UA77150C2 - Use of mesoprogestins j867, j912, or j1042 for female contraception, pharmaceutical composition and kit (variants) - Google Patents
Use of mesoprogestins j867, j912, or j1042 for female contraception, pharmaceutical composition and kit (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA77150C2 UA77150C2 UA2002032429A UA2002032429A UA77150C2 UA 77150 C2 UA77150 C2 UA 77150C2 UA 2002032429 A UA2002032429 A UA 2002032429A UA 2002032429 A UA2002032429 A UA 2002032429A UA 77150 C2 UA77150 C2 UA 77150C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mesoprogestin
- estrogen
- standard
- estradiol
- doses
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 15
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 14
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 14
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims description 13
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 10
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 estradiol ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 101100167365 Caenorhabditis elegans cha-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 14
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 14
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 14
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 11
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 9
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 7
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 4
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 3
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 2
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010067723 Skin plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується галузі контрацепції. Конкретніше, він стосується застосування мезопрогестинів 2 для приготування фармацевтичного засобу для жіночої контрацепції, фармацевтичної композиції, призначеної для жіночої контрацепції, і способу забезпечення жіночої контрацепції, який передбачає введення жінці, що потребує контрацепції, ефективних кількостей мезопрогестину.
Для жіночої пероральної контрацепції застосовуються різні фармацевтичні композиції.
Найбільш розповсюдженою формою перорального контрацептива є пігулка, шо включає як естроген, так і 70 прогестин, так звана комбінована пероральна контрацептивна композиція. Очевидно, що дія прогестину полягає в блокаді вивільнення гонадотропіну (інгібування овуляції); компонент, що являє собою естроген, забезпечує контроль ендометрію, зменшуючи кровотечу, яка виникає.
Крім того, існуть контрацептивні композиції, що включають тільки прогестин. Однак композиції, які містять тільки прогестин (тобто пігулки, що містять тільки прогестерон, РОР) мають ширший спектр побічних дій, ніж 12 комбіновані композиції, насамперед, вони викликають більш інтенсивну кровотечу. У результаті цього сьогодні у функції пероральних контрацептивів бажаніше застосовують комбіновані композиції (ЗНейй та ін., Сопігасерійоп, 25 243 (1983)).
Антипрогестини (також називані "антагоністами прогестерону" або "антигестагенами") являють собою клас сполук, які блокують рецептор прогестерону. Наприклад, КО 486 (міфепристон) є антагоністом рецептора прогестерону. КО 486 зв'язується з рецептором прогестерону і блокує зв'язування прогестерону з його рецептором. При введенні на лютеїновій фазі менструального циклу КИ 486 індукує маткову кровотечу.
Засоби, відомі з існучого рівня техніки, мають здатність або інгібувати овуляцію на відповідній стадії менструального циклу, або сповільнювати дозрівання ендометрію. На моделях з використанням приматів було продемонстровано, що як однократна ін'єкція антипрогестину КО 486 (5мг/кг і. т.) на пізній фолікулярній фазі, с такі введення ВО 486 пероральним шляхом один раз на тиждень у дозі 25мг, запобігає овуляції |СоїІпз та ін., Ге)
У. Сііп. Епаостгіпо!ї. Мейаб., 63: 1270-1276, 1986; Юапіопй та ін, Сопігасерійоп, 40: 195-200, 1989).
Декількома групами дослідників з використанням різних протоколів дослідження, які відрізняються режимами і дозами, було продемонстровано, що КИ 486 також інгібує овуляцію в жінок |(Зпоцре та ін., Ат. У). Обрвівї.
Супесої., 157: 1421-1426, 1987; їі та ін., У. Сііп. ЕпаосгіпоЇ. Мейар. 65: 1135-1140; | циККаїпеп та ін., о епі. 5іеї)., 49 961-963, 1988). ю
Для інших антагоністів прогестерону, відмінних від КО 486, також була виявлено здатність інгібувати овуляцію (/еїпеКи-УУосївеп М.В., 5іаудеп О.О0., Спмжаїйв2 К, Незз О.., Вгеппег К.М, БіошШег К.І, СПпгопіс - ігеайтепі ої Тета|є сусіїпуд гпевиз птопКеуз м/йй ом/-дозев ої апіїргодевіп 2К 137 316: Евіабівптепі ої р. гедітез (паї регтіїв погта! тепвігцаї! сусіїсйу, Нит. Кергоа., 13: 259-267 (19984). 3о У результаті було запропоновано кілька підходів для розробки антиовуляційних стратегій, які дозволяли б в забезпечувати контрацепцію за допомогою антагоністів прогестерону.
Також були описані підходи до забезпечення контрацепції, засновані на використанні КО 486 як інгібітора імплантації. «
При так званому "ІНя2"-лікуванні |Зухайп та ін., "Пе Ішеа| еПесі ої КО 486 аатіпівігайоп адигіпуд (Же З 50 еапу Ішеа! рпазе оп бБіеедіпд рацегп, Погтопа! рагатейегтг апа епдотейгішт", Нитап Кергодисііоп, 5, 4: с 401-408 (1990)) через 2 дні після настання піка І Н (ІН означає гормон, який лютеніїзує) вводять однократно КИ
Із» 486 у дозі, що інгібує овуляцію. Таким чином, дійову речовину вводять тільки після овуляції на лютеїновій фазі менструального циклу (лютеальна контрацепція).
У УМО 93/23020 описано метод контрацепції, заснований на застосуванні конкурентних антагоністів прогестерону. Антагоніст прогестерону, який вводять у бажаному варіанті пероральним шляхом у дозі, меншій це. від дози, що дозволяє інгібувати овуляцію, і дози, яка має абортивну дію, дозволяє забезпечувати контрацепцію -І в жінок шляхом інгібування імплантації. Метод не чинить шкідливого впливу на жіночий менструальний цикл і не супроводжується ризиком аборту імплантованої раніше заплідненої яйцеклітини або ембріона. Введення - антагоніста прогестерону здійснюють принаймні один раз на фолікулярній фазі жіночого менструального циклу сл 20 (тобто до овуляції). У у бажаному варіантіму варіанті введення здійснюють щодня або з регулярними інтервалами в кілька днів, наприклад, щотижня чи з інтервалом З або 4 дні між окремими введеннями дійової с речовини.
У УМО 94/18982 описано метод інгібування запліднення ооциту, який полягає у введенні ссавцеві, що знаходиться на стадії овуляції, антипрогестину в кількості, яка має інгібувальну дію щодо запліднення. 22 Зазначена кількість не є достатньою ані для запобігання овуляції, ані для порушення регулярності
ГФ) менструального циклу яєчника ссавця. У у бажаному варіантіму варіанті лікарський засіб уводять щодня.
Згідно з одним із об'єктів даного винаходу, у функції компонента при одержанні фармацевтичної композиції, о призначеної для жіночої контрацепції, використовують мезопрогестини. їх можна застосовувати як у функції єдиної дійової речовини, яка має фармацевтичну активність, такі в 60 комбінації з естрогеном.
Згідно з одним із об'єктів винаходу, мезопрогестини застосовують або індивідуально, або у комбінації з естрогеном, за регулярним періодичним режимом введення доз. Це означає, що введення мезопрогестинів здійснюють за однаковими або такими, що чергуються, циклами введення доти, доки існує потреба у контрацепції. бо Цикл починається з уведення стандартної дози, яка містить мезопрогестин або мезопрогестин/естроген, після чого щодня здійснюють уведення наступних стандартних доз. Кожен цикл закінчується періодом, протягом якого не вводять стандартних доз із умістом дійової речовини (дні "вільні від пігулок"), або протягом якого вводять плацебо.
В альтернативному варіанті у випадку введення мезопрогестину/естрогену цикл уведення можна завершувати введенням стандартних додаткових доз, які містять тільки естроген.
Новий цикл уведення починають у перший день після завершення фази "вільної від пігулок' або фази плацебо, відповідно, або після фази, протягом якої здійснювали введення стандартних доз, що містять тільки естроген. 70 В усіх випадках день 1 у першому циклі введення являє собою перший день кровотечі в жіночому менструальному циклі, у якому починають уведення контрацептива.
Один із варіантів здійснення контрацепції з використанням тільки мезопрогестину передбачає введення стандартних доз, які містять мезопрогестин, максимум аж до дня 180. При безперервному щоденному введенні (1-25мг мезопрогестину/день) індукується і підтримується оборотна аменорея Контрацептивна дія обумовлена 7/5 Впливом мезопрогестину на ендометрій (супресія ендометрію). У результаті цього ендометрій виявляється не готовим для імплантації заплідненої яйцеклітини. Для здійснення контрацептивної дії виявляється достатнім уводити мезопрогестин у дозах, необхідних для попередження імплантації. Можна також застосовувати дозу мезопрогестину, яка чинить інгібувальну дію на овуляцію, однак це не є істотним для досягнення контрацептивної дії та індукції і підтримки аменореї.
У у бажаному варіантіму варіанті контрацепцію, засновану на введенні тільки одного мезопрогестину, здійснюють протягом максимум З місяців (це дозволяє перевірити надійність методу).
У порівнянні з іншими режимами контрацепції, при яких застосовують тільки прогестини, описаний вище режим уведення приводить до більш сприятливого характеру кровотечі. У порівнянні з уведенням мініпілюль (пігулки, що містять тільки прогестерон) і застосуванням підшкірних імплантатів, які містять прогестин сч ов (Могріап), у цьому випадку спостерігаються менші кровотечі.
Методи, засновані на застосуванні антагоніста прогестерону, описані у МО 93/23020 і МО 94/18982, і) дозволяють підтримувати нормальний цикл.
Згідно з наступним варіантом здійснення контрацепції, введення тільки одного мезопрогестину здійснюють безперервно протягом періоду часу, що становить більше З місяців, наприклад, протягом 1-3 років. Оскільки о зо мезопрогестин придушує ріст ендометрію і знижує крихкість судин ендометрію, його можна застосовувати постійно. Крім того, при цьому досягається стан, який характеризується хронічною, але оборотною аменореєю. юю
Наступний варіант здійснення контрацепції з використанням тільки одного мезопрогестину передбачає «- введення стандартних доз, які містять мезопрогестин, аж до 21-, 22-, 23-, 24- або 25-го дня, після чого йде 7-, 6-, 5-, 4- або З-денний період, протягом якого дійову речовину не вводять, а.бо вводять протягом 7, 6, 5, в. 4 або З днів пігулки плацебо таким чином, щоб завершити 28-денний цикл. Наступного дня новий цикл ї- починають із уведення стандартної дози, що містить мезопрогестин, і т.д.
При такому описаному вище режимі введення мезопрогестин діє аналогічно до прогестину, блокуючи овуляцію та індукуючи аменорею, і приводить до відсутності кровотечі. При цьому не індукуються раптові кровотечі. Відсутність кровотечі обумовлена трансформацією ендометрію, викликаною мезопрогестином. «
Унаслідок цього згідно з даним варіантом здійснення контрацепції, мезопрогестин варто вводити в дозі, що з с інгібує овуляцію, принаймні на лютеїновій фазі жіночого менструального циклу.
Модифікацією останнього розглянутого варіанта здійснення (не включеною до формули винаходу) є ;» введення стандартних дозованих форм, які містять мезопрогестин, у дозі, що інгібує овуляцію, тільки протягом лютеїнової фази жіночого менструальної циклу (без уведення на фолікулярній фазі).
Дози мезопрогестину, що індукують аменорею, можна визначати методами, відомими фахівцеві в даній -І галузі, наприклад, шляхом клінічних досліджень.
Зазвичай добова доза мезопрогестину становить від 1 до 25мг. ш- Якщо на додаток до мезопрогестину вводять естроген, то обидві дійові речовини вводять, починаючи з дня 1 - (див вище), до дня 21, 22, 23, 24 або 25 жіночого менструального циклу, після чого або йде 7-, 6-, 5-, 4- або
З-денний період, протягом якого дійову речовину не вводять, або 7-, 6-, 5-, 4- або З-денний період, протягом 1 якого вводять стандартні дози, що містять тільки естроген, або 7-, 6-, 5-, 4- або З-денний період, протягом о якого вводять пігулки, що містять плацебо, відповідно, для завершення 28-денного циклу введення. Наступного дня новий цикл починають із уведення стандартної дози, що містить мезопрогестин/естроген, і Т.д.
Якщо у функції естрогену використовують етинілестрадюл, то його застосовують у кількості від 10 до ЗОмкг ов надень, або використовують еквівалентну в біологічному відношенні кількість іншої сполуки.
Мезопрогестини можна вводити після прогестину. При такому режимі контрацепції компонент, який містить (Ф, мезопрогестин, запобігає раптовій кровотечі, яка зазвичай пов'язана з хронічним застосуванням прогестину. ка Дози компонента, що являє собою прогестин, використовувані для так званого "режиму введення міншілюль", уводять протягом 30-180 днів, при цьому компонент, який являє собою мезопрогестин, уводять протягом 1-30 во днів.
При використанні мезопрогестину менструальна кровотеча може мати місце або її може не бути. Однак у результаті послідовного застосування прогестину/мезопрогестину кількість випадків раптової кровотечі істотно зменшується.
Режими регулярного періодичного введення мезопрогестину, необов'язково у комбінації з естрогеном, 65 докладно проілюстровані на Фіг.2.
Застосування мезопрогестину за переривчастим неперіодичним режимом введення являє собою застосування так званих пігулок за вимогою, які вводять тільки в момент часу, близький до полового акта, для якого потрібна контрацепція. У у бажаному варіантіму варіанті введення здійснюють перед половим актом ("медичний презерватив"). Подробиці описано у УУО 93/23020.
Крім того, даний винахід стосується фармацевтичного комбінованого продукту (композиції), що містить мезопрогестин у комбінації з естрогеном.
Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтичний комбінований продукт (композиція), що містить мезопрогестин у комбінації з прогестином.
Наступним об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, призначені для жіночої контрацепції, що містять 7/0 стандартні добові дози мезопрогестину.
Усі об'єкти, які стосуються фармацевтичних композицій за даним винаходом, описано в пунктах 25-38 формули винаходу.
У функції мезопрогестинів за винаходом можна застосовувати серед іншого сполуки, описані у ОЕ 4332283 і
ОЕ 4332284.
Ці зазначені вище сполуки, наприклад, У 867
І4-(17 Д-метокси-17 х-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-(1Е)-оксим| і У 912
І4-(17 дД-тідрокси-17 х-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-(1Е)-оксим| (обидві сполуки описано у ОРЕ 4332283) і У 900
І4-(17 Д-метокси-17 х-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|сензальдегід-(1Е)-(О-(етокси)карбоніл|оксимі, 34 914 |4-(17д-метокси-17 о-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бсензальдегід-(1Е)-(О-ацетил)оксимі| і. 956
І(4-(17 д-метокси-17 5-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Ібензальдегід-(1Е)-(О-(етиламіно)карбоніл|оксим 1 усі сполуки описано у ОЕ 4332284), являють собою сполуки, що мають виражену антипрогестагенну активність, і в порівнянні з КО 486 характеризуються істотно меншою антиглюкокортикоїдною активністю. Крім того, є дані с про те, що ці сполуки мають (непрямі) антиестрогенні дії, що виявляється в зменшенні маси матки в морських Ге) свинок, які мають менструальний цикл.
Такі властивості мають чинити особливо сприятливий вплив на патологічно модифіковані тканини, ріст яких стимулюють естрогени (осередки в ендометрії, міоми й т.ін).
Опис цих додатків не стосується застосування нових сполук для жіночої контрацепції або фармацевтичних о композицій, призначених для цієї мети. ю
Прогестагенну активність сполук, яка є дуже важливою для здійснення контрацепції за даним винаходом, також зовсім не описано у зазначених заявках. Крім того, у зазначених заявках не наведено ніяких даних про -- величину ефективної дози, яку варто застосовувати для лікування зазначених станів. ї-
За даним винаходом, мезопрогестини являють собою сполуки, що мають як агоністичну, так і антагоністичну активність іп мімо щодо рецептора прогестерону (РК). Так само, як прогестини й антипрогестини, мезопрогестини в мають високу афінність зв'язування з РК. Однак мезопрогестини мають фармакодинамічні властивості, відмінні від властивостей як прогестинів, так і антипрогестинів. Наявність у мезопрогестинів прогестеронної агоністичної активності, яку можна вимірювати іп мімо за допомогою зазвичай застосовуваних біологічних « тестів, являє собою основну властивість цього нового класу РЕМ. Однак, рівень цієї активності знаходиться З нижче від рівня активності прогестерону в тій ділянці, де залежність реакції від дози виходить на плато. с Уведення мезопрогестинів не дозволяє зберігати вагітність у вагітних гризунів, що зазнали оваріектомії, таких з» як миші й пацюки.
При оцінюванні прогестагенної та антипрогестагенної дій на кроликах за допомогою класичного біологічного аналізу, а саме тесту МакФайла |Н. Зеїуеєе, ТехірооК ої Епдосгіпоіоду, стор. 345-346, 1947), прогестерон характеризується максимальним балом 4 за шкалою МакФайла (за визначенням). Однак при обробленні 7 мезопрогестином за відсутності прогестерону в дозах, придатних для клінічного застосування при зазначених у -І заявці показаннях (тобто 0,01-3ЗОмг/кролика), одержують бал МакФайла, що перевищує бал, одержуваний при використанні будь-якої дози КУ 486, тобто вище за 0,5-1,0, у бажаному варіанті 2,0-3,0, але істотно нижче від - бала 4 у тій ділянці, де залежність реакції від дози виходить на плато. сл 20 Активність мезопрогестинів як антагоністів прогестерону також оцінюють у тесті МакФайла з використанням дози прогестерону, яка викликає дію, що відповідає балу МакФайла в діапазоні від З до 4. Мезопрогестин у с значній мірі інгібує дію прогестерону, однак максимальне інгібування виявляється меншим від того, яке індукується КИ 486 або іншими чистими антипрогестинами (наприклад, онапристоном).
Мезопрогестини стабілізують функцію РК на проміжному рівні активності, і, таким чином, являють собою 29 перспективний засіб для нових клінічних застосувань у гінекологічній терапії. Аналогічних функціональних
ГФ) станів не можна досягти за допомогою прогестинів або антипрогестинів. юю Результати фармакологічних досліджень, які демонструють можливість застосування мезопрогестинів при показаннях, зазначених у даному описові
Антагоністичні й агоністичні властивості мезопрогестинів щодо РК оцінювали на кроликах, примованих 60 естрогеном, за допомогою тесту МакФайла за методом, описаним у бБеїуе (ГТехірооК ої ЕпдосгіпоІоду, стор. 345-346, 1947).
А) Оцінювання агоністичних властивостей мезопрогестинів щодо РК у дослідах на кроликах (Фіг1А)
Прогестагенну активність сполук У 867, У 956, У 1042
І4-(17 д-метокси-17 5-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн11 р-іл|Ібензальдегід-(1Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим) бо (заявка на німецький патент 19809845.6)) і КО 486 (у діапазоні доз: 0,003-100мг/кролика) оцінювали на примованих за допомогою естрадіолу ювенільних кроликах після оброблення протягом 4 днів шляхом підшкірного (5.с.) введення зазначених сполук за відсутності прогестерону. Прогестагенна дія мезопрогестинів спостерігалася при використанні доз, які складають 0,0Змг/ кролика або вище. Прогестерон індукував трансформацію ендометрію в дозах, що становлять 0,1мг або вище, при цьому максимальна дія спостерігалася при використанні дози 1 мг/кролика (приблизно бал 4 за шкалою МакФайла) Жоден з тестованих мезопрогестинів (У 1042, У 867, 9 956) не дозволяв досягти максимальної дії, характерної для прогестерону. У 956 викликав у цьому досліді двофазну реакцію, при цьому максимальний бал за шкалою МакФайла складав 1,5 при введенні дози 0,3-1Тмг/кролика. 70 Б) Оцінювання антагоністичних властивостей мезопрогестинів щодо РЕК у дослідах на кроликах (Фіг.1Б)
Аналогічним чином антипрогестагенну активність сполук .) 867, 9 956, 92 1042 та КУ 486 (у діапазоні доз: 0,001-100мг/кролика) оцінювали на примованих за допомогою естрадіолу ювенільних кроликах після оброблення протягом 4 днів шляхом підшкірного (5.с.) уведення зазначених сполук у присутності прогестерону (Імг/кролика, 8.с). Антипрогестагенна дія мезопрогестинів і КО 486 починала виявлятися при використанні дози 75 9,3-Імг/кролика (бали за шкалою МакФайла: 0 - відсутність трансформації, 4 - повна трансформація).
Антипрогестагенна активність мезопрогестинів при використанні максимальних придатних для клінічного застосування доз (тобто 3-ЗОмг/кролика) виявилася нижчою від активності КО 486.
У дослідах на морських свинках, використовуваних як модель, що дозволяє надійно пророкувати абортивні впливи на людей |МУ. ЕІдег, 5. Веїег, К. Спу/аііз2, М. Едппгісп, 5.Н. Назап, Ю. Непдегзоп, б. Мееї, К. Коппае, 2о Зійаіев оп (Ше теснапізт ої асіоп ої ргодевіегопе апіадопівів, .). (его Віоспет., 25: 835-845 (1986)|, уведення мезопрогестинів .) 867, У 956, У 1042 у дозах до 100мг/кг/день приводило до максимального рівня абортивної дії, що становить 2095.
В) Оцінювання абортивних дій
Фізіологічні передумови: сч
Морська свинка вважається придатною моделлю для вивчення вагітності і пологів у людини (МУ. ЕІдег, М.
Едппгісп, 5. Веїег, 5.5. Оціпд, К. Спмаїїв2, Епдотейіаї апа туотеїйгіаІ еПесів ої ргодевіегопе апіадопівів (8) іп ргедпапі диїпеа рідв, Ат. У. ОбБвг(еї. Супесоїії., 157: 1065-1074 (1987); МУ. ЕІдег, б. Мееї, 5. Веїег, М.
Едппгісй, М. ОСгипаеї, У. Неептпапп, А. МаїІтепаїйег, О. І ашцгепі, С.Р. Ригі, ММ. Зіпрдй, 5.Н. ВескКег, ЕмаЇпайоп ої апійегпійу аснмйез ої апідевіадепе іп апіта! тодем у С Р Ригі ії Мап ГоокК РЕА (ред-ри), Сиптепі су зо Сопсерів іп Репіййу Кеодшаноп апа Кергодисіоп, УМпеу Еазіегт Пітійеа, Мем Оеїрі, сгор 303-328; МУ. ЕІдег,
М. Едпиппсй, 5. Веїег, 5. 5. Оціпд, К. Спулаїйв2, Меспапізтв ої асіоп ої ргодевіегопе апіадопівів іп ргедпапі о дцїпеа рідз, Сопігасеріоп, 6: 47-62, МУ. ЕІдег, К. Спм/аїйв2, М. ЕдАипгісп, 5. Н. Назап, О. Іацгепі, 5. Веїег, «-
Е. ОНом, б. Мееї МК. БЕ. Сапієід, 5ішаїез оп Іарог-сопайіопіпд апа Іаброг-іпдисіпд еПесів ої апіїргодевіегопез іп апіта! тодеї, у: К. Е. Сапієій (ред-р), МогмеїЇ, стор. 153-175 (1990)). Механізм рдії ї- антипрогестинів, який приводить до аборту, у цих видів тварин полягає в ініціації пологів і потім видаленні ї- проембріона. Абортивні впливи, які здійснюються на пацюків на дуже ранній стадії вагітності, скоріше відбивають інгібувальні впливи на імплантацію, а не на ініціацію скорочень матки. Дослідження, проведені на пацюках, використовуваних у функції модельних тварин, приводять до "переоцінки" можливостей антипрогестинів щодо припинення вагітності в людей. Навпаки, при використанні у функції моделі морських « бвинок незалежно від доз антипрогестину виявлено велику кількість випадків настання вагітності, аналогічно до Ше) с того, що спостерігається в людей |ЕІдег та ін., Сцйтепі Сопсерів іп Регпіййу Кеадшайоп апа Кергодисійп, роботу цитовано вище). Крім того, як у людей, так і в морських свинок спостерігається виражений синергізм при ;» використанні антипрогестинів і простагландинів щодо індукції пологів |див. цитовані вище роботи, а також МУ.
ЕІдег, 5. Веїег, Рговіадіападаіле па Апіїдевіадепе їйго деп Зспмапдегеспапнарргисп (Ргозіадіапаіїпвз апа апідевіадепе ог ргедпапсу (егтіпаноп (1983), німецький патент ОЕ 3337450 12; Р. Мап І оок, М. Вудаетап, -І Апііргодевіайнйопа! овіегоїдз а пем/ дітепвіоп іп Ппитап Тепіїйу гедшціайоп. Охтога геміємз ої гергодисіїме теадісіпе, 11: 2-60 (1989)).
Ш- Оцінювання активності, що індукує пологи: Фіг.3. - Обробку вагітних морських свинок здійснювали на 43 і 44 день вагітності і проводили спостереження аж до бор 90-го дня вагітності. Результати оброблення різними сполуками наведено в таблиці 1 і на Фіг.3. Для моделі, що о розглядається, характерним є те, що видалення плоду відбувається через кілька днів після обробки. Дані також о свідчать про те, що мезопрогестини мають набагато нижчу абортивну активність, ніж КИ 486. Установлено, що з погляду рівнів абортивних активностей протестовані сполуки можна розташувати в такий спосіб КИ 486249562.)867, 9У9122.)1042. Розбіжності між абортивними активностями, очевидно, є якісними. Виявилося, що
Підвищити низьку абортивну активність мезопрогестину за рахунок застосування більш високої дози неможливо. о й (АКВА) і значення Ебвбо щодо абортивної активності, отримані на вагітних пацюках і морських свинках б5 4956 345 154 0,64" 20
43-44-й день вагітності, аутопсія на 50-й день, " - ЗА5, метод пробіт-аналізу.
Для застосування за даним винаходом мезопрогестин вибирають із групи, яка містить сполуки У 867, у 912, у 956, У 1042.
Іншими бажаними мезопрогестинами є: 4-17 Д-гідрокси-17 о-(етоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-(1Е)-оксим; то 4-(17 дД-метокси-17 о(етоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бСензальдегід-(1Е)-оксим; 4-(17 рД-гідрокси-17 о-(хлорметил)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|бензальдегід-(1Е)-оксим; 4-(17 дД-метокси-17 о0-(метоксиметил)-3З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-(1Е)-(О-метил)оксим (усі сполуки описано в ОЕ 4332283) і 4-(17 Д-метокси-17 у-(метоксиметил)-3З-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|ІбСсензальдегід-(1Е)-(О-(феніламіно)карбоніл|оксим; 4-(17 дД-метокси-17 о-(метоксиметил)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р-іл|Сензальдегід-(1Е)-(пропіоніл|оксим; 4-(17 Д-метокси-17 у-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р-ілІбГсензальдегід-(1Е)-|(бензоїл|оксим (усі сполуки описано в ОЕ 4332284).
Добова доза мезопрогестину становить від 1 до 25мг.
У функції естрогенів за даним винаходом можна застосовувати будь-які сполуки, що мають естрогенну активність. - У функції естрогенів, які можна застосовувати згідно з даним винаходом, можна використовувати, наприклад, етинілестрадіол, 17р-естрадіол, а також його складні ефіри, такі як естрадіол-З-бензоат, Ге! естрадіол-17-валерат, -ципіонат, -ундецил ат. -енантат і/або інші складні ефіри естрадіолу (05-Р5 2611773, о
О5-РЗ 2990414, О5-РЗ 2054271, О5-РЗ 2225419 і О5-РБ5 2156599) і кон'юговані естрогени. - У складі фармацевтичного агента за даним винаходом можна також використовувати естрадіол-, етинілестрадіол- і естрон-3-сульфамати, наприклад, естрон-М,М-диметилсульфамат, естрон-М,М-діетилсульфамат, етинілестрадіол-3-М,М-диметилсульфамат, (ав) етинілестрадіол-3-М,М-діетилсульфамат, етинілестрадіол-3-М,М-тетраметиленсульфамат, естронсульфамат, ю естрадіол-3-сульфамат, естрадіол-3-М,М-диметилсульфамат, естрадіол-3-М,М-діетилсульфамат, етинілестрадіол-З3-сульфамат, що усі є проліками відповідних З-гідрокси-похідних МУ. ЕІдег., З(егоїй Віоспет. «2
Моїес. Віої., том 55, Мо /3/4, 395-403, 1995; ОЕ 4429389 АЇ і ОЕ 4429397 АТ). М
У функції прогестинів за даним винаходом можна застосовувати будь-які сполуки, що мають прогестинову активність, які можна використовувати для пероральної контрацепції. Приблизний перелік таких сполукнаведено її» у ІВ. Кипперацт та ін., "Гетаіе Сопігасеріоп: Орадаїе апа Тгепавз", Зргіпдег-Мегіад, Вегійп, сгор. 64-90, 109-121, 122-128 і 129-140, 1988). Бажаними прогестинами за даним винаходом є гестоден, прогестерон, левоногестрел, ацетат ципротерону, ацетат хлормадинону, дроспіренон (дигідроспіроренон), норетистерон, « ацетат норетистерону, норгестимат, дезогестрел або 3- кетодезогестрел.
У варіанті здійснення винаходу, який передбачає використання прогестину, прогестин є присутнім у - с дозованій формі, призначеній для перорального введення, а саме, у формі таблетки, філм-таблетки, капсули ч або пігулки. У цьому випадку композицію, що містить прогестин, готують аналогічно до композицій для -» гормональної контрацепції, які містять прогестини, з використанням ад'ювантів, зазвичай застосовуваних для цієї мети. Добова доза прогестину міститься в 0,6-6,0мг левоноргестрелу, 2-20мг ацетату ципротерону, 0,3-30мг гестогену або 0,2-2,0мг дезогестрелу, або в еквівалентній цим дозам за дією кількості іншого -і прогестину. -1 Визначення еквівалентних за дією доз різних видів прогестину здійснюють відомими методами; докладний опис наведено, наприклад, у двох статтях: "Ргобіете дег Оовіздіпацпд: ЗехцаІйогтопе (|Ргобіетв ої -й Бозе-Ріпаіпд: Зех-Ногптопев)|, а також "АкКіцеМПйе Епіміскіїпдеп іп дег огтопаіеп Копігагеріоп |Ситепі сл 50 ВДемеІортепі іп Ногтопаї! Сопігасерііоп|", Н. Кий! у "СупесоЇоде |Супесоіодівів)", 25: 201-240 (1992).
В усіх варіантах здійснення мезопрогестин може знаходитися у вигляді стандартних доз, призначених для с перорального щоденного введення.
Естроген також може знаходитися у вигляді стандартних доз, призначених для щоденного перорального введення.
Якщо стандартні дози мезопрогестину призначені для введення протягом періоду часу, що становить 7 днів, о то зазначені стандартні дози у бажаному варіанті являють собою дози, які можна вводити один раз на тиждень.
У такій стандартній дозі, призначеній для введення один раз на тиждень, мезопрогестин у бажаному варіанті ко присутній у складі композиції, яка забезпечує пролонговане вивільнення дійової речовини.
Пролонгованого вивільнення мезопрогестину можна досягти, як це відомо фахівцеві в даній галузі, 60 наприклад, за допомогою призначеної для перорального введення стандартної дозованої форми, що являє собою складену таблетку, або за допомогою призначеної для перорального введення стандартної дозованої форми, яка має покриття, що руйнується протягом певного періоду часу.
У результаті дериватизації, наприклад, у результаті етерифікації до складного ефіру вільної гідроксильної групи функціонально активного попередника, мезопрогестин, використовуваний з метою одержання 65 фармацевтичного агента за даним винаходом, може мати більший час напівжиття, ніж його попередник У результаті також досягають більш тривалої дії.
Для цілей даного винаходу композицію, що містить мезопрогестин і, необов'язково, естроген, готують звичайним методом, який використовують для приготування композицій, призначених для застосування зазначених сполук індивідуально, як описано для .) 867 у ОЕ 4332283 і для терапії з використанням естрогену, наприклад, Сусіо-Ргодупома.
Зокрема, у цьому відношенні варто послатися на інформацію, яка міститься у цитованих вище прототипах.
Крім перорального введення естрогену і мезопрогестину також можна вводити один або обидва компоненти трансдермально, наприклад, за допомогою шкірної бляшки, яка, як відомо, є найбільш придатною для введення естрогену (Сіїтага Раїсп). 70 Крім того, введення можна здійснювати за допомогою внутрішньоматкової системи вивільнення (порівняй
Мігепа), однак цей варіант не є бажаним за даним винаходом.
Введення одного чи обох компонентів можна також здійснювати у формі депо.
Нарешті, можна поєднувати усі вищевказані шляхи введення. Наприклад, естроген можна вводити трансдермально за допомогою шкірної бляшки, а антагоніст прогестерону можна вводити щодня перорально або /5 ОДИН ЧИ кілька разів за допомогою композиції у вигляді депо.
Стандартна добова доза естрогену за винаходом міститься в 10-ЗОмкг етинілестрадіолу або еквівалентній у біологічному відношенні кількості іншого естрогену
У кожній стандартній дозі фармацевтичної композиції за даним винаходом мезопрогестин у бажаному варіанті міститься в кількості, яка при використанні протягом необхідного періоду часу є достатньою для 2о настання аменореї.
Згідно з бажаним варіантом здійснення мезопрогестин, що являє собою фармацевтичний агент, міститься в кожній добовій дозованій формі в кількості, еквівалентній 1-24мг .) 867.
Еквівалентні в біологічному відношенні дози мезопрогестину можна визначати за допомогою тесту МакФайла.
Упаковку, яка містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, виготовляють таким чином, щоб на с додаток до одного або двох компонентів, що являють собою мезопрогестин і естроген, які знаходяться у формі, призначеній для певного шляху введення (мезопрогестин і/або естроген можуть знаходитися у формі пігулок, і) філм-таблеток і т.д., придатних для перорального введення, які знаходяться у блістерній упаковці, або естроген може міститися в шкірній бляшці, а мезопрогестин знаходитися у формі пігулок, філм-таблеток і т.д., що знаходяться в блістерній упаковці або в капсулі, яка являє собою депо, яку вводять один раз) упаковка о зр також повинна містити інструкції для застосування фармацевтичного агента (вкладиш для упаковки).
ІС)
Claims (33)
1. Застосування мезопрогестину, вибраного з у 867, 9) 912, 9 1042, як компонента для приготування чн фармацевтичного засобу, призначеного для жіночої контрацепції.
2. Застосування мезопрогестину за п. 1 без використання будь-якої іншої фармацевтичної діючої речовини.
3. Застосування мезопрогестину за п. 1 або п. 2 згідно з регулярним циклічним режимом введення.
4. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що введення мезопрогестину здійснюють, починаючи з дня д1 « 70 2ж до максимум дня 180, де день а1 являє собою перший день кровотечі жіночого менструального циклу. з с
5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що введення мезопрогестину здійснюють, починаючи з дня а1 до принаймні дня 421 і максимум до дня 425, де день 41 являє собою перший день кровотечі жіночого :з» менструального циклу.
6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де добова доза мезопрогестину становить від 1 до 25 мг.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1 і 3-6, яке відрізняється тим, що як додатковий компонент, - застосовуваний для приготування фармацевтичного засобу, використовують естроген.
8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що додатковий компонент являє собою етинілестрадіол, - естрадіол, складний ефір естрадіолу або З-сульфамат тая етинілестрадіолу або тая естрадіолу. шт шт
-
9. Застосування за п. 7 або п. 8, яке відрізняється тим, що добова доза додаткового компонента, який являє «сл 20 собою естроген, становить 10-30 мкг етинілестрадіолу або еквівалентну в біологічному відношенні кількість іншого естрогену. о
10. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, яке відрізняється тим, що фармацевтичний засіб являє собою композицію, призначену для перорального введення.
11. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, яке відрізняється тим, що фармацевтичний засіб являє собою 22 форму, яка може використовуватися як внутрішньоматкова система. ГФ)
12. Застосування за будь-яким з пп. 7-9, яке відрізняється тим, що принаймні один із двох компонентів, які являють собою мезопрогестин і додатковий компонент - естроген, або обидва являють собою форму, о призначену для перорального введення.
13. Застосування за будь-яким з пп. 7-9, яке відрізняється тим, що принаймні один із двох компонентів, які 60 являють собою мезопрогестин і додатковий компонент - естроген, або обидва являють собою форму, що може використовуватися як внутрішньоматкова система.
14. Застосування за п. 2, яке здійснюють шляхом переривчастого, нециклічного введення.
15. Фармацевтична композиція для жіночої контрацепції, що містить мезопрогестин, вибраний із групи .) 867, У 912, У 1042, і естроген. б5
16. Фармацевтична композиція за п. 15, де естроген являє собою етинілестрадіол, естрадіол, складний ефір естрадіолу або З-сульфамат рн: етинілестрадіолу або рн: естрадіолу.
17. Фармацевтичний набір, призначений для жіночої контрацепції, який містить стандартні добові дози мезопрогестину, вибраного з групи У 867, 9 912, У 1042, де кількість стандартних доз є достатньою для 2 введення протягом максимум 180 днів.
18. Фармацевтичний набір за п. 17, до якого додається до 7 плацебо, призначених для введення після мезопрогестинів, або інші засоби для забезпечення 7-денного періоду часу, протягом якого мезопрогестин не вводять.
19. Фармацевтичний набір за п. 18, яка містить 21, 22, 23, 24 або 25 добових стандартних доз мезопрогестину і 7, 6, 5, 4 або З - плацебо чи інших засобів для 7-, 6-, 5-, 4- або З-денного періоду часу, протягом якого мезопрогестин не вводять.
20. Фармацевтичний набір за п. 18 або п. 19, що додатково до стандартних дозованих форм, які містять мезопрогестин, містить стандартні дози, які містять естроген.
21. Фармацевтичний набір за п. 20, де мезопрогестин і естроген знаходяться в складі загальних стандартних 12 доз.
22. Фармацевтичний набір за п. 20, де мезопрогестин і естроген знаходяться в складі стандартних окремих доз.
23. Фармацевтичний набір за п. 22, де естроген являє собою етинілестрадіол, естрадіол, складний ефір ух естрадіолу або З-сульфамат рн: етинілестрадіолу або рн: естрадіолу.
24. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 17-22, де стандартна добова доза містить від 1 до 25 мг мезопрогестину.
25. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 20-24, де стандартна добова доза містить від 10 до ЗО мкг етинілестрадіолу або еквівалентну в біологічному відношенні кількість іншого естрогену. с
26. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 17-23, де стандартна добова доза містить мезопрогестин в о кількості від 1 до 25 мг, достатній для індукування аменореї та підтримування аменореї.
27. Фармацевтичний набір для жіночої контрацепції, який містить добові стандартні дози мезопрогестину, вибраного з групи .) 867, У 912, У 1042, і естроген або суміш естрогенів, де кількість зазначених стандартних доз є достатньою для введення протягом 21, 22, 23, 24 або 25 днів, і яка містить, крім зазначених стандартних (ав) доз, які містять мезопрогестин/естроген, 7, 6, 5, 4 або З стандартні дози, які містять тільки естроген або суміші естрогенів, що дозволяє забезпечити загальне введення стандартних доз протягом 28 днів. о
28. Фармацевтичний набір за п. 27, де мезопрогестин і естроген знаходяться в складі загальних стандартних (ж доз.
29. Фармацевтичний набір за п. 27, де мезопрогестин і естроген знаходяться в складі стандартних окремих -
доз. -
30. Фармацевтичний набір за п. 27 або п. 28, де естроген являє собою етинілестрадіол, естрадіол, складний ефір естрадіолу або 3-сульфамат рн: етинілестрадіолу або рн: естрадіолу.
31. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 27-29, де стандартна добова доза містить від 1 до 25 мг « 70 Мезопрогестину. -о
32. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 27-31, де стандартна добова доза містить від 10 до ЗО мкг с етинілестрадіолу або еквівалентну в біологічному відношенні кількість іншого естрогену. :з»
33. Фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 27-30, де стандартна добова доза містить мезопрогестин у кількості від 1 до 25 мг, достатній для індукування аменореї та підтримування аменореї. -І -І - с 50 «2 (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38613399A | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
| PCT/IB2000/002053 WO2001026603A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77150C2 true UA77150C2 (en) | 2006-11-15 |
Family
ID=23524305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002032429A UA77150C2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Use of mesoprogestins j867, j912, or j1042 for female contraception, pharmaceutical composition and kit (variants) |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1605949A2 (uk) |
| JP (1) | JP2003511399A (uk) |
| KR (1) | KR20020038745A (uk) |
| CN (1) | CN1384748A (uk) |
| AR (1) | AR025455A1 (uk) |
| AU (1) | AU781835B2 (uk) |
| BG (1) | BG106441A (uk) |
| BR (1) | BR0013711A (uk) |
| CA (1) | CA2383650A1 (uk) |
| CO (1) | CO5190694A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2002707A3 (uk) |
| EA (1) | EA006805B1 (uk) |
| EE (1) | EE200200103A (uk) |
| HR (1) | HRP20020265A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0202515A3 (uk) |
| IL (1) | IL148415A0 (uk) |
| LT (1) | LT5001B (uk) |
| LV (1) | LV12940B (uk) |
| MX (1) | MXPA02002186A (uk) |
| NO (1) | NO20020998L (uk) |
| NZ (1) | NZ517470A (uk) |
| PE (1) | PE20010579A1 (uk) |
| PL (1) | PL353994A1 (uk) |
| SI (1) | SI20853A (uk) |
| SK (1) | SK2982002A3 (uk) |
| UA (1) | UA77150C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001026603A2 (uk) |
| YU (1) | YU13902A (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE338763T1 (de) * | 2002-08-02 | 2006-09-15 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie |
| DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| US7772219B2 (en) * | 2003-05-02 | 2010-08-10 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens |
| US20050215535A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Kristof Chwalisz | Sequential SPRM/progestin treatment |
| AR049707A1 (es) * | 2004-07-07 | 2006-08-30 | Wyeth Corp | Regimenes y kits de progestina ciclica |
| DE102005050729A1 (de) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Schering Ag | Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption |
| WO2010119029A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for on-demand contraception |
| CN110548034A (zh) * | 2019-07-12 | 2019-12-10 | 广州莎蔓生物科技有限公司 | 一种怀孕阻断药物 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2054271A (en) | 1932-05-17 | 1936-09-15 | Schering Kahlbaum Ag | Production of crystallized hormone esters |
| DE699310C (de) | 1936-11-20 | 1940-11-27 | Chemische Ind Ges | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung veresterten Verbindungen vom Typus des Oestradiols |
| US2225419A (en) | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2611773A (en) | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US2990414A (en) | 1957-03-26 | 1961-06-27 | Syntex Sa | 17-undecenoate of estradiol |
| DE3337450A1 (de) | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| FI101601B (fi) * | 1987-09-24 | 1998-07-31 | Jencap Res Ltd | Ehkäisyvalmiste sekä estrogeenin ja progestiinin käyttö ehkäisyvalmist een valmistusmenetelmässä |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| US5516769A (en) | 1993-02-19 | 1996-05-14 | The Medical College Of Hampton Roads | Method of inhibiting fertilization |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4429397C2 (de) | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4429398C2 (de) | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
| NZ295365A (en) * | 1994-10-24 | 1999-07-29 | Schering Ag | Competitive progesterone antagonists for regulating female fertility as required |
| US6040340A (en) * | 1996-05-07 | 2000-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors |
| ATE213947T1 (de) * | 1996-06-25 | 2002-03-15 | Akzo Nobel Nv | Progestogen-anti-progestogen therapien |
| WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| AU4501800A (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-17 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
-
2000
- 2000-08-31 EP EP00991299A patent/EP1605949A2/en not_active Withdrawn
- 2000-08-31 MX MXPA02002186A patent/MXPA02002186A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 AU AU32150/01A patent/AU781835B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 YU YU13902A patent/YU13902A/sh unknown
- 2000-08-31 SK SK298-2002A patent/SK2982002A3/sk unknown
- 2000-08-31 NZ NZ517470A patent/NZ517470A/en unknown
- 2000-08-31 UA UA2002032429A patent/UA77150C2/uk unknown
- 2000-08-31 JP JP2001529395A patent/JP2003511399A/ja active Pending
- 2000-08-31 WO PCT/IB2000/002053 patent/WO2001026603A2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 PL PL00353994A patent/PL353994A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 EE EEP200200103A patent/EE200200103A/xx unknown
- 2000-08-31 CN CN00812308A patent/CN1384748A/zh active Pending
- 2000-08-31 IL IL14841500A patent/IL148415A0/xx unknown
- 2000-08-31 EA EA200200284A patent/EA006805B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CO CO00065517A patent/CO5190694A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 CZ CZ2002707A patent/CZ2002707A3/cs unknown
- 2000-08-31 PE PE2000000894A patent/PE20010579A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 HR HR20020265A patent/HRP20020265A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 HU HU0202515A patent/HUP0202515A3/hu unknown
- 2000-08-31 AR ARP000104536A patent/AR025455A1/es unknown
- 2000-08-31 CA CA002383650A patent/CA2383650A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-31 BR BR0013711-1A patent/BR0013711A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 KR KR1020027002785A patent/KR20020038745A/ko not_active Ceased
- 2000-08-31 SI SI200020043A patent/SI20853A/sl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 BG BG06441A patent/BG106441A/bg unknown
- 2002-02-28 NO NO20020998A patent/NO20020998L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 LT LT2002035A patent/LT5001B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 LV LVP-02-52A patent/LV12940B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2383650A1 (en) | 2001-04-19 |
| HUP0202515A2 (hu) | 2002-12-28 |
| BR0013711A (pt) | 2002-05-07 |
| LT5001B (lt) | 2003-03-25 |
| EA006805B1 (ru) | 2006-04-28 |
| WO2001026603A3 (en) | 2002-01-17 |
| BG106441A (bg) | 2002-09-30 |
| LV12940B (en) | 2003-06-20 |
| AU3215001A (en) | 2001-04-23 |
| JP2003511399A (ja) | 2003-03-25 |
| AU781835B2 (en) | 2005-06-16 |
| MXPA02002186A (es) | 2002-09-02 |
| LT2002035A (lt) | 2002-10-25 |
| PE20010579A1 (es) | 2001-06-04 |
| CZ2002707A3 (cs) | 2002-11-13 |
| PL353994A1 (en) | 2003-12-15 |
| NO20020998L (no) | 2002-03-14 |
| CN1384748A (zh) | 2002-12-11 |
| KR20020038745A (ko) | 2002-05-23 |
| CO5190694A1 (es) | 2002-08-29 |
| YU13902A (sh) | 2006-01-16 |
| EE200200103A (et) | 2003-04-15 |
| IL148415A0 (en) | 2002-09-12 |
| NO20020998D0 (no) | 2002-02-28 |
| WO2001026603A2 (en) | 2001-04-19 |
| SI20853A (sl) | 2002-10-31 |
| HRP20020265A2 (en) | 2004-02-29 |
| NZ517470A (en) | 2004-03-26 |
| EA200200284A1 (ru) | 2002-10-31 |
| AR025455A1 (es) | 2002-11-27 |
| SK2982002A3 (en) | 2002-07-02 |
| EP1605949A2 (en) | 2005-12-21 |
| HUP0202515A3 (en) | 2004-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH11508538A (ja) | ホルモン避妊用薬剤の複合調剤、キット及び避妊方法 | |
| AU707235B2 (en) | Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control | |
| AU781835B2 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives | |
| US20100004214A1 (en) | Sequential sprm/ progestin treatment | |
| KR100232833B1 (ko) | 수정의 방지 또는 억제방법 | |
| CA2383659C (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) | |
| US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) | |
| ZA200201614B (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives. | |
| US20050215535A1 (en) | Sequential SPRM/progestin treatment | |
| HK1051810A (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |