UA79460C2 - Benzoxazinone derived compounds, method for their preparation, intermediate, medicaments containing these compounds - Google Patents
Benzoxazinone derived compounds, method for their preparation, intermediate, medicaments containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA79460C2 UA79460C2 UA20041109155A UA20041109155A UA79460C2 UA 79460 C2 UA79460 C2 UA 79460C2 UA 20041109155 A UA20041109155 A UA 20041109155A UA 20041109155 A UA20041109155 A UA 20041109155A UA 79460 C2 UA79460 C2 UA 79460C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxo
- piperidin
- monosubstituted
- optionally
- oxazin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 7
- -1 monosubstituted aliphatic radical Chemical class 0.000 claims description 257
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 141
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 109
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 59
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 35
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 22
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 9
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims description 8
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 claims description 8
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims description 8
- 230000029087 digestion Effects 0.000 claims description 8
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- KKSFSZBVUDVFGK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OCC=2C(OC)=CC=CC=2N1C1CCNCC1 KKSFSZBVUDVFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNWCRHPBZXISGC-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2COC(=O)N1C1CCNCC1 PNWCRHPBZXISGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQPMRXMUCOEYSP-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2COC(=O)N1C1CCNCC1 IQPMRXMUCOEYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- 102100038842 Neuropeptide B Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010085094 neuropeptide B Proteins 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- PCLKOZKDKZHSPM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OCC=2C(Cl)=CC=CC=2N1C1CCNCC1 PCLKOZKDKZHSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OENGUPOWNJUGPU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OCC=2C(O)=CC=CC=2N1C1CCNCC1 OENGUPOWNJUGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRXZOQHJCAGFFA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2COC(=O)N1C1CCNCC1 IRXZOQHJCAGFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXKYPFVUMOWPOZ-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=2C(O)=CC=CC=2COC(=O)N1C1CCNCC1 HXKYPFVUMOWPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JVTRZJXFAOQMRA-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazin-2-one Chemical compound O=C1N=CC=CO1 JVTRZJXFAOQMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- QERCPFJHWSKYKL-UHFFFAOYSA-N copper dihydrochloride Chemical compound [Cu].Cl.Cl QERCPFJHWSKYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- SXESBRNYONQKLV-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NN1CCCCC1 SXESBRNYONQKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HAGVWBQWCRHRRA-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCCCC1 HAGVWBQWCRHRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 3
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 3
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KLZHMTYGKHMRBO-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1OCC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 KLZHMTYGKHMRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVPROZRZVFHTMV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-piperidin-1-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2COC(=O)N1N1CCCCC1 YVPROZRZVFHTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDWQDYWPYKCDOT-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=2C(C)=CC=CC=2COC(=O)N1C1CCNCC1 PDWQDYWPYKCDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017923 CHRM5 Human genes 0.000 description 2
- 101150064612 CHRM5 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 2
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 2
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 101150097017 fen gene Proteins 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- CLKBZWDZDVOIGJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1CO CLKBZWDZDVOIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTKCZPATIBTBT-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OCC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 QKTKCZPATIBTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZOJTRITAZODJV-UHFFFAOYSA-N 3,1-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=COC(=O)N=C21 GZOJTRITAZODJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KUPOFMXTNYQANF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-piperidin-1-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OCC=2C(O)=CC=CC=2N1N1CCCCC1 KUPOFMXTNYQANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRMZYQRCCXYLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-piperidin-1-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OCC=2C(OC)=CC=CC=2N1N1CCCCC1 BLRMZYQRCCXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKZLJYFDILRXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-piperidin-4-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OCC=2C(C)=CC=CC=2N1C1CCNCC1 ZKZLJYFDILRXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYVDDBHAZYMAV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-piperidin-1-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2COC(=O)N1N1CCCCC1 FCYVDDBHAZYMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWASKVLOBBWPC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-piperidin-1-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2COC(=O)N1N1CCCCC1 MXWASKVLOBBWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDUAOURSQIYYPO-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-1-piperidin-1-yl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=2C(O)=CC=CC=2COC(=O)N1N1CCCCC1 HDUAOURSQIYYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 description 1
- 101100270230 Arabidopsis thaliana ARF7 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 description 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 description 1
- 101100387923 Caenorhabditis elegans dos-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009025 Carya illinoensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000068645 Carya illinoensis Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100390562 Mus musculus Fen1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000234295 Musa Species 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122828 Oxytocin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100119953 Pyrococcus furiosus (strain ATCC 43587 / DSM 3638 / JCM 8422 / Vc1) fen gene Proteins 0.000 description 1
- 108700012364 REG1 Proteins 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001255741 Vanna Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOUWNNABOUGTDQ-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCC[CH2+] NOUWNNABOUGTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N quinazolin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=NC=C21 CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PIDHNVVHJDBAAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloro-2-oxo-4h-3,1-benzoxazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2COC1=O PIDHNVVHJDBAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних бензоксазинону загальної формули (І), способів їх одержання, лікарських 2 засобів, які містять такі сполуки, а також їх застосування для одержання лікарського засобу для лікування людини або тварини.
Нейропептид У (МРУ), вперше виділений з екстрактів мозку свині |Габетоїо й ін. Майшге 1982, 296, 659), являє собою Зб-амінокислотний пептид, який належить до сімейства панкреатичних поліпептидів, і є одним з найпоширеніших пептидів у головному мозку й у центральній нервовій системі. Крім того, МРУ поширений також 70 у деяких частинах периферичної нервової системи.
Деякі дослідження прштустили істотну роль МРУ у регулюванні травлення й, зокрема, у харчових дисфункціях, таких як ожиріння, анорексія й булімія. МРУ є особливо корисним як потужний стимулятор травлення. Так, відбувається значне підвищення апетиту при введенні МРУ безпосередньо в ЦНС ситих мишей (Стат 9. Т. Її ін. Епдосгіпоїюду 1984, 115, 427; Іеміпе А. 5. і ін. Реріїдез 1984, 5, 1025; (апіву В. 0. і 79 ін. Ше 5бі. 1984, 35, 2635; апієу В. (с. і ін. Ргос. Маї. Асай. Зсі. ОБА 1985, 82, 3940)|. З іншого боку,
МРУ може відігравати роль у регулюванні функцій сприйняття, наприклад, пам'яті (Ріоса .). Р. і ін. Вгаіп Кезв. 1987, 421, 280; Кеагоре у. Р. і ін. Вгаійп Кев5. 1999, 848, 153), ії є діючим при ознаках неспокою |Неїїд М. і ін. Кед. Реріідез 1992, 41, 61) і депресії ІНеїїд М. і ін. Єшг. У. Рпагтасої. 1988, 147, 465).
МРУ також поширений у периферичній системі. Деякі дослідження показали, що він може бути включений серед іншого в гіпертензивні |МіспаІ М. С: і ін. 9). Нурепепе. 1995, 13, 153) і аналгетичні (Сейіей 0. Кк.
І Же Зсі. 1994, 55, 551) процеси.
Добре вивчені ендогенні білки, які становлять МРУ-зв'язувальні рецептори. Деякі з них були клоновані й експресовані. Зараз відомо шість різних підтипів рецепторів, а саме, від М1 до Мб, |ІНізркКіпа Р. А.і ін.
Аппи. Кер. Мей. Спет. 1996, 31, 1; Сгипетаг І. і ін. ТІР5 Кеміемув., 15, 153). Кожен підтип рецептора МРУ с звичайно зв'язаний з різною біологічною активністю. Наприклад, рецептор У2 включений в індукцію конвульсійу (У щурів |Оитопі У. і ін. Вгії. У. Рпаптасої. 2000, 129, 1075).
Останнім був ідентифікований рецептор М5 |Ни й ін. 9. Віої. Спет. 1996, 271, 26315). Доведено, що рецептор У5 має унікальний фармакологічний профіль травлення в порівнянні з іншими підтипами рецептора.
Той факт, що пептид (О-Тгтр37|МРУ, селективний агоніст У5-рецептора без спорідненості до У1 рецептора, о стимулює травлення в щурів |Сегаїа С. і ін. Маїшге, 1996, 382, 168), підтверджує гіпотезу про те, що рецептор (Се)
У5 зв'язаний з надлишковим споживанням їжі. Отже, сполуки-антагоністи рецептора М5 можуть бути ефективними для інгібування травлення й дуже корисними для контролю захворювань, таких як ожиріння або З захворювань травлення, переважно анорексії або булімії, або діабетів, артриту або епілепсії. (о)
Були описані деякі непептидні антагоністи МРУ5. Так, отримані 2-амінохіназолінові похідні (М/УО 9720823, 1997 (Момагів АС)), сульфонаміди (МО 9719682, 1997 (Зупаріїс Ріпагтасеціїса! Согр.)), піразоли (М/О 9824768, - 1998 (Вапуш РІагтасецшііса! Со., Ца)), амінопіридини (МУО 9840356, 1998 (Вапуш РІаптасецшііса! Со., Це),
М-аралкіл-2-тетралінаміни (МО 0020376, 2000 (Опйо МеМеї РНагтасеціїса! Іпс.)), деякі аміди (М/О 9835957, 1998 (Вауег Согр.)), піридинові й піримідинові похідні (М/О 9940091, 1999 ( Атдеп Іпс.)), карбазоли (МО « 0107409, 2001 (Авіга 7епеса АВ.)| і спіроїзохінолінони (МУО 0113917, 2001 (ВгівіоІ-Муегв Здєцівь Со.)). -о 70 Похідні бензоксазинону, які мають біологічну активність відносно рецепторів МРУ, не описані в рівні с техніки. Єдиними розкриттями похідних бензоксазинону з біологічною активністю, яка стосується антагоністів :з» Р2Х7-рецептори, стосується лікування запальних, імунних або серцево-судинних захворювань (МО 01044213, 2001 (Авігагепеса АВ)), антагоністів рецептора окситоцину, придатних у токології (МО 9725992, 1997 (Мегск
Со., Іпс.)) до антагоністів аіе адренергічного рецептора (МУО 9528397, 1955 (МегсокК сСо., Іпс.)) або -1 395 інгібіторів ферменту фарнезилпротеїнтрансферази (МО 9738665, 1997 (Мегеск Со., Іпс.)).
Так, метою даного винаходу є одержання нових сполук, які є придатними, зокрема, як активні речовини в се) лікарських засобах, переважно в лікарських засобах для регулювання рецепторів нейропептиду У, особливо їз переважно рецептора нейропептиду М 5 (МРУ5), для регулювання травлення, переважно для профілактики та/або лікування захворювань травлення, переважно ожиріння, анорексії, булімії або діабетів, для профілактики (о) 50 та/або лікування захворювань периферичної нервової системи, захворювань центральної нервової системи, о неспокою, депресії, порушень сприйняття, переважно порушень пам'яті, серцево-судинних захворювань, болю, епілепсії, артриту, гіпертензивного синдрому, запальних захворювань, імунних захворювань й інших захворювань, опосередкованих МРУ5, у ссавців, включаючи людини. ря Вказана мета досягається забезпеченням сполук-похідних бензоксазинону загальної формули (І),
Ф) іме) 60 б5 ді ті т я вв й Ї ї й ові
Ф с (8) де
В", 2, 23, В" кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного аліфатичного радикала, 2 насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні с один гетероатом у кільці циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з « монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, необов'язково принаймні монозаміщеного арил- Фо або гетероарильного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/"або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або в. поліциклічною кільцевою системою, нітро, ціано, -ОВ2, -ОС(5О)ВЗ, -8ви, -80в8и, -80587, -МН-8028 У, -В02МН» й «МА "УВУ групи,
В? представляє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, « 20 необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал або насичений або ненасичений, необов'язково -о принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний с радикал, з в, в, в, ВО кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного аліфатичного радикала, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні -І один гетероатом у кільці циклоаліфатичного радикала, ціано й -СООВ " групи, со А представляє собою місточкову групу -«СНЕ 18- або -СНЕ 8-СН»-,
ВО являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково - принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні бо 50 монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний м) необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,
В"! представляє собою нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково 22 принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні
ГФ) монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/(або може бути о конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний 60 необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або
ВО й В"! разом з містечковим атомом азоту утворюють необов'язково принаймні монозаміщене, насичене, ненасичене або ароматичне гетероциклічне кільце, яке може містити принаймні один інший гетероатом у кільці та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою 62 системою,
272 являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/"або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,
ВЗ являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/(або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або 75 необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,
В"? представляє собою нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/(або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково --:СМ принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, (8)
В"5 й 2/5 кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного аліфатичного радикала, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену о алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або со поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщеного арил- або гетероарильний радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або - може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою Ге! системою, або БК'5 й В'б разом з місточковим атомом азоту утворюють насичене, ненасичене або ароматичне - гетероциклічне кільце, яке може бути принаймні монозаміщеного та/або містити принаймні один додатковий гетероатом у кільці,
В" являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково « дю принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні -о монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал або с необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний :з» необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, 415 ВЗ представляє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково -і принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний іс) радикал або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути їз приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/"або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, (2) необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів о або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати, відповідно.
Моно- або поліциклічна кільцева система згідно із даним винаходом означає моно- або поліциклічну св Вуглеводневу кільцеву систему, яка може бути насиченою, ненасиченою або ароматичною. Якщо кільцева система є поліциклічною, кожне з його різних кілець може мати різний ступінь насичення, тобто воно може бути (Ф) насиченим, ненасиченим або ароматичним. Необов'язково кожне з кілець моно- або поліциклічної кільцевої г системи може містити один або декілька гетероатомів у кільці, які можуть бути однаковими або різними і які можуть переважно вибиратися із групи, яка складається з М, О, 5 й Р, більш переважно вибиратися із групи, яка во складається з М, О й 5. Переважно поліциклічна кільцева система може включати два кільця, які є конденсованими. Кільця моно- або поліциклічної кільцевої системи є переважно 5- або б--ленними.
Якщо один або декілька залишків К1-К З являють собою аліфатичний радикал, який заміщений одним або декількома замісниками, якщо не вказане інше, кожен із цих замісників може бути переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С 3.5-алкокси, розгалуженого або б5 Нерозгалуженого Су./-перфторалкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С../-перфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, ціано, нітро, -502МН», -СО-С. /-алкілу, -50-С. /-алкілу, -505-С..5-алкілу, -МН-505-С../-алкілу,
де Сі.4-алкіл може бути в кожному випадку розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, більш переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, РЕ, СІ, ВГ, метокси, етокси, СЕз і незаміщеного фенільного радикала. Якщо будь-який один зі згаданих вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть переважно бути вибрані із групи, яка складається з Е, Сі, метилу й метокси.
Якщо один або декілька із залишків Б/-2'!З являють собою циклоаліфатичний радикал, який заміщений 70 одним або декількома замісниками, якщо не визначене інше, кожен із цих замісників може бути переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С 34./-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого С..-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С. /-перфторалкокси, фенокси, бензоїлу, циклогексилу, розгалуженого або нерозгалуженого С. .4-перфторалкілу, -МЕ"В8, де Вл, 8 кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 4.4-алкільного 75 радикала, -СНО-СНО-ОН і фенілу, карбокси, амідо, ціано, нітро, -505МН», -СО-С. /-алкілу, -2СО-ОС. /-алкілу, -50-С. у-алкілу, -505-С.4./-алкілу, -МН-505-С. /-алкілу, де С..4-алкіл може бути в кожному випадку розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенілу або нафтилу й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, більш переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, Е,
СІ, Вг, метилу, етилу, метокси, етокси, бензоїлу, фенокси, циклогексилу, -СЕз, -СО-СНз, -СО-ОСН», -МВ 8, де КА, КВ кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого
С, д/-алкільного радикала, -«СНо-СНо-ОН і фенілу, і незаміщеного фенільного радикала. Якщо будь-який один із вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути переважно вибрані із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси. с : : вв вів 5 вб вв : :
Якщо один або декілька із залишків К'-К7 й К/7-К/ 7 включають алкіленову групу, яка заміщена одним або о декількома замісниками, якщо не визначене інше, кожен із цих замісників може бути переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С 1./-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого Сі /-перфторалкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С)./-перфторалкілу, аміно, о карбокси, амідо, ціано, нітро, -502МН», -СО-С. /-алкілу, -50-С.4 5-алкілу, -5025-С.1 д-алкілу, -МН-505-С..4-алкілу, де Сі.4-алкіл може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного (Ф фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, - імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, більш переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, Е, СІ, Вг, метокси, етокси, СЕ з і незаміщений фенілу. Якщо Ф будь-який один із вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути їм переважно вибрані із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси.
Якщо один або декілька із залишків Б!-Б7 й 29-28 включає моно- або поліциклічну кільцеву систему, яка заміщена одним або декількома замісниками, якщо не визначене інше, кожен із цих замісників може бути переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого «
Сі-л-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого Сі /-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого (пв) с Сі л-перфторалкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С../-перфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, ціано, . кето, нітро, -502МН», -СО-С. у-алкілу, -50-С. /-алкілу, -505-С.1 /-алкілу, -«МН-505-С. /-алкілу, де Сі /-алкіл може а бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінілу, більш переважно із групи, яка складається з -І гідрокси, Е, СІ, Вг, метилу, етилу, метокси, етокси, СЕз, кето, ціано й незаміщеного фенільного радикала. Якщо будь-який один із вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути ік переважно вибрані із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси. ї» Якщо один або декілька із залишків 21-27 й Б/9-2 718 являють собою або включають арильний радикал, який є заміщеним одним або декількома замісниками, якщо не визначене інше, кожен із цих замісників може бути б переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого о Сі-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С./-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого
Сі л-перфторалкокси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенокси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного бензоїлу, циклогексилу, розгалуженого або нерозгалуженого Сі .4-перфторалкілу, МАЕ", де
ВА, ВВ кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого о С. д-алкільного радикала, -СНо-СНо-ОН і фенілу, карбокси, амідо, ціано, -СН(ОНУ(феніл), нітро, -З02МН», -б0О-Сі у-алкілу, -СО-ОС. д-алкілу, -50-С1 /-алкілу, -505-С1./-алкілу, -МН-505-С14.4-алюлу, де Сі.4-алкіл може де бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, 60 піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, більш переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, Е, СІ, Вг, метилу, етилу, ціано, -СН(ОН)(феніл), метокси, етокси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного бензоїлу, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенокси, циклогексил, СЕз, -СО-СНз, -СО-ОСН», -МЕ ЕВ, де ВУ, 28 кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого Сі.-алкільного радикала, -СНо-СНО-ОН і фенілу, і незаміщеного бо фенільного радикала. Якщо будь-який один із вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути переважно вибрані із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси.
Якщо один або декілька із залишків 21-77 й Б/9-2 718 являє собою або включає гетероарильний радикал, який заміщений одним або декількома замісниками, якщо не визначене інше, кожен із цих замісників може бути переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого
Сі-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С./-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого
Сі л-перфторалкокси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенокси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного бензоїну, циклогексилу, розгалуженого або нерозгалуженого С. /-перфторалкілу, МЕЛЕ, де
ВМ, КВ кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого 70 С, /-алкільного радикала, -«СНоО-СНо-ОН і фенілу, карбокси, амідо, ціано, нітро, -«СН(ОНУХфеніл),. -502МН», -бо-сС. /-алкілу, -20-ОС. /у-алкілу, БО-С. /-алкілу, 5О05-С../-алкілу, -МН-505-С.1 -алкілу, де С../-алкіл може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, більш переважно вибраний із групи, яка 75 складається з гідрокси, Е, СІ, Вг, метилу, етилу, ціано, метокси, етокси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного бензоїлу, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенокси, циклогексилу, СЕз, -СН(ОНУ(феніл), -СО-СНз, -СО-ОСН», -МА"Е8, де В", ЕВ кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з
Н, розгалуженого або нерозгалуженого Сі.-алкільного радикала, -СНо-СНО-ОН і фенілу, і незаміщеного фенільного радикала. Якщо будь-який один із вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути переважно вибрані із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси.
Якщо 29 й В"! та/або "З й Вб утворюють гетероциклічне кільце, яке заміщене одним або декількома замісниками, якщо не визначене інше, кожен із цих замісників може бути переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С 145-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С..4-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого Сі.4-перфторалкокси, розгалуженого або см нерозгалуженого С.і./-перфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, ціано, нітро, -5025МН», -СО-С. /-алкілу, Ге) -50-С1/-алкілу, -505-С1 /-алкілу, -МН-5О»-Сі-алкілу, де Сі/-алкіл може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, більш переважно вибраний із групи, яка складається з о гідрокси, Р, СІ, Вг, метокси, етокси, метилу, СЕз і незаміщеного фенільного радикала. Якщо будь-який один із (се) вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути переважно вибрані із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси. ч
Якщо В"О й ВК"! та/або К!9 й ВУ утворюють гетероциклічне кільце, яке містить один або декілька інших /-Ф гетероатомів у кільці, якщо не визначене інше, кожен із цих гетероатомів може бути переважно вибраний із їч- групи, яка складається з М, О й 5, більш переважно із групи, яка складається з М й 0.
Якщо один або декілька із залишків В!-878 являють собою циклоаліфатичний радикал, який містить один або декілька гетероатомів у кільці якщо не визначене інше, кожен із цих гетероатомів може бути переважно вибраний із групи, яка складається з М, О, 5 й Р, більш переважно із групи, яка складаєтьсяз М, О й 5. «
Якщо один або декілька із залишків 21-27 й Б/9-2718 являють собою або включають гетероарильний радикал, ШО с який містить один або декілька гетероатомів у кільці, якщо не визначене інше, кожен із цих гетероатомів може є бути переважно вибраний із групи, яка складається з М, 0, З й Р, більш переважно із групи, яка складається з "» Мой 8.
Переважними сполуками загальної формули (І) є сполуки, у яких В", В, ВУ, В" кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, Р, СІ, Вг, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, -і необов'язково принаймні монозаміщеного С 4 6в-аліфатичного радикала, насиченого або ненасиченого, с необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково принаймні містить один гетероатом у кільці
Сз.в-циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні т» монозаміщену С. в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною б 50 моно- або поліциклічною кільцевою системою, необов'язково принаймні монозаміщеного 5- або б-ч-ленного арил- або гетероарильного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену 62 Сі в-алкіленову групу та/"або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, нітро, ціано, -ОВ12, -ОС(хО)В!З, -881Я, -8ОвЯ, -802814,. -МН-8058 17, -В0.МН» й -МВ"ЗВ 5 групи, 59 В? представляє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений,
ГФ) необов'язково принаймні монозаміщений С 3.8-аліфратичний радикал або насичений або ненасичений, 7 необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці
Сз в-циклоаліфатичний радикал, во 29 в", 8, во кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного С 4.в-аліфатичного радикала, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз. вя-циклоаліфатичного радикала, ціано й СООВ "" групи,
А являє собою місточкову групу -«СНЕ 18- або -«СНЕ!8-СН»-, 65 ВО являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз д-циклоаліфатичний радикал або необов'язково принаймні монозаміщений 5- або б--ленний арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4. 6-алкіленову групу та/(або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,
В"! представляє собою нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз д-циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 1 д-алкіленову групу та/або може 70 бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений 5- або б--ленний арил-або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4. 6-алкіленову групу та/(або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або
ВО й в"! разом з місточковим атомом азоту утворюють необов'язково принаймні монозаміщене, насичене, 75 ненасичене або ароматичне, 5- або б--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити принаймні один інший гетероатом у кільці талабо може бути конденсоване необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,
В? являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці С з.я-циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 1 д-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений, 5- або б--ленний арил-або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4.6-алкіленову групу та/лабо може бути СМ конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, о
ВЗ представляє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці
Сз в-циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену о
С. в-алкіленову групу та/"або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або со поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений 5- або б--ленний арил-або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену «
Сі в-алкіленову групу та/"або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або б поліциклічною кільцевою системою,
Зо В"? представляє собою нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково - принаймні монозаміщений С..в-аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз д-циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 1 д-алкіленову групу та/або може « бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, З 70 або необов'язково принаймні монозаміщений, 5- або 6- членний арил- або гетероарильний радикал, який може с бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4. 6-алкіленову групу та/(або може бути з» конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,
В"5 й 2/5 кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного С 3 8-аліфатичного радикала, - 35 насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз.я-циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через (Се) принаймні монозаміщену С. в-алкіленову група тал"або може бути конденсований необов'язково принаймні з 1» монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщеного, 5- або 6б-ч-ленного арил- або гетероарильного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні (о) 50 монозаміщену С).в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною о моно- або поліциклічною кільцевою системою, або ВЗ і 2/5 разом з місточковим атомом азоту утворюють насичене, ненасичене або ароматичне 5- або б-ч-ленні гетероциклічне кільце, яке може бути принаймні монозаміщеним та/або містити принаймні один інший вв Гетероатом у кільці,
В" являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково
Ф) принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні ка монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз д-циклоаліфатичний радикал або необов'язково принаймні монозаміщений 5- або 6- членний арил- або гетероарильний радикал, який може бо бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 1. 6-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,
ВЗ представляє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці 65 Сзв-циклоалірфатичний радикал або необов'язково принаймні монозаміщений 5-або б-членний арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену
Сі в-алкіленову групу та/"або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі сумішей принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де В", 2, ВЗ, КЕ" кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, Е, СІ, Вг, насиченого, розгалуженого або нерозгалуженого, необов'язково принаймні монозаміщеного Сі.3-аліратичного радикала, насиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який 70 необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Св- або Св- циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С о.- або Со-алкіленову групу, нітро, ціано, -ов72, -ос(хОовЗ, -81я й -МК 975 групи, переважно вибраний із групи, яка складається з Н, Е, СІ, СН з,
СН.СН»з, СЕз, СЕ2СЕз, циклопентил, циклогексил, нітро, ціано й «ОК? і решта радикалів КРУ-К"З мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, 19 їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), у яких В? являє собою Н або розгалужений або нерозгалужений Сі з-алкільний радикал, переважно Н, СНз або СНоСН», і решта радикалів КЗ-К'!8 мають ор вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де 29, 2", 28, Е9 кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 4 з-алкільного радикала, ціано й СООВК!! Га групи, переважно вибраний із групи, яка складається з Н, СНз, СНоСнН» і ціаногрупи, і решта радикалів Б70-К78 о мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де В'О являє собою водень або розгалужений («2 або нерозгалужений С. 4-алкільний радикал, і решта радикалів К/!-Б'З мають вказане вище значення, «о необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому « співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно. Ге!
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де В! вибраний із групи, яка складається з
Зо незаміщеного фенільного радикала, фенільного радикала, необов'язково принаймні монозаміщеного - розгалуженим або нерозгалуженим Сі.4-алкільним радикалом, розгалуженого або нерозгалуженого
Сі л-алкоксирадикала, розгалуженого або нерозгалуженого С.1.-перфторалкільного радикала, розгалуженого або нерозгалуженого С../-перфторалкоксирадикала, РЕ, СІ, Вг, циклогексилу, фенілу, фенокси, фенілтіо, « ю бензоїлу, ціано, -«Б(2-0)С. г-алкілу, -С(0)0С. г-алкілу, -карбокси, -СН(ОНХ(феніл), -МЕ"Е8, де ВА, ве КОЖЕН незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 4./-алкільного с радикала, -СНО-СНО-ОН і незаміщеного фенільного радикала, незаміщеного тіазольного радикала, :з» групи загальної формули (А) -І се) щ»
ФО 50 (42) (ХУ де п означає 1 або 2,
Ф) Х являє собою СН або М, ко У являє собою СН», О, М-КУ, СН-ОН або С(-О),
В: являє собою Н або розгалужений або нерозгалужений С. .4-алкільний радикал, групи формули (В), 60 б5 то (в) групи формули(С),.. групи загальної формули (0), с «в)
Зо Те) а «т де Кор являє собою Н або розгалужений або нерозгалужений С../-алкільний радикал б і групи загальної формули (Е), і - т я ся - ет о он - - и? -І де со ВЕ являє собою Н, розгалужений або нерозгалужений С ..-алкільний радикал або розгалужений або нерозгалужений С../-алкоксирадикал, «г» МУ являє собою зв'язок між двома ароматичними кільцями, СН 5», СН-ОН або С(-О), б» 50 7 являє собою СН 5, 0, 5, СН-ОН, С(-О) або М-В, де В являє собою Н або розгалужений або нерозгалужений С. .4-алкільний радикал і решта радикалів К12-К!8 мають вказане вище значення, необов'язково (зе) у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де КО й В"! разом з містечковим атомом
Ф! азоту утворюють насичене б--ленне гетероциклічне кільце, яке принаймні монозаміщений метильним радикалом та/або конденсований з незаміщеним або принаймні монозаміщеним феніл- або циклогексильним радикалом, де де вказаний феніл- або циклогексильний радикал переважно принаймні монозаміщений Е та/або ОСН», і решта радикалів К12-К 18 мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно 60 енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де ЕК"? являє собою Н, С 4.4-алкільний в радикал, циклогексильний радикал або фенільний радикал, переважно Н, СНз, СоНь або фенільний радикал, і решта радикалів Б/3-279 мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів,
переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де КЗ являє собою Н, С 4.4-алкільний радикал, циклогексильний або фенільний радикал, переважно Н, СНз, СоНь або феніл, і решта радикалів
КТЯ-ф'!8 мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або 70 сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де ЕК"? являє собою Н, С 4.4-алкільний радикал, циклогексильний або фенільний радикал, переважно Н, СНз, СоНь або феніл, і решта радикалів
КТ5.В!8 удають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно 75 енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де В? й В/!9 кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, С 4.х-алкільного радикала, циклогексильного й фенільного радикала, переважно із групи, яка складається з Н, СН з, СоНБв і фенілу, і решта радикалів В!" й в'8 мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де Б!" являє собою Н, С 14-алкільний Ге радикал, циклогексильний або фенільний радикал, переважно Н, СНз, СоНь5 або феніл, і решта радикалів "в о мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно.
Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де Б'З являє собою Н, С 14-алкільний о радикал або фенільний радикал, переважно Н, СНз або феніл, і решта радикалів мають вказане вище значення, со необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому « співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно. б
Найбільш переважними є сполуки загальної формули (І), де принаймні два із залишків Б", В2, ВЗ, В,
Зо переважно К2 й ВЗ, не являють собою водень, і радикали із групи Б", 82, 23 й В, які не являють собою - водень, а також решта радикалів Б?-К!З мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох Її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх « 20 фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно. -о с Найбільш переважними є сполуки загальної формули (І), де КЕ? являє собою СН з або СоНв, і решта ц радикалів К!-К7 й 29-78 мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, "» переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні
Солі, або сольвати відповідно. -І Найбільш переважними є наступні сполуки-похідні бензоксазину загальної формули (1): 11. 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-І|-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)ацетамід, іш І21. 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3)|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід), «» ІЗІ. 2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид,
І. м-(4-бензоїлфеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, б ІБ М-(4-бензоїлфеніл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідацетаміду гідрохлорид, о (6) 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(5-оКсо-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-іл)ацетаміду гідрохлорид,
ГИ 2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-4-ил)ацетаміду гідрохлорид,
ІВІ М-(З-бензоїлфеніл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідацетаміду гідрохлорид, іФ) ІЗ. 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(1-оксоіїндан-5-іл)ацетамід, ко 101. 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(1-оксоіїндан-5-іл)ацетаміду гідрохлорид, (11) М-індан-5-іл-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, во (121. М-(2-метоксидибензофуран-з3-іл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетаміду гідрохлорид), (13). М-(4-циклогексилфеніл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)/піперидин-1-ілідацетаміду гідрохлорид, па) 1-41-(2-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензо|41(1,3)оксазин-2-ону гідрохлорид, 65 (151. 2-(4-(2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)-2-фенілацетаміду гідрохлорид,
(161. 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)пропіонаміду гідрохлорид, (171. М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензо|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (181. М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, (191. 2-І4-(б6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, 201. 2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, 70 (І
М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, (221. М-(4-циклогексилфеніл)-2-(4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|ацетамід,
І23|. М-(4-циклогексилфеніл)-2-І4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|(а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, (241. М-(4-бензоїлфеніл)-2-(4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетаміду гідрохлорид, (251. М-(9-метил-9Н-карбазол-3-іл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, (26)
ІМ-(9,10-диоксо-9,10-дигідроантрацен-2-іл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, (271 М-(4-(етилфеніламіно)феніл|-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, сч 2 ВІ 2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-іл|-М-(4-метилфеніламіно)феніл|ацетаміду і) гідрохлорид, (291 2-(4-(2-оксо-4Н-бензо(е)(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид,
ІЗОЇ М-І(4-(ізопропілфеніламіно)феніл/)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду о зо гідрохлорид,
ІЗ1І. 3-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)пропіонаміду ісе) гідрохлорид, «Е
ІЗ2І 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)іацетаміду Ме гідрохлорид, М
ІЗЗІЇ М-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
ІЗ4А1 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-хлорфеніл)ацетаміду гідрохлорид,
ІЗБІ. 2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|4а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, «
ІЗБЇ. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетаміду з гідрохлорид, - ІЗ а ІМ-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид,
ІЗ8ВІ. М-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|4)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду -І гідрохлорид,
ІЗ9) і, 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-гідрокси-9УН-фтор-3-ил)ацетаміду їх гідрохлорид, во
Ме. М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду о гідрохлорид, 411. 2-І4-(в-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-іл|-М-(4-трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид,
І421 2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-фенілацетаміду гідрохлорид,
І431. 2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид,
Ф) 441 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-фенілацетаміду гідрохлорид, ка І451. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, во І46Ї 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-фенілацетаміду гідрохлорид,
І47| М-(4-хлорфеніл)-2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, 481 м-(4-ціанофеніл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
І491) м-(4-ціанофеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)|1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
ІБОЇ 2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-ціанофеніл)ацетаміду гідрохлорид, 65 511 М-(4-ацетилфеніл)-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
ІБ21. 2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид,
ІБ5ЗІЇ М-(4-ацетилфеніл)-2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
І54|. М-(4-ацетилфеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|(а)|1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
ІББІ. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид,
ІБ6Ї М-(4-бензоїлфеніл)-2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетаміду гідрохлорид, 70 І57| М-(4-бензоїлфеніл)-2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а)|/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
ІБ8|. М-(2-хлорфеніл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід,
ІБ9Ї. 2-І4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|4)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-трифторметилфеніл)ацетамід,
ІЄОЇ 2-І4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|а||1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-фенілацетамід,
ІЄ1|. М-(4-циклогексилфеніл)-2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|(а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
ІЄ21. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-циклогексилфеніл)ацетаміду гідрохлорид,
ІЄЗ) М-(2-бензоїлфеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
ІЄ4|. М-(2-бензоїлфеніл)-2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетаміду гідрохлорид,
ІБ) М-(2-бензоїлфеніл)-2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а)|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
ІЄБЄЇ М-(2-бензоїлфеніл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід,
ІЄ7Я 2-І4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид, сч
ІбЄ8|. М-(4-ацетилфеніл)-2-І(4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|(а)|1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, о
ІЄЯЇ М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|4)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, 701. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)ацетаміду о зо гідрохлорид, (711. 2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)ацетаміду ісе) гідрохлорид, «Е 721. 2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)ацетаміду гідрохлорид, Ме) (73) їт- 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-гідрокси-9УН-фтор-2-ил)ацетаміду гідрохлорид, (741
ІМ-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду « гідрохлорид, з с (75) . ІМ-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду ит гідрохлорид, (76)
ІМ-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду -І гідрохлорид, 7/7! М-(4-циклогексилфеніл)-2-І4--(7-фтор-2-оксо-4Н-бензо|(а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду ісе) гідрохлорид, їх (781 М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-(4-(5-фтор-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілі ацетаміду гідрохлорид,
Ф (79) о М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(6-метокси-2-оксо-4Н-бензо|4)(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
ІВО)
М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(7-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид,
Ф) ІВ) ка 2-І4-(5-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)іацетаміду гідрохлорид, во І8В21. 2-І4-(5-фтор-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид,
ІЗЗІ. 2-І4-(б6-метокси-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід,
ІВ4Ї. М-дибензофуран-2-іл-2-І4-(8-метокси-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|ацетамід,
ІЗБІ. 2-(4-(7-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-дибензофуран-2-ілацетамід, 65 ІЗБЇ. 2-І4-(6-фтор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід,
ІЗВЯ. 2-І4-(7-фтор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)ацетамід,
ІЗ8ВІ. М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І(4-(5-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід,
ІЗОЇ. М-(9Н-карбазол-з3-іл)-2-І4-(5-фтор-2-оксо-4Н-бензої4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід,
ІЗОЇ. М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(б-метокси-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, 911. М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(5-метокси-2-оксо-4Н-бензо|а||(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|іацетамід, 921. 2-І4-(5-метокси-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, 93). М-(9-пдрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(7-метил-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід, (941 М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(8-метокси-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, 95). М-дибензофуран-2-іл-2-І4-(5-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|іацетамід, 70 І96Ї М-І(4-«етилфеніламіно)феніл/)-2-(4-(7-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід,
І97| М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(8-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл| ацетамід, (98) М-І(4-«етилфеніламіно)феніл/)-2-(4-(8-метокси-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, 99) М-(9-гідрокси-9Н-фтор-4-ил)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід, (1001 М-(4-(гідроксифенілметил)феніл-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензої41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід, (101). м-(4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)фенілі|-2-І(4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,31 оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)Іацетамід, 1021
ІМ-(4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл/д-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,
Оз
ІМ-(4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)фенілд|-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетаміду гідрохлорид, по
І-(4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)фенілі-2-(4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, сч (105) 2-І4-(7-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)упіперидин-1- л|-М-тіазол-2-ілацетамід, (106). 2-І4-(б-фтор-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-тіазол-2-ілацетамід, і) (107) М-дибензотіофен-2-іл-2-І4-(5-метокси-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, 108). 2-І4-(7-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-дибензотіофен-2-ілацетамід, (1091. 2-І4-(5-гідрокси-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, о (11901 7 1-41-(2-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензо|а)/1,3|оксазин-2-ону ісе) гідрохлорид, «Е (111). 2-І4-(б-фтор-2-оксо-4Н-бензої4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-хінолін-б-ілацетамід, (1121. 2-І4-(6-метокси-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-хінолін-б6-ілацетамід, Ме (113). 2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-хінолін-б-ілацетамід, М (1141. 2-І4-(6-фтор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-метилбензотіазол-5-іл)ацетамід, (115). 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-метилбензотіазол-5-іл)ацетамід, (116). 2-І4-(6-метокси-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-метилбензотіазол-5-іл)ацетамід, (1171. М-(З-диметиламінофеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, « (118). М-(4-диметиламінофеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, з с (119). М-(З-диметиламінофеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід, . (120). М-(4-диметиламінофеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід, а (121). М-(З-диметиламінофеніл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід, (122). М-(4-диметиламінофеніл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід, (123). м-(4-діетиламінофеніл)-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, -І (124 метиловий ефір 2-12-(4-(2-оксо-4Н-бензо|4111,3)оксазин-1-іл)/піперидин-1-іл)іацетиламіно)бензойної кислоти, і, (125) метиловий ефір їх 2-(2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а||1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетиламіно)бензойної кислоти, (126). М-(2-метоксидибензофуран-3-іл)-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду
Ме гідрохлорид, о 1271
М-2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-метоксидибензофуран-3-іл)ацетаміду гідрохлорид, 5Б (128) метиловий ефір 2-(2-ІА4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетиламіно)бензойної кислоти,
Ф) (129) метиловий ефір ка 2-(2-І4-(б6-метил-2-оксо-4Н-бензо|а||1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетиламіно)бензойної кислоти, (131 во 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-діетиламінофеніл)ацетамідудигідрохлорид, (1311 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|феніл)іацетам іду дигідрохлорид, (1321 65 М-(4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|феніл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІдцета міду дигідрохлорид,
(133). М-(4-діетиламінофеніл)-2-І(4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетаміду дигідрохлорид, (134). М-(4-діетиламінофеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетаміду дигідрохлорид, (1351
М-(4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|феніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|іацета міду дигідрохлорид, (136) М-бензо|1,3) діоксол-5-іл-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетамід, 70 (137| М-бензо|1,3|)діоксол-5-іл-2-(4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетамід, (138) М-бензо|1,3)діоксол-5-іл-2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (139) М-бензо|1,3|)діоксол-5-іл-2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетамід, (1401
М-(4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|феніл)-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетаміду 7/5 дигідрохлорид, (1411. 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а1(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-диметиламінофеніл)ацетаміду дигідрохлорид, (1421. Мм-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І(4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (143). М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-(4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензої|4а1)/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (1441. 2-(4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, (1451 2-(2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|а1/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідацетаміно)бензойна кислота, (146Ї 1-41-(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензої|41(/1,3|оксази н-2-он, сч пал б-хлор-1-11-І(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензо|4)(1,3 і) оксазин-2-он, (1481 1-11-(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-б6-метил-1,4-дигідробензої41|(1, о зо З|іоксазин-2-он,
І149) ісе) 1-11-(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-8-метил-1,4-дигідробензої41|(1, «Е
З|іоксазин-2-он, (150) Ме 1-11-(2-(6б-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензої|а|| М 1,93оксазин-2-он; (1511 б-хлор-1-11-(2-(6-метокси-2 52,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробен зо|411,3)оксазин-2-он, « з ПБ2) 2 с 1-11-(2-(6б-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-8-метил-1,4-дигідроб . ензо|41(11,3|оксазин-2-он, «» (153) 1-11-(2-(6б-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-б6-метил-1,4-дигідроб ензо|а|1,З)оксазин-2-он, -І 1541
М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензої|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, і, (155). М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І(4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, їх (156). 2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, (1571
Ме. М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензої4а1(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|ацетамід, о (1581 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, (159). М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (160). 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, (161). 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)ацетамід,
Ф) (1621. 2-(4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензо|4)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, ка (163). 2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(З-диметиламінофеніл)ацетамід.
В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способу одержання сполук-похідних бо бензоксазинону загальної формули (І), де В!-8"! мають вказане вище значення, відповідно до якого принаймні одна сполука загальної формули (ІЇ), б5
(щ дак оди де КО й В"! мають вказане вище значення, реагує принаймні з однією сполукою загальної формули (ІІ),
АХ. «0, де А має вказане вище значення, Е являє собою галоген, гідрокси або О-ацильну групу й б являє собою галоген, переважно хлор, у підходящому реакційному середовищі й у присутності принаймні однієї основи та/або принаймні одного допоміжного агента, і здійснюється реакція в такий спосіб отриманої сполуки загальної (ІМ) сч з (8) «в) (Се) й « (о) (У - де А, С, КО й В"! мають певні вище значення, принаймні з однією сполукою піперидину загальної формули (М) і/або їх сіллю, переважно гідрохлоридом, я « - с
І.Й и? -І се) їх КЕ т
Фо 62 ге ї ч
Ф, де К!-Е9 мають певні вище значення, у підходящому реакційному середовищі, необов'язково в присутності ко принаймні однієї основи та/або принаймні одного допоміжного агента.
Згідно із винаходом, спосіб може бути ілюстрований прикладом наступної реакційної схеми 1: 60 б5
Сл «Ко й Я й ще М і ння що «Д
Й с га и . о де К!-Е мають вказані вище значення.
Підходящим реакційним середовищем є, наприклад, органічні розчинники, такі як ефіри, переважно діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметилгліколевий ефір або спирти, наприклад, метанол, етанол, - пропанол, ізопропанол, бутанол, ізобутанол, трет-бутанол, або вуглеводні, переважно бензол, толуол, ксилол, «о гексан, циклогексан, петролейний ефір, або галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретилен, трихлоретилен, хлорбензол або/й інші розчинники, переважно етилацетат, З триетиламін, піридин, диметилсульфоксид, диметилформамід, гексаметилфосфорамід, ацетонітрил, ацетонабо од) нітрометан. Можуть також використовуватися суміші, засновані на одному або декількох вказаних вище розчинниках. -
Основами, які можуть використовуватися в способах згідно із даним винаходом, звичайно є органічні або неорганічні основи, переважно гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію, або отримані з інших металів, такі як гідроксид барію або різні карбонати, переважно карбонат калію, карбонат « натрію, карбонат кальцію, або алкоксиди, наприклад, метоксид натрію, метоксид калію, етоксид натрію, метоксид З 50 калію, етоксид калію або трет-бутоксид калію, або органічні аміни, переважно триетиламін, дізопропілетиламін с або гетероцикли, наприклад, 1,4-діазабіцикло|2,2,2)октан, 1,8-діазабіцикло|5,4, Фундец-7-ен піридин, з» діамінопіридин, диметиламінопіридин, метилпіперидин або морфолін. Можуть також використовуватися лужні метали, такі як натрій, або їх гідриди, наприклад, гідрид натрію. Суміші, засновані на одній або декількох вказаних вище основах, можуть також використовуватися.
Вказані вище основи можуть використовуватися для способу як підходящі допоміжні агенти. Іншими підходящими допоміжними агентами для вказаних вище реакцій є, наприклад, дегідруючі агенти, такі як (се) карбодіїміди, наприклад, діізопропілкарбодіїмід, циклогексилкарбодіїмід або
Ме(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид, або карбонільні сполуки, наприклад, ве карбонілдіїмідазол або серед інших сполуки, такі як ізобутилхлорформіат або метансульфоніл хлорид. Ці
Ге») 20 реагенти звичайно використовуються в кількостях від 0,5 до бмоль на моль відповідних реагентів. Ці основи звичайно використовуються в кількостях від 0,05 до 1Омоль на 1моль відповідних реагентів. с У деяких описаних реакціях синтезу або при одержанні сполук загальних формул (І), (І), (ПІ), (М) і (М), може бути необхідний та/або бажаний захист чутливих груп або реагентів. Захист може здійснюватися за допомогою звичайних захисних груп, описаних у рівні техніки (Ргоїесіїме дгопрз іп Огдапіс Спетізігу, ей. 5. 22. ЕМ, МсОптіе, Ріепит Ргезв, 1973; Т.М. Сгеепе 5 Р.О.М Му/ців, Ргогесіїме Огоцмрз іп Огдапіс Спетівігу, допп УМіеу 5
ГФ) зопз, 1991). Вказані джерела наведені тут як посилання як частина розкриття. Захисні групи можуть також відщеплюватися звичайними методами, добре відомими середньому фахівцеві в даній галузі. о Сполуки загальних формул (І), (І), (М) ії (М) є комерційно доступними або можуть бути отримані способами, відомими середньому фахівцеві в даній галузі. Реакція сполук загальної формул (ІМ) і (М) з 60 одержанням сполук-похідних бензоксазинону загальної формули (І) може також здійснюватися звичайними способами, відомими середньому фахівцеві в даній галузі.
Заміщені сполуки бензоксазинону загальної формули (М), де КЕ? являє собою Н, переважно синтезуються із заміщеної антранілової кислоти або відповідного ефіру через відповідний заміщений бензиловий спирт (див. схему 2, спосіб А). Відновним амінуванням 1-Вос-(трет-бутилкарбонілокси) Вос-піперидинова група вводиться в бо заміщений бензиловий спирт. Бензоксазинонове кільце одержують циклізацією із трифосгеном. Відщеплення
Вос-захисної групи здійснюється обробкою в кислому середовищі відповідно до способу, описаному в (ММПіатве й ін., У. Мей. Спет. 1995 38, 4634 і пізніше Вей! й ін., У. Мед. Спет., 1998, 41, 2146), які наведені тут як посилання й становлять частину розкриття винаходу. Реакцією такого заміщеної сполуки бензоксазинону
Загальної формули (М) з галогенованим амідом загальної формули (ІМ) утворюються сполуки-похідні бензоксазинону загальної формули (1).
Відновленням відповідних кетонів звичайними способами, відомими середньому фахівцеві в даній галузі, наприклад, відновленням боргідридом натрію (див. схему 2, спосіб В, К5-72), можуть бути отримані сполуки-похідні бензоксазинону загальної формули (І), де Е? являє собою нерозгалужений або розгалужений, 70 насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал або насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал (позначений 7 у способі В).
Сл і ож Ж. іні Вуж го те А Ман, ші бе тин т, й
ДЛікиупішнтмік жав В тн о «в) «у ни о
Є дінзтжлі Лайн ввів. на « (22) 35 . я і -
Сполуки загальної формули (ІМ) є комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно до схеми звичайними способами, відомими середньому фахівцеві в даній галузі. По суті відповідна сполука загальної формули (ІІ) реагує із хлорацетилхлоридом або відповідною сполукою загальної формули (І) у присутності « органічної реакційної суміші, переважно дихлорметану, і основи, переважно триетиламіну та/або - т0 діїізопропілетиламіну. с Даний винахід також стосується нових проміжних сполук, а саме, наступних сполук загальної формули (М): "» 11 б-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, п (21) 7-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он,
ІЗЇ в8-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, - 45 41) 5-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он,
ІБ б-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, (Се) ІЄЇ 8-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он,
Г/1 б-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, ве ІВІ 7-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он,
Ге») 20 І9|Ї 5-метокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, (10) б-метокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, мк (111 5-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, (121 б-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, (131 8-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, 25 (143) 6,7-дифтор-1-піперидин-4-іл-1,4-дигідро-бензої|41(11,3)оксазин-2-он й
ГФ) (15) 1-піперидин-4-іл-7-трифторметил-1,4-дигідро-бензо|4)(1,3|оксазин-2-он, юю необов'язково у формі їх солей.
В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способу одержання солей сполук-похідних бензоксазинону загальної формули (І), де принаймні одна сполука загальної формули (І), яка має принаймні одну 60 основну групу, реагує з неорганічною або органічною кислотою, переважно в присутності підходящої реакційної суміші. Підходящим реакційним середовищем є вказані вище середовища. Підходящими неорганічними кислотами є, наприклад, соляна кислота, бромоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, підходящими органічними кислотами є, наприклад, лимонна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота або їх похідні, такі як п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бо камфорсульфонова кислота.
В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способу одержання солей сполук-похідних бензоксазинону загальної формули (І), де принаймні одна сполука загальної формули (І), яка має принаймні одну кислотну групу, реагує з одним або декількома підходящими основами, переважно в присутності підходящого реакційного середовища. Підходящими основами є, наприклад, гідроксиди, карбонати або алкоксиди, які включають підходящі катіони, отримані, наприклад, з лужних металів, лужно-земельних металів або органічних катіонів, наприклад, (МНК, п)", де п означає 0, 1, 2, З або 4 й К являє собою розгалужений або нерозгалужений
Сі л-алкільний радикал.
Сольвати, переважно гідрати, сполук-похідних бензоксазинону загальної формули (І) можуть також бути 70 отримані стандартними способами, відомими середньому фахівцеві в даній галузі техніки.
Якщо сполуки-похідні бензоксазинону загальної формули (І) одержують у формі сумішей стереоізомерів, особливо енантіомерів або діастереомерів, вказані суміші можуть бути розділені стандартними способами, відомими середньому фахівцеві в даній галузі техніки, наприклад, хроматографічними способами або кристалізацією з хіральними реагентами.
Очищення й виділення сполук-похідних бензоксазинону загальної формули (І) або відповідного стереоізомеру, або солі або сольвату відповідно, при необхідності, може здійснюватися звичайними способами, відомими середньому фахівцеві в даній галузі техніки, наприклад, хроматографічними способами або перекристалізацією.
Сполуки-похідні бензоксазинону загальної формули (І), їх стереоізомери або відповідні солі або сольвати є токсикологічно прийнятними й, отже, підходять як фармацевтично активні речовини для одержання лікарських засобів.
Даний винахід, отже, також стосується лікарського засобу, який містить принаймні одне похідне бензоксазинону загальної формули (І), необов'язково у формі одного з його стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, його рацемату або у формі суміші принаймні двох його стереоізомерів, су переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або його фізіологічно прийнятну сіль або сольват, відповідно, і необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних о ад'ювантів.
Крім того, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить принаймні одну сполуку-похідне бензоксазинону загальної формули (І), необов'язково у формі одного з її стереоізомерів, ав переважно енантіомерів або діастереомерів, її рацемату або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів у будь-якому співвідношенні суміші, або її фізіологічно прийнятну сіль або сольват, відповідно, і необов'язково о один або декілька фармацевтично прийнятних ад'ювантів, які не включені в лікарський засіб. «Її
Переважно лікарський засіб підходить для регулювання рецепторів нейропептиду У, переважно рецептора нейропептиду М 5 (МРУБ5), для регулювання травлення, переважно для профілактики та/або лікування о 3з5 захворювань травлення, переважно ожиріння, анорексії або булімії, для профілактики та/або лікування рч- захворювань периферичної нервової системи, захворювань центральної нервової системи, діабетів, артриту, епілепсії, неспокою, депресії порушень сприйняття, переважно порушень пам'яті, серцево-судинних захворювань, болю, гіпертензивного синдрому, запальних захворювань або імунних захворювань. «
Даний винахід також стосується застосування принаймні однієї сполуки-похідного бензоксазинону загальної формули (І), необов'язково у формі одного з її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх - с рацемату або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у є будь-якому співвідношенні суміші, або її фізіологічно прийнятної солі або сольвату, відповідно, для "» виробництва лікарського засобу для регулювання рецепторів нейропептиду У, переважно рецептора нейропептиду М 5 (МРУБ5), для регулювання травлення, переважно для профілактики та/або лікування захворювань травлення, переважно ожиріння, анорексії або булімії, для профілактики та/або лікування -І захворювань периферичної нервової системи, захворювань центральної нервової системи, діабетів, артриту, епілепсії, неспокою, депресії порушень сприйняття, переважно порушень пам'яті, серцево-судинних шо захворювань, болю, гіпертензивного синдрому, запальних захворювань або імунних захворювань. «г» Лікарський засіб може знаходитися в будь-якій формі, яка підходить для застосування для людини та/або тварини й може отримуватися стандартними способами, відомими середньому фахівцеві в даній галузі техніки.
Ф Склад лікарського засобу може змінюватися залежно від способу введення. о Лікарський засіб даного винаходу може, наприклад, вводитися парентерально в комбінації зі звичайними ін'єкційними рідкими носіями, такими як вода або підходящі спирти. Звичайні фармацевтичні ад'юванти для ін'єкцій, такі як стабілізатори, солюбілізатори й буфери можуть бути включені в такі ін'єкційні композиції.
Ці лікарські засоби можуть ін'єкуватися внутрішньом'язово, внутрішньочеревинно або внутрішньовенно.
Лікарські засоби згідно із даним винаходом можуть також складатися в композиції, які вводять орально, які
Ф, містять один або декілька фізіологічно прийнятних носіїв або ексципієнтів, у твердій або рідкій формі. Ці ко композиції можуть містити звичайні інгредієнти, такі як сполучні агенти, наповнювачі, лубриканти й прийнятні зволожувальні агенти. Композиції можуть приймати будь-яку звичайну форму, таку як таблетки, пілюлі, капсули, бо драже, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії або форму сухого порошку, яка підходить для розчинення у воді іншому підходящому рідкому середовищі перед застосуванням, для негайного або контрольованого вивільнення.
Рідкі оральні форми введення можуть також містити певні добавки, такі як підсолоджувачі, віддушки, консерванти й емульсифікатори. Неводні рідкі композиції для орального введення можуть також містити їстівні 65 масла. Такі рідкі композиції можуть бути стандартним чином інкапсульовані, наприклад, у желатинові капсули в одиничній дозованій кількості.
Композиції даного винаходу можуть також наноситися місцево або за допомогою свічок.
Вказані вище композиції включають переважно від 1 до 6095 за вагою однієї або декілька сполук-похідних бензоксазинону загальної формули (І), необов'язково у формі одного з її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів у будь-якому співвідношенні суміші, або її фізіологічно прийнятної солі або сольвату, відповідно, і від 40 до 99965 за вагою підходящого фармацевтичного зв'язувальної речовини(речовин).
Щоденне дозування для людини й тварини може залежати від факторів, залежно від виду, або інших факторів, таких як вік, вага або ступінь хвороби й сила хвороби. Щоденне дозування для людини звичайно 7/0 становить від мг до 50Омг речовини, яку вводять, в один або декілька прийомів.
Фармакологічні методики
Аналіз на зв'язування з рецептором нейропептиду У5:
Метод (І)
В експериментальному протоколі дотримувалися методу М. Соррі й ін. Як описано в (М. Сорбрбі, Т. Меппіпі, А. 7/5 Мезглзапі: Аціогадіодгарпіс Кеемаїчайоп ої Віпаїпуд Ргорегієв ої (129 ешз!, РгоЗ4 Рерііде УМ й (1291) Реріїде УУз.з6
То Меийгореріїде М Кесеріог З,ЇиБіурез іп Каї ЕРогебгаїп, доигпа! ої Меийгоспетівігу, 1999, 72, 1663-1670, який наведений тут як посилання й становить частину розкриття, разом з модифікаціями. Самців щурів Умізіаг умертвляли обезголовленням, їх мозок швидко видаляли й витягали кору головного мозку. Гомогенізацію проводили в холодних умовах у буфері: 120мМ Масі, 4,7мММ КСІ, 2,2мММ Сасі», 1,2мМ КНоРО,, 1,2мММ Мо50О,, 25ММ Мансо»з, 5,5ММ глюкози, рН 7,4, на ОКга-Тигтах гомогенізаторі протягом 15 секунд при 13,500об/хв.
Співвідношення між вагою сирої тканини й об'ємом буфера - двадцятикратне. Мембрани центрифугували протягом 7Охв при 48,000об/хв. Супернатант відокремлювали й залишок промивали, ресуспендували й центрифугували ще три рази. Кінцеве ресуспендування мембран здійснювали в буфері: 120мМ Масі, 4,7мМ КСІ, 2,2ММ Сасі»в, 1,2мММ КНоРО,, 1,2мММ Мао5О,, 25мММ Мансо»з, 5,5мМ глюкози, 0,190 БСА, 0,0595 бацитрацину, рН Га 74, у співвідношенні 2Омл/г сирої тканини. Радіоліганд використовувався | 129Ц-РУУз36 у концентрації 28пМ. о
Інкубаційний об'єм: 500мкл. Концентрацію Тмкл ВІВР 3226 додавали до інкубаційного середовища для насичення рецептора У. Інкубацію здійснювали при 2592 протягом 120 хвилин і закіннували швидкою фільтрацією в
Нагуезіег Вгапае! СеїІ через фільтр із скловолокна від Зспіеіснег 5 Зспцеї! СЕ 3362, оброблений 0,595 розчином поліетиленіміну. Фільтри три рази промивали на холоді 2мл того ж буфера, який використовується при (ав) гомогенізації. Фільтри переносили в посудини й додавали 5мл рідкої сцинтиляційної суміші Есозсіпі Н у кожну с посудину. Посудини залишали в стійкому положенні на декілька годин перед підрахуванням на сцинтиляційному лічильнику УМУаїїас МУУіпзресігаї 1414. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності їмкМ рМРУ « (пейропептид У свині). Аналіз проводили тричі. Фу
Метод (Ії)
Способи, які використовуються для одержання мембран і зв'язування є аналогічними до способів, описаних - (ЇМ. Ни, В. Т. Віоотдиіві еї аЇ. в М. Ни, В. Т. Віоотдиіві еї аї., дошгпа! ої Віоіодісаї Спетівігу, 1996, 271, 26315-26319 з модифікаціями). Вказане джерело наведене тут як посилання й становить частину розкриття.
Клітини Сб трансфектували з рецептором У5 щура. Клітини вирощували в стандартних культуральних умовах в « 150см2 плашках і збирали за допомогою гумового скребка й 1Омл РВ5. Клітини з п'яти плашок збирали й
Ццентрифугували при 2,500об/хв протягом Бхв (42). Залишок промивали ресуспендуванням в Змл буфера о) с (Тгів-НСІ 1ОмММ, рН 7,4), гомогенізували за допомогою гомогенізатора РоЦег 5, 10 разів струшували при "з бОбоб/хв і центрифугували при 48,000об/хв протягом 20хв (42). Залишок ресуспендували в вмл мембранного " буфера (Тгіз-НСІ 25мМ, Масі 120мМ, КСІ 5мМ, КНоРО, 1,2мМ, Сасі» 2,5мММ, Мао5О); 1,2ММ, БСА 0,15мг/мл,
О,бмг/мл бацитрацину, рН 7,4) і повторно гомогенізували за допомогою РоЦег 5, 10 разів струшували при -1 395 бОбоб/хв. Концентрація білка при інкубації становила 4Омкг/мл. Радіолігандом був | 22ЦД-РМУМУ (100пМ) у загальному інкубаційному об'ємі 20О0мкл. Після інкубування при 25 «С протягом 2год реакцію зупиняли (се) додаванням бмл льодяного буфера (Тгіз-НСІ 25мМ, Масі 120мМ, КСІ 5ММ, КН»РО, 1,2мМ, Сасі» 2,5мМ, Мао) їх 1,2мМ, рн 7.4) і здійснювали швидку фільтрацію в Нагмевзіег Вгапаеї! СеїЇ, використовуючи фільтри (Зспіеїіснег 5
ЗепцеїЇ СЕ 3362), попередньо оброблені протягом двох годин 0,595 поліетиленіміном. Фільтри промивали один (22) 20 раз 5 мл льодяного буфера. Фільтри переносили в пластикові посудини для сцинтиляції й додавали бмл о сцинтиляційної суміші Есозсіпі Н. Кількість присутньої радіоактивності визначали на лічильнику УУаЇас
МУіпзресіга! 1414. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності їмкМ рМРУ. Аналіз на зв'язування проводили тричі.
Метод (ПІ)
Зв'язування з нейропептидом Хо
ГФ) Експериментальний протокол відповідав методиці У. Юитопі й ін. як описано в ЇМ. ЮОитопі, А. Еоишгпієг, 5. 7 Зі-Ріеіте, В. Оцігіоп: Спнагасіегігайноп ої Мецгореріїде У Віпаїпу Зіев іп Баї Вгаіп Ргерагайопе Овіпо (125 ец,
РгозЗ4|Реріїде УМ апа (/25ЦРеріїде УУзз6 аз Зеїесіме У1 й У2 ВРадіоїдапав, доцгпа! ої Рпагтасоіїоду апа бо Ехрегітепіа! Тнегареціїсв, 1995, 272, 673-680, з невеликими модифікаціями). Вказане джерело наведене тут як посилання й становить частину розкриття.
Самців щурів УУізіаг умертвляли обезголовлюванням, їх мозок швидко витягали й вирізали гіпокамнус.
Гомогенізацію здійснювали в холодних умовах у буфері: 120мМ Масі, 4,7мМ КС, 2,2мМ Сасі», 1,2мММ КНоРО,, 12мМ М95О0;, 25мМ Мансо»з, 5,5МмМ глюкози, рН 7,4, за допомогою гомогенізатора Ойга-Титах протягом 15 65 секунд при 13,500об/хв. Співвідношення між вагою сирої тканини й об'ємом буфера - десятикратне. Мембрани центрифугували протягом 1Охв при 48,000об/хв. Супернатант відокремлювали й залишок промивали,
ресуспендували й центрифугували ще два рази. Кінцеве ресуспендування мембран здійснювали в буфері: 120мМм масі, 4,7мМ КСІ, 2,2мМ Сасі», 1,2мММ КНоРО», 1,2мММ МазО,;, 25мМ Мансо», 5,5мММ глюкози, 0,190 БСА, 0,0596 бацитрацину, рН 7,4, у співвідношенні 9УОмл/г сирої тканини. Використався радіоліганд | 22Ц-РУМ 336 У концентрації 28пМ. Інкубаційний об'єм: 50Омкл. Інкубацію здійснювали при 259 протягом 150 хвилин і закінчували швидкою фільтрацією в Нагмезіег Вгапаеє! СеїЇ через фільтр зі скловолокна від Зспіеіспег 5 Зспцеї
СЕ 3362, попередньо обробленого 0,595 розчином поліетиленіміну. Фільтри три рази промивали на холоді Змл тим же буфером, який використовується при гомогенізації. Фільтри переносили в посудину й додавали 5мл рідкої сцинтиляційної суміші Есозсіпі Н у кожну посудину. Посудини залишали в стійкому положенні на декілька годин 70 перед підрахуванням на сцинтиляційному лічильнику УмаНйас МУіпзресіга! 1414. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1мкМ рМРУ (пейропептид У свині). Аналіз проводили тричі.
Моделі поведінки (вимірювання споживання їжі)
В обох тестах використовували щурів (самці МУ, 200-270г, отримані від Напап, 5.). Щурам забезпечували сприятливі умови для тварин протягом принаймні 5 днів перед початком будь-якої експериментальної 75 процедури. Протягом цього періоду тварин поселяли в групах з п'яти тварин у напівпрозорі камери й забезпечували їжею й водою. Принаймні за 24 години перед тестами тварини адаптували до одиночного проживання.
Нічне годування:
Споживання їжі вимірювали в домашніх камерах для зниження неспецифічних стресових впливів на споживання їжі, які виникають внаслідок зміни умов утримання. Давали їжу й воду. Безпосередньо перед вимиканням світла щурів зважували, рандомізували й вводили речовину (орально або внутрішньочеревинно), плацебо або вибрані сполуки бензоксазину загальної формули (І). Потім щурів повертали в камери й вимірювали кількість їжі, яка залишена на верхній кришці. їжу, яка залишилася, і вагу тварини вимірювали на наступний ранок. Ге
Вказані вище способи описані в |(Апіз КавзКк й ін., Ейгорап удошгпа! ої Рпагтасоїоду 414 (2001) 215-224 й о
Тигприї й ін., Оіаре(евз, Мої. 51, АХидиві 2002, які наведені тут як посилання й становлять частину розкриття).
Дії вибраних сполук на споживання їжі в щурів, які піддавалися голодуванню:
Щурів піддавали голодуванню протягом 23 годин у клітинах і після цього періоду вводили речовину (орально або внутрішньоочеревинно), плацебо або вибрані сполуки бензоксазину загальної формули (І). Через одну «3 годину попередньо зважену їжу залишали на верхній кришці й вимірювали сумарне споживання їжі через 1, 2,4 та 6 годин. і-й
Методи описані в (Апіз КавКк й ін., Еигорап доцигпа! ої Рпагптасоіоду 414 (2001) 215-224 й ТигпрШш й ін.,, «Ж ріабрейезв, Мої. 51, Ацдиві 2002, які наведені тут як посилання й становлять частину розкриття).
Наступні приклади вказані для ілюстрації даного винаходу, але вони не повинні обмежувати обсяг даного о винаходу. -
Приклади
Проміжні сполуки загальних формул (ІМ) і (М) одержували звичайними способами органічної хімії, відсмими середньому фахівцю в даній галузі. Одержання деяких проміжних сполук загальних формул (ІМ) і (М) показано « нижче:
Приклад А: - с Синтез сполуки загальної формули (ІМ) з» 2-хлор-М-(4-феноксифеніл)ацетамід п щоа - - ай м сто, си -- у (Се) До розчину 4-феноксіаніліну (1,85г, 1Оммоль) і триетиламіну (2,07мл, 15ммоль) в 25мл сухого дихлорметану додавали порціонно розчин хлорацетилхлориду (1,18г, 10,5ммоль) в їОмл сухого дихлорметану. Отриману те реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після цього вказану реакційну (є) 50 суміш промивали 2хЗОмл НСЇІ (2М) їхЗОмл води, висушували над сульфатом натрію й розчинник упарювали. о Одержували 2,48г (Вихід 9590) 2-хлор-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду.
ІЧ см"! (КВг): 3270, 1660, 1506, 1490, 1236, 843, 752, 691.
Приклад Б:
Синтез сполуки загальної формули (М)
Одержання б-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону гідрохлориду
Ф) й Ф
Ї ния пні киішЦь пиннефі: - щі - вас ше м ви б5 а) 1-(трет-Бутилоксикарбоніл)-4-(4-хлор-(2-гідроксиметилфеніламін)|піперидин а) Розчин 1-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-піперидинону (20г, О,1Омоль), 2-аміно-5--хлорбензилового спирту (17,34г, О,1їмоль) і оцтової кислоти (14мл, 0,22моль) у сухому толуолі (50Омл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником з видаленням води за допомогою азеотропної дистиляції з пасткою Діна-Старка, протягом 6 годин. Суміш потім охолоджували й концентрували у вакуумі до половини об'єму. До отриманого розчину додавали МавнзомМ (20г, 0,32моль) і сухий ТГФ (З0Омл). Потім протягом однієї години прикапували оцтову кислоту (1Омл, 0,17моль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш концентрували у вакуумі й залишок розчиняли в етилацетаті (75О0мл), промивали насиченим розчином Мансо з (4Х25О0мл) і насиченим розчином Масі (250мл), висушували й упарювали досуха. Залишок очищали прискореною 70 хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат:петролейний ефір (1:3). Потрібний продукт одержували у вигляді масла (32,7г, 96905). "ЯН ЯМР (СОСІ8): 1,32 (й, 9-11,2Н7, 2Н), 1,41 (в, 9Н), 1,92 (0, 9-11,2Н7, 2Н), 2,92 (5 9-12,0Н2, 1Н), 3,10 (85, 1Н), 3,37 (т, 1Н), 3,88 (а, 9У-13,7Н7, 2Н), 4,49 (в, 2Н), 4,75 (в, 1Н), 6,52 (й, 9-8,6Н2, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 7,07 (а, 9-8,6Н2, 1Н). б). 1-(1-трет-Бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл)-6-хлор-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он
До розчину 1-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-((4-хлор-(2-гідроксиметил)феніламіно)|піперидину (27,0г, 79ммоль) у сухому ТГФ (250мл), охолодженому до 02С, додавали М, М-діізопропілетиламін (ОІЕА) (4Змл, 0,25моль) і трифосген (8,65г, 29,2ммоль). Реакцію перемішували при 09С протягом год і при кімнатній температурі протягом 72год. Додавали етиловий ефір і суміш охолоджували при 02С протягом Згод і потім відфільтровували гідрохлорид ОІЕА. Відфільтрований розчин упарювали досуха й залишок розчиняли в етилацетаті (75Омл), промивали 595 розчином лимонної кислоти (2х500мл), водою (250мл) і насиченим розчином МансСо» (2х500мл).
Етилацетатний розчин висушували (МаЗО)), відфільтровували й упарювали при зниженому тиску. Залишок переносили в киплячий етиловий ефір до розчинення всього твердої речовини й потім охолоджували протягом ночі, одержуючи потрібну сполуку в кристалічній формі (28,9г, 67905). с
Температура плавлення: 177-1792С о "ЯН ЯМР (СОСІ8): 1,46 (в, 9Н), 1,79 (а, 9-101нН2, 1), 2,54 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 5,02 (в, 2Н), 6,98 (й, 9У-8,7Н2, 1Н) 7,13 (а, 9-2,4Н2, 1Н), 7,28 (ад, 9-8,7На, 9-2,4Н2, 1Н). в) б-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону гідрохлорид
Розчин 1-(1-трет-бутилоксикарбоніл)-4-піперидиніл|-б-хлор-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону (24г, о б5ммоль) в етилацетаті (500мл) охолоджували до 020. Потім додавали 5М розчин соляної кислоти ветиловому «о ефірі (500мл) і отриману суміш перемішували при 09С протягом 4год. Отриманий осад збирали фільтрацією, « промивали ефіром і висушували у вакуумі, одержуючи потрібний продукт у вигляді твердої речовини (16,95г, 9796). (22)
Температура плавлення: 254-25726 їм "ЯН яЯМР (СО353О00): 2,13 (а, 9-12,2Н2, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,53 (а, 9-12,8Н2, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 5,16 (в, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,41 (да, 2-8,8На, 9У-2,6Н2, 1Н).
Деякі заміщені сполуки З,1-бензоксазин-2-ону одержували за допомогою відповідно заміщених бензилових спиртів відновленням відповідно заміщених антранілових кислот за допомогою літійалюмогідриду й інших « відомих відновників способами, добре відомими середньому фахівцю в даній галузі техніки (див. схему 2), ш--) с наприклад, б-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, . 7-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, и? 8-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, 5-метокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, б-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, -І 8-метокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, 5-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, і, 7-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, ї» Б-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, б-метокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он,
Ме. 5Б-хлор-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, о 7-хлор-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, 8-хлор-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он Й інших. Реакція відповідних сполук 5-метокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону, 8-метокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону й б-метокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону звичайними способами, наприклад, з ВВгз в
Ф) інертному органічному розчиннику, приводила до одержання відповідно сполук ко 5-гідрокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону, 8-гідрокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону й бо б-гідрокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону. Незаміщений бензоксазин-2-он 1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он одержували відповідно до способу, описаного в |У. Мед.
Спет. 1995, 38, 4634 й у). Мед. Спет. 1998, 41, 2146, які наведені тут як посилання й становлять частину розкриття).
Заміщені антранілові кислоти відновлювали звичайними способами, відомими середньому фахівцю в даній бв галузі техніки, наприклад, використовуючи ГіАІНуд як відновний агент у безводному ТГФ в атмосфері інертного газу, наприклад, аргону або азоту. Цей спосіб є дуже ефективним й у більшості випадків одержували відповідні
2-амінобензилспирти з дуже хорошими виходами.
Загальна інструкція для відновлення заміщених антранілових кислот: У тригорлу колбу, обладнану механічною мішалкою й отвором для газоподібного азоту, поміщали 100мл безводного ТГФ й 116,бммоль ГА!Н й отриману суспензію охолоджували до 02С. Після додавання 58,3ммоль відповідної заміщеної антранілової кислоти в 150мл безводного ТГФ, отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували біля однієї години. При охолодженні до 02С до суміші обережно додавали 4,7мл води , 4,7мл Маон 1595ваг., і потім 14мл води. Отриману суспензію відфільтровували й промивали етилацетатом.
Органічну фазу промивали водою, висушували й розчинник упарювали. У більшості випадків отриманий 70 продукт може використовуватися без додаткового очищення.
Приклад 1:
Одержання 1-471-(ІМ-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)амінокарбонілметил|)-4-(піперидиніл))-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону гідрохлориду.
Суміш 1-(4-піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазинону гідрохлориду (2,68Гг, 1Оммоль),
М-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)-2-хлорацетаміду (2,99г, 1Іммоль) і К»СОз (5,53г, 4О0ммоль) у ДМФА (4Омл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім додавали Н2О (100Омл) і отриманий осад збирали фільтрацією. Тверду речовину розчиняли в гарячому етилацетаті, промивали водою, декантували, висушували й упарювали досуха. рН залишку, розчиненого в ЕН, доводили до рН-З за допомогою 1М розчину соляної
Кислоти в ЕЮН й відфільтровували з одержанням потрібного гідрохлориду в кристалічній формі (3,7Зг, 7490).
Приклад 104:
Одержання
І-(4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)фенілід-2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|4а1(11,3)оксазин-1-іл|піперидин-1-ілІіацетаміду гідрохлориду Га о й І штани ле: Й «в щік ення - | | о ан. жк «со на на « (22)
Суміш 1-(4-піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазинону гідрохлориду (161мг, О,боммоль), чн 2-(2-хлорацетамід)-2,5-дихлорбензофенону (22бмг, О,ббммоль) і К»СОз (33Омг, 2,4О0ммоль) у ДМФА (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього додавали Н 20 (1бмл) і отриманий осад відокремлювали фільтрацією. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті, промивали водою, висушували й розчинник упарювали. Отриманий у такий спосіб залишок розчиняли в етанолі й при додаванні 0,22мл 2,8М « 0 розчину соляної кислоти в абс. етанолі гідрохлоридна сіль кристалізувалася, кристали відфільтровували й з с висушували. Одержували 209мг білої твердої речовини (Вихід 6190). . ІЧ (см") КВг: 3398, 2860, 1702, 1493, 1295, 1246, 1202, 1042, 946, 758. "» ТН-ЯМР: 1,9 (0, 9-12,9Н2, 2 Н) 2,9 (т, 2 Н) 3,2 (т, 2 Н) 3,5 (а, 9-11,2Н2, 2Н) 4,0 (в, 2Н) 4,2 (т, 1Н) 5,0 (в, 2Н) 7,3 (т, 4Н) 7,4 (т, 1Н) 7,5 (т, 2Н) 7,5 (т, 1Н) 7,6 (ад, 9-8,5, 2,4Н2, 1Нн) 7,8 (а, 9-8,5Н2, 1Н) 10,2 (в, 1Н) 10,9 (в, 1Н) (ДМСО-46). - | Температура плавлення: 201-2042С с Температури плавлення й дані спектроскопії для ідентифікації деяких із сполук-похідних бензоксазинону загальної формули (І), отриманих аналогічно до способів, описаних у Прикладах 1 й 104, показані в наступних
Її таблицях: ву 70 У сполуках відповідно до прикладів 1-100 три замісники Б", 2, З й 7, а також замісники К9-КУ усі являють собою Н. Так, загальна формула (І) може бути представлена в спрощеній формі (Іа), вказаній нижче, де «2 ЕХ означає відповідний замісник В1-87,
Ф) іме) 60 б5 ой 70 | й й я
СЗСІНЯ С ННИСЗНИ У У ЛЗ
"и КН, ївой. ВН та 125 Вік; ЗВ 2 Ж бу «кра КЕ ЗІ я зн в В в а я віжки жо (|ае|есаряй фнатюмцарняхй сі р т пряним нен зов, сну Зо, (о) пе вва ї іль ШК ча р В в 15, ча еівнх ЖИ бак Нео Ге; ; низутвю " Нд» іже, 10, СДБАСЮЬ Ф ок МО |на пр т Я КИ М . г с вк З с й А Ї ох | ззалях НІВ; 15 ВИ КЛЄПЯНМ ТІ (й, ІН ТЛО ТА Не о Й , ДСО. а : з рик | жо |акр|есернє Зсатюнаютняю то пчичн ши риолти; ровгвян зласьзну за рану А; т. дьі в А й | Звоавя Дом, КЕ унтих ТАК о Ї зтів зем, а оин Аве, щі ож ікла
Б ех Бела тзяя ПКУ БЛД ТО Ь Д, ЯЛЯ і, й Че мам Ех
Ф) | І й й І Ї ще вн ЯН пр ТЯ Нк ЗВ й а я | СЯ. ДУ | па |ннше нні Рода тео во я І У 1о43; 72, кН В нути. Ін б5 5 пет м ЩА ав: йктну тс: "ДЕ
ЗТ я Терно миня дя Тло лезо, ІН, ль, ІН), збі, Т- ще я ної | аа? Нео, із, ВЕУ Яни ЗНЬ ЗПЯФЬ Яну ія Бу СЮ, т В у шт вимеваньи
З ж нн в ОВО 7 : ще ес і у ртетжо г: НН у й пирію нев ОнаКОХ з |в Є ся Н , М ве кое рік ї-3 ге Ух х - соя Т іо; інл, еВ Ну Як в ря НІ НА
Ше боги
Я Т - Терере фен 1 25 . о щи и о, ЧИН МОЖ ЯНА дви ав
Сн. | и | жа НН 2ох ня лх НЯ (НІ ЗИ ун З Ї прово ут вАДНЕННОК, зо ЧИ то т одні яБЕ я ї7 сн; їй со под тиною ВИК КАВА ЗІ шо ! вій ендо ШК
САД ваЇнмеі- 0 Бекавштмав пет оон ВЕВНЕЕ 7 Ї Клео Ну і аК Я
Фо св | шим й в Тер и? : | : пз, ОК Ге кон и га Рв ча КЗ. н. ж Енн ваневни -1 45 я я м д
Те;
ЧК»
Ф 50 о (Ф, о 60 б5
ЕС ее рен я | С міння вх шо ше лАідня " НЕдуКА ЦЕ, Я ПОО ЗК, КАЄ ЯН «сь с | залах ПН ТЯ ТА зву злх ІН іван ТОБ їн; й » Є І - щ т Ерец в) ві вк за іяш ВЕНА ев
К Н оашш і ее А " пол лети НА КО Птн ян» Ин ння отв В ще з фовамаловнмв . іо ІБ, СЯ Вб. Нд іднасю- й сч "ЕК я Фен рення (шк ми зате; Цунамі, іди плн сн, З . ий? г. па Й «Цинк о не вЕЕ іх вай А А | на зна рвцанхно тиф вана "5 7 " а Кене й І с нове КІШКА ще «ою. з ша ій виш ши ШИЯ ПИНЯ в. -
ФО 50 «2 о ко бо 65
УСІ я ее фени
Ям ше | "а лож. зм | ра мой не й тоне ой ит хе ще ато, тв, Вахо, зам ви На й Пн Пор ЗУ, ОК, сяк ї І а нет ідасвах ро; «НБК УЗ (тв, ЗА, ТА (й ол нн ВАН 20 . : сво Ла ПДАА ТОЙ ; т.е 0 НО ЯНА ШИ б: ВКМ кий ше 25. . і - і (5) «ТТ я Ще рин 12. б. КЕКВ
Щ ре " а " 7 тка паски баси тег Ві нею ВОВННЕ: щі ні ' т т Ома бу щиоля, р ШИЯ Тата КЕ блнт в ЗНО фл ТЯНЯНх є | СА | ни ВВ ОН З с й я зи БУЖНКВу ВИХ: вовк З ще НА Си
І» | неврит; Кон ЗА Ве ЯН ов дн «ія НЕЗН), і | переве (те) ї»
ФО 50
Га
Ф,
По) бо б5
У я Дер рн й - . - : акти, | ри пвх прив яку за й й да, БЕ, г я -
ЩЕ і ім я Ен ; " страв ти й ціл : " пт " | кепі паж ДАКовнйНУ М вен НЕ (в ПВС В, . . І Й ТК ше Ну айви ник й й ше Мк раі-тти, ВО Ал» Ан ЛИ ЯК Ой, ХО. ЗА Кк. й : Бі ізо о Ку ЗНО. ІДМООна.
Я пе Вр ве сина І - нт ву 2 б тн) (ДОВ «ТТ - рев вин прчичи мов, зон, БОЇНЯ квт І От ра Ну я арк
ЖЖ ноя ох веди в ся ми ке сайннй аа Я ие Мох. ігок, ; Я ин ля се), о
ЧР ЧИ; 0 рааажи, ВОІфдетя ні лу злу у
Чи ванн Ес ев З й пока ви нн " Ї о лив Б а ТЕНи я м. вав! с СА пштаві ; зт з З тв г я с в с ЗБ- яЯЯ «| Ал лМже ж - . ! тен юн ЕЕЕНеВВВе
ШИ ш ой густій
У я Щере фрннннс їм Ач деле ДЕ ТЕ, соня о Й 1. ші. . Щк ЩО с. А - шк пт ун зі о ї Я «Дер» АВ,
ГФ! ї підсіи БЕ юю чн ЩО о пок лане юю ол ра ща
ОТ ші на
ЛО ар у ее а такт ізах, 2 ЗАЧ одівме в м й " Мі ші
1 я Ер миня в Що м реко, ВАД ва а в ть о Кавова на аа На р яхвіх піни ВЕК «Ц|езоюь| ко СУ шіне ВК КАВИ «и ше й Біт, фа т т мя нав за | зба 13к (в кон ОО А : М іш кеш ; | валюта, р, кави наанова ік НУ
І ШИ й Е й | рктин, ках НУ ЗБ ді ло Х ої, я НК «реа, пе ещННИЄ
І я Тере р реенннняо рр уче ва мк м кумі Енн ть тех сеном, | ка | маш Ух в, Пков рив ШК
Що ши Я ссср се ШО . 1 (й, аю до не КюЗ, ща
Бон Кв й пав Ких Не г Н) І й, і, ІЗ ж всь| са, тк | їнолєз ДТЯКННІ, рон в ьо юань, щі т реле Зо НБН ЕХ і ТИС я ю | | я м нт, ів, НЯ СК Ї, незн; оефРія зб| З я СЛОН . «ТУ я Шереере рення сь | ЖК нен, || аю режкют жен ЮМе че
ВО кт ВЕОООБВННЯ о че. ро роденанеонаретнва бот уз зв ши і - А до УНИОдО І НрІДМООЯ й --й Щи. І папи. й кл: НЕ жир НІ зи І о ди Ще ше ва ту іо ї ве тво Ну
Ду. Вк, резон КО Я 6бо Е : - ро Я : - І А сан КАН КЕ ля ех іюза б5
УСІ ее рення ; І |. ше ВВ АКНЕ я | СЕ ее : На ТЯ Вас, Неї і й. сн| сн «Мртуз пово, їв, р з нуза янь СНУ ха ве / їм нки Да 7 | Щ ення як вія важ, з ай БО ца регіо і кран кн ЗАННАЮ ТИ - | В - В ПАМ ВМ не, ! , й йо Ї інн (Дно
Ір я Терен 29 й П.Я цу НА лу БЕ Я, Пда; лтя: Я Б, НА я | т т и Ки т Шк он ие Й
Ь : - пелвнв нн - -- воно н| Я нія НІ і Ор иківдкюч м Ще : тн и нн вв ВВ.
Й | Її 17177 ни виш ШИ ін з, фі зла ібн. Пе йолазв нео їві. ав ока нія х ще Ще Ше ше | Кі Слон З Ні мо, ЗЕ) ав 1 НУ с, ств Іов; ре Не ТНК ВА ВУ -І (Се)
Сг»
Фу 62 (Ф) ко бо 65 -ЗА-
ЧТ я Терере вен "Фен я КК |. вве КНИОВВТе
С хе во Кай юс | Е | я що й Ї ще тв, зит, Я лаків зв рн ТЯ ре реа ть. а везгііюх | ЕК Яна
І" Й вна В МИ хе: йо, рови ха) нищити 1 | всн,| св, Он ох у атватт нео, роз ІЗ сок ізвта аву, г і М Я ШО Й З со слімайілни чи чи ШИ ие ту зе, й Щі ; сій іван «ЕТ я ре рн 1 ;, - о дк е-їя о. ДОБ, Вт Ну ін. ЗО За бо, ЗБ ва шь| на жа | ж Гехнкі дон о енНК
Л. ізо, ке ХНА нд і о н Й ,, ев ері ние се вн ШС зв | я я дона Вело йкаюазвайоміюза| С знає ХХ є ВЕ ВВ ' Ї т. жна: пуу оре АЮ ящя а ШТ пи ЕТ ретуш, с та | вія | св, не | ват пчк, в, пн хз» | дн | тт во. ТЕ сві БНя ГК зо
Й я коз -І (Се) г»
ФО 50 62
Ф) ко бо б5
У Я Тернер винен - щі " я Ю рою -вЕ ВЕ ; по тео МЕТ у ви мае ик " Й ї ж воно аттьтя | и сек, нау зх Бе ж г ї дал о с ти ! Й тет У інн як | с ни БЕКОНОМ, однина щі Ну "фе кіж| ж 0 |вершор вюсоюмценяю | 0
СО | ВВА» й св, У ова| жяє рюхше| аку реин їм о тку Шнень Ну фівнкаєтн пить паж "и: Як в. вия 2-й М їй, й «й за | б 8 лота МНЕ НІВ! «тре | « ВЕК ВВ з - не п ЖНАТЮНІЮ ШК НДО :з» | -й - я в |в ки) жо |се|ннори фМнжерюмааютняхй
В. дв чат со лне юс НИНЕУВИИ
Ф І СОТ і ле МЕЛЕ ЕК ов ь тп" , ох ев б) 20 |. ! ще ; ів І. ле і ТАБ тях о Й - з. ий | роко, ктіЯ, ее, 2: М. низь ї- с; Ж т - ЖИ тя то я вів о" нести осв ваш. ін ВЛУв Кат ло вк чі вості у жа | ел ій жі ВОК. ПСГ Й вати) ст | йшов) с 4 їх лю конку 1н) м 5 Бинлатн НБН ьСНК НІ 65 вет ю
Р | і ЩІ і дет 1та, кт і ньТНиМ с тар ; зе
Ї. ме нетю лк яю
Шо й Білень тях К.І НЕ НЕОН ао, ЗНКБЕЬ влЬь1 ідеї ее Я Ку ВН Й ей БТ В - . Шев Фішеу а й іх ій, ук Уа ; А ; «й вин нечщее ч р ш зо ВОМ нкжт ет : а , | | | залжу рт пу т 7, жна ! Ше айс ой згаяне ен ен а иа Рок ЯН, зак) | | МАЧЯМЛ ла ее воював
І; " Пк с в с ва ии. ЧИЙ
Ж се вужа тн ва кнукг Ву. сч ї І ши (5)
І я Ференс ке чи чу А вро
З | ще з» що перех тв о «22. шар с носі як х | СЛУ. ше ВЕ вне ян 0 пеелень вві, нвіМуа
Детврва нових вуж Тв ро | « ' | | Вк роінезвіо м уУча нон ч» КІ ств; КЕ. нал в Поівнах , нені ншшшще і
Шй ві ач нь Ва тв)ваів. ще 45 я я (Се) їх
Ф 50 62 (Ф) ко бо б5
МГ ре рин о че зни ее КАХ
ГГ" А я Я МНЕ тає - те ОВЕН в Щі пиши мтти, кою кети ВуАЮ м раю що» . ва ЧЕ ; г; седя є дя: Ви я вс и " " Касові ньо тА, Я СІ рія ВЕ сн м поета рела нь гиктавз Була нь Ну і вай ні НІвей БОС «с "З я ереере кеннняо 19 ! й ШЕ к тА івв6, Кік знань нує зо че Ше шо ДА Тв ий ву тя о нРчДич ролвлти, Бони аю зв фр шо Кока, еліт юна зві пня мо ему; регтмвитюзоьіют в » й г й Й док чує ев у вості, ск те ни й І, З, Каже ща 2! че учи та е В. Ерні З
І » - і. 1. зро ПОКІН, Бан скан Кен ихуя ч 7 шия поіоє Б ЕНН нн е РЕГІ я (ер фето щи - то --ЮИсиЗЯнк поз тюхеяюкя
Ф Ша о Тела рекпеннанни мин кет взати о пря А не пря ня (Ф) о бо б5
; ж Не паюеиют т ос, веннв о
ОСА, ПЕ вто жо юютевном й. 7 ери озючавк нм аю вію о : с ШІ : Ше кож | пишу шошо. - їй
ШЕ в з т т к- шк пи ї- «7 іній риття ШИНИ дже Вкемвновихоютниаи пі: й дк но ІЙ | сяк пане пелена з ар КИ ен 52. 5 пртртрутту о Енн ко й» о зввітящо есе Весюкаювевьяв
ПЕ ки вк вані иньмю » ой тя пеня пк ето ще с рт клея з їв уза: : піні НН з5 | гака ск ашшашй шани виалинінииний | є
ОС, бака іаевкіюооой прати Ше »« |. Фі т) гнАаЮза ллк поза Юя | з с» о 55 ко ось ролик вк га ана тю зе кя пот Ну кіно до ВАННИ, " рад а р Я, : « вісі ПОВИНИИИНя КИ зв я я Никон з оо но і Др оекетестк вок виші ве ца ї- і З фоном шко юка та, 1 їх т уратів вана а нава ета, | З и Пов. я М дія зи Я ДА бий Ки БД і.
Я реаєнезнии кінної. лін) щ 45 ДАЛІ
Те УК) м ЗІ2, ГАМ, Іб0К. 160: 190. 1416, К22р. 1021. 954. ТИ. о й Дб знольвьнлюклввлюьнист й свт (ее ТЕО гін» Пгііветк іні кикнитикннклидниЯ аа ке щі | диідробаняо Ву З ресів ку ттдрлєсторикя ; :
Ф) іме) -А1-
АЙ я |з пк Ота нт Я НАШІ
Й і о, реКе як о ян ва / « | Фу ЦЯ ня о с КЕ тя ие Що: в пе пе ВИ пи
ЩО ін ООН О ВВ ВввиИн з і мок, сб 5 завісу "півнів Й ї- ние со ЩЕ сло ПЕВ 2 | под р и Й ь - о 55 іме)
у КВК нед ета ет 70 Кі їх С. ість Слачо)
Повне овоювна я м, НИ, о, и, ів, БУ ЛИ м Ази (ХА редкол іанкзнажов оілтонкв) хо МЕ і , (о)
Нв корчі силь било ТА риси Ул пиридиан АК ій
Я п: зе с аа й о ; но» ; кН). це ' їм- де ЗХ ізаофавв ення, оВло? МЕНЕ 7. Ікеа» ЗП на ТЕКИ Ел о с ванни
ФО 50 (зе) о 52 їмо)
Я подпльнаньгнуа(в сука ох ну зо од детаветтени,
Де ев
С АЙ яти «| | СА орслненьотаєваивнеанщню «іх о ВИК Ннни
Арки нар он в в) ТА й ав ик НУ сч 25. (т тд 1 на і)
Тр зв, 160 оса паб, По, Фо 30 о, . М виш ши. піша по. со "1 Падлнонемозмемкньаюмею ва ефенум плн зна | зва о 4 пе. Є МабнетІюй УюіжіНне со ру 0 вквлинаюьй З й | |за тчв,тнов, ота; вн; лада, ПО віз, ТВ,
Фо | ЕІ о витнн вв дою нім ся, Ну р ау; щі (лики 1 НТ, и нище вий о
СА, Іза падкаюіз нена ювая
Я Ос щанюеся пон гВуЗ В) св - я т я . ц - ци Не шк
Я Дюкпеівитікх; а ання тав КИЯН З кни о зо Ти а т г з нво т ртю і Ф
ЩЕ дії а сет се и Й з ; С : І; ; ННЯ, і Ф
Зо С -
Рнвк, еж тет, ву ля; Тая, ан лока во тво. х
ПИ Питна КА мас інки ЛИ Ман. Как 8 щ шо ще ; прин ше зюа са й ія їх. а вдлнй : с3 я ие
Ф | пон яю аю шКх їх ша мінні ПП ПОПОПОЛИИИив о (інн ко бо» невмюютвит ро івают яви ол вв
Кінні «КОКО б он Я бот ная нано
ВК ние щен азс кишеоі яд . 7 | САД, / пофляктни нювати він Вон.
ПУТ тен лай на НЕ (се; ші є на) пекан, кул; іх
Я со пооніоиивне
ФО Тв Пивна За Бо ЯТЬ Бон З каст о не днина о 25 іме)
: я я я ; я ня іннінінннкя І шк т І п й я т и кри пяричу ГАК НЕ ото ва квота ооо ЗА І НАЯЮМЕОМ НАЛЕ МІЯ ДЬ
З о деані я в нка санки
Щи зи лена узяли НЯ ні
СОС вом ленні вва 1 НІ ВТО ке » | "Я я менк нор зі і зв т й руназну ів 1Е шо В о
Рис Ві ! з ри й хво п 7 ктивний вн ВВ авер і око я пи Я кисні М
Сов вчи зни ріанн п ИЙ се : й і З ік В зав Ні) зних як Й це гай УА 15 т ввів), їх
Ор 0 божу юю г» ря т б) т шия 2 (Ф; ко
Пан, за нуля, Знов Й хе она ан ін НА
З Я, я, 1 уд (я, ів) 7 Ве Кя сля -- ша піц плов ке нг З ссвтинї. папки. ВОК ю | Ма, ее в нт щі ля КОМА т щ ве Е : (к. ї Я КОД сч 7 а ПВ | пд о існй ду с, зв, ТЯ, іа, 1573513, 1295, «со не ПНЯМІ о 5 " Пафетінь що іонь удо, т іау ; пашуневяс това юинья зна ст: виш Ще ана й ин ДиИСО- а З с Іа | -8-- Ії
Із їх т я :. ї.. 3 ої: шо й тей ще зі г. я о тв ня -х пу аву
Ї й ди: Ну Н , лет й
ГФ) їх ше я 7 ко -АВ-
ніц ; з ооо жи Муза лена ще 24 (і; ЗНО) порнзй дтокет й Як в Зх» в що ее ами» зр ко, (1 ВДИСОвЯ я орди и ВИ шк се ПНгаМо кигидуов нок пн - інно їй
Хе По рочнь вн м очах нку з "іже ВН
Я лет, МАКОМ НКЮ
ПИ дю | | « з 1, кА логі і І о що ЕЕ Сік піків Ежен Я -
Фо НЯМ й Що перо нка НБН ладен ік о віх ІВАН ІОАН 1 НА, І НУДМВ- й іме)
ЦО ка певні ІЗ іме тивів вот іш сінна сан т і ве единх ох МИСТ ; й о що А Нед унімень: вда копка вав мі У Ва кВ о їй ря Фе вів се 96 я 1 СОС : щі. га: Й злети ною 25 . | ' о ших у ект о » мор ло кА На З зай, лих, и) |. т Тая знав Ко | їй тк те Ей в най КК Інк дя Бо, І Ві зв а, рвав ки Екон ШИ в в дир о: 1906, ТВ, 11, НН, 121, 1049309 « й 1 ,» Ні піні леж я : : у и а оно, М : ; 7 ще Щі. НЕ В М, С. да іх 1 Сич р гий да
Фо З неті, а цу, 1 ил о ЧЛЕН Ї п ее 99 В ЯЗ ко -Б50-
Бл лі я, й | й г НАШ а 0 ел як видно ода ють ю ГКІ ЕН мотка с
ОК ТИ 1нуабіь 1 МСБО,
І сети і коснйстих найшівінийн Я Псел ши м | я ТЕКИ 00 івереюаі ану ме в ху У Ну йрЯ уз НІ вь фа
І-І талант лін вто, КНУ М, сч 350.29, «КИ, 1702, 1549, ДЯ 1916, ТІК БК, о ! пк 0) , їх
МАО МИ
ОО ЕЕ ЛЬ ль их ДЕ і ДИ дос 1 А дви 1 ДЕР Ф зв | рон ні фонідиогі я кадр ка первинні Й ї- еф ль : зо фстьєтьаннко ка кулОд внук.
І о нан ЗНАЮ АН « ю | . бо зку хан Мн, ВУАН ТВ ТИ доз З с І Гу, і й у
Кави ри п, Р КАК, ОА м, Б :
ЛШ: 1» Приклад 142:
ІМ-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід. 50 .
Ге) Приклад 143: о М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|іацетамід.
Приклад 144: 2-І4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід.
Приклад 145: 2-(2-ІД-(2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-ацетаміно)бензойна кислота.
ГФ) Приклад 146: 7 1-11-(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензої941(11,3)ок сазин-2-он.
Приклад 147: бо б-хлор-1-11-І(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензо|а)
П1,З|оксазин-2-он.
Приклад 148: 1-11-(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-б6-метил-1,4-дигідробензої|й 11,9)оксазин-2-он. бо Приклад 149:
1-11-(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-8-метил-1,4-дигідробензої|й 11,9)оксазин-2-он.
Приклад 150: 1-11-(2-(6б-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензо
І, ЗІоксазин-2-он.
Приклад 151: б-хлор-1-11-(2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигід робензо|а1(1,3|оксазин-2-он. 70 Приклад 152: 1-11-(2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-8-метил-1,4-дигі дробензої|41(11,3)оксазин-2-он.
Приклад 153: 1-11-(2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-б6-метил-1,4-дигі дробензої|41(11,3)оксазин-2-он.
Приклад 154:
М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)Ііацетам ід.
Приклад 155:
М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензої41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід.
Приклад 156: 2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід.
Приклад 157:
М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетам сч ід. з Приклад 158: о 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)ацетамід.
Приклад 159:
М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензої41(11,3)|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід. о зо Приклад 160: 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензої4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід. ісе)
Приклад 161: «Е 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-етил-9Н-карбазол-з3-іл)ацетамід.
Приклад 162: Ме) 2-І4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід. М
Приклад 163: 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(З-диметиламінофеніл)ацетамід.
Приклад 164:
Приклад складу таблетки: « то Сполука Прикладу 18 Бмг З с Лактоза бомг :з» Кристалічна целюлоза 25Мг
Повідон К 90 Бмг
Прежелатинізований крохмаль /Змг -і Колоїдний діоксид кремнію 1мг
Стеарат магнію 1мг ік Загальна вага таблетки 100мг ї . . . . . . !
Вказані вище інгредієнти змішували й спресовували в таблетку звичайними способами, відомими середньому б» фахівцеві в даній галузі техніки. о Фармакологічні дані: (в)
Зв'язування нейропептиду ХУ5 й У» сполук-похідних бензоксазину загальної формули (І) визначали способами 5 | й ІП. Деякі значення вказані в наступній таблиці 1. о ю 0 рекетназувівеаожя, коротодосною можу цур РУ о) ппоканту: щур во кю кю 10000000 65
Зв'язування нейропептиду ХУ 5 сполук-похідних бензоксазину загальної формули (І) визначали способом І.
Деякі значення вказані в наступній таблиці 2.
Таблиця 2
Сполука прикладу Зв'язування нейропептиду У5 0 ДоБіРУУ У5 Клітини Сб рекомбінантного рецептора щурів ю ши сво (НМ) 5 106, (в)
Відповідно до описаного вище тесту нічного годування, визначали дії сполук-похідних бензоксазину загальної формули (І) згідно із даним винаходом на споживання їжі. Деякі результати вказані в наступній таблиці 3.
Таблиця З
Сполука |Доза (мг/кг) Внутрішьоочеревине прикладу введення 20 40 Зменшення споживання їжі й зниження ваги тіла тварини в порівнянні з с контрольною групою ге) 18 40 Зменшення споживання їжі й зниження ваги тіла тварини в порівнянні з контрольною групою 35 20 Зменшення споживання їжі й зниження ваги тіла тварини в порівнянні з контрольною групою Га») (Се)
Claims (1)
- Формула винаходу « (о)1. Похідне бензоксазинону загальної формули (І) | і - а « о 2 ж АЖ и юр М о - ко є се) щ м Й Ф ме в (42) то в М о о де 60 - В", кг, КЗ, В? кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного аліфатичного радикала, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через дБ принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, необов'язково принаймні монозаміщений арил-або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/лабо може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, нітро, ціано, -ОВ12, -ОС(хО)В!З, -881Я, -8ОвЯ, -802814,. -МН-8058 17,-80.МН» й -МА5В групи, В? являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал або насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал, 29 в", 8, во кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного аліфатичного радикала, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичного радикала, ціано й СООВ "" групи, А являє собою місточкову групу -«СНЕ 8- або -СНВ8-СН»-, ВО являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, В"! являє собою нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований с необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через і) принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або ВО й В разом з місточковим атомом азоту утворюють необов'язково принаймні монозаміщене, насичене, (ав) ненасичене або ароматичне гетероциклічне кільце, яке може містити принаймні один інший гетероатом у кільці та/(або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою ї-о системою, чІ В? являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково Фу принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал, який в. може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний « необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, т с ВЗ являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково "» принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні " монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або ш- необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний со необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, ве В" являє собою нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні Ге») 20 монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал, який може бути с приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через 25 принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з ГФ) монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, 7 В'5 й Вб кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного аліфатичного радикала, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні один гетероатом бо у кільці циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/"або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою 65 системою, -Б4-або В!» й в'б разом з місточковим атомом азоту утворюють насичене, ненасичене або ароматичне гетероциклічне кільце, яке може бути принаймні монозаміщеним та/або містити принаймні один додатковий гетероатом у кільці, В" являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково 70 принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, ВЗ являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений аліфатичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці циклоаліфатичний радикал або необов'язково принаймні монозаміщений арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, де якщо один або декілька залишків Б 1-КЗ являють собою аліфатичний радикал, який заміщений одним або декількома замісниками, кожний із цих замісників вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С. .-алюкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С. /-перфторалкокси, розгалуженого або нерозгалуженого Сі1.-перфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, ціано, нітро, -5025МН», -бо0-сС. /-алкілу, -50-С../-алкілу, -505-С1 /-алкілу,, -МН-5О»-С3 -алкілу, де С. /-алкіл може бути в кожному випадку розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, с піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, і якщо будь-який один зі г) згаданих вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть переважно бути вибрані із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси; якщо один або декілька із залишків В!-в!8 являють собою циклоаліфатичний радикал, який заміщений одним або декількома замісниками, кожний із цих замісників вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, - розгалуженого або нерозгалуженого С. 4-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого Сі /-алкокси, «о розгалуженого або нерозгалуженого С. /-перфторалкокси, фенокси, бензоїлу, циклогексилу, розгалуженого або нерозгалуженого Сі.4-перфторалкілу, -МЕ "В, де Б", ЕВ кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з З Н, розгалуженого або нерозгалуженого С..-алкільного радикала, -СНО-СНО-ОН і фенілу, карбокси, амідо, Ф) ціано, нітро, -502МН», -СО-С. /у-алкілу, -СО-ОС. /-алкілу, -50-С. лалкілу, -802-С. далкілу, "МН-5О2-С. г-алкілу, м де Сі.4-алкіл може бути в кожному випадку розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенілу або нафтилу й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, і якщо будь-який один із вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути переважно вибрані « дю із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси; з якщо один або декілька із залишків Б 1-27 й 279-718 включають алкіленову групу, яка заміщена одним або с декількома замісниками, кожний із цих замісників може бути переважно вибраний із групи, яка складається з з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С. алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого Сі л-перфторалкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С../-перфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, ціано, нітро, -505МН», -СО-С. у-алкілу, -50-С../-алкілу, -505-С..5-алкілу, -МН-505-С. /-алкілу, де С..4-алкіл може бути - розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, се) піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, і якщо будь-який один із вказаних вище їз замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути переважно вибрані із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси;Ме. якщо один або декілька із залишків Б 1-27 й К/9-кК78 включає моно- або поліциклічну кільцеву систему, яка о заміщена одним або декількома замісниками, кожний із цих замісників вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С. /-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженогоС. л-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого Сі. д-перфторалкокси, розгалуженого або дв Нерозгалуженого Сі. д-перфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, ціано, кето, нітро, -505МН», -СО-С. /-алкілу, -50-С1/-алкілу, -505-С1 /-алкілу, -МН-5О»-Сі-алкілу, де Сі/-алкіл може бути розгалуженим або Ф) нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й ка незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінілу, і якщо будь-який один із вказаних вище замісників є принаймні бо Монозаміщеним, вказані замісники можуть бути переважно вибрані із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси; де кільця моно- або поліциклічної кільцевої системи є 5- або б--ленними й кільцевою системою або кожне з його різних кілець є насиченим, ненасиченим або ароматичним або необов'язково містить один або декілька гетероатомів у кільці, де вказані гетероатоми є однаковими або різними й вибрані із групи, яка складається з 65 МОР, якщо один або декілька із залишків К1-Б7 й Б/9-2 718 являють собою або включають арильний радикал, який є заміщеним одним або декількома замісниками, кожний із цих замісників вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого Сі;-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого Сі -алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого Сі. /-перфторалкокси, незаміщеного або принаймні Монозаміщеного фенокси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного бензоїлу, циклогексилу, розгалуженого або нерозгалуженого С). ./-перфторалкілу, МАЛЕВ, де вк", КЗ кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 3.5-алкільного радикала, -СНО-СНО-ОН і фенілу, карбокси, амідо, ціано, -СН(ОНУ(феніл), нітро, -505МН», -СО-С) /-алкілу, -2СО-ОС. /-алкілу, -50-С. /-алкілу, -505-С.1 лалкілу, -МН-505-С. ./-алкілу, де Сі.4-алкіл може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного 70 або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- |і ізохінолінільного радикала, і якщо будь-який один із вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути переважно вибрані із групи, яка складається з Е, Сі, метилу й метокси; якщо один або декілька із залишків Б1-К7 й Б/О-в 18 являє собою або включає гетероарильний радикал, який 75 заміщений одним або декількома замісниками, кожний із цих замісників вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого Сі;-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого Сілалкілу, розгалуженого або нерозгалуженого С../-перфторалкокси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенокси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного бензоїлу, циклогексилу, розгалуженого або нерозгалуженого С). ./-перфторалкілу, МАЛЕВ, де вк", КЗ кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 4.54-алкільного радикала, -СНО-СНоО-ОН і фенілу, карбокси, амідо, ціано, нітро, -«СН(ОНХ(феніл), -5025МН», -СО-С. /-алкілу, -СО-ОС. /-алкілу, ЗО-С. /-алкілу, 5О2-С. /-алкілу, -МН-505-С. ./-алкілу, де С.і.4-алкіл може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і «ЄМ ізохінолінільного радикала, і якщо будь-який один із вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, о вказані замісники можуть бути переважно вибрані із групи, яка складається з Е, Сі, метилу й метокси; якщо БК 79 й В"! та/або 5 й В!5 утворюють гетероциклічне кільце, яке заміщене одним або декількома замісниками, кожний із цих замісників вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого Сі.-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С./-алкілу, розгалуженого або о нерозгалуженого Сі перфторалкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С. /-перфторалкілу, аміно, «о карбокси, амідо, ціано, нітро, -502МН», -СО-С)../-алкілу, -50-С../-алкілу, 5025-С. лалкілу, -МН-505-С. лалкілу, де Сі-алкіл може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні монозаміщеного - фенільного або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, Ге! імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, і якщо будь-який 3о один із вказаних вище замісників є принаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть бути переважно вибрані ї- із групи, яка складається з Е, СІ, метилу й метокси; якщо ВО й В"! та/або В"? й 5 утворюють гетероциклічне кільце, яке містить один або декілька інших гетероатомів у кільці, кожний із цих гетероатомів вибраний із групи, яка складаєтьсяз М, О й 5, « якщо один або декілька із залишків 271-878 являють собою циклоаліфатичний радикал, який містить один або з 70 декілька гетероатомів у кільці, кожний із цих гетероатомів вибраний із групи, яка складаєтьсяз М, 0,5 й Р, с якщо один або декілька із залишків Б1-К7 й Б/9-в 18 являють собою або включають гетероарильний радикал, з який містить один або декілька гетероатомів у кільці, кожний із цих гетероатомів вибраний із групи, яка складаєтьсяз М, О, 5 й Р, необов'язково у формі одного з його стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, його -І рацемату або у формі суміші принаймні двох його стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або його фізіологічно прийнятна сіль або сольват, відповідно. і, 2. Сполуки за п. 1, які характеризуються тим, що Б", 22, КЗ, Б" кожен незалежно вибраний із групи, яка ї5» складається з Н, РЕ, СІ, Вг, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного С.і.6-аліфатичного радикала, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймніМе. монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці С з.8-циклоаліфатичного о радикала, який може бути приєднаний необов'язково Через принаймні монозаміщену С / в-алкіленову групу та/(або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, необов'язково принаймні монозаміщеного, 5- або б--ленного арил- або гетероарильного радикала, в який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С /-в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, Ф, нітро, ціано, -ОВК 12, -ОС(хО)В 3, -8814, -«ВОВИЯ, -5025817, -«МН-5028 77, -502МН» й -МЕ 19815 групи, ко В? являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. 6б-аліфатичний радикал або насичений або ненасичений, необов'язково принаймні 60 монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз.да-циклоаліфатичний радикал, в, в, в, ВО кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, нерозгалуженого або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного С 4 в-аліфатичного радикала, насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз я-циклоаліфатичного радикала, ціано й СОСОК"! групи, бо А являє собою місточкову групу -СНЕ 18- або -СН9-СН»-, -58в-ВО являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці С з.ї-циклоаліфатичний радикал або необов'язково принаймні монозаміщений, 5- або б--ленний арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4.6в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,В"! являє собою нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні70 монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз-я-циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С і. д-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений 5- або б--ленний арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4. в-алкіленову групу та/"або може бути75 конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, абоВО й В разом з місточковим атомом азоту утворюють необов'язково принаймні монозаміщене, насичене, ненасичене або ароматичне, 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке може містити принаймні один інший гетероатом у кільці та/або конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,272 являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз.я-циклоаліфатичний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4 в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, ЄМ або необов'язково принаймні монозаміщений, 5- або б--ленний арил- або гетероарильний радикал, який може о бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4.6в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,ВЗ являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні о монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз я-циклоаліфатичний радикал, «о який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С і. д-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, З або необов'язково принаймні монозаміщений 5- або б--ленний арил- або гетероарильний радикал, який може Ге»! бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4.6в-алкіленову групу та/або може бутиЗо конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, -В"? являє собою нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці С з.8 циклоаліфатичний радикал, «дю який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 1-в-алкіленову групу та/або може -о бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,с або необов'язково принаймні монозаміщений, 5- або 6- членний арил- або гетероарильний радикал, який може :з» бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4.6в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,415 В"5 й 2/5 кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, нерозгалуженого або розгалуженого,-І насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного С 34 в-аліфатичного радикала,насиченого або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні ре) один гетероатом у кільці Сз.я-циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через їз принаймні монозаміщену С. в-алкіленову групу та/"або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, або необов'язково принаймні монозаміщеного 5-(2) або 6б-ч-ленного арил- або гетероарильного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні о монозаміщену С).в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,або ВЗ і 2/5 разом з місточковим атомом азоту утворюють насичене, ненасичене або ароматичне 5- або дв б-членне гетероциклічне кільце, яке може бути принаймні монозаміщеним та/або містити принаймні один додатковий гетероатом у кільці,іФ) В" являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково ко принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Сз вя-циклоаліфатичний радикал бо або необов'язково принаймні монозаміщений 5- або 6- членний арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4 6в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою,ВЗ являє собою водень, нерозгалужений або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні монозаміщений С. в-аліратичний радикал, насичений або ненасичений, необов'язково принаймні65 монозаміщений, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці С з.ї-циклоаліфатичний радикал або необов'язково принаймні монозаміщений 5- або б--ленний арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4.6в-алкіленову групу та/або може бути конденсований необов'язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою.3. Сполуки за п. 1 або 2, які характеризуються тим, що В", В2, 23, 7 кожен незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, Е, СІ, Вг, насиченого, розгалуженого або нерозгалуженого, необов'язково принаймні монозаміщеного Сі.3-аліратичного радикала, насиченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, який необов'язково містить принаймні один гетероатом у кільці Св- або Со-циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов'язково через принаймні монозаміщену С 4- або Со-алкіленову групу, нітро, ціано, -ов72, -ос(О)ВЗ, -8874 й -МЕ В 5 групи, переважно вибраний із групи, яка складається з Н, Е, СІ, СН з, СНЬСН», СЕз, СРСР», циклопентилу, циклогексилу, нітро, ціано і -ов72,4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які характеризуються тим, що В ? являє собою Н або розгалужений або нерозгалужений С..3-алкільний радикал, переважно Н, СНз або СНЬСН»з.5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які характеризуються тим, що КУ, В", К8, г? кожен незалежно вибраний із /5 Групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С /.з-алкільного радикала, ціано й СООВ!! група переважно вибрана із групи, яка складається з Н, СНз, СНоСнН з і ціано.6. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, які характеризуються тим, що В 9 являє собою водень або розгалужений або нерозгалужений С..4-алкільний радикал.7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-6, які характеризуються тим, що В "! вибраний із групи, яка складається з незаміщеного фенілу, фенілу, необов'язково принаймні монозаміщеного розгалуженим або нерозгалуженим Сі л-алкільним радикалом, розгалуженого або нерозгалуженого С. /-алюкоксирадикала, розгалуженого або нерозгалуженого С. у-перфторалкільного радикала, розгалуженого або нерозгалуженого Сі -перфторалкоксирадикала, , Сі, Вг, циклогексилу, фенілу, фенокси, фенілтіо, бензоїлу, ціано, -С(О)С 4 .о-алкілу, -«С(-О0)ОС. »-алкілу, карбокси, -СН(ОНУХ(феніл), -МЕ"В8, де ВЕ", З кожен незалежно вибраний --СМ із групи, яка складається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 14./-алкільного радикала, -СНо-СНо-ОН і о незаміщеного фенільного радикала, незаміщеного тіазольного радикала, групи загальної формули (А) (Сн о о І ше (Се) р | ч хх ч ' Ф де і - п означає 1 або 2, Х являє собою СН або М, У являє собою СН», О, М-КУ, СН-ОН або С(-О), « дю КК: являє собою Н або розгалужений або нерозгалужений С. /-алкільний радикал, -о с групи формули (В) ; (В)І.Й «2» ній чеки - М (Се; групи формули (С) (с) » о Фо у; і) а групи загальної формули (0) М ; (в) і до іме) 60 о о й о де КО являє собою Н або розгалужений або нерозгалужений С. .4-алкільний радикал, і групи загальної формули (Е) б5Е С) в м де ВЕ являє собою Н, розгалужений або нерозгалужений С 1.4алкільний радикал або розгалужений або то нерозгалужений С../-алкоксирадикал, МУ являє собою зв'язок між двома ароматичними кільцями, СНо, СН-ОН або С(-О), 7 являє собою СН 5», 0, 5, СН-ОН, С(-О) або М-Б' , де Б/ являє собою Н або розгалужений або нерозгалужений С../-алкільний радикал.8. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, які характеризуються тим, що В 79 й В! разом з місточковим атомом азоту утворюють насичене б--ленне гетероциклічне кільце, яке є принаймні монозаміщеним метильним радикалом та/або конденсованим з незаміщеним або принаймні монозаміщеним феніл- або циклогексильним радикалом, де вказаний феніл- або циклогексильний радикал переважно є принаймні монозаміщеним Е та/або ОСН».9. Сполуки за будь-яким з пп. 1-8, які характеризуються тим, що ВК 72 являє собою Н, Сі. ,-алкільний радикал, циклогексильний або фенільний радикал, переважно Н, СНз, СоНь або феніл.10. Сполуки за будь-яким з пп. 1-9, які характеризуються тим, що БК "З являє собою Н, С /4.4-алкільний радикал, циклогексильний або фенільний радикал, переважно Н, СНз, СоНьв або феніл.11. Сполуки за будь-яким з пп. 1-10, які характеризуються тим, що БК 7"? являє собою Н, С 14-алкільний радикал, циклогексильний або фенільний радикал, переважно Н, СНз, СоНьв або феніл. с12. Сполуки за будь-яким з пп. 1-11, які характеризуються тим, що Б 2 й К!9 кожен незалежно вибраний із г) групи, яка складається з Н, С 4.5-алкільного радикала, циклогексильного й фенільного радикала, переважно вибраний із групи, яка складається з Н, СН»з, СоНбБ і фенілу.13. Сполуки за будь-яким з пп. 1-12, які характеризуються тим, що БК "" являє собою Н, С 14-алкільний радикал, циклогексильний або фенільний радикал, переважно Н, СНз, СоНьв або феніл. -14. Сполуки за будь-яким з пп. 1-13, які характеризуються тим, що Б "З являє собою Н, С 4.4-алкільний (Се) радикал або фенільний радикал, переважно Н, СН» або феніл. «15. Сполуки за будь-яким з пп. 1-14, які характеризуються тим, що принаймні два із залишків 27, в2, 3, в, переважно во й в, не являють собою водень. Ме)16. Сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які характеризуються тим, що КЕ? являє собою СН,» або СоНб. рч-17. Сполуки за одним або декількома з пп. 1-16:11. 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)ацетамід,І21. 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, « ІЗІ 2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-УН-фтор-3 -ил)ацетаміду гідрохлорид,І. м-(4-бензоїлфеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, - с ІБ М-(4-бензоїлфеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1 -іл)іацетаміду гідрохлорид, ІЄЇ :» 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(5-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-2-іл)яацетаміду гідрохлорид, ГИ 2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-4-ил)ацетаміду гідрохлорид, -І ІВІ М(З-бензоілфеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|4)(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,ІЗ. 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(1-оксоіїндан-5-іл)ацетамід, ї-о 1101 2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(1-оксоіндан-5-іл)іацетаміду гідрохлорид, «г» (11) М-індан-5-іл-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, (121. М-(2-метоксидибензофуран-з3-іл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетаміду б гідрохлорид, о (13). М-(4-циклогексилфеніл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)/піперидин-1-ілідацетаміду гідрохлорид, па 1-41-(2-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензо|41(1,3)оксазин-2-ону гідрохлорид, (151. 2-(4-(2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)-2-фенілацетаміду гідрохлорид, о (16Ї1. 2-І(4-(2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)пропіонаміду ко гідрохлорид, (171. М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензо|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, во (181. М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, (191. 2-І4-(б6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, (20) 2- І4-(б6-метил-2-оксо-4Н--бензо|а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, 65 (21І М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, (221. М-(4-циклогексилфеніл)-2-(4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|ацетамід, І23|. М-(4-циклогексилфеніл)-2-І4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|(а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, (241. М-(4-бензоїлфеніл)-2-(4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетаміду гідрохлорид, (251. М-(9-метил-9Н-карбазол-3-іл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, 70 (26) ІМ-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-2-іл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідацетаміду гідрохлорид, (271 М-(4-(етилфеніламіно)феніл|-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, 28) 2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-іл|-М-(4-метилфеніламіно)феніл|ацетаміду гідрохлорид, (291 2-(4-(2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид, ІЗОЇ М-І(4-(ізопропілфеніламіно)феніл/)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, ІЗ1І. 3-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)пропіонаміду гідрохлорид, ІЗ2І 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)іацетаміду сч гідрохлорид, ІЗЗІЇ М-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, і) ІЗ4А1 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-хлорфеніл)ацетаміду гідрохлорид, ІЗБІ. 2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|4а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, о зо ІЗБЇ. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, ре) І87 « ІМ-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, Ме) ІЗ8ВІ. М-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|4)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду М гідрохлорид, ІЗ9) 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-гідрокси-9УН-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, « з ОЇ 2 с М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, ;» 411. 2-І4-(в-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-іл|-М-(4-трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, І421 2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-фенілацетаміду гідрохлорид, -І І431. 2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, 441 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-фенілацетаміду гідрохлорид, і, І451. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-трифторметилфеніл)ацетаміду їх гідрохлорид, І46Ї 2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-фенілацетаміду гідрохлорид,Ме. І47| М-(4-хлорфеніл)-2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, о 481 м-(4-ціанофеніл)-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, І491) м-(4-ціанофеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)|1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, ІБОЇ 2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-ціанофеніл)ацетаміду гідрохлорид, 511 М-(4-ацетилфеніл)-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, ІБ21. 2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду(Ф. гідрохлорид, ка ІБ5ЗІЇ М-(4-ацетилфеніл)-2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, І54|. М-(4-ацетилфеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|(а)|1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду во гідрохлорид, ІББІ. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид, ІБ6Ї М-(4-бензоїлфеніл)-2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетаміду гідрохлорид, 65 І57| М-(4-бензоїлфеніл)-2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а)|/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, 581 М-(2-хлорфеніл)-2-(4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1 -іліацетамід,ІБ9Ї. 2-І4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|4)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-трифторметилфеніл)ацетамід, ІЄОЇ 2-І4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|а||1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-фенілацетамід, ІЄ1|. М-(4-циклогексилфеніл)-2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|(а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, ІЄ21. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-циклогексилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, ІЄЗ) М-(2-бензоїлфеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, ІЄ4|. М-(2-бензоїлфеніл)-2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетаміду 70 гідрохлорид, ІБ) М-(2-бензоїлфеніл)-2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а)|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, ІЄБЄЇ М-(2-бензоїлфеніл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід, ІЄ7Я 2-І4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид, ІбЄ8|. М-(4-ацетилфеніл)-2-І(4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|(а)|1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, ІЄЯЇ М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|4)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид,701. 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)ацетаміду гідрохлорид, (711. 2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)ацетаміду гідрохлорид,721. 2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)ацетаміду гідрохлорид, сч га ТЗ 2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-гідрокси-9УН-фтор-2-ил)ацетаміду і) гідрохлорид, (741 ІМ-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду о зо гідрохлорид, (75) і ІМ-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду «Е гідрохлорид, (76) Ф ІМ-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду М гідрохлорид, (7/7! М-(4-циклогексилфеніл)-2-І4-(7-фтор-2-оксо-4Н-бензо|а)/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, (78) « М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(5-фтор-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду з гідрохлорид, - І79) а М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(6-метокси-2-оксо-4Н-бензо|4)(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, ВО) -І М-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(7-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, ї-о (81) їх 2-І4-(5-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)іацетаміду гідрохлорид,Ме. І8В21. 2-І4-(5-фтор-2-оксо-4Н-бензої4а1(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетаміду о гідрохлорид, ІЗЗІ. 2-І4-(б6-метокси-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, ІВ4Ї. М-дибензофуран-2-іл-2-І4-(8-метокси-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|ацетамід, ІЗБІ. 2-(4-(7-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-дибензофуран-2-ілацетамід, ІЗБЇ. 2-І4-(6-фтор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, Ф) ІЗВЯ. 2-І4-(7-фтор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, ка ІЗ8ВІ. М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І(4-(5-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, ІЗОЇ. М-(9Н-карбазол-з3-іл)-2-І4-(5-фтор-2-оксо-4Н-бензої4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід, во ІЗОЇ. М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(б-метокси-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід,911. М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(5-метокси-2-оксо-4Н-бензо|а||(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|іацетамід,921. 2-І4-(5-метокси-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, 931). М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(7-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (941 М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(8-метокси-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, 65 95). М-дибензофуран-2-іл-2-І4-(5-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|іацетамід, І96Ї М-І(4-«етилфеніламіно)феніл/)-2-(4-(7-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід,І97|. М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(8-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (98) М-І(4-«етилфеніламіно)феніл/)-2-(4-(8-метокси-2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, 99) М-(9-гідрокси-9Н-фтор-4-ил)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід, (1001 М-(4-(гідроксифенілметил)феніл-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензої41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІацетамід, о ІМ-(4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)фенілі-2-І(4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, 1021 ІМ-(4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл/д-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду гідрохлорид, Оз т ІМ-(4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)фенілд|-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетаміду гідрохлорид, по І-(4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)фенілі-2-(4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(11,3)оксазин-1-іл)іпіперидин-1-ілідцетаміду гідрохлорид, (1051). 2-І4-(7-метил-2-оксо-4Н-бензої|41/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-тіазол-2-ілацетамід, (106). 2-І4-(б-фтор-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-тіазол-2-ілацетамід, (107) М-дибензотіофен-2-іл-2-І4-(5-метокси-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, 108). 2-І4-(7-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-дибензотіофен-2-ілацетамід, (1091. 2-І4-(5-гідрокси-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, (11901 1-41-(2-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензо|а)/1,3|оксазин-2-ону гідрохлорид, (111). 2-І4-(б-фтор-2-оксо-4Н-бензої4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-хінолін-б-ілацетамід, сч (1121. 2-І4-(6-метокси-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-хінолін-б6-ілацетамід, (113). 2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-хінолін-б-ілацетамід, і) (1141. 2-І4-(6-фтор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-метилбензотіазол-5-іл)ацетамід, (115). 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-метилбензотіазол-5-іл)ацетамід, (116). 2-І4-(6-метокси-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-метилбензотіазол-5-іл)ацетамід, о зо (1171. М-(З-диметиламінофеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (118). М-(4-диметиламінофеніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|41)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, ісе) (119). М-(З-диметиламінофеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід, «Е (120). М-(4-диметиламінофеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід, (121). М-(З-диметиламінофеніл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід, Ме (122). М-(4-диметиламінофеніл)-2-І4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іацетамід, М (123). м-(4-діетиламінофеніл)-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензо|а1(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (124 метиловий ефір 2-12-(4-(2-оксо-4Н-бензо|4111,3)оксазин-1-іл)/піперидин-1-іл)іацетиламіно)бензойної кислоти, (125) метиловий ефір « 2-(2-І4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а||1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетиламіно)бензойної кислоти, з с (126). М-(2-метоксидибензофуран-3-іл)-2-І(4-(2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілідцетаміду . гідрохлорид, «» 1271 М-2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(2-метоксидибензофуран-3-іл)ацетаміду гідрохлорид, -І (128) метиловий ефір 2-(2-ІА4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|4а1(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетиламіно)бензойної кислоти, і, (129) метиловий ефір їх 2-(2-І4-(б6-метил-2-оксо-4Н-бензо|а||1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетиламіно)бензойної кислоти, (1301. 2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-діетиламінофеніл)ацетаміду Ме дигідрохлорид, о (1311 2-(4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|а1/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|феніл)ацетам іду дигідрохлорид, 5Б (1321 М-(4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|феніл)-2-І(4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|іацета Ф) міду дигідрохлорид, ка (133). М-(4-діетиламінофеніл)-2-І(4-(б-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетаміду дигідрохлорид, во (134). М-(4-діетиламінофеніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл)іацетаміду дигідрохлорид, (1351 М-(4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|феніл)-2-І(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|а1(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|іацета міду дигідрохлорид, 65 (136) М-бензо|1,3|)діоксол-5-іл-2-(4-(2-оксо-4Н-бензої|а1/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (137| М-бензо|1,3|)діоксол-5-іл-2-(4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІіацетамід,(138) М-бензо||,З|діоксол-5-іл-2-І4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо|(а)|/1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетанід, (139) М-бензо!|1,3)|діоксол-5-іл-2-(4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (1401 М-(4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|феніл)-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)/1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміду дигідрохлорид, (1411. 2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-диметиламінофеніл)ацетаміду дигідрохлорид, (1421. М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І(4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, 70 (143). М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (1441. 2-І4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, (145). 2-2-І4-(2-оксо-4Н-бензо|а)(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетаміно)бензойна кислота, (146Ї 1-471-(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензої|4111,3)оксази н-2-он, пал б-хлор-1-11-І(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензо|4)(1,3 оксазин-2-он, (148120.1-441-12-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-6-метил-1,4-ди гідробензо|а||/1, З|іоксазин-2-он, (1491 1-11-(2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-8-метил-1,4-дигідробензої41|(1, З|іоксазин-2-он, сч (1501 1-11-(2-(6б-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробензої|а|| і) 1,93оксазин-2-он; (1511 б-хлор-1-11-І(2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-1,4-дигідробе о зо нзоїа411,3|оксазин-2-он, 1521 ісе) 1-11-(2-(6б-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-8-метил-1,4-дигідроб «Е ензо|41(11,3|оксазин-2-он, (153) Ме 1-71-(2-(6б-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил|піперидин-4-іл)-б-етил-1,4-дигідробе М нзо|(а411,9)|оксазин-2-он, 1541 М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензої|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, (155). М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І(4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, « (156). 2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, з с (1571 . 14-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н-бензої|41(1,3оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, «» (158) 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензої41(/1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, (159). М-(9Н-карбазол-3-іл)-2-І4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензо|а|(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іліацетамід, -І (160). 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(4-феноксифеніл)ацетамід, (161). 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н-бензо|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-М-(9У-етил-9Н-карбазол-3-іл)ацетамід, і, (1621. 2-(4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензої||(1,3|оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, їх (163). 2-І4-(б-хлор-2-оксо-4Н-бензої|41(1,3)оксазин-1-іл)піперидин-1-іл|-М-(3 -диметиламінофеніл)ацетамід.18. Спосіб одержання похідних бензоксазинону за пп. 1-17, який характеризується тим, що принаймні однуМе. сполуку загальної формули (ІЇ) о Н ; (1) І М див я в о 10 5 р11 : : те мі : х де КК й К' мають вказані в п. 1 значення, піддають реакції принаймні з однією сполукою загальної де формули (ПІ) пи УУЧВІИТИИИИИОО) й Ї а Е7ТАТ де А має значення, вказане в п. 1, Е являє собою галоген, гідрокси або О-ацильну групу й С являє собою 65 галоген, переважно хлор, у придатному реакційному середовищі й у присутності принаймні однієї основи та/або принаймні одного допоміжного агента, і здійснюють реакцію отриманої в такий спосіб сполуки загальної формули(М) о ; (М) дДдш а У деА, о, ВО й В"! мають визначені вище значення, принаймні з однією сполукою піперидину загальної формули (М) і/або його сіллю, переважно гідрохлоридом, в! но що рн: о з я ри ке ве сч о М п н у о де Б/-Б9 мають значення, вказані в п. 1, у придатному реакційному середовищі, необов'язково в «о присутності принаймні однієї основи та/або принаймні одного допоміжного агента.19. Спосіб одержання фізіологічно прийнятної солі похідного бензоксазинону за пп. 1-17, який « характеризується тим, що принаймні одну сполуку загальної формули (І), яка має принаймні одну основну групу, Ге! піддають реакції принаймні з однією кислотою, переважно неорганічною або органічною кислотою, переважно в 32 присутності придатного реакційного середовища. -20. Спосіб одержання фізіологічно прийнятної солі похідного бензоксазинону за пп. 1-17, який характеризується тим, що принаймні одну сполуку загальної формули (І), яка має принаймні одну кислотну групу, піддають реакції принаймні з однією основою, переважно в присутності придатного реакційного середовища. «21. Сполуки загальної формули (М) за п. 18: 11 б-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, в) с (21) 7-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, "» ІЗЇ в8-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, " 41) 5-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, ІБ б-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, ІЄЇ 8-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, ш- Г/1 б-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, Ге) ІВІ 7-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, І9|Ї 5-метокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, ве (101) б-метокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, Ге» 20 (111 5-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, (121 б-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, с (131 8-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, (14) 6,7-дифтор-1-піперидин-4-іл-1,4-дигідробензо|4)(1,3|оксазин-2-он й (15) 1-піперидин-4-іл-7-трифторметил-1,4-дигідробензої|41(11,3)оксазин-2-он, необов'язково у формі їх солей. Ф! 22. Лікарський засіб, який містить принаймні одне похідне бензоксазинону за будь-яким із пп. 1-17, необов'язково у формі одного з його стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, його рацемату де або у формі суміші принаймні двох його стереоізомерів у будь-якому співвідношенні суміші, або його фізіологічно прийнятну сіль або сольват, відповідно, і необов'язково один або декілька фармацевтично 60 прийнятних ад'ювантів.23. Лікарський засіб за п. 22 для регулювання рецепторів нейропептиду У, переважно рецептора нейропептиду М 5 (МРУБ5), для регулювання травлення, переважно для профілактики та/або лікування захворювань травлення, переважно ожиріння, анорексії або булімії, для профілактики та/або лікування захворювань периферичної нервової системи, захворювань центральної нервової системи, діабету, артриту, бо епілепсії, неспокою, депресії захворювань сприйняття, переважно порушень пам'яті, серцево-судинних захворювань, болю, гіпертензивного синдрому, запальних захворювань або імунних захворювань.24. Застосування принаймні одного похідного бензоксазинону за будь-яким з пп. 1-17, необов'язково у формі одного з його стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, його рацемату або у формі суміші принаймні двох його стереоізомерів у будь-якому співвідношенні суміші, або його фізіологічно прийнятної солі або сольвату, відповідно, для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування захворювань травлення, переважно ожиріння, анорексії або булімії. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с з (8) «в) (Се) « (о)м. -сІ.Й и? -І се) щ» Фо (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200200813A ES2193875B2 (es) | 2002-04-09 | 2002-04-09 | Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| PCT/EP2003/003629 WO2003084952A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-04-08 | Benzoxazinone-derived compounds, their preparation und use as medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79460C2 true UA79460C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=28686085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109155A UA79460C2 (en) | 2002-04-09 | 2003-08-04 | Benzoxazinone derived compounds, method for their preparation, intermediate, medicaments containing these compounds |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7056914B2 (uk) |
| EP (2) | EP1497285B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005529866A (uk) |
| KR (1) | KR20050008679A (uk) |
| CN (1) | CN1659164A (uk) |
| AR (2) | AR039256A1 (uk) |
| AT (2) | ATE489382T1 (uk) |
| AU (2) | AU2003222804A1 (uk) |
| BR (1) | BR0309083A (uk) |
| CA (1) | CA2481701A1 (uk) |
| DE (2) | DE60335094D1 (uk) |
| DK (1) | DK1500654T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP045353A (uk) |
| ES (3) | ES2193875B2 (uk) |
| HR (1) | HRP20040919A2 (uk) |
| IL (1) | IL164442A0 (uk) |
| IS (1) | IS7491A (uk) |
| MA (1) | MA27692A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04009889A (uk) |
| NO (1) | NO20044322L (uk) |
| NZ (1) | NZ536167A (uk) |
| PL (1) | PL372537A1 (uk) |
| PT (1) | PT1500654E (uk) |
| RU (1) | RU2004133041A (uk) |
| TN (1) | TNSN04203A1 (uk) |
| UA (1) | UA79460C2 (uk) |
| WO (2) | WO2003084952A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200408275B (uk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2193875B2 (es) * | 2002-04-09 | 2005-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES2222833B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
| ES2228268B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-07-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6. |
| ES2228267B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-07-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6. |
| WO2005090340A1 (ja) * | 2004-03-22 | 2005-09-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピペリジン－１－カルボキサミド誘導体 |
| US8147853B2 (en) | 2005-02-15 | 2012-04-03 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions containing hydrophobically modified non-platelet particles |
| EP1861066A2 (en) * | 2005-03-21 | 2007-12-05 | The Procter and Gamble Company | Multi-phase personal care composition comprising visually distinct phases |
| JP2008538360A (ja) * | 2005-04-13 | 2008-10-23 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 分枝状アニオン性界面活性剤を含む構造化された多相パーソナルケア組成物 |
| US7820609B2 (en) | 2005-04-13 | 2010-10-26 | The Procter & Gamble Company | Mild, structured, multi-phase personal cleansing compositions comprising density modifiers |
| ITMI20050909A1 (it) * | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Acraf | Uso di un benzoil derivato dal 3-ammino-carbazolo per la produzione di un farmaco per il trattamento di un disturbo associato alla produzione di prostaglandina e2-pge2- |
| US20120015009A9 (en) * | 2005-06-07 | 2012-01-19 | The Procter & Gamble Company | Multi-phased personal care composition comprising a blooming perfume composition |
| ITMI20051523A1 (it) * | 2005-08-03 | 2007-02-04 | Acraf | Composto del 3-ammino-carbazolo composizione farmaceutica che lo contiene e metodo per prepararlo |
| EP1957374A2 (en) * | 2005-12-08 | 2008-08-20 | The Procter and Gamble Company | A container comprising an in-mold label positioned proximate to a surface topography |
| EP1967519B1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-09-05 | Japan Tobacco Inc. | 3,4-dihydrobenzoxazine compound and inhibitor of vanilloid receptor type 1 (vr1) activity |
| US20070167338A1 (en) * | 2006-01-09 | 2007-07-19 | Mchugh Colin M | Multiphase personal care compositions comprising beads |
| US8104616B2 (en) | 2006-02-11 | 2012-01-31 | The Procter & Gamble Company | Clamshell package for holding and displaying consumer products |
| US8153144B2 (en) * | 2006-02-28 | 2012-04-10 | The Proctor & Gamble Company | Stable multiphase composition comprising alkylamphoacetate |
| CA2660799C (en) * | 2006-08-14 | 2013-03-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof |
| EP1902733A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-26 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity |
| CL2007003044A1 (es) * | 2006-10-24 | 2008-07-04 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de benzoxazina; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y abuso o dependencia de sustancias entre otros. |
| US20090028809A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Jonathan Robert Cetti | Personal care article for sequentially dispensing compositions with variable concentrations of hydrophobic benefit materials |
| US20090028808A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | The Procter & Gamble Company | Personal care article for sequentially dispensing compositions with variable concentrations of partitioned benefit or suspended benefit agents |
| US20090029900A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | The Procter & Gamble Company | Personal care article for sequentially dispensing compositions with distinct fragrance characters |
| US7733945B2 (en) * | 2008-03-18 | 2010-06-08 | On-Ramp Wireless, Inc. | Spread spectrum with doppler optimization |
| US20090275574A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds-300 |
| EP2404902A1 (en) * | 2009-03-05 | 2012-01-11 | Shionogi&Co., Ltd. | Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism |
| CN110684043B (zh) * | 2019-08-13 | 2022-09-06 | 温州大学 | 一种c-n轴手性芳胺化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE216580T1 (de) * | 1993-07-16 | 2002-05-15 | Merck & Co Inc | Benzoxazinon- und benzopyrimidinon- piperidinyl- verbindungen als tokolytische oxytocin-rezeptor- antagonisten |
| CA2187767A1 (en) | 1994-04-14 | 1995-10-26 | Joel R. Huff | Alpha1c adrenergic receptor antagonists |
| WO1997020823A2 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists |
| WO1997019682A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
| AU1698997A (en) | 1996-01-16 | 1997-08-11 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| CA2249601A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-23 | Thorsten E. Fisher | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6043246A (en) | 1996-12-03 | 2000-03-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives |
| AU6144098A (en) | 1997-02-14 | 1998-09-08 | Bayer Corporation | Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists |
| AU6309698A (en) | 1997-03-12 | 1998-09-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Drugs containing aminopyridine derivatives as the active ingredient |
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| NZ510988A (en) | 1998-10-07 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | N-aralkylaminotetralins useful as ligands for the neuropeptide Y5 receptor |
| AU6000900A (en) | 1999-07-23 | 2001-02-13 | Astrazeneca Uk Limited | Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands |
| EP1206262A4 (en) | 1999-08-26 | 2003-01-02 | Bristol Myers Squibb Co | Y NEUROPEPTID ANTAGONISTS: SPIROISOQUINOLINONE DERIVATIVES |
| SE9904652D0 (sv) * | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
| WO2001064675A1 (en) | 2000-03-03 | 2001-09-07 | Novartis Ag | Condensed thiazolamines and their use as neuropeptide y5 antagonists |
| WO2002094825A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel spiropiperidine derivative |
| US7205417B2 (en) * | 2001-08-07 | 2007-04-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compounds |
| ES2193875B2 (es) * | 2002-04-09 | 2005-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
-
2002
- 2002-04-09 ES ES200200813A patent/ES2193875B2/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-04 AR ARP030101184A patent/AR039256A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 US US10/407,343 patent/US7056914B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-08 MX MXPA04009889A patent/MXPA04009889A/es active IP Right Grant
- 2003-04-08 ES ES03718741T patent/ES2356815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 US US10/409,235 patent/US7041665B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-08 WO PCT/EP2003/003629 patent/WO2003084952A1/en not_active Ceased
- 2003-04-08 DE DE60335094T patent/DE60335094D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 AR ARP030101235A patent/AR048567A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 AT AT03718741T patent/ATE489382T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-08 KR KR10-2004-7016130A patent/KR20050008679A/ko not_active Withdrawn
- 2003-04-08 AU AU2003222804A patent/AU2003222804A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-08 HR HR20040919A patent/HRP20040919A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 JP JP2003582149A patent/JP2005529866A/ja active Pending
- 2003-04-08 CN CN038128853A patent/CN1659164A/zh active Pending
- 2003-04-08 BR BR0309083-3A patent/BR0309083A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-08 EP EP03718741A patent/EP1497285B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 PL PL03372537A patent/PL372537A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 CA CA002481701A patent/CA2481701A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-08 IL IL16444203A patent/IL164442A0/xx unknown
- 2003-04-08 RU RU2004133041/04A patent/RU2004133041A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 NZ NZ536167A patent/NZ536167A/en unknown
- 2003-04-09 PT PT03712152T patent/PT1500654E/pt unknown
- 2003-04-09 DK DK03712152T patent/DK1500654T3/da active
- 2003-04-09 AU AU2003216934A patent/AU2003216934A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-09 EP EP03712152A patent/EP1500654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 WO PCT/ES2003/000162 patent/WO2003084939A1/es not_active Ceased
- 2003-04-09 DE DE60303440T patent/DE60303440T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 AT AT03712152T patent/ATE316966T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 ES ES03712152T patent/ES2258219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-04 UA UA20041109155A patent/UA79460C2/uk unknown
-
2004
- 2004-10-06 IS IS7491A patent/IS7491A/is unknown
- 2004-10-08 EC EC2004005353A patent/ECSP045353A/es unknown
- 2004-10-08 MA MA27902A patent/MA27692A1/fr unknown
- 2004-10-08 TN TNP2004000203A patent/TNSN04203A1/en unknown
- 2004-10-12 NO NO20044322A patent/NO20044322L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-10-13 ZA ZA200408275A patent/ZA200408275B/en unknown
-
2006
- 2006-01-24 US US11/338,363 patent/US7514429B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5823476B2 (ja) | Ｎｋ１アンタゴニストとしてのピロリジンおよびピペリジンの誘導体 | |
| KR101062513B1 (ko) | 5ｈｔ2/ｄ3 조절제로서의 벤조일-피페리딘 유도체 | |
| EP2271405B1 (en) | Nip thiazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 | |
| US7514429B2 (en) | Benzoxazinone-derived compounds, their preparation and use as medicaments | |
| MX2008016574A (es) | (aza)ciclohexanos carboxilados nuevos como ligandos de receptores de dopamina d3. | |
| HUP0101511A2 (hu) | 1-[(1-Szubsztituált-4-piperidinil)-metil]-4-piperidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és intermedierjeik | |
| KR20030003758A (ko) | 치환된 1-아미노알킬-락탐 및 무스카린성 수용체길항제로서의 용도 | |
| AU686400B2 (en) | Serotonin 5-HT-1A and dopamin D-2 receptor ligands | |
| JP2008531679A (ja) | オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用 | |
| EP0029707B1 (en) | Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA022776B1 (ru) | Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс | |
| HU229709B1 (en) | Piperazinyilpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists | |
| US7384957B2 (en) | 3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-derivatives | |
| JP5763211B2 (ja) | Ｎｋ３アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 | |
| WO2001025199A1 (en) | Urea compounds, process for producing the same and use thereof | |
| WO2002055497A1 (en) | Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression | |
| SI9011538A (sl) | Novi 1-oksa-2-okso-8-azaspiro/4,5/dekanski derivati, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo | |
| JP2004277320A (ja) | １，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| WO2004032856A2 (en) | Compounds | |
| JPWO2001025199A1 (ja) | ウレア化合物、その製造法および用途 | |
| JP2001172260A (ja) | ウレア化合物、その製造法および用途 | |
| HU205119B (en) | Process for producing new 2-oxo-3,8-diaza-1-oxaspiro/4,5/decane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPWO1999055674A1 (ja) | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物および該化合物の中間体 |