з); 3,30 (2Н, 9; 2,49 (2Н, 5; 2,46 (4Н, 6; 2,32 (ЗН, с 28 3)1,87(2Н, т). ХІАТ-МС ті/а: 450 (МНЯ
Приклад 52 (8) 4-ІЗ-«Гідроксиметил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід а) Етил 6,7-диметокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксилат
Заголовну сполуку отримували, як по суті описано Вигке, еї аї. У. Мед. Спет,. 36 (1993) 425-432. с зо в) 6,7-Диметокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксамід
Суміш етил 6,7-диметокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксилату (3,0г, 10,2ммоль) розчиняли у 40мл метанолу та -
Маоніводн) (20мл, 5М). Суміш гріли до 1002 протягом 4 годин. Після охолодження метанол випарювали. «-
Водний розчин підкислювали 2М НСІ до рН 2-3. Білий осад центрифугували та далі декантували. Це повторювали двічі. Твердий продукт сушили у вакуумі протягом ночі. Твердий продукт розчиняли у 50 мл о
Зв Тіонілхлориду та гріли під зворотним холодильником протягом З годин. Після охолодження надлишок ї- тіонілхлориду видаляли роторним випарюванням та залишок суспендували в ацетоні, утворену суспензію охолоджували на льодяній бані. Гідроксид амонію (мл) додавали, тримаючи температуру нижче 02С. Суспензію перемішували протягом ЗО хвилин та утворену суспензію відфільтровували, промивали водою та сушили на « повітрі. "Н ЯМР (ДМСО-аб): и 8,66 (1ТН, 5); 8,12 (1Н, бБгв); 7,87 (1Н, Бг 5); 7,46 (2Н, а); 3,98 (ЗН, в); 3,97 (ЗН, 5). - с с) 4-ІЗ-«"Гідроксиметил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід. м Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,15 г, 0,56 ммоль), З-аміно-2-метилбензилового спирту я (0,1 г, 0,73 ммоль), оцтової кислоти (0,2 мл) у ЕЮН (10 мл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження рН доводили до 9 водним МН з. Утворений осад відфільтровували та промивали холодним ЕЮН та сушили у вакуумі при 402С, отримуючи 0,1 г (4995 виходу) заголовної сполуки.
Ше "Н яЯМе (ДМСО-сб): ш 10,84 (ІН, 5); 8,83 (ІН, 8); 8,25 (ІН, 5); 7,56 (ІН, 8); 7,21 (ІН 8); 7,17 (ІН, б а); 7,05 (ІН, 9; 6,17 (ІН, а); 6,15 (1ІН, 85); 5,12 (ІН, Бгв); 4,52 (2Н, 8); 3,87 (ЗН, 8); 3,21 (ЗН, в); 2,23 (ЗН, 5). ХІАТ-МС т/л: 368,2 (МН Я - Заголовні сполуки прикладів 53-56 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 52. «» 20 Приклад 53 4-(2-Броманіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід. їз ТН яЯМе (СОСІ»): и 10,28 (ІН, 8); 8,80 (ІН, 5); 7,63 (ІН, 4); 7,34 (ІН, 85); 7,21 (ІН, 8); 7,10 (1Н, 9; 7,05 (1Н, 9; 6,90 (1Н, О; 6,75 (1Н, 5); 6,72 (1Н, 5); 4,0 (ЗН, 5); 3,45 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/: 402,1, 404,1 (МН. 5 Приклад 54 4-(4-Гідрокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід. (Ф) "ЯН яЯМеР (ДМСО-а6): п 10,81 (ІН, 5); 9,30 (ІН, 8); 8,79 (ІН, 4); 8,18 (ІН, Бгв); 7,45 (1Н, Бгв); 7,19 ка (ІН, 5); 6,75-6,50 (4Н, т); 3,84 (ЗН, 5); 3,26 (ЗН, 8); 2,32 (ЗН, 8). ХІАТ-МС т/л: 354,1 (МН
Приклад 55 60 6,7-Диметокси-4-(2-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід. "ІН ЯМеР (ДМСО-аб): ш 10,41 (ІН, 8); 8,87 (ІН, 8); 8,13 (ІН, 8); 7,57 (ІН, Бг8); 7,28 (ІН, в); 7,09 (1Н, ач); 7,03 (ІН, аю; 6,83-6,78 (2Н, т); 6,65 (1Н, Ьга); 3,91 (ЗН, 5); 3,83 (ЗН, 5). ХІАТ-МС т/2: 3541 ІМНЯ
Приклад 56 4-(4-Флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід. 65 ТН яЯМР (ДМСО-аб): п 10,91 (1ІН, Бг8); 8,83 (ІН, 8); 8,22 (ІН, Бг8); 7,61 (ІН, бів); 7,26 (ТІН, 8); 7,23-6,93 (5Н, т); 7,03 (ІН, аю; 3,89 (ЗН, в); 3,37 (ЗН, 8); 2,28 (ЗН, 8). ХІАТ-МС т/: 356,2 МН я
Приклад 57 4-(1-Етил-1Н-піразол-5-іл)аміно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,046бг, 0,17ммоль), 1-етил-5-амінопіразолу (0,030Гг, 0,27ммоль) та оцтової кислоти (40мкл) у диметилформамід (0,8мл), гріли при 10092С7 протягом 7,5 годин.
Диметилформамід випарювали під зниженим тиском та залишок розчиняли у суміші МесмМ та води (1:7) з вмістом 0,196 трифлуороцтової кислоти. Препаративна ВЕРХ, використовуючи градієнт(із вмістом 0,190 трифлуороцтової кислоти) 104096 Мескм у воді як елюенту дали, після випарювання заголовну сполуку як сіль трифлуороцтової кислоти. Продукт суспендували у водному насиченому розчині гідрокарбонату натрію та 70 абсорбували на короткій колонці ЗРЕ ЗОЇ ОТЕ С18 (ЕС)| попередньо кондиційованою послідовно метанолом та водою. Колонку екстенсивно промивали водою до нейтрального рН елюенту. Продукт далі елюювали метанолом, розчинник випарювали та залишок кристалізували з етанолу, отримуючи заголовну сполуку (19мг, 3290). "ІН ЯМе (ДМСО-96): ш 171,09 (ІН, рег); 8,88 (1Н, 8); 8,34 (ІН, р5); 7,71 (ІН, рег); 7,42 (ІН, а, у 1,4Гу); 15..7,27 (1Н, в); 6,67 (1Н, 5); 5,87 (1Н, р); 4,02 (2Н, а, 97,2 Гц); 3,90 (ЗН, в); 3,46 (ЗН, в); 3,12 (ЗН. 8) та 129 (ЗН, 5
У 7,2 Гц). ХІАТ-МС пі/: 3421 |ІМНЯ
Приклад 58 4-(3-Амінокарбоніл-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), З-аміно-2-метилбензаміду (0,036Гг,
О,24ммоль) та оцтової кислоти (40 р.1) у диметилформаміді (О,вмл) гріли при 10093 протягом 18 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (20мл) та підлужували ТМ Маон. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (41мг, 61905). "ІН ЯМе (ДМСО-96): ш 10,76 (1Н, в); 8,90 (ІН, 5); 8,30 (ІН, рег); 7,75 (ІН, рев); 7,64 (1Н, рг); 7,44 (1Н, рег); 7,28 (1Н, 5); 7,13-7,06 (2Н, т); 6,75-6,45 (ІН, т); 6,67 (1Н, 5); 3,90 (ЗН, 5); 3,33 (ЗН, 5) та 2,36 с 29 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/л: З 81,1 (МНН о
Приклад 59 6,7-Диметоксил 4-(2,3-диметиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід
Суміш /4-хлор-6,7-диметокси-3З-хінолінкарбоксаміду (0,046бг, 0,17ммоль), 2,3З-диметиланіліну (2Омкл, 0,22ммоль) та оцтової кислоти (40мкл) у диметилформаміді (0О,вмл) гріли при 1002 протягом 3,5 годин. Після с охолодження реакційну суміш розбавляли водою (15мл) та підлужували ТМ Маон. Осад збирали фільтрацією, «І промивали водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (48мг, 79905).
ІН ЯМР (ДМСО-96): п 10,87 (ІН, 5); 8,87 (ІН, 5); 8,26 (1Н, ре); 7,58 (ІН, рег); 7,24 (1Н, 5); 7,02-6,96 - (ІН, т); 6,98 (1Н, 5); 6,68 (1Н, 5); 6,66-6,60 (1Н, т); 3,88 (ЗН; 5); 3,25 (ЗН, 5); 2,31 (ЗН, 5) та 2,23 (ЗН, 5). (Се) з Приклад 60 М 6,7-Диметокси-4-(5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініламіно)-3-хінолінкарбоксамід
Суміш /4-хлор-6,7-Диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,090г, 0,34ммоль), 5,6,7,8-тетрагідронафтиламіну (0,062г, 0,42ммоль) та оцтової кислоти (8Омкл) у диметилформаміді (1,бмл) гріли при 10023 протягом 3,5 годин.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (20мл) та підлужували 1М Маон. Осад фільтрували, « 0 промивали водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (62мг, 4890). - с "ІН ЯМе (ДМСО-96): ш 10,66 (1Н, в); 8,86 (ІН, 5); 8,26, 1Н, ре); 7,59, (ІН, рев); 7,25 (1Н, в); 6,98 (1Н, й Б 97, 7Гщш; 6,86 (ІН, а, 97, 4ГцЦ); 6,70 (ІН, 5); 6,53 (ІН, а, 97, 6Гц); 3,89 (ЗН, 5); 3,29 (ЗН, в); 2,76 «» (ІН, Б 26 Гц); 2,70(1Н, БЕ, У 6Гу); 1,86-1,77 (1Н, т) та 1,77-1,69(1 Н, т). ХІАТ-МСті/: 3781 (МН.
Приклад 61 4-(4-Карбокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід -І Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), З-аміно-2-метилбензойної кислоти (0,035г, О0,2З3ммоль) та оцтової кислоти (40мкл) у ДМСО (0,8мл) перемішували при 10092 протягом 5 годин.
Ф Після охолодження реакційну суміш промивали кілька разів діегиловим етером. Маслянистий залишок - розчиняли у воді та підлужували 1М Маон та далі слабко підкислювали оцтовою кислотою. Суміш залишали при ї» 50 59С протягом ночі та утворений осад збирали фільтрацією, промивали водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (З5мг, 50905).
Із "ІН ЯМе (ДМСО-96): ш 12,9 (1Н, Б); 10,74 (ІН, 8); 8,89 (1ІН, 5); 8,28 (1ІН, рег); 7,63 (1Н, рег); 7,45 (1Н, а, 97, 6); 7,28 (1Н, 8); 7,13 (ІН, 5, 9 7,8Гц)у; 6,84 (ІН, 6 2 7,9 Гщ; 3,90 (ЗН, 85); 3,07 (ЗН, 8) та 2,50 (ЗН, 5). ХІАТ-МС пті/: 3821 (МН оо Приклад 62
ГФ! 4-(1Н-індол-4-іламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,90г, 0,З4ммоль), 4-аміно-індолу (0,039г, 0,2З3ммоль), о ацетату натрію (0,020г, 0,2З3ммоль) та оцтової кислоти (40мкл) у диметилформаміді (О,8мл) гріли при 1002С протягом 4,5 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (20мл) та підлужували 1М МмМаон. 60 Осад виділяли центрифугуванням, ресуспендували у воді та центрифугували знов. Це повторювали двічі та твердий матеріал сушили, отримуючи заголовну сполуку (27мг, 43965). "ІН ЯМе (ДМСО-96): ш 11,20 (ІН, 5); 11,10 (ІН, 8); 8,91 (1ІН, в); 8,27 (1Н, рев); 7,60 (1Н, рег); 7,27 (1Н, т); 7,24 (1Н, 5); 7,17 (ІН, а, 92.81 Гу); 6,99 (ІН, ї, 9 7,8 Гц); 6,87 (ІН, 5); 6,50 (ІН, а, 9 7,5 Гу); 6,21 (ІН, т); 3,88 (ЗН, 5) та 3,08 (ЗН, 5). ХІАТ-МС т/: 363,1 МН бо Приклад 63
4-(3-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,046бг, 0,17ммоль), З-хлор-2-метиланіліну (25мкл, 0,21ммоль) та оцтової кислоти (40мкл) у диметилформаміді (0,8 мл) гріли при 1002 протягом 4,5 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (15мл) та підлужували ТМ Маон. Осад збирали фільтрацією, промивали водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (51мг, 7990). "Н ЯМР (ДМСО-аб): ш 10,65 (ІН, в); 8,89 (ІН, 8); 8,29 (1ІН, ре); 7,65 (ІН, рег); 7,30 (ІН, 8); 7,17 (1Н, а, 97,8 Гц); 7,01 (1Н, 8,0 Гц); 6,71 (1Н, 5); 6,63 (1Н, а, 9 7,9 Гц); 3,91 (ЗН, в); 3,38 (ЗН, в) та 2,40 (ЗН, 5).
Приклад 64 4-(2-(Амінокарбоніл)аніліноі-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Суміш //4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,046бг, 0,17ммоль), 2-аміно-бензаміду (0,029Г, 0,21ммоль) та оцтової кислоти (40мкл) у диметилформаміді (0,8мл) гріли при 1002 протягом 6 годин. Після охолодження реакційну суміш випарювали. Залишок розчиняли у суміші МесмМ та води (1:3) з вмістом 0,190 трифлуороцтової кислоти та мутний розчин фільтрували через шар скляної тканини. Препаративна ВЕРХ, 75 використовуючи градієнт (з вмістом 0,1 96 трифлуороцтової кислоти) 104095 Мескм у воді як елюент дали після випарювання, заголовну сполуку як сіль трифлуороцтової кислоти. Продукт суспендували у водному насиченому розчині гідрокарбонату натрію адсорбували на короткій колонці ЗРЕ (ЗОЇ ТЕ С18 (ЕС); попередньо кондиційонованою послідовно метанолом та далі водою. Колонку екстенсивно промивали водою до нейтрального рН елюенту. Продукт далі елюювали метанолом. Після випарювання залишок кристалізували з етанолу, отримуючи заголовну сполуку (26 мг, 4190). "ІН ЯМеР (ДМСО-аб): ш 10,87 (ІН, 5); 8,79 (1Н, в); 8,07 (ІН, ва, 9 7,5 Гц); 7,66 (ІН, 449,9 7,7 та 1,2
Гц); 7,47 (ІН, ва, 95,6 Гц); 7,34 (ІН, 5); 7,20 (ІН, й, 9 7,7 та 12 Гц); 6,95 (1ІН, 5); 6,92 (ІН, а, 9.74
Гц); 6,52 (ІН, 4, 9У 8,1 Гц); 3,93 (ЗН, в) та 3,50 (ЗН, 5). ХІАТ-МС т/л: 367,0 МН я)
Приклад 65 с 4-(3-Гідрокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід ге)
Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), З-аміно-2-метилфенол (0,032г,
О,2бммоль) та оцтової кислоти (40мкл) у диметилформаміді (0О,вмл) гріли при 1002С протягом 1,5 годин. Після охолодження суміш розбавляли водою (15мл) та підлужували насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
Заголовну сполуку, яка повільно осаджувалася, відфільтровували та сушили, отримуючи Замг (55965). с "ІН ЯМеР (ДМСО-аб): ш 10,77 (ІН, 8); 9,49 (1ІН, в); 8,86 (ІН, 8); 8,25 (ІН, рев); 7,58 (ІН, рег); 7,24 (ІН, «Ж 8); 6,88 (ІН, ї, 9 8,0 Гц); 6,76 (ІН, в); 6,61 (ІН, й, 9 8,0 Гц); 623 (ІН, а, 9 7,9 Гц); 3,89 (ЗН, в); 3,30 - (ЗН, 8) та 2,11 (ЗН 5). ХІАТ-МС т/л: 3541 МН Я
Приклад 66 (се) з 6,7-Диметокси-4-(3-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід М
Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), З-метокси- 2-метиланіліну (0,036г, О0,2бммоль) та оцтової кислоти (40/).1) у диметилформаміді (0О,вмл) гріли при 1002С протягом 2,5 годин. Після охолодження суміш розбавляли водою (15мл) та підлужували насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Утворений липкий осад збирали та кристалізували з суміші метанол-вода, отримуючи « 70 Заголовну сполуку (45мг, 7096). - с "Н ЯМР (ДМСО-аб): ш 10,76 (ІН, 8); 8,87 (ІН, 8); 8,26 (ІН, рег); 7,60 (ІН, ре); 7,25 (ІН, в); 7,05 (1Н, й 1 у 82 ГЦ. 6,77 (ІН, а, У 8,2 Гщ; 6,72 (ІН, 5); 6,36 (ІН, а, 9 8,0 Гц); (3,89 (ЗН, 5); 3,81 (ЗН 5); "» 3,29 (ЗН, в) та 2,16 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/:: 368,1 (МН
Приклад 67 6,7-Диметокси-4-(1-метил-1Н-індол-4-іл)аміно)|-3-хінолінкарбоксамід -І Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,028г, О,1Оммоль), гідрохлориду 4-аміно-1-метиліндолу (0,026г, 0,14ммоль) та ацетату натрію (0,013г, О,1бммоль) у диметилформаміді (0,бмл) гріли при 1002 протягом
Ф 8 годин. Після охолодження суміш розбавляли водою та підлужували насиченим розчином гідрокарбонату - натрію. Липкий осад збирали та кристалізували з метанолу-води, отримуючи заголовну сполуку (24мг, 60905). їх 50 "Н ЯМР (ДМСО-аб): ш 11,07 (1Н, 5); 8,91 (ІН, 8); 8,28 (ІН, ре); 7,61 (ІН, Бе); 727 НН, 4 32 Гу); 7,26 (ІН, 85); 720 (ІН, а4,7У 82 Гу); 7,05(1Н, 697,9 Гу); 6бБ5о(1нН, а» 74 Го; 623 (На 31 Гу; кі» 3,98 (ЗН, в); 3,79 (ЗН, в) та 3,12 (ЗН, 5). ХІАТ-МС т/: 3771 (МН.Я
Приклад 68 6,7-Диметокси-4-(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)аміно|-3-хінолінкарбоксамід 25 Суміш /4-хлор-6,7-диметокси-З-хінолінкарбоксаміду (0,046бг, 0,17ммоль), 4-аміно-1-інданону (0,036Гг,
Ге! О,24ммоль) та оцтової кислоти (40 р,1) у диметилформаміді (О,бмл) гріли при 1002 протягом 1 годин 45 хвилин.
Після охолодження суміш розбавляли водою та підлужували насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Осад о збирали фільтрацією, промивали водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (59мг, 9090). "Н ЯМР (ДМСО-аб): ш 10,60 (1Н, 5); 8,92 (ІН, 8); 8,30 (ІН, ре); 7,67 (ІН, ре); 7,936 (ІН, 8); 7,32-7,25 60 (2Н, т); 6,89 (ІН, аа, 9 6,6 та 2,0 Гц); 6,87 (1Н 5); 3,94 (ЗН, 5); 3,42 (ЗН, 5); 3,06-2,95 (2Н, т) та 2,714-2,67 (2Н, т). ХІАТ-МС т/:: 378,1 (МН
Приклад 69 4-(1-Гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)аміно-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід 6,7-Диметокси-4-(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)аміно|-3-хінолінкарбоксамід (0,062г, 16, 4ммоль) бо розчиняли у суміші метанолу (7мл), тетрагідрофурану (4 мл) та води (Змл). Борогідрид натрію додавали порціями (З5мг) протягом 5 хвилин. Після 20 хвилин реакційну суміш підкислювали оцтовою кислотою та далі підлужували насиченим водним гідрокарбонат натрію та випарювали. Залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Органічну фазу промивали двічі водою та випарювали. Залишок розчиняли у метанолі та додавали воду. Заголовну сполуку, яка повільно осаджувалася, відфільтровували та сушили, отримуючи 4Омг (6490) "ІН ЯМеР (ДМСО-аб): и 10,68 (1ІН, 8); 8,82 (1ІН, 8); 8,20 (ІН, рев); 7,55 (ІН, ре); 7,22 (1Н, 58); 7,07 (ІН,
Її У 7,5Гщ; 7,04 (ІН, її, 7 7,4 Гц); 6,75 (ІН, 5); 663 (ІН, а, У 7,5 Гу; 5,20 (ІН, а, 9 5,7 Гц); 5,01 (ІН, а, У 62 Гц); 3,85 (ЗН, 5); 3,26 (85, перекривання з сигналом вологи); 2,72-2,63 (1Н, т); 2,50-2,36 (т, 70 перекривання з сигналом розчиннику); 2,30-2,20 (1Н, т) та 1,76-1,65 (1Н, т).
Приклад 70 4-(4-Карбокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 4-аміно-2-метилбензойної кислоти (0,036г, О,24ммоль) та оцтової кислоти (40мкл) у диметилформаміді (0О,вмл) гріли при 1002 протягом 12 годин. 75 Після охолодження суміш розбавляли водою (15мл) та підлужували насиченим розчином гідрокарбонату натрію та далі слабко підкислювали оцтовою кислотою. Осад відфільтровували та суспендували у нагрітому метанолі.
Після охолодження осад відфільтровували та сушили, отримуючи заголовну сполуку (З1мг, 47905). "Н ЯМе (ДМСО-а6): ш 12,59 (1Н, р5); 10,52 (ІН, 5); 8,93 (ІН, 5); 8,34 (1 Н, ре); 7,58 (1 Н, а, /14
Гц); 7,73 (1Н, 5); 7,60 (ІН, ад, У 84 та 1,9 Гц); 7,96 (1Н, 5); 6,75 (ІН, 5); 6,53 (ІН, а» 8,4 Гц); 3,94 (ЗН, 5); 3,42 (ЗН, в) та 2,41 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/з: 3821 (МН
Приклад 71 6,7-Диметокси-4-(4-метоксикарбоніл-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід
Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3З-хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,3Бммоль), метил 4-аміно-2-метилбензойної кислоти (0,076г, 0,4бммоль) та оцтової кислоти (100мкл) у диметилформаміді (0,8мл) гріли при 1009С протягом9 СМ 29 годин. Після охолодження суміш поєднували з двома подібними реакційними сумішами (починаючи з 92 та 4бмг ге) 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду відповідно) та розбавляли водою. Суміш підлужували насиченим розчином гідрокарбонату натрію та липкий осад збирали, промивали водою та перекристалізовували з метанолу, отримуючи заголовну сполуку (13Омг, 47905). "ІН ЯМе (ДМСО-96): и 10,49 (1Н, в); 8,94 (ІН, 5); 8,35 (ІН, рег); 7,88 (ІН, а, 7 1,4 Гу); 7,62 (1Н, аа, у сч 82 та 2,0 ГЦ); 7,37 (1Н, 8); 6,53 (ІН, а, 9-8, ГЦ); 3,94 (ЗН, 5); 3,80 (ЗН, 8); 3,43 (ЗН, 85) та 2,43 (ЗН, «ЖЕ 8). ХІАТ-МС т/: 395,9 |МН я)
Приклад 72 - 4-(4-гідроксиметил-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід (се) 6,7-Диметокси-4-(4-метоксикарбоніл-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід (0,080г, 0,20ммоль) розчиняли у : | : Ще і - тетрагідрофурані (25мл, сушили молекулярними ситами 4 А). Борогідрид літію (0,15мг, б,8ммоль) додавали.
Суміш перемішували протягом 24 годин та додавали додатковий борогідрид літію (0,050г, 2,2ммоль). Реакційну суміш перемішували ще 25 годин та далі виливали у охолоджену суміші води (20мл) та оцтової кислоти (0,5мл).
Оцтову кислоту (2мл) додавали та суміш випарювали під зниженим тиском. Залишок суспендували у воді, « фільтрували та осад промивали водою та перекристалізовували з водного метанолу, отримуючи заголовну -о 70 сполуку (32мг, 4390). с "Н ЯМР (ДМСО-аб): ш 11,54 (1 Н, 5); 8,94 (1Н, 5); 8,46 (ІН, рег); 7,86 (1Н, 5); 7,69 (1Н, Бе); 7,91 (1Н, з а, У 1,3 Гу); 7,16 (1Н, аа, У 8,1 та 1,4 Гц); 7,04 (1Н.,ЗН, 5) та 2,23 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/л: 368,1 МН кн)
Приклад 73 6,7-Диметокси-4-(2-пропіланіліно)-3-хінолінкарбоксамід -І Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,062г, 0,2Зммоль) 2-пропіланіліну (0,038г, 0,28ммоль), 2-бутанолу (2мл), диметилформаміду (2 мл) та оцтової кислоти (8,2мкл) гріли протягом ночі при 1002С. Після
Ме охолодження розчин зменшували за об'ємом випарюванням. Залишок розчиняли у воді (Змл) та обробляли - водним аміаком. Твердий продукт відфільтровували промивали водою сушили на повітрі протягом 0,5 годин, 5р промивали знов гептаном та сушили у вакуумній шафі при 50С, отримуючи жовто-коричневий твердий продукт, е 35 мг (41905) заголовної сполуки. ХІАТ-РХ/МС п/з 366,1 (МН):
Ко) "ЯН ЯМР (ДМСО-46) 5 10,95 (1Н, в); 8,88 (1Н, в); 8,28 (1Н, Бгв); 7,62 (1Н, Бгв); 7,29 (1Н, т); 7,24 (1Н, 8); 7,05 (2Н, т); 6,68 (1Н, т); 6,63 (1Н, 5); 3,88 (ЗН, 8); 3,21 (ЗН, в); 2,67 (2Н, 9; 1,65 (2Н, т); 0,93 (ЗН, 1).
Заголовні сполуки прикладів 74-86 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 73
Приклад 74 о 4-(2-Ізопропіланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід "Н ЯМеР (ДМСО-ав) ш 11,07 (ІН, в); 8,87 (ІН, 5); 8,28 (ІН, Бгв); 7,58 (1Н, Бгв); 7,40 (ІН, а); 7,23 (ІН, де 8); 7,13 (ІН, 0; 7,07 (ІН, У; 6,68 (1Н. 4); 6,59 (ІН, 5); 3,88 (ЗН, 5); 3,935 (1ІН, т); 3,18 (ЗН, 5); 1,27 (БН, ад).
ХІАТ-МС т/: 366,1 (МН Я 6о Приклад 75 4-(2-(втор-Бутил)аніліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід "ЯН яЯМеР (ДМСО-а6): шо 17,08 (1Н, 5); 8,87 (ІН, 8); 8,25 (ІН, бів); 7,59 (1Н, бБгв); 7,34 (1Н, а); 7,22 (ІН, 8); 7,13 (ІН, 0; 7,07 (ІН, 9; 6,68 (1Н, а); 6,61 (ІН, 5); 3,86 (ЗН, 85); 3,17 (ЗН, 8); 3,13 (ІН, т); в 1,65 (2Н, т); 1,21 (ЗН, а); 0,80 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/: 380,2 (МН)
Приклад 76
6,7-Диметокси-4-ІЗ--«метоксиметил)-2-метиланіліно|-3-хінолінкарбоксамід "Н ЯМеР (ДМСО-ав) и 10,82 (1Н, в); 8,86 (ІН, 85); 8,25 (ІН, Бг8); 7,58 (1ІН, бів); 7,22 (1Н, в); 7,08 (2Н, т); 6,71 (1Н, 4); 6,64 (1Н, 5); 4,45 (2Н, 5); 3,86 (ЗН, 5); 3,22 (ЗН, 5); 2,25 (ЗН, 5). ХІАТ-МС т/: 3821 (МНЯ
Приклад 77 4-ІЗ-(ізо-Бутоксиметил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід "НН яЯМе (ДМСОчІв) ш 10,83 (ІН, в); 8,83 (ІН, 8); 8,23 (1Н, Бг 5); 7,58 (1Н, Бг 8); 7,22 (1Н, в); 7,08 (2Н, т); 6,72 (ІН, 4); 6,62 (1ІН, 5); 448 (2Н, 58); 3,86 (ЗН, 8). 3,22 (ЗН, 8); 3,19 (2Н, а); 2,25 (ЗН, 5); 1,80 (1Н; т); 0,84 (6Н, а). ХІАТ-МС т/х: 424,1 (МН
Приклад 78 4-І(З-(ціанометил)-2-метиланіліно|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід "ІН ЯМеР (ДМСО-96) ш 10,76 (1Н, в); 8,86 (1Н, 5); 8,25 (1Н, Бгв); 7,60 (1Н. Бгв); 7,24 (1Н, 5); 7,12 (2Н, т): 6,71 (1Н, 4); 6,61 (1Н, в); 4,07 (2Н, 5); 3,87 (ЗН, 58); 3,22 (ЗН, в); 2,30 (ЗН, в). ХІАТ-РХ/МС т/ 3771 (МНЯ
Приклад 79 12 4-3-Кетиламіно)метил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Заголовні сполуки отримували, починаючи з трет-бутил З-аміно-2-метилбензил(етил)карбамату, зняття захисту, використовуючи ТЕА, дає заголовну сполуку.
ТН яЯМе (СОС) и 10,68 (ІН, 5); 8,75 (ІН, 8); 7,23 (ІН, 8); 7,13 (ІН, 4); 7,05 (ІН, 0; 6,83 (ІН, а); 6,72 (ІН, 8); 6,25 (2Н, бів); 3,95 (ЗН, 8); 3,82 (2Н, 8); 3,31 (ЗН, 8); 2,73 (2Н, а); 2,35 (ЗН, в); 0,64 (ЗН, 9. ХІАТ-МС ті/: 395,1 (МН
Приклад 80 4-(3-(2-(етиламіно)-2-оксоетил/|-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід "Н ЯМеР (ДМСО-ав) ш 10,86 (1Н, 5); 8,85 (1Н, 5); 8,23 (1Н, Бгв); 7,94 (ІН, т); 7,56 (ІН, Бгв); 7,21 (1Н, сч 28 8) 7,01 (ІН, а); 6,66 (ІН, т); 6,62 (ІН, 8); 3,86 (ЗН, 5); 3,49 (2Н, 8); 3,21 (ЗН, 8); 3,05 (2Н, т); 2,25 (ЗН, 5); 1,00 (ЗН, 9. ХІАТ-МС т/: 423,3 МН Я і)
Приклад 81
Етил 2-(3-(3-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4-хінолініліаміно)-2-метилфеніл)-ацетат "Н ЯМеР (ДМСО-ав) и 10,87 (1Н, 8); 8,86 (ІН, 8); 8,26 (ІН, Бге); 7,56 (1Н, бів); 7,22 (1Н, 8); 7,04 (2Н,..ЙЦ СЯ т) 6,72 (1Н, т); 6,16 (ІН, 5); 4,06 (2Н, а); 3,86 (ЗН, 5); 3,76 (2Н, 85); 3,23 (ЗН, 8); 2,20 (ЗН, в); 1,15 (ЗН, 9. ХІАТ-МС пу/»: 4241 (МНЯ З
Приклад 82 ч- 4-І3-(2-Аміно-2-оксоетил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід "ЯН яЯМеР (ДМСО-а6) и 10,83 (ІН, 5); 8,83 (ІН, 8); 8,24 (ІН, Бг8); 7,56 (ІН, Бгв); 7,38 (1ІН, бБгв); 7,21 що (1Н, 8) 7,08 (2Н, т); 6,89 (1Н, Бгв); 6,66 (ІН, т); 6,62 (1ІН, 5); 3,86 (ЗН, 5); 3,50 (2Н, 8); 3,22 (ЗН, 8); ї- 2,26 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/2: 395,1 (МН.
Приклад 83 4-І3-(2-Пдроксіетил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід « "Н яЯМеР (ДМСО-ав) п 10,82 (ІН, 5); 8,82 (ІН, 5); 8,23 (ІН, бів); 7,56 (ІН, Бгв); 7,22 (1Н, 8); 7,01 70 (2Н, т); 6,62 (2Н, т); 4,66 (ІН, 9; 3,86 (ЗН, 5); 3,55 (2Н, а); 3,21 (ЗН, 5); 2,82 (2Н, 9; 2,27 (ЗН, 58). З с ХІАТ-МС ті/: 3821 (МН "з Приклад 84 " 4-(3-2-(2-Пдроксіетил)аміно|-2-оксоетил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід "ІН ЯМеР (ДМСО-а6) и 10,83 (1Н, 5); 8,82 (ІН, 5); 8,25 (ІН, бів); 7,95(1Н, т); 7,58 (1Н, Бгв); 7,21(1Н, -1 що 8); 7,03 (2Н, т): 6,68 (1ІН, т); 6,62 (ІН, 5); 4,65 (ІН, 9; 3,86 (ЗН, 8); 3,54 (2Н, 58); 3,39 (2Н, т); 3,23 (ЗН, 58); 3,12 (2Н, т); 2,26 (ЗН, 5). ХІАТ-МС т/л: 439,1 (ІМНЯ (е)) Приклад 85 - трет-Бутил 3-(3-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4-хінолініл)іаміно)-2-метилбензил-карбамат "Н ЯМеР (ДМСО-ав) ш 10,83 (1Н, 5); 8,84 (1Н, 5); 8,22 (1Н, Бгв); 7,55 (ІН, Бгв); 7,32(1 Н, т); 7,22 (1Н, о 8) 7,08 (2Н, т): 6,66 (1Н, а); 6,60 (1Н, 8); 4,15 (2Н, а); 3,85 (ЗН, 8); 3-21 (ЗН, 8) 2,25 (ЗН, в); 1,39
Із (9Н, в). ХІАТ-МС т/: 467,2 |МН я
Приклад 86 4-ІЗ--Амінометил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Трет-бутил. 3-1Ї3-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси4-хінолініліаміно)-2-метилбензил- карбамат (0,12 мг, 0,25 ммоль) розчиняли у дихлорметані (5мл), охолоджували на льоді та додавали ТЕА
Ф) (Змл). Після 2 годин перемішування при кімнатній температурі суміш випарювали, отримуючи масло, яке ка розчиняли у дихлорметані / водному розчині карбонату натрію. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (6).
Екстракти промивали розсолом, сушили безводним сульфатом натрію та випарювали. Залишок очищали бо Хроматографією (дихлорметан/меон/мнН»з), отримуючи заголовну сполуку 54мг, (5990) як білий порошок. "ІН яЯМРе (СОС) п 10,83 (1ІН, 8);8,82 (1Н, 8); 8,11 (ІН, Бгв); 7,55 (1Н, Бгв); 7,22 (1Н, 5); 7,16 (1Н, а); 7,05 (1Н, т); 6,65 (2Н, т); 3,86 (ЗН, 8); 3,75 (2Н, 8); 3,22 (ЗН, 8); 2,27 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/: 353,1 (МН.
Інтермедіати. використані як вихідні матеріали у прикладах 87-179
Нафтил 7-метокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксилат. 65 Заголовну сполуку отримували, як по суті описано Вигке, еї а!. У. Мед. Спет, 36(1993)425-432 7-Метокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксамід
"ЯН яЯМеР (ДМСО-96): и 8,80 (ІН, 8); 8,19 (ІН, 8); 8,15 (ІН, Бг 8); 7,90 (ІН, Бг8); 7,50 (1Н, а); 7,46 (ІН, аа); 3,96 (ЗН, 5).
Етил 4-хлор-3-хінолінкарбоксилат
Заголовну сполуку отримували, як по суті описано Вигке, еї а. У. Мед. Спет, 36(1993)425-432. 4-хлор-3-хінолінкарбоксамід "ІН ЯМР (ДМСО-а6): ш 8,8 (1Н, 5); 8,30 (1Н, а); 8,19 (1Н, Бгв); 8,13 (1Н, а); 7,96 (1Н, Бгв); 7,93 (1Н,О; 7,83 (1Н,0.
Етил 6,7-дихлор-4-хлор-3-хінолінкарбоксилат
Заголовну сполуку отримували, як по суті описано Вигке, еї а. У. Мед. Спет, 36(1993)425-432. 6,7-Дихлор-4-хлор-3-хінолінкарбоксамід "Н ЯМР (ДМСО-аб): и 8,94 (1Н, в); 8,47 (2Н, а); 8,27 (1Н, Бгв); 8,06 (1Н, Бгв).
Нафтил б-метокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксилат.
Заголовну сполуку отримували, як по суті описано Вигке, еї а. У. Мед. Спет, 36(1993)425-432. 6-Метокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксамід т "Н ЯМе (ДМСО-а6): ш 8,70 (ІН, 5); 8,17 (ІН, БІ в); 8,04 (1Н, а)- 7,92 (ІН, Бгв); 7,56 (1Н, аа); 7,52 (ІН, 9); 3,97 (ЗН, в).
Приклад 87 4-(4-Флуор-2-метиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід
Суміш 4-флуор-2-метиланіліну (0,025ммоль), б-метокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксаміду (0,025ммоль), 5Омкл суміші 2095 оцтова кислота/Етанол та 250мкл етанолу кип'ятили під зворотним холодильником протягом 4 годин.
Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли у вакуумі
ХІАТ-МС т/г: 326 (МНЯ
Заголовні сполуки прикладів 88-179 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 87. ря Приклад 88 сч 4-(4-Бром-2-метиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід (о)
ХІАТ-МС т/: 388 (МН
Приклад 89 4-(4-хлор-2-метиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід сч зо ХІАТ-МС т/г: 342 (МНЯ
Приклад 90 «І 4-(2,4-Диметиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід -
ХІАТ-МС ті/г: 322 (МНЯ
Приклад 91 (се) 6-Метокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід м
ХІАТ-МС т/г: 338 (МН
Приклад 92 4-(4-Пдрокси-2-метиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС пті/г: 324 МН). « 20 Приклад 93 з 4-(2-Броманіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід с ХІАТ-МС ті/г: 374 (МНЯ :з» Приклад 94 4-(2,4-Диметоксіаніліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 354 (МНЯ -1 Приклад 95 6-Метокси-4-(2-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід (22) ХІАТ-МС т/г: 324 (МНЯ - Приклад 96 4-(2-Етоксіаніліно)-б6-метокси-3-хінолінкарбоксамід 45 20000 ХІАТ-МС пух 338 МНЯ
Кз Приклад 97 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 322 МН.
Приклад 98 6-Метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід (Ф) ХІАТ-МС т/: 308 МН я) з Приклад 99 6-Метокси-4-(2-(метилсульфаніл)аніліно)|-3-хінолінкарбоксамід во ХІАТ-МС т/: 340 МН я)
Приклад 100 4-(4-Бром-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 417 МН.Я
Приклад 101 б 4-(4-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 372 МН Я
Приклад 102 4-(2.4-Диметиланіліно)-6.7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 352 МН я
Приклад 103 6,7-Диметокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 368 МН я)
Приклад 104 4-(2-Бром-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід 70 ХІАТ-МС т/: 417 МН.Я
Приклад 105 4-(2-Бром-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 421 |МН.Я
Приклад 106 4-(2,4-Диметоксіаніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 384 МН я
Приклад 107 4-(4-Флуор-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 326 МН я
Приклад 108 4-(4-Бром-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 388 МН я)
Приклад 109 4-(4-хлор-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід сч
ХІАТ-МС т/: 342 МН.
Приклад 110 (8) 4-(2,4-Диметиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 322 МН Я
Приклад 111 с зо 7-Метокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 338 МН я) -
Приклад 112 «- 4-(4-Пдрокси-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 324 |МН я ісе)
Приклад 113 ї- 4-(2-Броманіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 374 |МН я
Приклад 114 4-(2-Бром-4-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід «
ХІАТ-МС т/: 388 МН я) в с Приклад 115 . 4-(2-Бром-4-флуораніліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід а ХІАТ-МС т/: 390 МН я)
Приклад 116 4-(2,4-Диметоксіаніліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід -І ХІАТ-МС т/: 354 МН я
Приклад 117
Ме, 6,7-Дихлор-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід - ХІАТ-МС (п/2: 376 МН я)
Приклад 118 пи 6,7-Дихлор-4-(2,4-диметоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід
Із ХІАТ-МС т/: 392 МН я
Приклад 119 4-(2-Етиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід 5Б ХІАТ-МС т/: 292 МН Я
Приклад 120
Ф) 4-(2-Толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід ка ХІАТ-МС т/: 278 МН Я
Приклад 121 во 4-(-2-" Метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 310 МН я)
Приклад 122 4-(2-Етоксіаніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 368 МН я) 65 Приклад 123 4-(2-(Гідроксиметил)аніліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 354 МН я
Приклад 124 4-(2-Етиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ РХ/МС т/: 352 (МН
Приклад 125 6,7-Диметокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 338 МН я)
Приклад 126 70 6,7-Диметокси-4-(2-(метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 370 МН я
Приклад 127 4-(2,4-Диброманіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/з 481 (МНЯ
Приклад 128 7-Метокси-4-(2-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 324 |МН я
Приклад 129 4-(2-Етоксіаніліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 338 МН я)
Приклад 130 4-(2-(Амінокарбоніл)аніліно)|-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 337 МН.
Приклад 131 сч 4-(2-Етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 322 МН Я і)
Приклад 132 7-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 308 МН я) с зо Приклад 133 7-Метокси-4-(2-(метилсульфаніл)аніліно)|-3-хінолінкарбоксамід -
ХІАТ-МС т/: 340 МН я) «-
Приклад 134 6,7-Дихлор-4-(2-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід ісе)
ХІАТ-МС т/: 361 МН я ча
Приклад 135 6,7-Дихлор-4-(2-етиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 360 (МН
Приклад 136 « 6,7-Дихлор-4-(2-(метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід з с ХІАТ-МС т/г: 378 (МНЯ
Приклад 137 ; т 4-(2,5-Диметиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід.
ХІАТ-МС ті/г: 352 (МНЯ
Приклад 138 -І 4-(5-Флуор-2-метиланіліно)-6,7-Диметокси-3-хінолінкарбоксамід.
ХІАТ-МС ті/г; 356 (МН ме) Приклад 139 - 4-(5-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід.
ХІАТ-МС ті/г: 372 (МНЯ пи Приклад 140
Ге 4-(3-Флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід.
ХІАТ-МС т/г: 356 (МН
Приклад 141 4-(4-Пдрокси-2,5-диметиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід.
ХІАТ-МС т/: 368 (МН (Ф) Приклад 142 ка 4-(2-Пдрокси-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід.
ХІАТ-МС т/г: 354 (МНЯ во Приклад 143 4-Аніліно-б6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 324 (МНЯ
Приклад 144 4-(4-хлор-2-флуораніліно)-6,7-Диметокси-3-хінолінкарбоксамід 65 ХІАТ-МС ті/г: 375 (МНЯ
Приклад 145
4-(2-Флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС ті/г: 341 (МНЯ
Приклад 146 4-(2,6-Дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 359 (МНЯ
Приклад 147 4-(3-Броманіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС пті/: 401, 403 (МНЯ 70 Приклад 148 4-(3-Флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід ХІАТ-МС п/з: 341 |МНЯ Приклад 149 6,7-Диметокси-4-(4-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 337 (МНЯ
Приклад 150 4-(3-хлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС ті/г: 357 (МНЯ
Приклад 151 4-(2-хлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 357|МН
Приклад 152 4-ІЗ--Ацетиламіно)аніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 380 (МН
Приклад 153 4-(2,5-Дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід сч
ХІАТ-МС т/г: 359 (МНЯ
Приклад 154 (8) 4-(1Н-Індол-5-іламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 363 (МН
Приклад 155 с зо 4-(1Н-Індазол-5-іламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 364 (МНЯ -
Приклад 156 «- 4-(1Н-Індазол-б-іламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 364 (МНЯ ісе)
Приклад 157 ї- 4-(2,4-Дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 359 (МНЯ
Приклад 158 4-(2-Флуор-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід «
ХІАТ-МС т/г: 356 (МН в с Приклад 159 . 4-(2,4-дихлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід а ХІАТ-МС пті/: 391, 393 (МН Я
Приклад 160 4-(2,5-Дихлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід -І ХІАТ-МС пт/: 391, 393 (МН Я
Приклад 161
Ме, 4-(2-(2-Гідроксіетил)аніліно|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід - ХІАТ-МС т/: 368 МН я)
Приклад 162 ве 4-(3-хлор-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Із ХІАТ-МС т/: 375 МН я)
Приклад 163 6,7-Диметокси-4-(3З--«метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід 5Б ХІАТ-МС т/: 370 МН я
Приклад 164
Ф) 6,7-Диметокси-4-(2-метокси-5-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід ка ХІАТ-МС т/: 368 МН я)
Приклад 165 во 4-(4-(Диметиламіно)аніліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 367 МН я
Приклад 166 6,7-Диметокси-4-(4--(метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 370 МН я 65 Приклад 167 4-І4-(2-Пдроксіетил)аніліно|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 368 МН я)
Приклад 168 4-(3-Гідрокси-4-метоксіаніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 370 МН я
Приклад 169 4-(2,3-дихлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 391 МН я
Приклад 170 70 6,7-Диметокси-4-(2,3,4-трифлуораніліно)-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 378 МН я)
Приклад 171 6,7-Диметокси-4-(З-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 338 МН.
Приклад 172 4-(2-Гідрокси-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС ті/л: 354 (МН
Приклад 173 4-(2-Флуор-4-гідроксіаніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід ХІАТ-МС т/2: 358 (МН
Приклад 174 4-(2-(Гідроксиметил)-4-метиламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/: 368 (МН
Приклад 175 4-(2-хлор-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід сч
ХІАТ-МС ті/г: 375 (МНЯ
Приклад 176 (8) 4-(2-Флуор-5-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 356 (МН
Приклад 177 с зо 4-(2-Ціанофеніл)аміно)|-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 349 (МНЯ -
Приклад 178 «- 4-(2,5-Дифлуорфеніл)аміно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 360 (МН ісе)
Приклад 179 ї- 4-(1Н-індол-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС ті/: 363 МН).
Приклад 180 6,7-Дихлор-4-(2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід. « 6,7-Дихлор-4-(2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід. з с Суміш етил-6,7-дихлор-4-(2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксилату (0,050г, ммоль) та МНАСІ гріли у посудині . під тиском з МНаз-насиченим метанолом протягом 5 діб. Суміш випарювали та залишок перекристалізовували з и?» етанолу. "Н ЯМе (ДМСО-а6): ш 10,9 (1ІН, в); 9,0 (1Н, 5); 8,3 (1Н, бів); 8,1 (ІН, 8); 7,7 (1Н, бБгв); 7,6 (ІН, 58); 7,6 (1Н, аа); 7,2 (2Н, т); 6,6 (1Н, аа); 2,27 (ЗН, в). -І Приклад 181 4-(2,3-Дигідро-1Н-інден-1-іламіно)-6,7-Диметокси-3-хінолінкарбоксамід
Ф Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксаміду (0,066г, 0,25ммоль), 1-аміноїндану (0,6бмг, О,5Оммоль), - 2-бутанолу (2мл), диметилформаміду (2 мл) гріли протягом 48 годин при 1002. Після охолодження розчин їх 50 зменшували за об'ємом випарюванням. Залишок розчиняли у воді (З мл) та обробляли водним аміаком. Твердий продукт відфільтровували, промивали водою, сушили на повітрі протягом 0,5 годин, промивали знов гептаном та що) сушили. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (дихлорметан/МеоОН), отримуючи бЗмг, (70905) заголовної сполуки як білий твердий матеріал.
ТН яЯМР (ДМСО-аб): и 8,74 (ІН, 4); 8,63 (ІН, 8); 8,05 (ІН, бів); 7,55 (1ІН, 8); 7,35 (1Н, біз); 29 7,30-7,1-4 (БН, т); 5,46 (1Н, а); 3,89 (ЗН, 8); 3.53 (ЗН, в); 2,99-2,91 (1Н, т); 2,88-2,76 (1ІН, т); 2,62-2,52
ГФ! (ІН, т); 1,02-0,91 (1Н, т). ХІАТ-МС пі/: 3641 МН я)
Заголовні сполуки прикладів 182-183 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 181. о Приклад 182 6,7-Диметокси-4-Ч2-«(трифлуорметил)бензиліаміно)-3-хінолінкарбоксамід 60 "ЯН яЯМе (ДМСО-ае): и 8,91 (ІН, 9; 8,59 (ІН, 8); 7,98 (1ІН, Біг); 7,75 (2Н, т); 7,68 (ІН, 9; 7,51 (1Н, 9; 7,34 (1Н, Бгв); 7,25 (1Н, 8); 7,21 (1Н, 5); 4,91 (2Н, 49); 3,88 (ЗН, 5); 3,51 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/: 406,1 (МН Я
Приклад 183 6,7-Диметокси-4-(1-фенілетил)аміно|-3-хінолінкарбоксамід в ТН яЯМР (ДМСО-аб): п 9,40 (ІН, а); 8,66 (ІН, в); 8,06 (1Н, Бге); 7,43-7,35 (2Н, т); 7,30 (2Н, 9; 7,18-7,22 (2Н, т); 7,14 (1Н, 5); 5,18 (1Н, т); 3,83 (ЗН, 5); 3,45 (ЗН, 5); 1,52 (ЗН, а). ХІАТ-МС т/: 3521 МН.
Приклад 184 4-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід а) Діетил 2-1/1,3-бензодіоксол-5-іламіно)метилен|малонат
Діетил 2-(етоксиметилен)малонат (4,1мл, 20,Зммоль) 3,4-метилендіоксіанілін (2,77г, 20,2ммоль) перемішували під азотом при 1202С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш охолоджували та додавали етанол.
Осад збирали фільтрацією та перекристалізовували з етанолу, отримуючи заголовну сполуку (3,52 г, 56905)
ТН ЯМе (ДМСО-аб): ш 10,67 (ІН, 4/13,9 Гц); 8,28 (ІН, а, 9У 13,9 Гу); 7,12 (ІН, а, 94.22 Гц); 6,91 (ІН, а, у 8,3 Гу); 681 (ІН, ад, У 84 та 2,3 Гц); 6,04 (2Н, 8); 4,19 (2Н, а, 9 7,1 Гу); 410 (2Н, 4, У 1,1 Гу); 70.1,254(3Н,911 Гц); та 123(З3Н, У 7,2 Гу).
Б) Етил 4-хлор-6,7-метилендіокси-3-хінолінкарбоксилат
Діетил 2-1/1,3-бензодіоксол-5-іламіно)метилен|малонат (3,25г, 11,бммоль) розчиняли у РОСІ» (бОмл) та гріли під зворотним холодильником протягом 4,5 годин, охолоджували та співвипарювали двічі з толуолом. Залишок суспендували у льодяному насиченому розчині гідрокарбонату натрію та осад збирали фільтрацією, промивали 75 водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (3,01 г, 9596). "Н ЯМР (ДМСО-аб): и 8,92 (ІН, 8); 7,64 (1Н, 5); 7,49 (1Н, 58); 6,93 (2Н, 8); 4,40 (2Н, 9,9 7,1 Гу) та 1,36 (ЗН, ї, У 7,1 Гц). ХІАТ-МС т/: 279,9 МН. с) 4-хлор-6,7-метилендіокси-3-хінолінкарбонова кислота
Етил 4-хлор-6,7-метилендіокси-3-хінолінкарбоксилат (1,54г, 5,5ммоль) суспендували у суміші етанолу (25 мл), тетрагідрофурану (5мл) та водного 2М Маон (25мл) та перемішували при зовнішній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш нейтралізували 1М водною НОСІЇ та органічні розчинники випарювали під зниженим тиском. Після підкислення до рН 2-3 1М НСЇ утворений осад виділяли центрифугуванням. Осад ресуспендували у воді та центрифугували знов. Це повторювали двічі, отримуючи після сушки заголовну сполуку (1,25г, 90905) "ІН ЯМР (ДМСО-СІВ): ш 13,71 (1Н, Б5); 8,93 (1Н, 5); 7,63 (1Н, 5); 7,47 (1Н, 5) та 6,32 (2Н, 5). с а) З-хлор-6,7-метилендіокси-3-хінолінкарбоксамід Ге) 4-хлор-6,7-метилендіокси-3-хінолінкарбонову кислоту (0,68г, 2,7ммоль) суспендували у тіонілхлориді (ЗОмл) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 1 годин та далі співвипарювали з толуолом. Залишок суспендували у льодяному ацетоні (25мл) та обробляли охолодженим льодом насиченим водним розчином аміаку (2895, 2мл) порціями при 02С. Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 хвилин та далі сч фільтрували. Твердий матеріал промивали водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (501мг, 7490). «І "Н ЯМР (ДМСО-аб): и 8,63 (ТН, 8); 8,10 (1Н, Брз); 7,84 (1Н, 5); 7,56 (1Н, в); 7,46 (1Н, в) та 6,3О(2Н, в). «- е)4-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід
Суміш З-хлор-6,7-метилендіокси-З-хінолінкарбоксаміду (10бмг, 0,42ммоль); З3-аміно-2-метилбензилового іс), зв спирту (72мг, О0,52ммоль) та оцтової кислоти (100 мкл) у диметилформаміді (2мл) гріли при 1009 протягом 6 їм- годин. Після охолодження суміш розбавляли водою (20мл) та промивали двічі етилацетатом. Водну фазу підлужували ТМ МаоОН та утворений осад збирали фільтрацією, промивали водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (11Змг, 75905). "Н ЯМР (ДМСО-аб): ш 10,47 (ІН, 5); 8,86 (ІН, 5); 8,30 (ІН, 8); 7,64 (1Н, 5); 7,26 (1ІН, 8); 7,13 (1Н, а, « 947,3 Гц); 7,00 (ІН, 6 9 7,7 Гц); 6,66 (1Н, 8); 6,49 (ІН, а, 9 7,8 Гц); 6,11 (2Н, 8); 5,14 (1Н, рв); 4,56 - с (2Н, в) та 2,28 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/л: 3521 МН я а Приклад 185 "» 9-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно)-2,3-дигідро|1,4|діоксино|2, За)хінолін-8-карбоксамід а) Етил 9-хлор-2,3-дигідро|1,4діоксино|2, За)хінолін-8-карбоксилат
Діетил 2-(етоксиметилен)малонат (4,їмл, 20,Зммоль) та 2,3-дигідро-1,4- бензодіоксин-б-амін (2,48мл, -і 20,2ммоль) перемішували під азотом при 1202 протягом 4 годин та реакційну суміш далі випарювали під бу зниженим тиском. Сирий діетил 2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б6-іламінодуметилен|малонат розчиняли у РОСІ з та гріли під зворотним холодильником протягом 5 годин та суміш далі співвипарювали з толуолом. Залишок -й розчиняли у метиленхлориді та промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію та водою, сушили їх 50 сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок кристалізували з метанолу-води, отримуючи 3,5 г сирого продукту. Перекристалізація з метанолу-води та під кінець з метанолу дали заголовну сполуку (1,14"г,
Ко) 19906).
ТН ЯМе (ДМСО-аб): и 8,93 (ІН, 8); 7,65 (1ІН, 8); 7,51 (1Н, в); 4,49-4,42 (4Н, т); 440 (2Н, ау 71 Гу) та 1,36 (ЗН, КУ 7,1 Гц). ХІАТ-МС т/л: 293,9 (МН. 59 в) 9-хлор-2,3-дигідро|/1,4|)діоксино|1 ,ЗодіІхінолін-8-карбонова кислота
ГФ) Етил 9-хлор-2,3-дигідро|1,4|діоксино|2, За)хінолін-З-карбоксилат (1,1г, З,7ммоль) розчиняли у суміші етанолу (20мл) та тетрагідрофурану (мл). Водний Маон (2М, 20 мл) додавали. Після перемішування при де зовнішній температурі протягом 1 годин 45 хвилин реакційну суміш підкислювали 1М НОЇ. Органічні розчинники випарювали під зниженим тиском та сирий продукт виділяли центрифугуванням. Після декантування осад 60 ресуспендували у воді і центрифугували знов. Це повторювали двічі та осад під кінець сушили, отримуючи заголовну сполуку (0,65г, 6590). "ІН ЯМР (ДМСО-а6): ш 13,78 (1Н, Б); 8,94 (1Н, в); 7,66 (1Н, 8); 7,51 (1Н, 5) та 4,45 (АН, 5). с) 9-хлор-2,3-дигідро|1,4|діоксино|1,За)Їхінолін-8-карбоксамід9-хлор-2,3-дигідро|1,4Здіоксино|1, ЗаЇхінолін-8-карбо бо нову кислоту (0,61г) у тіонілхлориді (ЗОмл) гріли під зворотним холодильником протягом З годин та реакційну суміш далі співвипарювали з толуолом. Залишок суспендували у льодяному ацетоні (25мл) та обробляли охолодженим льодом насиченим водним розчином аміаку (2895, 1,5мл) порціями при 02С. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 2 хвилин та далі фільтрували. Твердий матеріал промивали водою та сушили, отримуючи слабко забруднену заголовну сполуку (435мг, 7190). З водного фільтрату осаджувалася додаткова заголовна сполука (91мг), яка була достатньо чистою для використання без очистки. "ІН ЯМР (ДМСО-а6): ц 8,64 (1Н, в); 8,10 (ІН, Бв); 7,85 (1Н, рв); 7,58 (1Н, 8); 7,50 (1Н, в) та 4,40 (4Н, 8). ХІАТ-МС т/: 265,0 МН я) а) 9-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно)-2,3-дигідро|/1,4|)діоксино|2,ЗаЇхінолін-8-карбоксамід
Суміш 9-хлор-2,3-дигідро|/1,4|діоксино|1,ЗаЇхінолін-8-карбоксаміду (0,090г, О,ЗамМмоль),
З-аміно-2-метилбензилового спирту (0,058г, 0,45ммоль) та оцтової кислоти (8Омкл) у диметилформаміді (1,бмл) гріли при 1002 протягом З годин. Після охолодження суміш розбавляли водою та підлужували 1М Ммаон.
Метанол додавали та суміш гріли до часткового розчинення липкого осаду. Після охолодження осад збирали фільтрацією, промивали водою та сушили, отримуючи заголовну сполуку (98мг, 75905). "ІН ЯМеР (ДМСО-аб): ш 10,78 (ІН, 8); 8,85 (1ІН, 8); 8,27 (ІН, рев); 7,61 (ІН, ре); 7,26 (1Н, 5); 7,17 (ІН, а, 9 7,4 Гц); 7,03 (ІН, 6 2 7,6 Гц); 6,79 (1Н, 8); 6,59 (ІН, а 9 7,9 Гц); 5,17 (ІН, 6 94 52 Гц); 4,57 (2Н, а, 9 5,2 Гц); 4,91 (2Н, 5); 4,21 (2Н, в) та 2,27 (ЗН, 5). ХІАТ-МС п/з: 366,1 МН Я
Заголовні сполуки прикладів 186-195 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 3.
Приклад 186 4-(2-етилфеніл)аміно)|-7-метокси-6-(2-(пропіламіно)етокси)хінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС ті/г: 423 (МНЯ
Приклад 187 6-(2-«етиламіно)етокси|-4-(2-етилфеніл)аміно)-7-метоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС т/: 409 (МНЯ с
Приклад 188 Ге) 6-(2-(ізопропіламіно)етокси|-7-метокси-4-((З-метокси-2-метилфеніл)аміноїЇхінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС ті/: 439 (МНЯ
Приклад 189 6-(2-(диметиламіно)етокси1|-4-Ч2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-7-метоксихінолін-3-карбоксаміду с біс(трифлуорацетат) «І
ХІАТ-МС т/: 667 (МНЯ
Приклад 190 - 6-ІЗ-(діетиламіно)пропокси1-4-І3-(пдроксиметил)-2-метилфенілі|аміно)-7-метоксихінолін-3-карбоксамід Ге)
ХІАТ-МС ті/г: 467 (МНЯ
Приклад 191 - 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-7-метокси-6-(2-(метилаїмліно)етокси)хінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС ті/г: 425 (МНЯ
Приклад 192 « 4-(2-етилфеніл)аміно|-7-метокси-6-ІЗ-(піридин-4-іламіно)пропоксиїхінолін-3-карбоксаміду - 70 біс(трифлуорацетат) с ХІАТ-МС т/г: 700 (МНЯ з» Приклад 193 4-(2-етилфеніл)аміно|-7-метокси-6-І3-((2-аміно-2-оксоетил)аміно|пропокси|-хінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС т/: 680 (МН
Приклад 194 і 4-(2-етилфеніл)аміно|-7-метокси-6-І3-(1Н-піразол-3З-іламіно)пропокси)хінолін-3-карбоксаміду трифлуорацетат б ХІАТ-МС т/г: 575 (МНЯ з Приклад 195 4-(2-етилфеніл)аміно|-7-метокси-6-ІЗ-(піридин-2-іламіно)пропоксиїхінолін-3-карбоксаміду «» 20 біс(трифлуорацетат)
ХІАТ-МС т/г: 700 (МНЯ о Заголовну сполуку прикладу 196 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 12.
Приклад 196
Етил 4-(3-(амінокарбоніл)-4-Ч2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-б-метоксихінолін-7-іл)окси|бутаноату 25 трифлуорацетат
ГФ) ХІАТ-МС т/г: 597 (МНЯ
Заголовні сполуки прикладів 197-218 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 23 о Приклад 197 7-ІЗ--(діетиламіно)пропокси1|-6-метокси-4-((2-метоксифеніл)аміноїхінолін-3-карбоксамід 60 ХІАТ-МС ті/»: 453 МН
Приклад 198 7-ІЗ--етиламіно)пропокси|-6-метокси-4-12-(трифлуорметил)феніл|аміно)хінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС ті/: 463 (МНЯ
Приклад 199 бо 7-ІЗ--етиламіно)пропокси1-4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС ті/г: 423 (МНЯ
Приклад 200 4-(2-етилфеніл)аміно!|-7-ІЗ-(ізопропіламіно)пропокси|-б6-метоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС ті/г: 437 (МНЯ
Приклад 201 7-ІЗ--етиламіно)пропокси1-4-Ч2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-метоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС т/г: 453 (МНЯ
Приклад 202 70 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метокси-7-ІЗ-(пропіламіно)пропокси)хінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС ті/г: 467 (МНЯ
Приклад 203 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси)-4-(2-етилфеніл)аміно)-б-метоксихінолін-3-карбоксаміду біс(трифлуорацетат)
ХІАТ-МС т/: 651 (МНЯ
Приклад 204 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксаміду бістрифлуорацетат)
ХІАТ-МС ті/г: 677 (МНЯ
Приклад 205 7-ІЗ-(діетиламіно)пропокси1-4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксаміду біс(трифлуорацетат)
ХІАТ-МС т/г: 679 (МНЯ
Приклад 206 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(3З-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксаміду біс(трифлуорацетат)
ХІАТ-МС т/: 691 МН я
Приклад 207 сч 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси)-4-ЦЧ2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-б-метоксихінолін-3-карбоксаміду біс(трифлуорацетат) і)
ХІАТ-МС т/: 681 МН я
Приклад 208 7-ІЗ--(діетиламіно)пропокси1-4-Ч2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метоксихінолін-3-карбоксаміду с зо біс(трифлуорацетат)
ХІАТ-МС т/: 709 МН я) -
Приклад 209 «- 7-І3-(2-етоксіетил)аміно|пропокси)-4-((2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід.
ХІАТ-МС т/: 467 МН я ісе)
Приклад 210 ї- 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід.
ХІАТ-МС т/: 463 МН я)
Приклад 211 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(З-тіоморфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід «
ХІАТ-МС т/: 481 МН я в с Приклад 212 . 4-(3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл|аміно)-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід а ХІАТ-МС т/: 465 МН я)
Приклад 213 7-І3-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)упропокси)|-4-((2-етилфеніл)аміно|-б-метоксихінолін-3-карбоксамід -І ХІАТ-МСті/г2:513|МН я)
Приклад 214
Ме, 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід - ХІАТ-МС т/: 479 МН я
Приклад 215 ве 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метокси-7-(3З-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід
Із ХІАТ-МС т/: 493 МН я)
Приклад 216 4-(3-(гідроксиметил)-2-метилфенілі|аміно)-7-ІЗ-(З-гідроксипіперидин-1-іл)упропокси)-б-метоксихінолін-3-карб оксамід
ХІАТ-МС т/: 495 МН я) (Ф) Приклад 217 ка 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метокси-7-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропоксиЇхінолін-3-карбокса міду біс(трифлуорацетат) 60 ХІАТ-МС т/: 705 МН я)
Приклад 218 7-(3-азепан-1-ілпропокси)-4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС т/:: 4А77|МНЯ
Заголовні сполуки прикладів 219-222 отримували способом, аналогічним способу, описаному у прикладі 87. 65 Приклад 219 6,7-Диметокси-4-12-(метилтіо)фенілІаміно)хінолін-3-карбоксамідутрифлуорацетат
ХІАТ-МС т/:: 484ЇМН Я
Приклад 220 6,7-диметокси-4-((4-метокси-2-метилфеніл)аміноЇхінолін-3-карбоксамідтрифлуорацетат
ХІАТ-МС т/:: 482|ІМН Я
Приклад 221 4-(2-бром-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС т/:: 433ІМН Я
Приклад 222 70 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід
ХІАТ-МС т/:: 382ІМН Я
Синтези анілінів, використаних вище
Метил-2-метил-3-нітробензиловий етер
До розчину натрію (0,10г, 4,3ммоль) у метанолі (4б0мл) додавали 2-метил-З-нітробензилхлорид (0,50Гг, 7/5 2.7Ммоль) та каталітичну кількість ЦІ під азотом. Після перебігу реакції при 402 протягом ночі, розчинник випарювали та залишок очищали хроматографією (гептан/Ее(ОАс), отримуючи заголовну сполуку 45Омг, (9290) як жовте масло. "ІН ЯМР (СОСІ»): ц 7,70 (1Н, а); 7,58 (1Н, а); 7,29 (1Н, 9; 4,49 (2Н, в); 3,437ЗН, в); 2,42 (ЗН, в).
Ізобутил-2-метил-З-нітробензиловий етер
Такий же спосіб, як для метил-2-метил-З-нітробензилового етеру використовували, отримуючи заголовну сполуку 486мг, (8190) як жовте масло. "ЯН яЯМРе (СОСІв): шо 771 (ІН, а); 7,58 (ІН, а); 7,29 (ІН, 9; 4,52 (2Н, 8); 3,27 (2Н, 4); 2,42 (ЗН, 5); 1,91 (1Н,т); 0,93 (6Н, а).
З-(Метоксиметил)-2-метиланілін с
Суміш метил-2-метил-З-нітробензилового етеру (0,19г, 1,05ммоль), та 5956 Ра/С (70мг) у ЕЮАС/ЕЮН 1:1 г) (14мл) гідрували при 1 атмосфері протягом ночі. Суміш фільтрували Через броунмілерит та фільтрат концентрували, отримуючи заголовну сполуку 125 мг (7895) як жовте масло. "ІН ЯМР (СОС): п 6,99 (1Н, 0; 6,75 (1Н, а); 6,66 (1Н, а); 4,42 (2Н, 5); 3,60 (2Н, Бгв); 3,37 (ЗН, 5);2,12(ЗН, в) 3-(Ізобутоксиметил)-2-метиланілін сч
Заголовну сполуку отримували таким же способом, як для 3-(метоксиметил)-2-метиланіліну. чЕ "ЯН яЯМе (СОСІв): ш 6,99 (ІН, 9; 6,76 (ІН, 4); 6,65 (ІН, а); 4,46 (2Н, 5); 3,60 (2Н, Бгв); 3,21 (2Н, а); - 2,13 (ЗН, 5); 1,89 (1Н, т); 0,91 (БН, а). 2-(3-Аміно-2-метилфеніл)ацетонітрил (Се) 2-(2-Метил-З-нітрофеніл)ацетонітрил (АзКкат, М. еї аїЇ. У. Спет. Зос. С (1969)1935-1936;) гідрували над 590 чн паладієм на активованому вугіллі ХоОмг у ЕЮАС/ЕЮН 1:1 (14мл) протягом З годин. Суміш фільтрували через броунмілерит, та фільтрат концентрували, отримуючи заголовну сполуку 77мг (7795) як білий порошок. "ІН ЯМР (СОС): ш 7,03 (1ТН, 0; 6,78 (1Н, а); 6,68 (1Н, а); 3,66 (2Н, Бг 5); 3,63 (2Н, 5); 2,22 (ЗН, 5).
М-(2-метил-З3-нітробензил)-1-етанамін «
Суміш 2-метил-З-нітробензилхлориду (0,50г, 2,7ммоль) та етиламіну (2,76г, 61,2ммоль) у тетрагідрофурані ш-) с (1омлумеон (5мл) перемішували при зовнішній температурі протягом 48 годин. Розчинник зменшували за й об'ємом та залишок розчиняли у Е(Ас/водн. розчин К»СОз. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (2). Поєднані "» органічні шари промивали розсолом, сушили безводним сульфатом натрію, та концентрували, отримуючи заголовну сполуку 0,46г (86905) як жовте масло. "ІН ЯМР (СОС): ш 7,65 (1Н, 4); 7,55 (1Н, 4); 7,27 (1Н, а); 3,83 (2Н, в); 2,72 (2Н, а); 2,45 (ЗН, 8)71,15(3Н, 0). -і 3-Кетиламіно)метил)|-2-метиланілін. бу М-(2-метил-З-нітробензил)-1-етанамін (0,46г, 2,3ммоль) гідрували над 595 паладієм на активованому вугіллі 8Омг у ЕЮАсС/БЕЮН 1:11 (14мл) протягом 4 годин. Суміш фільтрували через броунмілерит, та фільтрат - концентрували, отримуючи заголовну сполуку 0,37Зг (9790) як блідо-жовте масло. їз 50 ТН яЯМРе (СОСІ»): и 6,98 (ІН, 0; 6,74 (ІН, а); 6,62 (ІН, а); 3,74 (2Н, 8); 3,60 (2Н, Бг 8); 2,71 (2Н, а); 2,14 (ЗН, 5); 1,13 (ЗН, 0. г» трет-Бутил 3-аміно-2-метилбензил(етил)карбамат
До розчину 3-Кетиламіно)метил)|-2-метиланіліну (0,32г, 1,95ммоль) у тетрагідрофурані (20мл), додавали ді-трет-бутилдикарбонат 0,43г (1,97ммоль). Після 16 годин перемішування при зовнішній температур, розчинник 22 випарювали, та залишок очищали хроматографією, отримуючи заголовну сполуку 0,51г (99965) як безбарвне
ГФ! масло. юю "ІН ЯМР (СОСІ»): н 6,97 (1Н, в); 6,61 (2Н, т); 4,42 (2Н, Ьг в); 3,60 (2Н, Бгв); 3,12 (2Н, Ьг а); 2,08 (ЗН, 5); 1,45 (9Н, Бгз); 0,98 (ЗН, Бгв). трет-Бутил 2-амінобензилкарбамат 60 До охолодженого льодом розчину 2-аміно-бензиламіну (1,2г, ТОммоль) у тетрагідрофурані (7Омл) додавали ді-трет-бутилдикарбонат (2,15г, 9,9ммоль). Після 18 годин перемішування при зовнішній температурі розчинник зменшували за об'ємом та осад збирали фільтрацією, промивали холодним етером (2), гептаном (2) та сушили, отримуючи заголовну сполуку 1,9г (85905) як блідо-жовтий порошок. в ІН ЯМР (СОСІ»): ш 7,09 (ІН, т); 7,02 (1Н, т); 6,66 (1Н, т); 4,76 (1Н, Бг 5); 4,25 (2Н, а);4,21(2Н, Бге);1,43(9Н, в) 2-(3-Аміно-2-метилфеніл)-М-етилацетамід
Суміш 2-(3-аміно-2-метилфеніл)оцтової кислоти (0,32г, 1,/8ммоль) та тіонілхлориду (2мл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Після охолодження надлишок тіонілхлориду видаляли випарюванням. Сліди тіонілхлориду видаляли азеотропною перегонкою з толуолом.
Залишок розчиняли у сухому етилацетаті (2мл) та охолоджували на льодяній бані, етиламін (2мл) додавали та реакція перебігала протягом ночі при зовнішній температурі. Органічний шар промивали водою, розсолом, сушили безводним сульфатом натрію та випарювали, отримуючи білий порошок, який гідрували з 595 паладієм на активованому вугіллі (7Омг) у ЕЮАС/ЕЮН 1:1 25мл протягом З годин. Суміш фільтрували через броунмілерит та фільтрат концентрували, отримуючи масло, яке далі очищали хроматографією на силікагелі, (СНоСІ./меон), 7/0 отримуючи 0,266г (7895) заголовної сполуки як білий твердий матеріал.
ТН яЯМе (СОСІ»): и 6,99 (ІН, т); 6,65 (ІН, а); 6,61 (ІН, а); 5,32 (ІН, Бг 8); 3,66 (2Н, Бг в8);3,55(2Н, 8); 3,20 (2Н, т); 2,41 (ЗН, 5); 1,05 (ЗН, 0. 2-(3-аміно-2-метилфеніл)-М-(2-гідроксіетил)ацетамід
Суміш 2-(3-аміно-2-метилфеніл)оцтової кислоти (0,33г, 1,84ммоль) та тіонілхлориду (2мл) кип'ятили під 75 зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Після охолодження надлишок тіонілхлориду видаляли випарюванням. Сліди тіонілхлориду видаляли азеотропною перегонкою з толуолом.
Залишок розчиняли у сухому етилацетаті (2мл) та охолоджували на льодяній бані. 2-Аміноетанол (2мл) додавали та реакція перебігала протягом ночі при зовнішній температурі. Органічний шар розбавляли ЕЮАс (15мл), промивали водою, розсолом, сушили безводним сульфатом натрію та випарювали, отримуючи білий порошок, як гідрували з 596 паладієм на активованому вугіллі (7/Омг) у етанолі (2Омл) протягом ночі. Суміш фільтрували через броунмілерит, та фільтрат концентрували, отримуючи 0,28г (73965) заголовної сполуки як білий твердий матеріал. "Н ЯМР (ДМСО-аб): ш 7,69 (ІН, т); 6,77 (1ІН, 0; 6,49 (ІН, а); 6,39 (1Н, а); 4,70 (2Н, бів); 4,62 (1Н,
У; 3,36 (2Н, а); 3,34 (ЗН, 5); 3,09 (2Н, 4); 1,93 (ЗН, в). ХІАТ-МС т/:: 209,2 МН. с 3-(Амінометил)-2-метиланілін о
Суміш 2-метил-З-нітробензилхлориду (0,70г, З,77ммоль), азиду натрію (1г, 15,4ммоль), етанолу (1Омл) та води (2мл) гріли при 459 протягом ночі. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували та залишок очищали хроматографією на силікагелі (гептан/Е(Ас), отримуючи сполуку 2-метил-З-нітробензилазид 0,35г, яку гідрували з 590 паладієм на активованому вугіллі ВОмг у ЕЮАС/ЕЮН 1:1 (14мл), протягом ночі. Суміш фільтрували через с броунмілерит, та фільтрат концентрували, отримуючи 0,23 г (4595) заголовної сполуки як білий твердий «г матеріал. "ІН ЯМР (ДМСО-а6): п 6,79 (1Н, 9; 6,52 (2Н, 0; 4,67 (2Н, Бг 5); 3,59 (2Н, в); 1,96 (ЗН, -- трет-Бутил 3-аміно-2-метилбензилкарбамат (Се)
До розчину 3-Кетиламіно)метил)|-2-метиланіліну (0,21г, 1,54ммоль) у тетрагідрофурані (20мл), додавали
Зо ді-трет-бутилдикарбонат (0,35г, 1,97ммоль). Після 18 годин перемішування при зовнішній температурі розчинник т випарювали, та залишок очищали хроматографією на силікагелі (СНЬСІ»/Меон), отримуючи 0,51 г (99965) заголовної сполуки як безбарвне масло.
ТН ЯМР (СОСІв): ц 6,99 (ІН, 9; 6,69 (ІН, а); 6,64 (1Н, а); 4,63 (ІН, Бг в); 4,29 (2Н, а); 3,63(2Н, « 20 Бге);2,1О(ЗН, 58); 1,45(9Н, 5). ш-в 3-(2-Нітрофеніл)пропанова кислота с Заголовну сполуку отримували модифікацією способу, описаного гар ейг а). НеМм. Спіт. Асіа з 206(1961)1736-1747.
Гідрид натрію (6095 у парафіновому маслі, 1,0г, 25ммоль) додавали до розчину діетилмалонату (З2г, 20ммоль) у диметилформаміді (2О0мл) та суміш перемішували, протягом З хвилин. 1-Бромметил-2-нітробензол - (4,3г, 20ммоль) далі додавали порціями протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом З годин, розбавляли водою, та екстрагували двічі етилацетатом. Поєднані органічні фази промивали водою та (2) випарювали. Залишок суспендували в оцтовій кислоті (40мл) та додавали 7,5М НОЇ (1Омл). Суміш кип'ятили під - зворотним холодильником протягом 19 годин, охолоджували та розподіляли між діетиловим етером та 5р насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивали насиченим розчином гідрокарбонату ї- натрію та далі підкислювали з 2М НОСІЇ. Осад збирали фільтрацією та сушили, отримуючи заголовну сполуку
КЗ (2,22г, 77905).
ТН яЯМе (СОСІ»): ш 7,97 (ІН, ад9, 9 8,1 та 1,3 Гц); 7,57 (ІН, аб 97,5 та 1,3 Гц); 7,47- 7,37 (2Н, т); 3,24 (2Н, 27,6 Гц); та 2,81 (2Н, у) 7,6 Гц). 4-Нітро-1-інданон
Заголовну сполуку отримували, як по суті описано огоб еї а). НеМм. Спіт. Асіа 206(1961)1736-1747. іФ) 3-(2-Нітрофеніл)упропанову кислоту (2,17г, 11,їммоль) у тіонілхлориді (ЗОмл) гріли під зворотним ко холодильником протягом 1,5 годин та реакційну суміш далі випарювали. Залишок розчиняли у дисульфіді карбону (15мл, переганяли над АЇсСІі»з) та додавали з перемішуванням АЇСІ»з (3,2г, 24ммоль). Суміш гріли під бо зворотним холодильником протягом 4 годин та розчинник далі випарювали, використовуючи струм азоту при зовнішній температурі. До залишку додавали з перемішування суміш концентрованої Н.О, (5,З3мл) та льоду (3Зг), а потім толуол (25мл). Суміш перемішували до розчинення усього твердого матеріалу та органічну фазу далі відділяли. Водну фазу екстрагували двічі діетиловим етером та поєднані органічні фази промивали далі насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою та розсолом та під кінець сушили безводним сульфатом б5 магнію фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на колонці з діоксидом силіцію (218см), використовуючи етилацетат-гептан (1:3) як елюент, отримуючи заголовну сполуку (0,8г, 4090).
Н ЯМР (СОСІ5): у 8,49 (1Н, ад, 9 8,0 та 1,1 Гу); 8,10 (ІН, а, 97,5 Гу, далі сполучено); 7,63 (1Н, її, У 7,8 Гц, далі сполучено); 3,67 (2Н, т) та 2,82 (2Н, т). 4-Аміно-1-інданон 4-Нітро-1-інданон (0,84г, 4,75ммоль) суспендували у водній гідрохлоридній кислоті (9М, 4Омл) та додавали хлорид стануму (Зг, 15,8ммоль). Суміш перемішували при зовнішній температурі. Після 2 годин отримали прозорий розчин. Перемішування продовжували протягом 23 годин, після чого утворився жовтий осад. Реакційну суміш розбавляли водою та промивали двічі метиленхлоридом. Водну фазу підлужували 2М водним Маон та екстрагували 4 рази метиленхлоридом. Поєднані органічні фази промивали водою, сушили сульфатом натрію, 70 фільтрували, випарювали та під кінець сушили, отримуючи заголовну сполуку (63Омг, 9095). "ЯН яЯМе (СОСІв): шо 728-7,18 (2Н, т); 6,93 (ІН, а, 97,0 Гц); 2,92 (2Н, 5 95,6 Гц, далі сполучено) та 2,11 (2Н, її, У 5,5 ГЦ, далі сполучено). 2-Бром-3-амінобензиловий спирт
Сполука описана у |Сіадіпобоеї, Оаміа Е. ег аІ. У.Спет. 5ос. Спет. Соттип.; ЕМ; 21; 1990; 1543-1544.)
Метил З-нітро-2-вінілбензоат
Сполука описана у І(Зодегрегао, Віогп С. еї а. У.Огд.Спет. 1997; 62; 5838-5845),
Метил З3-аміно-2-етилбензоат
Суміш метил З-нітро-2-вінілбензоату (1,1г, 5,31ммоль), та 595 Ра/С (100мг) У ЕЮАС/ЕЮН 1:1 (5Омл) гідрували при З атмосферах протягом ночі. Суміш фільтрували через броунмілерит та фільтрат концентрували, отримуючи заголовну сполуку 0,93 г (97905) як безбарвне масло. "ІН ЯМР (СОС): ш 729 (1Н, 4); 7,05 (1Н, 9; 6,82 (1Н, 4); 3,88 (ЗН, в); 3,75 (2Н, біз); 2,78 (2Н,а4);1,24(ЗН,О. (3-Аміно-2-етилфеніл)метанол
До розчину метил З-аміно-2-етилбензоату (0,83г, 4,6Зммоль), у тетрагідрофурані (40 мл) додавали алюмогідрид літію (0,9г, 23,7ммоль). Суміш гріли при 5092 протягом 5 годин, охолоджували до 09 та с 29 ідролізували обережно водою. Кашку екстрагували ЕОАс (5). ге)
Екстракти промивали розсолом, сушили безводним сульфатом натрію, та випарювали. Залишок очищали хроматографією (дихлорметан/Меон), отримуючи заголовну сполуку 0,63 г (89905) як білий порошок.
ТН яЯМе (СОСІ»): и 7,05 (ІН, 0; 6,82 (ІН, а); 6,70 (ІН, а); 4,68 (2Н, а); 3,71 (2Н, Бг в); 2,68 (2Н.а4); 1,47 (1Н,; 1,23 (ЗНО. с 3о Фармакологічні результати НТКЕ-аналізу ЗАКЗ Й
Для аналізу кінази ЧАКЗ використовували конденсований білок (домен кінази дакЗз конденсували з - глутатіон-5-трансферазою, 5), коекспресований у Е.Соїї з сгоЕ|! /5, та очищали афінною хроматографією на
СіІшапопе Зерпагозе. Фермент розбавляють у 10ММ Трис-НСІ, 150мММ Масі, 595 маніту, 2мМ 2-меркаптоетанолу «ОО та 3095 гліцерину. Субстратом у кіназній реакції є біотинілований пептид автофосфорилаційної ділянки ХАКЗ (біотин-ї РОКОУМУУКЕРО), що використовували при 2мкМ. Умови аналізу такі: УАКЗ, сполуку та субстрат - інкубують у 25ММ основі Тгі2та, 5мММ Мдеї», 5мМ Мп», 0,0595 ТопХх-100 та 2мкМ АТР протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Об'єм реакції 20мкМ. Стоп-розчин додають до кінцевої концентрації ЕДТА 100мкМ. Під кінець додають 0,0б65мг/мл РТ66-К та 10,442мкМ 5ЗА-ХІ 665 у 5О0ММ Гепес, 0,5М КЕ та 0,195 В5А (альбумін « сироватки корови) Планшет зчитують у приладі Оізсомегу після 60 хвилин інкубації. з с 70 Сполуки прикладів мають ІКзо менше 25мМкМ.

Claims (13)

. -» Формула винаходу
1. Сполука формули (І) та її фармацевтично прийнятні солі для використання у виробництві медикаменту для лікування хвороби, опосередкованої ЗЧАКЗ: (22) Аг- (Ск), на а ;() - й Г В!
т. 50 СУ МН. Ко) ве: ча де: п дорівнює 0 або 1; Х є МЕЗ або О; Ф, Аг вибирають Кк! групи: феніл, тетрагідронафтеніл, індоліл, піразоліл, дигідроінденіл, ко 1-оксо-2,3-дигідроїнденіл або індазоліл, кожний з яких може бути, як варіант, заміщеним одним чи більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, ціаногрупа, С.-Свалкоксил, со, СОМ о, бо С.-Свалкіл-О-С.-Свалкіл, С.-Свалкіл-МК9-С.-Свалкіл, Сі-Свалкіл-СОМКО-С.-Свалкіл, /С4-Свалкіл-СОМАРА У, МеЗСОС.-Свалкіл, С.-Свтіоалкіл, Сі-Свалкіл (сам, як варіант, заміщений одною чи більше гідрокси- або ціаногрупами або атомами флуору) або С.-Свалкоксил; групи К незалежно є гідрогеном або С.-Свалкілом; в В та КК? є незалежно вибраними з групи: гідроген, галоген, нітрогрупа, ціаногрупа, С.-Свалкіл,
С.-Свалкоксил, гідроксил, арил, МУ(СВ' Ме ВУ, (СВ рСОоМА в», (св )рСсОВо, мс "рОВе,
(св; або В! та ВК? поєднані разом як -«ОСНоО- або -ОСНЬСН.О-; групи В" незалежно є гідрогеном, С.--Свалкілом, гідроксилом або галогеном; 9 р дорівнює 0, 1, 2, З, 4 або 5; У є оксигеном, СНо або МА" ВЗ є гідрогеном або С.-Свалкілом; ВЕ" та В?, кожний незалежно, є гідрогеном, Сі -Свалкілом або ВЕ" та Во разом з атомом нітрогену, до якого )0 Вони приєднані, утворюють 4-7--ленну насичену або ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, як варіант, з вмістом ще оксигену, сульфуру або групи МЕ, або один з КЕ" та КЕ? є гідрогеном або С.-Свалкілом, а інший є 5- або б-членною гетероциклічною кільцевою системою, як варіант, з вмістом ще атома оксигену, сульфуру або нітрогену; В є гідрогеном, С--Свалкілом, фенілом або бензилом; В'є гідрогеном або С.-Свалкілом; ВЗ є гідрогеном або С.-Свалкілом; В? та КУ, кожний незалежно, є гідрогеном або С.-Свалкілом.
2. Сполука за п. 1, в якій обидві групи К є гідрогеном.
3. Сполука за п. 1 або 2, в якій Х є МАЗ.
4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, в якій Аг є фенілом, як варіант, заміщеним одним чи більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, ціаногрупа, С.-Свалкоксил, сов, СОМ,
С.-Свалкіл-О-С.-Свалкіл, С/-Свалкіл-МА8-С.-Свалкіл, С4-Свалкіл-СОМАЗ-С.-Свалкіл, /С.-Свалкіл-СОМАУВ "У, МАЗСОС.-Свалкіл, С.-Св-тіоалкіл, С--Свалкіл (сам, як варіант, заміщений одною чи більше гідрокси- або Га Ціаногрупами або атомами флуору) або С.-Свалкоксил.
5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4, в якій К 1 є метоксилом, етоксилом, осносОМНн», Ф(СНО»ОМе, о О(СНОМА ВЗ або О(СН)ЗМВ В, де КЕ" та ЕК? обидва є гідрогеном або метилом, або разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове або морфолінове кільце, або КК є МН(СН.)ЗМЕ В», де КУ та 5 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють імідазольне кільце. сч 3о
6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, в якій К 2 є метоксилом, етоксилом, о(СнНООМе, О(СНОЗОН, «І О(СН.)зСОоМе, (СНОМ В», О(СНо)ЗМА"А? або О(СНОММА"А", де один з К" або ВК? є метилом, аінший є 0 - піридилом, або КК" та КУ вибирають з групи: гідроген або метил, або разом з атомом нітрогену, до якого приєднані, вони утворюють тіоморфолінову, піперидинову, морфолінову, імідазольну, триазольну або іш 2,6-диметилморфолінову групу. -
7. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи: б-бензилокси-4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, б-гідрокси-4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, « 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-І3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід, - с 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-октилокси-3-хінолінкарбоксамід, ц 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-(2-(4-морфолініл)етокси|-3-хінолінкарбоксамід, "» 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-(2-(1-піперидиніл)етокси)|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-(2-(1-піролідиніл)етокси|-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2-(диметиламіно)етокси|-4-(3-(гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, -І 6-(2-(диметиламіно)-2-оксоетокси1|-4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2-аміно-2-оксоетокси)-4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, Ф 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-І3-(4-морфолініл)пропокси|-З-хінолінкарбоксамід, - б-метокси-4-(2-(метилсульфаніл)аніліно|-7-ІЗ-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, е 4-(1нН-індол-4-іламіно)-6-метокси-7-І3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, Кк» метил 4-13-(амінокарбоніл)-6-метокси-4-(2-толуїдино)-7-хінолініл)окси)бутаноат, 4-(2-етиланіліно)-7-(3-гідроксипропокси)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, б-метокси-7-(2-(4-морфолініл)етокси)|-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-І(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)упропокси)|-3-хінолінкарбоксамід, і) 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-І4-(4-морфолініл)бутокси1|-3-хінолінкарбоксамід, ко 7-(З-хлорпропокси)-4-(3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-І3-К(цис)-2,6-диметилморфолініл|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б6-метокси-3-хінолінкарбок бо самід, 7-І3-Ктранс)-2,6-диметилморфолініл|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-3-хінолінкарб оксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-І(3-(1-піперидиніл)пропокси)|-3-хінолінкарбоксамід, 7-І3-(2-етоксіетил)іаміно|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 65 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-І3-(4-тіоморфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, 6-ІЗ--диметиламіно)пропокси)|-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід,
4-(2-етиланіліно)-6-І3-(1Н-імідазол-1-іл)упропокси)|-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-(3-тієнілметокси)-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2-(диметиламіно)етокси|-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-(3З-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-(2-(метиламіно)етокси|-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2-аміноетокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси)-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-3-(метил(4-піридиніл)іаміно|пропокси)-3-хінолінкарбоксамід, 70 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-2-(метил(4-піридиніл)аміно|етокси)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-(2-(метиламіно)етокси|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-(2-(1-піперазиніл)етокси)|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-І3-(1Н-імідазол-1-іл)упропокси)|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-(3-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-гідрокси-4-(З-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-13-(1Н-імідазол-1-іл)пропілІаміно)-7-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 7-метокси-6-(2-метоксіетил)аміно)|-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 7-метокси-6-12-(4-морфолініл)етил|аміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 7-метокси-6-113-(4-морфолініл)пропілІаміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, б-метокси-7-12-(4-морфолініл)етил|аміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, б-метокси-7-((2-метоксіетил)аміно)|-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 7-13-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл|Іаміно)-6-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 7-(1-бензил-4-піперидиніл)аміно|-б-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, сч б-метокси-6-113-(4-морфолініл)пропілІаміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, і) 4-(2-броманіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-гідрокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід, с зо 4-(4-флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-І1-етил-1Н-піразол-5-іл)аміно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, - 4-(3-амінокарбоніл-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, «- 6,7-диметокси-4-(2,3-диметиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініламіно)-3-хінолінкарбоксамід, ре) 4-(4-карбокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, ї- 4-(1Н-індол-4-іламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-(амінокарбоніл)аніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-гідрокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, « 6,7-диметокси-4-(3-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, з с 6,7-диметокси-4-(1-метил-1Н-індол-4-іл)аміно|-3-хінолінкарбоксамід,
. 6,7-диметокси-4-((1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)аміно|-3-хінолінкарбоксамід, и? 4-(1-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)аміно-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-карбокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(4-метоксикарбоніл-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, -І 4-(4-гідроксиметил-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2-пропіланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, ме) 4-(2-ізопропіланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, - 4-(2-(втор-бутил)аніліно|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-ІЗ-(метоксиметил)-2-метиланіліно|-3-хінолінкарбоксамід, ве 4-ІЗ-(ізо-бутоксиметил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, Ге 4-ІЗ-(ціанометил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-3-(етиламіно)метил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-(2-(етиламіно)-2-оксоетил/|-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, етил. 2-(3-|3-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4-хінолініл)іаміно)-2-метилфеніл)ацетат, 4-І3-(2-аміно-2-оксоетил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, Ф) 4-І3-(2-гідроксіетил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, ка 4-(3-2-(2-гідроксіетил)аміно|-2-оксоетил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, трет-бутил. 3-13-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4-хінолініліаміно)-2-метилбензилкарбамат, во 4-ІЗ--амінометил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-флуор-2-метиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-бром-2-метиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-хлор-2-метиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-диметиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 65 б-метокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-гідрокси-2-метиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід,
4-(2-броманіліно)-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-диметоксіаніліно)-б-метокси-3-хінолінкарбоксамід, б-метокси-4-(2-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етоксіаніліно)-б6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, б-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, б-метокси-4-(2-(метилсульфаніл)аніліно)|-З-хінолінкарбоксамід, 4-(4-бром-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 70 4-(4-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-диметиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-бром-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-бром-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-диметоксіаніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-флуор-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-бром-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-хлор-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-диметиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-метокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-гідрокси-2-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-броманіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-бром-4-метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-бром-4-флуораніліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, сч 4-(2,4-диметоксіаніліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-дихлор-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, (8) 6,7-дихлор-4-(2,4-диметоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, с зо 4-(2--метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етоксіаніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, « 4-(2-(гідроксиметил)аніліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, «- 4-(2-етиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, ре) 6,7-диметокси-4-(2--(метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід, ї- 4-(2,4-диброманіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-метокси-4-(2-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етоксіаніліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-(амінокарбоніл)аніліно)|-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, « 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, з с 7-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід,
. 7-метокси-4-(2--(метилсульфаніл)аніліно|-З-хінолінкарбоксамід, и? 6,7-дихлор-4-(2-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-дихлор-4-(2-етиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-дихлор-4-(2--«метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід, -І 4-(2,5-диметиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(5-флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, ме) 4-(5-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, - 4-(3-флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-гідрокси-2,5-диметиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, пи 4-(2-гідрокси-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, Ге 4-аніліно-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-хлор-2-флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,6-дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-броманіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, Ф) 4-(3-флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, ка 6,7-диметокси-4-(4-метоксіаніліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-хлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, во 4-(2-хлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(ацетиламіно)аніліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,5-дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(1Н-індол-5-іламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(1Н-індазол-5-іламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 65 4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід,
4-(2-флуор-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-дихлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,5-дихлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-(2-гідроксіетил)аніліно|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-хлор-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-ІЗ--«метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2-метокси-5-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(4-(диметиламіно)аніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 70 6,7-диметокси-4-(4--«метилсульфаніл)аніліно|-3-хінолінкарбоксамід, 4-І4-(2-гідроксіетил)аніліно|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-гідрокси-4-метоксіаніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,3-дихлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2,3,4-трифлуораніліно)-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(3З-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-гідрокси-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-флуор-4-гідроксіаніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-(гідроксиметил)-4-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-хлор-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-флуор-5-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-ціанофеніл)аміно)|-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2,5-дифлуорфеніл)аміно)|-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(1Н-індол-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід, 6,7-дихлор-4-(2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, сч 4-(2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(Ч2-(трифлуорметил)бензиліаміно)-3-хінолінкарбоксамід, і) 6,7-диметокси-4-((1-фенілетил)аміно|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 9-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-2,3-дигідро|/1,4|діоксино|2,Захінолін-8-карбоксамід, с зо 4-(2-етилфеніл)аміно|-7-метокси-6-(2-(пропіламіно)етокси)хінолін-3-карбоксамід, 6-(2-(«етиламіно)етокси1-4-((2-етилфеніл)аміно)|-7-метоксихінолін-3-карбоксамід, - 6-(2-(ізопропіламіно)етокси|-7-метокси-4-((З-метокси-2-метилфеніл)аміноїхінолін-3-карбоксамід, «- 6-(2-(диметиламіно)етокси1-4-(Ч2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-7-метоксихінолін-3-карбоксамід, 6-ІЗ-(діетиламіно)пропокси1-4-(3-(гідроксиметил)-2-метилфенілІ|аміно)-7-метоксихінолін-3-карбоксамід, ісе) 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-7-метокси-6-(2-(метиламіно)етоксихінолін-3-карбоксамід, ї- 4-(2-етилфеніл)аміно)|-7-метокси-6-ІЗ-(піридин-4-іламіно)упропоксиЇхінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно)|-7-метокси-6-І3-((2-аміно-2-оксоетил)аміно)пропокси|)хінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно|-7-метокси-6-І3-(1Н-піразол-З-іламіно)пропокси)хінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно|-7-метокси-6-І3-(2-піридин-2-іламіно)пропоксиЇхінолін-3-карбоксамід, « етил. 4-(3-(амінокарбоніл)-4-Ч2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-б-метоксихінолін-7-іл)окси|бутаноат, з с 7-ІЗ--(діетиламіно)пропокси1|-6-метокси-4-((2-метоксифеніл)аміноїхінолін-3-карбоксамід,
. 7-ІЗ--етиламіно)пропокси1|-6-метокси-4-Ч2-«трифлуорметил)фенілі|аміно)хінолін-3-карбоксамід, и?» 7-ІЗ--етиламіно)пропокси1-4-((2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно1|-7-ІЗ-(ізопропіламіно)пропокси|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 7-ІЗ--етиламіно)пропокси1-4-Ч2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, -І 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-б-метокси-7-ІЗ-(пропіламіно)пропокси)хінолін-3-карбоксамід, 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси)-4-(2-етилфеніл)аміно)-б-метоксихінолін-3-карбоксамід, Ме, 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, - 7-ІЗ--(діетиламіно)пропокси1-4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, ве 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси1)-4-((2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, Ге 7-ІЗ--(діетиламіно)пропокси1-4-((2-етил-3-(гідроксиметил)фенілІ|аміно)-б-метоксихінолін-3-карбоксамід, 7-13-(2-етоксіетил)аміно|Іпропокси)-4-(2-етилфеніл)аміно)|-б-метоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно)|-6-метокси-7-(З-тіоморфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, 4-(3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл|аміно)-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, Ф) 7-ІЗ-П1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)упропокси1-4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, ка 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метокси-7-(3З-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, во 4-(3-(гідроксиметил)-2-метилфенілі|аміно)-7-ІЗ-(З-гідроксипіперидин-1-іл)упропокси)-б-метоксихінолін-3-карб оксамід, 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метокси-7-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропоксиЇхінолін-3-карбокса МІД, 7-(3-азепан-1-ілпропокси)-4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 65 6,7-диметокси-4-(2-(метилтіо)феніл|аміно)хінолін-3-карбоксаміду трифлуорацетат, 6,7-диметокси-4-((4-метокси-2-метилфеніл)аміноїхінолін-3-карбоксамід,
4-(2-бром-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбоксамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука формули (І), яку визначено в будь-якому з пп. 1-7, для використання у терапії, за умови, що сполукою не є 4-(3-броманіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід та 4-(2,4-дихлораніліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід.
9. Сполука формули (ІА): Ан о ; (А) вт (й тя чн. в м в якій Аг є фенілом, заміщеним етилом, пропілом, гідроксиметилом або СОН, або двічі заміщеним метилом та гідроксиметилом; В" є метоксилом, етоксилом або групою ОСНоСОМН», ОСНоСНоОСН» або О(СНорМв в, де р дорівнює 2 або 3, а В? та ВЕ? є гідрогеном, метилом, етилом або пропіл, або разом В та во утворюють піролідинове, імідазольне або морфолінове кільце; В? є метоксилом, етоксилом або О(СНО)МА "Ве, де р дорівнює 2, З або 4, а К" та КЗ є гідрогеном, метилом або етилом, або один з Б" або КВ? є метилом, а інший є піридилом або піразолом, або Б" та КЕ? утворюють піперидинове, гідроксипіперидинове, тіоморфолінове, морфолінове, піролідинове, 2,6-диметилморфолінімідазольне або триазольне кільце, Га або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, за умови, що коли А є фенілом, заміщеним етилом або пропілом, або двічі заміщеним метилом, то В та К2 о не є обидва метоксилом, Б" та КЕ? не є обидва етоксилом або один з В'/К? не є метоксилом, коли інший є етоксилом.
10. Сполука за п. 9, яку вибрано з групи: с 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-2-(метил(4-піридиніл)аміно|етокси)-3-хінолінкарбоксамід, « 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-І3-(4-тіоморфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-І(3-(1-піперидиніл)пропокси)|-3-хінолінкарбоксамід, «-- 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-7-(3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, «со 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси)-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-І(З--диметиламіно)пропокси1|-4-(3З-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, - 7-І3-К2К,65)-2,6-диметилморфолініл|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-6-метокси-3-хінолінкарб оксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-І3-(4-морфолініл)пропокси|-З-хінолінкарбоксамід, « 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-І4-(4-морфолініл)бутокси1|-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-3-(метил(4-піридиніл)іаміно|пропокси)-3-хінолінкарбоксамід, т с 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-(2-(метиламіно)етокси|-3-хінолінкарбоксамід, ч 7-і3-(25,65)-2,6-диметилморфолініл|пропокси)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-б-метокси-3-хінолінкарб -» оксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-І3-(1Н-імідазол-1-іл)упропокси)|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2-аміноетокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, - б-метокси-4-(2-(метилсульфаніл)аніліно|-7-ІЗ-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, б б-метокси-7-І3-(4-морфолініл)пропокси|-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-І(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)упропокси)|-3-хінолінкарбоксамід, - 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-(2-(метиламіно)етокси|-3-хінолінкарбоксамід, їз 20 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-(3-гідроксипропокси)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, ІК) б-метокси-7-(2-(4-морфолініл)етокси)|-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-7-метокси-6-(2-(1-піролідиніл)етокси)|-3-хінолінкарбоксамід, 3-13-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4-хінолінілІіаміно)-2-метилбензойна кислота, 22 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, Ге! 4-(2-етиланіліно)-7-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси|-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-І3-(2-гідроксіетил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, де 7-метокси-6-12-(4-морфолініл)етил|аміно)-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-І3-(1Н-імідазол-1-іл)упропокси)|-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 60 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-(2-(1-піролідиніл)етокси|-3-хінолінкарбоксамід, 7-(3-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, метил 4-13-(амінокарбоніл)-6-метокси-4-(2-толуїдино)-7-хінолініл)окси)бутаноат, 4-ІЗ--амінометил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-13-(1Н-імідазол-1-іл)пропілІаміно)-7-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 65 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-7-метокси-6-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2-(диметиламіно)етокси|-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід,
4-ІЗ-(ціанометил)-2-метиланіліно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-І3-(2-аміно-2-оксоетил)-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-(3З-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-7-метокси-6-(3-(4-морфолініл)пропокси|-3-хінолінкарбоксамід, 4-ІЗ-(гідроксиметил)-2-метиланіліно|-7-метокси-6-(2-(4-морфолініл)етокси)|-3-хінолінкарбоксамід, та її фармацевтично прийнятні солі.
11. Сполука за п. 9, яку вибрано з групи: 4-(2-етилфеніл)аміно)|-7-метокси-6-ІЗ-(піридин-4-іламіно)упропоксиЇхінолін-3-карбоксамід, 70 4-(2-етилфеніл)аміно|-7-метокси-6-І3-((2-аміно-2-оксоетил)аміно|пропокси/|-хінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно|-7-метокси-6-І3-(1Н-піразол-З-іламіно)пропокси)хінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно)|-7-метокси-6-ІЗ-(піридин-2-іламіно)пропоксиЇхінолін-3-карбоксамід, етил. 4-(3-(амінокарбоніл)-4-Ч2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-б-метоксихінолін-7-іл)окси|бутаноат, 7-ІЗ--(діетиламіно)пропокси1|-6-метокси-4-((2-метоксифеніл)аміноїхінолін-3-карбоксамід, 7-ІЗ--етиламіно)пропокси1|-6-метокси-4-Ч2-«трифлуорметил)фенілі|аміно)хінолін-3-карбоксамід, 7-ІЗ--етиламіно)пропокси1-4-((2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно1|-7-ІЗ-(ізопропіламіно)пропокси|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 7-ІЗ--етиламіно)пропокси1-4-Ч2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-б-метокси-7-ІЗ-(пропіламіно)пропокси)хінолін-3-карбоксамід, 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси)-4-(2-етилфеніл)аміно)-б-метоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, 7-ІЗ--(діетиламіно)пропокси1-4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, 7-ІЗ--диметиламіно)пропокси)-4-Ч2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, сч 7-ІЗ--(діетиламін)пропокси)-4-12-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 7-І3-(2-етоксіетил)аміно|пропокси)-4-((2-етилфеніл)аміно|-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, і) 4-(2-етилфеніл)аміно|-6-метокси-7-(3-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етилфеніл)аміно)|-6-метокси-7-(З-тіоморфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, 4-(3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл|аміно)-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, с зо 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метокси-7-(3З-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, - 4-(3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл|аміно)-7-І3-(3-гідроксипіперидин-1-іл)упропокси|-6-метоксихінолін-3-карб «- оксамід, 4-(2-етил-3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-метокси-7-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропоксиЇхінолін-3-карбокса ісе) Зв Мід, ї- та її фармацевтично прийнятні солі.
12. Сполука формули (ІА) для використання як терапевтичного засобу.
13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. « ші с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних . мікросхем", 2006, М 7, 15.07.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і и?» науки України. -І (22) - їз 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA2003109525A 2001-05-11 2002-06-05 4-anilinoquinoline-3-carboxamides and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical composition containing them UA76142C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101675A SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Novel composition
PCT/SE2002/000875 WO2002092571A1 (en) 2001-05-11 2002-05-06 Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76142C2 true UA76142C2 (en) 2006-07-17

Family

ID=20284085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003109525A UA76142C2 (en) 2001-05-11 2002-06-05 4-anilinoquinoline-3-carboxamides and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical composition containing them

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7037925B2 (uk)
EP (1) EP1387830A1 (uk)
JP (1) JP2004533452A (uk)
KR (1) KR20040007547A (uk)
CN (1) CN1286815C (uk)
AR (1) AR037489A1 (uk)
BG (1) BG108325A (uk)
BR (1) BR0209431A (uk)
CA (1) CA2446717A1 (uk)
CZ (1) CZ20033034A3 (uk)
EE (1) EE200300544A (uk)
HU (1) HUP0401339A2 (uk)
IL (1) IL158517A0 (uk)
IS (1) IS7016A (uk)
MX (1) MXPA03010207A (uk)
MY (1) MY134136A (uk)
NO (1) NO20034992D0 (uk)
NZ (1) NZ529302A (uk)
PL (1) PL366766A1 (uk)
RU (1) RU2281940C2 (uk)
SE (1) SE0101675D0 (uk)
SK (1) SK13712003A3 (uk)
UA (1) UA76142C2 (uk)
WO (1) WO2002092571A1 (uk)
ZA (1) ZA200308350B (uk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2005009971A1 (ja) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩
PT2213661E (pt) 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
GB0322722D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2005237254B2 (en) * 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
EP1802591B1 (en) 2004-10-12 2012-01-11 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
MX2007004465A (es) * 2004-10-19 2007-05-07 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina.
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US20090076075A1 (en) * 2006-03-02 2009-03-19 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
AU2007225088B2 (en) 2006-03-13 2012-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
SI2010496T1 (sl) * 2006-04-14 2010-11-30 Astrazeneca Ab anilinokinolin karboksamidi kot inhibitorji CSF R kinaze
WO2007139496A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Clanotech Ab Quinoline derivatives acting as tyrosine kinase inhibitors
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2008000191A1 (es) * 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
WO2009035634A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Activx Biosciences, Inc. Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
CN102344457B (zh) 2007-09-12 2015-07-22 杏林制药株式会社 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
MX2010011463A (es) 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2011520804A (ja) * 2008-05-07 2011-07-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
JPWO2010058846A1 (ja) * 2008-11-21 2012-04-19 アステラス製薬株式会社 ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
BRPI1008974A2 (pt) 2009-03-11 2017-06-06 Kyorin Seiyaku Kk composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir ou melhorar uma doença mediada com gsk-3
AR076550A1 (es) 2009-05-06 2011-06-22 Portola Pharm Inc Inhibidores de la janus tirosina kinasa (jak)
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
ES2565627T3 (es) 2010-07-30 2016-04-06 Oncotherapy Science, Inc. Derivados de quinolina e inhibidores de MELK que contienen los mismos
UY33549A (es) * 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
SG192769A1 (en) 2011-03-04 2013-09-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CA3094793A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
JP2016510000A (ja) 2013-02-20 2016-04-04 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
RU2662810C2 (ru) 2013-02-21 2018-07-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Хиназолины в качестве ингибиторов киназы
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
NZ719185A (en) 2013-11-01 2017-11-24 Kala Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2016125187A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 Council Of Scientific & Industrial Research Novel quinoline derivatives and preparation thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20190051010A (ko) 2016-09-08 2019-05-14 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정형 및 그의 용도
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10723701B2 (en) 2016-10-18 2020-07-28 Beijing Konruns Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolyl-substituted carboxylic acid compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical composition of the same, and use of the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037925A (en) * 1958-04-09 1962-06-05 Smith Corp A O Cathodically protected structure and method of making same
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6313129B1 (en) * 1998-08-21 2001-11-06 Hughes Institute Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034992D0 (no) 2003-11-10
WO2002092571A1 (en) 2002-11-21
HUP0401339A2 (hu) 2004-12-28
US20060173034A1 (en) 2006-08-03
MXPA03010207A (es) 2004-03-10
US7037925B2 (en) 2006-05-02
IL158517A0 (en) 2004-05-12
US20040248923A1 (en) 2004-12-09
MY134136A (en) 2007-11-30
CN1286815C (zh) 2006-11-29
SK13712003A3 (en) 2004-10-05
EE200300544A (et) 2004-02-16
IS7016A (is) 2003-11-05
RU2003131679A (ru) 2005-05-10
PL366766A1 (en) 2005-02-07
AR037489A1 (es) 2004-11-17
ZA200308350B (en) 2005-01-27
BG108325A (bg) 2004-11-30
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11
KR20040007547A (ko) 2004-01-24
CZ20033034A3 (en) 2004-06-16
NZ529302A (en) 2004-08-27
JP2004533452A (ja) 2004-11-04
CA2446717A1 (en) 2002-11-21
EP1387830A1 (en) 2004-02-11
CN1507434A (zh) 2004-06-23
RU2281940C2 (ru) 2006-08-20
BR0209431A (pt) 2004-08-03
HU0401339D0 (en) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76142C2 (en) 4-anilinoquinoline-3-carboxamides and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical composition containing them
US20080153799A1 (en) Novel Quinoline-Carbaxamides as Jak3 Kinase Modulators
ES2900263T3 (es) Modulador de regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y proceso de fabricación del modulador
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
CN103153996B (zh) 作为激酶抑制剂的喹啉和喹喔啉衍生物
US20080139558A1 (en) Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
ES2288615T3 (es) Nuevos derivados de piridinamida y su uso.
CN113329999A (zh) 具有雄激素受体降解活性的新型取代的喹啉-8-甲腈衍生物及其用途
AU6159499A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
CA2353636A1 (en) Quinolinecarboxamides as antiviral agents
WO2012143415A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors
CZ158098A3 (cs) Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2)
EP1109544A1 (en) Potassium channel inhibitors and method
EP2821401A1 (en) Heterocyclic compound and use therefor
AU2005273612A1 (en) Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
CN107835810A (zh) 作为hdac1/2抑制剂的哌啶衍生物
EP1560828B1 (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands
AU2021410119A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
CN101460223A (zh) 用作诱导型一氧化氮合成酶抑制剂的喹诺酮类
JP2009512669A (ja) Ｉｖ型ホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ４）の阻害剤としてのシンノリン化合物
AU2002306038A1 (en) Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides
EP1156047B1 (en) 6-substituted-7- heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both
JPH0753715B2 (ja) ベンゾヘテロ環化合物
CN120943813A (zh) Mas相关g蛋白受体x2的抑制剂
HK40073265B (zh) 抗细菌化合物