UA76837C2 - N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек - Google Patents

N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек Download PDF

Info

Publication number
UA76837C2
UA76837C2 UA20040907721A UA2004907721A UA76837C2 UA 76837 C2 UA76837 C2 UA 76837C2 UA 20040907721 A UA20040907721 A UA 20040907721A UA 2004907721 A UA2004907721 A UA 2004907721A UA 76837 C2 UA76837 C2 UA 76837C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
heteroaryl
aryl
heterocyclyl
group
arylalkyl
Prior art date
Application number
UA20040907721A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Елі М. Воллас
Джозеф П. Ліссікатос
Джозеф П. ЛИССИКАТОС
Брайан Т. Герлі
Еллісон Л. Марлоу
Эллисон Л. МАРЛОУ
Original Assignee
Еррей Байофарма Інк.
Эррей Байофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еррей Байофарма Інк., Эррей Байофарма Инк. filed Critical Еррей Байофарма Інк.
Publication of UA76837C2 publication Critical patent/UA76837C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Запропоновано сполуки формули І I та їх фармацевтично прийнятні солі і проліки, де W, R1, R2, R7, R9, R10 визначено в описі. Такі сполуки є інгібіторами МЕК і можуть бути використані у лікуванні таких гіперпроліферативних хвороб, як рак і запалення у ссавців. Також запропоновано спосіб застосування таких сполук у лікуванні гіперпроліферативних хвороб у ссавців і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується ряду алкілованих похідних (1Н-бензоімідозол-5-іл)-(4-заміщений-феніл)-аміну, які 2 можуть бути використані у лікуванні таких гіперпроліферативних хвороб, як рак і запалення, у ссавців. Винахід стосується також способу використання таких сполук у лікуванні гіперпроліферативних хвороб у ссавців, зокрема у людини, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки.
Клітинна сигналізація через рецептори фактора росту і кінази протеїну є важливим регулятором росту клітин, їх проліферації і диференціації. При нормальному рості клітин фактори росту через активування 70 рецептора (тобто РОСЕ або ЕСЕ та ін.) активують шляхи кінази МАР. Одним з найважливіших і найкраще зрозумілих шляхів кінази МАР, які беруть участь у нормальному і неконтрольованому рості клітин, є шлях кінази
Каз/каї. Активна з'єднана СТР Каз призводить до активування і непрямого фосфорилування кінази Каї. Тоді Каї фосфори-лує МЕК" і 2 на двох серинових залишках (5218 і 5222 для МЕКЧ1 і 5222 і 5226 для МЕКЗ) (АНп еї аї,
Меїйїйодвз іп Епгутоіоду 2001, 332, 417-431). Активована МЕК фосфорилує її єдині відомі субстрати, кінази МАР, 12 ЕВКІ1і2. Фосфорилування ЕКК через МЕК відбувається на У204 і 1202 для ЕКК"! і 185 і Т183 для ЕКК?2 (Апп еї аї, Меїйодз іп Еплутоіоду 2001, 332, 417-431). Фосфорилована ЕКК димеризує і здійснює транслокацію до ядра, де вона накопичується (КпоКпіаїсНем еї аї, СеїЇ 1998, 93, 605-615). У ядрі ЕКК бере участь у декількох важливих функціях клітини, включаючи (але без обмеження) ядерне транспортування, трансдукцію сигналів, відновлення ДНК, складання і транслокацію нуклеосоми і обробку і трансляцію тКМА (АнНп еї аї, МоіІесціаг Сеї 2000,6, 1343-1354). Взагалі обробка клітини факторами росту призводить до активування ЕКК" і 2, що викликає проліферацію і, у деяких випадках, диференціацію (І емуіз еї а), Аду. Сапсег Кезв. 1998, 74, 49-139).
При проліферативних хворобах генетичні мутації і/або надекспресія рецепторів фактора росту, протеїнів сигналізації униз або кінази протеїну, які беруть участь у створенні шляху кінази ЕКК, призводить до неконтрольованої проліферації клітин і, як результат, до утворення пухлини. Наприклад, деякі раки містять с 29 мутації, результатом яких є безперервне активування цього шляху, зумовлене безперервним продукуванням Го) факторів росту. Інші мутації можуть викликати дефективне деактивування активованого комплексу з'єднаного
СТР Каз, що знову викликає активування шляху кінази МАР. Онкогенні форми Каз, що зазнали мутації, знаходять у 5095 випадків раку ободової кишки і більш, як у 9095 випадків раку підшлункової залози, а також у багатьох інших типах раку (Копі еї аїЇ., Зсіепсе 1993, 260, 1834-1837). Нещодавно мутації ЬКаї були в ідентифіковані у більш, як 6095 випадків злоякісної меланоми (Оаміев, Н. еї аїЇ., Майшге 2002, 417, 949-954). со
Ці мутації БКаї призводять до нерегульованого активного каскаду кінази МАР. Вивчення зразків первинних пухлин і ліній клітин також показало нерегульоване або надмірне активування шляху кінази МАР у випадках раків со підшлункової залози, ободової кишки, легенів, яєчника і нирок (Нозпіпо, К еї аіІ., Опсодепе 1999 18, 813-822) Ге)
Тому існує сильна кореляція між раками і надактивним шляхом кінази МАР, як результатом генетичних мутацій. 3о Оскільки неконтрольоване або надмірне активування каскаду кінази МАР грає вирішальну роль у в проліферації і диференціації клітин, вважають, що інгібування цього шляху може бути корисним у випадках гіперпроліферативних хвороб МЕК є ключовим фактором у цьому шляху, оскільки він є нижчим за Каз і Каї Крім того, вона є привабливим об'єктом терапії, оскільки єдиними відомими субстрати для фосфорилування МЕК є « кінази МАР, ЕКК"! і 2 Було показано декількома дослідженнями, що інгібування МЕК є потенційно терапевтично З цінним Наприклад, було показано, що інгібітори малих молекул МЕК інгібують розвиток пухлини у людини на с ксеротрансплантатах у голих мишей (|Зероїйні еороїа еї аї, Майге-Меадісіпе 1999, 5 (7), 810-816, Тгаснеї еї аї, :з» ААСК АргіїЇ 6-10, 2002, Ровіег 55426, Тесіє, Н. ІВС 2" |пегпайопа! Сопіегепсе ої Ргоїєїп Ктазев, Зеріетбег 9-10, 2002), блокують статичну алодинію у тварин МУО 01/05390, 25/01/2001) і інгібують ріст клітин гострої мієлоїдної лейкемії (МіїІейа ечцаї, ОСіїп Іпмеві 2001,708(6), 851-859) -1 395 Інгібітори малих молекул МЕК були описані Принаймні 13 заявок на патенти були подані протягом останніх років (05 5 525 625 від 24/01/1995, МУО 98/43960 від 8/10/1998, МО 99/01421 від 14/01/1999, МО 99/01426 від
Ге) 14/01/1999, УМО 00/41505 від 20/07/2000, МО 00/42002 від 20/07/2000, МО 00/42003 від 20/07/2000, УМО 00/41994 со від 20/07/2000, МО 00/42022 від 20/07/2000, УМО 00/42029 від 20/07/2000, УМО 00/68201 від 16/11/2000, МО 01/68619 від 20/09/2001, і УМО 02/06213 від 24/01/2002. (95) 50 Винахід стосується алкілованих (1Н-бензоімідазол-5-іл)-(4-заміщений феніл)-амінових сполук формули | і їх «мч фармацевтично прийнятних солей і проліків, які є корисними при лікуванні гіперпроліферативних хвороб
Зокрема, винахід стосується сполук формули І, які діють як інгібітори МЕК Винахід включає також рецептури, які містять сполуки формули І і способи застосування цих сполук для лікування пацієнтів, що потребують такого лікування Крім того, описано способи отримання інгібіторних сполук формули І. 59 Відповідно, винахід стосується сполук формули
Ф) іме) 60 б5
. ! то ій ой; «Н ще сш ШИ Я А в й Жов пана Що і їх фармацевтично прийнятних солей, проліків і сольватів, де
В", 82, ВЗ ї КО незалежно вибрані серед гідрогену, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОВ3, -С(О)Б3, -С(0О)ОК3, Мв'с(0ОВ?, -осС(ОВЗ, -Ме"50о8?, -802МвЗ", -МВ'С(ОВЗ, -сС(ОМеЗВ?, -Мебс(оМеЗв", -МеЗС(МСММеЗВ", -МВЗВ! сі
С.-С.ралкілу, Со-Сіралкенілу, Со-Суралкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сз-Социклоалкілалкілу, -5(0)(С4-Свалкіл), -Б(О)(СВ В) п-арилу, арилу, арила-лкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, сч дв -О(СВ"ВУ) п-арилу, -МЕ(СВ" В) п-арилу, -Ф(СВ" В) п-гетероарилу, -МЕ(СВ"Е) п-гетероарилу, -Ф(СВ" ВУ) п-гетероциклілу і -МА(СВЕ"ВЗУ) -гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, о циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МЕ750289, -5БОМВЗВ?, -С(0О)83, -С(0)ОВ3, -осС(ОВ3, -Мв'с(0)Ов?, ве «ме"є(оКУ, «(ОМА «МАК, «МАЗС(О)МА в", -МАЗС(МСМ)МА В", «ОКУ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, (є гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу,
ВЗ вибрана серед гідрогену, трифлуорметилу і С.-Суралкілу, Со-Сіоалкенілу, /С.4-С-ралкінілу, со
С.-С.дциклоалкілу, Сз-Сіоциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і «о гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алюнільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ге ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МКЗОЖ", -ЗОМАК", -С(ОК, -ФЩО)ОК, -ОС(ОЖ, -МА'Є(О)ОК", -МА'Є(ОК", -С(ОМА КК", -5", -5(О)", -50оК, -МА'К", -МКЕЄ(ОМАТК", -МАЕС(МСММА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і « дю гетероциклілалкілу, з
КУ Її Кк" незалежно вибрані серед гідрогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу арилу і арилалкілу, с К" вибрана серед нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу, або :з» будь-які дві з КК, АК", Кк" або К"" можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними серед галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, -1 15 трифлуорметоксилу, азидогрупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, або (2) 31 в! можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-ч-ленне карбоциклічне, о гетероарильне або гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними 5р Серед галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи о -МА ЗОМ", -5О2МАяК", -ФЩОКЖ, -С(О)ОК, -ОС(ОЖж, -МКСТ(ОК", -МЕЄ(ОЖ", -С(О)МА'К", -5ОоК"" -МА'К" «м -МКЕЄ(ОМАТ", -МА'СЄ(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, і гетероциклілалкіл, або 271 В? незалежно є гідрогеном або СгСе алкілом, або
ВЛ Во можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними о серед галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, іме) -МА ЗОМ", -5ОоМАК", -С(О)К", -ФООК, «ОС, -МА"С(О)ОК", -МАЄ(ОЖК", -«С(ОМА'К", -5027, -МА'К", -МКЕЄ(ОМАТК", -МАЕС(МСММА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і бо гетероциклілалкілу,
ВЗ вибрана серед трифлуорметилу і С.-С.ралкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алюльна циклоалкільна, арильна, гетероалильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МКЗОЖ", 65 -5ОМАК, -щЩОЖК, -К0ОК, -оОФС()К, -МКС(ОвК", -МА'Є(ОЖ", -С(ОМАЯК", -5О,К", -МАК, -МКЕЄ(ОМАТК", -МАЕС(МСММА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу,
В вибрана серед гідрогену і С.і-Сіоалкілу, Со-Сіралкенілу, Со-Сзроалкінілу, Са-С-оциклоалкілу,
С.-С. дциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК7502589, -502МВВ", -С(ОКУ, -(кФОовЗ, -ос(овЗ -Мв'с(0)ов9, -Мв'с(ОВ3, -с(0)МеЗВ", -50289, -МеЗВ", 0 -МеАЗС(ОМА В, -МАЗС(МСММе ЗВ, -ОВ3, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, то МУ вибрана серед гетероарилу, гетероциклілу, -С(0О)ОБ3, -С(О)МеЗВЕ?, -С(О)МВЛОВЗ, -С(ОВК' ОКУ, -ФОХС.-Сіоциклоалкіл), -С(ОХС1-Суралкіл), -С(ОХарил), -С(О)Х(гетероарил) і -С(О)(гетероцикліл), кожне з яких, як варіант, заміщене 1-5 групами, незалежно вибраними серед -МА ЗВ, -ОВ3, -В7 і
С.-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу і Со-С-оралкінілу, кожне з яких, як варіант, заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними серед -МАЗВ і -ОКЗ, т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і дорівнює 1 або 2
Новими сполуками, що входять в об'єм винаходу, є ті, що описуються загальною формулою І, наведеною вище, і їх фармацевтично прийнятні солі і проліки.
Винахід також включає сполуки формули !, де К'/ є С.-Суралкілом, Са-С,циклоалкілом або
С.-С циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлу-орметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК780289, -5025М8387, -С(ОВ3, -С(0Ов3, -оС(ОВ3 -50583, -МА"С(О0ОВ9, -МА"С(ОВУ, с 29 -Б(О)МАзвя, МАЗВЯ, МАРОС(О)МВЗВ, -МАбС(МСМІМВЗВУ, -ОБ3, арилу, гетероарилу, арилалкілу, (3 гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероцикліл алкілу.
Винахід також включає сполуки формули І, де КЕ є гідрогеном або галогеном, і ВО є гідрогеном.
Винахід включає також сполуки формули І, де М/ є -Ч(ООВЗ або -С(О)МА"ОКЗ, м зо Винахід стосується також сполук формули ІІ: со м З со (Се) и Н ч- й М « - - по ! з А - лм
М ші -І
Ме. де М, В", В", ВУ ї ВО є такими, що були визначені вище для формули І. (ее) Винахід також включає сполуки формули І, в яких К / є С.-Суралкілом, Сз-Сциклоалкілом або сю 50 С.-С циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, "м азидогрупи, -МК780289, -5025М8387, -С(ОВ3, -С(0Ов3, -оС(ОВ3 -50583, -МА"С(О0ОВ9, -МА"С(ОВУ, -ФЩ(О)МАКЗвЯ, -МАеЗВ?!, -Ме5С(ОМеЗВ?, -МеЗС(МСМ)МВЗВ?, -ОБКЗ, о арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу. 99 Винахід також включає сполуки формули ЇЇ, де ВЕ є гідрогеном або галогеном, і ее гідрогеном. (Ф) Винахід також включає сполуки формули ІІ, де М/ є -С(ФО)ОВ3 або-С(О)МВ" ОКУ, г Винахід також включає сполуки формули ПІ: 60 б5 дих ТІ
НК. й, 8. п 4; се
Но од 70 | . : | ї
Що шій й : ні щу й де й Ин. я хі в у ї ш сій 7 с з
КЕ 1. Же де В", В, ВК і КЕ? є такими, що визначені вище для формули І, і А є -ОКЗ або -МЕ"С(ОВЗ, девЗі в є такими, що визначені вище для формули І.
Винахід також включає сполуки формули Ш, в яких К є С 4-Сіралкілом, Сз-С,циклоалкілом або
С3-С,циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК780289, -5025М8387, -С(ОВ3, -С(0Ов3, -оС(ОВ3 -50583, -МА"С(О0ОВ9, -МА"С(ОВУ, с 75 С(ОМАзВя, МАВ, -МЕбС(ОМАЗВУ, -МеЕ5С(МСММА ЗВ, -ОБ3, оарилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу.
Винахід також включає сполуки формули І, де КЗ є гідрогеном або галогеном.
Винахід також включає сполуки формули І, де ее гідрогеном або нижчим алкілом, коли А є -ОВЗі в є че гідрогеном, коли А є -МЧЕ"С(ОВ3.
Винахід також включає сполуки формули Іа: Шк с
Ша о (Се)
А в! ї- ші с ;» 8 в" "о ЕЕ І -І
Ф Усно (ее) о 70 де В", В, ВК і КЕ? є такими, що визначені вище для формули І, і А є -ОКЗ або -МЕ"С(ОВЗ, девЗі в є такими, що визначені вище для формули І. і Винахід також включає сполуки формули Ша, в яких БК / є С.і-Сзоалкілом, Сз-Сциклоалкілом або
С.-С циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними вв Серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МЕ750285, -5802МВЗВ7, -С(О)В3, -С(0)Ов3, -ОоС(ОВ, -50283, -МЕ"єЄ(0Ов5, -МЕ!С(ОВУ, іФ) -ФЩ(О)МАКЗвЯ, -МАеЗВ?!, -Ме5С(ОМеЗВ?, -МеЗС(МСМ)МВЗВ?, -ОБКЗ, о арилу, гетероарилу, арилалкілу, ко гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу.
Винахід також включає сполуки формули Іа, де ЕЗ є гідроген або галогеном. 6о0 Винахід також включає сполуки формули Іа, де ВЗ є гідрогеном або нижчим алкілом, коли А є -ЯВКЗ ів є гідрогеном, коли А є -МЕ!С(О,
Якщо не визначено інакше, у цьому описі використано такі терміни.
Терміни "С.-Сралкіл", "алкіл" і "нижчий алкіл" визначають лінійні або розгалужені ланцюгові алкільні групи з 1-10 атомами карбону, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, втор-бутил, трет-бутил, бо пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, З-гексил, З-метилпентил, гептил, октил тощо.
Бажаним алкільним радикалом є С.--Свалкіл зокрема С.--Сзалкіл.
Терміни "С.-Сралкеніл", "нижчий алкеніл" і "алкеніл" визначають лінійні або розгалужені гідрокарбонові радикали з 2-10 атомами карбону і принаймні одним подвійним зв'язком і включають, наприклад, етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл, 1-пент-3-еніл, 1-гексо-б-еніл тощо. Бажаним є нижчий алкеніл з 3-5 атомами карбону.
Терміни "Со-Сіралкініл", "нижчий алкініл" і "алкініл" визначають лінійні або розгалужені гідрокарбонові радикали з 2-10 атомами карбону і принаймні одним потрійним зв'язком і включають етиніл, пропиніл, бутиніл, пентин-2-іл тощо. Бажаним є алкініл з 3-5 атомами карбону.
Термін "галоген" означає флуор, бром, хлор і йод.
Термін "арил" визначає ароматичну карбоциклічну групу з одним кільцем (наприклад феніл), декількома 7/о Кільцями (наприклад, біфеніл), або декількома конденсованими кільцями в яких принаймні одне є ароматичним, (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, нафтил) як варіант, моно-, ди, або тризаміщеним, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкоксилом, трифлуорметилом, арилом, гетероарилом і гідроксилом.
Термін "гетероарил" означає системи одного або більше ароматичних кілець, тобто 5-, 6-, або 7--ленних таких кілець, включаючи системи злитих кілець (принаймні одне з яких є ароматичним) з 5-10 атомами, які /5 Містять принаймні 1-4 сгетероатоми, вибрані серед нітрогену, оксигену або сульфуру. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензоімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, пірадазиніл, триазиніл, ізоїндоліл, піридиніл пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотюфеніл бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. Це визначення включає спірокомпоненти. Гетероарильні групи є, як варіант, моно-, ди-, або тризаміщеними, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкоксилом, галогеналкілом, арилом, гетероарилом і гідроксилом.
Термін "карбоцикл", "карбоцикліл", "циклоалкіл" або "Сз-С.оцикпоалкіл" означає насичені карбоциклічні радикали з 3-10 атомами карбону. Циклоалкіл може бути моноциклічною або поліциклічною злитою системою і сч г Може бути злитим з ароматичним кільцем. Прикладами таких радикалів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Тут циклоалкільні групи є незаміщеними або, якщо вказано, заміщеними в одній або більше і) придатних для заміщення позиціях різними групами Такі циклоалкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені наприклад, С.--Свалкілом, Сі-Свалкоксилом, галогеном, гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, аміногрупою, моно(С.-Св)алкіламіногрупою, ди(С4-Св)алкіламіногрупою Со-Свалкенілом, Со-СвалкінілоМм, р.
С1-Свгалогеналкілом, Сі-Свгалогеналкоксилом, аміно(С.--Св)алкілом, моно(С.-Св)алкіл аміно(С4-Св)алкілом або ди(С1-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкілом. о
Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" означає одну або більше карбоциклічних кільцевих систем з 5-, 6-, со або 7--ленними кільцями, що включають злиті кільцеві системи з 4-10 атомів, які містять принаймні 1-4 гетероатоми, вибрані серед нітрогену, оксигену або суль фуру, за умови, що кільце групи не містить двох ісе) суміжних атомів О або 5. Злитою системою може бути гетероцикл, злитий з ароматичною групою. Бажані ї- гетероцикли включають, але без обмеження, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротюпіраніл, піперидин, морфолін, тіоморфолін, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, ацетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, « 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, ета) с дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло!|3.1.О)гексаніл,
З-азабіцикло|4.1.0)гептаніл, азабіцикло|2.2.2)гексаніл, ЗН-індоліл і хінолізиніл. Винахід включає також ;» спірокомпоненти. Вищезазначені групи як похідні груп, перелічених вище, можуть бути С-приєднаними або
М-приєднаними, коли це можливо. Наприклад, групи, що походять від піролу можуть бути пі рол-1-ілом (М-приєднаним) або пірол-3-ілом (С-приєднаним). Групи, що походять від імідазолу, можуть бути імідазол-1-ілом -І (М-приєднаним) або імідазол-3-ілом (С-приєднаним). Прикладом гетероциклічної групи, у якій 2 кільцеві атоми карбону заміщено оксо-(-О)компонентом, є 1,1-діоксотіоморфолініл. Тут гетероцикличні групи є незаміщеними
Ме, або, якщо зазначено, заміщеними в одній або більше придатних для заміщення позиціях різними групами.
Го! Наприклад, такі гетероциклічні групи можуть бути, як варіант, заміщені, наприклад, С .4-Свалкілом, 5р 0 С1-Свалкоксилом, галогеном, гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, аміногрупою, о моно(С.-Св)алкіламіногрупою, ди(С4-Св)алкіламіногрупою, Со-Свалкенілом, Со-Свалкінілом, "М С.-Свгалогеналкілом, С.--Свгалогеналкоксилом, аміно(Сі-Св)алкілом, моно(С.4-Св)алкіламіно(С -Св)алкілом або ди(С.4-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкілом.
Термін "арилалкіл" означає алкільний компонент (визначений вище), заміщений одним або більше арильними в Компонентами (визначеними вище) Бажаними арилалкільними радикалами є арил-С;/ залкіли. Прикладами є бензил, фенілетил тощо.
Ф) Термін "гетероарилалкіл" означає алкільний компонент (визначений вище) заміщений гетероарильним ка компонентом (також визначеним вище). Бажаними гетероарилалкільними радикалами є 5- або б-членні гетероарил-С 1. залкіли. Прикладами є оксазолілметил, піридилетил тощо. во Термін "гетероциклілалкіл" означає алкільний компонент (визначений вище), заміщений гетероциклільним компонентом (також визначеним вище). Бажаними гетеро-циклілалкільними радикалами є 5- або б-членні гетероцикліл-С, залкіли Прикладом є тетрагідропіранілметил
Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільний компонент (визначений вище), заміщений циклоалкільним компонентом (також визначеним вище) Бажаними гетероциклільними радикалами є 5- або б-членні 65 циклоалкіл-С.4 залкіли. Прикладом є циклопропілметил. "Ме" означає метил, "ЕС" - етил, "Ви" - бутил і "Ас" -- ацдетил.
Вираз "фармацевтично прийнятна сіль", якщо не вказано інше, включає солі кислотних і основних груп, які можуть бути присутні у сполуках винаходу. Сполуки винаходу, які є природно основними можуть утворювати багато солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислотами, які можуть бути використані для приготування фармацевтично прийнятних адитивно-кислотних солей з такими основними сполуками винаходу, є ті, які утворюють нетоксичні адитивно-кислотні солі, тобто солі, що містять такі фармацевтично прийнятні аніони, як ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід кальцію, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едисліат, естолат, езилат, етилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилресорцинат, гідрабамін, гідробромід, 7/о гідрохлорид, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат олеат, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, силіцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодод і валератові солі. Оскільки окремі сполуки винаходу можуть включати декілька кислотних або основних компонентів, в окремих випадках одна сполука винаходу може включати моно, ди- або три-солі.
У випадку кислотного компонента у сполуці винаходу сіль можна одержати обробкою сполуки винаходу основною сполукою, зокрема неорганічною основою Бажаними є неорганічні солі, утворені такими лужними і лужноземельними металами, як літій, натрій, калій, барій і кальцій Бажані органічні основи включають, наприклад, солі амонію, дибензиламонію, бензиламонію, 2-гідроксиетиламонію, біс(2-гідроксиетил)амонію, фенілетилбензиламіну, дибензилетилендіаміну тощо. Інші солі кислотних компонентів можуть включати, 2о наприклад, солі, утворені прокатом, хініном і М-метилглюкозаміном, плюс солі основних амінокислот, наприклад, гліцину, орнітину, гістидину, фенілгліцину, лізину і аргініну. Бажаними є натрієва або калієва сіль сполуки винаходу.
У випадку основних компонентів сіль одержують обробкою сполуки винаходу кислотною сполукою, зокрема неорганічною кислотою Бажані неорганічні солі цього типу можуть включати, наприклад, гідрохлорні, сч гідробромні, гідроіодні, сульфурові, фосфатні тощо солі. Бажані органічні солі цього типу, можуть включати, наприклад, солі мурашиної, оцтової, бурштинової, лимонної, молочної, малеїнової, фумарової, пальмітинової, (8) холестирової, памоєвої муцинової, О-глютамової, Ю-камфорної, глютарової, гліколевої, фталевої, винної, лауринової, стеаринової, саліциклічної, метансульфонової, бензолсульфонової, паратолуолсульфонової, сорбінової, пуринової, бензойної, коричної органічних кислот тощо. Особливо бажаними є гідрохлоридні або М зо бульфатні солі сполуки винаходу.
У сполуках винаходу, які містять такі компоненти, як (СВ "ВУ або (СВ"ВУ), В" ї ЕК? можуть змінюватись з о кожною ітерацією т або ї для значень вище 1. Наприклад, коли т або І дорівнює 2, компоненти (СВУ). або 00 (СВУ); можуть бути -СНоСН»о- або -«СН(СНУ)С(СНоСНаХСНоСН»СсН»)-, або будь-якими подібними компонентами, с що відповідають визначенням 1 в у межах винаходу.
Зо Деякі сполуки винаходу можуть мати асиметричні центри і, отже, існувати у різних енантіомерних формах. ї-
Всі оптичні ізомери і стереоїзомери сполук винаходу і їх суміші входять в об'єм винаходу. Щодо сполук винаходу, винахід включає використання рацемату однієї або більше енантіомерних форм, однієї або більше діастереомерних форм або їх сумішей. Сполуки винаходу можуть також існувати як таутомери. Винахід включає « використання всіх таких таутомерів і їх сумішей.
Винахід також включає мічені ізотопами сполуки, ідентичні згаданим у винаході, але такі, в яких один або о) с більше атомів заміщені атомами з атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або "» масового числа, які звичайно зустрічаються у природі. Приклади ізотопів, які можна вводити у сполуки " винаходу, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, сульфуру, флуору і хлору, наприклад, 2Н, ЗН, 13С, ис, 15М, 180, 170, Зр, 32р, 355, 18р, і 3621, відповідно. Сполуки винаходу, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі цих сполук або цих проліків, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи і інших атомів, входять в об'єм винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки винаходу, наприклад ті, що містять (о) такі радіоактивні ізотопи, як УЗН і "С, є корисними у ліках і/або субстратах тканин при аналізі Ізотопи ЗН і о карбону-14, тобто "С, є особливо бажаними завдяки легкості їх отримання і виявлення Крім того, заміщення 5ор важчими ізотопами, наприклад, дейтерієм, тобто ТН, може дати певні терапевтичні переваги внаслідок більшої і метаболічної стабільності, наприклад, збільшення іп мімо напівперіоду або зменшення потрібної дози, і тому "М можуть бути бажаними у деяких випадках Мічені ізотопами сполуки винаходу і їх проліки можна звичайно приготувати, використовуючи процедури, описані у Схемах і/або у Прикладах і Препаратах нижче, шляхом заміщення неміченого реагенту міченим ізотопами реагентом.
Винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять сполуки формул І-ІШа, і способи лікування проліферативних розладів або анормального росту клітин, введенням проліків сполук винаходу. Сполуки
Ф) винаходу, які мають вільні аміно-, амідо-, гідрокси- або карбогрупи, можуть бути перетворені у проліки. ка Проліки включають сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно приєднані амідним або естеровим бо Зв'язком до вільної аміно-, гідрокси- або карбонокислотної групи сполук винаходу. Амінокислотні залишки включають, але без обмеження, 20 природних амінокислот, які звичайно позначають трьома літерами, і також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, циртулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Припустимими є і інші типи проліків. Наприклад, вільні карбоксигрупи можуть бути дериватизовані як аміди або алкільні естери. 65 Вільні гідроксигрупи можуть бути дериватизовані через застосування груп, які включають, але без обмеження, гемісукцинати, фосфатні естери, диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли, |згідно з Адмапсейд
Огид Оеїїмегу Кеміємув, 1996,79, 115). Сюди входять також карбаматні проліки гідрокси- і аміногруп, а також карбонатні проліки, сульфонатні естери і сульфатні естери гідрокси груп. Дериватизація гідроксигруп як (ацилокси)метилових і (ацилокси)етилових етерів, де ацильна група може бути алкіловим естером, як варіант, заміщеним групами, включаючи, але без обмеження, етерові, амінові і карбонокислотні функціональності, або де ацильна група є амінокислотним естером, описаним вище, також входить в об'єм винаходу. Проліки такого типу описані |у У. Мед. Спет., 1996, 39, 10). Вільні аміни можуть також бути дериватизовані як аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці проліки можуть містити групи, включаючи, але без обмеження, етерові, амінові і карбонокислотні функціональності. 70 Зрозуміло, що у випадках, коли для визначення замісника, приєднаного до структури, використано у послідовності два або більше радикалів, перший поіїменований радикал вважається термінальним, а останній поіїменований радикал вважається приєднаним до цієї структури. Наприклад, радикал арилалкіл приєднаний до структури алкільною групою.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування гіперпроліферативного розладу у /5 бсавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного носія. У одному з втілень зазначена фармацевтична композиція призначається для лікування раку, наприклад, мозку, легенів, лускатих клітин, сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, нефробластоми, нирок, яєчника, простати, прямої кишки, стравоходу, яєчок, гінекологічного раку або раку щитовидної залози. У іншому втіленні зазначена фармацевтична композиція призначається для лікування таких неракових гіперпроліферативних розладів, як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз або простата (наприклад, доброякісна гіпертрофія простати (ДГП)).
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, призначеної для лікування панкреатиту або хвороб нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит і викликану діабетом хворобу нирок), або для полегшення сч болю у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного носія. і)
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для профілактики імплантування бластоциту у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного носія. М зо Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування хвороб, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично о прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного носія. У одному з втілень зазначена со фармацевтична композиція призначається для лікування хвороб, вибраних з групи, яку складають ангіогенезна пухлини, хронічна запальна хвороби, наприклад, ревматоїдний артрит, атеросклероз, запальна кишкова ісе) хвороба, такі шкіряні хвороби, як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, ретинопатія ї- передчасного розвитку, вікова макулярна дегенерація, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і рак яєчника, грудей, легенів, підшлункової залози, простати і епідерми.
Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично « прийнятної солі проліків або гідрату. У одному з втілень зазначений спосіб стосується лікування раку, з с наприклад, мозку, легенів, лускатих клітин, сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, . шиї, нирок, яєчника, простати, прямої кишки, стравоходу, яєчок, гінекологічного раку або раку щитовидної и?» залози. У іншому втіленні зазначений спосіб стосується лікування таких неракових гіперпроліферативних розладів, як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестенозу або простати (наприклад, доброякісної гіпертрофії простати (ДГП)). -І Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично
Ме, прийнятної солі, проліків або гідрату у комбінації з анти-пухлинним агентом, вибраним з групи, яку складають
Го! мітотичні інгібітори, алкілювальні агенти, антиметаболіти, додаткові антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ензимні інгібітори, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної реакції, о антигормони, інгібітори ангіогенезу і антиандрогени.
І Винахід також стосується способу лікування панкреатиту або ниркової хвороби у ссавців, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або й фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату. 5Б Винахід також стосується способу профілактики імплантування бластоциту у ссавців, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі,
Ф) проліків або гідрату. ка Винахід також стосується способу лікування хвороб, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки винаходу або м бо фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату. У одному з втілень спосіб призначається для лікування хвороб, вибраних з групи, яку складають ангіогенезна пухлини, хронічна запальна хвороби, наприклад, ревматоїдний артрит, атеросклероз, запальна кишкова хвороба, такі шкіряні хвороби, як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, ретинопатія передчасного розвитку, вікова макулярна дегенерація, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і рак яєчника, грудей, легенів підшлункової залози, простати і 65 епідерми.
Пацієнтами, яких можна лікувати сполуками винаходу або їх фармацевтично прийнятними солями, проліками і гідратами з використанням відповідних способів згідно з винаходом, є такі, у яких були діагнозовані псоріаз, рестеноз, атеросклероз, ДГП, рак легенів, рак кістки, СММІ., рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, меланома шкіри або ока, рак матки, рак яєчника, рак прямої кишки, рак анальної зони, рак шлунку, рак товстої кишки, рак грудей, пухлини яєчника і гінекологічні пухлини (наприклад, саркоми матки, карцинома фаллопієвої труби, карцинома ендометрію, карцинома шийки, карцинома вульви або піхви) хвороба
Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонких кишок, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози, навколощитовидної залози або надниркової залози), саркоми м'яких тканин, рак уретри, рак пеніса, рак простати, хронічна або гостра лейкемію, дитячі тверді пухлини, лімфоцитні лімфоми, рак сечового міхура, рак 7/0 нирки або сечового каналу (наприклад, карциноми ниркових клітин, карцинома ниркової лоханки) або неоплазми центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлини хребта, гліоми стовбура мозку або аденоми слизової).
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавців, яка містить сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват або проліки у комбінації з /5 Хемотерапевтичним препаратом, причому кількості сполуки, солі, сольвату або проліків і хемотерапевтичного препарату забезпечують ефективне інгібування анормального росту клітин. Відомими є численні хемотерапевтичні препарати. У одному з втілень хемотерапевтичний препарат вибирають з групи, яку складають мітотичні інгібітори, алкілювальні агенти, антиметаболіти, додаткові антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори циклу клітин, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної реакції, антигормони, інгібітори 2о ангіогенезу і антиандрогени.
Винахід, крім того, стосується способу інгібування анормального росту клітин у ссавців або лікування гіперпроліферативного розладу, який включає введення ссавцю певної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату або проліків у комбінації з радіаційною терапією, причому кількості сполуки, солі, сольвату або проліків у комбінації з радіаційною терапією забезпечують ефективне сч інгібування анормального росту клітин або лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців. Способи радіаційної терапії є відомими, і вони можуть бути застосовані у комбінації з описаною терапією. Введення і) сполуки винаходу у цій комбінованій терапії можна здійснювати, як це описано тут.
Вважають, що сполуки винаходу можуть підвищити чутливість анормальних клітин до радіаційного лікування з метою припинення і/або інгібування росту цих клітин Відповідно, винахід включає спосіб підвищення М
Зо чутливості анормальних клітин у ссавців до радіаційного лікування, який включає введення ссавцю кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату або проліків, яка ефективно підвищує о чутливість анормальних клітин до радіації. Кількість сполуки, солі або сольват згідно з цим способом може со бути ви значена засобами встановлення ефективних кількостей таких сполук, описаними тут.
Винахід також стосується способу застосування і фармацевтичної композиції для інгібування анормального ісе) зв росту клітин у ссавців, яка містить сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, Її ї- проліки або її мічені ізотопами похідні, і містить одну або більше речовин, вибраних серед антианпогенезійних агентів, інгібіторів трансдукції сигналів і антипроліферативних агентів
Такі антианпогенезійні агенти, як інгібітори ММІП-2 (матрична металопротієназа 2), інгібітори ММП-9 (матрична металопротієназа 9) і інгібітори ЦОК-0 (циклооксигеназа ІІ), можна використовувати разом з « сполукою винаходу і фармацевтичними композиціями, описаними тут. Приклади придатних інгібіторів. ЦОК-ЇЇ з с включають СЕГЕВКЕХ м (алекоксиб), вальдекоксиб і рофекоксиб. Приклади придатних інгібіторів матричної й металопротієнази можна знайти (у МО 96/33172 (від 24/10/1996), МО 96/27583 (від 7/03/1996), європейських "» заявках Мо.97304971.1 (від 8/07/1997), Мо.99308617.2 (від 29/10/1999), МО 98/07697 (від 26/02/1998), МО 98/03516 (від 29/01/1998), МУО 98/34918 (від 13/08/1998), МО 98/34915 (від 13/08/1998), МО 98/33768 (від 58/08/1998), МО 98/30566 (від 16/07/1998), публікаціях 606 046 (від 13/07/1994), 931 788 (від 28/07/1999), МО -І 90/05719 (від 31/05/1990), МУО 99/52910 (від 21/10/1999), МО 99/52889 (від 21/10/1999), МО 99/29667 (від 17/06/1999), заявці РСТ/ВО98/01113 (від 21/07/1998), європейській заявці Мо.99302232.1 (від 25/03/1999),
Фо британській заявці Мо.9912961.1 (від 3/06/1999), попередній заявці США Мо.60/148 464 (від 12/08/1999), о патентах США 5 863 949 (від 26/08/1999), 5 861 510 (від 19/01/1999) і європейській публікації 780 386 (від 5о 25/06/1997)) включених посиланням Бажаними інгібіторами ММІП-2 і ММП-9 є ті, що є неактивними або о малоактивними в інгібуванні ММП-1. Більш бажаними є ті, що інгібують ММП-2 і/або ММП-9 селективно відносно "І інших матричних металопротієназ (тобто ММІП-1, ММІП-3, ММІ1-4, ММІП-5, ММП-6, ММІП-7, ММП-8, ММП-10,
ММП-11, ММП-12ІММП-13).
Деякими конкретними прикладами інгібіторів ММП, придатних для використання у винаході, є (| 8О-3340, КО вв З2-3555 | К5 13-08301.
Терміни "ріст анормальних клітин" і "гіперпроліферативний розлад" у цьому описі є взаємозамінними. іФ) "Ріст анормальних клітин" тут означає, якщо не визначене інше, ріст клітин, який відбувається незалежно ко від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, з втратою контактного інгібування). Це включає, наприклад, анормальний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлини), які проліферують через експресію кінази тирозину, що зазнав бо мутації, або через надекспресію рецептора кінази тирозину; (2) доброякісних і злоякісних пухлин при інших проліферативних хворобах, коли відбувається ненормальне активування кінази тирозину; (3) будь-яких пухлин, що проліферують через рецептор кінази тирозину; (4) будь-яких пухлин, що проліферують через ненормальне активування кінази серину/треоніну; і (5) доброякісних і злоякісних пухлин при інших проліферативних хворобах, коли відбувається ненормальне активування кінази серину/греоніну. 65 Термін "лікування" тут означає, якщо не визначене інше, засоби обернення, припинення, інгібування розвитку або профілактику розладу або стану, яких стосується цей термін, або одного або більше симптомів таких розладу або стану.
Типові сполуки винаходу, включають, але без обмеження, сполуки прикладів і їх фФармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або основи, або їх проліки.
Наведені нижче приклади ілюструють втілення винаходу, не обмежуючи об'єму опису або Формули винаходу.
Схеми 1-3 ілюструють отримання сполуки винаходу. с Фон сон. сб як! й Мне 2 щооож КІ радий БА Ще: Й шт
ОМ се ЕМ ві з жін ня о - 30 Я ще я Ж 35 - ві І. ся. у Ще опи Її соя. піна в. ндбсрчю дя вики
Мн к.к « ї з : нн я ЇМ жи
КО ЇЇ й ІЗ шина й А. Е ді ши в. ше ти и и
Ф і: ще и шк Ши: со Мк о) 70 В: 8 ще і: В (Ф) це її ш ЩЕ: й Си З на ж: ї шина шк є ох ре ще б5
: Ж» НИ. и п у АЖ СА о бл ТОК м І о щ ї- зо "4 46 в (ее) (Се) ї- « - с ;»
-І (е)) (ее) с» 70 і
(Ф. ко 60 б5
Юкена 3- приклад гетероциклічного ексадівзопу рон ие ні яв с са чай урн от т Я й ке до що мч ж є: хжй житій ЛУ. ід . І ЗЕ що у й Же Кк й Ж т ше т В пк У жна ств цк З з Я бо я, я. : й "я й Я ї ння її : Н. Ко
Б ШАНИ Й Вежі Ї БД чи зи Ме ж
Щ В щ он и в а ШИ м А й 1 й
І З Я й ря й 35 . ГфкЯ ЗДО Як їм ве а Ши ай ща ч 40 Для отримання деяких сполук винаходу можуть бути застосовані загальні методи синтезу, Інаприклад, - описані у публікації від , включеній посиланням. і блікації УУО 00/42022 (від 20/07/2000) їй ч Спосіб отримання сполук винаходу проілюстровано в схемах 1-3. є» Схема 1 ілюструє синтез сполук винаходу. Операцією 1 здійснюється нітрування кислоти у стандартних умовах, бажано, паруючою нітрогенною кислотою у Н»еЗО,). Операцією 2 готують анілін заміщенням флуориду 45 МН,ОН при кімнатній температурі у воді з подальшим обережним підкисленням концентрованою неорганічною -і кислотою до рН приблизно 0. Операцією З одержують естер стандартними методами, наприклад, бу естерифікацією Фішера (МЕеОН, НозО),) і реакцією з ТМ5СНМ» у придатному органічному розчиннику, наприклад,
РиМе/Меон або ТНЕ/Меон. Операцією 4 одержують похідну діаніліну нагріванням (60-200 2С) естеру з бо надлишком відповідного аніліну чисто або у органічному розчиннику, наприклад, ксилолах. Наприклад, коли в! 2) 20 є Ме і Б? є Н, бажаним методом є перемішування естеру з 10 еквівалентами аніліну у ксилолах під зворотним . холодильником до завершення реакції. Для одержання діаміну операцією 5 нітроарен відновлюють стандартним ч відновленням, використовуючи (без обмеження) Н 5 і Ра/С або РЯ(ОН)/С або нікель Рейні в органічному розчиннику, наприклад, ЕН або ТНЕ, Ре у АсОН, 7п у АСОН або 7п, МН.СІ (водн.) у МеОнН. Операцією 6 діамін циклізують нагріванням з мурашиною кислотою або формамідинацетатом у належному розчиннику, наприклад,
БЮНУ іншому варіанті, коли Б" або В? не є галогеном, нітроарен може бути перетворений безпосередньо у
ГФ) бензоімідазол операцією 7, а саме, нагріванням у мурашиній кислоті з РЖОН)/С або іншим джерелом паладію, кю наприклад, Ра/С. Операцією 8 йодид вводять стандартними методами, використовуючи, але без обмеження, МІЗ і рРТІзОнН в органічних співрозчинниках, наприклад, ТНЕ і МеонН або бензилтриметиламоній дихлорйодинат та 7псСіІ» у АСОН. Операцією 9 бензоіїмідазол алкілюють, одержуючи приблизно рівну суміш продуктів М1 і М3, які 60 можна розділити стандартними методами, наприклад, хроматографією і перетиранням. Алкілювання здійснюється з використанням алкілювального агента, наприклад, алкілгалогеніду, і основи, наприклад, Ман, або
КоСО» у придатному органічному розчиннику, наприклад, ОМЕ або ТНЕ при температурах від 0 до 8020. В" можна потім модифікувати різними відомими методами синтезу, як це показано нижче. Операцією 10 естер гідролізують стандартним омиленням. Операцією 11 кислоту перетворюють у бажаний гідроксамат, бо використовуючи стандартні процедури сполучення, з, наприклад (але без обмеження), ЕОСІ, НОВІ або РУВОР і з належним гідроксиламіном у придатному органічному розчиннику, наприклад, ОМЕ, ТНЕ або метиленхлориді.
Схема 2 ілюструє отримання похідних МЗ алкіламінобензоімідазолу. Операцією 1 термінальний алкен МЗ3 алкілованого бензоімідазолгідроксамату дигідроксилують, застосовуючи придатний окислювач, наприклад, 050,
У придатному розчиннику або КМпО,), або І», АдОАс, АсОН, воді. Діол далі окислюють операцією 2, використовуючи МаіО; або РБ(ОАс),; у придатній біфазній суміші для одержання альдегіду. У іншому варіанті (опер.3), алкен може бути безпосередньо перетворений в альдегід стандартними методами, використовуючи, але без обмеження, озон/Ме 25, МаіО//О50О, або КМпО). Операцією 4 одержують амін відновлювальним амінуванням, застосовуючи стандартні методи, наприклад, з Ма(СМ)ВН з, Ма(ОАс)звВН, ММеВНн(ОАс)»з з або без 7/0. АсОН, у придатному розчиннику, наприклад, метиленхлориді, ацетонітрилі або ТНЕ. Бажаним відновлювальним амінуванням є обробка альдегіду аміном, Ме4МВН(ОАс)зі оцтовою кислотою у МесмМ при кімнатній температурі.
Схема З ілюструє отримання сполук винаходу, в яких МУ є гетероциклом. Операцією 1 метиловий естер перетворюють у гідразид перемішуванням з гідразином у придатному розчиннику, наприклад, ЕЮН, при температурі від 50 до 1002С. Бажану гетероциклічну похідну отримують циклізацією відповідним реагентом. Для 7/5 отримання оксадіазолу 18 гідрозид обробляють ортоформатом, наприклад, триетилортоформатом, та кислотним каталізатором, наприклад рІзОН, у відповідному органічному розчиннику, наприклад ЕЮН, при підвищених температурах (50-1002С). Для отримання гідроксиоксадіазолу 19 гідразид може бути циклізований фосгеном або фосгеновим еквівалентом, наприклад, трифосгеном або карбонілдімідазолом у придатному органічному розчиннику, наприклад, толуолі при температурах від 50 до 1209С. Меркаптооксадіазол 20 може бути приготовлений реакцією з карбондисульфідом і основою, наприклад, КОН, у придатному органічному розчиннику, наприклад, ЕТОН, при підвищеній температурі (50-10022). Амінооксадіазол 21 може бути приготовлений реакцією з ВгСоМ і основою, наприклад, МансСО»з, у придатній біфазній системі розчинників, наприклад, діоксані і воді при кімнатній температурі. Нарешті, заміщений амінооксадіазол 22 може бути приготовлений спочатку реакцією гідразиду з належним ізотіоціанатом у придатному органічному розчиннику, СМ наприклад, ОМЕ або ТНЕ при температурах від 25 до 1002С. Інтермедіат можна ізолювати або циклізувати (5) безпосередньо обробкою ЕОСІ або іншим карбодіїмідом у придатному органічному розчиннику, наприклад, ТНЕ або ОМЕ,, при температурах від кімнатної до 8020.
Сполуки винаходу можуть мати асиметричні атоми карбону. Діастереомерні суміші можна розділяти на окремі діастереомери, базуючись на їх фізико-хімічних відмінностях, методами, відомими фахівцям, наприклад, о
Ххроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можна розділяти перетворенням енантіомерної со суміші у діастереомерну реакцією з належною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), розділенням діастереомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. со
Всі такі ізомери, включаючи діастереомерні суміші і чисті енантіомери, входять в об'єм винаходу. «со
Активність сполук винаходу можна визначити за допомогою описаної далі процедури. М-термінал б
Зо Нів-міченої, структурно активної МЕКТ (2-393) експресують у Е. соїї і протеїн очищають звичайними методами - (Апп еї аї, Зсіепсе 1994, 265, 966-970). Активність МЕКТ оцінюють вимірюванням введення у-Зр-фосфату з у-ЗрР-АТР у М-термінал Ніз-міченої ЕКК2, екс-пресованої у Е. сої з очищенням звичайними методами у присутності МЕК1. Дослідження виконували у 96-комірковій поліпропіленовій платі. Інкубаційна суміш (10Омкл) « 20 містила 25мМ Нерез, рН7.4, 10мММ Масі», 5мМ В-гліцеринфосфату, Л!00МКММ Ма-ортованадату, 5мММ ОТТ, НМ -о с МЕКТ, їі їмкМ ЕККХ. Інгібітори були суспендовані у ДМСО, і всі реакції, включаючи контрольну, проводили при кінцевій концентрації 1956 ДМСО. Реакцію ініціювали доданням їОмкМ АТР (з 0О,5мксСі у-Зр-АТР/комірка) і з інкубували при зовнішній температурі протягом 45 хвилин. Такий же об'єм 2595-ї ТСА додавали для припинення реакції і осадження протеїнів. Осаджені протеїни затримуються у скловолоконних В-фільтр-платах, і надлишок міченої АТР промивають, застосовуючи харвестер Тотіес МАСН ПІ. Плати сушили повітрям і потім додавали -І ЗОмкл/комірка Раскага Місгозсіпї 20 і плати підраховували, застосовуючи Раскага. ТорСоцпі У цьому дослідженні сполуки винаходу показали ІКоо менше 5О0мкМ. Далі наведено приклади сполук такої активності.
Ме Сполука Мо о 11а 115 00 11с "м 11а 11е 115 119 11п іФ) мі юю 11
Введення сполук винаходу (далі - "активні сполуки") можна здійснювати будь-яким методом, який забезпечує бор доставку сполук до місця дії. Ці методи включають оральне і внутрішньодуоденальне введення, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну ін'єкцію або інфузію), локальне і ректальне введення.
Кількість введеної активної сполуки залежить від суб'єкта, що одержує лікування, важкості розладу або стану, частоти введення, розміщення сполуки і призначень лікаря. Ефективні дози становлять від приблизно 65 0,001 до приблизно 100мг на кг маси тіла на день, бажано, приблизно від 1 до приблизно З5мг/кг/день одиничними або подрібненими дозами. Для людини масою 7Окг це відповідає кількості приблизно 0,05-7г/день,
бажано, приблизно від 0,05 до приблизно 2,5г/день. У деяких випадках адекватними можуть бути дози, нижчі за наведену нижчу межу, а в інших випадках адекватними можуть бути дози, вищі за наведену верхню межу без появи будь-яких шкідливих побічних явищ, за умови, що такі великі дози будуть розділені на декілька менших доз при введення протягом дня.
Активна сполука може бути застосована як єдина терапія або може сполучатись з однією або більше іншими антипухлинними препаратами, наприклад, вибраними серед мітотичних інгібіторів, наприклад, вінбластину; алкілювальних агентів, наприклад, цис-платину, карбоплатину і циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, 5-флуорурацилу, арабінсиду цитозину і гідроксимочевини, або, наприклад, одного з бажаних антиметаболітів, 7/0 описаних у європейській заявці Мо 239362, наприклад, Кк)
ІМ-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І --лутамовою кислотою; інгібіторів фактора росту; інгібіторів циклу клітин; додаткових антибіотиків, наприклад, адріаміцину і блеоміцину; ензимів, наприклад, інтерферону; і антигормонів, наприклад, антиестрогенів, наприклад,
Моїмадех ТМ (тамоксифен) або, наприклад, антиандрогенів, наприклад, Сазодех ТМ 75. (4-ціано-3-(4-флуорфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-З(трифлуорметил)пропіонанілід). Таке комбіноване лікування можна проводити з одночасним або послідовним введенням, або з окремим дозуванням індивідуальних компонентів лікування.
Фармацевтична композиція може, наприклад, мати форму, придатну для орального введення у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, рецептури безперервного вивільнення, розчину або суспензії, придатної для парентеральної ін'єкції у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для локального введення у вигляді мазі або крему, або придатну для ректального введення супозиторієм. Фармацевтична композиція може бути у одиничній дозованій формі, придатній для одиничного введення точної дози. Фармацевтична композиція включає звичайні фармацевтичні носії або наповнювачі і сполуку винаходу як активний інгредієнт. Вона може також включати інші медичні або фармацевтичні речовини, носії, ад'юванти тощо. сч
Типовими формами для парентерального введення є розчини або суспензії активної сполуки у стерильних водних розчинах, наприклад, водному пропіленгліколі або розчинах декстрози. За бажанням такі дозовані форми і) можуть бути буферовані.
Придатними фармацевтичними носіями можуть бути інертні розріджувачі або наповнювачі, вода і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть містити додаткові інгредієнти, наприклад, смакові М зо добавки, зв'язуючі, ексципієнти тощо. Таблетки для орального введення можуть містити різні ексципієнти, наприклад, лимонну кислоту разом з різними розпушувачами, наприклад, крохмалем, альгіновою кислотою і і, деякими комплексними силікатами, зі зв'язуючими речовинами, наприклад, сахарозою, желатином і гуміарабіком, оз зі змащувачами, наприклад, стеаратом магнію, лаурилсульфатом натрію і тальком, які сприяють введенню ліків таблетками. Тверді композиції подібного типу можуть також мати форму м'яких і жорстких наповнених ісе) з5 Жжелатинових капсул. Бажаними матеріалами можуть бути лактоза або молочний цукор і високомолекулярні ча поліетиленгліколі. При використанні для орального введення водних суспензій або еліксирів активну сполуку можна комбінувати з різними підсолоджувачами або смаковими речовинами, забарвлювачами і, якщо бажано, емульгаторами або суспендуючими речовинами, разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації. «
Методи отримання фармацевтичних композицій з визначеною кількістю активної сполуки є відомими. |ДИВ., ств) с наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіеєпсез, Маск Рибіївпіпд Сотрапу, Евіег, Ра., 151" Едійоп (1975). й Приклади і приготування, наведені нижче, ілюструють сполуки винаходу і методи отримання таких сполук. "» Зрозуміло, що об'єм винаходу не обмежується наведеними прикладами і приготуваннями. У цих прикладах, якщо не визначено інше, молекули з одним хіральним центром існують як рацемічна суміш. Молекули з декількома Хіральними центрами, якщо не визначено інше, існують як рацемічна суміш діастереомерів. Одиничні -І енантіомери/діастереомери можна отримати відомими методами.
У цьому описі всі статті і посилання, включаючи патенти, включені посиланням. б Винахід ілюструється наведеними далі прикладами, які не обмежують об'єм або концепції винаходу о описаними конкретними процедурами.
Вихідні матеріали і різні інтермедіати можна придбати з комерційних джерел, приготувати з комерційно
Мамі доступних органічних сполук, або синтезувати добре відомими методами. "І Далі наведено приклади.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Ф) іме) 60 б5 нн : би Мн 70 . з (Я "Ще х-м
Циклопропілметоксиамід 7-флуор-6-«(4йод-2-метилфеніламіно)-3-метил-ЗН-бензо-імідазол-5-карбонової кислоти (1148)
Етап А: 2,3,4-трифлуор-5-нітробензойна кислота
У З-літрову тригорлу круглодонну колбу вводять 125мл НьЗО,), додають паруючу ні-трогенну кислоту (8,4мл, 199ммоль) і суміш обережно перемішують. Порціями по 5 г додають 2,3,4-трифлуорбензойну кислоту 1 (25г, 142ммоль) протягом 9Охвил. Темний коричнево-жовтий розчин перемішують протягом бохвил. до завершення реакції. Реакційну суміш вливають у 7л суміші з води та льоду і екстрагують діетилетером (ЗхбООмл).
Комбіновані органічні екстракти сушать (Мао5О),) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи жовту тверду речовину, яку суспендують у гексанах і перемішують протягом ЗОохвил. і потім фільтрують, одержуючи 29г (9290) чистого бажаного продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини. Ге
Етап В: 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойна кислота о
Розчин гідроксиду амонію (прибл. 3095 у воді) (Збмл, 271ммоль) додають до розчину 2,3,4-трифлуор-5-нітробензойної кислоти 2 (15г, 67,вммоль) у ЗОмл води при 02С з перемішуванням. Після цього реакційну суміш доводять до кімнатної температури з перемішуванням. Через 2,5год. суміш охолоджують до 02С і обережно додають конц. НСІ до досягнення рН прибл. 0. Реакційну суміш розбавляють водою (ЗОмл) і - екстрагують діетилетером (Зх5Омл). Комбіновані органічні екстракти сушать (М950,5) і концентрують під со зниженим тиском, одержуючи 14 г (9595) чистого бажаного продукту:
Етап С: метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти со 2М розчин ТМ5 одіазометану у гексанах (6,88мл, 13,75ммоль) додають до суспензії Ге) 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти (2,00г, 9,17ммоль) у 25мл 4:11 ТНЕ:Меон при 09С в атмосфері
Зо нітрогену. Після цього реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури і через О0,5год. надлишок ТМ - діазометану нейтралізують обережним доданням оцтової кислоти. Реакцію концентрують під зниженим тиском і сушать у вакуумі, одержуючи 1,95г (9296) чистого бажаного продукту.
Етап р: метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-о-толіламінобензойної кислоти «
Метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти (12,0г, 51,/7ммоль) суспендують у ксилолах - 70 (бОмл) і додають орто-толуїдин (55,2мл, 517ммоль). Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником з с перемішуванням в атмосфері нітрогену. Через Збгод. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, "з розбавляють діетилетером і промивають 1095-м водним розчином НС. Водні змивки екстрагують діетилетером, комбіновані органічні екстракти концентрують під зниженим тиском, залишок розчиняють у метиленхлориді, фільтрують через силікагель у фритованій воронці і промивають метиленхлоридом, одержуючи три фракції.
Перша (2л) є майже чистою. Друга (1л) і третя (Тл) фракції є чистими лише частково. Першу фракцію і концентрують під зниженим тиском і розтирають з діетилетером, одержуючи 11,2г (6895) чистого бажаного
Ге») продукту у вигляді яскраво жовтої твердої речовини.
Етап Е: метиловий естер 7-флуор-6-о-толіламіно-1Н-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти со Метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-о-толіламінобензойної кислоти (1,57г, 4,92ммоль), мурашину оз 250 кислоту (25мл, 26,5ммоль) і 20956 РОН) С (1,57г, 2,95ммоль) у 25мл ЕЮН нагрівають з перемішуванням до -ч 95920. Через 16бгод. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 0,5г 2095 РЯ(ОН)»/С і 10мл мурашиної кислоти. Реакційну суміш доводять до 9592 з перемішуванням. Через 16бгод. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через Сеїйе і промивають ЕЮН. Фільтрат концентрують під вв /Зниженим тиском до осадження бажаного продукту, який збирають фільтруванням. Фільтрат концентрують знову для більшого осадження бажаного продукту. Продукт збирають фільтруванням і декілька разів концентрують (Ф) ЕЮН і фільтрують, одержуючи 1,09г (74905) чистого бажаного продукту: г Етап Е: метиловий естер 7-флуор-6(4-йод-2-метилфеніламіно)-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти
Метиловий естер 7-флуор-6б-о-толіламіно-1Н-бензоімідазол-б5--карбонової кислоти (1,47г, 4,92ммоль) бор буспендують у суміші 1:11 ТНЕ:Мейбйн (44мл) і охолоджують до -782С в атмосфері нітрогену. Додають розчин МІ5 (1,66г, 7,39ммоль) у ТНЕ (2мл) і потім МеонН (2мл) розчин ТОНН (1,87г, 9,в4ммоль). Через ЗОхвил. реакційну суміш доводять до 09С і додають їмл метиленхлориду. З перемішуванням реакцію на 1бгод. залишають нагрітись до кімнатної температури і реакційну суміш гасять доданням 10956то розчину Ма 255204, потім розбавляють водою і етилацетатом і шари розділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом. Комбіновані 65 органічні екстракти сушать (Ма»5О)) і концентрують під зниженим тиском. Одержану тверду речовину перетирають з МеонН, одержуючи 1,45г (6995) чистого бажаного продукту.
Етап сб: метиловий естер 7-флуор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-3-метил-ЗН-бензо-імідазол-5-карбонової кислоти
Метиловий естер 7-флуор-6-(4-йод-2-метил-феніламіно)-1Н-бензоімідазол-5--карбонової кислоти (10Омг, 0,235ммоль) є суспендують у ОМЕ (2,5мл) і охолоджують до 02С в атмосфері нітрогену. Додають Ман (95965) (бмг, 0,23в8ммоль) і через 10хв. додають Ме! (15мкп, 0,238ммоль). Через 45хвил. реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і через 1,5год. гасять водою і розбавляють етилацетатом і розсолом. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»ЗО,)) і концентрують під зниженим тиском. Сирі продукти очищають колонною флеш-хроматографією (10:11 мети-ленхлорид:'етилацетат), 7/0 одержуючи Збмг (3675) бажаного метилового МЗ-продукту і 4Змг (4395) метилового М1-продукту.
Етап Н: 7-флуор-6-(4-йод-2-метилфеніламіно)-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонова кислота
Метиловий естер 7-флуор-6-(4-йод-2-метилфеніламіно)-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (Замг, 0,077ммоль) суспендують у 1:1 ТНЕ:Меон (2мл) і додають 2095-й Маон (50Омкл). Через 16бгод. реакційну суміш охолоджують до 092 і краплями додають 1М розчин НСІ додають до досягнення рН 1-2. Реакцію 75 розбавляють етилацетатом і водою і шари розділяють. Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма5о 4) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи ЗЗмг (10095) бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини.
Етап І: циклопропілметоксиамід 7-флуор-6-(4-йод-2-метилфеніламіно)-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 7-флуор-6-(4-йод-2-метилфеніламіно)-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонову кислоту (ЗОмг, 0,071ммоль) суспендують у ОМЕ (мл) і додають НОВІ (11мг, О,085ммоль) і потім триетиламін (22мкл, 0,162ммоль). Додають циклопропілметилгідроксиламінгідрохлорид (1Омг, О0,085ммоль) (МО 00420221 і потім ЕОСІ (18мг, 0,092ммоль).
Через 16бгод. реакційну суміш розбавляють етилацетатом і водою і шари розділяють. Органічний шар промивають насиченим МНАСІ, розсолом, насиченим МанНСО»з, водою і розсолом, потім сушать (Ма5О)) і сч 285 концентрують під зниженим тиском. Сиру реакційну суміш очищають колонною флеш-хроматографією з елюентом 20:11 метиленхлорид:МеонН, одержуючи 21мг (6195) чистого бажаного продукту (11а) як бежеву тверду о речовину: МОЗ АРСІ (т) т/2 495 (М-1-структура)) М5 АРСІ (-) т/2 493 (М-І-структура); "Н ЯМР (400МГЦ,
ДМСО-а0) 5 11,62 (8, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,57 (в, 1Н), 7,43 (й, 1Н), 7,25 (да, тн), 6,12 (аа, 1Н), 3,89 (з, ЗН), 3,58 (й, 2Н), 2,23 (в, ЗН), 1,01 (т, 1Н), 0,47 (т, 2Н), 0,19 (т, 2Н); ЗЕ ЯМР (376мгц, - дМсоО-й) 5-133,71 (в). со
Приклад 2 со и аТ 3. щі с --й й ей І р-н - з ЩА . - | .. І щк - и І ск -1 395 Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензо-імідазол-5-карбоновоїкислоти (115) (о) Етап А: метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-феніламінобензойної кислоти со Метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти (23,48г, 101,1ммоль) суспендують у ксилолах (125мл) і додають анілін (92мл, 1011ммоль). Реакційну суміш перемішують при 1259 протягом 16бгод. (95) 50 під Мо, потім охолоджують до кімнатної температури і тверду речовину осадженням відділяють від розчину. -Ч Тверду речовину збирають фільтруванням і промивають ксилолами і діетилетером. Одержана жовта тверда речовина (22,22г, 72,78ммоль) є чистим бажаним продуктом. Фільтрат концентрують під зниженим тиском, розчиняють у метиленхлориді і промивають через пробку силікагелю, елююючи метиленхлоридом. Бажані фракції концентрують під зниженим тиском і одержують коричневу тверду речовину, яку перетирають з діетилетером, одержуючи 5,47г (17,9ммоль) жовтої твердої речовини, яка є чистим бажаним продуктом. (Ф) Загальний вихід - 27,69г (90965): М5 АРСІ (-) т/2 304 (М-І-структура). з Етап В: метиловий естер 7-флуор-6-феніламіно-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти
Метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-феніламінобензойної кислоти (16,70г, 54,71ммоль), мурашину во кислоту (250мл, 6,63 моль) і 2095 РОН) С (9,00г, 16,9ммоль) в етанол (250мл) перемішують при 409 2год. під Мо і потім при 9523 протягом 1бгод. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через Сеїйе, промиваючи етилацетатом. Фільтрат концентрують під зниженим тиском, одержуючи жовту тверду речовину, яку перетирають з діетилетером і одержують 13,47г (8695) бажаного продукту як коричневу тверду речовину: М5 АРСІ (кю) пт/:2 286 (М--1-структура); М5 АРСІ (-) т/2 284 (М-І-структура). 65 Етап С: метиловий естер 7-флуор-6-(4-йодфеніламіно)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти
Метиловий естер 7-флуор-б6-феніламіно-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (1,47г, 4,91ммоль)
суспендують у 1:11 ТНЕ:Меон (40мл) і охолоджують до -782С. Додають твердий ртзОН-моногідрат (1,5г, 7,4ммоль) і через бБхвил. МІЗ (1,2г, 5,2ммоль). Через 15хвил. реакційну суміш нагрівають до 09С і потім повільно доводять до кімнатної температури протягом 16бгод. Реакційну суміш гасять доданням 1095 Манзо »з і
Через ЗОхвил вливають у сепараторну воронку і шари розділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивають водою і розсолом, сушать (Ма»5О)) і концентрують під зниженим тиском. Залишок перетирають з метиленхлоридом, одержуючи 1,47г (6995) чистого бажаного продукту як червонувату тверду речовину І С/М5 Е5І ()пт/: 412 (М.'-1-структура)
Етап О метиловий естер 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти
Метиловий естер 7-флуор-6-(4-йодфеніламіно)-ЗН-бензоіїімщазол-5-карбонової кислоти (1,4г, З3,бммоль) розчиняють у ОМЕ (бОмл) і додають МОЗ (47Омг, 3,51ммоль). Реакційну суміш перемішують 144год. при кімнатній температурі і потім нагрівають до 602 Через 40год. при 6б02С реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і гасять 1095-м Манзо з і розбавляють діетилетером. Шари розділяють і органічний шар промивають водою, сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 1,24г (8095) бажаного 75 продукту як коричневу тверду речовину "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 8,50 (в, 1Н), 7,97 (в, 1М), 7,78 (49, 1Н), 7,42 (да, 1Н), 6,1 (рв, 1Н), 3,82 (в, ЗН)
Етап Е метиловий естер 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти
Метиловий естер 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоїмщазол-5-карбонової кислоти (205мг, 04бммоль) розчиняють у ОМЕ (Змл) і додають КоСО» (7бмг, 0,55ммоль) і потім Ме! (Збмкл, О0,5вммоль). Через 2год. реакційну суміш концентрують під зниженим тиском майже до сухості. Залишок розчиняють в етилацетаті і промивають насиченим Мансо» і розсолом, сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском. Очищення колонною флеш-хроматографією з елюентом 9:1 метиленхлорид МесМ дає З5мг (1795) бажаного продукту "Н
ЯМР (400МГц, мМеон-а;) 5 8,38 (85, 1Н), 8,17 (в, 1Н), 7,67 (а, їн), 7,39 (ад, тн), 6,40 (ад, тн), 3,98 (в, с
ЗМ), 3,93 (з, ЗН), УЕ ЯМР (376МГЦц, МеОН-4»)) 5 133,8 (5). Го)
Етап ЕР циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4-юдфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти
Метиловий оестер /6-(2-хлор-4-юдфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти М 20 одержують, як описано у Прикладі 1, і одержують циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (115) "Н ЯМР (400МГуЦ, і) ацетон-дв) 5 8,24 (в, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,68 (а, їн), 7,45 (да, 1нН) 6,41 (аа, 1М), 4,01 (в, ЗН), 3,75 (т, с 2Н), 1,09 (т, 1Н), 0,51 (т, 2Н), 0,23 (т, 2Н).
Приклад З ікс,
Н і - чу о Тотт Ся и пря С.
Щ -2 й, т кі дея яса ш-в с - ч го а З сект п Що Й ит ти : ч де х ТЕ Н ке то. |! а Аржнові -І х !
Ф Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метоксиетил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (11с) со Цю сполуку (11с) отримують з метилового естеру
Га 250 8-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти і 1-бром-2-метоксиетану, як це було -ч описано вище: "Н ЯМР (400МГц, МеонН-а;л) 5 8,32 (в, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,63 (т, 1), 7,33 (ад, 1Н), 6,27 (т, 1), 4,50 (ї, 2Н), 3,77 (Її, 2Н), 3,61 (да, 2Н), 3,37 (5, НН), 1,06 (т, 1Н), 0,51 (т, 2Н), 0,22 (т, 2Н); 9Е ЯМР (37бмгц, Меон- а,)) 5-134,91 (в).
Приклад 4
Ф) іме) 60 б5
«М. а (8; Н С й КшШИТ Е Го
Циклопропілметоксиамід (3-(4-хлорбутил)-6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5--карбонової кислоти 119)
Цю сполуку (114) отримують з метилового естеру 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти метиловий естер і 1-бром-4-хлорбутану, як це було описано вище: М5 АРСІ (-) т/2 589, 591, 593 (М-, СІ-структура).
Приклад 5 о чн о С
М / о чи хТя: ча
М Е І со -м со (Се)
Циклопропілметоксиамід
Зо 8в-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл-бутил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (11е) ї-
Циклопропілметоксиамід 3-(4-хлорбутил)-6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-б-карбонової кислоти (11 а) (45мг, 0,07бммоль) розчиняють у ОМЕ (0,5мл) у реакторній посудині під тиском і додають Маї (19мг, 0,12ммоль) і потім « морфолін (22мкл, О0,25ммоль). Реакційну суміш очищують нітрогеном, герметизують і гріють при 6590 з - перемішуванням протягом 1бгод., після чого концентрують під зниженим тиском і залишок розбавляють с етилацетатом. Органіку промивають водою і розсолом, сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском. "» Очищення колонною флеш-хроматографією з елюентом 95:5 СН зСМ:Меон дає Збмг (6695) бажаного продукту п (11е) як тверду речовину: МЗ АРСІ (-) т/2 640, 642 (М- СіІ-структура); "Н ЯМР (400МГЦц, МеОН-4,) 5 8,37 (з, 15 1НУ, 7,71 (в, 1Н), 7,63 (т, 1М), 7,33 (да, 1), 6,27 (т, 1Н), 4,38 (Її, 2Н), 3,65 (т, 6Н), 2,41 (т, 6Н), 1,96 (т, 2Н), 1,56 (т, 2Н), 1,05 (т, 1Н), 0,50 (т, 2Н), 0,22 (т, 2Н). -І
Приклад 6 й
Ге») МИ (ее) щі 1. хх йно | І Т 60 .
Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-І4-(3-гідроксиацетидин-1-іл)-бутил|-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (115)
Цю сполуку отримують, як описано вище, з ацетидин-3-ол-тозилату і карбонату калію: М5 АРСІ (-) т/2 626, 65 828 (М-СІ-структура);) "Н ЯМР (400МГц, МеонН-4;) 5 8,34 (в, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,34 (да, тн), 6,27 (т, 1Н), 4,34 (т, ЗН), 3,61 (т, ЗН), 3,38 (т, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,41 (т,
1Н), 1,06 (т, 1Н), 0,51 (т, 2Н), 0,22 (т, 2Н); УЕ ЯМР (376мгц, МеОН-а,) 5 133,38 (з).
Приклад 7 то Ж ї т кл (2-гідроксиетокси)-амід 8-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл-бутил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (11)
Етап А: (2-вінілоксиетокси)-амід 3-(4-хлорбутил)-6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 3-(4-хлорбутил)-6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонову кислоту (7Омг,
О,1З34ммоль) суспендують у ОМЕ (Тмл) під нітрогеном і додають триетиламін (44мкл, 0,32ммоль) і потім НОВТ сч (25мг, 0,1бммоль). Через 5хвил. додають О-(2-вінілоксиетил)-гідроксиламін (МХМО 02062131 (17мг, О,1бммоль) і потім ЕОСІ (Зімг, 0,1бммоль). Через 1бгод. реакційну суміш розбавляють 1:1 етилацетат:ТНР. Органіку о промивають насиченим МансСоО»з, насиченим МНАСІ і розсолом, сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском. Очищення перетиранням з метиленхлоридом дає 8Омг (9895) бажаного продукту: М5 АРСІ (-) т/2 605, 607, 609 (М-СІ-структура). їч-
Етап В: (2-вінілоксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл-бутил)-ЗН- бензоімідазол-5-карбонової кислоти о
Цю сполуку отримують з (2-вінілоксиетокси)-амідуї с 3-(4-хлорбутил)-6-42-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти, як це було описано вище: М5 АРСІ (-) т/2 656, 658 (М-СІ-струтура). шо
Етап с: (2-гідроксиетокси)-амід /-|ч« 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфопіїі-4-іп-бутил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-вінілоксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл-бутил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (24мгГ, « 0,0Збммоль) суспендують у ТНЕ (1мл) і додають 1,0М розчин НОСІ (0,18мл, О0,182ммоль). Через 16бгод. реакційну суміш розбавляють етилацетатом і нейтралізують насиченим розчином Мансо з. Органічний шар промивають - с розсолом, сушать над Ма5оО, і концентрують під зниженим тиском. Сиру реакційну суміш очищають колонною а флеш-хроматографією з елюентом 10956 МеонН:ОсСМ, одержуючи 12мг (5295) чистого бажаного продукту (11 г) як -» білу тверду речовину: МЗ АРСІ (-) т/2 630, 632 (М-, СІ-структура); "Н ЯМР (400МГц, Меон-а»)) 5 8,39 (в, 1Н), 7,714 (8, 1), 7,63 (т, 71Н), 7,33 (ай, 1М), 6,26 (т, 1Н), 4,38 (, 2Н), 3,92 (ї, 2Н), 3,66 (т, 6ЄН), 2,41 (т,
ВН), 1,97 (т, 2Н), 1,56 (т, 2Н); "Е ЯМР (376мгц, Меон-йд) 5 -135,94 (в). і Приклад 8 (22) со І 0» о МН
СІ
В чн х зв о
Ф. о М Е І з е- 60 Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфоніл-етил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (11)
Етап А: метиловий естер 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфоніл-етил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти
Метиловий естер 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-б5-карбонової кислоти (22Омг, бо 0,494ммоль) розчиняють у 1:11 ТНЕ:ОМЕ (2мл) під нітрогеном і додають К»СО»з (бОмг, 0,499ммоль) і потім метилвінілсульфон (5імкл, 0,592ммоль). Через 1бгод. реакційну суміш концентрують під зниженим тиском і залишок розчиняють в етилацетаті. Органіку промивають насиченим Мансо з і розсолом, сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском. Очищення колонною флеш-хроматографією з елюентом з 1:1 метиленхло-рид:Месн дає 122мг (4595) бажаного продукту як білувату тверду речовину.
Етап В: циклопропілметокси-амід 6-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти
Гідроліз і сполучення, як це було описано вище, дають бажаний продукт (111): М5 АРСІ (-) т/2 605, 607 (М-, СіІ-структура);) "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 10,95 (рв, 1М), 8,37 (в, 1Н), 8,21 (рв5, 1Н), 7,92 (в, 1Н), 70.70 (а, лн), 7,46 (ай, їн), 644 (т, 1Н), 4,93 ( 2Н), 3,85 (1, 2Н), 3,75 (да, 2Н), 2,98 (в, ЗН) 1,09 (т, 1Н), 0,44 (т, 2Н), 0,24 (т, 2Н); "УЕ ЯМР (376мгц, ацетон-ад) 5-132,31 (5).
Приклад 9
Наведені далі сполуки отримують подібним шляхом, застосовуючи належні акцептор Майкла і гідроксиламін. ів МД і
Мн рай не с
М є ' (о) 2-гідроксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метан-сульфонілетил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (111) т
М5 АРСІ (-) т/2 595, 597 (М- СіІ-структура); "Н ЯМР (400МГЦц, МеОН-4)) 5 8,39 (в, 1Н), 7,78 (з, 1), 7,64.Ц(хХО (а, 1н), 7,34 (ад, 1Н), 6,28 (т, 1Н), 4,87 (ї, 2Н), 3,93 (т, 2Н), 3,79 (ї, 2Н), 3,67 (т, 2Н) 2,98 (в, ЗН); "УЕ ЯМР (376мгу, со меон-й,) 6 -134,00 (5). (Се) м - « й х МА ші с і й М Е І х Ген НН -І бу Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-піридин-2-іл-етил)"ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (111) бо М АРСІ (кю т/» 606, 608 (Мк, СІ-структура); М5 АРСІ (-) т/2 604, 606 (М-, СІ-структура); "Н ЯМР (400МГЦ, с 20 Меон-а,) 5 8,47 (д, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,65 (аї, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,35 (44, 1Н). що

Claims (1)

  1. Формула винаходу оо 1. Сполука формули (І) о щи () І хе) В. в ; -е бо в м Ез М--М ре і її фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати, де: В", 2, ВО ії В"? незалежно вибрані з гідрогену, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, бо дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОК3, -С(0)83, -С(0)Ов3, мМе'с(Ф0Ов9, -оОС(ОВУ,
    -Ме7505, -О2МАЗВ, -МВС(ОВУ, «С(ОМеЗВУ, «МЕ ЗС(ОМе Зв, «МЕЗС(МСМ)ІМе ЗВ, -МАЗВ- і
    С.4-С.ралкілу, Со-С.ралкенілу, Со-С.ралкінілу, С3-С.оциклоалкілу, С3-С.оциклоалкілалкілу, -510)(С.-Свалкіл), -Б(О)(СВ"КУ) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, -Ф(СВ"ВЕ5) п-арилу, -МЕ(СВ В) п-арилу, -Ф(СВ" В) п-гетероарилу, -МВ (СВУ) п-гетероарилу, -О(СЕ"ВЕУ) -гетероциклілу і -МАЕ(СВ"ВУ) -гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з ооксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК750285, -5О2МЕЗВ, -С(ОВЗ, -С(ФООВЗ, -ОС(ОКУ, то -МВ'сС(ФООвВ9, -Мв'с(В3, -С(ОМАЗВ", -МеЗВ?, -МеЗС(ОМвЗВ?, -МАЗС(МСММАЗВ", -ОКЗ, о арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; ВЗ вибрана з гідрогену, трифлуорметилу і
    С.4-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Социклоалкілу, С3-Социклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, /5 Гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАКЗОоК", -5ОзМАК, -ЩОК, -((ООК, -оОС(ОК, -МКЕС(ООК", -МА'Є(О)0К", -Ф(О)МА'К", -5А", -Б(О)К", -БООВ, -МА' КК", -МАСС(О)МА"К", -МА'СЄ(МСМІМА"К", -ОК, арилу, ор Гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; КУ Кк" незалежно вибрані з гідрогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; К"" вибрана з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; або будь-які дві з КК, АК", Кк" або К"" можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, сч дв незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і о гетероциклілалкілу; або ВЗ ї в? можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними М. зо З галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МА ЗО", -5О2МАК", -С(ОЖ, -Ф(О)ОК, -ОС(ОЖ, -МАС(ООК", -МА'Є(О)К", -СОМА'К", -50о", -МАК", і, -МА'Є(ОуМАТК", -«МА'Є(МСМУМА"К", «ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і Фу гетероциклілалкілу; або В ї 2? незалежно є гідрогеном або С.і-Свалкілом; або о В? ії Вб можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, ї- гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МА ЗО", -5О2МАК", -С(ОК", -Ф(ООК, «ОС, -МЕС(О)ОЮК", -МАЄ(ОЖ", -С(ОМА АК", -50о1", -МА'К", « -МКЕЄ(ОМАТК", -МАЕС(МСММА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; - с 25 вибрана з трифлуорметилу і "» С4-Сіралкілу, Сз-С-оциклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і " гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАЗОК", -5ОзМАК, -ФЩКОЖК, - -«(ФОк, -оФ(ОЖк, -МКС(О)К", -МКЕС(", -С(О)МеЯ", 0 -8ОоК", 0О-МАя, 0 -МКЕСЄ(ОМА"К", б -МКЕСЄ(МСММА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; В" вибрана з гідрогену і со С.4-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Социклоалкілу, С3-Социклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, 2) 20 гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно "м вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МЕ750289, -502М8З387, -С(0ОВ3, -С(Ф0ОВ3, -осС(ОВУ -МА"сС(ФООВ, -МВ'С(ОВ3, -С(ОМАЗВ", -50585, -МеЗВУ, -МАЗС(ОМАЗВ, -МАЗС(МСМІМе ЗВ", -ОБК3, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; (Ф) МУ вибрана з гетероарилу, гетероциклілу, -С(0О)ОБ3, -С(О)МАЗВ?, -С(О)МВлОВ, -С(О)В ОКУ, ГІ -ФОХС.-Социклоалкіл), -С(ОХС1-Суралкіл), -С(ОХарил), -С(О)Х(гетероарил) і -С(О)(гетероцикліл), кожне з яких, як варіант, заміщене 1-5 групами, незалежно вибраними з во -МВЗВ7 «Ов, -К7 і
    С.-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу і Со-С-оралкінілу, кожне з яких, як варіант, заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними з -МЕЗЕ і -ОВУ; т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і дорівнює 1 або 2. 65 2. Сполука формули (І)
    удо Е (І) ро В -А-- їж ! цех і її фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати, де: 70 В" в? її в'б незалежно вибрані з осгідрогену, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОБ3, -С(0О)В3, -С(Ф0Ов3, МвЕ'с(0ОВ?, -осС(ОвУ, -ме7502859, -502МЕЗ87, -МЕС(Ов3, «СОМ, «МеВ УС(ОМе Зв, «МВЗС(МСММе Зв, -МАЗВ і
    С.4-С.ралкілу, Со-С.ралкенілу, Со-С.ралкінілу, С3-С.оциклоалкілу, С3-С.оциклоалкілалкілу, -510)(С.-Свалкіл), -Б(О)(СВ"КУ) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, 75 гетероциклілалкілу, -Ф(СВ"ВЕ5) п-арилу, -МЕ(СВ В) п-арилу, -Ф(СВ" В) п-гетероарилу, -МВ (СВУ) п-гетероарилу, -О(СВ" ВУ) п-гетероциклілу і -МВ'(СВ"ВУ) -гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з ооксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, ух дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК750285, -5О2МЕЗВ, -С(ОВЗ, -С(ФООВЗ, -ОС(ОКУ, -МВ'сС(ФООвВ9, -Мв'с(В3, -С(ОМАЗВ", -МеЗВ?, -МеЗС(ОМвЗВ?, -МАЗС(МСММАЗВ", -ОКЗ, о арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; ВЗ вибрана з гідрогену, трифлуорметилу і
    С.4-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Социклоалкілу, С3-Социклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, сч ов Гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно і) вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАЗОоК", -ОзМАК, -5(ОЖ, -«(О0)0ОК, -оОФС(ОК, -МКС(ООК", -МЕ'Є(О" -(О)Ме Я", -З", -8(О)", -БОоВК, -МЕ'ЯС, -МЕО(ОМАТ ВК", -МЕ'Є(МСМІМА" "У, -ОК, арилу, Мк. зо Гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; КУ Кк" незалежно вибрані з гідрогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; о К"" вибрана з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; або со будь-які дві з КК, АК", Кк" або К"" можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, ісе) з5 Незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, М трифлуорметоксилу, азидогрупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; або ВЗ Її вк? можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, « гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно 40 вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, й) с азидогрупи, -МАКЗОої", -5ОоМАК", -ФЩОК, -ФООК, -ОС(О)К, -МА СО", -МА'Є(ОК", -СКОМА ЖК", ц -ЗОо, -МА", -МЕС(ОМАТК", -МАС(МСМІМА" КК", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, "» гетероциклілу і гетероциклілалкілу; або В ї 2? незалежно є гідрогеном або С.і-Свалкілом; або 45 В? ії Вб можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, - гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно о вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуор-метилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАКЗОої", -5ОоМАК", -ФЩОК, -ФООК, -ОС(О)К, -МА СО", -МА'Є(ОК", -СКОМА ЖК", со -ЗОо, -МА", -МЕС(ОМАТК", -МАС(МСМІМА" КК", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, о 20 гетероциклілу і гетероциклілалкілу; вибрана з трифлуорметилу і "М Сі-Сіроалкілу, Сз-С-оциклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероалильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, 52 трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МЕ 80", -502МЕ'В", -С(ОВ, Ф! -«ФОк,-ОоОС(ОЖ, -МА'Є(О)ОК", -МА'Є(ОЖ", -«СОМА'К", -5О2", -МАК", -МА'ЄС(ОМА"К", -МА'Є(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; о В" вибрана з гідрогену і
    С.4-Сіралкілу, Со-Сіоалкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сз-Сіоциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, 60 гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МЕ750289, -502М8З387, -С(0ОВ3, -С(Ф0ОВ3, -осС(ОВУ -МА"сС(ФООВ, ря -МВ'С(ОВ3, -С(ОМеЗВ", -50585, -МеЗВ7, -«МЕЗС(ОМеЗВ, -МАЗС(МСММе ЗВ, -ОБ3, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу;
    ММ вибрана з гетероарилу, гетероциклілу, -С(0О)ОБ3, -С(О)МЕЗВ7, -С(О)МЕЛОВУ, -С(О ВОК, -ФОХС.-Социклоалкіл), -С(ОХС1-Счралкіл), -С(О)арил, -С(ОХгетероарил) і -С(ОХ(гетероцикліл), кожне з яких, як варіант, заміщене 1-5 групами, незалежно вибраними з -МАЗВ, -ОВ3, -В7 і
    С.-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу і Со-С-оралкінілу, кожне з яких, як варіант, заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними з -МЕЗЕ і -ОВУ; т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і дорівнює 1 або 2.
    3. Сполука формули (ІІ)
    А.О (10 Н Е М
    ТА. -А-- 4 З ак М-М що і її фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати, де: В", в?, і ВУ незалежно вибрані з гідрогену, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОБ3, -С(0О)КЗ3, -С(0О)ОКЗ3, Ме'с(Ф0Ов9, -оОС(ОМУ, -ме7502859, -502МЕЗ87, -МЕС(Ов3, «СОМ, «МеВ УС(ОМе Зв, «МВЗС(МСММе Зв, -МАЗВ і
    С.4-С.ралкілу, Со-С.ралкенілу, Со-С.ралкінілу, С3-С.оциклоалкілу, С3-С.оциклоалкілалкілу, -510)(С.-Свалкіл), -Б(О)(СВ"КУ) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, с гетероциклілалкілу, -Ф(Св"ВУ) п-арилу, -МА (СВ) т-арилу, -О(Св" В) п-гетероарилу,ї (ОО -МЕ (СВ) п-гетероарилу, -ФО(СВ"ВУ) п-гетероциклілу і -МВ'(СВ"ВЗ) -гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з ооксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, їм зо дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК"802?, -502МАВ", -С(О)КУ, -С(0)ОК3, -ОС(ОВУ, -МВ'сС(ФООвВ9, -Мв'с(В3, -С(ОМАЗВ", -МеЗВ?, -МеЗС(ОМвЗВ?, -МАЗС(МСММАЗВ", -ОКЗ, о арилу, о гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; ее) ВЗ вибрана з гідрогену, трифлуорметилу і Сі-Суіоалкілу, С.--Сіоалкенілу, С.і-С-ралкінілу, Сз-С-оциклоалкілу, Сз-Сіоциклоалкіл-алкілу, арилу, і арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, їЇче алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАК ЗО", -5ОзМАЯ", -ФЩО)К, -ФЩО)К, -ОС(ОК, « -МК' (ФО, -МА"'Є(ОЖ", -С(ОМА ЯК", -8А, (ОК, -5ОК", -МА'К", -«МА"С(ОМА"К", -МА'Є(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; - с КУ Кк" незалежно вибрані з гідрогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; а К"" вибрана з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; або ,» будь-які дві з КК, АК", Кк" або К"" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, -і трифлуорметоксилу, азидогрупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і б гетероциклілалкілу; або ВЗ ії вк? разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, со гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно о 50 вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАКЗОої", -5ОоМАК", -ФЩОК, -ФООК, -ОС(О)К, -МА СО", -МА'Є(ОК", -СКОМА ЖК", "м -ЗОо, -МА", -МЕС(ОМАТК", -МАС(МСМІМА" КК", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; або В ї 2? незалежно є гідрогеном або С.і-Свалкілом, або В ії в? можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, ГФ) гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, по азидогрупи, -МАКЗОої", -5ОоМАК", -ФЩОК, -ФООК, -ОС(О)К, -МА СО", -МА'Є(ОК", -СКОМА ЖК", -502"", -МА'К", -МА'Є(О)МА"К", -МАЕ'СЄ(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, 60 гетероциклілу і гетероциклілалкілу; ВЕ? вибрана з трифлуорметилу і Сі-Сіроалкілу, Сз-С-оциклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, бо трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАКЗОоК", -ЗОзМАК, -СЩОК,
    -«ФОк,-ОоОС(ОЖ, -МА'Є(О)ОК", -МА'Є(ОЖ", -«СОМА'К", -5О2", -МАК", -МА'ЄС(ОМА"К", -МА'Є(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; В" вибрана з гідрогену і
    С.4-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Социклоалкілу, С3-Социклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи -МК780289, -502МАЗВ?, -С(ОВ3, -С(0)ОВ3, -ОоС(ОВ -МК'сС(ФОн,
    70. -МВ'С(Ов83, «СОМИ, -50585, -МеЗВУ, -МАЗС(ОМАЗВ, -МАЗС(МСМІМе ЗВ", «ОБ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; А вибрана з -С(ФОООВЗ або -С(ОМЕЛОКУ; т дорівнює 0, 1, 2, 3,4 або 5; і дорівнює 1 або 2. 19 4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що має формулу (Ша) А о в! (Ша). Н М ново А -М Тон еЕз чем
    5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що у ній: Га В є Сі-Сіралкілом, Сз-Суциклоалкілом, Сз-Суциклоалкілалкілом, Сз-Сугетероциклоалкілом або о
    С.-С гетероциклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -«ЧК7 502859, -ВОМА ЗА, -С(ОЖКУ, -«С(О)ОК3, -«ОС(ОК3, -80283, -«МА"С(ФО, -МВ'с(ОвВ3, -С(ОМеЗв, «МеВ, -МАЗС(ОМе ЗВ, -МАЗС(МСМЮМА ЗВ", «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, - гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; со ВЕ є гідрогеном або галогеном; і со В" є нижчим алкілом або галогеном.
    6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що КЗ є флуором. ісе)
    7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що В" є метилом або хлором. -
    8. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що А є -С(О)ОМВ"ОКУ.
    9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В/ є Сі-Сіралкілом, Са-СУциклоалкілом, Сз-СУциклоалкілалкілом, Са-Сугетероциклоалкілом або «
    С.-С гетероциклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з ооксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, З с трифлуорметоксилу, азидогрупи, -«ЧК7 502859, -ВОМА ЗА, -С(ОЖКУ, -«С(О)ОК3, -«ОС(ОК3, -80283, -«МА"С(ФО, Із» -мвс(оОвВ3, -«С(ОМАЗеЕТ, -МАЗВУ, -«МАЗС(ОМе ЗВ, -МАЗС(МСММе ЗВ", «ОКУ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; ВЕ є гідрогеном або галогеном; - ВО є гідрогеном і М є -С(ООВЗ або -«С(О)МАОКУ. Ф 10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що М/ є -С(О)МЕ7ОКЗ, (ее) 11. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що о 20 В/ є Сі-Сіралкілом, Са-СУциклоалкілом, Сз-СУциклоалкілалкілом, Са-Сугетероциклоалкілом або
    С.-С гетероциклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно "м вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи -МК"50285, -5О2МВ ЗВ, -С(ОЖКУ, -С(ФЦОВЗ, -ОС(ОВУ, -50285, -МА"С(ООВ, ря -мвс(оОвВ3, -«С(ОМАЗеЕТ, -МАЗВУ, -«МАЗС(ОМе ЗВ, -МАЗС(МСММе ЗВ", «ОКУ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; (Ф; ВУ є гідрогеном або галогеном; г ВО є гідрогеном; і М є -С(ООВЗ або -«С(О)МАОКУ. 60 12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що МУ є -«С(О)МВ"ОКЗ.
    13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, яку складають циклопропілметоксіамід 7-флуор-6-(4-йод-2-метилфеніламіно)-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти; циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової б5 кислоти; циклопропілметоксіамід
    6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метоксіетил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти; циклопропілметоксіамід 3-(4-хлорбутил)-6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти; циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл-бутил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти; циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-І4-(3-гідроксіацетидин-1-іл)-бутил|-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти; 70 (2-гідроксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл-бутил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти; циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти; (2-гідроксиетокси)-амідб-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензоімідазол-5-ка рбонової кислоти і циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-піридин-2-ілетил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти.
    14. Композиція, яка містить сполуку, вказану в п. 1, і фармацевтично прийнятний носій.
    15. Композиція, яка містить сполуку, вказану в п. 13, і фармацевтично прийнятний носій.
    16. Спосіб інгібування активності МЕК у ссавців, при якому цьому ссавцю вводять ефективну кількість сполуки, вказаної в п. 1.
    17. Спосіб лікування раку у ссавців, при якому цьому ссавцю вводять ефективну кількість сполуки, вказаної вп.1. 0 І І І 0. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і і) науки України. ча со с (Се)
    м. ші с ;» -І (22) (ее) о 50 що Ф) іме) 60 б5
UA20040907721A 2002-03-13 2003-03-13 N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек UA76837C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36416402P 2002-03-13 2002-03-13
PCT/US2003/007565 WO2003077855A2 (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76837C2 true UA76837C2 (uk) 2006-09-15

Family

ID=28041882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040907721A UA76837C2 (uk) 2002-03-13 2003-03-13 N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20030216460A1 (uk)
EP (1) EP1482944A4 (uk)
JP (1) JP2005526076A (uk)
KR (1) KR20040098013A (uk)
CN (1) CN1652792A (uk)
AR (1) AR038972A1 (uk)
AU (1) AU2003220202A1 (uk)
CA (1) CA2478534A1 (uk)
CO (1) CO5611145A2 (uk)
DO (1) DOP2003000614A (uk)
IL (1) IL163996A0 (uk)
MX (1) MXPA04008894A (uk)
PA (1) PA8569201A1 (uk)
PL (1) PL378635A1 (uk)
RU (1) RU2300528C2 (uk)
TW (1) TW200406203A (uk)
UA (1) UA76837C2 (uk)
WO (1) WO2003077855A2 (uk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI343377B (en) * 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
BRPI0412851A (pt) 2003-07-24 2006-10-03 Warner Lambert Co benzamidazóis de n-metila-substituìdos
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR101127201B1 (ko) 2003-09-22 2012-04-12 에스*바이오 피티이 리미티드 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US20050130954A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Mitchell Ian S. AKT protein kinase inhibitors
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
AR051248A1 (es) 2004-10-20 2007-01-03 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina
ATE443063T1 (de) * 2004-12-01 2009-10-15 Merck Serono Sa Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
CN101248060B (zh) 2005-06-23 2014-09-10 阵列生物制药公司 用于制备苯并咪唑化合物的方法
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CN103524392B (zh) * 2005-10-07 2018-06-01 埃克塞利希斯股份有限公司 作为用于治疗增生性疾病的mek 抑制剂的吖丁啶
EP1966155A1 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 AstraZeneca AB Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
ATE532789T1 (de) 2006-07-06 2011-11-15 Array Biopharma Inc Dihydrothienopyrimidine als akt-proteinkinase- inhibitoren
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006032A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
CN101511842B (zh) 2006-07-06 2012-10-31 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶
EP2069359B1 (en) 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008024725A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
ES2703723T3 (es) 2006-12-14 2019-03-12 Exelixis Inc Métodos para usar inhibidores de MEK
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
WO2008157179A2 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US8618097B2 (en) 2007-07-05 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
SI2173723T1 (sl) 2007-07-05 2011-12-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciklopentani kot inhibitorji AKT-protein-kinaze
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
US8022057B2 (en) 2007-11-12 2011-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors
CA2704125A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
PE20131210A1 (es) * 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
EP2240455B1 (en) * 2008-01-09 2012-12-26 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2010003025A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
JP5615274B2 (ja) * 2008-07-01 2014-10-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法
SI2307376T1 (sl) 2008-08-04 2016-02-29 Merck Patent Gmbh Nove spojine fenilamino izonikotinamida
EP2346818B1 (en) 2008-11-10 2012-12-05 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
EP2370568B1 (en) 2008-12-10 2017-07-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
EP2491015A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
EP2491016A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP3028699B1 (en) 2010-02-25 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP2545187B1 (en) 2010-03-09 2018-09-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
ES2616238T3 (es) 2010-10-06 2017-06-12 Glaxosmithkline Llc, Corporation Service Company Derivados de bencimidazol como inhibidores de PI3 quinasa
CA2816188A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
ES2620644T3 (es) 2011-04-01 2017-06-29 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
CA2836364C (en) 2011-05-25 2021-01-26 Universite Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
KR20150013332A (ko) 2012-05-31 2015-02-04 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 간세포 암종(hcc) 환자 치료제의 효과적 반응을 결정하기 위한 바이오마커
HRP20180670T1 (hr) 2012-10-12 2018-07-13 Exelixis Inc. Novi postupak dobivanja spojeva namijenjenih upotrebi u liječenju raka
DK2976106T3 (da) 2013-03-21 2021-06-14 Array Biopharma Inc Kombinationsterapi, som omfatter en b-raf-hæmmer og en anden hæmmer
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
CN111646946A (zh) 2017-11-14 2020-09-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022251193A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US6469009B1 (en) * 1996-04-08 2002-10-22 Ucb, S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
AU2201500A (en) * 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
IL144214A0 (en) * 1999-01-13 2002-05-23 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
AU6068600A (en) * 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL163996A0 (en) 2005-12-18
MXPA04008894A (es) 2005-06-20
EP1482944A2 (en) 2004-12-08
US20060106225A1 (en) 2006-05-18
CO5611145A2 (es) 2006-02-28
EP1482944A4 (en) 2006-04-19
KR20040098013A (ko) 2004-11-18
AR038972A1 (es) 2005-02-02
JP2005526076A (ja) 2005-09-02
CA2478534A1 (en) 2003-09-25
WO2003077855A2 (en) 2003-09-25
TW200406203A (en) 2004-05-01
AU2003220202A1 (en) 2003-09-29
PA8569201A1 (es) 2004-05-21
CN1652792A (zh) 2005-08-10
PL378635A1 (pl) 2006-05-15
US20030216460A1 (en) 2003-11-20
RU2300528C2 (ru) 2007-06-10
WO2003077855A3 (en) 2004-03-04
DOP2003000614A (es) 2009-09-30
RU2004127925A (ru) 2005-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2300528C2 (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
ES2394347T3 (es) Derivados de benzimidazol alquilados en N3 como inhibidores de MEK
WO2016029146A1 (en) Specific inhibitors of methionyl-trna synthetase
MXPA06002268A (es) Derivados de bencimidazol alquilados en n3 como inhibidores de mek.
JP2005502662A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−アルキルまたは１−シクロアルキルトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン類
JP2005511760A (ja) 新規な化合物
CN115960109B (zh) 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
BRPI0306026B1 (pt) Composto, composição farmaceutica e uso de um composto
HK1153139B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
HK1070823B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
HK1141976B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors