UA79659C2 - Substituted alkylamidopiperidines - Google Patents

Substituted alkylamidopiperidines Download PDF

Info

Publication number
UA79659C2
UA79659C2 UAA200506356A UA2005006356A UA79659C2 UA 79659 C2 UA79659 C2 UA 79659C2 UA A200506356 A UAA200506356 A UA A200506356A UA 2005006356 A UA2005006356 A UA 2005006356A UA 79659 C2 UA79659 C2 UA 79659C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
piperidinyl
alkyl
straight
phenyl
compound according
Prior art date
Application number
UAA200506356A
Other languages
English (en)
Inventor
Mohammad R Marzabadi
John M Wetzel
Chien-An Chen
Yu Jiang
Kai Lu
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of UA79659C2 publication Critical patent/UA79659C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Опис винаходу
Меланін-концентрувальний гормон (МСН) є циклічним пептидом, що спочатку був виділений зі слизистої 2 лосося (гольця) (Камжашйспі еї аї., 1983). Пептид, що складається з 17 амінокислот, викликав у риби агрегацію меланіну в меланофорах та інгібував вивільнення АКТГ, діючи як функціональний антагоніст А-МСОГ. У пацюків, мишей і людини МОН ссавців (19 амінокислот) високо консервативний, має 10095 амінокислотну ідентичність, але його фізіологічна роль чітко не визначена. Повідомлялося, що МСН бере участь у різних процесах, включаючи харчування, водний баланс, енергетичний метаболізм, стан загального порушення ЦНС і уваги, 70 пам'ять і когнітивні функції і психічні розлади (як огляд дивіться ВакКкег, 1991, ВаКег, 1994, Майоп, 1994,
Кпідде еї а!., 1996). Його роль у харчуванні або регуляції маси тіла була підтверджена |в останній публікації в журналі Майшге (Си еї аї., 1996)), у якій було показано, що МСН дуже сильно експресується в гіпоталамусі мишей ор/об у порівнянні з мишами ор/- та що голодування сприяло підвищенню мРНК Мен як у нормальних мишей, так і в мишей, що страждають на ожиріння, під час голодування. При введенні в бокові шлуночки МСН 12 також стимулює прийом їжі у нормальних пацюків |(Коззі еї аі., 1997). Також повідомлялося, що МСН викликає функціональний антагонізм поведінкових ефектів А-МСГ |МіПег еї аї., 1993, Сопла|е еї аЇ, 1996, Запспе еї аі., 19971; крім того, було показано, що стрес збільшує рівні мРНК ПОМК поряд зі зменшенням рівнів мРНК препромМсСН попередника МОН (ррМенН) ГРгеззе еї аї!., 1992). Таким чином, МСН може служити інтегративним нейропептидом, залученим до стресових реакцій, а також до регуляції харчування і сексуальної активності |Вакег, 1991, Кпідде є! а!., 19961.
Хоча біологічні ефекти МСН ймовірно викликаються за допомогою специфічних рецепторів, зв'язувальні сайти МОН не були досі описані. Повідомлялося, ліганд, мічений тритієм (І(-НІ-МСН), має специфічне зв'язування у відношенні мембран мозку, але був невідповідним для аналізу насичування, тому ні афінність, ні В дах не були визначені (Ого2д72 апа Ебрегпіе, 1995). Введення радіоактивного йоду в 13 положенні тирозину приводить до с 29 істотного зниження біологічної активності ліганду (дивіться ЮОго2д2 апа Ерепе, 1995). Навпроти, введення Ге) радіоактивного йоду в аналог МСН |Рпе"З, Туг'"|1-МСН дало позитивний результат |(Огог42 еї аї., 1995); ліганд залишився біологічно активним і мав специфічне зв'язування з різноманітними клітинними лініями, включаючи меланому миші (816-Р1, с4Е і 4-7), клітини РС12 і СО. Для клітин с4Б-7, К р-0118нМ і Фу
Влах"7110Осайтів/клітину. Важливо, що зв'язування не інгібувалось А-МСОГ, але слабко інгібувалось АМЕ пацюка (КІ-116бнМ у порівнянні з 128М природного МСН) |Ого2д27 еї аІ., 1995). Недавно було описано специфічне ів) зв'язування МСН у трансформованих кератиноцитах ІВигдаца еї аї., 1997| і в клітинах меланоми |Огога?г еї аї., с 1998), у результаті дослідження фотозшиванням було зроблено припущення про те, що рецептором є мембранний білок із середньою молекулярною масою 45-50КкД, який можна порівняти з діапазоном молекулярної /Ф) маси суперродини рецепторів СОРСК. Дотепер не проводилися радіоавтографічні дослідження локалізації М рецептора МОН за допомогою цього ліганду.
Локалізація і біологічна активність пептиду МСН наводить на думку, що модуляція активності рецептора МСН може бути ефективною для багатьох терапевтичних використань. Для можливого клінічного використання самою описаною є роль МОН у харчуванні. МСН експресується в бічній частині гіпоталамуса, ділянці мозку, залученій « 0. ВО регуляції спраги і голоду |Сгпійоп еї аї., 1997); останнім часом було показано, що орексини А і В, що є -о сильними орексигенними агентами, дуже схожі за розташовуванням з МУН у бічній частині гіпоталамуса |Закигаї с еї аї,, 1998). Рівні мРНК МСН у цій ділянці мозку збільшуються в пацюків після 24 годин відсутності :з» харчування |Негме і РейЙтап, 1997); після ін'єкції інсуліну спостерігали значне збільшення відносної кількості й інтенсивності фарбування імунореактивного МОН оперикаріону і волокон поряд зі значним 415 збільшенням рівня МРНК МУН |Вайіаоці-Воцинаадві еї аї., 1994). Зі здатністю МОН стимулювати потребу в їжі у -1 пацюків (Козві еї аі., 1997| узгоджується спостереження, що рівні МРНК МеУН у гіпоталамусі миші оБ/ор, що страждає на ожиріння, регулювалися на підвищення |Ои еї аї., 1996) і знижувалися в гіпоталамусі пацюків, які се) одержували лептин, позитивний вплив якого на прийом їжі й масу тіла також був описаний ІЗапи, 1998). МСН о можливо діє як функціональний антагоніст меланокортинової системи у випадку його впливу на прийом їжі та на 5р Гормональну секрецію НРА (гіпоталамо-гіпофізано-дадреналова система) (| сймід ей аї., 1998). Усі ці дані о наводять на думку щодо ролі ендогенного МОН у регуляції енергетичного балансу та відповіді на стрес і дають с підставу для розвитку специфічних сполук, які діють на рецептори МОН, для використання при лікуванні ожиріння і пов'язаних зі стресами розладів.
В усіх видах досліджень, проведених дотепер, головна частина нейронів групи клітин МОН має в значній мірі постійну локалізацію в ділянках бічної частини гіпоталамуса і субталамуса, де вони розташовуються, і може бути частиною деяких, так званих "екстрапірамідних" рухових ділянок. До них відносяться основні стриато- і (Ф) палідофугальні шляхи, що включають таламус і кору головного мозку, гіпоталамічні ділянки і реципрокні зв'язки г із субталамічним ядром, чорною субстанцією і центрами серединного мозку |Вібепсоигі еї а!., 1992). За своєю локалізацією групи клітин МСН ймовірно можуть бути мостом або механізмом для встановлення зв'язку во гіпоталамічної вісцеральної активності з відповідною і погодженою руховою активністю. Клінічно це може мати деяке значення при розгляді можливості залучення цієї системи МОН у рухові розлади, такі як хвороба
Паркінсона і хорея Гентінгтона, у які, як відомо, залучені екстрапірамідні ділянки.
Дослідження зв'язування генів у людини показали, що автентичний локус МСН, розташований на 12 хромосомі (12423-24), і варіантний локус МСН, розташований на 5 хромосомі (5412-13) |Редеціоиг еї аї., 19941. ве Локус 12423-24 збігається з локусом, щодо якого на генетичній карті показана аутосомно-домінантна церебелярна атаксія ІІ типу (ЗСА2) |Аиригдег еї аї., 1992, ТмеїЇв еї аіІ., 1992). Це захворювання полягає в нейродегенеративних розладах, включаючи олівопонтоцеребелярну атрофію. Більш того, ген хвороби Дар'є на генетичній карті розташований у локусі 12423-24 |Стаддоск еї аїЇ., 1993). Хвороба Дар'є характеризується патологічною адгезією кератиноцитів І і, у деяких родинах, психічними захворюваннями. Маючи на увазі функціональні та нейроанатомічні особливості МСН нервової системи головного мозку пацюка і людини, ген
МСН може бути прекрасним рішенням у випадку захворювань ЗСА2 або Дар'є. Цікаво, що в даному локусі на генетичній карті розташовані захворювання високого соціального значення. Дійсно, використовуючи дослідження зв'язування генів, ген, відповідальний за хронічну або гостру форми спінальних м'язових атрофій, був співвіднесений із хромосомою 5412-13 (Меїкі еї аї., 1990, УуУевібгоокК еї аї!., 19921. Крім того, незалежний ряд 7/0 бвідчень підтвердив перебування головного локусу шизофренії на хромосомі 5411,2-13,3 |ЗПегтіпдіоп еї аї., 1988, Ваззей еї а!., 1988, зШіат еї аї., 1989). На підставі вищевказаних досліджень було припущено, що МСН може відігравати роль у нейродегенеративних захворюваннях і емоційних розладах.
Припускають, що додатковим терапевтичним застосуванням сполук, пов'язаних з МСН, є ефекти МСН, що спостерігаються в інших біологічних системах. Наприклад, МСН може регулювати репродуктивні функції у самців 7/5 | самок пацюків. Транскрипти МОН ї пептиди МСН були виявлені в ембріональних клітинах яєчок дорослих пацюків, що дало припущення про те, що МСН може брати участь у відновленні стовбурних клітин і/або диференціації ранніх сперматоцитів |Негміеи еї аї., 1996). Ін'єкція МСН безпосередньо в серединну предзорову ділянку (МРОА) або вентромедіальне ядро (МММ) стимулювало сексуальну активність самок пацюків |(Сопга|е: еї аі., 1996), У пацюків з вилученими яєчниками, яким вводили естрадіол, МСН стимулювали вивільнення лютеїнзувального гормону (ІН), тоді як анти-МСН антисироватка інгібувала вивільнення ІН (|Соплаїе? еї аї., 1997). Зона інцерта, що містить велику популяцію тіл клітин МОН, спочатку була ідентифікована як регуляторний сайт передовуляційного збільшення І Н (МасКепт?іе еї а/ї., 1984). Повідомлялося, що МОН впливає на вивільнення пітуїтарних гормонів, включаючи АСТН і окситоцин. Аналоги МОН також можуть використовуватися при лікуванні епілепсії. На моделі епілептичних припадків, викликаних РТ, ін'єкція МСН до початку припадку запобігала сч ов активності судорожного припадку, як у пацюків, так і у морських свинок, що означало, що нейрони, що містять
МОН, можуть брати участь у нейрональному ланцюзі, що лежить в основі припадку, викликаного РТ ІКпідде апа і)
УУадпег, 1997). Також були зроблені спостереження про те, що МОН впливає на поведінкові зв'язки когнітивних функцій. Введення МСН прискорює вгасання реакції пасивного уникнення в пацюків (МеВгіде еї аї., 1994), що збільшує можливість того, що антагоністи рецептора МСН можуть мати корисний вплив на механізми Ге! зо збереження в пам'яті та/"або утримування в пам'яті. Можлива роль МСН у модуляції або сприйнятті болю підтримується щільною іннервацією періакведуктальної сірої речовини (РАС) МОСН-позитивними волокнами. о
Нарешті, МСН може брати участь у регуляції споживання рідини. ІСМ інфузія МСН бадьорій вівці давала Ге діуретичні, натрійуретичні і калійуретичні зміни у відповідь на збільшення об'єму плазми (|РагКез, 19961.
Разом з анатомічними даними про присутність МСН в ділянках мозку, що регулюють гомеостаз рідини, ме) з5 результати показали, що МСН може бути важливим пептидом, залученим у центральний контроль гомеостазу М рідини у ссавців.
Недавно була опублікована інформація про ідентифікацію рецептора МОН, пов'язаного з С-білком |Спатрегв еї аІ., 1999, Заїйю еї аї., 19991. Ці групи ідентифікували МСН як ендогенний ліганд у відношенні людського рецептора-сироти 51 С-1, пов'язаного з С-білком (І акауе еї а!., 1998). Повідомлялося, що гомологічний йому « рецептор у пацюка (який зараз називають "МСН-1") локалізований в ділянках головного мозку пацюка, з с пов'язаних з харчовою поведінкою (наприклад, дорсомедіальний і вентромедіальний гіпоталамус). Зв'язок між
МСН-1 ії впливом МСН на харчову поведінку був підсилений останніми даними, отриманими на мишах з з подавленим МОСН-1. Двома групами незалежно було показано |Маїзй еї аїЇ, 2002, Спеп еї аї, 20021, що задане руйнування гена рецептора МСН-1 (нокаут МСН-1) у мишей, приводило до того, що тварини страждали на
Піперфагію, але були худими і мали знижену масу тіла, у порівнянні з диким типом того ж приплоду. Зниження -І маси тіла зв'язували з підвищенням метаболізму. У кожній групі було показано, що миші з нокаутом МОН-1 стійкі до ожиріння, викликаному режимом харчування, і що вони мають ту ж масу, що і миші того ж приплоду, які і, знаходяться на звичайному режимі харчування.
Ге» Нарешті, у літературі були описані синтетичні антагоністи рецептора МСОСН-1. |Ведпагек еї аї. (2002), 5р описали синтез високоафінних пептидних антагоністів МСН-1. Більш того, низькомолекулярний антагоніст МСН-1 о був (описаний ТаКекаула еї аі. (ТаКекаула еї аІ.,, 2002)) Ця сполука, Т-226296, має високу афінність у
Ге) відношенні рецептора МСН-1 (75-9НМ для МСН-1 пацюка і людини), і, як був показано, інгібує прийом їжі, викликаний інтрацеребровентрикулярним введенням МОН. Ці дані підтверджують стратегію використання антагоніста рецептора МОН-1 для лікування ожиріння.
Крім того, у власних дослідженнях заявників були випробувані антагоністи МСНІ на декількох тваринних моделях, добре відомих як моделі, що прогнозують ефективність сполук у людини, див. ВогомузКу, еї аї.,
Ф) (2002)). Ці експерименти показують, що антагоністи МСНІ ефективні для лікування ожиріння, депресії, ка тривожного стану, а також сечових розладів.
Як використовується в даному винаході, термін "антагоніст" відноситься до сполуки, яка зв'язується з бо рецептором і зменшує його активність у присутності агоніста. У випадку рецептора, зв'язаного з С-білком, активація може бути виміряна за допомогою будь-якої придатної системи вторинних месенджерів, що зв'язується з рецептором клітини або тканини, що експресує цей рецептор. Деякими конкретними прикладами, які не є обмежувальними, добре відомих систем вторинних месенджерів є аденілатциклаза, внутрішньоклітинна мобілізація кальцію, активація іон-каналів, гуанілатциклаза і гідроліз фосфоліпідів, що містять інозитол. 65 Навпроти, термін "агоніст" відноситься до сполуки, що зв'язується з рецептором і підвищує його активність, у порівнянні з активністю рецептора у відсутності агоніста.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу описаний синтез нових сполук, що селективно зв'язуються з людським клональним рецептором меланін-концентрувального гормону-ї (МСНІ) у порівнянні з іншими клональними рецепторами, зв'язаними з С-білком та інгібують активацію клональних рецепторів, як це було виміряно за методами іп міго. Методи зв'язування рецептора іп міго, описані далі, проводили за допомогою різних культивованих клітинних ліній, кожна з яких була трасфектована тільки одним клональним рецептором і експресувала його.
Більш того, сполуки за цим винаходом також можуть використовуватися при лікуванні патологічних станів, опосередкованих інактивацією рецепторів МОН-1, таких як розлади харчування (ожиріння, булімія і нейрогенна 70 булімія), сексуальні/репродуктивні розлади, депресія, тривожний стан, депресія з тривожним станом, епілептичні припадки, підвищений кровоносний тиск, геморагічний інсульт, застійна серцева недостатність, порушення сну або будь-які стани, при яких може бути ефективним антагонізм до рецептора МСОНІ. До того ж, сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для зниження маси тіла суб'єкта. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть використовуватися при лікуванні сечових розладів.
Суть винаходу
Цей винахід пропонує сполуки, що мають структуру:
КА пе Су "В ну з з де кожний К. - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; -МО»; Сі-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; Со-Салкеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом; С 3-Сциклоалкіл або Св-С,циклоалкеніл; арил; гетероарил; -М(К5)»; -(СНо)пОКь; -СОК»; -СОоК5; -ОСОК»5; -СОМ(Кв)»; с 25. -ЖЩК5)СОК»; -ЖК5)СОМ(К5)»; "ОСОМ(Ко)» або -М(К5)СО»К;; о де Ко - це водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; -«СНо)пОК»; -«СНо)юЗКь; -МНо; Сі-Салкіл, монофторалкіл, поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил може бути заміщений одним або більше К.; де Кз - це водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; «СНо)тОКе; «СНо)птЗК»; С4-Сталкіл, монофторалкіл, поліфторалкіл з ФУ прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил може бути заміщений одним або більше К.; або де К» і Кз разом можуть бути -«(СНе)р-; й де Ку; - це С.--Сталкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, (Се)
С3-Сециклоалкіл, Сі-Салкіл-С3-Сециклоалкіл; -М(Кв)» або -СНо)пОкКе; б» де кожний К;5 - це незалежно водень; арил; гетероарил або С.-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений арилом або гетероарилом; - де кожний К»е - це незалежно водень; С4-СУалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний К, - це незалежно водень; феніл або С.-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений фенілом; « де кожний т - це незалежно ціле число від 0 до 5 включно; де п - це ціле число від 1 до 5 включно; - с де р - це ціле число від 2 до 7 включно; а де 4 - це ціле число від 0 до 2 включно; і ,» де кожний Х - це незалежно СК. або М, за умови, що якщо один Х - це М, тоді решта Х - це СК.; або їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному варіанті здійснення винаходу, сполуку вибирають з однієї з специфічних сполук, описаних у -| "Докладному описі винаходу". со У варіанті здійснення цього винаходу сполука є енантіомерно чистою. В іншому варіанті здійснення винаходу сполука є діастереомерно чистою. У подальшому варіанті здійснення сполука є енантіомерно чистою та (22) діастереомерно чистою. сл 50 Цей винахід також пропонує фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки цього винаходу і фармацевтично прийнятний носій. іЧе) Цей винахід далі пропонує фармацевтичну композицію, виготовлену шляхом змішування сполуки цього винаходу та фармацевтично прийнятного носія.
Цей винахід також пропонує спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки цього винаходу і фармацевтично прийнятного носія.
Винахід далі пропонує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на афективний розлад, вибраний з групи, яка о складається з депресії, великої депресії, біполярного розладу, агорафобії, специфічної фобії, соціальної іме) фобії, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострого стресового розладу та тривожного розладу, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. 60 В окремому варіанті здійснення винаходу розлад - це депресія або тривожний стан.
Крім того, винахід далі пропонує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на сечовий розлад, вибраний з групи, яка складається з нетримання сечі, непереборного позиву до сечовипускання, частого сечовипускання, настирливості щодо сечовипускання, ніктурії або енурезу, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. В окремому варіанті здійснення винаходу розлад - це нетримання сечі. 65 Винахід далі пропонує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на розлад харчування, вибраний з групи, яка складається з ожиріння, булімії, нервової булімії або нервової анорексії, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. В окремому варіанті здійснення винаходу розлад - це ожиріння.
Докладний опис винаходу
Як використано у цьому винаході, термін "гетероарил" позначає п'яти- і шестичленні ненасичені кільця, що можуть містити один або більше атомів кисню, сірки або азоту. Приклади гетероарильних груп включають, проте не обмежуються лише ними, карбазол, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл та триазиніл. Крім того, термін "гетероарил" позначає сконденсовані біциклічні кільцеві системи, що можуть 7/0 Містити один або декілька гетероатомів, таких як кисень, сірка й азот. Приклади таких гетероарильних груп включають, проте не обмежуються лише ними, індолізиніл, індоліл, ізоіїндоліл, бензо|р|фураніл, бензо|бІгіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, пуриніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензо|р|гіазоліл, імідазо|2,1-5|гіазоліл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл, хінолініл, ізохінолініл, фталімідил та 2,1,3-бензотіазоліл. Термін "гетероарил" також включає ті хімічні складові, які перелічені вище та які можна замістити одним або більше з наступного: -Е, -СІ, -Вг, -І, СМ, -МО», С.і-СУалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 4-С7монофторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом,
С.-Споліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-Салкеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом,
Со-С,алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, С з3-СУциклоалкіл, С3-С;монофторциклоалкіл,
С3-Суполіфторциклоалкіл, Св-Сциклоалкеніл. Термін "гетероарил" далі включає М-оксиди тих хімічних складових, які перелічені вище та які включають принаймні один атом азоту.
У цьому винаході, термін "арил" позначає феніл або нафтил.
У цьому винаході, термін "С--С,алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом" позначає насичений вуглеводень, що має від одного до семи атомів вуглецю, включно, таких як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. Подібно до цього, "алкеніл" і "алкініл", відповідно, сч об позначають такі групи, що мають від двох до семи атомів вуглецю, включаючи подвійний зв'язок та потрійний зв'язок, відповідно, такі як етиніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл та бутиніл. Термін "С 5-С,циклоалкіл" (8) позначає моноциклічний вуглецевий цикл, що має від трьох до семи атомів вуглецю, такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. Термін "Сі-Салкіл-Сз-Социклоалкіл" позначає насичений вуглеводневий алкіл, заміщений моноциклічним вуглецевим циклом, який має від трьох до семи атомів вуглецю, приєднаних за б зо допомогою С.-С7алкільної складової, такий як метилциклопропіл, етгилциклопентил, н-пропілциклогексил тощо.
Винахід пропонує кожний чистий стереоізомер будь-якої зі сполук, описаних тут. Такі стереоїзомери можуть о включати енантіомери, діастереомери або Е або 7 алкенові або імінові ізомери. Винахід також пропонує Ге стереоіїзомерні суміші, включаючи рацемічні суміші, діастереомерні суміші або Е/7 ізомерні суміші.
Стереоіїзомери можуть бути синтезовані в чистому виді (Мудгбаї, М.; Зіегеозеіесіїме Зупіпевів. (1987) МСН ме)
Едіюг Ебеї, Н. та Азуттеїйіс Зупіпезі5, Моїштез З В 5, (1983) Асадетіс Ргевзз, Едаіюг Могтізоп, У.| або вони ї- можуть бути виділені за будь-яким з численних способів, таких як кристалізація і методи хроматографії
МЮадиев, 9.; СоПеї А.; МУПеп, 5.; Епапіотег, Касетай(евз, ап4 Кезоїшіопе, 1981, доп УУПеу апа 5опз апа
Авуттеїйгіс Зупіпевів, МоіІ.2, 1983, Асадетіс Ргезв, Еййог Могітізоп, Л. Крім того сполуки цього винаходу, можуть бути присутніми як енантіомери, діастереомери, ізомери, або дві чи більше сполук можуть бути « присутніми, утворюючи рацемічну або діастереомерну суміш. з с Сполуки за цим винаходом є переважно на 8095 чистими, більш переважно на 9095 чистими і найбільш переважно на 9595 чистими. До цього винаходу відносяться фармацевтично прийнятні солі та комплекси усіх ;» сполук, описаних тут. Кислоти і основи, з яких одержують ці солі, включають, але не обмежуються тільки ними, перелічені тут кислоти і основи. Кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, наступні неорганічні
Кислоти: хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, сірчану кислоту і борну -І кислоту. Кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, наступні органічні кислоти: оцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, лимонну кислоту, і, метансульфонову кислоту, бензойну кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту і мигдалеву кислоту. Основи
Ге» включають, але не обмежуються тільки ними, амоній, метиламін, етиламін, пропіламін, диметиламін, діетиламін, триметиламін, триетиламін, етилендіамін, гідроксіетиламін, морфолін, піперазин і гуанідин. Цей винахід також о відноситься до гідратів і поліморфів усіх описаних тут сполук.
Ге В обсяг цього винаходу входять проліки сполук даного винаходу. Звичайно такими проліками являються функціональні похідні сполук за цим винаходом, які легко перетворюються іп мімо на необхідну сполуку. Таким чином, у цьому винаході термін "введення" охоплює лікування різних описаних станів конкретно описаною ов сполукою або сполукою, яка може бути конкретно не описаною, але яка перетвориться на конкретну сполуку іп мімо після введення пацієнту. Звичайні способи вибору й одержання прийнятних пролікових похідних описані, (Ф) наприклад, у ЮОевідп ої Ргодгидв, ей. Н. Виподаага, ЕїІземіег, 1985). Цей винахід далі відноситься до ка метаболітів сполук за цим винаходом. Метаболіти включають активні типи сполук, одержувані при введенні сполук за цим винаходом в біологічне середовище. во Цей винахід далі пропонує фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу та фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення винаходу кількість сполуки становить від приблизно 0,01мг до приблизно 80Омг. В іншому варіанті здійснення кількість сполуки становить від приблизно О,01їмг до приблизно Б50Омг. У іще іншому варіанті здійснення винаходу кількість сполуки становить від приблизно 0,1мг до приблизно 25Омг. В іншому варіанті здійснення кількість сполуки становить 65 від приблизно О0,їмг до приблизно бОмг. У іще іншому варіанті здійснення кількість сполуки становить від приблизно 1мг до приблизно 20мг. У подальшому варіанті здійснення носій є рідиною, а композиція є розчином.
В іншому варіанті здійснення носій є твердою речовиною, а композиція є таблеткою. В іншому варіанті здійснення носій є гелем, а композиція є капсулою, супозиторієм або кремом. У подальшому варіанті здійснення сполуку можна виготовити як складову фармацевтично прийнятного трансдермального пластиру. У іще подальшому варіанті здійснення сполуку можна вводити суб'єктові за допомогою аерозолі або інгаляції. Цей винахід також пропонує фармацевтичну композицію, виготовлену шляхом поєднання терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу та фармацевтично прийнятного носія. Цей винахід пропонує спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає поєднання терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу та фармацевтично прийнятного носія. 70 Твердий носій може містити одну або декілька речовин, що можуть діяти як ендогенні носії (наприклад, поживні речовини або поживні мікроелементи), ароматизатори, змащувальні агенти, солюбілізатори, суспендувальні агенти, наповнювачі, ковзні агенти, ущільнювальні добавки, зв'язувальні агенти або дезінтегратори таблеток; ним також може бути інкапсулювальний матеріал. У порошках носій є дрібнодиспергованою твердою речовиною, що знаходиться в суміші з дрібнодиспергованим активним інгредієнтом. У таблетках активний інгредієнт змішаний з носієм, який має необхідні властивості щодо пресування, у придатних пропорціях і спресований до потрібної форми та розміру. Порошки і таблетки переважно містять до 9995 активного інгредієнта. Придатні тверді носії містять, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, сахари, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, полівінілпіролідин, віск з низькою температурою плавлення та іонно-обмінні полімери.
Рідкі носії використовуються для одержання розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів і герметичних композицій. Активний інгредієнт може бути розчинений або суспендований у фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як вода, органічний розчинник, їх суміш або фармацевтично прийнятні олії або жири. Рідкий носій може містити інші придатні фармацевтичні добавки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджувачі, ароматизатори, суспендувальні агенти, загусники, барвники, регулятори с ов В'ЯЗКОСТІ, стабілізатори або осморегулятори. Придатні приклади рідких носіїв для перорального та парентерального введення включають воду (яка частково містить добавки, описані вище, наприклад, похідні і) целюлози, переважно розчин карбоксиметилцелюлози натрію), спирти (включаючи одноатомні спирти та багатоатомні спирти, наприклад, гліколі) та їхні похідні та олії (наприклад, фракціоновані кокосову олію й арахісову олію). Для парентерального введення носій також може бути складним етером жирної кислоти, таким Ге! зр Як етилолеат або ізопропілміристат. Стерильні рідкі носії використовуються в стерильних рідких композиціях для парентерального введення. Рідкий носій для герметичних композицій може бути галогенованим юю вуглеводнем або іншим фармацевтично прийнятним диспергатором. «о
Рідкі фармацевтичні композиції, які є стерильними розчинами або суспензіями, можуть використовуватися, наприклад, за допомогою внутрішньом'язової, інтратекальної, епідуральної, інтраперитонеальної або підшкірної ме) ін'єкції. Стерильні розчини можуть також вводитися внутрівенно. Сполуки можуть бути приготовані у виді ї- стерильної твердої композиції, яку можна розчиняти або суспендувати під час введення, використовуючи стерильну воду, фізіологічний розчин або інше придатне стерильне ін'єкційне середовище. Носії призначені для включення до них необхідних та інертних зв'язувальних агентів, суспендувальних агентів, змащувальних речовин, ароматизаторів, підсолоджувачів, консервантів, барвників й покривних речовин. Сполуки можуть « вводитися перорально у формі стерильного розчину або суспензії, що містить інші розчинені речовини або з с суспендувальні агенти (наприклад, достатню кількість фізіологічного розчину або глюкози для надання розчину ізотонічності), солі жовчних кислот, гуміарабік, желатин, сорбітанмонолеат, полісорбат 80 (олеатні естери ;» сорбіту та його ангідриди, сополімеризовані з егтиленоксидом) тощо.
Сполуку можна також вводити перорально або у формі рідкої або твердої композиції. Композиції, придатні для перорального введення, включають тверді форми, такі як пілюлі, капсули, гранули, таблетки та порошки, та -І рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири та суспензії. Форми, придатні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії та суспензії. Оптимальні дози, які слід вводити, може визначити ік фахівець у галузі, та вони будуть різнитися залежно від певної сполуки, що застосовується, активності б препарату, режиму введення та розвитку стану хвороби. Додаткові фактори, що залежать від певного суб'єкта, 5р якого лікують, стануть причиною необхідності відрегулювати дози. Такі фактори включають вік, вагу, стать, о режим харчування суб'єкта та час введення. В предметі винаходу за даною заявкою, "терапевтично ефективною
Ге) кількістю" є будь-яка кількість сполуки, яка при введенні хворому, що страждає захворюванням, у відношенні якого ці сполуки є ефективними, викликає зниження, ремісію або регресію захворювання. В предметі винаходу за даною заявкою, "суб'єктом" є хребетне, ссавець або людина.
Цей винахід відноситься до способу лікування суб'єкта з патологією, яка зменшується при зниженні активності рецептора МСНІ, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, яка є
Ф) антагоністом рецептора МУНТ, для лікування патології суб'єкта. В окремих варіантах здійснення патологією є ка порушення регуляції стероїдного гормону або гіпофізарних гормонів, порушення вивільнення епінефрину, шлунково-кишковий розлад, серцево-судинний розлад, порушення електролітного балансу, гіпертензія, діабет, во респіраторний розлад, астма, порушення репродуктивної функції, імунний розлад, ендокринний розлад, скелетно-м'язове порушення, нейроендокринні порушення, когнітивний розлад, розлад пам'яті, такий як хвороба
Альцгеймера, порушення сенсорної модуляції та трансмісії, розлад координації руху, розлад сенсорної інтеграції, розлад моторної інтеграції, розлад дофамінергічної функції, такий як хвороба Паркінсона, розлад сенсорної трансмісії, розлад нюху, розлад симпатичної інервації, афективний розлад, такий як депресія та 65 тривожний розлад, розлад, пов'язаний зі стресом, розлад рідинного балансу, судомні напади, біль, психотична поведінка, така як шизофренія, толерантність до морфіну, опійна наркоманія, мігрень або сечовий розлад, такий як нетримання сечі.
Наступний опис депресивних і тривожних розладів приводиться з метою ілюстрації використання сполук за цим винаходом. Визначення депресивних і тривожних розладів, наведені нижче, дані |в Оіадповіїс апа завіса! Мапиа! ої Мепіа! Оівогдеге. 4 ей. (О5М-М; Атегісап Рвзуспіайіс Авзосіайоп 1994а) або
Оіадповіїс апа їаїййвісаї Мапиаі ої Мепіа! Оівогдеге. Зга ей. Кемізей (О5М-ПІ-К; Атегісап Рвзуспіайтіс
Аззосіайоп, 1987)). Додаткова інформація про ці розлади може бути знайдена в наведених посиланнях, а також в інших джерелах, наведених нижче, що включені в цей опис шляхом посилання. Депресивні розлади включають великий депресивний розлад та дистимічний розлад |Атегісап Рвзуспіайіс Авззосіайоп, 1994а; Атегісап 7/0 Рзуспіайіс Авзосіаноп, 19946). Великий депресивний розлад характеризується наявністю одного або декількох великих депресивних епізодів без епізодів манії і гіпоманії. Великий депресивний епізод визначається як виражений і відносно постійний депресивний або дисфоричний настрій, що звичайно впливає на повсякденну діяльність (майже щодня протягом, принаймні, 2 тижнів); він повинен містити в собі, принаймні, 4 симптоми з наступних 8: зміна апетиту, порушення сну, психомоторна загальмованість або ажитація, втрата інтересу до звичайної діяльності або зниження лібідо, підвищена стомленість, відчуття провини або непотрібності, знижена розумова активність або погіршення концентрації та суїцидальні спроби або думки про суїцид І(Медіса! Есопотісв
Сотрапу, 20021. До дистимічного розладу відноситься тип депресії, що не є досить важким, щоб відноситися до великого депресивного епізоду, але який триває набагато довше, ніж великий депресивний розлад, без інтенсивних фаз.
Вважається, що сполуки за цим винаходом, можуть бути ефективними при лікуванні депресії у пацієнтів з депресією, діагностованою шляхом проведення будь-якого вказаного далі тесту: оцінка депресії за шкалою
Гамільтона (НОК5), показники депресії за шкалою Гамільтона, шкала глобальної клінічної оцінки (СО) тяжкості захворювання. Більш того, вважається, що сполуки за цим винаходом можуть стимулювати поліпшення певних факторів, вимірюваних за цими тестами, таких як бали пунктів НОКЗ, включаючи показник депресивного сч ов настрою, фактор порушення сну і фактор тривоги і тяжкість захворювання за СОЇ. Також припускають, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для профілактики рецидиву великих депресивних епізодів. і)
Тривожні розлади включають панічний розлад, агорафобію з або без панічного розладу, специфічну фобію, соціальну фобію, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад і генералізований тривожний розлад. Вважається, що сполуки за цим винаходом можуть бути б зо ефективними при лікуванні кожного з цих розладів у пацієнтів, у яких були діагностовані ці розлади.
Обсесивно-компульсивний розлад характеризується повторюваними і постійними ідеями, думками, імпульсами юю або уявними образами (обсесії), що є его-дістонічними та/або повторюваними, цілеспрямованими і навмисними Ге вчинками (компульсії), що сприймаються суб'єктом як надмірні або безглузді (Асоціація американських психіатрів, 1994а). Обсесії й компульсії, що викликають виражений дистрес, займають багато часу або значно ме) з5 Впливають на соціальну або професійну діяльність. Вважається, що сполуки за цим винаходом можуть бути ча ефективними при лікуванні обсесій і компульсій у пацієнтів з обсесивно-компульсивним розладом, діагностованим шляхом проведення відповідних тестів, які включають, але не обмежуються тільки ними: шкала обсесивно-компульсивних симптомів за Маіе-Вгошжмп (УВОС5) ((оодтап, 1989) (для дорослих), обсесивно-компульсивна шкала Національного інституту психічного здоров'я ОСО (МІМН 505), СОІ-шкала « тяжкості захворювання. Більш того, вважається, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними у в с викликанні поліпшення певних факторів, вимірюваних у цих тестах, таких як зниження декількох пунктів у підсумковому показнику УВОС5. Також вважають, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для ;» профілактики рецидиву обсесивно-компульсивного розладу.
Панічні розлади характеризуються повторюваними раптовими панічними атаками і пов'язаним з ними занепокоєнням про наступні атаки, тривогою про результат або наслідок атак, та/або значною зміною в -І поведінці, пов'язаною з атаками (Атегісап Рзуспіайгіс Авзосіайоп, 1994а). Панічна атака визначається як дискретний період інтенсивного страху або дискомфорту, під час якого раптово з'являються і досягають ік максимуму протягом 10 хвилин чотири (або більше) наступні симптоми: (1) прискорене серцебиття, сильне
Ге» серцебиття або збільшення серцевого ритму; (2) підвищене потовиділення; (3) тремтіння або дрижання; (4)
Відчуття утруднення дихання або ядухи; (5) відчуття асфіксії; (6) біль і дискомфорт у грудях; (7) нудота або о абдомінальний дистрес; (8) відчуття запаморочення, утрати рівноваги, легкості у голові (наближення
Ге) непритомності) або непритомність; (9) дереалізація (відчуття нереальності того, що відбувається) або деперсоналізації (відчуття того, що це відбувається не з ним); (10) страх втратити контроль над собою; (11) страх смерті; (12) парестезія (відчуття отерплості або поколювання); (13) озноб або відчуття жару. Панічний розпад може бути пов'язаний, а може бути і не пов'язаний, з агорафобією або може бути безпричинним і часто обмежуючим дієздатність страхом при виході на публіку. Також вважається, що сполуки за цим винаходом
Ф) можуть бути ефективними під час лікування панічного розладу у пацієнтів, яким діагностували панічний розлад ка на основі частоти виникнення панічних атак або за СОІ-шкалою тяжкості захворювання. Також вважається, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для викликання поліпшення певних факторів, вимірюваних бр за цими оцінними тестами, таких як зниження частоти або припинення панічних атак, поліпшення за СОІ-шкалою тяжкості захворювання або за СОіІ-глобальною шкалою поліпшення до 1 (сильне поліпшення), 2 (достатнє поліпшення) або З (мінімальне поліпшення). Також вважається, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для запобігання рецидиву панічного розладу.
Соціальний тривожний розлад, також відомий як соціальна фобія, характеризується явним і постійним 65 страхом перед однією або декількома соціальними ситуаціями або виступом перед публікою, у яких суб'єкт незахищений від незнайомих людей або існує можливість його перебування в центрі уваги (Атегісап Рзуспіайіс
Аззосіайоп, 1994а). Ситуація, яка викликає страх, майже завжди приводить до занепокоєння, яке може збільшити інтенсивність панічної атаки. Ситуацій, що викликають страх, уникають або долають з величезною тривогою або дистресом. Уникання, неспокійне чекання або дистрес у ситуації(ях), що викликає(ють) страх, значно впливає на звичайне життя суб'єкта, професійну або навчальну діяльність або соціальну активність або відносини, або відзначається важке нездужання, що наближається до фобії. Невеликий ступінь тривоги при публічному виступі або сором'язливість звичайно не потребують психофармакологічного лікування. Вважають, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними при лікуванні соціальної фобії у пацієнтів із соціальною фобією, діагностованою на підставі кожного з наступних тестів: шкала оцінки соціальної фобії за Лейбовіцем 7/0 ЧГеіром/йг) (ІЗАЗ), СОІ-шкала тяжкості захворювання, оцінка тривоги за шкалою Гамільтона (НАМ-А), оцінка депресії за шкалою Гамільтона (НАМ-О), оцінна шкала М для визначення соціальної й професійної діяльності за
ОБМ-ІМ, шкала І (ІСО-10) оцінки непрацездатності Всесвітньої організації охорони здоров'я, Перелік 2 (САБ-2), шкала непрацездатності за Шиханом (Зпеепап), шкала непрацездатності за Шнеєром (5сппеїег), оцінка якості життя Всесвітньої організації охорони здоров'я 100 (МИНОООЇ -100) або інші тести, описані Вобревз, 1998, /5 які включено сюди шляхом посилання. Більш того, вважається, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для викликання поліпшення певних факторів, вимірюваних за цими оцінними тестами, такими як зсув від основної лінії в шкалі оцінки соціальної фобії за Лейбовіцем (І еіром/ї7) (ІЗАБ5) або за
СобіІ-глобальною шкалою поліпшення до 1 (сильне поліпшення), 2 (достатнє поліпшення) або З (мінімальне поліпшення). Також вважається, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для запобігання рецидиву соціальної фобії.
Генералізований тривожний розлад характеризується надмірною тривогою і занепокоєнням (очікування поганого), що повторюються, принаймні, протягом 6 місяців і над якими, на думку суб'єкта, важко утримувати контроль |(Атегісап Рзуспіайіс Авзосіайоп, 1994а|. Він має бути пов'язаним з принаймні З з наступних 6 симптомів: занепокоєння або відчуття підвищеної збудженості аж до зриву, швидке стомлення, складність сч об сконцентруватися або почуття "порожнечі в голові", дратівливість, м'язове напруження, порушення сну.
Діагностичні критерії цього розладу докладно описані в ОБМ-ІМ, що включено сюди шляхом посилання |(Атегісап і)
Резуспіайгіс Аззосіайоп, 1994а). Вважають, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними при лікуванні генералізованого тривожного розладу у пацієнтів з цим розладом, діагностованим відповідно до діагностичних критеріїв, описаних у ЮОБМ-ІМ. Більш того, вважається, що сполуки за цим винаходом можуть ефективно Ге! зо Знижувати симптоми цього розладу, такі як: надмірне хвилювання й тривога, важко контрольоване занепокоєння, занепокоєння або відчуття підвищеної збудженості аж до зриву, швидке стомлення, складність сконцентруватися юю або почуття "порожнечі в голові", дратівливість, м'язове напруження або порушення сну. Також вважається, що Ге сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для запобігання рецидиву генералізованого тривожного розладу. Ме
При посттравматичному стресовому розладі (РТ5О)), як визначено в ЮО5БМ-П-КЛМ (Асоціація американських ї- психіатрів, 1987, Асоціація американських психіатрів, 1994а), потрібний вплив травматичного фактора, що включає фактичну або очікувану смерть або серйозне ушкодження, або погрозу стосовно тілесної недоторканності самого суб'єкта або інших людей, і відповідна реакція, що включає сильний страх, безпорадність або жах. Симптоми, що з'являються в результаті дії травматичного фактора, включають « переживання цього випадку У виді нав'язливих думок, спогадів або снів і сильний психологічний дистрес і з с фізіологічну реактивність при натяку на цей випадок; уникання ситуацій, що нагадують про травматичний . випадок, нездатність відтворити деталі цього випадку та/або зменшення загальної реакції, що виражається в и?» зниженому інтересі до значимої активності, відчуженості, обмеженні кола переваг або утраті смислу подальшого існування; і симптоми автономної збудженості, включаючи гіпербезсонницю, надмірну старт-реакцію, порушення сну, знижену здатність до концентрування і дратівливість або спалахи роздратування. При діагнозі РТЗО -І симптоми повинні бути присутніми протягом, принаймні, місяця і викликати клінічно значимий дистрес або погіршення соціальної, професійної або інших важливих галузей діяльності. Вважається, що сполуки за цим ік винаходом можуть бути ефективними при лікуванні РТЗО у пацієнтів з РТБО, діагностованим шляхом
Ге» проведення будь-якого наступного тесту: Шкала клінічної оцінки РТЗО частина 2 (САРБ), шкала оцінки впливу 5р травматичної події для підрахунку пацієнтом (ІЕЗ) |Медіса! Есопотісв Сотрапу, 2002, р.2752). Більш того, о вважається, що сполуки за цим винаходом можуть поліпшувати бали за шкалами тестів САРБ5, ІЕ5, тяжкості
Ге) захворювання за СО! або тесту глобальної клінічної оцінки СОЇ. Також вважається, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для запобігання рецидиву РТЗО.
У кращому варіанті здійснення об'єктом цього винаходу є спосіб лікування або терапії наступних симптомів: ов депресивні розлади, тривожні розлади, порушення харчування/маси тіла й сечових розладів. Прикладами депресивних розладів є великий депресивний розлад або дистимічний розлад. Прикладами тривожних розладів
Ф) є панічний розлад, агорафобія без панічного розладу, специфічна фобія, соціальна фобія, ка обсесивно-кюомпульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад і генералізованний тривожний розлад. Прикладами розладів харчування/маси тіла є ожиріння, підвищення ваги, во булімія, нервова булімія або нервова анорексія. Приклади сечових розладів включають, проте не обмежуються тільки ними, нетримання сечі при гіперактивному сечовому міхурі, нетримання сечі, часте сечовипускання, часті позиви до сечовипускання (настирливості щодо сечовипускання), ніктурію або енурез. Гіперактивний сечовий міхур та настирливість щодо сечовипускання можуть бути або можуть не бути пов'язаними із простатичною гіперплазією, що починається. Винахід пропонує спосіб модифікації харчової поведінки суб'єкта, який включає 65 введення суб'єктові кількості сполуки за винаходом, яка є ефективною щодо зниження споживання їжі суб'єктом.
Винахід також пропонує спосіб лікування розладу харчування у суб'єкта, який включає введення суб'єктові кількості сполуки за винаходом, яка є ефективною для лікування розладу харчування. У варіанті здійснення цього винаходу розлад харчування - це ожиріння, булімія, нервова булімія або нервова анорексія.
Цей винахід також відноситься до способу зниження маси тіла суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження маси тіла суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу контролю за ожирінням у суб'єкта, що потребує зниження маси тіла, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження маси тіла суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу контролю за ожирінням у суб'єкта, що мав досвід утрати маси тіла, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для підтримання такої втрати маси тіла у суб'єкта. Цей винахід /о0 також відноситься до способу лікування депресії у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування депресії у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування тривожного розладу у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування тривожного розладу у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування депресії та тривожного розладу у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за /5 цим винаходом, ефективної для лікування депресії та тривожного розладу у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування великого депресивного розладу у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування великого депресивного розладу у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування дистимічного розладу в суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування дистимічного розладу у суб'єкта. Цей 2о Винахід також відноситься до способу лікування обсесій та компульсій у суб'єкта з обсесивно-компульсивним розладом, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування обсесій та компульсій у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування панічного розладу з агорафобією або без агорафобії у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування панічного розладу у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу сч ов Лікування соціально-тривожного розладу у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування соціально-тривожного розладу у суб'єкта. Цей винахід також відноситься і) до способу лікування генералізованого тривожного розладу у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування генералізованого тривожного розладу у суб'єкта.
Цей винахід також відноситься до способу лікування посттравматичного стресового розладу у суб'єкта, який б
Зо полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування посттравматичного стресового розладу у суб'єкта. юю
Вважається, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для лікування ожиріння, включаючи «о утрату маси й підтримання утрати маси у пацієнтів з ожирінням, діагностованим за однією або декількома наступними системами оцінок: індекс підвищення маси тіла, збільшення окружності талії (індикатор ме) внутрішньо-абдомінального жиру), двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія (ОЕХА) і трукальна (андроїд) ї- жирова маса. Крім того, вважають, що сполуки за цим винаходом будуть ефективними викликати поліпшення конкретних факторів, вимірюваних за цими тестами. Вважають, що сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для лікування сечових розладів у пацієнтів з нетриманням або змішаним (з перевагою невідкладного нетримання) нетриманням сечі з декількома небажаними епізодами на тиждень, з декількома « епізодами небажаного сечовипускання на день і невеликими об'ємами спорожнювання при сечовипусканні. в с Більш того, вважається, що сполуки за цим винаходом можуть ефективно поліпшувати певні фактори, вимірювані за цими тестами. ;» Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта з біполярним розладом !/ або І, шизоафективним розладом, когнітивним розладом з депресивним настроєм, розладом особистості, інсомнією,
Піперсомнією, нарколепсією, з порушенням циркадного ритму, стражданнями на кошмари, з приступами -І інтенсивного страху під час сну або з сомнамбулізмом.
Цей винахід відноситься до способу лікування гіперактивного сечового міхура з невідкладним нетриманням і, сечі, з наполегливими та/або частими позивами до сечовипускання у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту
Ге» кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування гіперактивного сечового міхура у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу зниження невідкладного нетримання сечі у суб'єкта, що страждає на о гіперактивний сечовий міхур, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної
Ге для зниження невідкладного нетримання сечі у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу зниження невідкладного позиву до сечовипускання (настирливості щодо сечовипускання) у суб'єкта з гіперактивним сечовим міхуром, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження невідкладного позиву до сечовипускання у суб'єкта. Крім того, цей винахід відноситься до способу зниження частоти сечовипускання у суб'єкта з гіперактивним сечовим міхуром, який полягає у введенні суб'єкту кількості (Ф, сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження частоти сечовипускання у суб'єкта. Цей винахід також ка відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає сечовим розладом, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування сечового розладу у суб'єкта. У деяких варіантах бо Здійснення, сечовим розладом є нетримання сечі, гіперактивний сечовий міхур, непереборні позиви до сечовипускання, часті сечовипускання, невідкладні позиви до сечовипускання (настирливість щодо сечовипускання), ніктурія або енурез. Цей винахід відноситься до способу полегшення симптомів розладу у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості антагоніста МСНІ, ефективного для зниження симптомів, де антагоністом МОНІ є будь-яка зі сполук за цим винаходом. 65 В одному з варіантів здійснення даного винаходу суб'єктом є хребетне, ссавець, людина або собака. В іншому варіанті здійснення сполука вводиться перорально. У ще одному варіанті здійснення сполука вводиться з їжею. У кращому варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування наступного: депресії, тривожного розладу, порушення харчування/маси тіла й сечових розладів. Прикладами порушення харчування/маси тіла є ожиріння, булімія або нейрогенна булімія. Приклади сечових розладів включають, але не обмежуються тільки ними, нетримання сечі, гіперактивний сечовий міхур, непереборні позиви до сечовипускання, часті сечовипускання, невідкладні позиви до сечовипускання (настирливість щодо сечовипускання), ніктурія або енурез. Гіперактивний сечовий міхур і невідкладний позив до сечовипускання (настирливість щодо сечовипускання) можуть бути як пов'язані, так і ні, із простатичною гіперплазією, що починається. Цей винахід відноситься до способу модифікування харчової поведінки у суб'єкта, який полягає у /о введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зменшення споживання їжі суб'єктом. Цей винахід також відноситься до способу лікування харчових порушень у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зменшення споживання їжі суб'єктом. В одному з варіантів здійснення цього винаходу харчовим порушенням є булімія, ожиріння або нейрогенна булімія. В одному з варіантів здійснення даного винаходу суб'єктом є хребетне, ссавець, людина або собака. У ще одному варіанті здійснення сполука вводиться з їжею. Цей винахід також відноситься до способу зниження маси тіла у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження маси тіла у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає депресією, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування депресії у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта з тривожним розладом, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування тривожного розладу у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає на депресією і тривожний розлад, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування депресії та тривожного розладу у суб'єкта.
Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає великим депресивним розладом, с дистимічним розладом, біполярними розладами І і ІЇ, шизоафективним розладом, когнітивним розладом з депресивним настроєм, розладом особистості, інсомнією, гіперсомнією, нарколепсією, порушенням циркадного і) ритму, стражданнями на кошмари, приступами інтенсивного страху під час сну, сомнамбулізмом, обсесивно-компульсивним розладом, панічним розладом з агорафобією або без неї, посттравматичним стресовим розладом, соціальним тривожним розладом, соціальною фобією і генералізованим тривожним Ге! зо розпадом. Цей винахід також пропонує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на сечовий розлад, який включає введення суб'єктові кількості сполуки цього винаходу, ефективної для лікування сечового розладу у суб'єкта. У о деяких варіантах здійснення винаходу сечовий розлад - це нетримання сечі, гіперактивний сечовий міхур, «о непереборні позиви до сечовипускання, часті сечовипускання, невідкладні позиви до сечовипускання (настирливість щодо сечовипускання), ніктурія або енурез. ме)
Цей винахід пропонує сполуки, що мають структуру: ча ку тво яв Су «
Ще б х са Рв - с з а де кожний К. - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; -МСА; С.-Салкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл "» з прямим або розгалуженим ланцюгом; Со-Салкеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом; С 3-Сциклоалкіл або Св-С,циклоалкеніл; арил; гетероарил; -М(К5)»; -(СНо)пОКь; -СОК»; -СОоК5; -ОСОК»5; -СОМ(Кв)»; -М(К5)СОК 5; -МЩ(К5)СОМ(К5)2; -ОСОМ(К5)» або -М(К5)СО» Кк»; -| де К»о та Кз - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; «СНо)тОК»; ««СНо)пЗКь; С4-Салкіл, монофторалкіл, с поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил може бути заміщений одним або більше К.; або (о) де ЕК» і Кз разом можуть бути -«(СН»о)р-; сл 50 де К, - це водень; С--Салкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом;
С3-Сециклоалкіл; -М(К»)» або «СНо)пОкК»; іЧе) де кожний Кь - це незалежно водень; арил; гетероарил або С.-С;алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений арилом або гетероарилом; де кожний К»е - це незалежно водень; С4-СУалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний К, - це незалежно водень; феніл або С.-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений фенілом; о де кожний Ка - це водень або С.-С7алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; іме) де К, і Кв разом можуть бути -(СНо)г-; де кожний т - це незалежно ціле число від 0 до 5 включно; 60 де п - це ціле число від 1 до 5 включно; де р - це ціле число від 2 до 7 включно; де 4 - це ціле число від 0 до 2 включно; де кожний Х - це незалежно СН або М; де 2 - це СО; БО» або може бути відсутнім, 65 або їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному варіанті здійснення винаходу сполука має структуру:
-й Її 2 (к Ва Вей, .
В іншому варіанті здійснення винаходу сполука має структуру: в б цлек суктн «КУ І " де кожний К. - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; -МО»; Сі-С7алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з т прямим або розгалуженим ланцюгом; Со-Салкеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом; Сз-Сциклоалкіл. або
С5-СУциклоалкеніл; арил; гетероарил; -М(К»)»; «СНо)пОК»ь; -СОК»; -СО2К5; -«ОСОК»; -СОМ(Кв)»; -«М(Ко)СОк; -М(К5)СОМ(К 5)»; -ОСОМ(Кв)» або -Щ(К5)СО» В; де К»о та Кз - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; «СНо)тОК»; ««СНо)пЗКь; С4-Салкіл, монофторалкіл, поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил може бути заміщений одним або більше К.; або де ЕК» і Кз разом можуть бути -«(СН»о)р-, де К; - це С.і-Суалкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом;
Сі-Свциклоалкіл, С--Салкіл-С3-Сеоциклоалкіл; -М(К5в)» або «СНо)пОкК»; де кожний Кь - це незалежно водень; арил; гетероарил або С.-С;алкіл з прямим або розгалуженим сч ланцюгом, де алкіл може бути заміщений арилом або гетероарилом; Го) де кожний К»е - це незалежно водень; С4-СУалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний К, - це незалежно водень; феніл або С.-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений фенілом; де кожний т - це незалежно ціле число від 0 до 5 включно; Ф де п - це ціле число від 1 до 5 включно; ІС о) де р - це ціле число від 2 до 7 включно; де 4 - це ціле число від 0 до 2 включно; шо де Х - це СН або М; Ге») або її фармацевтично прийнятна сіль. ! . | , м.
До підкласу винаходу належать сполуки, де кожний Кі - це незалежно водень; Сі-С7алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; -МО»; Сі-С.алкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; -««"СНо)пОК»; -СОК»; -СОоК5; -ОСОК»; -СОМ(К»)»; -«Щ(К5)СОК» або -М(К5)СОМ(К 5)»; де Ко» та Кз - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; «СНо)тоК»5; С41-Сталкіл з прямим або розгалуженим « ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил може бути заміщений одним або більше К.; або -о 70 де ЕК» і Кз разом можуть бути -«(СН»о)р-; с де Ку - це Сі-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; Сз-Сециклоалкіл; -М(Кв)» або -СНо)пОкКе; :з» де кожний К» - це незалежно водень або С.4-Сз алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений фенілом; де т - це число від 0 до З; , - де п - це число від 1 до 3; де р - це ціле число від 2 до 5 включно; (Се) де д- це 0; та б де Х - це СН.
До підкласу винаходу належать сполуки, що мають формулу: с 50 ; 3е) щ яв
Іо " о В одному варіанті здійснення винаходу сполуки мають наступну структуру: іме) " й. 60 я; Н
В одному варіанті здійснення винаходу кожний К 5 - це незалежно водень або С.--Сзалкіл з прямим або 65 розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений фенілом; К - це незалежно водень або С.і-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та де К, - це С4-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення винаходу кожний К. - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -і або С.і-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де К» - це водень або С.-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення п-2.
В одному варіанті здійснення винаходу К 4 - це водень; -Е; -СІ; -Вг; -- або С.-С;алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та Б» - це водень або С.і-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом,
В одному варіанті здійснення винаходу К» - це водень.
В одному варіанті здійснення винаходу Кз - це ОН. 70 До підкласу винаходу належать сполуки за формулою: і А
І о н ' "
В одному варіанті здійснення винаходу К, - це Сз-Сециклоалкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу К» та Кз - це незалежно водень; -Е; -Вг або С.-Салкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення винаходу К»о та Кз - це незалежно водень або С.-С;алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення винаходу К» та Кз - це незалежно водень; -Е або -Вг. сч
В одному варіанті здійснення винаходу К» і Кз разом - це ««СНо)р-.
В одному варіанті здійснення винаходу сполука має структуру: і) п. " вв и (о)
Кк ів) ни т І (Се)
В одному варіанті здійснення винаходу К 5 та К, - це незалежно водень або С.-С;алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. Ме
В одному варіанті здійснення винаходу кожний К. - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -і або С.і-Салкіл з ї- прямим або розгалуженим ланцюгом; та де К» - це водень або С.-С7алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення винаходу К, - це С.і-СУалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення винаходу сполука має наступну структуру: « г . -
Й й а А ц н п » п. ни " -І В одному варіанті здійснення винаходу сполука має наступну структуру: се) , Р (о) с 50 я Н (Зо) - и
С
В одному варіанті Ко - це водень або -ОН; де Кз - це феніл, заміщений одною або декількома складовими
Ку; та а-0. о В одному варіанті здійснення винаходу кожний К 5 - це незалежно водень або С.--Сіалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений фенілом; К; - це незалежно водень або С.і-Салкіл з іме) прямим або розгалуженим ланцюгом; та де К. - це С4-С7алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення винаходу кожний К! - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; - або С.-С7алкіл. з 60 прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення Х - це М.
В одному варіанті здійснення Х - це СКУ.
В одному варіанті здійснення К» - це ОН.
В одному варіанті здійснення сполука має наступну структуру: б5
КЕ ве я ! но
В. Я т
В одному варіанті здійснення К» - це феніл, заміщений одним або декількома складовими К.; та 4-0.
В одному варіанті здійснення К» та К, - це незалежно водень або С.і-С7алкіл з прямим або розгалуженим 70 ланцюгом; та К, - це С.-С/алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті К»о - це водень; С4-С7алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або -ОН.
В одному варіанті здійснення винаходу сполука є енантіомерно чистою.
В одному варіанті здійснення винаходу сполука є діастереомерно чистою.
В одному варіанті здійснення винаходу сполука є енантіомерно та діастереомерно чистою.
Цей винахід також пропонує фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки цього винаходу та фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід далі пропонує фармацевтичну композицію, виготовлену шляхом змішування сполуки цього винаходу з фармацевтично прийнятним носієм.
Цей винахід також пропонує спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки цього винаходу з фармацевтично прийнятним носієм.
Цей винахід також пропонує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на розлад, опосередкований рецептором
МСУНЯІТ, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу.
В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно
ЗООмг. Ге!
В одному варіанті здійснення розлад - це депресія, тривожний розлад, ожиріння або непереборний позив до о сечовипускання.
Цей винахід також пропонує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на розлад, вибраний з групи, яка складається з депресії, тривожного розладу, непереборного позиву до сечовипускання або ожиріння, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу. (о)
Цей винахід буде краще зрозумілим з розділу "Експериментальна частина", наведеного далі. Проте фахівцю в даній галузі без зусиль буде зрозуміло, що розглянуті конкретні способи й результати, є просто ю ілюстративними для даного винаходу, який описано більш докладно у формулі винаходу, що додана до цього (Се) опису винаходу.
Експериментальна частина Ф
І. Способи синтезу для Прикладів -
Загальні способи: Усі реакції (за винятком ряду проведених паралельно реакцій синтезу) проводили в атмосфері аргону і реактиви, без розчинника або у відповідних розчинниках, поміщали в реакційну судину за допомогою шприца та канюлі. Дослідження паралельних реакцій синтезу проводили в пробірках (без інертної « атмосфери), використовуючи нагрівальні шейкери 9-КЕМ (Заїпі І оців, МО). Безводні розчинники були придбані в
Аїдгіспн Спетіса! Сотрапу і використовувалися такими, якими вони були отримані. Назви зразкам, описаним у - с даному патенті, були дані, використовуючи програму АСО/Мате (версія 4.0. Адумапсед Спетізігу Оемеортепі ч» Іпс., Тогопіо, Опіагіо, М5Н2І 3, Сапада). Спектри "Н ЯМР реєстрували при 400МГцЦ, застосовуючи спектрометр " Вгькег Амапсе з тетраметилсиланом як внутрішній стандарт. Спектрограми позначили наступним чином: с - синглет; д - дублет; т - триплет; к - квартет; квінтет; секстет; септет; шир - уширений, м - мультиплет.
Елементні аналізи виконували у Кобегізоп Місгоїїї І арогафгіев, Іпс. Мас-спектри отримали на приладі Ріаногт - ПО (Рівіопев) або спектрометрі Оцацйго Місто (Місготазв) з електророзпилювальною (ЕЗМ5) іонізацією та
Ге) вказували МН". Тонкошарову хроматографію (ТШХ) виконували на скляних пластинах, попередньо покритих силікагелем 60 Рові (0,25мм, ЕМ Зерагайопз Тесп.). Препаративну тонкошарову хроматографію здійснювали на
Ме, скляних пластинах, попередньо покритих силікагелем СЕ (2мм, Апаесп). Колонкову флеш-хроматографію с 20 виконували на силікагелі Мегск 60 (230-400меш). Точки плавлення (тр) визначили на відкритих капілярних трубках на апараті Ме!-Тетр та їх не коректували. с Приклади, описані в експериментальній частині лише ілюструють способи, що застосовуються для синтезу антагоністів МСНІ. Більш докладний опис кожної реакції представлено процедурами, що слідують за схемами.
Додаткові сполуки винаходу можна отримати, застосовуючи способи загального синтезу, описані тут, або
Шляхом застосування варіантів цих способів. Визначення змінних, описаних у вказаних нижче схемах, надаються
ГФ) у Суті винаходу. Наприклад, змінна КК. може бути Сі-С7алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С з-Сециклоалкілом, С.4-С7алкілом-Сз-Сециклоалкілом; -М(К»)» або де -(«СнНо)птОкК». Крім того, з метою ясності кількість складових (К.;) фенілу обмежена до одиниці.
Схема 1 60 б5
СХЕМА І
. н н
Мн; Мне
Я: ОЗ зи М и зи М иН о Кк виго со її Гу ї шле
Мн ці
Ех. М ос Вос 70 Вос нн
Нн н н
Мне М. ит М. ов М я
ТІ г Ї. не у Г-У й: І я ї З ь 4 4 с 4 2 й 9 пливли піінтінінінінври я пітон нн і
Вос Ме М М М
Вос Вос н (а) ГОА/РИМТ/ТНЕ/ -1896, потім с протягом ночі; (в) Амінофенілборонова кислота/Ра(РРН) Й ІСІИМа»СОз/ОМЕ-Н2О/ кип'ятіння у колбі зі зворотним холодильником протягом З годин; (с) 1096 Ра/С/НО/Е ЮНІ кімнатна температура протягом 24-48 годин; (а) Хлорангідрид кислоти, або карбамоїлхлорид, або хлорформіат/луг/ТНЕ/ 09С, потім кімнатна температура протягом 2-3 годин; (е) 4М НСЇ у 1,4-діоксані/ кімнатна температура протягом 1 години або ТЕА/СН»-СІ»/ кімнатна температура протягом 1-2 годин.
Схема 2 сч
СХЕМА? о
Спосіб А
І «КА НМ. АК «КМ "КН. В " а кош о щ їй
Зх в і Ь ек с я 4 й ю і навнн нина Ї ніна Пинінанінінінініінннй кт олольрь
М Зо Мт ! (Се)
Вбос ку ї
Вос кв Вос ос н і -
Ж я В й, де шва, КЕ пак « оси ст о Ні. зо КЕ, ві. й по
СУ ШК. щИ с-о В р: сн вус Й - Що а пи кв й ї. да и шщ я ле мА І 5 що «в. Що Ше най що І з й Я Щі і. Кі Б че В сн В ч» шк --й По ок жі ж: и: о й: ко. ж як Ж Вс п З об ой Бо "В р: со (а) Біс(пінаколато)дибор/кОАс/Расіодррі/дрр//802С протягом ночі; (в) КоСОу/Расі»арр/ОМЕ/ 802. протягом ночі; (с) 1095 Ра/С/НУЕЮНІ/ кімнатна температура протягом 24-72 годин; (4) 4М НОЇ у 1,4-діоксані/ кімнатна (о) температура протягом 1 години або ТЕРА/СН 5СіІ2/ кімнатна температура протягом 1-2 годин; (е) Хлорангідрид сл 50 кислоти/ЕЇЗМ/ТНЕ/ 02С, потім кімнатна температура протягом 2-3 годин.
Схема З 3е)
Ф) іме) 60 б5
Спосіб А а
ВИТ МНАНВг я В ННВоє и (7 чн. ше «зу дою 76 Кк-к -
Спосіб В
Н те Н ва н т вай Кк «ХК у Б ут йога І о м й Се п о Мн, (а) Ди-трет-бутилдикарбонат/коСОЗ/ЕТОН/ кімнатна температура протягом ночі; (Б) Трет-бутил
М-(3-бромпропіл)/карбамат/КьСОз/Ма!/ОМЕ/ 80-1002С протягом ночі; (с) 4М НОЇ у 1,4-діоксані/0 «С протягом 1 с години або ТЕА/СНЬСІЬ/ кімнатна температура протягом 1-2 годин; (4) М-(п-бромалкіл)фталімід/КоСОз/ма/ОМЕ/ «(3 902 протягом 5годин; (е) М-(п-бромалкіл)фталімід/дізопропілетиламін/Ви а Мі/діоксан/ 10022 протягом 24 годин; (9 гідрат гідразину/ЮН/ кип'ятять у колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин.
Схема 4 (22) зо СХЕМА 4 ю ву їй іс
Хе й Ау- іа
ОВ ни Ак " Н м о ой
Ка ч н « дю (а) Ма/коСоОЗ/ОМР/ 80-1002С протягом ночі або діізопропілетиламін/Ви АМІ/діоксан/ 1002 протягом З годин; з с (в) хлорангідрид кислоти/луг/СНосСіо/ кімнатна температура протягом 2 годин; (с) кислота/сполучний реагент /ОМЕ/СНоСІг/ кімнатна температура протягом ночі. :з» Схема 5
СХЕМА 5 -І се)
Хоча -- яння й т моє - с с дод; ве « нн 2 о " ч 59 --в йога Не т ші (Ф) н це о о) Нн й во (а) фталімід /ОЕАО/РРНЗ/ТНР/ кімнатна температура протягом ночі; (Б) Ма/КоСОЗ/ОМРЕ/ 80-1002С протягом ночі або діізопропілетиламін/ВиМі/діоксан/ кип'ятять у колбі зі зворотним холодильником протягом ночі; (с) гідрат гідразину/ЕФОН/ кип'ятять у колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин; (4) хлорангідрид кислоти або карбамоїлхлорид або хлорформіат/луг/ НЕ/02С, потім кімнатна температура протягом 2-3 годин; (е) кислота/сполучний реагент /ОМРЕ/СН»СІ»/ кімнатна температура протягом ночі. 65 Схема 6
І54 о (т їі Кн в 5 те 70 (а) НОАС/НЬозО,/ 802С протягом ночі.
Посилання на процедуру: |Сіагке, Г.. Е.; Недапу, А. Р.; О'Меїї, Р. 9. Огу. Спет. 1992, 57, 362-366).
Схема 7
СХЕМА 7 у" що; і. палаті. (а) Н»ЗО,/152С/2 години.
Посилання на процедуру: |ТаКканазвні, У.; Уопеда, М.; Мадаї, Н. Спет. І ей 1985, 1733-1734).
Схема 8 що в кру Фу (а) Хлорангідрид кислоти або карбамоїлхлорид або хлорформіат/луг/СНоСіІ» або ТНЕ/ 02С, потім кімнатна температура протягом 12 годин. со
Схема 9
СХЕМА 9 Ф м. -е 4 Га нь на н ух. - ні Ї я "ж: о ц Н хї « о вай ші с (а) ЕОС/ОМАР/ЮОМЕ/СНоСІ2/ кімнатна температура протягом ночі. "з Схема 10 п
СХЕМА 10 - 45 о ме т а а ( й в се) в. Кк Н н в; б т с 50 (а) РЗ Карбодіїмід/ОМАР/ОМРЕ/СН-СІ»/ кімнатна температура протягом ночі. іЧе) Схема 11
СХЕМА 11
В
(Ф ТА о с 60 «А - ця шко
Шо 6Е (а) (СОСІ)» або 5ОСІ»; (Б) (45)-(-)-4-ізопропіл-2-оксазолідинон/п- ВИ ИТНЕ/ -782С до 09; (с) ЇНМО5/ТНЕ/ -7820 до Ое/Меї!; (4) ГІОН/НЬО/ТНЕ/Н2О/ кімнатна температура.
Схема 12 (Я н (а) Загальні способи сполучання зображено наступним чином: 1,1"-карбонілдіїмідазол/СН «СіІо/кімнатна температура протягом ночі або 5ОСІ 5/ЕБМ/СНеоСіо/кімнатна температура протягом ночі, або ВСС/НОВУлуг/СНьоСІ»/ кімнатна температура протягом ночі, або ЕОСІ/ОМАР/СН»СІ»/ кімнатна температура протягом ночі, або ЕОСІ/НОВІЕВМ/СН-СІ»/ кімнатна температура протягом ночі, або ізобутилхлорформіат/мМР/СНЬ-СІ»/ -202С протягом 1 години.
Схема 13 » СХЕМА 13 мав лю я «Су н о с
Кк т о (о) (а) ЕНК-ВоОМа/тНЕ/) кімнатна температура протягом ночі; (0) КСООН/ЕОС/ОМАР/СН»-СІО/ОМЕ.
Схема 14
СХЕМА 14 б ю н і ге; в оз бони юени Ф іх і - г Хжх іч я нт я щ- ния « н | н х о в - с- т . ,» (а) ЕБМ/СН-СІ2/ кімнатна температура протягом 40 хвилин; (5) К»СОз/Ма!/ОМЕ/ 80-1002С протягом ночі.
Схема 15 їх. СХЕМА 15 се) (о) й нах х дних г Н є н е 3е) (а) Н», Ра/С, ЕЮН, кімнатна температура протягом 12 годин.
Схема 16
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 16 (н І) Нітрування І) Галогенування к(н 5 . -- я 5 - Або --------жо о 2) Галогенування 2) Нитрування (не) ге ) й ) Нітру (мере ЗИ (м) во
Е
МО: мозВЕсня, не нин ве нІвошнНО, но, нини
Е Фе Е
В с ій о) неЗОуННО, Мо, РА(ОН) /етанол Мн; "пііііті іт таат читати ре . ше-н-- 1 дпннннняннняї зле»
Е Фе є мдиклогексан/нагрівання й й г (22) то ай зви В поч к ще пт . о во ЗИ ЛИЙ с ши ши я «о (а) КУСОУуРасСІ»аррОМЕ/ 802С протягом ночі; (5) 10965 Ра/С/Н/НОАс/ кімнатна температура протягом 24-72 « годин; (с) АМ НОЇ у 1,4-діоксані/ кімнатна температура протягом 1 години або ТЕРА/СН»СІ»/ кімнатна температура с протягом 1-2 годин. й Схема 17 » " СХЕМА 17
Н
- МНС Мн, с: щи со МНСЬх 0
І а Б с ва
Ф -- р-ни плани -5 с 50 їй с б, Вос бос Нн
Вос (а) ОРРА/ЕБМ/ВпОН/толуол, кип'ятять у колбі зі зворотним холодильником протягом ночі; (Б) (Ф) косо Расі»арруОМмЕ/ 802С протягом ночі; (с) 1095 Ра/С/НО/ЕЮАс/ кімнатна температура протягом 24-72 годин;
ГІ (4) 4М НОЇ у 1,4-діоксані/ кімнатна температура протягом 1 години або ТЕА/СН 5СіІ»/ кімнатна температура протягом 1-2 годин; (е) ізобутирилхлорид/ЕїЇзМ/ТНЕ/ 02С, потім кімнатна температура протягом 2-3 годин. 60 б5 ж М вувостюєаі ві й вне о - я нн; те нодег НЮ цз8127,386 ч бос ! с
СХЕМА 18 о : ве Дон
Ї ання Ге») зо й 9 ши
ІС)
Схема 18 (Се) нн; Ф ге
Зо рум нний птн 00 ників я -
Ножсг НО из 6127,388 й « ін , - - СХЕМА 18 ;» ; пе он
ЧА я сон -І Гн і й (се) о в
Ф (а) КОН/БО95 ЕН (водну кип'ятять у колбі зі зворотним холодильником протягом ночі.
Схема 19 о Загальні способи синтезу карбонових кислот іЧе)
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 19
Загальні способи синтезу карбонових кислот " т м ро --й їв "м в ви тб те --к , І р. ціанування (КСМ, МНС); потім НСІ, Дивись, наприклад, МЕВЕК, Е,;
МеОнН; 4. КОН, МеОН, потім НСІ РОЕКРІМОНА В, М.; СХОЕКЕСН, 1.; / Спет 5ос, Регкіп Ттгапз 2 ПСРЕВНІ 75 1990, (12), 2167 - 2177. ОПШпап, Н.; Са),
В.Л; /Оге Спет | ОСЕАНІ 1963, 28,
І735
Си Кислота Льюїса, така як 5МСІ, е сх со но й ноєто ноото сч (о) о ок Кислота Льюїса, така як 5МСІ, ї Ф
І пннмжааЮаШайааайлазт ація 1 ІФ) що з
Дивіться, наприклад, Вгаїп Е.0.; ЮОоуїе, Р.Р.; Нагау, К.; У Спет бос ЮСБОАЗІ 1962, 1445). шо
Схема 20 Ге»)
СХЕМА 20 ї-
Загальні способи синтезу карбонових кислот « дю вагу он й ш ву оме ша носове 2 с ь , ;з» рай | ч | и щу (в - і вагу тон ке (Се)
Ге» а. Р-СНЗРИЗО»-СІ (тозилхлорид), ЕБМ; з наступним ціануванням (КСМ, МНАСІ); потім НСІ, Ммеон; р. ціанування (КСМ, МНАСІ); потім НСІ, Ммеон; о с. луг такий як Ман, галоген-«СНо(СНо)пСНо»о-галоген;
Ге) а. КОН, Меон потім НОСІ;
Дивись, (наприклад, ТАТАКІМОМА, М.І; МАБІ"ГЕМ, А.А. РЕТКОБЗУАМ, М.А.; І2гм Акад Мак 555К, Зег Кпіт
ПАЗКАЄбЇ 1990, (11), 2646-2648. 5Б Торо, У.; ТАКАСІ, Н.; ОМО, Е.; РОКООКА, У.; ІКЕВА, У.; ТАМАКА, К.; ЗАІКАМУА, 1.; МАКІТА, Н.; Спет Рпагт
Ви (СРВТАЦ) 199442 (10), 2049-2054. (Ф) Уаоцеп, 0.; Меуег, А.; ЗБітоппеаих, 0.; У Спет ос, Спет Соттип ЮСССАТ) 1975,813. ка Апп М У Асай 5сі (АМУАА9З) 1977, 295, 59.
Зеттеїнаск, М.Р.; Апп М У Асай Зсі ( АМУААЗ) 1977, 295, 361. во Схема 21 б5
СХЕМА 21
Синтез дифенілалкілових похідних оцтової кислоти
Кислоти Льюїса, такі як ТЮН або Р.О; ві 2 он нн а і пні п Пн ний пн по пн п Он ПОЛ пінні пн іній пн о к-ЕЗ НО он 4
Кк в)
ГЇМОМЕ2АМУА, М.; НІМО, Т.; КІМОМО, Т.; МАТЗИКІ, Т.; ІКЕВА, Т.; Зупій Соттип ІЗУМСАМ)І 1999, 29 (10), 1687-1695. МАМАЛАКІ, Т.; ЗАІТО, 5.5 ОНМУАВА, Т.; ЗНО, К.; Темгапедгоп Гек (ТЕГ ЕАМІ| 1995, 36 (32), 5749-5752. Раїаї, 5.; Оауаді, 5.; У Спет ос ЮСБОАЗ) 1958, 30581. в о. у о». ві мо ра (а) РаРРн)ь ОМЕ он
З пні тт й о ві о
Г(ММУагапабе, У.; КадокКига, М.; Міївидо, Т.; У Спет ос, Спет Соттип ЮСССАТІ 1986, 1539). тк с п » 1.ваи (о)
Ге! пппінтию пні тет фр он т 2.сО, НН ді й о зо (ТаКапазвні, У.; Мадаї, Н.; Мопеда, М.; Спет І ек (СМІ ТАС 1985, 1733). Ф
ІС) 1 І. Луг такий, як Ман, Рі ві 2 (Се)
ОМое (ЕО нини щі і ОМе (Е) о пі 2. К2-галід і) Ся ч- (РоптакКоїг, М. Рпіпуоспеер, Р.; Тейгапедгоп Гек (ТЕГ ЕАХ) 1984, 25 (21), 2249. Тгові, В. М.; баІ2тапп,
Т. М.; Нігої, К.; У Ат Спет бос ЮШАСЗАТ)І 1976, 98, 4887. ВосКтийі, М.; Епгпатй, 9.; Уивіиз І іерідз Апп Спет
М'АСВРЕ) 1948, 561, 521. «
Загальна процедура синтезу бічного ланцюга пшеридину (Схема 1): з с Трет-бутила-фтрифторметил)сульфоніл|окси)-3,б-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат: п-Бутиллітій (17,бмл, . 44,2ммоль, 2,5М у гексанах) додали до розчину дііїзопропіламіну (96,2мл, 44, 2ммоль) у безводному ТНЕ (40,Омл) и?» при 09 та отриману суміш перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолодили до -789С та трет-бутип 4-оксо-1-піперидинкарбоксилат (АїЇдгісй СПпетіса! Сотрапу, 40,Оммоль) у ТНЕ (40мл) додавали
Краплями до реакційної суміші, яку потім перемішували протягом З0 хвилин. ТІ МР (42,0ммоль, 15,0г) у ТНЕ -і (40мл) додавали краплями у реакційну суміш та перемішували при 09С протягом ночі. Реакційну суміш со концентрували в умовах вакууму, знов розчинили у гексанах:Е(Ас (9:1), пропустили крізь шар оксиду алюмінію та шар оксиду алюмінію промили гексанами:ЕЮАс (9:1). Об'єднані екстракти концентрували, внаслідок чого
Ге) отримали 16,5г бажаного продукту, який був забруднений деякою кількістю початкового матеріалу ТОМРИ.
Трет-бутил 4-(3-амінофеніл)-3,6-дигідро-1 (2Н)-піридинкарбоксилат: Дегазовану суміш 2М водного розчину і-й Ма»СО»з (4,2мл), трет-буткл. 4--Чтрифторметил)сульфоніл|окси)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (0,500Г, (Че) 1,51ммоль), гемісульфату 3-амінофенілборонової кислоти (0,393г, 2,11ммоль), хлориду літію (0,191г, 4,50ммоль) та тетракіс-трифенілфосфінпаладію (0) (0,080г, 0,075ммоль) у диметоксіетані (мл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом З годин в інертній атмосфері. Органічний шар охолодженої реакційної суміші відокремили та водний шар промили (Зх5Омл). Об'єднані органічні розчини висушили та концентрували у вакуумі. Сирий о продукт піддали хроматографії (силікагель, гексани:Е(Ас:дихлорметан -6:1:1 з додаванням 1595 ізопропіламіну), внаслідок чого отримали 0,330г бажаного продукту з 8195 виходом. ЕЗМ5 т/е: 275,2 (М.Н). іме) Трет-бутил 4-ІЗ-«аміно)феніл|-1-піперидинкарбоксилат: Суміш З10г трет-бутил 4-(3-амінофеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (11,3ммоль) та 1,0г 1095 Ра/С у 200мл етанолу гідрували 60 при кімнатній температурі, застосовуючи балонний спосіб, протягом 2 днів. Реакційну суміш профільтрували крізь Сеїйе (броунмілерит) та промили етанолом. Об'єднані етанолові екстракти концентрували у вакуумі та залишок піддали хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол:ізопропіламін -95:5:1), внаслідок чого отримали 2,63г бажаного продукту (84960): ЕЗМ5 т/е: 277,2 (МНН).
Трет-бутил 4-ІЗ--ацетиламіно)феніл|-1-піперидинкарбоксилат. До розчину 14,бг (52,бммоль) трет-бутил бо /4-ІЗ-(аміно)феніл|-1-піперидинкарбоксилату та 14,7мл (105ммоль)триетиламіну у 120мл ТНЕ при 02С повільно додавали 4,5мл (63,1ммоль) ацетилхлориду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у СНоСіо та промили НоО, а потім сольовим розчином.
Органічний шар висушили над Мо5О, та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 16,6бг (52,1ммоль, 9995) бажаного продукту: "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,41-7,20 (м, ЗН), 6,94 (д, 1Н, уУ-7,5Гц), 4,21 (м, 2Н), 2,715 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,78 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
М-(3-(4-піперидил)феніл|іацетамід: Розчин НС! у діоксані (4М, бБмл) додали у трет-бутил 4-(З--ацетиламіно)феніл|-1-піперидинкарбоксилат (б6бОмг) у безводному дихлорметані (15мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали сіль 70 НС! бажаного продукту (550мг):;"Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 2,02 (д, 9У-13,2Гц, 2Н), 2,11-2,45 (м, 5Н), 2,67-2,77 (м, 1Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 3,51 (д, У-10,5Гц, 2Н), 6,94 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,20-7,46 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н).
Трет-бутила-|3-(ізобутириламіно)феніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат: Розраховано для
СооНовМ2Оз0,175 СНІ»: С, 66,33; Н, 7,77; М, 7,67. Знайдено: С, 66,20; Н, 7,41; М, 7,88; та трет-бутил 4-ІЗ-іізобутириламіно)феніл|-1-піперидинкарбоксилат: Е5БМ5 т/е: 347,2 (МН). Ці проміжні продукти 75 синтезували так, як продемонстровано вищезгаданими способами. 2-Метил-М-(4-піперидиніл)феніл|пропанамід: Крізь перемішуваний розчин 2,20г (6б,5О0ммоль) трет-бутил 4-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидинкарбоксилату у 1О0Омл 1,4-діоксану при 09С барботували газоподібний
НОСІЇ протягом 10 хвилин. Реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури та продовжили барботувати газоподібним НС протягом 1 години. Розчинник видалили в умовах вакууму, залишок розчинили у
БОмл води та підлужили до рН-13 шляхом додавання гранул КОН. Водний розчин екстрагували дихлорметаном (ЗхвОмл). Об'єднаний органічний шар висушили (М950)4), профільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очистили шляхом колонкової хроматографії (силікагель, 9:1:0,1- дихлорметан:метанол:ізопропіламін), внаслідок чого отримали 0,700г (4695 вихід) бажаного продукту: ЕЗМ5 т/е: 247,2 (МЕН). ря Застосовуючи способи, описані вище, далі синтезували наступні проміжні продукти. см
Трет-бутил 4-ІЗ-«(пропіоніламіно)феніл|-1-піперидинкарбоксилат: ЕЗМ5 т/е: 333,4 (МА); о)
ІМ-ІЗ-(4-піперидиніл)феніл|пропанамід: ЕЗМ5 т/е: 2331 (МАН). Трет-бутил 4-(3-(циклопропілкарбоніл)аміно|феніл)-1-піперидинкарбоксилат: ЕЗМ5 т/е: 345,5 (МАН);
І-ІЗ-«4-піперидиніл)феніл|циклопропанкарбоксамід: ЕЗМ5 т/е: 245,0 (МнУ; Ф
М-ІЗ-(4-піперидиніл)феніл|бутанамід: ЕБМ5 т/е: 247,3 (МАН); ю
М,М-диметил-М'-(3-(4-піперидиніл)феніл|сечовина: ЕЗМ5 т/е: 248,2 (МАН); ізопропіл 3-(д-піперидиніл)фенілкарбамат: ЕЗМ5 т/е: 263,4 (М.--Н)"; бензил 3-(4-піперидиніл)фенілкарбамат: ЕЗМ5 т/е: ї-оі 311,3 (МА); 2-метил-Іч-І4-(4-піперидиніл)феніл|пропанамід: ЕЗМ5 т/е: 2471 (МН; Ф
М-І(4-(4-піперидиніл)феніл|бутанамід: ЕЗМ5 т/е: 247,2 (МАН). їм
Загальна процедура синтезу 4-арилпшеридинів (Схема 2)
Трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат: У 50-мл круглодонну колбу, заповнену біс(пінаколато)дибороном (422мг, 1,6бммоль), КОАс (444мг, 4,53ммоль),
Расігаррі /(37,Омг, З,ООмольоо) та аррі /(25,Омг, З,О0Омольоб), додали розчин трет-бутип « 20 4-«Ктрифторметил)сульфоніл|окси)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (500мг, 1,5їммоль) у 1,4-діоксані 73 (10,Омл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при 8092С протягом ночі. Після . охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували крізь СеїЇйе та СеШе промили ЕЮАс (З х2Омл). «» Фільтрати концентрували в умовах вакууму. Отриманий залишок розчинили у Е(Ас та промили НьО та сольовим розчином, висушили над МаЗО,, профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили
ШЛЯХОМ флеш-хроматографії (1:9, ЕЮОАс:гексан), внаслідок чого отримали трет-бутил -І 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат (З355Ммг, 7695): їн яЯМР со (400МГуц, СОСІ5) 5 6,60-6,34 (шир, 1Н), 4,06-3,86 (шир, 2Н), 3,55-3,34 (шир, 2Н), 2,35-2,09 (шир, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,26 (с, 12Н); ЕЗМ5 т/е:310, (МН). (22) Спосіб А (Схема 2) сл 20 М-(3-Бром-4-метилфеніл)-2-метилпропанамід: У розчин 1,0г (5,40ммоль) 3-бром-4-метиланіліну та 0,91мл (6,5Оммоль)триетиламіну у 1Омл ТНЕ при 02С повільно додавали 0,б8мл (6б,50ммоль) 2-метилпропаноїлхлориду. ще Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у СНЬСІ» та промили НО, а потім сольовим розчином. Органічний шар висушили над М95О, та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 1,37г (5,35ммоль, 99905) бажаного продукту: ЕЗМ5 т/е: 255,9 (Ману.
ГФ) Застосовуючи способи, описані вище, далі синтезували наступні проміжні продукти. 7 М-(3-Бром-2-метилфеніл)-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 255,9 (МАН).
М-(6-Бром-2-піридиніл)-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 242,8 (МАН). во Трет-бутил 4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл/І-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат: У 50-мл круглодонну колбу, що містила трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат (500мг, 1,62ммоль), КоСОз (67Омг, 4,8бммоль) та РрРасі»аррі (0,190ммоль, 155мг), додали розчин
М-(3-бром-4-метилфеніл)-2-метилпропанамщу (415мг, 1,62ммоль) у ОМЕ (10,Омл) при кімнатній температурі в ве атмосфері аргону. Суміш нагрівали до 802С в атмосфері аргону протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували крізь Сеїйе та СеШе промили Е(Ас (З3х20мл). Фільтрати промили НО
(20мл), сольовим розчином (20мл), висушили над Ма95О,), профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (2095 ЕЮАс/гексан), внаслідок чого отримали трет-бутил 4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфенілі|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат (ЗбОмг, 62965). ЕБЗМ5 т/е: 303,0 (М-5вЕН)".
Трет-бутил 4-І5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл/)|-1-піперидинкарбоксилат: Суміш трет-бутил 4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфенілі|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (335мг, 0,9Зммоль) та 1095 Ра/С (35,0мг) У ЕЮН (20,Омл) гідрували при кімнатній температурі протягом ночі, застосовуючи балонний спосіб з воднем. Реакційну суміш профільтрували крізь Сейе та промили етанолом (Зх1!Омл). Об'єднані екстракти 70 концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали трет-бутил 4-І(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл)|-1-піперидинкарбоксилат(ЗЗБмг, 100960): ЕЗМ5 т/е: 361,4 (МН). 2-Метил-п-метил-3-(4-піперидиніл)феніл|пропанамід: У розчин трет-бутил 4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидинкарбоксилату (335мг, 0,930ммоль) у СНоСіІ» (10,О0мл) додали
ТЕА (10,Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин та концентрували у 75 вакуумі. Залишок розчинили у 20мл СНСЇІз/Л-РГОН (3:11) та підлужили 5956 розчином КОН (1Омл). Водний шар екстрагували СНСІЗ/Л-РГОН (3:11, 3Х10,мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над Мазо,, профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 2-метил-М-|д-метил-3-(4-піперидиніл)феніл|пропанамід (190мг, 7895): ЕЗМЗ т/е: 261,0 (МЕН).
Застосовуючи способи, описані вище, далі синтезували наступні проміжні продукти. 2-Метил-М-|(2-метил-3-(4-піперидиніл)феніл|пропанамід: ЕЗМ5 т/е: 261,3 (МН). 2-Метил-М-І6-(4-піперидиніл)-2-піридиніл|пропанамід: ЕЗМ5 т/е:248, (МН).
Спосіб В (Схема 2)
Трет-бутил 4-(2-метокси-5-нітрофеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат: У 250-мл круглодонну колбу, в що містила трет-бутип 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2Н)-тридинкарбоксилат сч (3,09г, 10,Оммоль), КСО» (4,14г, 30,Оммоль) та Расігаррї (419мг), додали розчин 2-бром-4-нітроанізолу (2,30ОГг, Го) 10ммоль) у ОМЕ (10,Омл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш нагрівали до 809С в атмосфері аргону протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, воду (500мл) додали до суміші. Водний шар екстрагували ЕОАс (2х200мл) та об'єднані органічні екстракти висушили над КоСО»з, профільтрували та Фу зо Концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (2095 Е(Ас/гексан), внаслідок чого отримали трет-бутил 4-(2-метокси-5-нітрофеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат (1,51г, 46965): ЕЗМЯ М т/е: 334,9 (МН). «я
Трет-бутила-(5-аміно-2-метоксифеніл|-1-піперидинкарбоксилат: Розчин трет-бутил4-(2-метокси-5-нітрофеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (1,30г, З, 9Оммоль) та 1095 Ра/с іа з5 (200,0мг) у МеОонН:ЕЮАс (1:4, 100мл) гідрували при кімнатній температурі протягом 72 годин, застосовуючи че балонний спосіб з воднем. Реакційну суміш профільтрували крізь СеШе та промили (Зх1ООмл). Об'єднані органічні фільтрати концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали трет-бутил 4-(б-аміно-2-метоксифеніл/|-1-піперидинкарбоксилат (1,00г, 8495): ЕЗМЗ т/е: 307,2 (МАН). «
Трет-бутил 4-І5-(ізобутириламіно)-2-метоксифеніл|-1-піперидинкарбоксилат: "Н ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 7,39 (ад, 1Н, 2-88, 2,8Гц), 7,25 (шир, 71Н), 6,80 (д, ІН, 9-8,4Гц), 4,23 (шир, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,07 (тт, 1Н, в) с 911,8, 4,1Гц), 2,89-2,73 (м, 2Н), 2,49 (септет, 1Н, 9У-6,ИГЦ), 1,77 (д, 2Н, 9У-11,6ГЦ), 1,64-1,52 (м, ЗН), "» 1,48 (с, 9Н), 1,25 (д, 6Н, У-6,8ГЦ). " Застосовуючи способи, описані вище, синтезували наступні проміжні продукти.
ІМ-(4-метокси-3-(4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 2712 (МН). -1 75 ІМ-(4-фтор-3-(4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 265,2 (МН).
М-(2-фтор-5-(4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 265,4 (МАН). се) ІМ-(4-фтор-3-(4-піперидиніл)феніл|бутанамід: ЕЗМ5 т/е: 265,2 (МАН). б М-(2-фтор-5-(4-піперидиніл)феніл|бутанамід: ЕЗМ5 т/е: 265,4 (МАН). сл 50 0 М-(4-метокси-3-(4-піперидиніл)феніл|бутанамід: ІН яЯМР (400МГц, С20500) 5 7,34 (дд, 1Н, 9У-8,1, 3,3Гц), 7,25 (д, їн, 9-3,3ГЦ), 6,82 (д, 1Н, У-8,1ГЦ), 3,76 (с, ЗН), 3,10-2,92 (м, 4Н), 2,66 (дт, 2Н, 9У-12,6,2,6Гу), 3е) 2,64-2,56 (м, 1Н), 2,27 (т, 2Н, 9-7,4Гц), 1,76-1,44 (м, ЄН), 0,95 (т, ЗН, 9-7 4Гц).
М-(2-ГІДРОКСИ-5-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ФЕНІЛІ---МЕТИЛІПРОПАНАМІД: Приготували за процедурою для
ІУ-(4-метокси-3-(4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанаміду, застосовуючи трет-бутилп 4-84,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2//)-піридинкарбоксилат та 4-бром-2-нітрофенол, о ацилюючи ізобутирилхлоридом: ЕЗМ5 т/е: 263,4 (МАН) 7.
Загальні процедури синтезу М-(п-аміноалкілпіперидину (Схема 3) ю Спосіб А (Схема 3)
Трет-бутил З-бромпропілкарбамат: Розчин З-бромпропіламіну гідроброміду (10,9г, 49,вммоль), ВОСЬО 60 (114г, 52,Зммоль) та КСО» (20,6г, 1494ммоль) в етанолі (10О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осаджені солі видалили шляхом фільтрування та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у дихлорметані та промили водою, а потім сольовим розчином. Органічний шар висушили над Ма5ОХ та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 11,2г (46,9ммоль, 9495) бажаного продукту; "Н ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 5,07 (шир, 1Н), 3,931 (т, 2Н, У-6,6Гуц), 3,12 (очевидний шир к, 2Н, У-6,0ГЦ), 1,92 (квінтет, бо 2Н, 2-6,6ГЦ), 1,30 (с, 9Н).
Трет-бутиил-/4-І(ІЗ--ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропілкарбамат: Суміш
ІМ-ІЗ-«4-піперидил)феніл|іацетаміду (550мг, 2,1ммоль), трет-бутийл З3-бромпропілкарбамату (55Омг, 2,3ммоль),
К»СОз (1,10г, 8,9ммоль), діїзопропілетиламіну (1,5О0мл) та декількох кристалів Кі! у діоксані (2Омл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом 2 днів. Осаджені солі видалили шляхом фільтрування, фільтрат концентрували у вакуумі та сирий продукт піддали хроматографії на силікагелі, внаслідок чого отримали бажаний продукт (34Омг; 4395): ЕЗМ5 т/е: 376,2 (МАН).
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІ|феніліацетамід: Трифтороцтову кислоту (1,О0мл) додали до розчину трет-бутил 3-14-ІЗ--ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніліпропілкарбамату (340мг) у безводному дихлорметані 70. АОмл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш підлужили до рН12 шляхом додавання 1095 водного розчину КОН, а потім видалили дихлорметан у вакуумі. Водний шар заморозили та ліофілізували, внаслідок чого отримали тверду речовину, яку екстрагували метанолом. Внаслідок видалення розчинника отримали бажаний продукт (120мг) у вигляді олії: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 7,48 (м, 1), 7,38 (д, 1Н, 9У-7,7Гц), 7,24 (т, 1Н, 9-7,7Гц), 6,99 (д, ЯН, 9У-7,7ГЦ), 3,11 (д, 2Н, 9У-11,6ГцЦ), 2,84 (т, 75. 2Н,94-6,6Гц), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,50 (т, 2Н, 9-6,6Гц), 2,18-2,09 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,90-1,72 (м,6Н).
Застосовуючи способи, описані вище, синтезували наступні додаткові проміжні продукти.
М-13-П1-амінопропіл)-4-тперидиніл|феніл)бутанамід. ЕЗМ5 т/е: 304,3 (МН).
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанамід. ЕЗМ5 т/е: 318,3 (МН).
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанамід. ЕЗМ5 т/е: 322,4 (МН). 720 М-16-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанамід. ЕЗМ5 т/е: 305,2 (Мн).
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)-2-метилпропанамід. ЕЗМ5 т/е: 322,4 (МАН).
ІУ-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)бутанамід. ЕЗМ5 т/е: 322,3 (МАН)".
Спосіб В (Схема 3) с
Етап 1: Суміш піперидину 1 (1,0бекв., 0,022бммоль), М-(п-бромалкіл)фталіміду (1,5О0екв., 0,0338ммоль),
ВиМІ (20Омг) та діїізопропілетиламіну (5,0Оекв., О,11Зммоль) у діоксані (200мл) нагрівали при 9923 протягом 24 о годин. За реакцією спостерігали, використовуючи аналіз ТШХ (95:5, СНьСі»:метанол). За необхідністю додаткові 0,0113ммоль відповідного бромалкілфталіміду додавали до реакційної суміші та продовжували нагрівати протягом іще 48 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, солі амонію відфільтрували та Ге») розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий продукт піддали хроматографії (силікагель), внаслідок чого отримали бажаний М-(п-фталімідалкіл)піперидин 2. юю
Етап 2: Зняття захисту з М-(п-фталімідалкіл)піперидину з етапу 1 виконували шляхом нагрівання розчину Ге) фталімід-захищеного аміну 2 з надлишком гідрату гідразину (ІОекв.) в етанолі (0,5-1,0М) при 9093 протягом 4 годин. За реакційною сумішшю спостерігали до закінчення реакції за допомогою ТШХ. Після завершення реакції Ф суміш охолодили до кімнатної температури, нерозчинні побічні продукти видалили шляхом фільтрування крізь ї-
Сеїйе та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт піддали хроматографії (дихлорметан-метанол-ізопропіламін), внаслідок чого отримали бажаний М-(п-аміноалкіл)піперидин 3.
Застосовуючи способи, описані вище, синтезували наступні додаткові проміжні продукти. «
ІМ-(3-11-(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)етил|-4-піперидиніл)феніл)-2-метилпропанамід. ЕЗБМ5 40. т/е: 420,2 (МН). ші с ІМ-(3-11-(3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)пропіл|-4-піперидинілІфеніл)-2-метилпропанамід: ЕБМ5 "» т/е: 434,4 (МАН). " М-(3-71-(4-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)бутил/|-4-піперидинілуфеніл)-2-метилпропанамід: ЕМ т/е: 448,4 (МАН).
М-(3-11-(5-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)упентил|-4-піперидинілуфеніл)-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 їх т/е: 462,4 (М.Н). (се) М-(3-71-(6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2 Н-ізоіндол-2-іл)гексил|-4-піперидинілуфеніл)-2-метилпропанамід: Е5М5 бо т/е: 476,4 (МАН).
ІМ-13-(1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: Приготували згідно з Етапом 2 Способу В о (Схема З), застосовуючи с М-(3-11-(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)етил|-4-піперидиніл)феніл)-2-метилпропанамід та гідрат гідразину; ЕЗМ5 т/е: 290,2 (МАН).
Застосовуючи способи, описані вище, синтезували наступні додаткові проміжні продукти.
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 304,1 (МН). о ІМ-(3-(1-(4-амінобутил)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 318,2 (МАН).
М-13-(1-(5-амінопентіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 332,2 (МАН). о М-13-(1-(6-аміногексил)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 346,3 (МАН). м-(3-(1-(З-амінопрогал)-4-піперидинілІфенілупропанамід: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,14 (т, 60 1Н, 9У-7,9ГЦ), 6,90 (д, ЯН, 9У-7,9ГЦ), 3,27 (с, 2Н), 3,06-2,97 (м, 2Н), 2,63 (т, 2Н, 9У-6,8Гц), 2,50-2,26 (м, бН), 2,04 (дт, 2Н, у-121, 2,7Гу), 1,81 (м, ЗН), 1,80-1,60 (м, 6Н).ЛА-13-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксамід: ЕЗМ5 т/е: 302,3 (МАН).
ІМ-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2,2-диметилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 318,3 (МАН). бБоО07-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-3-метилбутанамід: ЕЗМ5 т/е: 318,3 (МН).
М-(3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-3,3-диметилбутанамід: ЕЗМ5 т/е: 332,3 (МАН).
Застосовуючи способи, описані вище, синтезували наступні додаткові проміжні продукти.
М'-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-М,М-диметилсечовина: "Н ЯМР (400МГц, СО53О0) 5 7,36 (с, 1), 7,32-7,25 (м 1Н), 7,21 (т, ІН, 9-7,9ГЦ), 6,92 (д, 1Н, 9-7Гц), 3,33 (с, 6Н), 3,17-3,07 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 9-6,9), 2,58-244 (м, ЗН), 2,14 (дт, 2Н, 2-11,55 2,7ГЦ), 1,93-1,67 (м, 8Н). Ізопропіл 3-(11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|іфенілкарбамат: "Н ЯМР (400МГц, СОСІЗ) 5 7,20 (шир с, 1Н), 7,16 (д, 1Н,
У-5,3ГЦ), 7,08 (т, 71Н, 9У-8,3Гщ), 6,80 (д, ЯН, -7,4ГЦ), 4,89-4,79 (м, 71Н), 3,21 (квінтет, ТТН, .-1,6Гц), 3,03-2,95 (м, 2Н), 2,61 (т, 2Н, 6,8Гц), 2,46-2,31 (м, ЗН), 2,01 (дт, 2Н, 9У-11,7, 2,8Гц), 1,78-1,57 (м, 7Н), 1,19 (д, 6Н, У-6,2Гц). бензил 3-11-(3З-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамат: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 70 7,80-7,30 (м, 9Н), 7,08 (дт, ІН, 9-7,5, 1,4ГЦ), 5,34 (с, 2Н), 4,09 (квінтет, ІН, 9У-5,7Гц), 3,30-3,10 (м, 4Н), 2,65 (т, 2Н, -7,8Гу), 2,28 (дт, 2Н, -12, 1,4Гу), 2,07-1,85 (м, 7тн).
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метоксифеніл)-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 334,6 (МАН).
Мм-(3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метоксифенілібутанамід: "НН ЯМР (400МГц, СО5О0) 5 7,46-7,57 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н, У-8,8ГцЦ), 3,88-3,80 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,12-2,74 (с, АН), 2,46 (т, 2Н,
У-6,6ГЦ), 2,39 (т, 2Н, -7,3ГЦ), 2,07-194 (м, 2Н), 1,87-144 (м, 9Н), 1,02 (т, ЗН, 9-7,4ГЦ).
М-(5-(/1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-гідроксифеніл)-2-метилпропанамід. 'Н ЯМР (400МГц, СО8500) 5 8,12-8,08 (м, 71), 7,70-7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н, 9-2,2Гц), 2,79-2,55 (м, ЗН), 2,39-2,28 (м, ЗН), 2,26 (д, 2Н, 9-11,6Гцу), 1,98 (дт, 2Н, 9- 12, 2,5Гц), 1,74-1,53 (м, 6Н), 1,11 (д, 6Н, У-6,8Гц).
Загальна процедура для Схеми 4
Етап
М-(3-1(3К)-3-гідрокси-3-фенілпротлІ|-4-піперидиніл)феніл)-2-метилпропанамід: У 25-мл круглодонну колбу додали //(К)-(к)-З-хлор-1-феніл-1-пропанол (0,545г, З, 1Оммоль, 9995 ее, АЇйгісн Сетіса! Со.), 2-метил-М-І3-(4-піперидиніл)феніл|Іпропанамід (0,748г, З,04ммоль), карбонат калію (0,420г, 3З,04ммоль), йодид Га натрію (0,684г, 4,5бммоль) та ОМЕ (6б,Омл) при кімнатній температурі. Після перемішування при 10022 протягом
З годин ТШХ показала, що реакція завершилася. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та о вилили її у воду (5Омл) та водний шар екстрагували метиленхлоридом (Зх2Омл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином (20мл), висушили над Ма»5О); та концентрували в умовах зниженого тиску.
Залишок очистили шляхом флеш-хроматографії (1:11 - гексан'етилацетат з 195 ізопропіламіном), внаслідок чого /-Ф) отримали бажаний продукт (1,09г, 94965 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦ, ю
СОС.) 5 8,10 (с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 6Н), 7,27 (м, 2Н), 6,98 (очевидний д, 1Н, 9У-7,6Гц), 5,02 (очевидний дд, 1Н, 9-44, 8,1Гц), 3,18 (очевидний дд, 2Н, 9-2,5, 12,5Гц), 2,74 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), ке, 1,80 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, У-7,1Гц); ЕЗМ5 т/е: 381,2 (МЕН). Ге»!
Етап 2: Дивись загальні умови сполучання на Схемах 8-10.
Загальна процедура для Схеми 5 -
Етап 1: 2-((15)-3-Хлор-1-фенілпропіл|-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон: Приготували згідно з загальною процедурою, (описаною у 5герпік, М.; Катаспапагап, Р.М.; Вгомуп, Н.С. У. Огд. Спет. 1988, 53, 2916-2920). Суміш фталіміду « (0,147г, 1,Оммоль), (К)-()-3-хлор-1-феніл-1-пропанолу (0,171г, 1,0ммоль), трифенілфосфіну (0,262г, 1,0ммоль) З 70 та діетилазодікарбоксилату (0,174г, 1,Оммоль) у 5,Омл ТНЕ перемішували при кімнатній температурі протягом 24 с годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок промили пентаном (Зх5Омл) та об'єднані пентанові :з» екстракти концентрували та піддали хроматографії (силікагель, гексани:Е(Ас - 8:1 як елюент), внаслідок чого отримали бажаний продукт (0,121г, 50965) у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,82 (очевидний дд, 2Н, 9-2,9Гц), 7,70 (очевидний дд, 2Н, 9У-2,9Гц), 7,56 (м, 2Н), 7,39-7,27 (м, ЗН), 5,64 -І (очевидний дд, 1Н, У-7,0, 9,2Гц), 3,57 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 2,82 (септет, 1Н, У-7,0Гц); ЕЗМ5 т/е: 300,1 (МАН)7.
Етап 2: ее, М-(3-11-(35)-3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2 Н-ізоіндол-2-іл)-3-фенілпропіл|-4-піперидинілуфеніл)-2-метилпропа
Ге») намід: Суміш карбонату калію (29,2мг, 0,211ммоль), йодиду натрію (47,5мг, 0,317ммоль), сл 5ор 0 2-метил-М-|3-(4-піперидиніл)уфеніл|пропанаміду (51,8мг, 0,211ммоль) та 2-((15)-3-хлор-1-фенілпропіл|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діону (63,1мг, 0,211ммоль) у ОМЕ (5,Омл) перемішували при (Че) 1002С протягом З годин, після чого ТШХ вказала на те, що реакція завершилася. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, вилили у воду (5Омл) та водний шар екстрагували метиленхлоридом (ЗхЗОмл).
Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином (ЗОмл), висушили над Мао5ЗО,) та концентрували в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили шляхом препаративної ТШХ (2,590 МН з (2,0М у метанолі) у о СНеІз), внаслідок чого отримали бажаний продукт (74,1мг, 7796) у вигляді густої олії: "Н ЯМР (400МГц, СОС»); 5 7,83 (очевидний дд, 2Н, 9У-2,9Гц), 7,69 (очевидний дд, 2Н, 9У-2,9Гц), 7,56 (очевидний дт, ЗН, 9У-2,9, 7,3Гуц), де 7,33 (м, 4Н), 7,21 (т, ІН, 2-7,8Гуц), 7,09 (с, 1Н), 6,81 (очевидний д, 1Н, 9У-7,8Гц), 5,49 (очевидний дд, 1Н, 9-5,5, 9,5Гц), 2,98 (д, 71Н, 9У-9,5Гцщ), 2,87 (м, 2Н), 2,50 (септет, 1Н, 9У-6,7ГЦ), 2,40-2,35 (м, 4Н), 1,94 (м, 60 2Н), 1,70-1,50 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, У-7,9Гц); ЕЗМУ т/е: 510,4 (МАН).
Схема 3: Дивись Схему З3/Спосіб В для загальних умов зняття захисту.
Схема 4: Дивись загальні умови сполучання на Схемах 8-10.
Загальна процедура для Схеми 6
Біс(4-фторфеніл)оцтова кислота. Фторбензол (13,6бг, 0,142моль) та гліоксилової кислота моногідрат (2,35Гг, бо 0,0255моль) розчинили у теплій оцтовій кислоті (30,О0мл). Суміш охолодили на льодяній/водній бані та додавали краплями концентровану сірчану кислоту (20,О0мл) протягом 0,5 години. Отриману густу червону суспензію перемішували при 802С протягом 12 годин, а потім охолодили до кімнатної температури. Воду (ЗбОмл) додали та рН довели до З, додавши гранули гідроксиду калію та 1095 розчин КОН. Водний розчин екстрагували етилацетатом (Зх10Омл), а об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином (100мл) та висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали бажаний продукт (5,18г, 82965) у вигляді червоної твердої речовини, яку застосовували на наступному етапі без подальшого очищення: "Н ЯМР (400МГЦц, СОЗО0) 5 9,45 (шир с, 1Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,06-7,0 (м, 4Н), 5,01 (с, 1Н).
Загальна процедура для Схеми 7
Біс(4-метилфеніл)уоцтова кислота. У 250-мл круглодонну колбу додали 4,4-диметилбензгідрол (1,06г, 5,0О0ммоль) та 97905 сірчану кислоту (44,0мл). Суміш охолодили до 1593 на льодяній/водяній бані та мурашину кислоту (12,0мл) додавали краплями через додаткову лійку протягом 0,5 години. Отриманий пінний розчин перемішували при 1593 протягом 2 годин. Додали (З0Омл) воду та рН довели до З шляхом додавання гранул гідроксиду калію та 1095 розчину КОН. Водний розчин екстрагували етилацетатом (Зх1О0Омл), а об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином (100мл) та висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали бажаний продукт (0,281г, 2690) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, яку застосовували на наступному етапі без подальшого очищення: "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 7,28-6,99 (м, 8Н), 6,96 (шир с, 1Н), 4,94 (с,1Н), 2,29 (с,6Н).
Загальна процедура для Схеми 8
ІМ-І3-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанамід.. Суміш 2,2-дифенілацетилхлориду (0,300ммоль, 69,2мг),
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)у-2-метилпропанаміду (0,25О0ммоль, 75,8мг) та триетиламіну (0О,500ммоль, 50,5мг) розчинили у ТНЕ (2,00мл) та суміш збовтували на шейкері Огріга!І О-КЕМ при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, а залишок очистили шляхом сч препаративної ТШХ (силікагель, СНоСіогаміак (2,0М у метанолі) 100:5)Ї, внаслідок чого отримали бажаний Го) продукт (83,3мг, 6296 вихід); "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,51 (с, 1Н), 7,33-7,21 (м, 1З3Н), 6,94 (м, 2Н), 4,88 (с, 1), 3,39 (т, 2Н, 9У-5,6ГцЦ), 2,93 (д, 2Н, 9У-11,3Гц), 2,52-2,36 (м, 4Н), 1,97 (т, 2Н, 9-11,93Гуц), 1,83-1,58 (м, 6Н), 1,24 (д, 6Н, 9У-7,6ГЦ); Розраховано для С 32НзеМзОоНСІнО19СНСІяЗ: С, 6944; Н, 7,27; М, 7,55. б
Знайдено: С, 69,44; Н, 7,43; М, 7,43; ЕЗМ5 т/е: 498,4 (МАН).
Загальна процедура для Схеми 9 о
М-(3-4-(З-(ізобутириламіно)феніл)|-1-пвперидиніл)пропіл)-2,2-дифенілпропанамід. Суміш Ге) 2,2-дифенілпропіонової Кислоти (0,200ммоль, 45,2мг),
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду (0,200ммоль, 60,7мг), о 1-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіміду (ЕОС, 0,40О0ммоль, 62,О0мг) та 4-диметиламінопіридину (5,00мг) ча розчинили у СНоСІЛ/ОМЕ (1,00/0,100мл) та суміш збовтували на шейкері Огрйа! У-КЕМ при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, очистили шляхом препаративної ТШХ |силікагель,
СНоСІ»:аміак (2,0М у метанолі) 100:5), внаслідок чого отримали бажаний продукт (43,8мг, 4296 вихід); "Н ЯМР « (400МГуц, СОСІв) 85 7,50-7,43 (шир, 1Н), 7,43-7,39 (шир, 1Н), 7,39-7,18 (м, 12Н), 6,89 (д, 1Н, 9-7,7Гц), 6,23 (шир, 1Н), 3,42-3,32 (м, 2Н), 2,85 (д, 2Н, 9У-10,8ГЦ), 2,50 (квінтет, 1Н, 9-7,4Гц), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,28 - с (т, 2Н, 9-64ГЦ), 1,99 (с, ЗН), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,78-1,60 (м, 4Н), 1,60-147 (м, 2Н), 123 (д, 6Н, ч 4-7,0Гц); ЕЗМ5 т/е: 512,4 (МАН). и?
Загальна процедура для Схеми 10
Бібліотеку амідів побудували у поліпропіленових 48-лункових планшетах "Кеасіог ВіосК8", Корбрбіпзв.
Полістирол-карбодіїмідну смолу (РБЗ-СОЇІ) (З00мг, 2,00екв., придбану у Агдопаці Тесппоіодіеєв) розташували у і кожній лунці 48-лункового планшета "Кеасіог Віоск8". До кожної линки додали амін (0,200ммоль) та карбонову со кислоту (0,22ммоль) у З, 0Омл СНоСіІ» та ОМЕ (10:1). Кеасіог Віоске герметично закрили та обертали у печі
Кобрріпз (РіехСпет) при кімнатній температурі протягом 12 годин. Розчини профільтрували паралельно у
Ме, приймальні планшети Корріпз та смолу промили СНоСіІ» (2,0мл) та Меон (1,0мл). Фільтрат та змиви сл 20 концентрували в умовах зниженого тиску, внаслідок чого отримали бажаний продукт, який проаналізували шляхом "Н ЯМР та ЕЗМ8. с 2-(4-Хлорфеніл)-2-метил-М-(3-14-ІЗ-«(пропіоніламіно)феніл-1-піперидиніл)пропіл)упропанамід: Приготовили згідно з загальною процедурою, вказаною на Схемі 10, застосовуючи 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанову кислоту та М-(3-(11-(3З-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілупропанамід: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,86 (с, 1Н), 7,50 (с, 59 1), 7,34-7,19 (м, 6Н), 6,96 (д, л1Н, У-7,8Гц), 6,72-6,67 (м, 1), 3,42 (Кк, 2Н, 9-7,1Гц), 3,31 (к, ЗН,
ГФ) У-54Гуц), 2,49-2,35 (м, 5Н), 2,08-1,95 (м, 2Н), 1,82-1,74 (м, 2Н), 1,71-1,62 (м, ЗН), 1,56 (с, 6Н), 1,24 (т, г ЗН, У-7,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 470,3 (МАН) 7.
Загальна процедура для Схеми 11 во (45)-3-(4-фторфеніл)ацетил)-4-ізопротл-1,3-оксазолідин-2-он: У розчин (45)-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (2,0г, 15,5ммоль) у безводному ТНЕ (20мл) при -782С в атмосфері аргону додали краплями 2,5М розчин п-Виї і у гексанах (6б,2мл, 15,5ммоль). Після перемішування при -782С протягом 15 хвилин, додали (4-фторфеніл)ацетилхлорид (2,55мл, 18,б6ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при -182С протягом З0 хвилин та при 02С протягом 15 хвилин, загасили насиченою МНАСІ (5мл) та концентрували у 65 вакуумі. Залишок розчинили у ЕЮАс (100мл) та промили насиченим Ма»СОз, а потім сольовим розчином, висушили над Мо50,, профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (1090-1595 Е(ОАс/гексан) внаслідок чого отримали 2,83г (10,7ммоль, 69905) (45)-3-(4-фторфеніл)ацетил|/-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,10 (т, 2Н, 9У-8,5ГЦ), 4,46-4,41 (м, 1Н), 4,36-4,15 (м, 4Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 0,88 (д, ЗН, 9У-7,6Гц), 0,79 (д, ЗН, У-7,6ГЦ); ЕЗМ5 т/е: 266,2 (МН). (45)-3-(4-хлорфеніл)ацетил|)-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-он: У розчин (45)-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (2,0г, 15,5ммоль) у безводному ТНЕ (20мл) при -782С в атмосфері аргону додали краплями 2,5М розчин п-Виї і у гексанах (6б,2мл, 15,5ммоль). Після перемішування при -782С протягом 15 хвилин додали (4-хлорфеніл)ацетилхлорид (2,70мл, 21,8ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 70 -789Сб протягом 30 хвилин, а потім при 0 9С протягом 15 хвилин, загасили насиченим МН СІ (Бмл) та концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у Е(ОАс (100мл) та промили насиченим МаоСО»з, а потім сольовим розчином, висушили над МазО,, профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (1090-1595 Е(ОАс/гексан) внаслідок чого отримали 2,33г (8,29ммоль, 53965) (45)-3-(4-хлорфеніл)ацетил|)-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 5 7,31-7,22 (м, 4Н), т5 4,45-4,41 (м, 1Н), 4,35-4,16 (м, 4Н), 2,39-2,29 (м, 1Н), 0,89 (д, ЗН, 9-7,2Гщ), 0,80 (д, ЗН, 9-7,2Гц); ЕБМ5 т/е: 282,2 (МН). (4Кк)-3-К4-фторфеніл)ацетил)|)-4-ізопропіл-|,З-оксазолідин-2-он: У розчин (4кК)-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (5,2г, 40,3ммоль) у безводному ТНЕ (100Омл) при -782С в атмосфері аргону го додали краплями 2,5М розчин п-ВиГі у гексанах (17 ,Омл, 42,5ммоль). Після перемішування при -78 «С протягом хвилин додали (4-хлорфеніл)ацетилхлорид (6б,34мл, 46,4ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при -782С протягом ЗО хвилин, а потім при 09С протягом 15 хвилин, загасили насиченим МН СІ (15мл) та концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у Е(ОАс (200мл) та промили насиченим МаоСО»з, а потім сольовим розчином, висушили над МазО», профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріалочистили шляхом су Ффлеш-хроматографії (1095-1590 ЕОАс/гексан) внаслідок чого отримали 8,35г (31,5ммоль, 7890) (42)-3-(4-фторфеніл). ацетил/|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,30-7,25 (м, 2Н), о 7,10 (т, 2Н, 9У-8,5ГЦ), 4,46-4,41 (м, 1Н), 4,36-4,15 (м, 4Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 0,88 (д, ЗН, 9У-7,6Гц), 0,79 (д, ЗН, У-7,6Гц); ЕМ т/е: 266,1 (МАН). (4Кк)-3-К4-хлорфеніл)ацеТил|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-он: У розчин /Ф3 (4к)-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (5,3г, 41,1ммоль) у безводному ТНЕ (100мл) при -782С в атмосфері аргону ю додавали краплями 2,5М розчин п-Виї і у гексанах (17 ,Омл, 42,5ммоль). Після перемішування при -782С протягом 15 хвилин додали (4-хлорфеніл)ацетилхлорид (2,70мл, 21,8ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували о при -782С протягом ЗО хвилин, а потім при 02С протягом 15 хвилин, загасили насиченим МН АС! (5мл) та дФ концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у Е(ОАс (200мл) та промили насиченим МаоСО»з, а потім сольовим розчином, висушили над МазО,, профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом - флеш-хроматографії (1090-1595 Е(ОАс/гексан) внаслідок чого отримали 6б48г (23ммоль, 56905) (42)-3-(4-хлорфеніл)ацетил|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону: "Н ЯМР (400МГц, СОСІї) 5 7,31-7,22 (м, 4Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 4,35-4,16 (м, 4Н), 2,39-2,29 (м, 1Н), 0,89 (д, ЗН, 9-7,2Гщ), 0,80 (д, ЗН, 9-7,2Гц); ЕБМ5 « т/е: 2821 (Ману. 2 с (45)-3-(25)-2-(4-фторфеніл)пропаноїл|)|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-он: У розчин (45)-3-К4-фторфеніл)ацетил/-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (2,81г, 10,бммоль) у безводному ТНЕ (40Омл) при :з» -782С; в атмосфері аргону додавали краплями 1,0М розчин Манмоз5 у ТНЕ (11,7мл, 11,7ммоль) протягом періоду у 10 хвилин. Після перемішування при -78 «С протягом 1 години додали Меї (3,3Омл, 53,0ммоль). Отриману 5 реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1 години, а потім при -402С протягом 2 годин, загасили НОАс - І (З32ммоль) в етері (20мл), профільтрували крізь Сеїйе. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок розчинили у СНьЬСІ» (100мл) та промили водою, а потім сольовим розчином, висушили над М95О), профільтрували та се) й - Я ш /ко о й концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (5906-1095 ЕЮАс у гексані),
Ге») внаслідок чого отримали 2,40г (8,6бммоль, 8190) сл 50. (245)-3-(25)-2-(4-фторфеніл)пропаноїлі|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,34-7,31 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 2Н), 5,13 (к, 1Н, 9У-7,7ГцЦ), 4,38-4,33 (м, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 2,48-2,37 (м, 1Н), ще 1,49 (д, ЗН, 9-7,3Гц), 0,91 (очевидний т, 6Н, У-6,9Гц); ЕЗМ5 т/е: 280,2 (МАН) 7. (45)-3-(25)-2-(4-хлорфеніл)пропаноїл|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-он: У розчин (45)-3-(4-хлорфеніл)ацетил/-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (1,07г, 3,81ммоль) у безводному ТНЕ (ЗОмл) при 59 -789С в атмосфері аргону додавали краплями 1,0М розчин МанмМоз у ТНЕ (4,20мл, 4,20ммоль) протягом періоду
ГФ) у 10 хвилин. Після перемішування при -78 «С протягом 1 години додали Меї (1,19мл, 19,1ммоль). Отриману т реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1 години, а потім при -402С протягом 2 годин, загасили НОАс (11,4ммоль) в етері (2О0мл), профільтрували крізь Сеїйе. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок во розчинили у СНоСіІ» (10О0мл) та промили водою, а потім сольовим розчином, висушили над Мазо,, профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (5905-1090
ЕЮАсС у гексані), внаслідок чого отримали О,б8г (2,30ммоль, 6090) (45)-3-(25)-2-(4-хлорфеніл)пропаноїл|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,30-7,23 (м, 4Н), 5,11 (К, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 4,35 (квінтет, 1ТН, 9У-3,7ГцЦ), 4,16-4,09 (м, 2Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 1,49 (д, в5 ЗН,У-7,ЗГц), 0,91 (очевидний т, 6Н, 4-6,9Гц); ЕЗМ5 т/е: 296,2 (МАН). (4Кк)-3-(2К)-2-(4-фторфеніл)пропаноїл|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-он: У розчин
(4к)-3-(4-фторфеніл)ацетил/)-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (4,24г, 16,0ммоль) у безводному ТНЕ (8Омл) при -71782С; в атмосфері аргону додали краплями 1,0М розчин МанМО5 у ТНЕ (17,бмл, 17,бммоль) протягом періоду у 10 хвилин. Після перемішування при -78 «С протягом 1 години додали Ме! (5,О0мл, 80,О0ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1 години, а потім при -402С протягом 2 годин, загасили НОАс (48ммоль) в етері (20мл), профільтрували крізь Сеїйе. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок розчинили у СНосіІ» (200мл) та промили водою, а потім сольовим розчином, висушили над Ма95О4, профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (5950-1095 ЕЮАс у гексані), внаслідок чого отримали 2,59г (9,28ммоль, 5890) 70. (2485)-3-(22К)-2-(4-фторфеніл)пропаноїл|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,34-7,31 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 2Н), 5,13 (к, 1Н, 9У-7,7ГцЦ), 4,38-4,33 (м, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 2,48-2,37 (м, 1Н), 1,49 (д, ЗН, 9-7,3Гц), 0,91 (очевидний Т, ЄН, У-6,9Гц); ЕЗМ5 т/е: 280,2 (МАН). (4Кк)-3-(2К)-2-(4-хлорфеніл)пропаноїл|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-он: У розчин (4к)-3-(4-хлорфеніл)ацетил|)-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (2,80г, 9,96бммоль) у безводному ТНЕ (8Омл) при 75. -Т89С в атмосфері аргону додали краплями 1,0М розчин МаНнМОЗ5 у ТНЕ (11,Омл, 11,О0ммоль) протягом періоду у хвилин. Після перемішування при -78 «С протягом 1 години додали Ме! (1,9мл, ЗО,Оммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1 години, а потім при -402С протягом 2 годин, загасили НОАс (3О,О0ммоль) в етері (2О0мл), профільтрували крізь Сеїйе. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок розчинили у СНоСІ» (100мл) та промили водою, а потім сольовим розчином, висушили над Мазо,, профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (5905-1090
ЕЮАсС у гексані), внаслідок чого отримали 1,58г (5,35ммоль, 5490) (д42)-3-(22)-2-(4-хлорфеніл)пропаноїл)-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,30-7,23 (м, 4Н), 5,11 (к, ЯН, 9-7,9ГцЦ), 4,35 (квінтет, 1Н, 9У-3,7Гц), 4,16-4,09 (м, 2Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 1,49 (д, с ов ЗН, 9-7,3ГЦ), 0,91 (очевидний Т, 6Н, У-6,9Гц); ЕЗМЗ т/е: 296,1 (МЕН). (25)-2-(4-фторфеніл)пропанова кислота: У розчин о (45)-3-(25)-2-(4-фторфеніл)пропаноїл|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (2,40г, 8,6бОммоль) у 16бб0мл ТНРЕ/НьЬО (3:11) при 09С додавали 3095 НьО» (7,8мл, 68,8ммоль), а потім ГІОН (722мг, 17,2ммоль). Отриману суміш перемішували при 02С протягом 2 годин, а надлишок пероксиду загасили при 02 1,5М водним Ма»зОз (5імл). Ф)
Після забуферення до рНО-10 водним Мансо з та випаровування ТНЕ допоміжний хіральний оксазолідон виділили шляхом екстракції ЕЮАс (50млх3). Водний шар підкислили ЗМ НС та екстрагували ЕЮАс. Органічний й шар промили сольовим розчином, висушили над МаоЗО»;, профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок. (О чого отримали 0,92г (5,47ммоль, 6496) (25)-2-(4-фторфеніл)пропанової кислоти; Ар --702 (С-1, МеОН): "ЯН ЯМР Ф (400МГц, СОСІв) 85 12,2-11,4 (шир, 1Н), 7,31-7,24 (м, 2Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,72 (к, 1Н, 9-7,3Гуц), 1,49 (д,
ЗН,0-7,3ГЦ); ЕЗМ5 т/е: 167,2 (М-Н)". - (25)-2-(4-хлорфеніл)пропанова кислота: У розчин (45)-3-(25)-2-(4-хлорфеніл)пропаноїл|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (678мг, 2,30ммоль) у 45мл ТНРЕ/НьЬО (3:11) при 09С додали 3095 НьО» (2,1мл, 18,4ммоль), а потім ПОН (193мг, 4,бммоль). Отриману суміш « дю перемішували при 02С протягом 2 годин, а надлишок пероксиду загасили при 02С 1,5М водним Ма»зОз (15мл). -о
Після забуферення до рНеО-10 водним Мансо з та випаровування ТНЕ допоміжний хіральний оксазолідон с виділили шляхом екстракції ЕЮАс (50млх3). Водний шар підкислили ЗМ НС та екстрагували ЕЮАс. Органічний :з» шар промили сольовим розчином, висушили над Ма5О5, профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 0,36г (1,96ммоль, 8596) (25)-2-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти; ІА|р-672 (С-1, МеОН): "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 12,2-10,8 (шир, 1Н), 7,32-7,23 (м, 4Н), 3,72 (к, 1Н, 9У-7,3Гу), 1,50 (д, ЗН, У-7,3Гу); ЕЗМЗ -І т/е: 183,2 (М-Н) 7. (2кК)-2-(4-фторфеніл)пропанова кислота: У розчин ї-о (4к)-3-((2К)-2-(4-фторфеніл)пропаноїл|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (2,59г, 9,28ммоль) у 16б0мл ТНЕ/НьЬО (о) (3:11) при 09С додали 3095 НьО» (84мл, 74,2ммоль), а потім ОН (78Омг, 18,бммоль). Отриману суміш сл 50 перемішували при 02С протягом 2 годин, а надлишок пероксиду загасили при 02С 1,5М водним Ма»зОз (54МЛ).
Після забуферення до рНеО-10 водним Мансо з та випаровування ТНЕ допоміжний хіральний оксазолідон
Ме, виділили шляхом екстракції ЕЮАс (50млх3). Водний шар підкислили ЗМ НС та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Ма5О5, профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 1,43г (8,51ммоль, 9296) (22)-2-(4-фторфеніл)пропанової кислоти; (А)р--61,52 (С-1,04, МеОН): "Н 22 ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 12,2-11,4 (шир, 1Н), 7,31-7,24 (м, 2Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,72 (Кк, 1Н, 9У-7,3ГЦ),
ГФ) 1,49 (д, ЗН, У-7,3Гц); ЕЗМ5 т/е: 167,2 (М-Н)". 7 (2кК)-2-(4-хлорфеніл)пропанова кислота: У розчин (4к)-3-((2К)-2-(4-хлорфеніл)пропаноїл|-4-ізопропіл-1,3-оксазолідин-2-ону (1,58г, 5,35ммоль) у 45мл ТНЕ/НьО во (3:11) при 09С додавали 30965 НьО» (4,9мл, 42,8ммоль), а потім ГІОН (449мг, 10,7ммоль). Отриману суміш перемішували при 02С протягом 2 годин, а надлишок пероксиду загасили при 02С 1,5М водним Ма»зОз (З1мл).
Після забуферення до рНеО-10 водним Мансо з та випаровування ТНЕ допоміжний хіральний оксазолідон виділили шляхом екстракції ЕЮАс (50млх3). Водний шар підкислили ЗМ НС та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Ма5О5, профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок 65 чого отримали 0,97г (5,27ммоль, 98905) (2К)-2-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти; (АЇр--64,82 (01,05, МеОН): тн
ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 12,2-10,8 (шир, 1Н), 7,32-7,23 (м, 4Н), 3,72 їк, 1Н, 9-7,3Гщ), 1,50 (д, ЗН, 9-7,3Гу);
ЕБЗМ5 т/е: 183,2 (М-Н) "7.
Загальна процедура для Схеми 12
Як проміжний продукт КСООН є доступним з комерційних джерел, або альтернативно його можна приготувати з різноманітних проміжних продуктів, відомих фахівцям у галузі. Наприклад, А-заміщену арилоцтову кислоту можна приготувати шляхом гідролізу відповідних А-заміщених арилацетонітрилів або А-заміщених арилоцтових естерів (Кіеи, еї а!., 1986. Тетрапеагоп 42 (15) 4095-4131 та посилання, що наведені у роботії.
Енантіометрно чисту заміщену арилоцтову кислоту можна приготувати шляхом асиметричного синтезу або ферментного кінетичного повторного розчинення (Емапз, в Авуттеїгіс Зупіпевів, ед. Моітівоп 1984. Мої 3, 70 Асадетіс Ргевзз, Мем/ Могк; Гі, еї аіІ., 2001. Тетрапедгоп: Авуттеїйгу 12, 3305-3312 та посилання, що наведені у роботії.
Енантіометрно чисту А-гідроксикарбонову кислоту можна приготувати шляхом асиметричного синтезу або кінетичного повторного розчинення |(Спапо, еї аї., 1999. Огуд. Гей. 13 2061-2063; Оепо, еї аї., 2002. 9. Ат.
Спет. ос. 124 (12) 2870-2871; Виї, еї аІ.,, 2003. Тетрапедгоп: Авуттейгу 14, 1407-1446 та посилання, що 75 наведені у роботі).
Енантіомерна чистота визначається ЯМР або ВЕРХ (РагкКег, 1991. Спет. Кеу. 91 1441-1457 та посилання, що наведені у роботі). Багато інших способів одержання кислотних проміжних продуктів відомі у літературі, та їх можуть застосовувати фахівці у галузі для їх одержання.
Загальна процедура для Схеми 13 20 Етап 1
У 25-мл круглодонну колбу помістили етилиодид (1,00ммоль, 156мг),
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід (1,00ммоль, ЗОЗмг), трет-бутоксид натрію (2,00ммоль, 192мг) та ТНЕ (5,00мл). Суміш збовтували на шейкері Огріїа!ІП ОУ-КЕМ при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очистили шляхом препаративної ТШХ Га 25 |силікагель, СНоСіо:гаміак (2,0М у метанолі) 100:5), внаслідок чого отримали бажаний продукт (28,5мг, 995 (5) вихід): "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,47 (с, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 7,01-6,95 (м, 2Н), 3,70 (К, 2Н, 9У-6,0ГЦ), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,81-2,75 (м, 2Н), 2,50-2,41 (м, 4Н), 2,09-2,01 (м, 2Н), 1,83-1,67 (м, 6Н), 1,24 (д, 7Н, У-6,0Гу), 1,08 (т, ЗН, У-6,0ГЦц).
Етап 2: Дивись Схему 9. (22) 30 Загальна процедура для Схеми 14 ю
М-(3-бромпропіл)-2,2-дифенілацетамід. У перемішувану суміш З-бромпропіламіну гідроброміду (2,91г, 13,Зммоль) у ТОмл СНЬСІ» додали 2,8мл триетиламіну (20,О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній ре) температурі протягом 10 хвилин, а потім додали дифенілацетилхлорид (2,56г, 11,1ммоль) та триетиламін (2,8мл, Ф 2О0ммоль) у СНЬСІ» (10мл). Реакційну суміш перемішували протягом 40 хвилин при кімнатній температурі, а
Зо потім розвели 200мл СНоСі». Розчин промили водною 0,5М НОСІ (100млх3), водою (5Омл), МансСоО» (насичений, в. 100мл) та Масі (насичений), висушили над Мо95О,. Внаслідок видалення розчинника отримали сирий продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку застосовували на наступному етапі без подальшого очищення (3,33Г, 91965): "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,56-7,45 (м, ЮН), 5,88-5,69 (шир, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 3,47-3,39 (м, 2), «ХК 3,35 (т, 2Н, У-6,4Гцу), 2,16-1,98 (м, 2Н). -о 70 ІМ-(4-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанамід: Суміш с 2-метил-М-І4-(4--перидиніл)феніл|Іпропанаміду (50,О0мг, 2,О0ммоль), М-(3З-бромпропіл)-2,2-дифенілацетамщу :з» (64 2мг, 0,2ммоль), К»СО»з (55,Омг, 4,0ммоль) та Маї (45,Омг, О,Зммоль) у 2мл ОМЕ перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, а потім нагрівали до 80-902С протягом 12 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та очистили шляхом препаративної ТШХ (силікагель, ЕЮАСсС/МН з (2М у Меон); 95:5), -1 внаслідок чого отримали М-І4-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанамід у вигляді безбарвної олії (15,7мг, 3295): ЕЗМ5 т/е: 498,3 (МАН) 7. со Загальна процедура для Схеми 15
Ф ІМ-(3-І4-(3З-амінофеніл)-1-піперидиніліІ)-2,2-дифенілацетамід: У25-мл круглодонну колбу, обладнану балоном з Воднем, помістили бензил /3-(1-43-І(дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамат (78,7мг, 1 0О,140ммоль), Ра/с (10мольоо, 14,8мг) та етанол (2,00Омл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при
Ге) кімнатній температурі протягом 12 годин та профільтрували крізь шар Сеїїе. Сеїйе промили метиленхлоридом (Зхб5мл), а фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили шляхом препаративної ТШХ (силікагель,
СНоСІ»:аміак (2,р0М у метанолі) 100:5), внаслідок чого отримали дво М-(3-І4-(3З-амінофеніл)-1-піперидинілІ)-2,2-дифенілацетамід: "НН ЯМР (400МГц, СОСІ) 5 7,34-7,08 (м, 15Н), о 4,59 (с, 1Н), 3,38-3,31 (м, 7Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 2,71-2,64 (м, 1Н), 2,49-2,28 (м, ЗН), 2,08-1,89 (м, ЗН), 1,84-1,49 (м, 6Н); ЕЗМ5 т/е: 428,3 (МН). ко Загальна процедура для Схеми 16 1-бром-2,4-дифтор-5-нітробензол: До суспензії 1-бром-2,4-дифторбензолу (б,Омл, 53, 0ммоль) у 60 концентрованій НьЗО, (38,5мл) при 09С додавали краплями концентровану НМО з (34,Омл), при цьому внутрішню температуру підтримували нижче 2022. Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при 09С, потім повільно виливали у льодяну воду, при цьому сильно перемішуючи. Водну фазу відокремили та екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти промили 595 водним КОН та сольовим розчином, висушили над Мазо, та концентрували, внаслідок чого отримали 12,2г (51,5ммоль, 97906) бо 1-бром-2,4-дифтор-5-нітробензолу: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 8,39 (т, 1Н, 9-7 ,4Гц), 7,13 (дд, 1Н,9У-7,7, 10,3Гц).
2-бром-1,3,5-трифтор-4-нітробензол : "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІ»в) 5 7,05-6,98 (м, 1Н); ЕЗМ5 т/е: 256,2 (МН) 7. 5-бром-2,4-дифторанілін: У розчин 1-бром-2,4-дифтор-5-нітробензолу (5,04г, 21,3ммоль) у ЕЮН (100мл), ТНЕ (5Омл), МНАСІ (насичений) (25мл) та НО (25мл) додали порошок заліза (5,0г, 89,5ммоль). Суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин та профільтрували крізь Сеїйе. Фільтрувальний шар промили Е(Ас (Зх5Омл). Фільтрат концентрували та залишок розподілили між ЕЮАс та сольовим розчином.
Органічний шар висушили над М950, та концентрували. Внаслідок очищення шляхом флеш-хроматографії (5-1095 ЕоАс/Гексан) отримали 2,6г (59905) 5-бром-2,4-дифтораніліну: ЕЗМЗ т/е: 208,2 (МАН) 7.
З-бром-2,4,6-трифторанілін: "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»з) 5 6,85-6,76 (м, 1Н), 3,78-3,51 (шир, 2Н). 70 М-(5-бром-2,4-дифторфент)-2-метилпропанамід: У розчин 2,6г (12,бммоль) 5-бром-2,4-дифтораніліну та 2,1мл (15,1ммоль) триетиламіну у 5бОбмл ТНЕ при 09С повільно додавали 1,бмл (15,1ммоль) ізобутирилхлориду.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у ЕЮОАс та промили НоО, насиченим водним Ма»СОз та сольовим розчином. Органічний шар висушили над МазоО, та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 3,Зг (11,8ммоль, 94905) то М-(5-бром-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропанаміду: ЕЗМ5 т/е: 278,1 (МАН).
М-(3-бром-2,4,6-трифторфеніл)-2-метилпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 296,3 (МАН). трет-Бутил 4-(2,4-дифтор-5-(ізобутириламіно)феніл/)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат: У 250-мл круглодонну колбу, що містила трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат (3,31г, 10,7ммоль), К»СОз (4,44г, 32,1мМмоль) та РасСпаррі (87Омг, 1,07ммоль), додали розчин
М-(5-бром-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропанаміду (3,28г, 11,8ммоль) у ОМЕ (100мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш нагрівали до 802С в атмосфері аргону протягом ночі, охолодили до кімнатної температури, профільтрували крізь СеїЩе та СеШе промили ЕЮАс (Зх2Омл). Фільтрати промили НоО (2Омл), сч сольовим розчином (20мл), висушили над Мо5О,, профільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (1095-2095 Е(ОАс/гексан), внаслідок чого отримали 2,4г (6,31ммоль, 59905) о трет-бутил 4-І(2,4-дифтор-5-(ізобутириламіно)фенілі|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату: ЕЗМ5 т/е: 379,3 (М-Н)7. трет-Бутил 4-(2,4,6-трифтор-3-(іізобутириламіно)феніл/|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат:. ЕБЗМ5 т/е: Ф) 397,6 (М-Н)". ю трет-Бутил 4-(2,4-дифтор-5-(ізобутириламіно)феніл/)|-1-піперидинкарбоксилат: Розчин трет-бутил 4-(2,4-дифтор-5-(ізобутириламіно)феніл/|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (2,40г, б,ЗІммоль) і 1095 Ра/С (о (5Б00мг) в ЕЮАс (40,Омл) і Меон (10,О0мл) гідрували (200Орзі (фунтів на квадратний дюйм)) при кімнатній ФУ температурі протягом ночі. Реакційну суміш профільтрували крізь Сеїйе і промили етанолом (Зх1Омл). Об'єднані екстракти концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 2,04г (5,34ммоль, 8595) отрет-бутил ї- 4-(2,4-дифтор-5-(іізобутириламіно)феніл|-1-піперидинкарбоксилату: ЕЗМ5 т/е: 383,2 (МАН).
ІМ-(2,4-дифтор-5-(4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанамід: У розчин трет-бутип 4-(2,4-дифтор-5-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидинкарбоксилату (6,54г, 17, ммоль) в 1,4-діоксані (40,Омл) « додавали 4М НСЇІ в 1,4-діоксані (1бОмл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом години та концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у 100мл НО та підлужили 1095 розчином КОН (50Омл). Водний шар в с екстрагували СНСІз/-РГОН (3:11, Зх15Омл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили
Із» над Мао), профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 4,72г (16,/ммоль, 98965)
М-(2,4-дифтор-5-(4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанаміду: ЕЗМ5 т/е: 283,3 (М.Н). 415 2-метил-М-(2,4,б-трифтор-3-(1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл)феніл|пропанамід: Е5ЗМ5 т/е: 299,5 (МЕН). -І 2-метил-М-(2,4,б-трифтор-3-(4-піперидиніл)феніл|пропанамід: ЕЗМ5 т/е:301, (МН).
Загальна процедура для Схеми 17 ісе) Бензил 5-бром-З-піридинілкарбамат: У суспензію 5-бромнікотинової кислоти (20,0г, 99, Оммоль) у толуолі б (200мл) додали дифенілфосфорилазид (25,бмл, 118,ммоль) та БЕБМ (16б,бмл, 118,ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин додали бензиловий спирт (15,4мл, 148,5ммоль). о Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім кип'ятили у колбі зі зворотним
Ге холодильником протягом ночі. Холодну реакційну суміш промили Н 20, МанНнсСО»з та сольовим розчином, висушили над МазО); та концентрували. Внаслідок очищення шляхом флеш-хроматографії (15-5090
ЕЮАс/Гексан) отримали 22,2г (72,5ммоль, 7395) бензил 5-бром-3-піридинілкарбамату: ЕЗМ5 т/е: 307,0 (МАН). трет-Бутилі-15-Кфенілметокси)карбоніламіно)|-З-тридил)-1,2,5,6-тетрагідропіридинкарбоксилат: ЕБЗМ5 т/е: о 410,2 (МЕН). трет-Бутилп 4-(5-аміно-3-піридиніл)-1-піперидинкарбоксилат: ЕЗМ5 т/е: 278,3 (МАН). о трет-Бутил 4-(5-(ізобутириламіно)-3-піридиніл|-1-піперидинкарбоксилат: ЕЗМ5 т/е: 348,3 (МАН). 2-метил-М-(5-(4-піперидиніл)-З-піридиніл|Іпропанамід: ЕЗМ5 т/е: 248,3 (МАН). 60 Загальна процедура для Схеми 18
Біс(4-фторфеніл)(гідрокси)оцтова кислота: До розчину, приготовленого з 10,2г КОН і 5Омл 5095 ЕЮН, додали 1,2-біс(4-фторфеніл)-1,2-етандіон (10,0г, 40,бммоль) і суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури, суміш промили етером (100мл х2). Водний шар охолодили до 02С, окислили 12М НСЇІ (20мл) та екстрагували СНЬСІ» (150млх2). Об'єднані органічні шари промили сольовим бо розчином, висушили над М95О0,;, профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 9,15г
(34,7ммоль, 8595) біс(4-фторфеніл)(гідрокси)оцтової кислоти: ЕЗМ5 т/е: 263,2 (М-Н)7.
Гідрокси|біс(4-метилфеніл)оцтова кислота: У розчин, який приготували з 10,6г КОН і 5БОомл 5095 ЕЮН, додали 1,2-біс(4-метилфеніл)-1,2-етандіон (10,0г, 42,Оммоль) і суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом
Ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш промили етером (100мл х2). Водний шар охолодили до 0гС, підкислили 12М НС (20мл) та екстрагували СНоСІ» (150млх2). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над М95О0,;, профільтрували та концентрували у вакуумі, внаслідок чого отримали 9,56г (37,Зммоль, 8995) гідрокси|біс(4-метилфеніл)|оцтової кислоти: ЕЗМ5 т/е: 255,3 (М-Н)".
Приклад 1 к
М-13-(1-(3-(Біс(4-фторфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: Приклад 1 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та М-/3-(1-(3-амінопротл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: ТН яЯМР (400МГц, СОС) 6 7,63 (с, 1Н), 7,39-7,31 (м, ЗН), 20 7,29-71,21 (м, 5Н), 7,02-6,96 (м, 4Н), 4,80 (с, 1Н), 3,40 (к, 2Н, 9-4,5Гц), 2,94 (д, 2Н, 9-10,2Гц), 2,51-2,38 (м, 4Н), 1,97 (дт, 2Н, 9-1,8, 104ГуЦ), 1,81 (м, 2Н), 1,68 (квінтет, 2Н, 9У-6,8ГцЦ), 1,59 (м, ЗН), 1,23 (д, 6Н,
У-6,9ГцЦ); ЕЗМ5 т/е: 534,3 (МН)"; Розраховано для (сіль НС) С 32На7Р2МаО»-НСІ.0,20 СНСІя: С, 65,11; Н, 6,48; М, 7,07. Знайдено: С, 65,30; Н, 6,50; М, 6,96.
Приклад 2 с 25 (8) (22) 30 ю
М-13-(1-(3-ЇЧБіс(4-хлорфеніл)ацетил|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: Приклад 2 одержали з біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти та М-(3-11-(3-амінопротл)-4-піперидинілІфеніл)-2-металпропанамідуї «(О згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: ІН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,64 (с, 1Н), 7,34-7,13 (м, 12Н), 4,75 б (с, 1Н), 3,41 (к, 2Н, 2-4,5Гщ), 2,94 (д, 2Н, 9У-102Гц), 2,51-2,40 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,68 35 (квінтет, 2Н, У-6,8Гц), 1,59 (м, ЗН), 1,25 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 566,2 (М.Н) "7. -
Приклад З
Оу ч 40 за - с ІМ-(3-14-(З-(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-2,2-дифенілацетамід: Приклад З одержали з з» дифенілацетилхлориду та М-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)ацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,70 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,32-7,20 (м, 12Н), 6,96 (т, 1Н, У-4,8Гц), 6,91 (д, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 4,87 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, 9У-6,0, 12,4ГЦ), 2,90 (д, 2Н, 9-11,6Гц), 2,43 (м, 1Н), 2,36 -1 (т, 2Н, 9У-6,4ГЦ), 2,11 (с, ЗН), 1,94 (м, 2Н), 1,76 (д, 2Н, 9-124Гц), 1,68 (т, 2Н, 9У-6,8Гц), 1,60 (дд, 2Н,
У-1,2, 8,АГц); ЕЗБМ5 т/е: 470,3 (МАН)". ре) Приклад 4
Сісти соч стін: й Я ОТ М в 1 у з в. шо ТА рев ж
ІМ-ІЗ3-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-4-метилфеніл)|-2-метилпропанамід: Приклад 4 ря одержали з дифенілацетилхлориду та М-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: "Н ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,39-7,23 (м, 12Н), 7,14 (шир, 1Н), (Ф) 7,08 (д, 1Н, У-8,4ГЦ), 6,90 (шир, 71Н), 4,91 (с, 1Н), 3,41 (дд, 2Н, 9У-6,4,124Гщ), 2,95 (д, 2Н, 9У-12,4Гу,
ГІ 2,66 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,40 (т, 2Н, 9-64ГцЦ), 2,28 (с, ЗН), 2,03-1,97 (м, 2Н), 1,74-1,62 (м, 6Н), 1,22 (д, 6Н, У-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 512,3 (МАН). 60 Приклад 5 б5 ІМ-ІЗ3-(1--3-(2,2-дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|бутанамід: Приклад 5 одержали з дифенілацетилхлориду та /-М-13-І1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,49 (с, 1Н), 7,35-7,23 (м, 12Н), 7,20 (с, 1Н), 6,95 (д, 2Н,
У-7,6ГЦ), 4,90 (с, 1), 341 (дд, 2Н, 9-56, 11,6ГцЦ), 2,94 (д, 2Н, 9У-11,6Гц), 2,48 (м, 1Н), 2,40 (т, 2Н, убагГц), 2,34 (т, 2Н, 9-7,2ГЦ), 1,98 (т, 2Н, 9-11,2Гц), 1,82-1,60 (м, 8Н), 1,02 (т, ЗН, 9У-7,2ГЦ); ЕЗБМ5 т/е: 498,3 (МЕН).
Приклад 6
ІМ-І6-(1--3-(дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-2-піридиніл|-2-метилпропанамід: Приклад б одержали з дифенілацетилхлориду та М-16-(/1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 8,07 (д, 1Н, У-8,0Гц), 7,71-7,63 (м,
ЗН), 7,42-7,23 (м, ТОН), 6,89 (д, 71Н, 9У-7,6Гц), 4,96 (с, 1), 3,41 (дд, 2Н, 9-56, 7,6Гц), 3,00 (д, 2Н,
У-11,6Гц), 2,60 (м, 1Н), 2,47 (т, 2Н, 9-6,4Гц), 2,45 (м, 1Н), 2,06-2,01 (м, 2Н), 1,89-1,64 (м, 6Н), 1,13 (д,
ЄН, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 499,3 (МАН) 7.
Приклад 7 есавов сч 29 2-(4-хлорфеніл)-2-метил-М-(3-14-ІЗ-(пропюніламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)пропанамід: Приклад гл о) одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)іпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,86 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 6ЄН), 6,96 (д, 1Н, 9У-7,8Гуц), 6,72-6,67 (м, МН), б» 20 3,42 (Кк, 2Н, 9У-7,1ГЦ), 3,31 (Кк, ЗН, 9У-54Гуц), 2,49-2,35 (м, 5Н), 2,08-195 (м, 2Н), 1,82-1,74 (м, 2Н), 1,71-1,62 (м, ЗН), 1,56 (с, 6Н), 1,24 (т, ЗН, 2-7,8Гц); ЕЗБМ5 т/е: 470,3 (МАН) "7. о
Приклад 8 «о (22) м. 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)-2-метилпропанамід: Приклад 8 одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та « 20 М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н -о с ЯМР (400МГц, СОСІї) 5 7,53 (с, 1Н), 7,32-7,24 (м, 7Н), 6,91 (д, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 6,67 (м, 1Н), 3,31 (к, 2Н, 9-5,5ГЦ), 2,92-2,85 (м, 2Н), 2,53 (септет, 1Н, 9У-6,7ГцЦ), 2,43 (тт, 1ТН, 9У-11,6, 3,0ГцЦ), 2,33 (т, 2Н, 9У-6,7Гу), з 1,91 (дт, 2Н, 9У-11,7,1,8ГЦ), 1,78-1,72 (м, 2Н), 1,65-1,59 (м, 2Н), 1,56 (с, 6Н), 1,52-1,45 (м, 2Н), 1,25 (д,
ЄН, 9У-6,7Гц); ЕБМ5 т/е: 484,3 (М-Н)"; Розраховано для (сіль НС) С овНавСІМаО».-НСІ.0,30 СНО з: С, 61,10; Н, 450 7,12; М, 7,55. Знайдено: С, 60,90; Н, 7,20; М, 7,64. -І Приклад 9 се) (22) с 50
М-(3-11-(3-Тбром(феніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: Приклад 9 одержали з (Че) бром(феніл)оцтової кислоти та /М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: ЕЗМ5 т/е: 500,0 (МАН).
Приклад 10
Ф) іме) во ІМ-І3-(1--3-(2-бром-2-фенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|Іпропанамід: Приклад 10 одержали з бром(феніл)оцтової кислоти та М-(3-(/1-(3З-амінопропіл)-4-тперидинілІфеніл)іупропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ЕЗМ5 т/е: 486,1 (МАН).
Приклад 11 б5
ІМ-(3-4-(3-(ізобутириламіно)феніл)|-1-піперидиніл/пропіл)-2,2-дифенілгептанамід: Приклад 11 одержали з 2,2-дифенілгептанової кислоти та М-(3-(І1--3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,65 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,37-7,19 (м, 1 ЇЙ), 6,88 (д, 1Н, 9-7,3ГЦ), 6,34 (т, 1Н, 9У-4,5Гц), 3,34-3,27 (м, ЗН), 2,94-2,87 (м, 2Н), 2,52 70 (септет, 1Н, У-6,9ГЦ), 2,46-2,34 (м, 4Н), 2,27 (т, 2Н, У-6,9ГЦ), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,77-1,69 (м, 2Н), 1,69-1,52 (м, 5Н), 1,30-1,20 (м, 12Н); ЕЗМ5 т/е: 568,4 (М.Н).
Приклад 12 дк
М-(3-4-І(З-(ізобутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-2,2-дифенілбутанамід: Приклад 12 одержали з 2,2-дифенілбутанової кислоти та М-73-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІ|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: ІН ЯМ (400МГц, СОС) 5 7,45 (с, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,37-7,28 (м, 8Н), 7,27-7,20 (м, ЗН), 6,89 (д, ЯН, 9У-7,4Гц), 6,43 (т, 71Н, 9-4,5ГЦ), 3,35-3,27 (м, 2Н), 2,90-2,82 (м, 2Н), 2,51 (септет, 1Н, У-6,8Гц), 2,49-2,35 (м, 4Н), 2,24 (т, 2Н, 9У-6,3ГцЦ), 1,89 (т, 2Н, 9У-10,2Гц), 1,75-1,68 (м, 2Н), 1,66-1,58 (м, 2Н), 1,57-1,45 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н, 9-6,7Гц), 1,27-1,23 (м, 2Н); ЕБМ5 т/е: 526,3 (МАН).
Приклад 13 с зо М-(3-(1-43-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|-3-метилбутанамід: Приклад 13 одержали з дифенілацетилхлориду та М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-З-метилбутанаміду згідно з процедурою, М показаною на Схемі 8: "Н ЯМР (400МГц, СОС) 6 10,79-10,51 (шир, 1Н), 8,85-8,67 (м, 1Н), 8,01-7,81 (шир, «я 1), 7,70 (д, тн, 9-7,2ГЦ), 7,47-7,14 (м, 11Н), 6,89 (д, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 5,3 (с, 1Н), 3,53-3,26 (м, 4Н), 2,96-2,80 (м, 2Н), 2,78-2,52 (м, ЗН), 2,44-2,14 (м, 2), 2,26 (д, 2Н, 9У-6,0ГЦ), 2,14-1,94 (м, ЗН), 1,94-1,76 о (м, 2Н), 1,10 (д, 6Н, 2-6,4Гц); ЕЗМ5 т/е: 512,3 (МН)"; Розраховано для (сіль НСІ) Сзз3Н.»СІМа3О».0,6ОСНоСІ»: С, ч- 67,36; Н, 7,27; М, 7,01. Знайдено: С, 67,08; Н, 7,57; М, 7,36.
Приклад 14 « ші с ;» ІМ-(3-(1--3-(2-мезитил-2-фенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|Іпропанамід: Приклад 14 одержали з мезитил(феніл)оцтової кислоти та М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)іпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: ЕЗМ5 т/е: 526,3 (МАН)". -І Приклад 15 се) (22) с 50
Ге) 2,2-дифеніл-М-(3-4-І(З--пропюніламіно)феніл|-1-піперидиніліпропіл)бутанамід: Приклад 15 одержали з 2,2-дифенілбутанової кислоти та М-(3-11-(3З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,43-7,38 (м, 1), 7,37-7,29 (м, 9Н), 7,28-7,21 (м, 4Н), 56,90 (д, 1Н, уУ-8,2Гц), 643 (т, 1Н, 9-41), 3,32 (к, 2Н, 9У-6,5Гц), 2,95-2,89 (м, 2Н), 2,45 (к, 2Н, 9-7,9Гу), 2,43-2,35 (м, ЗН), 2,27 (т, 2Н, 9У-6,5ГЦ), 2,01-1,92 (м, 2Н), 1,78-1,59 (м, 6Н), 1,24 (т, ЗН, 9У-7,9Гц), 0,79 о (т, ЗН, 9-6,5Гц); ЕЗМ5 т/е: 512,3 (МЕН). іме) Приклад 16
М-13-1-(3--(етилсульфаніл)(дифеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: Приклад 16 одержали з (етилсульфаніл)хдифеніл)оцтової кислоти та бо М-3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9:
ЕБЗМ5 т/е: 658,6 (МАН).
Приклад 17 оолвсо
ІМ-ІЗ3-(1--3-(2,2-дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|циклопропанкарбоксамід: Приклад 17 одержали з дифенілацетилхлориду та М-/3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)уциклопропанкарбоксаміду /о Згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,26-9,09 (шир, 1Н), 8,12-7,91 (шир, 1), 7,69 (д, 71Н, 9У-7,2Гц), 7,63-7,42 (шир, 1Н), 7,43-7,12 (м, 11Н), 6,88 (д, 71Н, 9-7,2Гц), 5,03 (с, 1Н), 3,53-3,27 (м, 4Н), 2,99-2,84 (м, 2Н), 2,84-2,58 (м, ЗН), 2,40-2,16 (м, 2Н), 2,16-1,98 (м, 2Н), 1,98-1,83 (м, 2Н), 1,78-1,64 (м, 1Н), 1,10-0,97 (м, 2Н), 0,90-0,76 (м, 2Н); ЕЗМ5 ш/е: 496,3 (МАН).
Приклад 18 -,
ІМ-ІЗ3-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|-2,2-диметилпропанамід: Приклад 18 одержали 720 з дифенілацетилхлориду та М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піпервдиніл|феніл)-2,2-диметилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: Т7Н яЯМР (400МГц, СОС) 5 7,51-7,41 (с, 1Н), 7,34-7,10 (м, 1ЗН), 6,99-6,80 (м, 2Н), 4,81 (с, 1Н), 3,40-3,26 (м, 2Н), 2,96-2,78 (м, 2Н), 2,50-2,25 (м, ЗН), 1,98-1,82 (м, 2Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,45 (м, 4Н), 1,23 (с, 9Н); ЕЗМ5 т/е: 512,3 (МН). сч
Приклад 19 ра І (22) зо ІМ-ІЗ3-(1--3-(дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-гаперидиніл)феніл|-3,3-диметилбутанамід: Приклад 19 одержали з дифенілацетилхлориду та /М-(3-/11-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-3,З-диметилбутанаміду згідно /-з юю процедурами, показаними на Схемі 8: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 10,73-10,50 (шир, 1Н), 8,63-8,48 (м, 1Н), «о 7,97-7,77 (шир, 7Н), 7,70 (д, ЯН, 2-7,2ГЦ), 7,45-7,11 (м, 711), 6,89 (д, ЯН, У-7,2ГЦ), 5,01 (с, 1Н), Ф 3,46-3,26 (м, 4Н), 2,97-2,77 (м, 2Н), 2,77-2,50 (м, ЗН), 2,42-2,17 (м, 2Н), 2,25 (с, 2Н), 2,14-1,94 (м, 2Н), 1,93-1,78 (м, 2Н), 1,00 (с, 9Н); ЕЗМ5 т/е: 526,4 (МН)"; Розраховано для (сіль НС) С 34НАХСІМаО».0,31 СНІ з: -
С, 68,77; Н, 7,45; М, 7,01. Знайдено: С, 68,51; Н, 7,40; М, 7,39.
Приклад 20 « ші с :з» ІМ-ІЗ3-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-4-метоксифеніл|-2-метилпропанамід: Приклад --20 одержали Кк! дифенілацетилхлориду та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метоксифеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на -1 Схемі 8: ЕЗ5М5 т/е: 528,3 (МАН).
Приклад 21
Ф соках кН я руч о 77 й Я ій «Кншк. НИ 3е) й
М-43-(1-(3-Щ42,2-614(4-фторфеніл)ацетиліІаміно)пропіл)-4-піперидинілІфеніліпропанамід: Приклад 21 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та /-М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ЕЗМ5 т/е: 520,3 (МАН).
Приклад 22
ГФ! р д іме) 60
ІМ-ІЗ3-(1--3-(дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-4-метоксифеніл|бутанамід: Приклад 22 одержали з дифенілацетилхлориду та ІМ-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл)-4-метоксифеніл)бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: ЕЗМ5 т/е: 528,4 (МАН)". 65 Приклад 23 и , вою
М-3-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-метоксифеніл)-2-метилпропанамід:
Приклад 23 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метоксифеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на 70 Схемі9: Е5М5 т/е: 564,4 (МН).
Приклад 24 й Оу.
ІМ-І3-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-4-фторфеніл|-2-метилпропанамід: Приклад 24 одержали з дифенілацетилхлориду та М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: ІН яЯМР (400МГц, СОС) 5 7,95 (с, 1), 7,47 (дд, 1Н, 9-24, вАГЦ), 7,34-7,21 (м, 11Н), 7,06 (т, ІН, У-4,8Гц), 6,91 (т, 1Н, У-10,0Гц), 4,90 (с, 1Н), 3,38 (дд, 2Н, уУ-6,0, 11,6Гц), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,74 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,36 (т, 2Н, 9-6,8ГуЦ), 1,96 (дт, 2Н, 9-2,8, 12,0Гу), 1,73-1,62 (м, 6Н), 1,20 (д, 6Н, 9-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е:516, (МН).
Приклад 25 ж сч
І ди оче й
ІМ-ІЗ3-(1--3-(дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-4-фторфеніл|Ібутанамід: Приклад 25 одержали з (22) дифенілацетилхлориду та М-(3-(1-(3З-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)бутанаміду згідно з процедурою, ю показаною на Схемі 8: "-Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,71 (с, 1Н), 7,39 (дд, ІН, 9-2,8, 6,8Гц), 7,33-7,21 (м, 11Н), 7,00 (т, ІН, 9У-5,6ГЦ), 6,92 (т, 1Н, 9У-9,2Гуц), 4,89 (с, 1Н), 3,38 (дд, 2Н, 9У-6,4, 12,0Гц), 2,91-2,88 (м, іш 2Н), 2,74 (м, 1Н), 2,36 (т, 2Н, 2-6,4Гщ), 2,29 (т, 2Н, 9У-7,6ГЦ), 1,97 (дт, 2Н, 9-24, 11,6ГцЦ), 1,77-462 (м, Фу) 8Н), 0,97 (т, ЗН, 9-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 516,3 (МАН). і -
Приклад 26 « ші . М-53-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-метоксифеніл)бутанамід: Приклад 26 а одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та
ІМ-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метоксифеніл)ібутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9:
ЕБМ5 т/е: 564,4 (МАН). -І Приклад 27 се) (22) с 50 (Че) М-43-(1-(3-Щ2,2-біс(4-фторфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)бутанамід: Приклад 27 одержали з біс(4-фторфеніл)уоцтової кислоти та /-М-(3-І1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)/бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГуц, СОСІ) 5 8,14 (с, 1Н), 7,69 (т, 1Н, 9У-5,2ГцЦ), 7,52 (с, 1Н), 7,38 (д, ЯН, 9-8,0ГцЦ), 7,30-7,27 (м, 4Н), 7,20 (т, ЯН, У-8,0ГЦ), 7,00-6,95 (м, 4Н), 6,89 (д, 1Н, о 3У-8,0ГЦ), 4,90 (с, 1Н), 3,37 (дд, 2Н, 9-6,0, 11,6Гц), 3,05 (д, 2Н, 9-11,2ГцЦ), 2,55 (т, 2Н, 9У-6,8Гц), 2,49 (м, 1Н), 2,33 (т, 2Н, 9-7 ,2Гц), 2,17 (м, 2Н), 1,79-1,69 (м, 8Н), 0,97 (т, ЗН, 9-7,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 534,4 (М.Н). о Приклад 28 65 ІМ-(3-4-І(З--(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-2,2-біс(4-фторфеніл)ацетамід: Приклад 28 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислота та М-3-(/1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)іацетаміду згідно з процедурою,
показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 6 8,25 (с, 1Н), 7,83 (шир с, 1Н), 7,41-7,85 (м, 12Н), 4,90 (с, 1), 3,36 (дд, 2Н, 9У-5,6,12,0ГЦ), 3,18 (д, 2Н, 9-11,6ГцЦ), 2,69 (т, 2Н, 2-64ГЦ), 2,53 (м, 1Н), 2,34 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,96-1,79 (м, Є6Н); ЕЗМ5 т/е: 506,4 (МАН) 7.
Приклад 29
М-16-(1-(3-ПТбіс(4-фторфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанамід: Приклад 29 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та
М-16-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,06 (д, 1Н, 9У-8,4Гц), 7,99 (м, ІН), 7,84 (с, 71Н), 7,63 (т, 1Н, 75 )-8,0Гц), 7,39-7,32 (м, 4Н), 7,03-6,97 (м, 4Н), 6,87 (д, 1Н, 9-7,6Гц), 4,91 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, 9-52, 112Гц), 3,07 (д, 2Н, 9-11,6ГуЦ), 2,62 (м, 71Н), 2,55 (т, 2Н, 9У-6,4Гц), 2,34 (м, 1), 2,16 (т, 2Н, 9У-11,2Гц), 1,93-1,73 (м, 6Н), 1,16 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 535,4 (М.Н).
Приклад 30 с
ІМ-(3-4-(3-(ізобутириламіно)феніл)|-1-піперидиніл/пропіл)-2,2-дифенілпропанамід: Приклад З0 одержали з о 2,2-дифенілпропанової кислоти та М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|Іфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,46 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,39-7,18 (м, 12Н), 6,89 (д, 1Н, 9-7,7Гщ), 6,23 (м, 1Н), 3,35 (к, 2Н, 9-64), 2,85 (д, 2Н, 9У-10,8ГЦ), 2,5 (квінтет, 1Н, 9У-7,4Гу), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,28 (т, 2Н, 9У-64ГЦ), 1,99 (с, ЗН), 1,91-1,82 (м, 2Н), 1,75-1,68 (м, 2Н), 1,65 (т, 2Н, Ц.Ф де6АГгЦ), 1,60-1,47 (м, 2Н), 1,23 (д, 6Н, 9У-7,0Гц); ЕЗМ5 т/е: 512,4 (МАН). ю
Приклад 31 (Се) (22) м. 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбоксамід: Приклад 31 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклопентанкарбонової кислота та «
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н
ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,33-7,24 (м, 7Н), 6,94 (д, 1Н, 9У-7,1Гц), 6,58-6,52 (м, Н), 3,26 ші с (К, 2Н, 9-6,1ГЦ), 2,90 (д, 2Н, 9У-10,8ГцЦ), 2,56-2,40 (м, 4Н), 2,29 (т, 2Н, 9-6,3Гц), 2,03-1,87 (м, бН), "з 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,60 (дд, 4Н, У-6,8, 4,6Гц), 1,25 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 510,4 (М.Н) "7. " Приклад 32 -І . се)
Ме М-53-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфеніл)ацетиліІаміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад «сл 20 32 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та
ІМ-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на шо Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦ, СОСІї) 5 8,09 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,59 (д, ЯН, 9-1,8Гц), 7,54-7,51 (м, 1Н), 7,32 (м, ЗН), 7,21-7,18 (м, 1Н), 6,99-6,94 (м, 5Н), 4,87 (с, 1Н), 3,36 (к, 2Н, 9У-5,8Гц), 2,92-2,97 (м, 2Н), ря 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,5 (квінтет, 71Н, 9У-7,2ГЦ), 2,37 (т, 2Н, 9-5,7ГЩ), 2,25 (с, ЗН), 2,01-1,92 (м, 2Н), 1,71-1,52 (м, 6Н), 1,16 (д, 6Н, 9-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 548,4 (МАН). (Ф; Приклад 33 іме)
Й и од,
ІМ-І(3-(1--3-(дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-2-метилфеніл|-2-метилпропанамід: Приклад 33 одержали з дифенілацетилхлориду та М-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-метилфеніл)-2-метилпропанаміду в згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: "Н яЯМР (400МГц, СОС) 6 7,49 (д, 1Н, У-8,0Гц), 7,35-7,19 (м, 11Н), 7,09-7,02 (м, ЗН), 4,90 (с, 1Н), 3,41 (дд, 2Н, 2-5,6,11,6Гц), 2,99 (д, 2Н, 9-12,8ГЦ), 2,72 (м, 1),
2,59 (м, 1), 2,43 (т, 2Н, 9У-64ГЦ), 2,19 (с, ЗН), 2,06-2,00 (м, 2Н), 1,75-1,60 (м, 6Н), 1,30 (д, 6Н,
У-6,8Гц); ЕЗБМ5 т/е: 512,5 (МАН).
Приклад 34 , ; , 70 М-(3-(1-(3-Пбіс(4-метилфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: Приклад 34 одержали з біс(4-метилфеніл)оцтової кислоти та м-(3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: 7Н
ЯМР (400МГц, СОСІв») 6 7,50 (с, 1Н), 7,29 (д, 2Н, 9У-6,1ГЦ), 7,13 (м, 8Н), 6,93 (д, 1Н, 9У-7,5Гц), 6,83-6,78 (м, 1), 7,27-7,21 (м, 7Н), 4,81 (с, 1Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 2,91 (д, 2Н, 9-11,6Гуц), 2,53-2,41 (м, 2Н), 2,36 75 (т, 2Н, 9У-6,6Гц), 2,29 (с, 6Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,78 (д, ЗН, 9У-12,9Гц), 1,67 (т, 2Н, 9У-6,6Гц), 1,62-1,56 (м, 1Н), 1,24 (д, 6Н, 9-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 526,4 (МЕН).
Приклад 35 ен
М-(3-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад 35 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та «с
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,58 (дд, 1Н, -2,8, 6,4Гц), 7,53 (с, 1Н), 7,49 (шир с, 1Н), 7,31-6,92 о (м, ТОН), 4,81 (с, 1Н), 3,40 (дд, 2Н, 9-5,6,11,2Гцщ), 2,93 (д, 2Н, 9-11,6Гуц), 2,76 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,42 (т, 2Н, 9-6,0Гц), 2,02-1,96 (м, 2Н), 1,77 (д, 2Н, 9-11,6Гуц), 1,69-1,62 (м, 4Н), 1,22 (д, Є6Н, 2-6,8Гц); Е5М5 т/е: 552,3 (МН). (22) п 36 риклад ою (Се) (22) м. 1-(4-фторфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбоксамід: Приклад 36 одержали З 1--4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та « м-(3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: 7Н
ЯМР (400МГгц, СОС) 5 7,53 (с, 1Н), 7,33 (дд, 2Н, -5,8, 3,6Гц), 7,29-7,26 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), - с 7,02-6,95 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н, 9У-7,1Гуц), 6,54-6,49 (м, 1Н), 3,26 (к, 2Н, 9У-6,5ГцЦ), 3,22-3,14 (м, 1Н), 2,90 ц (д, 1Н, 9-12,0ГЦ), 2,55-2,37 (м, 4Н), 2,29 (т, 2Н, 9У-6,5ГцЦ), 2,06 (с, 4Н), 2,00-1,90 (м, ЗН), 1,82-1,75 (м, ,» 4Н), 1,73-1,66 (м, ЗН), 1,65-1,57 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 9У-6,7Гц); ЕЗМ5 т/е: 494,3 (МАН); Розраховано для
СОН Ма3О».0,10 СНСІв.0,650 ОМЕ: С, 70,92; Н, 8,27; М, 8,64. Знайдено: С, 70,83; Н, 8,11; М, 8,93.
Приклад 37 -І ій йно. (22) г 20 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)іпропіл)упропанамід: Приклад 37 одержали з 2-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти та М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|Іфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з со процедурою, показаною на Схемі 9: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,61 (д, 2Н, 9-6,5Гц), 7,26 (с, 6Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,94 (д, 71Н, 9-7,1Гщ), 3,37-3,25 (м, 2Н), 2,89 (д, 71Н, 9У-9,6ГцЦ), 2,57-2,43 (м, 2Н), 2,37 (т, 2Н,
У-6,1Гц), 2,22-2,16 (м, 2Н), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 2Н), 1,69-1,58 (м, 4Н), 1,48 (д, ЗН, 9У-7,0Гц), 25 1,24 (д, ВН, 92-7,0ГЦ); ЕЗМ5 т/е: 470,3 (МЕН. (Ф) Приклад 38 іме) 60 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбоксамід:
Приклад 38 одержали з 1--2-хлор-4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислота та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н бо ЯМР (400МГц, СОС) 5 7,58 (с, 1Н), 7,52 (с, 1), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 71Н), 7,23 (т, 1Н,
У-8,0ГЦ), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,95-6,90 (м, 2Н), 6,00-5,94 (м, 1Н), 3,30 (к, 2Н, 9У-6,4ГцЦ), 2,92-2,84 (м, 2Н), 2,57-2,38 (м, ЗН), 2,47-2,39 (м, 1Н), 2,31 (т, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 1,95-1,73 (м, 7Н), 1,68-1,48 (м, 8Н), 1,24 (д,
ЄН, уУ-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 528,3 (МАН) 7.
Приклад 39 '
ІМ-13-(11-(3-11(3,4-дихлорфеніл)(метокси)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидинілІфеніл)-2-метилпропанамід:
Приклад 39 одержали з (3,4-дихлорфенілуметокси)оцтової кислоти та м-(3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: 7Н
ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,02-7,94 (м, 1), 7,54 (д, 2Н, 9-10,1ГЦ), 7,41 (д, 1Н, 9-8,5Гц), 7,34-7,19 (м, 4Н), 12. 6,97 (д, ЯН, 9-7,0ГЦ), 4,56 (с, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,09-3,01 (м, 2Н), 2,55-2,39 (м, 4Н), 2,17 (с, 1Н), 2,08-1,95 (м, ЗН), 1,91-1,77 (м, 4Н), 1,74-1,65 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н, 9У-6,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 520,2 (МН)7.
Приклад 40 1-(4-фторфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклогексанкарбоксамід: Приклад 40 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та с 25 М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н (о)
ЯМР (400МГц, СОСІ) 5 7,56 (с, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,05-6,96 (м, ЗН), 6,85-6,79 (м, 1Н), 3,28 (к, 2Н, 9У-6,3ГцЦ), 2,95-2,87 (м, 2Н), 2,57-2,41 (м, 2Н), 2,36-2,28 (м, 4Н), 2,06 (с, 1Н), 1,96-1,84 (м, 4Н), 1,83-1,75 (м, 2Н), 1,71-1,54 (м, 9Н), 1,24 (д, 6Н, 9-7,1Гц); ЕБМ5 т/е: 508,3 (МАН)". б зо Приклад 41 ою : (Се) (22) 35 1--2,4-дихлорфеніл)-М-(3-4-(3-(ізобутириламіно)феніл)-1-піперидиніл/пропіл)уциклопропанкарбоксамід: ге
Приклад 41 одержали з 1-2,4-дихлорфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н
ЯМР (400МГц, СОСІ) 6 7,67 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н, 9-2,0ГЦщ), 7,35 (с, 1Н), 7,28-7,19 (м, ЗН), « 408,92 (д, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 5,69-5,62 (м, 1Н), 326 (Кк 2Н, 9-6,7Гц), 2,89-2,82 (м, 2Н), 2,54 (квінтет, 1ТН, ЗХ с У-6,7ГЦ), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,32-2,26 (м, ЗН), 1,97-1,88 (м, 2Н), 1,79-1,69 (м, 4Н), 1,66-1,56 (м, 4Н), 1,24 й (д, 6Н, У-6,7Гц), 1,05-1,01 (м, 1Н); ЕЗМ5 т/е: 516,2 (М-Н)"; Розраховано для С овНавСі»М3О».0,048 СНО»: С, "» 64,51; Н, 6,76; М, 8,05. Знайдено: С, 64,51; Н, 6,60; М, 8,15.
Приклад 42 45 -І се) (22) 2-(4-фторфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)іпропіл)упропанамід: Приклад 42 одержали з о 2-(4-фторфеніл)пропанової кислоти та М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|Іфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з (Че) процедурою, показаною на Схемі 9: "Н ЯМР (400МГц, СОС) 5 7,58 (с, 2Н), 7,32-7,22 (м, 4Н), 7,01-6,92 (м,
ЗН), 6,90-6,83 (м, 1Н), 3,50 (к, 71Н, 9-7,1Гц), 3,39-3,26 (м, 2Н), 2,93-2,86 (м, 71Н), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,40-2,34 (м, 2Н), 2,16 (с, 1), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 2Н), 1,72-1,54 (м, 4Н), 1,49 (д, ЗН, дЕт7,ОГу), 1,24 (д, 6Н, 9У-7,0Гц); ЕЗМ5 т/е: 454,3 (МН); Розраховано для С27НавбЕМ»аО»-1,1 СНЗОН: С, 69,04; Н, о 8,33; М, 8,60. Знайдено: С, 69,06; Н, 8,61; М, 8,79.
Приклад 43 іме) в ТОД 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклобутанкарбоксамід: Приклад 43 одержали З 1--4-хлорфеніл)циклобутанкарбонової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: /Н 65 ЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,56 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,34-7,21 (м, 6Н), 6,93 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 2,94-2,86 (м, 2Н), 2,86-2,76 (м, 2Н), 2,57-2,37 (м, 4Н), 2,33-2,26 (м, 2Н), 2,12-2,02 (м, 1Н),
1,97-1,87 (м, ЗН), 1,82 (с, 1Н), 1,79 (с, 1Н), 1,70-1,56 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 9-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 496,3 (МН);
Розраховано для СооНзвСІМаО».0,550 СНІ»: С, 63,18; Н, 6,92; М, 7,48. Знайдено: С, 63,22; Н, 6,90; М, 7,48.
Приклад 44 1-«4-хлорфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніліпропіл)уциклопропанкарбоксамід: Приклад
Од одержали з 1--4-хлорфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: /Н
ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 5 7,47 (с, 1), 7,40 (с, 1Н), 7,36-7,30 (м, 5Н), 7,27-7,20 (м, 71Н), 6,93 (д, 1Н,
У-7,6ГЦ), 5,70-5,63 (м, 71), 3,24 (к, 2Н, 9У-6,6ГцЦ), 2,84 (д, 2Н, 2-11,4ГЦ), 2,52 (квінтет, 1Н, 4-7,2ГЦ), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,26 (т, 2Н, 9-7,2Гцщ), 1,92 (т, 2Н, 9-11,6ГЦ), 1,75 (д, 2Н, 9У-12,5ГЦ), 1,65-1,53 (м, 6Н), 1,25 (д, 6Н, 9У-7,2Гц), 1,00 (к, 2Н, 9-2,9Гц); ЕЗБМ5 т/е: 482,3 (МН)"; Розраховано для С о8НавСІМаО».0,540
СН.СІ,: С, 64,93; Н, 7,08; М, 7,96. Знайдено: С, 65,00; Н, 7,22; М, 7,81,
Приклад 45 пливе вий 1--4-хлорфеніл)-М-(3-14-(3-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)уциклогексанкарбоксамід: Приклад с 45 одержали з 1-«-4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н о
ЯМР (400МГц, СОСІ) 85 7,57 (с, 1), 7,52 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,30-7,21 (м, 4Н), 6,93 (д, 1Н,
У-7,2Гуц), 6,88-6,83 (м, 1Н), 3,28 (к, 2Н, 9-5,6Гц), 2,95-2,88 (м, 2Н), 2,56-2,41 (м, 2Н), 2,35-2,26 (м, ЗН), 2,07 (с, 1Н), 1,96-1,84 (м, 4Н), 1,83-1,76 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 1ОН), 1,24 (д, 6Н, 9-7,1Гц); ЕЗБМ5 т/е: 524,3 (МАН). (о)
Приклад 46 ю (Се) (22)
М-(3-14-(4-фтор-3-(ізобутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-2-(4-фторфеніл)пропанамід: Приклад 46 її" одержали з 2-(4-фторфеніл)пропанової кислоти та
М-15-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,38-8,23 (м, 1Н), 7,48-7,27 (м, ЗН), 7,13-6,94 (м, 4Н), 6,94-6,82 (м, « 1Н), 3,62-3,46 (м, 1Н), 3,41-3,26 (м, 2Н), 3,17-3,03 (м, 1Н), 3,02-2,91 (м, 1Н), 2,67-2,35 (м, 4Н), 2,24-1,97 З т0 (м, 2Н), 1,95-1,62 (м, 6Н), 1,49 (д, ЗН, 9У-7,2Гц), 1,27 (д, 6Н, 9У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 472,4 (МАН). с Приклад 47
І» -І 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-І4-фтор-3-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопропанкарбоксамід: ї-о Приклад 47 одержали З 1--4-хлорфеніл)циклопропанкарбонової кислоти та
Ге») М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на сл 50 Схемі 9: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,32-8,18 (м, 1Н), 7,43-7,25 (м, 5Н), 7,08-6,93 (м, 1Н), 6,93-6,79 (шир, 1Н), 5,74-5,59 (шир, ІН), 3,35-3,15 (м, 2Н), 3,93-2,75 (м, 2Н), 2,65-2,49 (м, 71Н), 2,49-2,34 (м, 1Н),
Ме, 2,34-2,19 (м, 2Н), 2,00-1,83 (м, 2Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,48 (м, 4Н), 1,36-1,17 (м, 2Н), 1,27 (д, 6Н,
У-6,8Гц), 1,0 (с, 2Н); ЕЗБМ5 т/е: 500,3 (МаН)"; Розраховано для (сіль НС) С о8Нав6СІ»ЕМа5О».0,45 СНСІв: С, 57,85; Н, 6,22; М, 7,11. Знайдено: С, 57,61; Н, 6,37; М, 7,30.
Приклад 48
ГФ) е іме) 60
М-(5-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфеніл)ацетиліІаміно)пропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад 48 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на 65 Схемі 9: ЕЗМ5 т/е: 552,3 (МАН).
Приклад 49
; савевя 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-(І4-фтор-3-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)-2-метилпропанамід:
Приклад 49 одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на 70 Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,34-8,20 (м, 1Н), 7,46-7,14 (м, 5Н), 7,10-6,95 (м, 1Н), 6,92-6,77 (шир, 1Н), 6,74-6,59 (шир, 7Н), 3,39-3,25 (м, 2Н), 3,00-2,82 (м, 2Н), 2,67-2,51 (м, 1Н), 2,51-2,40 (м, 1Н), 2,40-2,27 (м, 2Н), 2,03-1,86 (м, 2Н), 1,85-1,71 (м, 2Н), 1,71-1,57 (м, 4Н), 1,56 (с, 6Н), 1,27 (д, БбН, у-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 502,3 (МАН).
Приклад 50 дов
М-(6-(1-(3-ПЦбіс(4-хлорфеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанамід: Приклад 50 одержали з біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти та
М-16-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,06 (д, ІН, 9У-8,0ГцЦ), 7,96 (шир с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н, 9-8,4ГЦ), 7,31-7,26 (м, 8Н), 6,88 (до, ІН, 4-0,8, 7,6Гц), 4,84 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, 4-5,6, 11,6Гц), 2,99. КМ 29 (д, 2Н, 9-11,6Гц), 2,59 (м, 1Н), 2,47 (т, 2Н, 9-6,0Гц), 2,28 (м, 1Н), 2,07-2,00 (м, 2Н), 1,89 (дд, 2Н, 9-2,0, о 12,4Гу), 1,76-1,67 (м, 4Н), 1,14 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 567,3 (МАН) 7.
Приклад 51 (22)
Шоу ою (Се)
ІМ-(3-4-(4-фтор-3-(іізобутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-2,2-дифенілпропанамід: Приклад 51 Ф одержали Кк! 2,2-дифенілпропанової Кислоти та
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на -
Схемі 9: "Но ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,27-8,13 (м, 1Н), 8,04 (с, 71Н), 7,62 (с, 71Н), 7,50-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,16 (м, 7Н), 7,12-6,90 (м, 2Н), 6,79-6,60 (шир, 1Н), 4,94-4,61 (шир, 1Н), 3,60-3,22 (м, 4Н), 2,89-2,76 (м, 2Н), 2,76-2,55 (м, 4Н), 2,55-2,34 (м, ЗН), 2,14-1,82 (м, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,26 (д, 6Н, У-64Гц); Е5М5 « т/е: 530,4 (МаН)"; Розраховано для (сіль НСЇ) С з3НАСІЕМаО».0,24СНСІя.0,96НьЬО: С, 65,23; Н, 7,11; М, 6,86. -о с Знайдено: С, 64,96; Н, 7,36; М, 6,87. й Приклад 52 и?
Я ее
М-(3-(1-(3-ПЦбіс(4-хлорфеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад (22) 52 одержали з біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти та сл 50. М-13-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 5 7,65 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 9-2,4ГЦ), 7,53 (т, 1Н, 9-4,8Гц), 7,28-7,22 (м, с 8Н), 7,12 (дд, 1Н, 9У-2,0, 8,4ГцЦ), 7,03 (д, 1Н, 9У-8,0ГЦ), 4,80 (с, 1Н), 3,36 (дд, 2Н, 9У-6,0, 11,6ГЦ), 2,91 (д, 2Н, 9-14,0ГЦ), 2,64 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,38 (т, 2Н, 9-5,6Гц), 2,24 (с, ЗН), 2,00-1,93 (м, 2Н), 1,70-1,56 (м, 6Н), 1,16 (д, ЄН, 9У-7,2Гу); ЕЗМ5 т/е: 580,3 (МАН). 29 Приклад 53
Ф) то бро 60
М-43-(1-(3-Щ2,2-біс(4-хлорфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)бутанамід: Приклад 53 одержали з біс(4-хлорфеніл)уоцтової кислоти та /М-73-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілібутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,67 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49 (шир с, 1Н), 7,28-7,21 (м, ТОН), 6,91 (м, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 3,38 (дд, 2Н, 9-6,0, 11,6Гц), 2,93 (д, 2Н, 9У-11,6Гу), 65 2,46 (м, 1), 2,41 (т, 2Н, 9-60Гщ), 2,31 (т, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 1,96 (дт, 2Н, 9-1,6,12,0ГЦ); 1,82-1,66 (м, 6Н), 1,58-1,54 (м, 2Н), 0,98 (т, ЗН, У-7,6Гц); ЕЗМЗ т/е: 566,3 (МАН) 7. -д42-
Приклад 54
М-(3-(1-(3-Пбіс(4-хлорфеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад 54 одержали з біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на 70 Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 5 7,62-7,57 (м, ЗН), 7,27 (с, 8Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1Н, У-8,8, 10,0ГЦ), 4,78 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, 9У-6,0,11,6ГЦ), 2,93 (д, 2Н, 9-11,6Гцщ), 2,77 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,42 (т, 2Н, 9У-6,0ГЦЩ), 1,99 (дт, 2Н, 9-1,6, 11,6Гцщ), 1,77 (д, 2Н, 9У-11,2ГЦ), 1,69-1,61 (м, 4Н), 1,22 (д, 6Н, у-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 584,2 (МАН).
Приклад 55
ІМ-(3-4-І(З--(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-2,2-біс(4-хлорфеніл)ацетамід: Приклад 55 одержали з біс(4-хлорфеніл)оцтової кислота та М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліацетаміду згідно з процедурами, показаними на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 7,48 (с, 1Н), 7,39 (шир с, 1Н), 7,31-7,22 (м, 11), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, 9-64, 12,0Гщ), 2,97 (д, 2Н, 9-10,0Гц), 2,49 (м, 1Н), 2,44 (т, 2Н, 9-6,АГЦ), 2,17 (с, ЗН), 2,05-1,99 (м, 2Н), 1,83 (д, 2Н, 9-13,2Гц), 1,71 (м, 2), 1,01 (м, М 29 2Н);ЕВЗМ5 т/е: 538,3 (МН). о
Приклад 56 в оо Ф ю
ІМ-(5-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-2-фторфеніл|-2-метилпропанамід: Приклад 56 одержали з дифенілацетилхлориду та М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)-2-метилпропанаміду і-й згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: ІН яЯМР (400МГц, 20300) 5 7,80-7,64 (м, 1Н), 7,37-7,09 (м, 12Н), (о) з 7,08-6,98 (м, 7Н), 6,98-6,88 (шир, 7Н), 4,90 (с, 1Н), 3,47-3,33 (м, 2Н), 3,33-3,18 (м, 2Н), 3,01-2,81 (м, М 4Н), 2,81-2,69 (м, 1Н), 2,69-2,54 (м, 1Н), 2,10-1,66 (м, 6Н), 1,10 (д, 6Н, 9У-6,4Гц); ЕЗБМ5 т/е: 516,4 (МЕН)";
Розраховано для (сіль НС) С з2НаеСІРМаО».0,16СНСІз: С, 67,68; Н, 6,92; М, 7,36. Знайдено: С, 67,43; Н, 6,85; М, 7,17.
Приклад 57 « - с ;»
М-43-(1-(3-Щ2,2-біс(4-хлорфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанамід: Приклад 57 одержали -І з біс(4-хлорфеніл)уоцтової кислоти та /М-(3-/11-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду згідно з со процедурою, показаною на Схемі 10: ЕЗМ5 т/е: 552,2 (МАН)"7.
Приклад 58 (22) я вч с шаодя «с 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-ІЗ-«(пропіоніламіно)феніл|-1-піперидиніліпропіл)уциклобутанкарбоксамід: Приклад 58 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклобутанкарбонової кислоти та
ІМ-І-Т3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніліпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: Е5М5 т/е: 482,3 (МЕН)". о Приклад 59 бо С и. 2-метил-М-І3-(1-43-Ктрифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|Іпропанамід: Приклад 59 одержали з трифенілоцтової кислоти та /М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)2-метилпропанаміду згідно з б5 процедурою, показаною на Схемі 9: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,40 (д, 2Н, 9У-10,8Гц), 7,32-7,17 (м, 17Н), 6,87 (д, 1Н, 9У-7,7Гц), 6,32-6,26 (м, 1), 3,41 (к, 2Н, 9У-6,0ГцЦ), 2,83 (д, 2Н, 9У-10,5Гц), 2,48 (квінтет, 1Н,
У-6,7ГЦ), 2,43-2,33 (м, 1Н), 2,26 (т, 2Н, 9У-6,7ГЦ), 1,89 (т, 2Н, 9У-11,5ГЦ), 1,73-1,62 (м, 4Н), 1,56-1,44 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н, 9У-6,7Гц); ЕЗМ5 т/е: 574.3 (МН)"; Розраховано для С з8Н4зМаО».0,730СНСІя: С, 70,38; Н, 6,67; М, 6,36. Знайдено: С, 70,42; Н, 6,57; М, 6,47.
Приклад 60 1-(4-фторфеніл)-М-(3-14-ІЗ-«(пропіоніламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбоксамід: Приклад 60 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: Е5БМ5 т/е: 480,4 (МЕН).
Приклад 61 1-(4-фторфеніл)-М-(3-14-ІЗ-«(пропіоніламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклогексанкарбоксамід: Приклад 61 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: Е5БМ5 т/е: 494,4 (МАН). с в Приклад 62
Я от Й 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-ІЗ-«(пропіоніламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбоксамід: Приклад 62 (22) одержали з 1--4-хлорфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та ю
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: Е5БМ5 т/е: 496,4 (МН). о
Приклад 63 Ф
Дон ї- 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-ІЗ-«(пропіоніламіно)феніл|-1-піперидиніліпропіл)уциклопропанкарбоксамід: Приклад 63 « одержали з 1--4-хлорфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти та З
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: Е5БМ5 т/е: с 468.3 (Мін). з Приклад 64 -І о 2-(4-фторфеніл)-М-(3-4-ІЗ-(пропіоніламіно)феніл|-1-піперидиніліпропіл)упропанамід: Приклад 64 одержали з 2-(4-фторфеніл)упропанової кислоти та /М-3-11-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду згідно з
Фо процедурою, показаною на Схемі 10: ЕЗМ5 т/е: 440,4 (МАН). с 50 Приклад 65 о рани
ІЧ-І5-(1--3-(дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-2-фторфеніл|Ібутанамід: Приклад 65 одержали з дифенілацетилхлориду та М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)бутанаміду згідно з процедурою,
Ф) показаною на Схемі 8: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,33-8,18 (м, 1Н), 7,49-7,10 (м, 12Н), 7,10-6,93 (м, 1Н), о 6,90-6,76 (шир, 1Н), 4,87 (с, 71Н), 3,44-3,28 (м, 2Н), 3,06-2,89 (м, 2Н), 2,56-2,40 (м, ЗН), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,13-1,93 (м, 2Н), 1,86-1,52 (м, 8Н), 1,01 (т, ЗН, У-7,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 516,6 (МАН)"; Розраховано для (сіль 60 НОСІ) СзоНзоСІєМ»аО».0,25СНСІз.1,00Н20: С, 64,49; Н, 6,93; М, 6,99. Знайдено: С, 64,23; Н, 7,21; М, 6,99.
Приклад 66 ". й іме
1-(4-фторфеніл)-М-(3-14-І6-(ізобутириламіно)-2-піридиніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбоксамід:
Приклад 66 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
ІМ-16-(1-(3-амінопропіл)-4-тперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "НН ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 8,06 (д, 1Н, 9У-8,4Гц), 7,79 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н, 9У-7,2Гц), 6,53 (шир с, 1Н), 3,27 (дд, 2Н, 9-6,0, 12,4Гц), 2,94 (д, 2Н, -14,0Гц), 2,54-2,48 (м, 4Н), 2,32 (т, 2Н, 9У-6,4ГцЦ), 1,99-1,60 (м, 14Н), 1,25 (д, 6Н, 9У-7,2ГЦ); Е5БМ5 т/е: 495,3 (Ман) х,
Приклад 67 оо боук 1-«4-хлорфеніл)-М-(3-14-І6-(ізобутириламіно)-2-піридиніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклогексанкарбоксамід:
Приклад 67 одержали з 1-«-4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-16-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІЗ) 5 8,06 (д, 1Н, уУ-8,4ГЦ), 7,78 (шир с, 1Н), 7,65 (т, 1Н, У-8,0Гу), 7,40-7,38 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 2Н), 6,88 (д, 2Н, 9У-7,6Гц), 3,29 (дд, 2Н, 9У-6,0, 11,6Гц), 2,96 (м, 2Н), 2,56-2,49 (м, 2Н), 2,36-2,30 (м, 4Н), 2,00-1,75 (м, 8Н), 1,64-1,59 (м, 8Н), 1,25 (д, 6Н, У-6,8ГЦ); ЕЗБМ5 т/е: 525,3 (МЕН).
Приклад 68 іксмаововя Га | | | | | | | | | о 1-(4-фторфеніл)-М-(3-14-І6-(ізобутириламіно)-2-піридиніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклогексанкарбоксамід:
Приклад 68 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
ІМ-16-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанамід згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,07 (д, 1Н, У-8,0Гц), 7,79 (шир с, 1Н), 7,66 (т, ІН, У-8,0Гц), 7,45-741 (м, ФІ 2Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н, 9У-7,6Гц), 6,85 (шир с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 9У-6,0, 12,0Гцщ), 2,97 (д, 2Н, ю
У-11,6Гц), 2,57-2,50 (м, 2Н), 2,37-2,32 (м, 4Н), 2,01-1,77 (м, 8Н), 1,65-1,60 (м, 8Н), 1,27 (д, ЄН, 9-7,2Гц);
ЕБЗМ5 т/е: 509,3 (МАН). ке,
Приклад 69 б й Ж уч й
М-(3-4-І(З-(бутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-1--4-хлорфеніл)уциклопропанкарбоксамід: Приклад 69 « одержали Кк) 1--4-хлорфеніл)циклопропанкарбонової кислоти та - с М-«3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР "» (400МГц, СОС) 5 7,53 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,36-7,34 (м, 5Н), 7,24 (т, 1Н, У-8,0ГцЦ), 6,94 (д, 1Н, " 9У7,6Гу), 5,69 (шир с, 1Н), 3,25 (дд, 2Н, 9У-6,8, 12,8Гц), 2,87 (д, 2Н, 9У-11,6Гц), 2,44 (м, 1Н), 2,35 (т, 2Н,
У-7,2ГцЦ), 2,29 (т, 2Н, 9-6,8Гцщ), 1,95 (т, 2Н, 9У-11,2ГЦ), 1,80-1,74 (м, 4Н), 1,63-1,59 (м, 6Н), 1,03-1,00 (м, 5Н);ЕБМ5 т/е: 482,3 (МН). це. Приклад 70 (Се) х. (22) ще Ми Оу
Ме, ІМ-(3-4-І(З--(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-1--4-фторфенілциклогексанкарбоксамід: Приклад -( 70 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніліацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР 52 (4ООМГц, СОС) 5 7,47 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 2Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н,
ГФ) У7,2Гу), 6,77 (шир с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 9-5,6,11,6Гц), 2,95 (д, 2Н, 9-11,6Гц), 2,49 (м, 1Н), 2,34 (т, 4Н, юю У-6,4Гц), 2,19 (с, ЗН), 1,99-1,80 (м, 6Н), 1,73-1,60 (м, 10Н); ЕЗМ5 т/е: 480,3 (М.Н).
Приклад 71
ІМ-(3-4-(З--«ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-1--4-хлорфенілциклопропанкарбоксамід: Приклад (71 одержали з 1--4-хлорфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти та 65 М-А3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІ5) 65 7,51 (с, 1Н), 7,39-7,34 (м, 6Н), 7,26 (т, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 6,96 (д, 1Н, 9У-7,6Гуц), 5,68 (шир с, 1), 3,26 (дд, 2Н, 9У-6,8, 12,8Гц), 2,88 (д, 2Н, 9-13,2ГцЦ), 2,45 (м, 1Н), 2,30 (т, 2Н, 9У-7,2Гц), 2,19 (с,
ЗН), 1,96 (т, 2Н, 9-11,6ГЦ), 1,78 (д, 2Н, 9У-12,8ГЦ), 1,65-1,58 (м, 6Н), 1,02 (дд, 2Н, 9У-3,6, 6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 454,2 (МАН).
Приклад 72
ІМ-(3-4-(З-(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-1-(4-фторфеніл)циклопентанкарбоксамід: Приклад 72 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
М-І-«3-(/1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,44 (с, 1Н), 7,38-7,25 (м, 5Н), 7,03-6,97 (м, ЗН), 6,49 (шир с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 9-56, 12,0Гц), 2,98-2,94 (м, 2Н), 2,55-2,49 (м, ЗН), 2,33 (т, 2Н, 9У-6,8ГцЦ), 2,20 (с, ЗН), 2,01-1,95 (м, 4Н), 79 1,86-0,162 (м, 1ОН); ЕЗМЗ т/е: 466,2 (МАНІ.
Приклад 73
Й Око, 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-І(І6-(ізобутириламіно)-2-піридиніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклобутанкарбоксамід:
Приклад 73 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклобутанкарбонової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 5 8,07 (д, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,78 (шир с, 1Н), 7,66 (т, 71Н, 9У-7,6Гу), с 29 7,37-1,32 (м, 4Н), 6,90 (д, 71Н, 9У-7,6Гц), 6,65 (шир с, 71Н), 3,30 (дд, 2Н, 9У-5,6, 11,6Гц), 2,98 (д, 2Н, (У
У-11,2Гц), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,58-2,43 (м, 4Н), 2,36 (т, 2Н, 9У-6,4ГцЦ), 2,10-1,96 (м, 4Н), 1,92-1,78 (м, 4Н), 1,64 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗБМ5 т/е: 497,2 (МАН). п 74 риклад б» й Од де їй (Се)
ІМ-(3-4-(З--(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-1-(4-хлорфенілциклобутанкарбоксамід: Приклад 74 б одержали з 1--4-хлорфеніл)циклобутанкарбонової кислоти та
М-(3-11-(З-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)лацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР їК- (400МГц, СОС) 5 7,55 (с, 1Н), 7,36-7,26 (м, 7Н), 6,97 (д, 1Н, 9У-7,2Гц), 6,50 (шир с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 35-6,0, 12,0Гц), 2,98-2,95 (м, 2Н), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,53-2,42 (м, ЗН), 2,34 (т, 2Н, 9У-6,4Гц), 2,20 (с, ЗН), 2,15-1,82 (м, 6Н), 1,74-0,161 (м, 4Н); ЕЗМ5 т/е: 468,2 (МЕН). «
Приклад 75 ші с ;»
ІМ-(3-4-І(З--(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-1--"4-хлорфеніл)циклогексанкарбоксамід: Приклад (75 - 45 одержали з 1-«-4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніліацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (Се) (400МГц, СОСІї) 8 7,47 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,32-7,25 (м, 4Н), 6,96 (д, 1Н, 9У-7,2Гу),
ФУ 6,81 (шир с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 9-5,6,11,6Гц), 2,94 (д, 2Н, 9У-12,4Гц), 2,49 (м, 1Н), 2,34 (т, 4Н, уУ-64Гу), 2,20 (с, ЗН), 1,99-1,81 (м, 6Н), 1,72-1,55 (м, 10Н); ЕЗМ5 т/е: 496,2 (МН). 1 Приклад 76 наве ох 99 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-І6-(ізобутириламіно)-2-піридиніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопропанкарбоксамід:
ГФ) Приклад 76 одержали з 1--4-хлорфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти та т М-16-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,06 (д, 1Н, 9У-8,0ГЦ), 7,83 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н, 9-7,6Гц), 7,38-7,33 во (м, 4), 6,89 (д, 1Н, 9-7,6Гц), 5,8 (шир с, 71Н), 3,26 (дд, 2Н, 7У-6,0, 124ГЦ), 2,90 (д, 2Н, 9-11,6Гу), 2,58-2,52 (м, 2Н), 2,31 (т, 2Н, 9У-6,8Гц), 1,99 (т, 2Н, 9-12,0ГЦ), 1,85 (д, 2Н, 9У-12,8ГЦ), 1,70-1,59 (м, 6Н), 1,28 (д, 6Н, 9У-6,8Гц), 1,01 (дд, 2Н, У-3,6, 6,4Гц); ЕЗМ5 т/е: 483,3 (МАН).
Приклад 77 б5
95 ІМ-(3-(1-(3-Щ2-(4-хлорфеніл)пропаноїл|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)бутанамід: Приклад 77 одержали з 2-(4-хлорфеніл)упропанової кислоти та /М-(3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілібутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,56 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,30-7,27 (м, 6Н), 6,96 (м, 2Н), 3,51 (к, 1Н, 9У-7,2Гц), 3,50-3,30 (м, 2Н), 3,02 (д, 1Н, 9У-10,8ГцЦ), 2,92 (д, 1Н, 9У-13,6Гу), 70 2,50 (м, 1Н), 2,41-2,34 (м, 4Н), 1,99-1,94 (м, 2Н), 1,86-1,58 (м, 8Н), 1,51 (д, ЗН, 9У-7,2Гц), 1,02 (т, ЗН,
У-7,6Гц); ЕЗБМ5 т/е: 470,3 (МАН).
Приклад 78 75 Ото у
ІМ-(3-4-І(З--(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-1--4-хлорфенілциклопентанкарбоксамід: Приклад 78 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)ацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,44 (с, 1Н), 7,34-7,26 (м, 7Н), 6,97 (д, 1Н, 9У-7,6Гц), 6,54 (шир с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 35-5,6,12,0ГЦ), 2,95 (д, 2Н, 9У-12,0Гц), 2,54-2,48 (м, ЗН), 2,33 (т, 2Н, 92-6,8ГЦ), 2,20 (с, ЗН), 2,00-1,95 (м,
АН), 1,84-1,60 (м, 10Н); ЕБМ5 т/е: 482,2 (МАН).
Приклад 79 ох о ах (о)
ІМ-(3-14-(З3-(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)-2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад 79 одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та М-(3-(1--3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)іацетаміду о зо згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,43 (с, 2Н), 7,34-7,25 (м, 6Н), 6,95 (д, 1Н, 9У-7,2Гц), 6,65 (шир с, 1Н), 3,33 (дд, 2Н, 9У-6,0, 12,0Гц), 2,92 (д, 2Н, 9У-12,0Гц), 2,45 (м, 1Н), 2,36 о (т, 2Н, 9-6,0Гц), 2,20 (с, ЗН), 1,94 (т, 2Н, 9-124Гц), 1,78 (д, 2Н, 9-13,2Гц), 1,65 (м, 2Н), 1,57 (с, 6Н), «о 1,55-1,46 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 456,2 (МАН). Ф
Приклад 80 і -
Кор
М-13-(1-(3-Щ2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|Іфеніл)бутанамід: Приклад 80 « 0 одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та Ж: с М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|Іфеніл)бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: ЕБМ5 т/е: й 484,3 (МАН). и"? Приклад 81 -І о 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-І5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл/|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбоксамід:
Ге»! Приклад 81 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та сл 50. М-13-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 7,44 (д, 1Н, 9У-2,0ГЦ), 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,09 (д, і3е) 1Н, У-8,0ГЦ), 6,50 (шир с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, У-6,4,12,0Гц), 2,92 (д, 2Н, 9У-11,6Гц), 2,66 (м, 1Н), 2,54-2,48 (м, ЗН), 2,33-2,29 (м, БН), 2,03-1,94 (м, 4Н), 1,83-1,59 (м, ТОН), 1,26 (д, 6Н, 9У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 524,3 (МАН) 7.
Приклад 82 о ЗБ Ос іме) 2-метил-Іч-(6-(1--3-Ктрифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-2-піридиніл|пропанамід: Приклад 82 60 одержали з трифенілоцтової кислоти та М-/6-(/1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ІН ЯМ (400МГуц, СОСІ») 5 8,05 (д, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,81 (с, 1Н), 7,63 (т, ЛН, УуУ-7,6ГЦ), 7,30-7,24 (м, 15Н), 6,84 (д, 1Н, 9-7,2Гц), 6,33 (шир с, 71Н), 3,44 (дд, 2Н, 3-6,4,12,4ГЦ), 2,89 (д, 2Н, 9-11,6ГЦ), 2,57-2,49 (м, 2Н), 2,31 (т, 2Н, 9У-68ГЦ), 1,95 (т, 2Н, 9У-12,0Гу), 1,79-1,58 (м, 6Н), 1,27 (д, 6Н, 9У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 575,3 (МАН) 7. бо Приклад 83 ооо 95 М-(3-4-(6-(ізобутириламіно)-2-піридиніл)|-1-піперидиніл/пропіл)-2,2-дифенілпропанамід: Приклад 83 одержали Кк! 2,2-дифенілпропанової Кислоти та
М-16-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,05 (д, 1Н, 9У-8,0ГЦ), 7,80 (с, 1Н), 7,63 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,35-7,24 70 (м, ТОН), 6,85 (д, 71Н, 9У-8,0ГцЦ), 6,26 (т, 1Н, У-4,8ГЦ), 3,38 (дд, 2Н, 9У-6,4,12,4ГЦ), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,55-2,48 (м, 2Н), 2,32 (т, 2Н, 9У-68ГЦ), 2,00 (с, ЗН), 1,96 (т, 2Н, -11,2ГЦ), 1,79 (д, 2Н, 9-11,6Гу), 1,72-1,61 (м, 4Н), 1,27 (д, 6Н, 6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 513,3 (МН).
Приклад 84 бод 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-І6-(ізобутириламіно)-2-піридиніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбоксамід:
Приклад 84 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклопентанкарбонової кислота та
М-16-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 8,07 (д, 1Н, 9У-8,4ГЦ), 7,81 (с, 1Н), 7,66 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н, У-6,8Гц), 6,60 (шир с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 9-5,6, 12,0Гц), 2,95 (д, 2Н, 9-11,6Гц), 2,55-2,49 (м, 4Н), 2,33 (т, 2Н, 9У-6,4Гц), 2,00-1,61 (м, 14Н), 1,26 (д, 6Н, У-6,8ГЦ); ЕЗБМ5 ту/е: 511,3 (МАН)". Га
Приклад 85 о ох 1-«4-хлорфеніл)-М-(3-14-І5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл/)|-1-піперидиніл/пропіл)/уциклогексанкарбоксамід: ю
Приклад 85 одержали З 1--4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-«3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 7,46 (д, 1Н, 9У-1,6Гц), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,31-7,21 (м, 4Н), 7,08 (д, Ге! 1Н, 9-8,0Гу), 6,78 (шир с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 9-6,0,12,0Гщ), 2,93 (д, 2Н, 9У-11,6Гуц), 2,65 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,34-2,30 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,00-1,88 (м, 4Н), 1,74-1,59 (м, 12Н), 1,25 (д, БН, 9-6,8ГЦ); ЕЗМУ т/е: в 538,3 (МАН)".
Приклад 86 « оду - с а 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-І(І5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл/|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклобутанкарбоксамід: "» Приклад 86 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклобутанкарбонової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,46 (д, ІН, 9-1,6Гц), 7,34 (с, 4Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н, - у8,4Гу), 645 (шир с, 1Н), 3,31 (дд, 2Н, 9-5,6,11,6Гц), 2,95 (д, 2Н, 9У-11,6Гц), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,68 (м, со 1Н), 2,54-2,44 (м, ЗН), 2,33 (т, 2Н, 9У-6,4Гцщ), 2,29 (с, ЗН), 2,11-1,90 (м, 4Н), 1,76-1,63 (м, 6Н), 1,26 (д,
ЄН, уУ-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 510,3 (МАН) 7.
Ме. Приклад 87 с . 8000 ори
М-(3-4-І(3-"(бутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-1-(4-рторфеніл)циклогексанкарбоксамід: Приклад 87 одержали Кк) 1--4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
ГФ! М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)ібутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІ5) 65 7,52 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7/11-7,37 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 6,93 о (д, тн, 9У-68Гц), 680 (шир с, 71Н), 3,29 (дд, 2Н, 9-5,6,11,6ГЦ), 2,92 (д, 2Н, 9-11,6ГуЦ), 2,46 (м, 1), 2,36-2,30 (м, 6Н), 1,96-1,30 (м, 18Н), 1,01 (т, ЗН, 9-7,6Гц), ЕЗМ5 т/е: 508,3 (МАН). бо Приклад 88 65 х. й В! 7 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-І6-(ізобутириламіно)-2-піридиніл|-1-піперидиніл)іпропіл)-2-метилпропанамід:
Приклад 88 одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та
М-16-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,08 (д, 1Н, 9У-8,4ГЦ), 7,82 (с, 1Н), 7,67 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,33-7,27 (м, 4Н), 688 (д, 1Н, 9У-7,2Гц), 6,57 (шир с, 71Н), 3,33 (дд, 2Н, 9-6,0, 12,0Гц), 2,94 (д, 2Н, 9У-11,6Гу), 2,58-2,53 (м, 2Н), 2,37 (т, 2Н, 9У-6,4Гц), 1,97 (т, 2Н, 9У-11,2ГЦ), 1,87 (д, 2НА 0-13,2ГЦ), 1,67-1,58 (м, 4Н), 1,57 (с, 6Н), 1,28 (д, 6Н, У-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 485,3 (МАН).
Приклад 89 коду 1-«4-хлорфеніл)-М-(3-14-І5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл/)|-1-піперидиніл/пропіл)уциклопропанкарбоксамід:
Приклад 89 одержали з 1--4-хлорфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти та 15... М-(3-(І1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 5 7,40-7,32 (м, 7Н), 7,08 (д, 1Н, уУ-8,4Гц), 5,70 (шир с, 1Н), 3,27 (дд, 2Н, 9-6,4,12,4Гц), 2,88 (д, 2Н, 9-11,6ГЦ), 2,64 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,31 (т, 2Н, 9У-6,8Гц), 2,28 (с, ЗН), 1,99 (дт, 2Н, 9-2,8,11,2Гц), 1,67-1,60 (м, 8Н), 1,27 (д, 6Н, У-6,8ГцЦ), 1,03 (дд, 2Н, У-4,0, 6,8ГЦ); ЕБМ5 т/е: 496,3 (МЕН).
Приклад 90 рез мч 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-І6-(ізобутириламіно)-2-піридиніл|-1-піперидиніл)іпропіл)пропанамід: Приклад 90 о одержали з 2-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти та
М-16-(1-(3-амінопропіл)-4-тперидиніл|-2-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурами, показаними на схемі 10: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,06 (д, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,75 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,34-7,27 (м, 4Н), 7,22 (шир с, 1Н), 6,89 (д, 1Н, 9-7,6ГЦ), 3,53 (к, 1Н, 9У-7,2Гц), 3,36 (м, 71Н), 3,29 (м, 1Н), 3,05 (д, 1Н, о
У-11,6Гу), 2,95 (д, 1Н, 9У-10,4Гц), 2,58 (м, 1Н), 2,45-2,40 (м, ЗН), 2,02-1,63 (м, 8Н), 1,50 (д, ЗН, 9-7,2Гщ)), юю 1,22 (дд, 6Н, У-1,6, 6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 471,2 (МАН).
Приклад 91 ї-оі (22) ик одурх - 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-І5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл/)|-1-піперидиніл/пропіл)-2-метилпропанамід:
Приклад 91 одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та «
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл)|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на пт) с Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,41-7,27 (м, 7Н), 7,09 (д, 1Н, У-8,0Гц), 6,59 (шир с, 1Н), 3,34 (дд, ц 2Н, 9-6,4,12,0Гц), 2,93 (д, 2Н, 9-11,6ГЦ), 2,64 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,37 (т, 2Н, 9У-64Гц), 2,28 (с, ЗН), ,» 1,98 (т, 2Н, 9У-12,4ГЦ), 1,71-1,64 (м, 4Н), 1,59 (с, 6Н), 1,61-1,55 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н, У-6,8ГЦ); ЕЗБМ5 т/е: 498,3 (МАН).
Приклад 92 -І се) (22) 1 50 1--4-ФТОРФЕНТУ1)-М-(3-4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклогексанкарбоксамід: с Приклад 92 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,46-7,43 (м, ЗН), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н, уУ-8,4Гц), 7,06-7,01 дво (М, 2Н), 6,74 (шир с, 1Н), 8,91 (дд, 2Н, уУ-6,0, 12,0Гц), 2,96 (д, 2Н, У-11,6ГЦ), 2,68 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,36-2,32 (м, 4Н), 2,29 (с, ЗН), 2,03-1,90 (м, 4Н), 1,74-1,61 (м, 12Н), 1,27 (д, 6Н, 9-6,8Гц); ЕЗБМ5 т/е: 522,3 (МАН). іФ) Приклад 93 кю . 60 С оух 1--4-фторфеніл)-М-(3-14-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)пропіл)уциклопентанкарбоксамід:
Приклад 93 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
ІМ-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на бо Схемі 10: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,43-7,37 (м, ЗН), 7,29-7,27 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н, уУ-8,4Гц), 7,04-7,00
(м, 2Н), 6,47 (шир с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 9У-5,6, 12,0Гц), 2,94 (д, 2Н, 9-12,0Гц), 2,66 (м, 1Н), 2,54-2,48 (м,
ЗН), 2,33-2,30 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,03-1,95 (м, 4Н), 1,84-1,60 (м, ТОН), 1,26 (д, 6Н, 9У-6,8ГЦ); ЕЗБМ5 т/е: 508,3 (МАН)7.
Приклад 94 2-метил-М-І(4-метил-3-(1--3-Ктрифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|пропанамід: Приклад 94 одержали з трифенілоцтової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,39 (дд, 1Н, 9-1,6, 8,0Гц), 7,35-7,27 (м, 15Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н, У-8,0Гц), 6,25 (шир с, 1Н), 3,45 (дд, 2Н, 9У-6,8, 12,4Гц), 2,90 (д, 2Н, 9У-10,8Гц), 2,63 (м, 1Н), 2,52 72 (м, 1Н), 2,33-2,29 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,97 (т, 2Н, 9У-10,0Гц), 1,72-1,57 (м, 6Н), 1,27 (д, 6Н, У-6,8Гу);
ЕБМ5 т/е: 588,3 (МАН).
Приклад 95 ато
М-(3-4-(З--ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніліпропіл)-2-(4-хлорфеніл)упропанамід: Приклад 95 одержали з 2-(4-хлорфеніл)упропанової кислоти та /М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|реніліацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 7,48 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,31-7,25 (м, с 29 6Н), 6,98-6,93 (м, 2Н), 3,51-3,48 (м, 1ТН), 3,35-3,31 (м, 2Н), 3,03 (д, 1Н, 9У-11,6Гц), 2,93 (д, ІН, У-112Гщд), (у 2,50 (м, 1), 2,42-2,38 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,59 (м, 4Н), 1,51 (д, ЗН, 9-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 442,2 (МЕН). п 96 риклад б»
ІС) те ше жк (Се)
М-(3-4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)пропіл)-2,2-дифенілпропанамід: Приклад 96 одержали Кк! 2,2-дифенілпропанової Кислоти та ї-
ІМ-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,37-7,23 (м, 13Н), 7,08 (д, 1Н, У-8,8Гц), 6,14 (т, 1Н, 9У-5,6Гц), 3,37 (дд, 2Н, 9-6,4,12,0Гцщ), 2,90 (д, 2Н, 9-11,6ГуЦ), 2,63 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,31 (т, 2Н, 9У-6,8Гщ), 2,27 (с, «
ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,99-1,94 (м, 2Н), 1,71-1,59 (м, 6Н), 1,25 (д, 6Н, 9-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 526,3 (МАН). З 70 Приклад 97 с в. " щ-О й 7 г й
М-(3-(1-13-К(2,2,2-трифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|Ібутанамід: Приклад 97 одержали з - трифенілоцтової кислоти та М-(3-11-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)/бутанаміду згідно з процедурою,
Ге! показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦ, СОС) 5 7,39 (д, 2Н, 9У-10,4Гц), 7,34-7,21 (м, 17Н), 6,90 (д, 1Н,
У-7,6ГЦ), 6,31 (т, 1Н, 9У-5,2Гц), 3,43 (дд, 2Н, 9У-6,4,12,4ГцЦ), 2,87 (д, 2Н, 9У-12,0ГЦ), 2,41 (м, 1Н), 2,31 (м,
Ф АН), 1,92 (т, 2Н, 9У-11,6Гц), 1,79-1,66 (м, ЄН), 1,59-1,52 (м, 2Н), 1,01 (т, ЗН, 9-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 574,4 (МАН). 1 250 Приклад 98 (Те) Яд Оу
ІМ-ІЗ3-(1--3-(2,2-дифенілпропаноїл)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|бсутанамід: Приклад 98 одержали з
ГФ! 2,2-дифенілпропанової кислоти та М-(3-/1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)бутанаміду згідно з процедурою, з показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,43 (с, 1Н), 7,37-7,22 (м, 13Н), 6,91 (д, 1Н, 9У-7,2Гц), 6,24 (шир с, 1Н), 3,37 (дд, 2Н, 9-5,6, 11,6Гц), 2,88 (д, 2Н, 9У-11,6ГЦ), 2,42 (м, 1Н), 2,32 (м, 4Н), 2,01 (с,
ЗН), 1,93 (т, 2Н, 9-11,6Гц), 1,81-1,52 (м, 8Н), 1,01 (т, ЗН, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 512,3 (МАН) 7. бо Приклад 99 бо М-(3-4-І(З-(бутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-1--4-хлорфеніл)циклогексанкарбоксамід: Приклад 99 -БО0-
одержали з 1-«-4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)ібутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 8 7,59 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 4Н), 6,93 (д, 1Н, 9У-7,6Гц), 6,87 (шир с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 9У-6,0, 12,0ГЦ), 2,92 (д, 2Н, 9-11,6ГЦ), 2,45 (м, 1Н), 2,36-2,30 (м, 6Н), 1,96-1,33 (м, 18Н), 1,00 (т, ЗН, 9-7,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 524,3 (МАН) "7.
Приклад 100 й ее 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-(4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)іпропіл)упропанамід: Приклад 100 одержали з 2-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти та 75... М-3-(11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл)|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,56 (д, 1Н, 9У-2,0Гц), 7,34-7,28 (м, 5Н), 7,21 (дд, 1Н, 9У-2,0, 8,0ГЦ), 7,09 (д, їн, уУ-8,0ГЦ), 6,98 (шир с, 1Н), 3,55 (к, 1Н, 9У-7,2Гц), 3,34 (м, 2Н), 3,02 (д, 1Н, 9У-11,6Гуц), 2,93 (д, 1Н, 9У-11,6Гц), 2,68 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,39 (дт, 2Н, 9У-6,8, 2,0ГЦ), 2,29 (с, ЗН), 2,04-1,97 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 6Н), 1,52 (д, ЗН, 9-7,2Гц), 1,24 (дд, ЄН, У-1,6, 6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 484,3 (МАН) 7.
Приклад 101 ікс сч
М-(3-4-І(З-(бутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-1--4-рторфенілциклопентанкарбоксамід: Приклад 101 о одержали з 1-«4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
М-«3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОС) 5 7,51 (с, 1), 7,37-7,24 (м, 6Н), 7,02-6,95 (м, 2Н), 6,51 (шир с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, у-5,6,11,6Гц), 2,93 (д, 2Н, 9-11,6Гц), 2,53-2,48 (м, ЗН), 2,37-2,30 (м, 4Н), 1,98-1,92 (м, 4Н), 1,82-1,59 (м, Ф 12Н), 1,02 (т, ЗН, 9-7,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 494,3 (МАН) 7. ю
Приклад 102 (Се) ор Ге»! -
М-(3-4-І(З-(бутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-1--4-хлорфенілциклопентанкарбоксамід: Приклад 102 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
М-«3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР « (400МГц, СОСІ5) 85 7,51 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34-7,24 (м, 6Н), 6,95 (д, 1Н, 9У-7,6Гц), 6,57 (шир с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 9У-5,6, 11,6Гщ), 2,92 (д, 2Н, 9У-12,0Гц), 2,53-2,43 (м, ЗН), 2,37-2,29 (м, 4Н), 1,99-1,91 (м, о) с АН), 1,83-1,58 (м, 12Н), 1,02 (т, ЗН, 9-7,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 510,3 (МАН) 7. з» Приклад 103 -І се) ІМ-(3-14-(З-(ацетиламіно)фенілі-1-піперидиніл)іпропіл)-2,2-дифенілпропанамід: Приклад 103 одержали з бу 2,2-дифенілпропанової кислоти та М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|Іфеніліацетаміду згідно з процедурою, 5ор показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,37-7,23 (м, 14Н), 6,93 (д, 1Н, 9У-7,6Гц), 6,20 (шир с, о 1), 3,37 (дд, 2Н, 92-64, 12,4ГцЦ), 2,89 (д, 2Н, 7,2ГЦ), 2,45 (м, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,01 (с, (Че) ЗН), 1,94 (т, 2Н, 9-11,6Гц), 1,76-1,53 (м, 6Н); ЕЗБМ5 т/е: 484,2 (М.Н) "7.
Приклад 104
Ф) о М-(5-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфеніл)ацетиліІаміно)пропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)бутан амід: Приклад 104 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та М-5-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)бутанаміду бо згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н яЯМР (400МГуц, СОС) 6 8,33-8,14 (м, 1Н), 7,89-7,67 (шир, 1Н), 7,51-6,60 (м, ТОН), 4,98-4,79 (шир, 71Н), 4,75 (с, 1Н), 3,46-3,29 (м, 2Н), 3,29-3,08 (м, 2Н), 2,79-2,63 (м, 2Н), 2,63-2,46 (м, 1Н), 2,46-2,21 (м, 4Н), 1,97-1,60 (м, 8Н), 1,01 (т, ЗН, 9У-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 552,3 (МАН).
Приклад105 б5
ІМ-(3-14-(З-(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніліпропіл)-2,2,2-трифенілацетамід: Приклад 105 одержали з трифенілоцтової кислоти та М-3-(1-(3З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніліацетаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "ЯН ЯМР (400МГц, СОС) 85 7,34-7,22 (м, 19Н), 6,91 (д, 1Н, 9-7,6Гц), 6,30 (т, 1Н, 3-5,6ГЦ), 3,43 (дд, 2Н, 9У-6,4, 12,0Гц), 2,87 (д, 2Н, 92-12,0Гц), 2,42 (м, 1Н), 2,30 (т, 2Н, 9-6,8Гц), 2,17 (с, 70. ЗН), 1,93 (т, 2Н, У-11,6Гц), 1,74-1,66 (м, 4Н), 1,60-1,50 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 546,2 (М.Н) 7.
Приклад 106
І ік жави
М-(3-4-І(З-(бутириламіно)феніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-1-(4-хлорфеніл)уциклобутанкарбоксамід: Приклад 106 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклобутанкарбонової кислота та
М-«3-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,53 (с, 2Н), 7,32-7,23 (м, 6Н), 6,95 (д, 1Н, 9У-7,6Гц), 6,53 (шир с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 720 35-6,0,12,4ГЦ), 2,93 (д, 2Н, 9У-10,8Гц), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,48-2,41 (м, ЗН), 2,37-2,30 (м, 4Н), 2,07 (м, тн), 1,98-1,61 (м, 11Н), 1,01 (т, ЗН, 9-7,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 496,3 (МАН) 7.
Приклад 107 " сч (8)
М-(3-4-(3-«(бутириламіно)-4-фторфеніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-1-(4-фторфеніл)циклопентанкарбоксамід:
Приклад 107 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та Ф
М-(5-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ю
ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,30-8,13 (м, 1Н), 8,09-7,95 (шир, 1Н), 7,47-7,26 (м, ЗН), 7,08-6,87 (м, ЗН), 6,75-6,54 (шир, 1Н), 3,30-3,07 (м, 4Н), 2,59-2,44 (м, ЗН), 2,44-2,33 (м, 2Н), 2,33-2,19 (м, 2Н), 1,99-1469 ЙО (м, 16Н), 1,02 (т, ЗН, 9-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 512,3 (МАН). Ф
Приклад 108 м.
Ман 4
М-55-(1-(3-ПЦбіс(4-хлорфеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)бутанамід: Приклад 108 02 с одержали з біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти та М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)бутанаміду "з згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ЕЗМ5 т/е: 584,2 (МАН). к Приклад 109 -І се) о М-(5-(1-(3-Пбіс(4-метилфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)бутанамід: Приклад 10 5р одержали з біс(4-метилфеніл)оцтової кислоти та М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)бутанаміду о згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,30-8,13 (м, 1Н), 8,08-7,92 (шир,
Ге) 1Н), 7,43-6,89 (м, 9Н), 6,76-6,61 (шир, 1Н), 4,98-4,79 (шир, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 3,39-3,16 (м, 4Н), 2,83-2,63 (м, 2Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,45-2,12 (м, 4Н), 2,27 (с, 6Н), 2,02-1,64 (м, 8Н), 1,02 (т, ЗН, 9У-7,2ГЦ); ЕБМ5 т/е: 544 4 (МН). 55 . Приклад 110 бо М-(5-(1-(3-Щ2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфеніл)ібутанамід: Приклад 110 одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та
М-(5-(1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|-2-фторфенілібутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н
ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 8,31-8,12 (м, 1Н), 7,44-7,15 (м, 5Н), 7,12-6,94 (м, 1Н), 6,75-6,61 (шир, 1Н), 6,61-6,6 (шир, 7Н), 3,35-3,12 (м, 4Н), 2,70-2,47 (м, ЗН), 2,46-2,35 (м, 2Н), 2,35-2,21 (м, 2Н), 1,92-1,67 65 (м, 8Н), 1,54 (с, 6Н), 1,02 (т, ЗН, 9-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 502,3 (МАН).
Приклад111
М-43-(1-(3-12,2-біс(4-метилфеніл)ацетиліІаміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)уциклопропанкарбоксамід:
Приклад 111 одержали з біс(4-метилфеніл)оцтової кислоти та то ІМ-(3-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,24-8,04 (шир, 1Н), 8,04-7,95 (шир, 1Н), 7,59-6,92 (м, ТОН), 6,90-6,76 (м, 1Н), 4,98-4,82 (шир, 1Н), 4,72 (с, 1), 3,42-3,25 (м, 2Н), 3,25-3,08 (м, 2Н), 2,75-2,56 (м, 2Н), 2,56-2,40 (м, 71), 2,35-2,17 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 1,99-1,68 (м, 6Н), 1,57-1,44 (м, 1Н), 1,12-0,99 (м, 2Н), 0,87-0,70 75 (М, 2Н); ЕЗМ5З т/е: 524,3 (Ман)"; Розраховано для (сіль НС) С 34НаоСІБ»МаО».0,29СНСЇ»: С, 69,23; Н, 7,16; М, 7,06. Знайдено: С, 68,96; Н, 7,35; М, 7,31.
Приклад 112 ре 1--4-хлорфеніл)-Мм-(3-(4--3-(циклопропілкарбоніл)аміно|феніл)-1-піперидиніл)/пропіл)циклопентанкарбоксамід:
Приклад 112 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
М-73-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі СМ 29 10: "НН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,03-7,87 (шир, 1Н), 7,56-7,02 (м, 8Н), 6,91-6,65 (шир, 1Н), 3,30-3,05 (м, г) 4Н), 2,62-2,38 (м, ЗН), 2,38-2,21 (м, 2Н), 1,98-1,51 (м, 15Н), 1,14-1,01 (м, 2Н), 0,93-0,70 (м, 2Н); ЕБМ5 т/е: 508,2 (МАН).
Приклад 113 о ю о (Се) (22)
Зо М-43-(1-(3-Щ2,2-біс(4-хлорфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксамід: Приклад - 113 одержали З біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти та
ІМ-(3-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксамід згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,84-7,80 (шир, 1Н), 7,80-7,69 (шир, 1Н), 7,64-7,46 (шир, 1Н), 7,40-6,90 (м, «
ОН), 6,85-6,66 (м, 1Н), 4,94-4,74 (шир, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 3,41-325 (м, 2Н), 3,25-3,07 (м, 2Н), 2,77-2,61 З 70 (м, 2Н), 2,61-245 (м, 71Н), 2,45-2,17 (м, 2Н), 1,99-1,63 (м, 6Н), 1,61-1,39 (м, 1Н), 1,14-0,94 (м, 2Н), с 0,92-0,70 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 564,2 (МАН). :з» Приклад 114 -І се) бу ІМ-І3-(1--3-(2,2,2-трифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|циклопропанкарбоксамід: Приклад 114 одержали з трифенілоцтової кислоти та М-3-(/1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|ренілциклопропанкарбоксаміду о згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ЕЗМ5 т/е: 572,3 (МАН).
Ге) Приклад 115 - оцю (Ф) М-3-(1-(3-Щ2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)уциклопропанкарбоксамід: ко Приклад 115 одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та
ІМ-(3-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі во 10: ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,94-7,81 (шир, 1Н), 7,53-7,40 (шир, 1Н), 7,39-7,15 (м, 6Н), 6,82 (д, МН,
У-7,2Гц), 6,68-6,49 (шир, 7Н), 3,33-3,19 (м, 2Н), 3,19-3,06 (м, 2Н), 2,63-2,39 (м, ЗН), 2,31-2,09 (м, 2Н), 1,89-1,62 (м, 7Н), 1,54 (с, 6Н), 1,13-0,98 (м, 2Н), 0,90-0,72 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 482,2 (М.Н).
Приклад 116 б5 дв
Й
М-(3-(1-(3-Щ2-(4-хлорфеніл)пропаноїл|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл/уциклопропанкарбоксамід: Приклад 116 одержали з 2-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти та
ІМ-(3-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: НН ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 8,15-7,95 (шир, 71Н), 7,63-7,44 (шир, 71Н), 7,39-7,12 (м, 7Н), 6,85 (д, 1Н, 70. .0-6,8Гц), 3,74-3,55 (м, 1), 3,45-3,22 (м, 2Н), 3,22-3,12 (м, 1), 3,12-3,00 (м, 1), 2,66-2,40 (м, ЗН), 2,29-2,09 (м, 2Н), 1,92-1,63 (м, 6Н), 1,64-1,51 (м, 1Н), 1,47 (д, ЗН, У-6,8ГцЦ), 1,18-0,98 (м, 2Н), 0,91-0,74 (м, 2Н); ЕЗБМ5 т/е: 468,2 (МаН)"; Розраховано для (сіль НС) С 27Нз5СІ»МаО».0,28СНСІя: С, 60,91; Н, 6,61; М, 7,81. Знайдено: С, 60,66; Н, 6,90; М, 8,19.
Приклад 117 пою
І-ІЗ-(4--3-(циклопропілкарбоніл)аміно|феніл)-1-піперидиніл)пропіл)-1-(2,4-дихлорфеніл)уциклопропанкарбокса мід: Приклад 117 одержали З 1-2,4-дихлорфеніл)циклопропанкарбонової кислоти та
ІМ-(3-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,00-7,82 (шир, 1Н), 7,52-7,04 (м, 6Н), 6,86 (д, 1Н, У-7,2Гц), 5,92-5,73 (шир, 1Н), 3,35-3,12 (м, 4Н), 2,74-2,58 (м, 2Н), 2,58-2,42 (м, 1Н), 2,40-2,20 (м, 2Н), 2,01-1,61 (м, 7Н), 1,15-0,90 (м, 6Н), 0,89-0,71 (м, 2Н); ЕБМ5 т/е: 514,2 (МЕН). сч 29 Приклад 118 Го) поуфвоноя Ге) 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-(4--3-Кциклопропілкарбоніл)аміно|феніл)-1-піперидиніл)пропіл|циклопропанкарбоксамід: ю
Приклад 118 одержали З 1--4-хлорфеніл)циклопропанкарбонової кислоти та
ІМ-(3-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі со 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,12-7,88 (шир, 1Н), 7,48-7,14 (м, 7Н), 6,85 (д, 1Н, У-7,2Гц), 5,83-5,66 (шир, Ф 1Н), 3,29-3,09 (м, 4Н), 2,66-2,53 (м, 2Н), 2,53-2,40 (м, 1Н), 2,37-2,17 (м, 2Н), 1,95-1,53 (м, 7Н), 1,14-0,91 (м, 6Н), 0,89-0,71 (м, 2Н); ЕБМ5 т/е: 480,2 (МЕН); -
Розраховано для (сіль НС) С о8НзвСі»оМа3О».0,38СНеСЇз: С, 60,64; Н, 6,34; М, 7,47. Знайдено: С, 60,38; Н, 6,57; М, 7,80.
Приклад 119 « - с є ;» 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-М-(3-(4-3-циклопропілкарбоніл)аміно|-феніл)-1-піперидиніл)пропіл|циклопентанкарб оксамід: Приклад 119 одержали з 1--2-хлор-4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та - М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидинілІфеніл)уциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: ЕБМ5 т/е: 526,2 (МН). і, Приклад 120 (22) с 50 е іЧе)
М-43-(1-(3-Щ12,2-біс(4-фторфеніл)ацетиліІаміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл"уциклопропанкарбоксамід: Приклад 120 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та
ГФ) М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|Іфеніл)-циклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі г 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,64-7,55 (с, 1Н), 7,55-7,47 (с, 1Н), 7,47-7,37 (шир, 1Н), 7,36-7,17 (м, 6Н), 7,05-6,95 (м, 4Н), 6,95-6,87 (шир, 71Н), 4,81 (с, 1Н), 3,47-3,35 (м, 2Н), 3,07-2,94 (м, 2Н), 2,58-2,41 (м, во ЗН), 2,15-1,99 (м, 2Н), 1,90-1,79 (м, 2Н), 1,79-1,60 (м, 4Н), 1,59-1,44 (м, 1Н), 1,13-0,99 (м, 2Н), 0,90-0,75 (м, 2Н); ЕЗБМ5 т/е: 532,2 (МАН)".
Приклад 121 вв ою, -Б4-
І-ІЗ3-(4--3-(циклопропілкарбоніл)аміно|феніл)-1-піперидиніл)пропіл)-1-(4-фторфеніл)циклопентанкарбоксамід:
Приклад 121 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
ІМ-(3-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілуциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,94-7,72 (шир, 1Н), 7,48-6,84 (м, 7Н), 6,75 (д, 1Н, 9У-7,2Гц), 6,68-6,55 (шир, 1), 3,25-3,05 (м, 4Н), 2,58-2,39 (м, ЗН), 2,33-2,15 (м, 2Н), 2,00-148 (м, 15Н), 1,13-1,01 (м, 2Н), 0,93-0,73 (м, 2Н); ЕЗМ5 т/е: 492,3 (МАН).
Приклад 122 ве че Я
ІМ-І3-(1--3-(2,2-дифенілбутаноїл)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|Іциклопропанкарбоксамід: Приклад 122 одержали Кк! 2,2-дифенілбутанової Кислоти та
М-3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)уциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,89-7,74 (шир, 1Н), 7,48-7,05 (м, 1ЗН), 6,89-6,74 (д, 1Н, 9У-7,2Гц), 6,46-6,25 (шир, 1Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 3,15-3,01 (м, 2Н), 2,38-2,25 (м, ЗН), 2,25-2,09 (м, 2Н), 1,99-1,78 (м, ЗН), 1,78-1,60 (м, 5Н), 1,60-1,47 (м, 1Н), 1,12-1,01 (м, 2Н), 0,90-0,71 (м, 2Н), 0,75 (т, ЗН, 9-7,2ГЦ); ЕБМ5 т/е: 524,3 (МАН)".
Приклад 123 с ще о
ІМ-ІЗ3-(1--3-(2,2-дифенілпропаноїл)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|циклопропанкарбоксамід: Приклад 123 одержали Кк! 2,2-дифенілпропанової Кислоти та Ф
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)уциклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі ою 10: ЕБМ5 т/е: 510,3 (МАН).
Приклад 124 (се) (22) х ах ї-
М-13-(1-(3-Їдифтор(феніл)ацетил|аміно)пропілл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад « 124 одержали з 2,2-дифтор-2-фенілоцтової кислоти та 40... М-13-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на - с Схемі 9: "НН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,00 (с, 2Н), 7,68-7,63 (м, ЗН), 7,49-7,39 (м, ЗН), 7,23 (д, 1Н, "» У-1,8ГЦ), 7,07 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ), 3,45 (к, 2Н, 9-4,9ГЦ), 3,11 (д, 2Н, 9-102Гуц), 2,76-2,66 (м, 1Н), 2,56 (т, " 2Н, 9-5,0ГЦ), 2,44 (септет, 1Н, 9У-6,9Гщ), 2,28 (с, ЗН), 2,13-2,05 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, 6Н), 1,15 (д, 6Н,
У-6,9Гц); ЕЗБМ5 т/е: 472,4 (МАН).
Приклад 125 - й п
Ф ро Ше ж с --
М-13-(1-(3-Їдифтор(феніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід: Приклад 125
Ге) одержали з 2,2-дифтор-2-фенілоцтової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілу-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 10: "НН ЯМР (400МГЦ, СОСІї) 5 8,01 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,65-7,62 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,47-7,40 (м,
ЗН), 7,35 (д, 1Н, 9-7,6Гщ), 7,22 (т, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 6,95 (д, 1Н, 9У-7,8ГЦ), 3,45 (к, 2Н, 9-5,3ГЦ), 3,10 (д, 2Н, о У-10,9Гу), 2,59-2,45 (м, 4Н), 2,11-2,02 (м, 2Н), 1,89-1,71 (м, 6Н), 1,20 (д, 6Н, 9У-6,9Гц); ЕЗМ5 т/е: 458,4 (МН).
Приклад 126 іме) 60 ооовово
ІМ-ІЗ3-(1--3-Кдифенілацетил)(етил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанамід: Приклад 126 одержали з дифенілацетилхлоридута /- М-(3-11-(З--етиламіно)пропіл|-4-піперидинілуфеніл)-2-метилпропанамід згідно з процедурою, показаною на Схемі 8: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,33-7,21 (м, 13Н), 6,94 (м, 2Н), 4,88 65 (с, 1Н), 3,39 (м, 4Н), 2,93 (д, 2Н, 9-10,9ГЦ), 2,52-2,36 (м, 7Н), 1,97 (т, 2Н, 9У-10,9Гц), 1,83-1,58 (м, 6Н), 1,24 (д, 6Н, 9У-7,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 526,4 (МЕН).
Приклад 127 й тот, 2-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-(2-фтор-5-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)-2-метилпропанамід:
Приклад 127 одержали З 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на 70 Схемі 9: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,95 (с, 1Н), 7,73 (с, Щ), 7,68 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,37-7,26 (м,
ЗН), 6,93-6,83 (м, 2Н), 3,96-3,61 (м, 1Н), 3,26-3,02 (м, 4Н), 2,69-2,59 (м, 1Н), 2,51-2,40 (м, 2Н), 1,90-1,71 (м, 4Н), 1,63-1,47 (м, 4Н), 1,18 (д, 6Н, У-6,9Гц), 1,15 (с, 6Н); ЕЗМ5 т/е: 502,1 (М. Н)".
Приклад 128 и з ЩІ 715 С в фу і" ще. 1-«4-хлорфеніл)-М-(3-14-(2-фтор-5-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбоксамід: 20 Приклад 128 одержали з 1--4-хлорфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 9: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,45 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 1), 7,27-7,17 (м, 4Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 6,87 (т, 1Н, 9У-8,6Гц), 6,49 (т, 1Н, 9У-54ГцЦ), 3,19 (к, 2Н, 9-5,8Гц), 2,85-2,79 (м, 2Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,50-2,35 (м, ЗН), 2,23 (т, 2Н, 9-6,6ГЦ), 1,92-1,85 (м, АН), 1,75-1,48 (м, ТОН), 1,17 (д, 6Н, 9-6,7Гц); ЕЗМ5 М 29 ппуе: 528,2 (МЕН). о
Приклад 129 ск, (22) 30 ю
М-(3-4-(2-фтор-5-(іізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)пропіл)-1-(4-фторфеніл)циклопентанкарбоксамід: ісе)
Приклад 129 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та в
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на 35 Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦ, СОСІї) 5 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 7,31-7,20 (м, 2Н), 6,94-6,83 (м, 4Н), - 6,46-6,0 (м, 1), 3,19 (к, 2Н, 9-5,6ГцЦ), 2,85-2,79 (м, 2Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,49-2,38 (м, ЗН), 2,22 (т, 2Н, 2-6,4Гц), 1,94-1,84 (м, 5Н), 1,75-1,47 (м, 9Н), 1,17 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 512,3 (МАН) "7.
Приклад 130 « 40 й ші с Одучх ;» 1-(4-хлорфеніл)-М-(3-14-(2-фтор-5-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)циклогексанкарбоксамід:
Приклад 130 одержали З 1--4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на іс), Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦ, СОСІї) 5 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, ЗН), 7,24-7,16 (м, ЗН), 6,88 (т, 1Н,
ФО У-8,7Гц), 6,77-6,72 (м, 1Н), 3,21 (Кк, 2Н, 9-5,6Гц), 2,87-2,81 (м, 2Н), 2,74-2,65 (м, 1Н), 2,44 (септет, 1Н,
У-6,7ГЦ), 2,28-2,21 (м, АН), 1,92-1,76 (м, 4Н), 1,69-1,69 (м, АН), 1,56-1,47 (м, 8Н), 1,18 (д, ЄН, 9У-6,7Гц); о ЕБМ5 т/е: 542,2 (МАН); Розраховано для С 3з1Н44СІЕМаО»о-НСІ.0О20сСНСІ: С, 62,20; Н, 7,06; М, 6,97. (Че) Знайдено: С, 62,24; Н, 7,03; М, 6,79.
Приклад 131
Ф) . де М-(3-4-(2-фтор-5-(ізобутириламіно)феніл/)|-1-піперидиніл/пропіл)-1-(4-фторфеніл)циклогексанкарбоксамід:
Приклад 131 одержали з 1-«4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та 60 0 М-3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,49 (с, 1Н), 7,43 (дд, ІН, уУ-6,992,5Гц), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,23-7,17 (м, 1), 6,93 (т, 2Н, 9У-84ГЦ), 6,87 (т, 1Н, 9У-8,9Гц), 6,73-6,68 (м, 71Н), 3,21 (к, 2Н, 9-5,7Гц), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,73-2,65 (м, 1Н), 2,45 (септет, 1Н, 9У-6,7ГЦ), 2,30-2,21 (м, 4Н), 1,9-1,77 (м, 5Н), 1,70-1,63 (м,
ЗН), 1,56-1,45 (м, 8Н), 1,17 (д, 6Н, 9У-6,7Гц); ЕЗМ5 т/е: 526,3 (МАН). бо Приклад 132 -58в-
до
М-(3-(1-(3-Пбіс(4-метилфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад 132 одержали з біс(4-метилфеніл)оцтової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на 70 Схемі 9: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 7,72 (с, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1), 7,28-7,21 (м, 1), 7,12-7,07 (м, ЗН), 7,03-6,99 (м, 5Н), 6,86-6,80 (м, 1Н), 6,79-6,75 (м, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 3,33-3,25 (м, 2Н), 2,85-2,77 (м, 2Н), 2,12-2,62 (м, 1Н), 2,40 (септет, 1Н, У-6,7ГЦ), 2,28 (т, 2Н, 9У-6,6ГцЦ), 2,21 (м, 6Н), 1,94-1,84 (м, 2Н), 1,65-1,52 (м, 6Н), 1,71 (д, 6Н, 9У-6,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 544,3 (МаН)"; Розраховано для С»54На»ЕМа3О»-НСІ.О Осн»:
С, 70,17; Н, 7,35; М, 7,10. Знайдено: С, 70,35; Н, 6,99; М,7,10.
Приклад 133 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-М-(3-14-(2-фтор-5-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)циклогексанкарбокса мід: Приклад 133 одержали з 1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,59 (дд, ІН, 9-64, 8,5Гц), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,13 (дд, ТН, 9-85, З,0ГЦ), 7,00-6,91 (м, 2Н), 6,05-599 (м, 1Н), 3,30 (к. 2Н, 9-5,7Гц), 2,92-2,86 (м, 2Н), с 29 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,52 (септет, 1Н, 9У-6,7ГЦ), 2,34 (т, ?2Н, 9-5,7Гц), 2,30-2,24 (м, ЗН), 2,13-2,05 (м, 2Н), Го) 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,86-1,69 (м, 4Н), 1,66-1,43 (м, 7Н), 1,71 (д, 6Н, 9У-6,7Гц); ЕЗМ5 т/е: 560,1 (МАН) 7.
Приклад 134 (22)
Щ Очі ю (Се) 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-М-(3-14-І(І5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл/|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклогексанкарбокса Ф мід: Приклад 134 одержали з 1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
Зо М-3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на -
Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,55 (дд, 1Н, 9У-8,9, 6,3Гц), 7,32 (с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,06 (дд, 1Н, 9У-8,5, 3,0Гц), 7,01-6,92 (м, 2Н), 5,99-5,93 (м, 1Н), 3,24 (к, 2Н, 9-5,9Гцщ), 2,85-2,79 (м, ЗН), 2,59-2,50 (м, їн), 2,44 (септет, 1Н, 9-7,0ГЦ), 2,41-2,37 (шир, 1Н), 2,26 (т, 2Н, 9-5,7ГЦ), 2,19 (с, ЗН), 2,07-2,01 (м, «С дю 2Н), 1,81-1,69 (м, 4Н), 1,61-1,37 (м, 1ОН), 1,17 (д, 6Н, 9-7,0Гц); ЕЗМ5 т/е: 556,1 (М.Н). з
Приклад 135 с ;» й ве 9 -І 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-М-14-І5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл/)|-1-піперидиніл/пропіл)уциклопентанкарбоксамі ее, д: Приклад 135 одержали з 1--2-хлор-4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
Ге») М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на сл 50 Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,56 (дд, 1Н, 9У-8,7, 6,3ГЦ), 7,32 (с, 1Н), 7,22-7,15 (м, 2Н), 7,06 (дд, 1Н, У-8,7, 3,0Гц), 7,05-6,95 (м, 2Н), 5,90-5,84 (м, 1Н), 3,21 (к, 2Н, 9-5,7Гц), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,59-2,49 іЧе) (м, 71), 2,44 (септет, 1Н, 9У-6,5ГцЦ), 2,41-2,40 (м, 2Н), 2,26 (т, 2Н, 2-5,7Гщ), 2,19 (с, ЗН), 2,04-1,96 (м, 2Н), 1,93-1,85 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, ЗН), 1,64-1,48 (м, 7Н), 1,17 (д, 6Н, 9У-6,5Гц); ЕБМ5 т/е: 542,2 (МАН)".
Приклад 136 ще
ГФ) ке й в дня 5 " є 60 М-13-(1-(3-Їдифтор(феніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад 136 одержали з 2,2-дифтор-2-фенілоцтової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 9: "ЯН ЯМР (400МГц, СОС) 5 9,11 (с, 1Н), 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,88 (т, ЯН, 2-9,5ГЦ), 3,39 (Кк, 2Н, 9-5,7Гц), 3,08-3,01 (м, 2Н), 2,84-2,74 (м, 1Н), 2,50 (т, бо он, 0-51ГЦ), 2,38 (септет, 1Н, У-7,2Гц), 2,08-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,73 (м, 4Н), 1,72-1,64 (м, 2Н), 1,17 (д,
ЄН, 94-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 476,2 (МАН) 7.
Приклад 137 «і, 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-М-(3-14-(2-фтор-5-(ізобутириламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)уциклопентанкарбокса 70 мід: Приклад 137 одержали з 1--2-хлор-4-фторфеніл)циклопентанкарбонової кислоти та
ІМ-13-(І-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 9: ЕЗБМ5 т/е:546,1 (МАН).
Приклад 138 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-М-(3-14-ІЗ-(ізобутариламіно)феніл/)|-1-піперидиніл/пропіл)/циклогексанкарбоксамід:
Приклад 138 одержали з 1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та
М-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 9 /Н
ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,52-7,46 (м, 71Н), 7,45-7,43 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,17 (т, 1Н,
У-7,9ГЦ), 7,07-7,01 (м, 2Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 5,99-5,94 (м, 1Н), 3,21 (к, 2Н, 9-5,7Гц), 2,87-2,80 (м, 2Н), в 2,59-2,49 (м, 1Н), 2,44 (септет, 1Н, 9У-6,5Гц), 2,41-2,40 (м, 2Н), 2,26 (т, 2Н, 9-5,7ГЦ), 2,04-1,96 (м, 2Н), с 1,93-1,85 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, 4Н), 1,64-1,50 (м, 8Н), 1,17 (д, 6Н, 9У-6,5Гц); ЕЗМ5 т/е: 5421 (МАН) "7. (о)
Приклад 139
Во сере, ок ши о і Я не (о)
ІМ-(3-І4-(3--(диметиламіно)карбонілІаміно)феніл)-1-піперидиніл|пропіл)-2,2-біс(4-фторфеніл)ацетамід: Ф
Приклад 139 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та
М'-3-(І1-«(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|Іфеніл)-М,М-диметилсечовини згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: -
ЕБЗМ5 т/е: 535,4 (МАН).
Приклад 140 : / о і ші с 9 о " о
Бензил 3-(1--3-(дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)фенілкарбамат: Приклад 140 одержали з - І дифенілацетилхлориду та бензил 3-(/1-(З-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамату згідно з процедурою, с показаною на Схемі 8: ЕЗМ5 т/е: 562,5 (МАН).
Приклад 141 (22) с 50 3е) й У
Бензил 3-(1-(3-ЇТбіс(4-фторфеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидинілІфенілкарбамат: Приклад 141 одержали з іФ) біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та бензил 3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|ренілкарбамату згідно з ко процедурою, показаною на Схемі 9: ЕЗМ5 т/е: 598,5 (М'АН)".
Приклад 142 бо дев:
Оу
Ізопропіл о 3-(1-(3-12-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл|аміно)-пропіл-4-піперидиніл|фенілкарбамат: Приклад 65 142 одержали з 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти та ізопропіл 3-11-(З-амінопропіл)-4-піперидинілІфенілкарбамату згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІї) 65 7,29-7,22 (м, ЗН), 7,20-7,11 (м, ЗН), 7,09-7,06 (м, 1Н), 6,79 (д, ЯН, У-7,6Гц), 6,61 (с, 1Н), 6,60-6,50 (м, 1Н), 4,94 (септет, 1Н, 9У-6,7ГцЦ), 4,05 (к, їн, У-6,8ГЦ), 3,24 (Кк, 2Н, 9У-5,9Гц), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,36 (тт, М1Н, -11,95 32Гщ), 2,27 (т, 2Н, У-6,3ГЦ), 1,85 (т, 2Н, 9-11,9ГЦ), 1,72-1,66 (м, 2Н), 1,60-1,52 (м, ЗН), 1,48 (с, 6Н), 1,23 (д, 6Н, 9-6,7Гц); ЕЗМ5 т/е: 500,2 (МАН) 7.
Приклад 143 . фот
Ізопропіл 3-(1-(3-Пбіс(4-хлорфеніл)ацетилІ|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамат: Приклад (143 одержали з біс(4-хлорфеніл)оцтової кислоти та ізопропіл 3-(/1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамату згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "Н ЯМР (400МГц, СОС) 5 7,46 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,23-7,10 (м, 9Н), 7,00 (д, 7Н, 9-7,9Гцщ), 6,80 (д, 71Н, 9-7,4Гц), 6,60 (с, 1Н), 4,88 (септет, 1Н, 9У-6,2Гуц), 4,68 (с, 1Н), 4,05 (к, їн, 2-7,3ГЦ), 3,32 (Кк, 2Н, 9-5,9Гцщ), 2,90-2,83 (м, 2Н), 2,44-2,32 (м, ЗН), 1,94-1,86 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,60 (квінтет, 2Н, У-6,4Гц), 1,56-1,43 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н, У-6,2Гц); ЕБМ5 т/е: 582,2 (МАН) 7.
Приклад 144
Ізопропіл и /3-(1--3-(дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)фенілкарбамат: Приклад 144 одержали з с ов дифенілацетилхлориду та ізопропіл 3-/1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамату згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: "ПП ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,25-7,12 (м, 12Н), 7,09-7,06 (м, 1Н), 7,00-6,94 (м, 1Н), о 6,79 (д, 1Н, 9У-7,6Гуц), 6,60 (с, 1Н), 4,92 (септет, ІН, 9У-6,2ГЦ), 4,79 (с, 1Н), 4,04 (к, 1Н, У-6,4Гц), 3,30 (кХ 2Н, 9-5,Гц) 2,91-2,83 (м, 2Н), 2,42-2,30 (м, ЗН), 1,91 (т, 2Н, 9У-11,4ГуЦ), 1,74-1,67 (м, 2Н), 1,65-1,51 (м, ЗН), 1,21 (д, 6Н, 9У-6,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 514,2 (М.Н). (22)
Приклад 145 Іо) (Се) (22)
Ізопропіл 3-(1-(3-ПТбіс(4-метилфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамат: Приклад 145 ї- одержали з біс(4-метилфеніл)оцтової кислоти та ізопропіл 3-(/1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамату згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: ТН яЯМР (400МГц, СОС) 65 7,24 (с, 1Н), 7,18-7,06 (м, 4Н), 7,06-7,00 (м, 6Н), 6,82-6,78 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 4,92 (септет, ІН, 9У-6,7Гц), 4,72 (с, 1Н), 4,04 (Кк, їн, «Х
У-6,8ГЦ), 3,32-3,26 (м, 2Н), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,41-2,27 (м, ЗН), 2,21 (с, 6Н), 1,92-1,83 (м, 2Н), 1,74-1,66 - 70 (м, 2Н), 1,62-1,46 (м, ЗН), 1,21 (д, 6Н, У-6,7Гц); ЕЗМ5 т/е: 542,3 (МАН). с Приклад 146 з (3 у -І со Ізопропілз-|1-(3-Гбіс(4-фторфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамат: Приклад 146 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та ізопропіл 3-(/1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамату згідно з
Ме. процедурою, показаною на Схемі 9: "Н ЯМР (400МГц, СОС) 5 7,43 (с, 2Н), 7,30-7,19 (м, 4Н), 7,11-7,07 (м, 4! 250 1Н), 7,01-6,96 (м, 5Н), 6,88 (д, 1Н, 9-7,7Гц), 6,69 (с, 1Н), 4,97 (септет, 1Н, 9-6,3ГЦ), 4,79 (с, 1Н), 4,11 с (Кк. їн, 9У-6,8ГЦ), 3,39 (к, 2Н, 9-5,6Гц), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,52-240 (м, ЗН), 1,98 (т, 2Н, 9-11,5Гу), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,72-1,54 (м, ЗН), 1,27 (д, 6Н, 9У-6,3Гц); Е5БМ5 т/е: 550,3 (МН); Розраховано для
СНР оМ3Оз.0,87 НІ: С, 66,84; Н, 6,61; М, 7,31. Знайдено: С, 66,83; Н, 6,48; М, 7,31.
Приклад 147 о 0. юю ій 60 Ізопропіл 3-11-І3-(411-(2-хлор-4-фторфеніл)циклогексил)|-карбоніліаміно)пропіл)|-4-піперидиніл/фенілкарбамат: Приклад 147 одержали з 1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклогексанкарбонової кислоти та ізопропіл 3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|фенілкарбамату згідно з процедурою, показаною на Схемі 9: ЕЗМ5 т/е: 558,1 (МН). 65 Приклад 148 орто,
ІМ-І4-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|-2-метилпропанамід: Приклад 148 одержали з
М-(3-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду та 2-метил-М-(4-(4-піперидиніл)феніл|пропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 14: ЕЗМ5 т/е: 498,3 (МАН)".
Приклад 149 о оо,
ІМ-І4-(1--3-(2,2-дифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)феніл|Ібсутанамід: Приклад 149 одержали з
М-(3-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду та М-І4-(4-піперидиніл)феніл|бутанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 14: ЕЗМ5 т/е: 498,3 (МАН).
Приклад 150
ІМ-(5-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-2-гідроксифеніл|-2-метилпропанамід: Приклад 150 ДШД Б» одержали Кк! дифенілацетилхлориду та о
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл)|-2-гідроксифеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 8: "Н ЯМР (400МГЦц, СОС) 5 8,18 (с, 1Н), 7,30-7,11 (м, ТОН), 7,10-6,9 (м, 2Н), 6,74 (д, 1Н, уУ-8,3Гц), 6,63 (дд, 1Н, уУ-8,3, 2,0ГЦ), 4,93 (с, 1Н), 3,51 (т, ІН, 9У-54ГЦ), 3,36 (квінтет, 1Н, 9У-6,5Гц), 3,24-3,18 (м, 2Н), 3,07-3,00 (м, 2Н), 2,54-2,45 (м, ЗН), 2,37-2,28 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 2Н), 1,79-1,54 (м, 4Н), 125 (д, Ф
ВН, 0-6,8ГЦ); ЕЗМ5 т/е: 514,3 (МАН). ю
Приклад 151 (Се) соку Ф м.
ІМ-І3-(1--3-(3,3-дифенілпропаноїл)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-феніл|Іциклопропанкарбоксамід: Приклад 151 одержали Кк! З,З-дифенілпропанової Кислоти та
ІМ-(3-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|феніл/-циклопропанкарбоксаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі « 9: ЕЗБМ5 т/е: 510,4 (МАН).
Приклад 152 о, с в яв з со Оу
М-13-(4-(3-амінофеніл)-1-піперидиніл|пропіл)-2,2-дифенілацетамід: Приклад 152 одержали гідрогенізацією - бензил 3-(1-13-((дифенілацетил)аміно|Іпропіл)-4-піперидиніл)фенілкарбамату згідно з процедурою, показаною на
Те) Схемі 15: ЕЗМ5 т/е: 428,3 (МАН).
Приклад 153 с ов й їк си шо
М-13-(1-(3-І(3,4-дифторфеніл)(гідрокси)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанамі 29 д: Приклад 153 одержали з (3,4-дифторфеніл)у(гідрокси)-оцтової кислоти та (ФІ М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 12: ЕЗМ5 т/е: 488,3 (МАН) "7. іме)
Приклад 154
М-13-(1-(3-Чгідрокси(дифеніл)ацетил|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанамід: Суміш гідроксиїдифеніл)оцтової кислоти (100мг, 0,44ммоль) та 1,Г-карбонілдімідазолу (78мг, 0,48ммоль) в СНьСі» бо (Бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім додавали розчин
ІМ-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду (14О0мг, О44ммоль) в СНоСіо (5мл).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, випаровували в умовах вакууму та розчинили у суміші ЕоАс та 1М Маон. Органічний шар відокремили, промили двічі водою, висушили над МаЗОХ та концентрували. Залишок очистили за допомогою препаративної ТШХ (ТС) (10956 2М МНаУ/Меон в 50965
ЕЮОАс/гексан), одержуючи 111мг (О0,21ммоль, 4890) (М-(3-(1-(3-Пгідрокси(дифеніл)ацетилі|аміно)-пропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду: "НН ЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 9,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,64-7,48 (м, 4Н), 7,32-7,16 (м, 6Н), 6,95 (д, 1Н, У-8,0Гц), 6,64 (д, 1Н, уУ-8,0Гц), 5,83-5,62 (шир, 1Н), 3,54-3,38 (м, 2Н), 3,11-2,94 (м, 2Н), 2,79-2,59 (м, 1Н), 2,57-2,41 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,29-2,16 (м, 1Н), 2,16-1,91 (м, 4Н), 1,74-1,53 (м, 4Н), 0,86 (д, 6Н, 70. .4-6,8Гц); ЕЗБМ5 т/е: 528,4 (МАН).
Приклад 155 ра в реч
М-42,4-дифтор-5-(11-(3-Чгідрокси(дифеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніл)-2-метилпропанамід:
Приклад 155 одержали з гідрокси(дифеніл)оцтової кислота та
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл)|-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 12: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,96 (с, 1Н), 8,39 (т, 1Н, 9-8,4Гц), 7,62-7,45 (м, 4Н), 7,38-7,18 (м, 720 7Н), 6,85-6,74 (м, ЇЙ), 5,43-5,14 (шир, 1Н), 3,59-3,39 (м, 2Н), 3,11-2,97 (м, 2Н), 2,97-2,79 (м, 1Н), 2,59-2,45 (м, 2Н), 2,45-2,29 (м, 1Н), 2,14-1,86 (м, 4Н), 1,81-1,56 (м, 4Н), 1,01 (д, 6Н, 9У-7,2ГЦ); ЕЗБМ5 т/е: 550,4 (МАН)".
Приклад 156 сч
Ме 7
М-53-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфенілу(гідрокси)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл)|-4-метилфеніл)-2-метилпропанамід о 30. Приклад 156 одержали з біс(4-фторфеніл)(гідрокси)оцтової кислоти та юю
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на с
Схемі 12: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ) б 9,44 (с, шир, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,62-7,48 (м, 4Н), 7,32 (с, 1Н), 7,07-7,00 (м, 1Н), 7,00-6,89 (м, 4Н), 6,72-6,53 (м, 1Н), 5,96-5,71 (шир, 71Н), 3,55-3,44 (м, 2Н), 3,14-3,02. Ф) (м, 2Н), 2,83-2,66 (м, 1Н), 2,63-2,49 (м, 2Н), 2,39-2,22 (м, 1), 2,29 (с, ЗН), 2,17-1,98 (м, 4Н), 1,78-1,59 м (м, 4Н), 0,92 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 564,4 (МАН).
Приклад 157 "М « є Оу» з с ; т М-(3-11-І3-«гідрокси|біс(4-метилфеніл)|ацетил)аміно)пропіл)-4-піперидиніл)-4-метилфеніл)-2-метилпропанамі д: Приклад 157 одержали з гідрокси|біс(4-метилфеніл)|оцтової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на -І Схемі 12: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,80-8,59 (с, шир, 71Н), 7,91 (с, 1Н), 7,42 (д, 4Н, У-84Гц), 7,15 (с, 1), 7,09 (д, 4Н, уУ-8,0Гц), 7,04 (д, ЯН, уУ-8,0Гуц), 6,96-6,78 (шир, 71Н), 5,30-5,05 (шир, 1Н), 3,55-3,41 (м, іш 2Н), 3,15-3,00 (м, 2Н), 2,82-2,64 (м, 1Н), 2,59-2,46 (м, 2Н), 2,40-2,27 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н), 2,28 (с, ЗН),
Ге) 2,17-1,95 (м, 4Н), 1,83-1,56 (м, 4Н), 1,02 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 556,4 (МЕН). п 158 сл 50 риклад коша 5Б М-(3-(1-(3-ПЦбіс(2-хлорфеніл)(гідрокси)ацетиліІаміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанамід : Приклад 158 одержали з біс(2-хлорфеніл)(гідрокси)-оцтової кислоти та (Ф) М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на ко Схемі 12: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,33 (с, 1Н), 7,43-7,18 (м, 11Н), 7,05 (д, 1Н, 9-8,0Гц), 5,03 (с, 1Н), 3,60-3,49 (м, 2Н), 3,03-2,91 (м, 2Н), 2,71-2,54 (м, 1Н), 2,54-2,37 (м, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,08-1,91 (м, 2Н), 60 1,84-1,63 (м, 4Н), 1,63-1,50 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 596,3 (МАН).
Приклад 159 65 Ки во
ІМ-(2,4-дифтор-5-11-ІЗ-(гідрокси|біс(4-метилфеніл)|ацетил)аміно)пропіл|-4-піперидиніл)феніл)-2-метилпропан амід: Приклад 159 одержали з гідрокси|біс(4-метилфеніл)|оцтової кислоти та
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл)|-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 12: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,78-8,62 (с, шир, 1Н), 8,37 (т, 1Н, 9-9,6Гц), 7,40 (д, 4Н, 9У-8.АГЦ), 7,28 (с, 1), 7,09 (д, 4Н, 2-8,0Гуц), 6,84-6,74 (м, 1Н), 5,14-4,82 (шир, 1Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 3,11-2,94 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, 1Н), 2,59-2,46 (м, 2Н), 2,46-2,36 (м, 71Н), 2,31 (с, 6Н), 2,11-1,91 (м, 4Н), 1,77-1,61 (м,
АН), 1,04 (д, 6Н, У-7,2ГцЦ); ЕЗБМ5 т/е: 578,4 (МАН).
Приклад 160
М-55-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфенілу(гідрокси)ацетиліІаміно)пропіл)-4-піперидиніл)-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропана 755 Мід: Приклад 160 одержали з біс(4-фторфеніл)(гідрокси)оцтової кислоти та
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл)|-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 12: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 9,31 (с, шир, 1Н), 8,44-8,33 (м, 1Н), 7,59-7,45 (м, 4Н), 7,39 (с, 1Н), 6,97 (т, 4Н, У-8,8ГЦ), 6,80 (т, ЯН, 9-9,6ГцЦ), 5,61-5,36 (шир, 71Н), 3,57-3,43 (м, 2Н), 3,14-2,99 (м, 2Н), 2,99-2,84 (м, 1Н), 2,62-2,47 (м, 2Н), 2,47-2,29 (м, 1Н), 2,14-1,93 (м, 4Н), 1,81-1,59 (м, 4Н), 0,98 (позірний т,6Н, 2-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 586,3 (МАН) 7.
Приклад 161 мое сч о 2-метил-М-14-метил-3-(11-(3-4(25)-2-фенілпропаноїл|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанамід: Приклад 161 одержали з (25)-2-фенілпропанової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 12: "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІя) 5 7,61 (с, 1Н), 7,47-7,38 (м, 1), 7,37-7,26 (м, 5Н), 7,26-7,18 (м, 1), Ф 7,06 (д, 1Н, уУ-8,0Гц), 6,74-6,64 (м, 1Н), 3,64-3,50 (м, 1Н), 3,38-3,23 (м, 2Н), 2,92 (АВк, 2Н), 2,70-2,58 (м, ю 1Н), 2,58-2,42 (м, 1Н), 2,33 (т, 2Н, 9-64Гцщ), 2,26 (с, ЗН), 2,02-1,88 (м, 2Н), 1,76-1,55 (м, 6Н), 1,53 (д, зн, У-7,2Гу), 1,22 (д, вн, У-6,8Гу); ЕБМ5 т/е: 450,2 (Мн); сіль нс О 2-метил-М-(4-метил-3-(1-(3--(25)-2-фенілпропаноїл|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду (АІр-22,39 Ф (С-1, меон).
Зо Приклад 162 ї-
Оу. « (22К)-М4-(3-(4-(5-(Ізобутириламіно)-2-метилфеніл/|-1-піперидиніл)пропіл)-2-фенілбутанамід: Приклад 162. с одержали з (2К)-2-фенілбутанової кислоти та и М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурами, показаними на » схемі 12; ЕБЗМ5 ту/е: 464,3 (МАН); сіль неї (2кК)-ч-(3-4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)пропіл)-2-фенілбутанаміду ІАІр--24,59.. (С-11,
Меон). - Приклад 163 ій как н з Оу. с 50 (25)-М4-(3-4-І5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)пропіл)-2-фенілбутанамід: Приклад 163 іЧе) одержали Кк) (25)-2-фенілбутанової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 12; ЕБМ5 т/е: 464 4 (МА); сіль Не (25)-М-(3-4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)іпропіл)-2-фенілбутанаміду ІАІр-25,09 (С-1, меон). о Приклад 164 іме) "тн 2-метил-М-14-метил-3-11-(3-((2К)-2-фенілпропаноїл|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніліупропанамід: Приклад 164 одержали з (2К)-2фенілпропанової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на 65 Схемі 12: ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 5 7,63 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н, 9-2,0Гц), 7,38-7,26 (м, 5Н), 7,26-7,18 (м, 1), 7,06 (д, ЯН, У-8,0ГЦ), 6,74-6,63 (м, 7Н), 3,63-3,49 (м, 1Н), 3,38-3,23 (м, 2Н), 2,91 (АВк, 2Н),
2,11-2,58 (м, 71), 2,58-2,45 (м, 71), 2,32 (т, 2Н, 9У-64ГЦ), 2,26 (с, ЗН), 2,05-1,87 (м, 2Н), 1,77-1,55 (м, б6Н), 1,53 (д, ЗН, 9-7,2ГЦ), 1,22 (д, бН, .-68ГЦ); ЕБМ5 т/е: 4504 (МЕН); сіль Неї 2-метил-М-(4-метил-3-(1-(3-42(2К)-2-фенілпропаноїл|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|феніліпропанаміду (А|р--34,39 (С-1,МеОнН).
Приклад 165 70 Мине
М-5-(1-(3-Тбіс(4-фторфеніл)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл)|-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропанамід:
Приклад 165 одержали з біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти та
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл)|-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на 75 Схемі 10: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,25 (т, 1Н, 9-8,4Гц), 7,67-7,57 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,36-7,25 (м, 4Н), 7,03-6,91 (м, 4Н), 6,81 (т, 1Н, 9У-9,6ГцЦ), 4,81 (с, 1Н), 3,45-3,31 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,83-2,67 (м, 1Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,47-2,33 (м, 2Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,72-1,56 (м, 4Н), 1,22 (д,
ЄН, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 570,2 (МАН).
Приклад 166 (25)-2-(4-хлорфеніл)-М-(3-4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)іпропіл)упропанамід: Приклад в 166 одержали з (25)-2-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти та сч
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Го)
Схемі 12; ІАр- 5,22 (С-1,03, МеОН): "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,55 (д, 1Н, У-2,0Гц), 7,46 (с, 1Н), 7,34-7,24 (м, 4Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н, уУ-8,0Гц), 7,04-6,97 (м, 71Н), 3,54 (к, 71Н, у -7,2Гц), 3,41-3,24 (м, 2Н), 2,95 (АВк, 2Н), 2,72-2,59 (м, 1Н), 2,57-2,45 (м, 1Н), 2,42-2,37 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 205-191 (м, с) зо 2Н), 1,82-1,55 (м, 6Н), 1,50 (д, ЗН, У-6,8Гц), 1,22 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 484,3 (МАН).
Приклад 167 о (Се) коду. т 35 , , , , , , , , і - (2К)-2-(4-хлорфеніл)-М-(3-4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)пропіл)упропанамід: Приклад 167 одержали З (2к)-2-(4-хлорфеніл)пропанової кислота та
ІМ-13-1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 12; ІАІр-- 9,32 (С-1,65, МеОН): "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 7,55 (с, 1Н), 7,36-7,24 (м, 4Н), 7,22-7,12 (м, « 40. 2Н), 7,08 (д, 1Н, У-8,0ГЦ), 6,92 (с, 1Н), 3,53 (к, 1Н, У-7,2ГцЦ), 342-323 (м, 2Н), 2,95 (АВк, 2Н), 2,73-2,59 щу с (м, 71), 2,57-2,43 (м, 1Н), 2,42-2,33 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,08-1,92 (м, 2Н), 1,86-1,56 (м, 6Н), 1,51 (д, ц ЗН, 9-7,2Гц), 1,24 (д, 6Н, У-6,8ГЦ); ЕЗМ5 т/е: 484,3 (МН). "» Приклад 168 45 ато боєсоор со (25)-2-(4-фторфеніл)-М-(3-4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)іпропіл)упропанамід: Приклад
Ф 168 одержали з (25)-2-(4-фторфеніл)пропанової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на іні Схемі 12; ІАр-н13,59 (С-1,02, Меон): "Н ЯМР (400МГц, СОСІї) 5 7,58-7,49 (м, 2Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), (Че) 7,26-7,19 (м, 71), 7,06 (д, їн, 9У-8,0ГЦ), 7,04-6,92 (м, ЗН), 3,56 (т, 1Н, 9У-6,8Гц), 3,43-3,23 (м, 2Н), 2,95 (АВк, 2Н), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,59-2,45 (м, 71Н), 2,37 (т, 2Н, 2-6,0Гщ), 2,27 (с, ЗН), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,82-1,57 (м, 6Н), 1,50 (д, ЗН, 9У-7,2Гц), 1,22 (д, 6Н, 9У-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 468,3 (МАН).
Приклад 169 оо й оте 60 (2кК)-2-(4-фторфеніл)-М-(3-4-(5-(ізобутириламіно)-2-метилфеніл|-1-піперидиніл)іпропіл)упропанамід: Приклад 169 одержали з (2К)-2-(4-фторфеніл)пропанової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на
Схемі 12; ІАЇр--9,12 (С-1,65, МеонН): "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,51 (д, 1Н, 9У-2,0Гц), 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, 2Н), 7,08 (д, їн, -8,0Гц), 7,05-6,96 (м, 2Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 3,54 (к, М1Н, 9У-7,2Гу), бо 343-323 (м, 2Н), 2,95 (АВк, 2Н), 2,73-2,59 (м, 1Н), 2,57-2,42 (м, 1Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН),
2,07-1,91 (м, 2Н), 1,83-1,57 (м, 6Н), 1,51 (д, ЗН, 9У-7,2Гц), 1,23 (д, 6Н, У-6,8Гц); ЕЗМ5 т/е: 468,3 (М.Н).
Приклад 170 ом
ІМ-(5-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-3-піридиніл|-2-метилпропанамід: Приклад 170 одержали з М-(3З-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду та 2-метил-М-(5-(4-піперидиніл)-3-піридиніл|Іпропанаміду то згідно з процедурою, показаною на Схемі 14: ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,47-8,42 (м, 1Н), 8,21-8,16 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,35-7,20 (м, ТОН), 6,87 (с, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 3,46-3,36 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 2Н), 2,62-2,47 (м, 2Н), 2,47-2,37 (м, 2Н), 2,11-1,94 (м, 4Н), 1,86-1,59 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 9-7,2Гц); ЕБМ5 т/е: 499,4 (М.Н). 75 Приклад 171
ІМ-ІЗ3-(1--3-Кдифенілацетил)аміно|пропіл)-4-піперидиніл)-2,4,6-трифторфеніл|-2-метилпропанамід: Приклад 171 одержали з М-(3-бромпропіл)-2,2-дифенілацетаміду та 2-метил-М-(2,4,6-трифтор-3-(4-піперидиніл)феніл|Іпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 14;
ЕБЗМ5 т/е: 552,3 (МАН). сч ре Приклад 172 (8) о ом Фо
Е ів)
М-(5-(1-(3-Тбіс(4-фторфеніл)ацетилі|амінозпропіл)-4-піперидиніл|-З-піридиніл) -2-метилпропанамід: Приклад ФО 172 одержали з М-(3-бромпропіл)-2,2-біс(4-фторфеніл)ацетаміду та ФУ 2-метил-М-І5-(4-піперидиніл)-3-піридиніл|пропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 14: "Н ЯМР (400МГц, СОСІї) 5 8,39 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,31-7,20 (м, БН), 7,04-6,94 (м, ї- 4Н), 4,82 (с, 1Н), 3,46-3,35 (м, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,62-2,48 (м, 2Н), 2,48-2,38 (м, 2Н), 2,09-1,95 (м, 2Н), 1,87-1,76 (м, 2Н), 1,76-1,55 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, У-7,6Гц); ЕЗМ5 т/е: 535,4 (МАН).
Приклад 173 « ші с ;» , , , , , , , , -І М-(3-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл/|-2,4,6-трифторфеніл)-2-метилпропанамід:
Приклад 173 одержали Кк! ре) М-(3-бромпропіл)-2,2-біс(4-фторфеніл)ацетамідута?2-метил-М-(2,4,6-трифтор-3-(4-піперидиніл)феніл|Іпропанаміду
Ф згідно з процедурою, показаною на Схемі 14; ЕЗМ5 т/е: 588,3 (МАН).
Приклад 174 с 50 3е) | : ) / о М-13-(1-(3-Таміно(дифеніл)ацетилІаміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід: іме) Приклад 174 одержали з аміно(дифеніл)оцтової кислоти та
ІМ-(3-11-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-фторфеніл)уциклопропан-карбоксаміду згідно з процедурою, показаною 60 на Схемі 12; ЕЗБМ5 т/е: 529,4 (МАН).
Приклад 175 у. б5
Е
М-13-(1-(3-«-(4-фторфеніл)ацетилІаміно)пропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанамід: Приклад 175 одержали з (4-фторфеніл)оцтової кислоти та
М-13-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-4-метилфеніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурою, показаною на Схемі 12: ТН ЯМР (400МГЦ, СОСІя) 5 7,38 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,28-7,16 (м, ЗН), 7,04-6,90 (м, ЗН), 6,86 (с, 1), 3,47 (с, 2Н), 3,27 (к, 2Н, 3У-6,0Гц), 2,95 (д, 2Н, 9У-11,6Гц), 2,69-2,53 (м, 1), 2,50-2,32 (м, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,09-1,94 (м, 2Н), 1,74-1,53 (м, 6Н), 1,15 (д, 6Н, 9-7,2Гц); ЕЗМ5 т/е: 454,3 (МАН).
Приклад 176
М-15-(1-(3-Чгідрокси(дифеніл)ацетилі|аміно)пропіл)-4-піперидиніл|-3З-піридиніл)-2-метилпропанамід: Приклад 75. 176 одержали Кк! гідрокси(дифеніл)оцтової Кислоти та
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-З-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурами, показаними на схемі 12; ЕЗМ5 т/е: 515,4 (МАН).
Приклад 177
М-55-(1-(3-ПЦбіс(4-фторфенілу(гідрокси)ацетиліаміно)пропіл)-4-піперидиніл)|-З-піридиніл)-2-метилпропанамід: с 29 Приклад 177 одержали з біс(4-фторфеніл)(гідрокси)-оцтової кислоти та ЗО
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-З-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурами, показаними на схемі 12; ЕЗМ5 т/е: 551,3 (МАН).
Приклад178 Фу ю о о
Ге) 35 . . . . . . . . . . -
М-(5-11-ІЗ-(гідрокси|біс(4-метилфеніл))ацетиліаміно)пропіл)|-4-піперидиніл)-З-піридиніл)-2-метилпропанамід : Приклад 178 одержали з гідрокси|біс(4-метилфеніл)|оцтової кислоти та
М-15-(1-(3-амінопропіл)-4-піперидиніл|-З-піридиніл)-2-метилпропанаміду згідно з процедурами, показаними на схемі 12; ЕЗМ5 т/е: 543,4 (М.АН)". «
І. Способи синтезу загальних структур 2 с Приклади, описані у експериментальному розділі, лише ілюструють способи, що застосовуються для синтезу антагоністів МСНІ. Подальші похідні цього винаходу можна одержати, застосовуючи загальні способи синтезу, з описані тут, або шляхом введення змін у ці способи. Може бути необхідним застосувати стратегії введення та зняття захисту в узагальнених способах синтезу з метою синтезування подальших похідних, які містять потенційно реактивні замісники, такі як аміногрупи, амідогрупи, групи карбонових кислот та гідроксильні -І групи. Способи введення та зняття захисту таких груп є добре відомими у галузі, та їх опис можна знайти,
Інаприклад, у Огееп, Т. МУ. апа Муців, Р.О.М. (1991) Ргоіесіоп Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, 2"7Я Едійоп дойп УМПеу в: іс, Зопв, Мем/ Хогкі. б ІП. Композиції для перорального введення
Як конкретний варіант здійснення композиції для перорального введення сполуки цього винаходу, змішували о 100 мг однієї зі сполук, описаних тут, з достатньо тонкоподрібненою лактозою з одержанням загальної кількості
Ге) у 580-590мг для наповнення О-подібної капсули з твердого гелю.
ІМ. Фармакологічне оцінювання сполук на клонованому рецепторі МСНІ1 щурів
Фармакологічні властивості сполук цього винаходу оцінювали на клонованих рецепторах МСНІ щурів,
Застосовуючи процедури, описані нижче.
Клітини-хазяїни іФ) Широку різноманітність клітин-хазяїнів можна застосовувати для дослідження гетерологічної експресії ко білків. Ці клітини включають, проте не обмежуються лише ними, систематизовані лінії ссавців, такі як: Сов8-7,
СНО, ІМ (ІК-), НЕК29З3, Реак гарій 293 тощо, клітинні лінії комах, такі як: 519, 5121 тощо, клітинні лінії бо земноводних, такі як овоцити жаби Хепориз, тощо. Клітини СОЗ 7 вирощують у чашках розміром 150мм у модифікованому за способом Дульбеко середовищі Ігла (ОМЕМ) з додатками (1095 телячої сироватки, 4ММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/л00Рд/мл стрептоміцину) при 372С, 596 СО». Чашки з культурою клітин
СОо5-7 обробляють трипсином та розщеплюють 1:6 кожні 3-4 дні. Ниркові ембріональні клітини 293 людини вирощують у чашках розміром 150мм у ОМЕМ з добавками (1095 телячої сироватки, 4ММ глутаміну, 100 65 одиницями/мл пеніциліну/100Рд/мл стрептоміцину) при 372С, 595 СО». Чашки з культурою клітин 293 обробляють трипсином та розщеплюють 1:6 кожні 3-4 дні.
Ниркові ембріональні клітини людини Реак гарій 293 (Реакг 293) вирощують у чашках розміром 150мм у
ОМЕМ з добавками (1095 фетальної бичачої сироватки, 1095 І -глутаміну, 5ОРд/мл гентаміцину) при 3792С, 590
СО». Чашки з культурою клітин Реак гарії 293 обробляють трипсином та розщеплюють 1:12 кожні 3-4 дні. Фібробласти І М (ІК-) мишей вирощують у чашках розміром 150мм у ОМЕМ з добавками (1090 телячої сироватки, 4ММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/л00Рд/мл стрептоміцину) при 372, 590 002. Чашки з культурою клітин І М (їК-) обробляють трипсином та розщеплюють 1:10 кожні 3-4 дні. Клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО) вирощують у чашках розміром 150мм у середовищі НАМ-5 Е-12 з добавками (1095 телячої сироватки, 4ММ І-глутаміну та 100 одиницями/мл пеніциліну/100Рд/мл стрептоміцину) при 3722 595 СО». Чашки з культурою 70 клітин СНО обробляють трипсином та розщеплюють 1:8 кожні 3-4 дні. Ембріональні фібробласти МІН-3ТЗ3 мишей вирощують у чашках розміром 150мм у ОМЕМ з добавками (1095 телячої сироватки, 4ММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/лЛ00Рд/мл стрептоміцину) при 37 2С, 596 СО». Чашки з культурою клітин МІН-ЗТЗ обробляють трипсином та розщеплюють 1:15 кожні 3-4 дні. Клітини 519 та 5121 вирощують у моношарах на 150мм чашках для тканинної культури у середовищі ТММ-ЕН з добавкою 1095 фетальної бичачої сироватки при 75 279С без СО». Клітини комах Нідп Ріме вирощують на 150мм чашках для тканинної культури у середовищі Ех-Сеї 400тм з добавкою І-глутаміну також при 272С без СО». У деяких випадках клітинні лінії що вирощували як прилиплі моношари, можуть бути перетворені на суспензійну культуру для збільшення виходу клітин та одержання великих партій однорідного матеріалу для аналізу з метою здійснення звичайних програм скринінгу рецепторів. 20 Тимчасова експресія
ДНК-кодувальні білки, що слід досліджувати, можна тимчасово експресувати у різноманітних клітинних лініях ссавців, комах, земноводних та інілих тварин декількома способами, включаючи, проте не обмежуючись ними, опосередковану фосфатом кальцію доставку, опосередковану ОЕАЕ (діетиламіноетил)-декстраном доставку, опосередковану ліпосомами доставку, опосередковану вірусом доставку, опосередковану електропорацією СМ 29 доставку та доставку шляхом мікроін'єкції. Кожен з цих способів може потребувати оптимізації згрупованих Ге) експериментальних параметрів залежно від ДНК, клітинної лінії та типу аналізу, який слід застосовувати у подальшому. Далі описаний звичайний протокол способу із застосуванням фосфату кальцію, який застосовується до клітин РеакК гаріа 293. Прилиплі клітини збирали приблизно за 24 години до трансфекції та переносили з щільністю 3,5х109 клітин/учашку у чашці розміром 150мм для тканинної культури та залишали іа 30 інкубуватися протягом ночі при 372С при 5906 СО». До пластикової пробірки об'ємом 5мл додавали 250 Е1 суміші (У
Сасі» та ДНК (15 Род ДНК у 250мМ Сасі») та повільно додавали, злегка перемішуючи, 500 РІ 2Х НВ5 (280мММ масі, 10мММ КСІ, 1, ММ Ма2НРО,, 12ММ декстрози, 5ОММ НЕРЕ5 ее, (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонової кислоти)). Суміш залишали інкубуватися протягом 20 хвилин Ге») при кімнатній температурі, щоб дозволити ДНК осадитися, щоб сформуватися. Суміш осаду ДНК потім додавали 35 до культурального середовища у кожній чашці та інкубували протягом 5 годин при 372, 595 СО». Після т інкубування до кожної чашки додавали 5мл культурального середовища (ОМЕМ, 1095 ЕВ (фетальної бичачої сироватки), 1095 І -глутаміну та 5Омкг/мл гентаміцину). Клітини потім інкубували протягом 24-48 годин при 372С, 596 СО». Далі описаний звичайний протокол способу із застосуванням ОЕАЕ-декстрану у відношенні клітин « 20 Сов-7/. Клітини, які слід застосовувати для трансфекції розщеплювали за 24 години до трансфекції з з с одержанням 70-809о конфлюента у колбі на час проведення трансфекції. Стисло, 8 Гд рецепторної ДНК та 8 Гд будь-якої додаткової ДНК, що є необхідною (наприклад, вектор експресії білка С д, конструкт-репортер, маркер :з» стійкості до антибіотика, тоск-вектор тощо), додавали до У9мл суміші повної ОМЕМ та ОЕАЕ-декстрану (1Омг/мл у фізіологічному розчині з фосфатним буфером (РВ5)). Клітини Сов8-7, розташовані у колбі 1225 (суб-конфлюент), промивали один раз РВ5, та суміш ДНК додавали у кожну колбу. Клітини залишали -1 інкубуватися протягом 30 хвилин при 372С, 595 СО». Після інкубування Збмл повного ОМЕМ з 80 ЕМ хлорохіну додавали у кожну колбу та залишали інкубуватися протягом додаткових З годин. Середовище потім ре) відсмоктували та 24мл повного середовища, що містить 1095 диметилсульфоксиду (ОМ5О), додавали протягом б точно 2 хвилин, а потім відсмоктували. Клітини потім двічі промивали РВ5 та ЗОмл повного ОМЕМ додавали у 5р Кожну колбу. Клітини потім залишали інкубуватися протягом ночі. Наступного дня клітини збирали шляхом о трипсинізації та пересівали за необхідністю залежно від типу аналізу, який слід було виконувати.
Ге) Далі описаний звичайний протокол опосередкованої ліпосомами трансфекції, що застосовується до клітин
СНО. Клітини, які слід застосовувати для трансфекції, розщеплювали за 24 години до трансфекції з одержанням 70-8096 конфлюента у колбі на час проведення трансфекції. Взагалі 10 Ру ДНК, яка може включати змінні співвідношення рецепторної ДНК та будь-якої додаткової ДНК, яка є необхідною (наприклад, вектор експресії білка СА, конструкт-репортер, маркер стійкості до антибіотика, тосК-вектор тощо), застосовували з метою
Ф) трансфекції кожної 75см? колби, що містить клітини. Опосередковану ліпосомами трансфекцію здійснювали ка згідно з рекомендаціями виробника (І іротесіАМІМЕ, сірсовкіІ, Ве(Ппезаа, МО). Трансфектовані клітини збирали через 24 години після трансфекції та застосовували їх або пересівали згідно з вимогами аналізу, який слід бор було застосовувати.
Далі описаний звичайний протокол способу електропорації, який застосовується до клітин Сов8-7. Клітини, які слід застосовувати для трансфекції, розщеплювали за 24 години до трансфекції з одержанням субконфлюента у колбах під час трансфекції. Клітини збирали трипсинізацією, знов суспендували у тому ж середовищі та підраховували. 4х109 клітин суспендували у 300 ГІ ОМЕМ та розташовували у кюветці для 65 електропорації. 8 Гд рецепторної ДНК та 8 Род будь-якої додаткової ДНК, що потребується (наприклад, вектор експресії білка Са, конструкт-репортер, маркер стійкості до антибіотика, тоск-вектор тощо), додавали до клітинної суспензії, кювету розташовували у імпульсному генераторі ВіоКад Сепе Риїзег, де вона зазнавала впливу електричних імпульсів (характеристики Сепе Риїзег: напруга 0,25кВ, потужність - 950 ЕР). Після впливу імпульсу 800 Е1 повного ОМЕМ додавали до кожної кюветки та суспензію переносили у стерильну пробірку.
Повне середовище додавали у кожну пробірку, щоб отримати кінцеву концентрацію клітин 1х105 клітин/100 Е1.
Клітини потім розташовували на планшетах, як це необхідно, залежно від типу аналізу, який слід було виконати.
Далі описаний звичайний протокол опосередкованої вірусом експресії гетерологічних білків для бакуловірусної інфекції клітин комах 519. Кодувальну ділянку ДНК, що кодує рецептор, описаний тут, можна субклонувати у рВісеВасії! в існуючі сайти рестрикції або сайти, вбудовані у послідовності 5 та З до 70 Ккодувальної ділянки поліпептидів. Для одержання бакуловірусу, 0,5 Род вірусної ДНК (Васціосоїа) та З Бд конструкту ДНК, що кодує поліпептид, можна трансфектувати спільно у 2х109 клітин 50 комах зЗродоріегаїгидірегдаа шляхом осадження фосфатом кальцію, що описується у РІагтіпдеп (у "Васцомігив
Ехргеззіоп Месіог Зузіет: Ргоседигез апа Меїйодз Мапиа!")!. Клітини потім інкубували протягом 5 днів при температурі 272С. Супернатант чашки, у якій проводили спільну трансфекцію, можна зібрати шляхом 75 центрифугування, а пляму рекомбінантного вірусу очистити. Процедуру інфікування клітин вірусом, приготування вірусної культури та титрування вірусної культури виконували так, як описано у посібнику Рпагтіпдеп. Подібні принципи будуть взагалі застосовуватися для експресії клітин ссавців, опосередкованої ретровірусами, лісовим вірусом Зітіїкі та вірусами з ДНК з подвійним ланцюгом, такими як аденовірус, вірус герпесу та вірус вісповакцини тощо.
Стійка експресія
Гетерологічну ДНК можна стабільно включити у клітини-хазяїни, примушуючи клітину постійно експресувати сторонній білок. Способи уведення ДНК у клітину є подібними до способів, описаних вище для тимчасової експресії, проте вони потребують спільної трансфекції допоміжного гена, щоб надати стійкості до антибіотиків клітині-хазяїна, що є мішенню. Одержану стійкість до антибіотиків можна застосовувати для відбору та Ге
Зберігання клітин з одержаною гетерологічною ДНК. Набір генів стійкості є доступним і включає, проте, не о обмежуючись лише ними, ген стійкості до неоміцину, канаміцину та гігроміцину. Для цілей проведення дослідів з рецептором, стійку експресію гетерологічного рецепторного білка здійснюють у, проте не обмежуючись обов'язково ними, клітинах ссавців, які включають СНО, НЕК293, І М (ІК-) тощо.
Приготування клітинних мембран (о)
Для здійснення аналізів зв'язування, осад трансфектованих клітин суспендували у льодяному буфері (20ММ ю
Тгів-НСІ, 5мМ ЕОТА, рН74) та гомогенізували ультразвуком протягом 7 секунд. Клітинні лізати центрифугували при 200х9 протягом 5 хвилин при 42С. Супернатанти потім центрифугували при 40000х9 протягом 20 хвилин при («(О 42. Отриманий осад потім промивали один раз у буфері гомогенізації та суспендували у буфері зв'язування о (дивись способи для зв'язування радіо лігандів). Концентрацію білків визначали за способом Вгасіога (1976),
Зо застосовуючи бичачий сироватковий альбумін як стандарт. Аналізи зв'язування звичайно виконували одразу, ї- проте можна приготувати мембрани в певній кількості та зберігати у рідкому азоті для наступного застосування.
Аналізи зв'язування радіолігандів
Аналізи зв'язування радіолігіндів для рецептора МСНІ щура здійснювали із застосуванням плазміди « рсоМАЗ.1--МСНІ1І-- І(АТСС Раїепі Оерозії ЮОевзідпайоп Мо.РТА-3505). Плазміда рсОМАЗ.1--МСН-ї включає регуляторні елементи, необхідні для експресії ДНК у клітині ссавця, яка є так оперативно зв'язаною з ДНК, яка в) с кодує рецептор МСНІ щура, що забезпечує його експресію. Плазміду рсоОМАЗ.1--МСН-ї було віддано на "» депонування 5 липня 2001 року в Американську Колекцію Типових Культур (АТСС), 12301 РагКіамп Огіме, " КоскКміе, Магуїапа 20852, Ш.5.А за умовами Будапештського договору про міжнародне визнавання депонування мікроорганізмів з метою здійснення процедури патентування, та вона відповідає (у АТСС Раїепі Оерозії Девідпайоп МоРТА-3505)|. Аналізи зв'язування можна також виконувати, як описано далі з плазмідою - РЕХО.НА-ТІ 231 (ІАТСС Ассеззіоп Мо203197). Плазміда рЕХУ).НА-ТІ 231 кодує рецептор МСНІ людини, та її було со віддано (|на депонування 17 серпня 1998 року в Американську Колекцію Типових Культур (АТС), 12301 РагКІам/п
Огіме, КосКмйШе, Магуїапа 20852, 0.5.А)Ї за умовами Будапештського договору про міжнародне визнавання
Ме депонування мікроорганізмів з метою здійснення процедури патентування, та вона відповідає (у АТСС Ассезвіоп с 20 Мо203197). Ембріональні клітини Реак гарії 293 нирки людини (клітини Реакг293) тимчасово трансфектували
ДНК, що кодує рецептор МУНІ, застосовуючи спосіб з фосфатом кальцію, та клітинні мембрани одержували, як ср описано вище. Експерименти зі зв'язуванням з мембранами клітин Реакг293, трансфектованих рецептором
МСНІ щура, виконували з 0,08нМ |ЗНІ Сполуки А (синтез Сполуки А описано докладно далі) із застосуванням буферу для інкубації що складається з 5ОмММ Тіз рнН7/ї, л10мММ Моасі 2, 016ММ РМЗЕ 25 (фенілметилсульфонілфторид), 1мММ 1,10 фенантроліну та 0,295 ВБА (альбуміну бичачої сироватки). Зв'язування
ГФ) виконували при 2592 протягом 90 хвилин. Інкубацію припиняли шляхом швидкого вакуумного фільтрування з через фільтри із скловолокна СР/С, які попередньо змочили у 595 РЕЇ, застосовуючи 5ОНМ Ттгіз рН7,4 як буфер для промивання. В усіх експериментах неспецифічне зв'язування визначали, застосовуючи 10пМ Сполуки А.
Функціональні аналізи 60 Клітини можна піддати скринінгу на присутність ендогенного рецептора ссавця, застосовуючи функціональні аналізи. Клітини без або з низьким рівнем ендогенного рецептора, що є присутнім, можна трансфектувати екзогенним рецептором для застосування у функціональних аналізах. Широкий спектр аналізів можна застосовувати для скринінгу на активність рецептора. Цей спектр охоплює діапазон від звичайного вимірювання, б наприклад, фосфатидилінозитолу, САМФ (аденозинмонофосфату), Са"" та К", до систем, що вимірюють саме ці вторинні месенджери, але які були модифіковані або адаптовані так, щоб вони мали більш високу пропускну здатність, були більш загальними та більш чутливими; до платформ на основі клітин, що дають інформацію про більш загальні клітинні події, які є результатом активації рецептора, такі як, наприклад, метаболічні зміни, диференцировка та клітинний розподіл/проліферація; до аналізів вищих організмів, які відбивають комплекс фізіологічних або поведінкових змін, які, як вважають, включають активацію рецептора, включаючи, наприклад, серцево-судинні, знеболювальні ефекти, ефект, що викликає апетит, анксіолітичні та седативні ефекти.
Результати аналізу зв'язування радіолігандів
Сполуки, описані вище, проаналізували із застосуванням клонованого МСНІ щура. Зв'язувальну спорідненість сполук наведено у Таблиці 1. 181915 ів 61156 1вв1озв 81618
Яни НИХ НИ ПЗ ПОЛЕ ви и те п юю 112 сч о мо 113 1во 5 1ве ля о
Ф зо їй о
Ф ї- моя 118 « ев 1мв бе то - с
І» щі ва1о6 1 лоа -І
Кг
Ф
Фо с 5в о ши и Ех ДИ ЕЕ ОО о во 5 52 а 141 8,8 яв о 66 1ма 15168 рвав о ввів 11 шт и ЕЕ НО тая 1 1ве см 5 о вол 1зве о 7 ю вве мм о
Ф з щ вв 132006 в/в 7 лв |лво | « 70 М. Синтез міченої радісактивним ізотопом сполуки А н- с Нижче описано синтез Сполуки А. Сполука А - це мічена радіоактивним ізотопом сполука, яку застосовували з в аналізах зв'язування радіолігандів, описаних вище.
ІМ-ІЗ-(,2,3,6-тетрагідро-4-піридипіл)феніл|ацетамід: Внаслідок реакції насиченого водного розчину Ма»СОз3 (25мл), трет-бутип 4-Мтрифторметил)сульфоніл|окси) -1,2,3,6-тетрагідро-1-піридинкарбоксилату (20ммоль), 75 З-ацетамідофеніл боронової кислоти (ЗОммоль) та тетракістрифенілфосфінпаладію(0) (1,15г) у диметоксіетані ї (40мл) при температурі дефлегмації протягом ночі отримали трет-бутил 4-ІЗ-(ацетиламіно)феніл/)-3,б-дигідро-1 (Се) (2Н)-піридинкарбоксилат. Внаслідок зняття захисту групи ВОС із застосовуванням НСЇІ у діоксані з наступним підлужуванням (рН11-12) отримали бажаний продукт. трет-бутил М-(3-бромопропіл)/карбамат: одержали з
Ф гідроброміду З-бромопропіламіну та вОосСоо у присутності основи в дихлорометані. с 50 М-13-(1-(3-амінопропіл)-1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл|феніл)ацетамід: Внаслідок реакції трет-бутил с М-(3-бромопропіл)ікарбамату та М-І3-(1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл)феніліІацетаміду у діоксані при кип'ятінні у колбі зі зворотним холодильником з каталізатором ВиМІ та лугом отримали трет-бутил 3-(4-І(З--ацетиламіно)феніл/|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)упропілкарбамат. Видалення захисної групи ВОС із застосуванням НСІ у діоксані з наступним підлужуванням (рН11-12) давало бажаний продукт. метил 59 (45)-3-(113-(4-І(3-(ацетиламіно)феніл)|-3,6-дигідро-1(2н)-піридиніл)пропіліаміно)карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-6
ГФ) -(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат: одержували за реакцією 5-метил т 1-(4-нітрофеніл)(65)-6-(3,4-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-2-оксо-3,6-дигідро-1,5(2Н)-піримідиндикарбоксилату
Їлписано у РСТ публікації МоМУО 00/37026, опублікованій 29 липня 2000 року| з во М-(3-(1-(3-амінопропіл)-1,2,3,6-тетрагідро-4-піридинілІфеніл)яацетамідом: "Н ЯМР 5 8,90 (т, ІН, 9У-3,6Гц), 7,75 (с, 1), 7,50-7,00 (м, 8Н), 6,68 (с, 1Н), 6,03 (ушир с, 71Н), 4,67 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН), 3,38 (АВм, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,71 (т, 2Н, 9 -5,4Гц), 2,56 (м, 4Н), 2,35-1,р90 (ушир, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,82 (п, 2Н, у-7,2Гущ), ЕБМ5, 612,25 (Мен. Мічений тритієм метил (45)-3-1(3-4-(З-(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)аміно|карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-6-(метоксиметил 65 )-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідин-карбоксилат (|ЗНІ сполука А): Цей радіохімічний синтез був здійснений
Атегзпат Рпагтасіа Віоїеснй, Кардиф, Уельс. Метаноловий розчин метил
(45)-3-(113-(4-І(3-(ацетиламіно)феніл/|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)пропілІаміно)карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-б -(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилату обробили газоподібним тритієм при тиску у 1Татм. у присутності 595 паладію на вуглеці при перемішуванні протягом ночі, внаслідок чого отримали мічений тритієм метил (45)-3-1(3-14-(З--ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл) пропіл)аміно) карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-6-(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат (ї)-ізомер), після очищення шляхом зворотнофазової ВЕРХ (Нурегвії 005, 4,6 х1О00мм, метанол:НоО:ЕСЬьМ від 10:90:1 до 100:0:1 протягом 15 хвилин при 1,Омл/хвилину, з радіохімічним та УФ визначенням). Цей продукт застосовували як радіоліганд у аналізах зв'язування МУНІ. Таку саму процедуру здійснювали з використанням газоподібного Но» 70. замість ЗНо з одержанням нерадіоактивного варіанта Сполуки А.
МІ. Способи іп мімо
Наступні способи іп мімо виконували для того, щоб визначити ефективність антагоністів МСНІ1 для лікування ожиріння (триденний тест ваги тіла та приймання підсолодженого згущеного молока), депресії (тест примусового плавання), тривожного стану (тест соціальної взаємодії) та сечових порушень (СІКС (зумовлене розтягненням 75 ритмічне скорочення) та С5ТІ (безперервна повільна трансвезикулярна інфузія)).
Вплив антагоністів МОН на вагу тіла (триденний)
Самців щурів Гопуд Емапз (Спагпез Кімег), що мали вагу 180-200 грамів, розташували у групи по чотири самці з чергуванням кожні 12 годин періодів освітленості та темряви та необмеженим доступом до їжі та води.
Сполуки, що випробувалися, вводили двічі на день шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції за годину до циклу темряви та через 2 години після включення світла протягом З днів. Вагу всіх щурів визначали щоденно після кожної ранкової ін'єкції. Загальні результати було представлено як вагу тіла (грами), набуту за день (середнє значення 4-5ЕМ), та аналізували шляхом двофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА). Дані для кожного моменту часу проаналізували шляхом однофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА), а потім визначали рові пос критерій за НьюманоМ-Кельсом (Меу/тап-Кеців). Дані проаналізували із застосуванням сгарпРай Ргізт (М Ге 2.01) (ОгарпРад Зоймаге, Іпс., Зап Оіедо, СА). Усі дані було представлено як середнє -5ЕМ. (5)
Вплив антагоністів МСНІ на споживання підсолодженого згущеного молока
Самців мишей С57ВІ/6 (Спапез Кімег), що мали вагу 17-19 грамів на початку експериментів, розташували у групи по чотири або п'ять самців з чергуванням кожні 12 годин періодів освітленості та темряви та необмеженим доступом до їжі та води. Протягом 7 днів визначали вагу мишей, розташовували їх в окремих клітках та (о) дозволяли їм пити підсолоджене згущене молоко (Мезіе, розведене водою 1:3) протягом 1 години, 2-4 години під ю час циклу освітленості. Кількість випитого молока визначали зважуванням пляшки з молоком до та після кожного прийому. У день проведення тесту мишам вводили внутрішньочеревинною ін'єкцією випробувану сполуку (3,10. ЦО або ЗОмг/кг у 0,0195 молочній кислоті), носій (0,01906 молочна кислота) д-фенфлурамін (1Омг/кг в 0,0195 молочній Фо кислоті) за ЗО хвилин до споживання молока. Кількість молока, спожитого у день експерименту (у мл молока/кг ваги тіла), порівнювали з базисним споживанням для кожної миші, визначеним у попередні 2 дні. Дані для - кожного моменту часу проаналізували шляхом однофакторного АМОМА.
Тест примусового плавання (Е5Т) у щурів
Тварини «
В усіх експериментах застосовували самців щурів Зргадое-баміеу (Тасопіс Рагтв, МУ). Щурів розташовували групами по 5 самців на клітку та підтримували чергування періодів освітленості та темряви кожні 12 годин. ші с Щурам давали звикнути до рук протягом 1 хвилини кожного дня протягом 4 днів до початку тестування ч поведінки. а в ведення препарату
Тваринам довільно призначали введення єдиної внутрішньочеревинної ін'єкції наповнювача (2,596 ЕЮН/2,590 Тмееп-80), іміпраміну (позитивний контроль, бОмг/кг) або випробуваної сполуки за 60 хвилин до початку - 5-хвилинного тесту. Усі ін'єкції здійснювали із застосуванням їсм З туберкулінового шприца з 26 голками со розміром 3/8 (Весіоп-Оіскіпвоп ММУК Зсіепійніс, Вгіддерогі, МУ). Об'єм ін'єкції становив Тмл/кг.
Схема експерименту
Ме Процедура, яку застосовували у цьому досліді, була подібною до процедури, описаної раніше (Роггоїї, еї г 20 аї., 1978), за винятком того, що глибина води у цій процедурі становила Зісм. Більша глибина у цьому тесті запобігає тому, щоб щури підтримували себе, торкаючись своїми лапами дна циліндра. Сеанс плавання ще виконували шляхом розташування щурів в окремих циліндрах з плексигласу (висота 4бсм х діаметр 20см), що містили воду з температурою 23-252С та глибиною З1см. Тести плавання здійснювали завжди між 9:00 та 17:00 годинами, та вони складалися з початкового 15-хвилинного тренувального тесту, а потім через 24 години 25 5Б-хвилинного тесту. Препарат уводили за 60 хвилин до 5-хвилинного тесту. Після усіх сеансів плавання, щурів
ГФ) видаляли з циліндрів, висушували паперовими рушниками та поміщали у нагріту клітку на 15 хвилин, а потім повертали у їх клітки-домівки. Усі сеанси тесту знімали на відеоплівку, застосовуючи кольорову відеокамеру, по та записували для наступного підрахунку.
Поведінкові показники 60 Поведінку щурів на 5-секундних інтервалах під час 5-хвилинного тесту оцінювала окрема людина, яка не знала про введення препарату. Показники поведінки були наступними. 1. Іммобільність - щур залишається плавати у воді без ознак боротьби та робить тільки ті рухи, які необхідні для підтримування голови над поверхнею води; 2. Видряпування - щур робить активні рухи своїми передніми лапами у воді та над нею, звичайно рухаючись у бо напрямку до стінок;
З. Плавання - щур робить активні плавальні рухи, більш активно, ніж це необхідно для простого підтримування голови над поверхнею води, наприклад, рухаючись колами у циліндрі; та 4. Занурення - усе тіло щура було зануреним.
Аналіз даних
Дані тесту примусового плавання (іммобільність, плавання, видряпування, занурення) рандомізували, проводили однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА) та рові пос аналіз із застосуванням критерію за
Ньюманом-Кельсом (Мем/тап-Кеців). Дані проаналізували із застосуванням СгарпРай Ргізт (М2.01) (СгарпРай зЗоїмаге, Іпс., Зап Оіедо, СА). Усі дані представили як середнє я5.Е.М. 70 Тест примусового плавання (Е5Т) у мишей
Тварини
В усіх експериментах застосовували мишей ОВА/2 (Тасопіс Рагтв, ММ). Тварин розташовували групами по 5 мишей на кожну клітку з контрольованим навколишнім середовищем в умовах чергування кожні 12 годин періодів освітленості та темряви. Тваринам давали звикнути до рук протягом 1 хвилини кожного дня протягом 4 днів до 7/5 початку експерименту. Ця процедура включала навчальне примусове харчування через 1,5-дюймову трубку для годування.
Введення препарату
Тваринам довільно призначали одноразове введення наповнювача (595 ЕЮН/БбО Тм'ееп-80), випробуваної сполуки або іміпраміну (бОмг/кг) шляхом перорального примусового введення за 1 годину до тесту плавання.
Схема експерименту
Процедура тесту примусового плавання мишей була подібною до процедури тесту примусового плавання, описаної вище для щурів, проте, мала деякі модифікації. Циліндр, який застосовували для тесту був 1-літровою лабораторною склянкою (10,5см у діаметрі х1бсм висоти), заповненою до 8О0О0мл (глибина 1Осм) водою, температура якої становила 23-2520. Для кожної миші виконували лише один 5-хвилинний тест плавання між Га 13:00 та 17:00 годинами. Препарат вводили за 30-60 хвилин до проведення 5-хвилинного тесту. Після усіх о сеансів плавання, мишей виймали з циліндрів, висушували паперовими рушниками та поміщали у нагріту клітку на 15 хвилин. Усі сеанси тесту знімали на відеоплівку, застосовуючи кольорову відеокамеру Зопу, та записували для наступного підрахунку.
Поведінкові показники Ге»)
На телевізійному моніторі дослідники продивилися запис поведінки під час 2-5 хвилин тесту та оцінили Її.
Реєстрували загальний час, коли тварини залишалися іммобільними (тварини плавали з мінімальними рухами й для того, щоб залишатися на плаву) та мобільними (плавання та рухи були більш активними, ніж необхідно для (Се) того, щоб утримуватися на плаву).
Аналіз даних б
Дані тесту примусового плавання (час іммобільності, мобільності, у секундах) рандомізували, проводили ї- однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА) та рові пос аналіз із застосуванням критерію за
Ньюманом-Кельсом (Мем/тап-Кеців). Дані проаналізували із застосуванням ОСгарпРай Ргізт (м2.01) (СтариРай зЗоїмаге, Іпс., Зап Оіедо, СА). Усі дані представили як середнє я5.Е.М. «
Тест соціальної взаємодії (ІТ)
Щурам дозволили звикнути до сприятливих умов догляду протягом 5 днів та розташували їх окремо один від - с одного за 5 днів до експерименту. Тваринам давали звикнути до рук протягом 5 хвилин на день. Схему та спосіб и проведення тесту соціальної взаємодії здійснювали, як це раніше було (описано у Кеппей еї аї., (1997)). У ,» день проведення експерименту парам незнайомих один з одним щурів, що мали однакову вагу (595) зробили ідентичні ін'єкції та повернули у їх клітки-домівки. Тварин довільно розподілили на 5 груп, по 5 пар на кожну групу, та їм робили одну з наступних внутрішньочеревинних ін'єкцій; випробувана сполука (10, 30 або - 100Омг/кг), наповнювач (мл/кг) або хлородіазепоксид (5мг/кг). Дозу вводили за 1 годину до тестування. Потім о щурів на 15 хвилин поміщали у білу плексигласову коробку або арену (54х37х26бсм) для тесту, дно якої було розділено на 24 однакові квадрати. Кондиціонер застосовували для утворення фонового шуму та підтримування ме) температури кімнати при приблизно 23,32С (742Р). Усі сеанси знімали на відеоплівку, застосовуючи камеру УС «сл 20 (модель 558-571, ЕІтмжооа Рагк, М.) та 3З0-хвилинні відеокасети ТОК (останній бренд НО) або Зопу. Усі сеанси виконували у період між 13:00 та 16:30 годинами. Активну соціальну взаємодію, визначену як догляд за с поверхнею тіла, обнюхування, кусання, боксування, ігрова боротьба, переслідування та перелазування або підлазування, підраховували із застосуванням секундоміра (модель Зрогівзіїпе по. 226, із роздільною здатністю 1100 секунди). Підраховували кількість епізодів підйому на задні лапи (тварина повністю підіймає своє тіло 25 на задніх кінцівках), догляду за поверхнею тіла (вилизування, покусування, шкрябання тіла) та умивання морди
ГФ) (тобто неодноразові рухи лап по морді), а також кількість квадратів, що перетиналися твариною. Пасивну соціальну взаємодію (тварини лежать поруч або одна на одній) не рахували. Уся поведінка пізніше оцінювалася ді дослідником, який нічого не знав про ін'єкції, зроблені кожній парі. Наприкінці кожного тесту коробку ретельно витирали зволоженими паперовими рушниками. 60 Тварини
Самців щурів-альбіносів Зргадое-Оамеу (Тасопіс РГагтв, МУ) розміщували парами в умовах чергування кожні 12 годин періодів освітленості та темряви (світло вмикають о 07:00), при цьому вони мали необмежений доступ до води та їжі.
Введення препарату бо Випробувану сполуку розчиняли або у 10095 диметилсульфоксиді (0ОМ5О), або у 595 молочній кислоті
(об'ємних 90) (Зідта СПпетіса! Со., ЗІ. Гоців, МО). Хлородіазепоксид (Зідта СПпетіса! Со., І. Іоців, МО) розчиняли у двічі дистильованій воді. Наповнювач складався з 5095 диметилсульфоксиду (об'ємних 95) або 10095 диметилацетаміду (ОМА). Усі розчини препаратів виготовляли за 10 хвилин до ін'єкції та розчини виливали наприкінці кожного дня тестування. Об'єм розчину препаратів, який вводили, становив мл/кг.
Аналіз даних
Дані тесту соціальної взаємодії (час взаємодії, підведення на задні лапи та перетинання квадратів) рандомізували та проводили однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА) та розі пос аналіз із застосуванням критерію за Стьюдентом-Ньюманом-Кельсом (5ійдепі-Меумлтап-Кеців). Дані аналізували на відповідність 7/0 критерію нормальності за Шапіро-Уілком (ЗПаріго-УМІК). Дані аналізували за допомогою програми СВЗТАТ, за версією 6,5 (ЮОупатісв Місгозувіетв, Іпс., Зіїмег Зргіпд, МО, 1997).
Моделі рефлексу сечовипускання іп мімо
Вплив сполук на рефлекс сечовипускання оцінювали на моделях щурів з "зумовленим розтягненням ритмічним скороченням" (ОІКС), як описано у попередніх публікаціях |наприклад, Маддаі еї аї!., 1987, Могікажма 7/5 2 аї., 1992), та з безперервною повільною трансвезикулярною інфузією (СТІ).
Модель зумовленого розтягненням ритмічного скорочення (ПІКС)
Самок щурів Зргадоие Юамжміеу, вага яких становила приблизно З00г, анестезували підшкірним введенням уретану (1,2г/кгь). У трахею ввели канюлю з трубкою РЕ240 для забезпечення безперешкодної прохідності дихальних шляхів під час усього експерименту. По серединній лінії черевини зробили розріз та ізолювали лівий го та правий сечоводи. На сечоводи дистально наклали лігатуру (щоб запобігти витіканню рідини з сечового міхура), а проксимально в них увели канюлю з трубкою РЕ10. Розріз зашили за допомогою шовкових ниток 4-0, залишивши кінець трубок РЕ10 зовні для виведення сечі. У сечовий міхур трансуретрально увели канюлю, застосовуючи трубку РЕ5О, яку ввели на відстані 2,5см від отвору уретри. Цю канюлю закріпили на хвості за допомогою стрічки та з'єднали з датчиком тиску. Для того, щоб запобігти витіканню сечі з сечового міхура, сч ов канюлю міцно приєднали до зовнішнього отвору уретри, застосовуючи шовкові нитки 4-0. Для того, щоб стимулювати рефлекс сечовипускання, сечовий міхур спочатку спорожнили шляхом прикладання тиску на і) нижній відділ черевини, а потім заповнювали звичайним фізіологічним розчином з 100 збільшенням (максимум -2Ммл) до спонтанного скорочування сечового міхура (звичайно 20-40мм рт.ст.) зі швидкістю одне скорочення кожні 2-3 хвилини. Коли встановився регулярний ритм, наповнювач (фізіологічний розчин) або випробувані Ге! зо сполуки водили шляхом внутрішньовенної або внутрішньочеревинної ін'єкції для того, щоб досліджувати їх вплив на активність сечового міхура. Як позитивний контрольний препарат застосовували антагоніст 5-НТіА о
МУАХ-10063 5. Дані представили як інтервал скорочення (у секундах) перед введенням препарату (базисні) або Ге після застосування наповнювача або випробуваної речовини. Моделювання безперервної повільної трансвезикулярної інфузії (СТІ) на щурах Для досліду застосовували самців щурів Зргадцие Юаміеу, вага яких ме)
Зв становила приблизно ЗО00бг. Щурів анестезували пентобарбітоном натрію (5Омг/кг, внутрішньочеревинна ін'єкція). ї-
Зробивши розріз посередині черевини, отримали доступ до сечового міхура, у який крізь невеликий надріз на куполі сечового міхура ввели поліетиленову канюлю (РЕ50О) та канюлю закріпили за допомогою касетного шва.
Інілий кінець канюлі вивели зовні крізь шкіру на дарсальній ділянці шиї. Подібно до цього, інілу канюлю (РЕБО) ввели у шлунок крізь парамедіальний розріз черевини, при цьому вільний кінець канюлі вивели зовні «
Крізь шкіру на ділянці шиї. Хірургічні рани зашили шовковою ниткою 4-0 та тварин залишали відновлюватися, з с застосовуючи відповідний пост-хірургічний догляд. Наступного дня тварину розташовували у апараті для фіксування лап щурів. Відкритий кінець канюлі сечового міхура приєднали через трибічний запірний кран як до ;» датчика тиску, так і до інфузійного насоса. Цикли спорожнення сечового міхура ініціювали безперервною інфузією звичайного фізіологічного розчину з витратою 10Омкл/хвилину. Повторні спорожнювальні стиснення реєстрували з використанням програмного забезпечення безпосереднього отримання даних Ромег І ар. Після -І реєстрування базисної картини спорожнення протягом години, безпосередньо у шлунок через внутрішньошлунковий катетер вводили випробувану сполуку або наповнювач та протягом 5 годин спостерігали ік за циклами спорожнення. Тиск при сечовипусканні та частоту підраховували до та після ін'єкції (з інтервалом
Ге» кожні ЗО хвилин) для кожної тварини. Місткість сечового міхура рахували на основі частоти сечовипускання при постійній інфузії 10О0мкл/хвилину. Вплив випробуваних сполук представили як відсоток від базисної (до о застосування сполук) місткості сечового міхура. МАМ 100635 застосовували як позитивний контроль для
Ге) порівняння.
Результати іп мімо - Таблиця 2 вв
ГФ) мишей, тест примусового плавання мишей, тест примусового плавання щурів, модель зумовленого розтягненням ритмічного скорочення або модель безперервної повільної трансвезикулярної інфузії
Й ваги тіла згущеним молоком для | плавання мишей |)/плавання щурів розтягненням транс-везикулярна інфузія во мишей ритмічне скорочення в Незиюнували Не виоували | 00000000 Не виконували | Не зиснуая 1111 вв | 8 Невжонуюли| Невиуют со Невионували | Несижувт 111 Р 24 Не виконували Не виконували Не виконували Не виконували Не виконували Е й А - Демонстрували значне зниження набору ваги порівняно з контрольними тваринами, які отримували наповнювач.
В - Демонстрували значне зменшення споживання молока порівняно з контрольними тваринами, які отримували наповнювач. 70 С - Демонстрували значне зниження іммобільності порівняно з тваринами, які отримували наповнювач, при пероральному введенні.
Ор - Демонстрували значне зниження іммобільності або значне підвищення плавальної активності порівняно з тваринами, які отримували наповнювач.
Е - Демонстрували значне підвищення інтервалу стиснення порівняно з інтервалом до введення препарату. 75 Е - Демонстрували підвищення місткості сечового міхура у щурів порівняно з базисної місткістю.
Посилання:
Атегісап Рвзуспіайіс Авзосіайоп (1994а), Оіадповіїс апа їаїйвіїсаї Мапа! ої Мепіа! Оізогдегв5. 4 еа.
Ууазпіпдіюоп, ОС: Атегісап Рзуспіайгіс Аззвосіайоп.
Атегісап Рзуспіайіс Авзосіайоп (19945), Атегісап О5М-ІМ БоцгсероокК. МУУазпіпдіоп, ОС: Атегісап
Резуспіайгіс Авззосіайоп.
Ацригдег, о., еї аїЇ, (1992) Аввідптепі ої (пе зесопа (сирап) Іосиз ої аціозота! аотіпапі сегереїІа аахіа ю спготовзоте 12423-24.1, ребееп Папкіпд тагКегв 012558 апа РІ А2. Суюдепеї. СеїЇ. Сепеї. 61: 252-256.
Вапіаоці-Воипадчаї, М., еїг аїЇ.,, (1994) |пешіп ігеайтепі ві(тціайев (фе гаї /теїапіп-сопсепігайіпа
Ппогтопе-ргодисіпд пешгопз. Меигореріідевз 24: 251-258. сч
Вакег, В. І. (1991) Меїапіп-сопсепігайіпуд погтопе: а депега! мегіебгаїе пеигорерійае. Іпі. Кем. Су. 126: 1-47.
Вакег, В. 1. (1994) Меїапіп-сопсепігайпуд погтопе ираайе: Типсіопа! сопзідегайоп. ТЕМ 5: 120-126. (о)
Ваззей, А. 5., еї а!., (1988) Рагііа! (гізоту спготовоте 5 созедгедаййпо м/йй зспігорпгепіа. І апсеї 1: 799-801.
Ведпагек, М. А., ей аїЇ. "Зупійевзів ап Біоіодіса! емаіцайоп іп мйго ої а озеїЇесіме, Підп роїепсу реріїде адопіві ої питап теїапіп-сопсепігайпуд погтопе асіоп аї питап теїапіп-сопсепігайпуд погтопе гесеріог Фу 20 1" Віої Спет 277(16): 13821-13826 (2002).
Війепсоцгі, .. С, еї аїЇ.,, (1992) Те теїапіп-сопсепігайпу погтопе зузвіет ої (Ше гай Ббгайй: Ап 0 іттипо-апа Нубгіаігавйоп півіоспетіса! спагасіегігайоп. 9). Сотр. Меийгої. 319: 218-245. с
Вобез, -). (1998) У Сііп Рзуспіайгу; 59 |виррі 171: 12-16.
ВогомузКу, В., еї аіІ., Майте Меаісіпе, МоЇште 8, Мо.8, рда 825-830, 2002. Ге)
Вгадтога, М.М. (1976) А гарій апа зепзйіме теїфйой їог (Пе диапійайоп ої тісгодгат дциапійев ої М ргоїеїіп шіігіпу (пе ргіпсіріе ог ргоїеіп-дуе ріпаїпд. Апа!. Віоспет. 72: 248-254.
Вигдаца, .Ї., еї аї.,, (1997) Меїапіп-сопсепігайпуд Погтопе бБіпадіпуд зйез іп питап 5МКІ14 Кегайпосуїев.
Віоспет. Віорпуз. Кез. Соттип. 241 (3): 622-629.
Спатрегв, .., еї аї.,, "Меїапіп-сопсепігайпуд погтопе із (бе содпафїе йдапа бог о (йбе оогрпап о о- « 20 ргоїеіп-соиріед гесеріог 5І С-1" Майшге 400(6741): 261-6 (1999). -о
Спеп, У., еї аїЇ, "Тагдебей аізгоріоп ої (йе теїапіп-сопсепігайпуд погтопе гесеріог-1 гевицв іп с Нурегрпадіа апа гевівіапсе о аїіесіпдисед орезйу "Епдосгіпоїоду 143(7): 2469-2477 (2002). :з» Стаддоск, М., еї аіІ., (1993) Те депе їог Юагіег-5 дізвеазе тарз 0 спготовоте 12423-424.1. Нит. Мої.
Сепеї. 2: 1941-1943. 415 Бопаопі, А., еї аї., (1995) Т. 5упіпезів, 181. -1 Огога, К. апа ЄЕбрепе, А. М. (1995) Віпаіпуд звйев ог теїапіп-сопсепігайпуд ПпПогтопе (МСН) іп Бгаїп зупаріозотевз апа тетрбгапез їтот регірпега! (ізвцевз ідепійіей м/йй підніу (йЩагєей МСН. ). Кесері. зідпаї|. се) Тгапздисі. Кев. 15 (1-43: 487-502. о Огога, К., еї аї., (1995) Меїапіп-сопсепігайпу Погтопе Біпаїд (0 тойвзе теїапота сеїЇїв іп міго. РЕВ5 359: 199-202. о Огога, К., еї аї., (1998) СПагасіегігайоп ої (Ше гесеріог їТог теїіапіп-сопсепігайпуд погтопе оп теіапота с сеїїв Бу рпофосгоззіїпКіпд. Апп. МУ Асад. сі. 839 (1): 210-213.
Саїе Огоцмир (2001) Са|е Епсусіоредіа ої Рзуспоіоду, 2па ед. Са|е Сгоир.
СіШат, Т. С, еї аї.,, (1989) ЮеїЇекноп тарріпд ої ОМА тагКеге іо а гедіоп ої спготозоте 5 (ШВаї созедгедаїевз м/йп зспігорпгепіа. Сепотісв 5: 940-944. боодтап МУК, Ргісе ІН, Казтиззеп 5А еї аї. (1989), Те Маіе-Вгожмп Орзевзвіме Сотриївіме ЗсаІе. Агспй беп (Ф) Резуспіайгу 46: 1006-1011. г СоплаІе7, М. ї., еї аї., (1997) З(тшайгу епПесі ої теїапіп-сопсепігайпуд погптопе оп Іцеїпігіпд
Погтопе геієеазе. Меигоепадосгіпоїоду 66(4): 254-262. во СоплаІе7, М.Ї, еї аї., (1996) Вепаміогаї еПесів ої А-теїіапосуїе-вітиайпуд погптопе (ос-М5Н) апа теїапіп-сопсепігайпод погтопе (МОН) айег сепіга| адтіпівігавоп іп Тетаїйе гаїв. Реріідез 17: 171-177.
Стоп, 5., еї аїЇ.,, (1997) Ехріогіпд (Ше ехргевзвіоп ої Ше теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе тевззепдег КМА іп їпе гаї Іагега! пуроїнаіатиз айег доід(піодіисозе іпіесіоп. Меигореріідез 31 (2): 131-136.
Негле, С апа Рейтапп, О. (1997) Спапдевз іп гаї теїЇапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе апа дупогрпїп теззепдег ве гірописіевїс асіаз іпдисейд Бу са дергімайоп. Меигореріідез 31(3): 237-242.
Негуіеи, 0., еї аіІ., (1996) Юемеортепі ап віаде-дерепдепі ехргезвіоп ої теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе іп таттаїїап дегт сеїЇІв. Віоіоду ої Кергодисіоп 54: 1161-1172.
Кашмжасні, Н., еї аї., (1983) Спагасіегігайоп ої | теїапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе іп спит заІтоп рісиїагіев. Майте 305: 321-333.
Кпідде, К.М., еї аї., (1996) Меїапоїгоріс реріїдев іп (Ше татітпа|йап бБгаіїй: Те теїапіп-сопсепігайіпа
Погтопе. Реріідез 17: 1063-1073.
Кпідде, К.М. апа МУадпег, 9. ЕЕ. (1997) Меїапіп-сопсепігайпуд погптопе (МОСН) іпмоїметепі (іп репіуіепеїйеігагоіе (РТ2)-іпдисеа зеїігиге іп га апа диіпеа рід. Реріідез 18(7): 1095-1097,
Іакауе, В., еї аїЇ., "Сіопіпд ої (Ше гаї ргаїй сОМА епсодіпд Того (Ше 510-1 (3 ргоїеіп-соиріей гесеріог 7/о темеаїв пе ргезепсе ої ап іпігоп іп (пе депе" Віоспет Віорпуз Асіа 1401(2): 216-220(1998).
Їцамід, О.5., еї аїЇ.,, (1998) Меїапіп-сопсепігайпуд огтопе: а їТпсіопа! теїапосогійп апіадопіві іп (пе
Нуроїпнаіатив. Ат. У). Рпузіої. Епадостгіпої. Мефав. 274(4): Е627-Е633.
МасКепліе, Р.)., ей аїЇ., (1984) Емідепсе (паї (Ше доратіпегдіс іпсепо-пуроїпаіайтіс ігасі Наз а зіітшаюгу еПесі оп оуцайоп апа допадоїгоріп геіеазе. Меигоепадостгіпоіїоду 39: 289-295.
Мадаї, С.А., еї аї., "Зріпаї апа виргазріпаї сотропепів ої САВАегдіс іппібйоп ої (Ше тісіигйоп геПйех іп гав. "УРПпагтасої Ехр Тег 240: 998-1005 (1987).
Маїгзи, 0.9., еї аї, "Меїапіп-сопсепігайпуд Погтопе 1 гесеріог-деїісіепі тісе аге Іеап, Пурегасіїме, апа
Нурегрпадіс апа паме а(егед теїйароїїзт" Ргос Май! Асад5Зсі ОБА 99(5): 3240-3245 (2002).
Магійп, К., еї а/ї., (1997) 93. Темгапедгоп І еЦегв, 38, 1633.
МеВг'гіде, К.В., еї аїІ., (1994) Тне асіпз ої теїапіп-сопсепігайпуд погптопе (МСН) оп развіме амоїдапсе іп га(в: А ргеїтіпагу зішау. Реріідез 15: 757-759.
Медіса! Есопотісв Сотрапу (2002), РПпузісіапе'ОезК Кеїегепсе, 56 ей. МопімаІе, М): Меадіса! Есопотісв
Сотрапу, Іпс., рр.1609-1615,2751-2756, 3495-3504. меїкі, ., еї аїЇ.,, (1990) Сепе ог сПпгопіс ргохіта! зріпаї тивзсцаг айорпіев тарз о спПготовзоте 54. сч ов Маїмшге (Гопаоп) 344: 767-768.
МіМПег, С.С., еї аїЇ.,, (1993) А-М5БН апа МСН аге Ппсіопа| апіадопівїів іп а СМ5 ацайогу рагадідт. і)
Реріїідез 14: 1-10.
Могікажа, К., ей аї.,, "ппірйогу епПесі ої іпарегізопе Пуагоспіогіде (іпарегізопе), а пем/ сепігайу асііпуд тизсіе геіахапі, оп (пе тісіигоп геПех. "Ешиг У Рпагтасої 213: 409-415 (1992). Ге! зо Мапоп, 9-Ї. (1994) Тнпе теїапіп-сопсепігайпу Погтопе: їот (Пе рерііде йо (Ше депе. Стйіса|! Кем, іп
Месгобіо! 221: 221-262. юю
Рагке5, 0.6. (1996) Оійгейс апа пайійгейс асбопз ої теїапіп сопсепігайпо Погтопе іп сопесіоиз зПеер. (о
У. Мепгоепаостгіпо!. 8: 57-63.
Редеціоиг, Р., еї аї., (1994) Аввідптепі ої (Ше питап рго-теїЇапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе депе (РМСН) Юю ме) спготовоте 12423-24 апа їмо магіапі депез (РМОСНІ 1 апа РМОСНІЗ) Юю спготозоте 5рі4 апа 5412-д13. Сепотісв ї- 19: 31-37.
Роггоїї, Кк. О., еї аї.,, "ВепаміоигаІ! девраїг іп гаїв: а пем/ тоде! зепзйіме (о апіідергеззапі ігеаітепів"
Ешпг У Ріагтасої 47(4): 379-391 (1978).
Ргеззе, Р., еї аї. (1992) Каї теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе тевззепдег гірописієїс асій ехргезвіоп: тагкей « спапдез дигіпу демеюортепі апа апйег зігезз апа дінсосогіісоїй вії пиїї. Епдосгіпоїюду 131: 1241 -1250. з с би, 0., еїг аїЇ. (1996) А тгоЇїе бог теїапіп-сопсепігайпу Погтопе іп (йе сепіга! гедціайцоп ої Теедіпа репаміоцг. Маїцге 380: 243-247. ;» Ковві, М, еї аї., (1997) Меїапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе асцієїу війтшцасев Теедіпу, ри о спгопіс адтіпівігайоп паз по еПесі оп роду меідні. Епдосгіпоїюду 138: 351-355. запи, А. (1998) Емідепсе зйпддевіїпуд (паї даїіапіп (СА), теїапіп-сопсепігайпуд погтопе (МСН), пешгоїепвіп -І (МТ), ргооріотеїапосогііп (РОМС) апа пепгореріде М (МРУ) аге С(агдеї5 ої ОІеріїп зідпайпуд іп (Же
Нуроїпнаіатив. Епаосгіпоїоду 139(2): 795-798. ік закигаї, Т., еї аїЇ.,, (1998) Огехіпв апа огехіп гесеріогге: А Тату ої Ппуроїпаіатіс пеигореріїдев апа о
Ге» ргоїеіп-соиріейд гесеріогг (паї гедціайе Теедіпуд репаміог. СеїІ 92: 573-585.
Запспе, М, еї аї., (1997) Меїапіп-сопсепігайпуд Погптопе (МСН) апіадопілгев пе еПесів ої А-М5Н апа о пешигореріїіде Е-Ї оп дгоотіпд апа Іосотоїйог асіїміез іп (Пе пі. Реріідез 18: 393-396.
Ге) зЗайо, М. еї аїЇ, "Моїесціаг спагасіегігайоп ої (Ше | теїЇапіп-сопсепігайпу-погтопе гесеріог Маїйшге 409(6741): 265-269 (1999).
Зсппеїег ЕК, НескКеїтап І К, Сапткеї! К, еї а!. (1994) У Сіїіп Рзуспіайгу 55: 322-331.
ЗПегтіпдіоп, К., еї аїЇ.,, (1988) Іосаїігайоп ої а зизсеріїрійу Іосив їТог в8спігорпгепіа оп спготозоте 5.
Майшге (І опдоп) 336: 164-167. (Ф, оЗгерпікК, М., еї аї., (1988) 9. Огд. Спет., 53, 2916-2920. ка ТаКекаужша, 5., еї аї.,, "Т-226296: а помеї!ї, огайу асіме апа зеїЇесіме теїЇапіп-сопсепігайпуд Погтопе гесеріог апіадопіві" Ешиг ) Рпаптасої 438(3): 129-35 (2002). во Тмеїїв, К., еї аї.,, (1992) Спготовота! аззідптепі ої (Ше осиз сацйвіпуд оїїмо-ропіо-сегереПйа аїгорпу (ЗСАЗ2) іп а сибап тоипаег роршіайоп. Суодепеї. СеїЇ. Сепеї. 61: 262-265.
МУевіргоокК, С.А., еї аїіЇ., (1992) Керогі ої (пе зесопа іпіегпайопа! могкепор оп питап спготозоте 5 тарріпдо. Суюдепеї. СеїЇ. Сепеї. 61: 225-231. бо

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполуки, що мають структуру: наве ШИ сова АД ЖК 2 "ї й г Д КЕ, -М Н ви у и ю 5 Ї ве ще б де кожний К. - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; -МО»; С4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; Со-С7 алкеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом; С3з-С, циклоалкіл або Св-С, циклоалкеніл; арил; гетероарил; -М(К5)»; -«СНо)пОКь; -СОК»ь; -СОоКв; -ОСОК»; -СОМ(Кв)»;
    15. -Щ(тБ)СОВ 5; -ЩАБІСОМК5)2; -"ОСОМ(Р в)» або -М(К5)СО» В; де Ко - це водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; «СНо)пОКь; -«СНо)пЗКь; -МНоа; С4-С7 алкіл, монофторалкіл, поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил може бути заміщений одним або більше К.; де Кз - це водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; «СНо)пОкК»; «СНо)пЗК»; С4-С7 алкіл, монофторалкіл, поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил може бути заміщений одним або більше К.; або де К» і Кз разом можуть бути -«(СНе)р-; де Ку - це С.-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 5-Св циклоалкіл, С4-С7 алкіл-С3-Сев циклоалкіл; -М(Кв)» або -СНо)пОкК»; де кожний К;5 - це незалежно водень; арил; гетероарил або С.-С, алкіл з прямим або розгалуженим с ланцюгом, де алкіл може бути заміщений арилом або гетероарилом; о де кожний К»е - це незалежно водень; С4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний К, - це незалежно водень; феніл або С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений фенілом; де кожний т - це незалежно ціле число від 0 до 5 включно; (є) де п - це ціле число від 1 до 5 включно; ю де р - це ціле число від 2 до 7 включно; де 4 - це ціле число від 0 до 2 включно; і |се) де кожний Х - це незалежно СК. або М, за умови, що якщо один Х - Це М, тоді решта Х - це СК.; б або їх фармацевтично прийнятні солі. Зо 2. Сполука за п. 1, де сполука має структуру: в. ек вав о ев (От Кк, їх рі М Н - - ри я п й 15 | це з бл- ве Ре Ре
    З. Сполука за п. 2, де сполука має структуру:
    в. Ре , -і й 2 и Ф тоб ооо б р Кт я
    1 . | ' сл 50 . Жох М Н с в. ще | М шт кА КЕ ЕЕ т 22 де К»о та Кз - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; «СНо)птОК»; ««СНо)птЗКь; С4-С7 алкіл, монофторалкіл, о поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил може бути заміщений одним або більше К.;; або де К» і Кз разом можуть бути «СН»о)р-; о де Ку - це С.-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 5-Св циклоалкіл, -М(К5в)» або -СНо)пОкК»; та де Х - це СН або М. 60 4. Сполука за п. З, де кожний К. - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; -МО»; Сі-С, алкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; -(СН о)пОКь; -СОК»; -СОоК5; -ОСОК»; -СОМ(Кое)2; -М(К5)СОК» або -Щ(К5)СОМ(К)»; де К» та Кз - це незалежно водень; -Е; -СІ; -Вг; -І; -СМ; «СНо)поК5; С4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; арил або гетероарил, де арил або гетероарил може бути заміщений одним або більше К.; або де Ко бо і Кз разом можуть бути «(СН2)р-; де Ку - це С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Сз-Сев циклоалкіл, -М(Кв)» або -СНо)пОкКе;
    де кожний К» - це незалежно водень або С.4-Сз алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений фенілом; де т - це ціле число від 0 до З включно; де п - це ціле число від 1 до З включно; де р - це ціле число від 2 до 5 включно; дед-цеб;і Х - це СН.
    5. Сполука за п. 4, де сполука має структуру: Кк, в, . о К, | ЖК Б А Су и , - і . 715 Мотя мая т н ко | ше ов Нео в
    К. Кк,
    Р
    6. Сполука за п. 5, де К, - це незалежно водень або С.-С; алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та Ку - це С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
    7. Сполука за п. б, де кожний Кі - це незалежно водень, -Е; -СІ; -Вг; - або С.-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та К» - це водень або С.-С-7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. с
    8. Сполука за п. 7, де п - це 2. Ге)
    9. Сполука за п. 8, де сполука вибрана з групи, яка складається з: Е ; : Е Ії ий К Й ке; -- (в. ї- СІ та . а «
    Д. о) Н й й Я ї І» гом кити . І о С с - Е ! шо : Е Е : ; а ме) . . й | Й (Те; | ху тет Е но в)
    10. Сполука за п. 4, де Ко та Кз - це незалежно водень або С--С; алкіл з прямим або розгалуженим ГФ) ланцюгом. 7 11. Сполука за п. 10, де кожний Кь5 - це незалежно водень або С.і-Сз алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; К7 - це незалежно водень або С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та К,/ - це С4-С7 во алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
    12. Сполука за п. 11, де кожний К;. - це незалежно водень, -Е; -СІ; -Вг; - або С.-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
    13. Сполука за п. 12, де п - це 2.
    14. Сполука за п. 13, де сполука вибрана групи, що складається з: б5
    СІ дже / а ; | ж й н о ша , а а і : | ж й І Н а ша с а. ; !
    | . - М й Н о М Н- сч о ШО І | х й а юю - Н М Н- (Се) (22) | та і - ще | а. ї но М. Я, | 59 о « чн в с ;»
    с а. І | | у- шо вн о) о ша с 50 іЧе) 15. Сполука за п. З, де сполука має структуру:
    К. Кк . К., І г. ший я Е в ; о ще о Рв, 7 беж пн, ю А ще М, Н й ПО в. | Гх 60 ня Бе Е,
    К.
    16. Сполука за п. 4, де К» і Кз разом - це ««СНа)р-.
    17. Сполука за п. 2, де сполука має структуру: б5 н, шко ї Ї права а
    5 . : в, го "ї М г " в, дл : М. н ГО зе ля
    Кк. ї Я | оч шт во ЕЕ ко т та де К»о - це водень або -ОН.
    18. Сполука за п. 17, де Кз - це феніл, заміщений одною або декількома складовими Ку; та 4-0.
    19. Сполука за п. 18, де кожний К»5 - це незалежно водень або С.і-Сз алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, де алкіл може бути заміщений фенілом; К, - це незалежно водень або С.-С, алкіл з прямим або т5 розгалуженим ланцюгом; та К. - це С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
    20. Сполука за п. 19, де кожний К. - це незалежно водень, -Е; -СІ; -Вг; - або С.-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
    21. Сполука за п. 20, де п - це 2.
    22. Сполука за п. 21, де Х - це М.
    23. Сполука за п. 21, де Х - це СКУ.
    24. Сполука за п. 23, де К»о - це ОН.
    25. Сполука за п. 24, де сполука вибрана з групи, що складається з: лк | ! д- (о) но І У Из ше чн ю БЕ ; нс Ко) Фо
    І . ОМ М нат у - Ж я о - 2 | МНА-- те, « Е - с сі. . п я 0. І» щ | - долж чт хи Но й а -і СІ мн се) (22)
    26. Сполука за п. 2, де сполука має структуру:
    1 Р. , і3е) Не а
    Кк. ща | р В во гУ сг ЕЕ | к, т М . ей 59 Ж в М. Н й (Тис Ф, В. Пари тю св Бо В Р, 60 27. Сполука за п. 26, де Кз - це феніл, заміщений одною або декількома складовими К.; та 4-0.
    28. Сполука за п. 27, де К5 та К, - це незалежно водень або С.-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та Ка - це С4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
    29. Сполука за п. 28, де К» - це водень або -ОН.
    30. Сполука за п. 29, де сполука має структуру: б5 до а. ! (Дону. 7 - МІ й МІ ' " У и с . | М Е О- Е щи та нс Ко) он ав я ав р а чн М : М оош М сч » ЩІ Ши о с - о Е (о) он а . ІФ) он м о оті М (о) | | | ї- с - в.
    З1. Сполука за п. 1, де сполука є енантіомерно чистою. «
    32. Сполука за п. 1, де сполука є діастереомерно чистою. з с 33. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
    ів . . а 34. Фармацевтична композиція, що виготовлена шляхом змішування сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятного носія.
    35. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції який включає змішування сполуки за п. 1 та -І фармацевтично прийнятного носія.
    36. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на афективний розлад, вибраний з групи, яка складається з ік депресії, великої депресії, біполярного розладу, агорафобії, специфічної фобії, соціальної фобії, б обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострого стресового розладу та 5р тривожного розладу, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п.1. о 37. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на сечовий розлад, вибраний з групи, яка складається з Ге нетримання сечі, непереборного позиву до сечовипускання, частого сечовипускання, настирливості щодо сечовипускання, ніктурії або енурезу, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
    38. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на розлад харчування, вибраний з групи, яка складається з ожиріння, булімії, нервової булімії або нервової анорексії, який включає введення суб'єктові терапевтично Ф) ефективної кількості сполуки за п. 1. іме) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних бо Мікросхем", 2007, М 10, 10.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UAA200506356A 2003-01-14 2004-06-01 Substituted alkylamidopiperidines UA79659C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/345,063 US7105544B2 (en) 2001-07-05 2003-01-14 Substituted alkyl amido piperidines
PCT/US2004/000175 WO2004064764A2 (en) 2003-01-14 2004-01-06 Substituted alkyl amido piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79659C2 true UA79659C2 (en) 2007-07-10

Family

ID=32069536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200506356A UA79659C2 (en) 2003-01-14 2004-06-01 Substituted alkylamidopiperidines

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7105544B2 (uk)
EP (1) EP1590326A4 (uk)
JP (1) JP2006515618A (uk)
KR (1) KR20060002747A (uk)
CN (1) CN1735595A (uk)
AR (1) AR042839A1 (uk)
AU (1) AU2004206794A1 (uk)
BR (1) BRPI0406725A (uk)
CA (1) CA2509456A1 (uk)
CL (1) CL2004000064A1 (uk)
CO (1) CO5590901A2 (uk)
EA (1) EA009818B1 (uk)
IL (1) IL169637A0 (uk)
IS (1) IS7860A (uk)
MX (1) MXPA05006956A (uk)
NO (1) NO20053838L (uk)
NZ (1) NZ540366A (uk)
PL (1) PL378394A1 (uk)
UA (1) UA79659C2 (uk)
WO (1) WO2004064764A2 (uk)
ZA (1) ZA200504218B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105544B2 (en) * 2001-07-05 2006-09-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted alkyl amido piperidines
US20060009461A1 (en) * 2002-05-23 2006-01-12 Bhatia Pramila A Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20040029887A1 (en) * 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003099266A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
AU2004209505B2 (en) * 2003-02-10 2009-07-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists containing piperidine derivatives as the active ingredient
US7783672B2 (en) * 2003-04-09 2010-08-24 Microsoft Corporation Support mechanisms for improved group policy management user interface
US8957070B2 (en) * 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
CN102351791B (zh) * 2006-01-27 2014-10-29 菲布罗根有限公司 使低氧诱导因子(hif)稳定的氰基异喹啉化合物
US20100324049A1 (en) * 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US20210130285A1 (en) 2008-03-19 2021-05-06 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
JP5746612B2 (ja) * 2008-03-19 2015-07-08 オーリムメッド・ファルマ・インコーポレーテッド 中枢神経系疾患および障害の治療に有効な新規化合物
CA2717384A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
WO2010050456A1 (ja) * 2008-10-30 2010-05-06 萬有製薬株式会社 ジ又はトリアリールメチル構造を有するピペリジン化合物
CA2898610C (en) 2013-01-21 2021-01-19 Osaka University Phenoxyalkylamine compound
CN105431435A (zh) * 2013-06-07 2016-03-23 拜耳制药股份公司 具有作为mps-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类
PL3150581T3 (pl) * 2014-05-28 2020-07-13 Astellas Pharma Inc. Pochodne pirydyny
CN105279394B (zh) * 2015-10-13 2017-12-26 山西农业大学 用于神经肽受体筛选的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
US20030082623A1 (en) 1998-12-31 2003-05-01 Beth Borowsky DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20040038855A1 (en) * 1999-12-30 2004-02-26 Salon John A. DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
WO2002002744A2 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding a human melanin concentrating hormone receptor (mch1) and uses thereof
US6720324B2 (en) * 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
EP1299362A4 (en) 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
FR2815032B1 (fr) 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US7105544B2 (en) * 2001-07-05 2006-09-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted alkyl amido piperidines
US7199135B2 (en) * 2001-07-05 2007-04-03 H. Lundbeck A/S Substituted alkyl amido piperidines
MXPA03011886A (es) 2001-07-05 2005-03-07 Lundbeck & Co As H Piperidinias anilinicas sustituidas como antagonistas selectivos de mch.
UA77536C2 (en) 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
UA77814C2 (en) 2002-07-03 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof
WO2004058727A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
CN1735595A (zh) 2006-02-15
NZ540366A (en) 2008-01-31
KR20060002747A (ko) 2006-01-09
JP2006515618A (ja) 2006-06-01
PL378394A1 (pl) 2006-04-03
US7105544B2 (en) 2006-09-12
EA200501122A1 (ru) 2006-02-24
EP1590326A4 (en) 2008-04-30
NO20053838L (no) 2005-08-15
US20060217418A1 (en) 2006-09-28
WO2004064764A3 (en) 2005-01-13
WO2004064764A2 (en) 2004-08-05
US20040073036A1 (en) 2004-04-15
CO5590901A2 (es) 2005-12-30
CA2509456A1 (en) 2004-08-05
IL169637A0 (en) 2007-07-04
ZA200504218B (en) 2006-07-26
IS7860A (is) 2005-05-23
CL2004000064A1 (es) 2005-03-18
AU2004206794A1 (en) 2004-08-05
MXPA05006956A (es) 2005-10-26
EA009818B1 (ru) 2008-04-28
EP1590326A2 (en) 2005-11-02
US20060041139A9 (en) 2006-02-23
AR042839A1 (es) 2005-07-06
BRPI0406725A (pt) 2005-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI891687B (zh) 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
TWI250152B (en) N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer
US8030489B2 (en) Ornithine derivative
CN104024251A (zh) 苯磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
TW200904805A (en) Antibacterial agents
TW200838539A (en) Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
EA009818B1 (ru) Замещенные алкиламидопиперидины
AU2018257203B2 (en) Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives
NZ233847A (en) Dopamine-agonist compounds and medicaments
EA007387B1 (ru) Спироциклические пиперидины, используемые в качестве антагонистов мкг1, и их применение
CA3219506A1 (en) Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
TWI703130B (zh) 對位取代的不對稱脲及其醫療用途
TW201028395A (en) Biologically active amides
EP4347604A1 (en) Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
TW200824689A (en) Novel compounds
US7199135B2 (en) Substituted alkyl amido piperidines
UA77536C2 (en) Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
AU2020293522B2 (en) Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent
CA3017048C (en) Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof
US8168632B2 (en) Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders
MX2007016217A (es) Compuestos de alfa-(aril- o heteroaril-metil)-beta-piperidinopropa namida como antagonista del receptor orl1.
AU2021337109A1 (en) Phenol derivative
UA75416C2 (en) Substituted aniline piperidines as selective antagonists for mch
CN119431268A (zh) 一种1-磷酸鞘氨醇受体亚型1的调节剂及其应用
HK1196818A (en) Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents