UA77671C2 - Crystalline form of omeprazole - Google Patents
Crystalline form of omeprazole Download PDFInfo
- Publication number
- UA77671C2 UA77671C2 UA2003109492A UA2003109492A UA77671C2 UA 77671 C2 UA77671 C2 UA 77671C2 UA 2003109492 A UA2003109492 A UA 2003109492A UA 2003109492 A UA2003109492 A UA 2003109492A UA 77671 C2 UA77671 C2 UA 77671C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- omeprazole
- strong
- differs
- acetone
- weak
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 139
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 138
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 10
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- -1 their shape Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001055 reflectance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід належить до галузі хімічної технології та стосується нової кристалічної форми речовини, яка 2 відома під хімічною назвою 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил|сульфініл|-1Н-бензимідазол та має загальне найменування - омепразол. Розкрита тут нова кристалічна форма омепразолу далі називатиметься формою С омепразолу. Крім того, винахід стосується способу приготування форми С омепразолу з високим виходом і низьким вмістом домішок та утримуваних розчинників, застосування форми С омепразолу для лікування захворювань, пов'язаних із гіперсекрецією кислоти у шлунку, та фармацевтичної композиції, що 70 містить форму С омепразолу як активну речовину.
Існує постійна потреба у приготуванні фармацевтично стабільних кристалічних форм активної речовини омепразолу у простий і легко здійсненний з промислової точки зору спосіб із високим виходом та при температурі, при якій частка утримуваних розчинників та домішок, тобто пов'язаних речовин та продуктів розпаду мала чи мінімальна. 19 Речовина із хімічною назвою 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил|сульфініл|-АН-бензимідазол, яка має загальне найменування - омепразол, відома як інгібітор протонового насосу, котрий інгібує секрецію кислоти у шлунку.
Омепразол застосовується для лікування хвороб, пов'язаних із шлунковою кислотою, у ссавців і, зокрема, у людей.
Речовина омепразол та її фармацевтично прийнятні солі були описані |в Європейській патентній публікації
ЕР 5129 (31 жовтня 1979р.)). З літератури відомі дві кристалічні форми омепразолу: форма А та форма В. Форму
В було описано |ОпПівпі еї аї!., Асіа Стуві. (1989), С45, 1921-1923); форму А та приготування двох кристалічних форм омепразолу було описано |у патентній публікації РСТ УУО 99/08500 (25 лютого 1999р.)).
Описаний |у патентній публікації РСТ УУО 99/08500) спосіб приготування омепразолу А потребує багато часу, с наприклад, 45 годин. Описаний синтез грунтується на повільній кристалізації при кімнатній температурі, основу. (У якої складає настоювання (вираз "настоювання" слід розуміти як таке промивання, при якому продукт суспендується у розчиннику, в якому він не розчиняється чи мало розчиняється, а одержану суспензію перемішують протягом визначеного періоду часу) в алкіловому спирті, наприклад, метанолі, що містить водний розчин аміаку. Загально відомо, що спосіб очищення, який базується на настоюванні, не є достатньо ефективним (7 | для свого початку вимагає більш чистої речовини, оскільки промивання є поверхневою процедурою, за ча допомогою якої важко забезпечити проникнення розчинника до середньої частини, наприклад, ядра кристалу. У патентній публікації РСТ УУ0 99/08500 зазначається, що форма А омепразолу демонструє кращу термодинамічну ее, стабільність, світлостійкість та гігроскопічність, ніж раніше відома форма В омепразолу. ча
З іншого боку, форму В омепразолу одержують швидкою кристалізацією при підвищеній температурі. Термічна перекристалізація, по суті, є кращим способом очищення речовин, порівняно з настоюванням; проте, у випадку - омепразолу, він не виявляється корисним, оскільки омепразол, особливо у розчинах, при підвищеній температурі швидко розпадається на сильно забарвлені продукти розпаду. А саме: про омепразол відомо, що ця активна речовина дуже чутлива до підвищеної температури. У процесі очищення шляхом термічної перекристалізації « утворюються продукти розпаду, які включаються до кристалів разом з розчинником, причому кожен з них справляє істотний вплив на стабільність кінцевого продукту. Крім того, кристали форми В омепразолу більші за розміром, но) с ніж кристали форми А, отже, вони можуть містити більше домішок та утримуваного розчиннику, ніж кристали
І» форми А.
Фіг.1: Рентгенограма порошку форм А, В і С омепразолу.
Фіг.2-4: Спектри форми А омепразолу (пунктирна лінія) і форми С омепразолу (суцільна лінія), одержані за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є. 7 Фіг.5-7: Спектри форми В омепразолу (пунктирна лінія) і форми С омепразолу (суцільна лінія), одержані за -І допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є.
Фіг.8: Спектри форми А (пунктирна лінія), форми В (точкова лінія) і форми С омепразолу (суцільна лінія),
Ф одержані за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є, у діапазоні довжин хвиль 1120см" - І 50 та 1112см7, де відношення інтенсивностей смуг поглинання відрізняються для форми А, форми В і форми С. що Опис винаходу із прикладами
Тут описано спосіб приготування нової фармацевтично стабільної кристалічної форми активної речовини омепразолу у простий і легко здійсненний з промислової точки зору спосіб, наприклад, при кімнатній температурі. Термін "фармацевтична стабільність" у цьому контексті включає стабільність фармацевтичної 59 активної речовини у стандартних умовах випробування фармацевтичних композицій, коли стабільність оцінюється гФ) за коефіцієнтом пропускання, що є найбільш чутливим способом визначення домішок, тобто пов'язаних речовин і т продуктів розпаду.
Фармацевтична стабільність залежить водночас від дії ряду факторів, серед яких найважливішими є розмір кристалів, їх форма, вміст води, утримуваних розчинників і домішок. Один чи кілька з цих факторів можуть бо унікально характеризуватись способом очищення неочищеного омепразолу і приготування та виділення нової кристалічної форми омепразолу відповідно до цього винаходу.
Розкрита тут нова форма омепразолу далі називатиметься формою С омепразолу. Несподівано ми виявили, що окрім нині відомих двох форм омепразолу: форми А і форми В, існує нова форма, яка тут називається формою
С омепразолу, деякі переваги якої включають простий спосіб приготування та більший вихід, ніж у випадку бо приготування форми А і форми В омепразолу.
Також тут описано спосіб очищення неочищенного омепразолу і приготування та виділення форми С омепразолу, по суті вільної від інших відомих кристалічних форм омепразолу, тобто форми А і форми В.
Кристалічна форма С омепразолу охарактеризована рентгенографічним аналізом порошку, включаючи дані про положення піків на дифрактограмах порошку і параметри елементарної комірки кристалу. Параметри елементарної комірки визначали у спосіб Ретвелда. Вимірювання із використанням рентгенографічного аналізу порошку показують, що форма С омепразолу помітно відрізняється від нині відомих кристалічних форм омепразолу.
Форма С омепразолу відповідно до одного з варіантів втілення цього винаходу відрізняється тим, що 7/о рентгенограма її порошку має, по суті, такі значення а. ів сч о - зо щ
Ф щ т
Відносні інтенсивності значень а визначали за такими критеріями: 25-10095 інтенсивність дуже сильна 10-2595 інтенсивність сильна 3-1095 інтенсивність середня 1-390 « інтенсивність слабка
Форма С омепразолу відповідно до іншого варіанту втілення цього винаходу незалежно чи додатково - с характеризується параметрами елементарної комірки кристалу в діапазоні: і» -і Форма С омепразолу відповідно до іншого варіанту втілення цього винаходу незалежно чи додатково характеризується інфрачервоною спектроскопією з перетворенням Фур'є (ЕТ ІК). Форма С омепразолу має це. характеристичні смуги поглинання по суті на таких довжинах хвиль:
Ф 1204см"!, 1076см7, 1024см", 1014см7", 822см"
Нова кристалічна форма омепразолу відповідно до ще одного варіанту втілення даного винаходу незалежно чи і додатково характеризується відношенням інтенсивностей смуг поглинання в інфрачервоній спектроскопії з -. й перетворенням Фур'є при довжинах хвиль 1120см 7 та 1112см', яке відрізняється від нині відомих кристалічних форм омепразолу: форм А і В. о
В1вдалодиляї 00000000 о 60 Також тут описано спосіб очищення неочищеного омепразолу і приготування та виділення стабільної форми С, по суті вільної від інших відомих кристалічних форм омепразолу, тобто форми А і форми В. Загально відомо, що кристали активної речовини омепразолу, що містять велику кількість розчинника та різні домішки, менш стабільні, ніж кристали чистого омепразолу, незалежно від форми кристалів. Отже, тут також розкрито спосіб приготування кристалів форми С омепразолу, які відрізняються однією чи кількома з наведених нижче ознак: 65 - низький чи мінімальний вміст утримуваних розчинників, - низький чи мінімальний вміст пов'язаних речовин,
- низький чи мінімальний вміст продуктів розпаду і, - високий чи максимальний вихід цільової сполуки.
Спосіб приготування форми С омепразолу відповідно до одного варіанту втілення даного винаходу включає такі два етапи: а) Перекристалізація шляхом осадження (наприклад, швидка кристалізація при кімнатній температурі),
Б) Настоювання кристалів у воді.
Форму С омепразолу можна приготувати, розчиняючи неочищений омепразол, одержаний шляхом реакції між 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метилі/ітгіо|-1Н-бензимідазолом та З-хлорпероксибензокислотою, 7/0 при кімнатній температурі спочатку у розчиннику або суміші розчинників, в яких омепразол вільно розчиняється, а потім, осаджуючи форму С при кімнатній температурі розчинником, в якому вона мало розчиняється. У такий спосіб чисті кристали омепразолу осаджуються, а домішки залишаються в розчині. Осаджені кристали відфільтровують та промивають. Вихід можна підвищити шляхом охолодження суспензії кристалів перед фільтруванням до температури в діапазоні від -10 до -202С. Підхожі для розчинення омепразолу розчинники 75 включають: 4095 водний метиламін; суміш 40956 водного метиламіну з дихлорметаном, хлороформом або ацетоном; суміш 2595 аміаку з дихлорметаном, хлороформом або ацетоном; і суміш триетиламіну з дихлорметаном, хлороформом або ацетоном. Більш прийнятно, використовується суміш 4095 водного метиламіну та ацетону. Осаджувальний розчинник, більш прийнятно, містить ацетон.
Одна з переваг названого вище способу - перекристалізації шляхом осадження - полягає в тому, що як вихідна може використовуватись речовина, яка містить одну чи кілька домішок, особливо продукти розпаду. Крім того, перекристалізація шляхом осадження також має ту перевагу, що може здійснюватись при кімнатній температурі, за якої потенціал подальшого утворення продуктів розпаду омепразолу зменшується. Ще одна перевага полягає в тому, що за один етап можуть бути вирішені дві проблеми: приготування стабільної речовини відповідно до названого способу з високим чи максимально можливим виходом і, водночас, ефективнеочищення су речовини (від побічних продуктів та продуктів розпаду у вихідному матеріалі), що містить більшу початкову кількість домішок, особливо продуктів розпаду. о
По закінченні процедури перекристалізації шляхом осадження вміст утримуваних розчинників зменшується.
Одержаний продукт потім суспендують у воді, наприклад, при кімнатній температурі, після чого перемішують міксером, що створює сильну турбулентність, наприклад, міксером ОЇ ТКА-ТОККАХОФ (тип 18/10, дапкебКипкКеї) - че протягом від ЗО хвилин до 1 години, наприклад, при кімнатній температурі. Утворений продукт відфільтровують, промивають водою та висушують іп масцо при кімнатній температурі до постійної ваги. в
Форма С омепразолу, одержана в описаний тут спосіб, може містити менше, ніж 20Омкг/г ацетону як Ге) утримуваного розчинника, наприклад, при визначенні за допомогою газової хроматографії, більш прийнятно, менше 100мкг/г ацетону. Шляхом застосування на практиці розкритого тут способу одержують активну речовину, -
Що Є стабільною відповідно до стандартного протоколу характеризування стабільності фармацевтичної активної з речовини.
Форма С омепразолу, одержана в описаний тут спосіб, може бути по суті вільною від інших відомих кристалічних форм омепразолу, тобто форми А або форми В.
Відомо, що стабільність активної речовини залежить від утримуваних розчинників та наявних домішок - « пов'язаних речовин і продуктів розпаду. Стабільність зразків омепразолу визначали за допомогою стандартної 723
Гані процедури тестування речовин у фармацевтичній промисловості (СРМР/ИСН/2736/99). Запаковані зразки омепразолу витримували протягом визначеного періоду часу (1 місяць, З місяці, 6 місяців) за суворих умов )» витримування (при температурі 402 і відносній вологості 7595, що є стандартними умовами прискореного випробування стабільності фармацевтичних композицій) і/або умов прискореного витримування (при температурі 259 і відносній вологості бОбо, що є стандартними умовами прискореного випробування стабільності -і фармацевтичних активних речовин). Значення коефіцієнту пропускання, що вимірювався відповідно до методу Рі -1 Ешг (РиЕшиг З Зиррі 2000), використовувались як критерій оцінки якості зразку при тестуванні стабільності.
Раніше було показано, що вимірювання коефіцієнту пропускання є більш чутливим методом моніторингу процесу (22) розкладу омепразолу, ніж, наприклад, виявлення наявних домішок за допомогою методів хроматографії (РАИЄишг З -1 50 Зиррі 2000).
Форма С омепразолу відповідно до цього винаходу є інгібітором протонового насосу і може застосовуватись - для контролю секреції кислоти у шлунку у ссавців і, особливо, у людей. Вона інгібує фермент
НаиК'"-аденозинтрифосфатазу у парієтальній клітині, таким чином, також інгібує останню фазу секреції кислоти.
Отже, може зменшуватись як основна, так і індукована секреція кислоти, незалежно від стимулу. Форма С омепразолу може використовуватись для лікування виразки дванадцятипалої кишки, виразки шлунку, о рефлюксного езофагіту та синдрому Золін-гера-Елісона.
Також тут розкрито приготування фармацевтичної композиції що містить форму С омепразолу та їмо) фармацевтично прийнятні наповнювачі. Фармацевтична композиція підходить для різних шляхів введення, таких як пероральний, парентеральний, трансдермальний тощо. Підхожою фармацевтичною формою може бути, 60 наприклад, капсула, таблетка, дисперсія, розчин, суспензія, емульсія, гель, порошок тощо. Підхожа кількість ліків знаходиться в діапазоні від 10мг до 80мг щодня, більш прийнятно, між 20мг та 4Омг загальної денної дози.
Даний винахід ілюструється, але жодним чином не обмежується наведеними далі прикладами:
Приклад 1
Спосіб приготування форми С омепразолу з неочищеного омепразолу шляхом осадження ацетоном з суміші 65 водного розчину метиламіну 125г неочищенного омепразолу, одержаного шляхом окислення
Б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метилітіо|-1Н-бензимідазолу З-хлорпероксибензокислотою, розчиняли при перемішування у суміші 100мл 4095 водного метиламіну і 125мл ацетону при кімнатній температурі.
До цього прозорого розчину додавали 2000мл ацетону, об'єднаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім охолоджували до температури в діапазоні від -10 до -1592С. Утворений продукт відфільтровували, а потім промивали ацетоном. Ще вологі утворені кристали суспендували у 400мл води при кімнатній температурі, після чого активно перемішували протягом 1 години, охолоджуючи до температури, що не перевищує 202С, міксером ОГТКА-ТОККАХО (тип 18/10, хапкейКипке!ї). Утворений продукт - форму С омепразолу - відфільтровували, промивали водою та висушували іп масо при кімнатній температурі до постійної ваги. 70 Вихід: 98,7г (79905).
Приклад 2
Спосіб приготування форми С омепразолу з неочищенного омепразолу шляхом осадження ацетоном з суміші водного розчину метиламіну і дихлорметану 125г омепразолу, одержаного шляхом окислення 75 Б-метокси-2-І(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил)/)гіо|-1Н-бензимідазолу З-хлорпероксибензокислотою, розчиняли при перемішування у суміші 62,5мл 4095 метиламіну і 125мл дихлорметану при кімнатній температурі.
До цього прозорого розчину додавали 2000мл ацетону, об'єднаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім охолоджували до температури в діапазоні від -10 до -1592С. Утворений продукт відфільтровували, промивали ацетоном та висушували іп масо при кімнатній температурі до постійної ваги.
Вихід: 103,7г (8395). Утворені кристали суспендували у 400мл води при кімнатній температурі, після чого активно перемішували протягом 1 години, охолоджуючи до температури, що не перевищує 202С, міксером
ЦГТКА-ТОККАХО (тип 18/10, дапкекКипкеї). Утворений продукт - форму С омепразолу - відфільтровували, промивали водою та висушували іп масицо при кімнатній температурі до постійної ваги. Вихід: 102, 7г (99965).
Приклад З се
Визначення параметрів форми С омепразолу за допомогою рентгенограми порошку о
На Фіг.1 наведена дифрактограма рентгенівських променів на порошку таких зразків: - форма А омепразолу, синтезована відповідно до Прикладу 1, описаного |в патентній публікації РСТ УМО 99/085001; - форма В омепразолу, синтезована відповідно до Прикладу 2, описаного |в патентній публікації РСТ УМУО ж- 99/085001; і чн - форма С омепразолу, синтезована відповідно до наведеного вище Прикладу 1.
Рентгенограми порошку було зареєстровано на дифрактометрі Зіетепз 0-500 (відбивальна геометрія іс),
Вгадд-Вгепіапо) з використанням променів СиКа у кутовому діапазоні від 5 до З0о 20, з шагом 0,022 і часом чн інтегрування 10 секунд. Змінні щілини встановили на опромінення бмм зразка, а вхідну щілину - на 0,2мм.
Зо У Таблиці 1 наведено величини 4, одержані з рентгенографічного аналізу порошку нової кристалічної форми ї- омепразолу - форми С омепразолу - синтезованої відповідно до описаного вище Прикладу 1, і, для порівняння, величини 4 для форми А і форми В, розкритих |у патентній публікації РСТ МО 99/08500). Положення піків (значення 4) форми С омепразолу визначали відповідно до стандартної процедури (КидАїІеквапаег, І.Е. (1974)). « но, с (А) інтенсивність (А) інтенсивність (А) інтенсивність
Бах дукесильня 95 дужестльна 95 дукесильна. 1 тео та 0010000т90000сялна 00000800 середня - ц важ вередя 10000500 сврадня 00072000 дукесильна,
Ф
4» -з о т во ва ередня 0000зиво сля 10000000 бо 3,11-3,12 слабка 3,31 слабка
С зоззрю (ля 1322 (на я нн нн ни ИН нн ПО нин п ПОЕТ ЕН Но НОЯ 1вою слава |7777771111111111
Відносні інтенсивності значень а визначали за такими критеріями: 25-10095 інтенсивність дуже сильна 70 10-2595 інтенсивність сильна 3-1095 інтенсивність середня 1-395 інтенсивність слабка
З наведених вище даних очевидно, що форма С є новою кристалічною формою омепразолу.
У Таблиці 2 наведено параметри елементарної комірки нової кристалічної форми омепразолу - форми С /5 омепразолу - синтезованої відповідно до описаного вище Прикладу 1, і, для порівняння, параметри елементарної комірки для форми А і форми В омепразолу, розкритих |у патентній публікації РСТ УУО 99/08500). Параметри елементарної комірки форми С омепразолу розраховували за допомогою порівняння Ретвелда. 2 в ввопоу лолвтису олт(ву вив 1240) БЕ) сч в о
З наведених вище даних очевидно, що форма С є новою кристалічною формою омепразолу.
Приклад 4
Визначення параметрів форми С омепразолу за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням «- зо Фур'є (ЕТ ІК).
Кристалічну структуру форми С омепразолу, синтезовану відповідно до наведеного вище Прикладу 71, їч- охарактеризували за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (ЕТ ІК). Для порівняння со зареєстрували також спектри ЕТ ІК форми А і форми В омепразолу, синтезованих відповідно |до Прикладів 1 та 2 патентної публікації РСТ УУО 99/085001. - 35 Аналіз зразків здійснювали з використанням датчика КВг ЮОТОо5 Місоіеї Мехивз. При аналізі використовували м спосіб вимірювання коефіцієнту дифузного відбиття (ОКІЕТ5 - Інфрачервона спектроскопія дифузного відбиття з перетворенням Фур'є) та модуль для проведення вимірювань Мехиз Зтагії СоПесіог. Зразки без попередньої обробки змішували з КВг (ІЧ рівень чистоти - концентрація 5Оваг.95о омепразолу до КВг (рівень ІЧ). Усі спектри вимірювали із використанням 64 сканувань, що є кількістю повторних вимірювань у одному вимірюванні, при « роздільній здатності 2см7. шв с Фіг.2-4: Спектри форми А омепразолу (пунктирна лінія) і форми С омепразолу (суцільна лінія), одержані за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є. і» Фіг.5-7: Спектри форми В омепразолу (пунктирна лінія) і форми С омепразолу (суцільна лінія), одержані за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є.
З Фіг.2-4 видно, що зразок форми А омепразолу має характеристичні смуги поглинання при таких довжинах -І хвиль: 1210см"!, 1201см7, 1079см7!, 1075см7, 1029см7, 1025см", 101Зсм"", 1008см".
Як видно з Фіг.5-7, зразок форми В омепразолу має характеристичні смуги поглинання при таких довжинах їх хвиль: 1202см"!, 1025см", 1020см"", 1011см"", 1008см7, 821см7. (Ге) Як видно з Фіг.2-7, зразок форми С омепразолу має характеристичні смуги поглинання при таких довжинах -р бо хвиль: 1204см7!, 1076см"", 1024см7, 1014см"", 822см7.
Характеристичні смуги поглинання форми С омепразолу не перекриваються з характеристичними смугами - поглинання форми А і форми В омепразолу.
Кристалічні форми омепразолу: форми А, В і С можуть незалежно чи додатково розрізнятись за відношенням інтенсивностей смуг поглинання при довжинах хвиль 1120см"! та 1112см", яке є найбільшим для форми А омепразолу і найменшим - для форми В. щи ко Відношення інтенсивностей смуг 60 1112см-! залежно від кристалічної форми омепразолу в 1111111111111відтлодогю З) б5
Фіг.8: Спектри форми А (пунктирна лінія), форми В (точкова лінія) і форми С омепразолу (суцільна лінія),
одержані за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є, що включають діапазон довжин хвиль 1120см7 та 1112см", де відношення інтенсивностей смуг поглинання форми А, форми В і форми С відрізняються.
Приклад 5
Фармацевтична, композиція а) Серцевини кульок
Композиція для 1000г серцевин кульок:
Форма С омепразолу 100г 70 Низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (13-1695 гідроксипропоксильних груп) 150г
Мікрокристалічна целюлоза 150г
Маніт А78г
Натрійкроскармелоза Бог
Полівінілпіролідон К 25 7тог
Поліоксіетилована гідрогенізована касторова олія 2г
Перед застосуванням фармацевтично прийнятні домішки, що використовувались, висушували таким чином, щоб забезпечити втрату при висушуванні меншу від 1,096, більш прийнятно, меншу від 0,595 загальної ваги кожного окремого фармацевтично прийнятного наповнювача.
Партію з 1000г серцевин кульок готували у такий спосіб: 2г поліоксіетилованої гідрогенізованої касторової олії (СтеторпомкУ КН 40) розчиняли в З00г абсолютного етанолу при кімнатній температурі. Утворений розчин (302г) розприскували на попередньо приготовану суміш компонентів порошку: 100г форми С омепразолу, одержаної відповідно до процедури, описаної в Прикладі 1, 150г висушеної низькозаміщеної гідроксип-ропілцелюлози (І -НРС І Н-20), 150г висушеної мікрокристалічної целюлози, с 478г висушеного маніту, 5О0г висушеної натрій-кроскармелози і 70г висушеного полівінілпіролідону К 25 у грануляторі з псевдозрідженим шаром при кімнатній температурі. Одержану вологу масу екструдували та о надавали форму сфер. Утворені серцевини кульок висушували у сушарці з псевдозрідженим шаром чи камерній сушарці при температурі повітря, що надходило, 35-452С до втрати при сушці не менше, ніж 0,595 загальної ваги серцевин таблеток. Одержали 1000г серцевин кульок. «-
Б) Кульки з кишково-розчинним покриттям Кк
Серцевини кульок 1000г «о
Фталатсгіпромелози 150г
Дибутилсебакат 15г в. , ! не ! і - 150г фталату гіпромелози і 15г дибутилсебакату розчиняли у суміші 1754г абсолютного етанолу і 438г ацетону при кімнатній температурі. Одержаний розчин розприскували на серцевини кульок у пристрої із псевдозрідженим шаром. с) Інкапсулювання « дю Одержаними кульками із кишково-розчинним покриттям заповнювали желатинові або целюлозні капсули у шо с пристрої для заповнення капсул так, щоб на одну капсулу припадало 20мг омепразолу.
Claims (15)
- )» Формула винаходу -І 75 1. Форма С омепразолу, яка відрізняється тим, що рентгенограма її порошку має, по суті, такі значення а: -І Величини а ( 5) Відносна інтенсивність (о) 9,5-9,6 дуже сильна - 50 7,9-8,0 сильна 7,А-7,5 слабка -з 7,2 дуже сильна 5,9-6,0 середня 5,6 середня 5,1-5,2 дуже сильна гФ) 4,88-4,90 слабка 4,81-4,84 слабка о 4,65-4,67 середня А, Б57-4,60 середня 60 4,48-4,51 сильна 4,34-4,36 середня 4,16-4,19 слабка 3,94-3,97 слабка 3,72-3,73 сильна бо 3,58-3,59 середня3,46-3,47 сильна 3,29-3,30 середня 3,23-3,25 сильна 3,19-3,20 середня 3,11-3,12 слабка 3,03-3,04 слабка.
- 2. Форма С омепразолу за п. 1, яка відрізняється тим, що має такі параметри елементарної комірки: 70 а-9,705-9,740 й. р-10,335-10,375 йо 6-10,525-10,590 й а-90,95-91,152, в-111,70-111,9092, 7-116,25-116,502,
- З. Форма С омепразолу, яка відрізняється тим, що має характеристичні смуги поглинання відповідно до інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є при довжинах хвиль 1204 см", 1076 см", 1024 см"!, 1014 см"! та 822 см".
- 4. Спосіб одержання форми С омепразолу, визначеної у пп. 1 або 3, що включає такі етапи: то а) розчинення неочищеного омепразолу у розчиннику чи суміші розчинників, в яких омепразол вільно розчиняється, і Б) осадження форми С омепразолу розчинником, у якому омепразол мало розчиняється, що є ацетоном.
- 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що етап додавання кислоти до розчину омепразолу у зазначеному Вище розчиннику для осадження виключається.
- 6. Спосіб одержання форми С омепразолу за п. 4, який відрізняється тим, що розчинення омепразолу здійснюють у розчиннику або суміші розчинників, які вибирають з групи, що складається з: 40 95 водного метиламіну; суміші 40 95 водного метиламіну з дихлорметаном, хлороформом або ацетоном; суміші 25 95 аміаку з дихлорметаном, хлороформом або ацетоном; і суміші триетиламіну з дихлорметаном. ря
- 7. Спосіб одержання форми С омепразолу за п. 4, який відрізняється тим, що розчинення неочищеного см омепразолу здійснюють у суміші 40 95 водного метиламіну та ацетону. (о,
- 8. Спосіб одержання форми С омепразолу за п. 4, який відрізняється тим, що розчинення неочищеного омепразолу здійснюють при кімнатній температурі.
- 9. Спосіб одержання форми С омепразолу за п. 4, який відрізняється тим, що форма С омепразолу містить «- менше 200 мкг/г ацетону як утримуваного розчинника.
- 10. Спосіб одержання форми С омепразолу за п. 9, який відрізняється тим, що форма С омепразолу містить їх» менше 100 мкг/г ацетону як утримуваного розчинника. со
- 11. Спосіб одержання форми С омепразолу за п. 4, який відрізняється тим, що осадження форми С омепразолу здійснюють при кімнатній температурі. -
- 12. Спосіб одержання форми С омепразолу за п. 4, який додатково включає охолодження суспензії кристалів м перед фільтруванням до температури в діапазоні від -10 до -2026.
- 13. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість активної речовини форми С омепразолу, що визначена у пп. 1 або 2, у суміші з фармацевтично прийнятним наповнювачем.
- 14. Застосування форми С омепразолу, визначеної у пп. 1 або 3, для одержання ліків для лікування хвороби « 70 Шлунково-кишкового тракту. шв с
- 15. Спосіб лікування хвороби шлунково-кишкового тракту шляхом введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість активної речовини форми С омепразолу, що визначена у пп. 1-3, у 1» суміші з фармацевтично прийнятним наповнювачем, пацієнту із захворюванням шлунково-кишкового тракту. -І -І (22) - 50 -ь Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100111A SI20875A (sl) | 2001-04-25 | 2001-04-25 | Kristalna oblika omeprazola |
| PCT/IB2002/001350 WO2002085889A1 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77671C2 true UA77671C2 (en) | 2007-01-15 |
Family
ID=20432882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003109492A UA77671C2 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040122056A1 (uk) |
| EP (1) | EP1390360B1 (uk) |
| JP (1) | JP4455815B2 (uk) |
| KR (1) | KR20030094358A (uk) |
| CN (1) | CN1531533B (uk) |
| AT (1) | ATE346063T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002307892B2 (uk) |
| BG (1) | BG108287A (uk) |
| BR (1) | BR0209103A (uk) |
| CA (1) | CA2445251C (uk) |
| CZ (1) | CZ20032911A3 (uk) |
| DE (1) | DE60216273T2 (uk) |
| HR (1) | HRP20030853B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0303928A2 (uk) |
| IL (1) | IL158561A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03009789A (uk) |
| NO (1) | NO20034715L (uk) |
| NZ (1) | NZ528917A (uk) |
| PL (1) | PL366471A1 (uk) |
| RS (1) | RS50880B (uk) |
| RU (1) | RU2286991C2 (uk) |
| SI (2) | SI20875A (uk) |
| SK (1) | SK13192003A3 (uk) |
| UA (1) | UA77671C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002085889A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200307988B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| WO2007008588A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Omeprazole form b |
| ES2587980T3 (es) * | 2006-02-22 | 2016-10-28 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc | Péptido WT1 con restricción HLA-A*3303 y composición farmacéutica que lo contiene |
| WO2008067037A2 (en) | 2006-10-05 | 2008-06-05 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| EP2086543A2 (en) | 2006-10-27 | 2009-08-12 | The Curators of the University of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| EA200900985A1 (ru) | 2007-01-31 | 2009-12-30 | Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место | Способ получения оптически чистого омепразола |
| RU2339631C1 (ru) * | 2007-04-12 | 2008-11-27 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) | Способ получения эзомепразола |
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| CN102786513A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 奥美拉唑晶e型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 |
| CN102351846B (zh) * | 2011-09-07 | 2012-08-22 | 周晓东 | 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物 |
| KR101459088B1 (ko) * | 2012-08-02 | 2014-12-02 | 대화제약 주식회사 | 알-라베프라졸, 이의 금속염의 제조방법 |
| IL312564A (en) | 2021-11-05 | 2024-07-01 | Cinclus Pharma Holding Ab Publ | Polymorphs of the hydrochloride salt of linfarezan glurate |
| JP2025532389A (ja) | 2022-10-04 | 2025-09-29 | ザビリュク，アルセニー | 大動脈弁の石灰化の抑制 |
| CN119320380B (zh) * | 2024-10-14 | 2025-11-25 | 山东益康药业股份有限公司 | 奥美拉唑与2,6-二羟基苯甲酸的共晶物及其用途 |
| CN119320381B (zh) * | 2024-10-14 | 2025-12-12 | 山东益康药业股份有限公司 | 奥美拉唑与3,5-二硝基苯甲酸的共晶物及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| DE69112917T2 (de) * | 1990-06-15 | 1996-05-15 | Merck & Co Inc | Kristallisationsverfahren zur Verbesserung der Kristallstruktur und -grösse. |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| AUPQ841800A0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-07-20 | Biomolecular Research Institute Limited | Truncated egf receptor |
| US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
-
2001
- 2001-04-25 SI SI200100111A patent/SI20875A/sl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-24 CN CN028089553A patent/CN1531533B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 SK SK1319-2003A patent/SK13192003A3/sk unknown
- 2002-04-24 KR KR10-2003-7013767A patent/KR20030094358A/ko not_active Ceased
- 2002-04-24 DE DE60216273T patent/DE60216273T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 PL PL02366471A patent/PL366471A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-24 MX MXPA03009789A patent/MXPA03009789A/es active IP Right Grant
- 2002-04-24 WO PCT/IB2002/001350 patent/WO2002085889A1/en not_active Ceased
- 2002-04-24 CA CA2445251A patent/CA2445251C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 RS YUP-840/03A patent/RS50880B/sr unknown
- 2002-04-24 AT AT02764081T patent/ATE346063T1/de active
- 2002-04-24 SI SI200230491T patent/SI1390360T1/sl unknown
- 2002-04-24 JP JP2002583416A patent/JP4455815B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 AU AU2002307892A patent/AU2002307892B2/en not_active Expired
- 2002-04-24 RU RU2003133213/04A patent/RU2286991C2/ru active
- 2002-04-24 IL IL15856102A patent/IL158561A0/xx unknown
- 2002-04-24 US US10/475,239 patent/US20040122056A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-24 CZ CZ20032911A patent/CZ20032911A3/cs unknown
- 2002-04-24 NZ NZ528917A patent/NZ528917A/en unknown
- 2002-04-24 UA UA2003109492A patent/UA77671C2/uk unknown
- 2002-04-24 HR HR20030853A patent/HRP20030853B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 EP EP02764081A patent/EP1390360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 HU HU0303928A patent/HUP0303928A2/hu unknown
- 2002-04-24 BR BR0209103-8A patent/BR0209103A/pt not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-14 ZA ZA200307988A patent/ZA200307988B/xx unknown
- 2003-10-21 NO NO20034715A patent/NO20034715L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-24 BG BG108287A patent/BG108287A/bg unknown
-
2005
- 2005-10-12 US US11/248,461 patent/US7553856B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA77671C2 (en) | Crystalline form of omeprazole | |
| JP3377218B2 (ja) | オメプラゾールナトリウム塩 | |
| JP3457945B2 (ja) | オメプラゾールの新規な結晶形 | |
| RU2467012C2 (ru) | Способ очистки стауроспорина и способ получения n-бензоилстауроспорина | |
| AU2002307892A1 (en) | Crystalline form of omeprazole | |
| CA2738458A1 (en) | Crystalline solvated forms of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole | |
| HU226766B1 (en) | Potassium salt of (s)-omeprazole, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same and its use | |
| EA028769B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, способ их получения и их применение | |
| CN115260193A (zh) | 用于治疗狂犬病的化合物及其方法 | |
| RU2263673C2 (ru) | Алкоксизамещенные бензимидазольные соединения, содержащие их фармацевтические препараты и способ их применения | |
| CZ272897A3 (cs) | Způsob přípravy monohydrátu loracarbefu | |
| KR20010107953A (ko) | 오메프라졸의 신규한 결정질 형태 | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |