UA80258C2 - Methods of treating pulmonary disease - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до кардіології, медичної хімії і фармакології. Більш конкретно, він відноситься 2 до антагоністів А. аденозинових рецепторів І зменшенню легеневого ангіоспазму або поліпшенню легеневої гемодинаміки.

Легеневі захворювання можуть являти собою небезпеку для життя. До них відносяться такі два захворювання як набряк легенів і легенева гіпертензія. Набряк легенів може бути викликаний безліччю фізичних станів, наприклад, зміною проникності альвеолярно-капілярної мембрани, гострим респіраторним дистрес-синдромом, підвищеним легеневим капілярним тиском, зниженим онкотичним тиском і лімфатичною недостатністю. Причини легеневої гіпертензії включають в себе, але не обмежуються, гіпоксемію, порушення дихальної системи, хвороби серця, тромботичне захворювання і емболічне захворювання.

Звичайне лікування даних легеневих захворювань включає в себе лікарські засоби, такі як блокатори кальцієвих каналів, діуретини, сульфат морфіну, вазодилататори, такі як нітрати, позитивні інотропні агенти, 12 простациклін і антикоагулянти.

Аденозин являє собою внутрішньоклітинний і позаклітинний посередник, що генерується всіма клітинами тіла.

Крім того, він генерується позаклітинно шляхом ферментативного перетворення. Аденозинові рецептори поділяють на чотири відомих підтипи (тобто А, Ага, Азгь і Аз) у залежності від їх відносної спорідненості до різних лігандів аденозинових рецепторів і за аналізом послідовності генів, що кодують дані рецептори.

Активація кожного з підтипів приводить до однозначних і, іноді, протилежних ефектів. Аденозин пов'язаний з коронарною і системною вазодилатацією. Наявність аденозинових рецепторів і функція даних рецепторів в легеневій судинній мережі були показані для декількох видів, включаючи людину |див., наприклад, Кисикпизеуїп ег а), 9. Вавіс Сііп. Рпузіої. РНаптасої.,, 8(4), рр.287-299 (1997); Нопо, 9.Ї., еї аї., 9. Рнувіої., 5О8(РІЇ), рр.109-118 (1998). Ці дослідження вказують на те, що в легеневій судинній мережі присутні с рецептори як А;, так і А» підтипів. Активація рецепторів А» приводить до розширення і розслаблення даних судин (У

Їдив., наприклад, МсСогтаск еї аїЇ., Ат. 9. РНузіої,, 256(1 РІ 2), рр.Н41-НАб (1989); Бгепітікіові еї аї.,

Машйпуп Зсптіегдерегов Агсп. РІагтасої., 351(4), рр.417-425 (19953); Спепд еї аіЇ,, Ат. У. РНувзіоІ.,, 270 (1 РІ 2), рр.Н200-Н2О07 (1996); Мееїу еї аЇ,, Ат. 9. РНузвіоЇї.,, 270(2 РІ 2), рр.Нб10-НбЄ1Т9 (1996)). Навпаки, дані дослідження показали, що активація рецепторів А 4 приводить до звуження і напруження даних судин, що со приводить до підвищеного опору кровотоку див. Мееїу еї аїЇ.,, У. РПаптасоії. Ехр. Тпег., 258(3), рр.753-761 ю (1991); Вгоаайїу еї аїЇ., 9У. Аціоп. Рпапгтасої., 16(6), рр.363-366 (1996); див. також 52епітікіові (1995), Спепад (1996) і Мееїу (1996) вище). сч

Незважаючи на доступність ряду лікарських засобів для лікування таких легеневих захворювань, як набряк о легенів і легенева гіпертензія, середня тривалість життя після діагнозу первинної легеневої гіпертензії становить 2,8 років |(С'Аіоп2о еї аї., Апп. Іпіегп. Мед., 115, рр.343-349 (1991)). Більшість існуючих на даний со момент лікувань включає в себе неспецифічну вазодилатацію і зниження периферичного (системного) судинного опору. Це зниження тонусу кровоносних судин в інших частинах тіла може привести до зниженого кров'яного тиску, який загострить клінічну ситуацію, викликавши гіпоперфузію тканин. Таким чином, зберігається потреба в « нових фармацевтично прийнятних сполуках і композиціях і поліпшених способах зниження ангіоспазмів і З поліпшення легеневої гемодинаміки у пацієнтів, страждаючих набряком легенів і легеневою гіпертензією. с Заявники вирішили згадану вище проблему, виявивши, що антагоністи А 14 аденозинових рецепторів здатні з» зменшувати легеневий ангіоспазм і поліпшувати легеневу гемодинаміку без супутнього зниження периферичного опору судин. Винахід відноситься до способу зменшення легеневого ангіоспазму або поліпшення легеневої гемодинаміки з використанням антагоністів А 4 аденозинового рецептора. Сполуки, що використовуються в способах даного винаходу, виявляють бажані ефекти шляхом специфічного антагонізування або блокування А 14 со аденозинового рецептора. ав! У деяких варіантах способи даного винаходу включають в себе введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антагоніста А аденозинового рецептора. ді У деяких варіантах даного винаходу антагоніст А; аденозинового рецептора, що застосовується, вибирають з с 20 групи, що складається з а. сполуки формули І:

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5 й 0) в. /

С в якій М. і Ко незалежно вибирають з групи, що включає в себе 1) водень; 2) алкіл, алкеніл, що складається не менш ніж з З атомів вуглецю, або алкініл, що складається не менш ніж з З атомів вуглецю; де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізований одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і с 3) арил, або заміщений арил; о

Ез вибирають з групи, що включає в себе 1) біциклічну, трициклічну або пентациклічну групу, вибрану з групи, що складається з (ее)

М ю с «в) г) | 24 ; 7 ї ; - . и? о (ее) («в) іме) 1

ІЧ е) І І І І І І І де дана біциклічна або тетрациклічна група є або незаміщеною, або функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе а) алкіл, алкеніл і алкініл; де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є або незаміщеною, або функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе (Ф) (аміноХК»)ацилгідразинілкарбоніл, (аміно) (Кв)ацилоксикарбокси, (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїл,

ГІ ацилокси, альдегідо, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкіламіноалкіламіно, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, карбамоїл, К5, Кв-алкокси, Ко-алкіламіно, ціано, ціаноалкілкарбамоїл, циклоалкіламіно, во діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїл, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфоно, заміщений аралкіламіно, заміщений арилкарбоксіалкоксикарбоніл, заміщений гетероарилсульфоніламіно, заміщений гетероцикліл, тіокарбамоїл і трифторметил; і

Б) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїл, альдегідо, алкенокси, алкенілсульфоніламіно, алкокси, 65 алкоксикарбоніл, алкілкарбамоїл, алкоксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноалкіларалкілкарбамоїл, аміноалкілкарбамоїл, аміноалкілгетероцикліл алкілкарбамоїл,

аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілкарбамоїл, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероцикліл, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїл, карбоніл, -Кв5, Кв-алкокси,

Ко-алкіл(алкіл)аміно, Кв-алкілалкілкарбамоїл, Кбо-алкіламіно, Кв-алкілкарбамоїл, Ко-алкілсульфоніл,

К5-алкілсульфоніламіно, Кеб-алкілтіо, К5-гетероциклілкарбоніл, ціано, циклоалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїл, о галоген, гетероцикліл, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, оксиміно, фосфат, заміщений аралкіламіно, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно і тіокарбамоїл; і 2) трициклічну групу де дана трициклічна група функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе а) алкіл, алкеніл і алкініл; де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є або незаміщеною, або функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе (аміноХК»)ацилгідразинілкарбоніл, (аміно) (Кв)ацилоксикарбокси, (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїл, ацилокси, альдегідо, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкіламіноалкіламіно, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, карбамоїл, К5, Кв-алкокси, Ко-алкіламіно, ціано, ціаноалкілкарбамоїл, циклоалкіламіно, сч діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїл, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфоно, заміщений аралкіламіно, і) заміщений арилкарбоксіалкоксикарбоніл, заміщений гетероарилсульфоніламіно, заміщений гетероцикліл, тіокарбамоїл і трифторметил; і

Б) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїл, альдегідо, алкенокси, алкенілсульфоніламіно, алкокси, «оз зо алкоксикарбоніл, алкілкарбамоїл, алкоксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноалкіларалкілкарбамоїл, аміноалкілкарбамоїл, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїл, о аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілкарбамоїл, аралкоксикарбоніламіно, с арилгетероцикліл, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїл, карбоніл, -Кв5, Кв-алкокси,

Ко-алкіл(алкіл)аміно, Кв-алкілалкілкарбамоїл, Кбо-алкіламіно, Кв-алкілкарбамоїл, Ко-алкілсульфоніл, о

К5-алкілсульфоніламіно, Кеб-алкілтіо, Кеб-гетероциклілкарбоніл, ціано, циклоалкіламіно, со діалкіламіноалкілкарбамоїл, галоген, гетероцикліл, гетероциклілалкіламіно, оксиміно, фосфат, заміщений аралкіламіно, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно (« тіокарбамоїл; 3) біциклічну або трициклічну групу, вибрану з групи, що складається з «

Я т с і А, до Х ' (ее) а ч о У з Н о пре с 50 со М чт й М я

Ф) іме) - ч 60 я де дана біциклічна або трициклічна група є або незаміщеною, або функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе бо а) алкіл, алкеніл і алкініл; де кожний алкіл, алкеніл і алкініл є або незаміщеним, або функціоналізований одним або більш замісниками, вибраними з групи, що включає в себе алкокси, алкоксикарбоніл, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, аралкоксикарбоніл, -К5, діалкіламіно, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, заміщений арилсульфоніламіноалкіламіно і заміщений гетероцикліламіноалкіламіно;

Б) ациламіноалкіламіно, алкеніламіно, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, аміно, аміноацилокси, карбоніл, -К5, Кв-алкокси, К-алкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, гетероцикліл, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, фосфат, заміщений арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщений гетероцикліл і заміщений гетероцикліл аміноалкіламіно; 70 К.; вибирають з групи, що включає в себе водень, С..4-алкіл, С-.4-алкіл-СО2Н і феніл, де С../-алкільна,

Сі.л-алкіл-СО2Н і фенільна групи є або незаміщеними, або функціоналізовані одними-трьома замісниками, вибраними з групи, що включає в себе галоген, -ОН, -ОМе, -МН»о, МО», бензил, і бензил, функціоналізований одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що включає в себе галоген, -ОН, -«ОМе, -МНе» і -МО»;

Кь вибирають з групи, що складається з -СН СОН, -С(СЕ3)22ОН, -СОМНМНЗО»оСЕ»з, -СОМНОК,, 7/5 "СОМНЗОо;, -СОМНЗООМНК;, -С(ОН)КАРОзЗНо, -МНОСОСЕЗ, -МНСОМНЗО»М., -МНРОЗН», /-МНЗОЖ,, -МНЗОоМНСОК,, -ОРОЗзН», -05ОЗН, -БО(ОНК,, -РОзН», -5ОзН, -5О2МНЕ,, -5ЗО3МНСОК.,, -«ЗОЗМНСОМНСО оку і наступне:

М н кн ча

Мн І, що У й н-- х і т у, 7 р 7 н но Ка ; н с о й о ни "мк й че ри и ни з з й ю н н сч «в)

Тв! г)

Ху і Хо незалежно вибирають з групи, що складається зо і 5; 7 вибирають з групи, що складається з одинарного зв'язку, -О-, -(СН. 2)4-3-, -О(СН»)4.о-, -СНОСН»-, « -«СН2)4.20-, -СНЕСНеН»-, -СН:СН- і -СН.СН-АсСнН-; а

Ве вибирають з групи, що включає в себе водень, алкіл, ацил, алкілсульфоніл, аралкіл, заміщений аралкіл, - с заміщений алкіл і гетероцикл; і ц р. сполука формули ІІ або ІІ: и? (ее) («в) іме) с 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

2 ІЧ г | | ;

Х в. ' с іч о с с «в) шк | х Й ші с в яких К.; і Ко незалежно вибирають з групи, що включає в себе . 1) водень; и? 2) алкіл, алкеніл або алкініл, де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізований одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і о З) арил або заміщений арил;

Ез вибирають з групи, що включає в себе о 1) біциклічну, трициклічну або пентациклічну групу, вибрану з групи, що складається з іме) с 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

«не де ДУ і да ДА А У Ж тв Ж ях р й -, . ї- т - й ГІ с щі 6) -

Ул, чаї ер, о юю с «в) г) ж алл, 7 І - с М . и? , , , , , Й , , о де дана біциклічна, трициклічна або пентациклічна група є або незаміщеною, або функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе («в») ї) алкіл, алкеніл або алкініл; де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є або незаміщеною, або з функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїл, (аміно) (Ко5)ацилгідразинілкарбоніл, (аміно К5)ацилоксикарбокси, 1 (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїл, ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, «со алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїл, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноацилокси, аміноалкіларалкілкарбамоїл, аміноалкілкарбамоїл, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілкарбамоїл, аралкоксикарбоніл, (Ф) аралкоксикарбоніламіно, арилгетероцикліл, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїл,

ГІ карбоніл, ціано, ціаноалкілкарбамоїл, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїл, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, галоген, гетероцикліл, во гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїл, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфат, фосфоно, -К5, Ко-апкокси, Кро-алкіл(алкіл)даміно, Кро-алкілалкілкарбамоїл, Кро-алкіламіно, Кро-алкілкарбамоїл,

Ко-алкілсульфоніл, К»в-алкілсульфоніламіно, Крв-алкілтіо, Ко-гетероциклілкарбоніл, заміщений аралкіламіно, заміщений арилкарбоксиалкоксикарбоніл, заміщений арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщений гетероарилсульфоніламіно, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероцикліламіноалкіламіно, заміщений 65 гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно, тіокарбамоїл, трифторметил; і її) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїл, аміно(К5)ацилгідразинілкарбоніл, аміно(К5)ацилоксикарбокси,

(гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїл, ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїл, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноацилокси, аміноалкіларалкілкарбамоїл, аміноалкілкарбамоїл, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілкарбамоїл, аралкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероцикліл, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїл, карбоніл, ціано, ціаноалкілкарбамоїл, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, 70 діалкіламіноалкілкарбамоїл, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, галоген, гетероцикліл, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїл, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфат, фосфоно, -К5, Кв-алкокси, Кев-алкіл(алкіл)аміно, Кр-алкілалкілкарбамоїл, Кро-алкіламіно, К»о-алкілкарбамоїл,

Ко-алкілсульфоніл, К»в-алкілсульфоніламіно, Крв-алкілтіо, Ко-гетероциклілкарбоніл, заміщений аралкіламіно, заміщений арилкарбоксиалкоксикарбоніл, заміщений арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщений 7/5 Гетероарилсульфоніламіно, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероцикліламіноалкіламіно, заміщений гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно, тіокарбамоїл, трифторметил;

К.; вибирають з групи, що складається з водню, С 4.5-алкілу, С.і.4-алкіл-СО2Н і фенілу, де С..4-алкільна,

С.і.и-алкіл-СО2Н і фенільна групи є або незаміщеними, або функціоналізованими одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що включає в себе галоген, -ОН, -ОМе, -МН»о, МО», бензил, і бензил, функціоналізований одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -ОН, -ОМе, -МН» і -МО»;

Кь вибирають з групи, що складається з -(СК «Ко)СООН, -С(СЕ32»ОН, -СОМНМНЗО»СЕ», -СОМНОК,, -СОМНБЗОоК;, -СОМНБЗООМНЕК;, -С(ОН)КАРОзНо, -МНСОСЕЗ, -МНСОМНБЗО»оК;, -МНРОзН», -МНЗО»Н,, -МНЗОоМНСОК,, -ОРОЗзН», -05ОЗН, -БО(ОНК,, -РОзН», -5ОзН, -5О2МНЕ,, -5ЗО3МНСОК.,, -«ЗОЗМНСОМНСО оку і наступне: сч вт о --- | І уЄ се, зо ря Я" Ак 4 ї й Й ю к« сч у К . о | Ь» Рв он со а пи " к, ох « но ч / т. - с о , "» п-01, 2 або 3; " А вибирають з групи, що складається з -«СНеСН, -СН) (СН); СНАСН-СН» і -«СН.-СНІСН; т.1 або 2;

Х являє собою О або 5; со 7 вибирають з групи, що складається з одинарного зв'язку, -О-, «(СН 2)4-, -«О(СН»)4.2-, -СНгОСН»-, -««СН»)4.20-, о -бн-:сСнен».-, -СНеСН- і -СН.СН:СН-; і

Ке вибирають з групи, що включає в себе водень, алкіл, ацил, алкілсульфоніл, аралкіл, заміщений аралкіл, ю заміщений алкіл і гетероцикліл; а с 50 К»7 вибирають з групи, що включає в себе 1) водень; со 2) алкіл, алкеніл, що містить не менше З атомів вуглецю, або алкініл, що містить не менше З атомів вуглецю; де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізований одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, 22 гетероцикліл, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і

Ф! З) арил або заміщений арил; 4) алкіларил або алкілзаміщений арил; о с. 8-(3-окса-трициклоїЇ3.2.1.02Чокт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; 8-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; 60 7,8-дигідро-8-етил-2-(З-норадамантил)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-пурин-5-(4Н)-он; 8-(7-гідрокси-3-норадамантил)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон; 8-(З-норадамантил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; 5-(8-ізопропілметиламіно)-9-метил-9Н-пурин-б-іламіно|біцикло|2.2.1)гептан-2-ол; 1-(2-(2-гідроксіетил)піперидин-1-іл|-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)упропенон; бо 4-(б-оксо-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)-6Н-піридазин-1-іл|масляна кислота;

6-(2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)-2-(2-(1Н-тетразол-5-іл)етил|-2Н-піридазин-3-он; 8-циклопентил-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон (ОРСРХ); 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (Апаксифілін); 8-(1-аміноциклопентил)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон і 8-дициклопропілметил-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон.

У деяких варіантах даного винаходу сполуку формули І вибирають з 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло (2.2.2окт-1-іл|Іпропіонової кислоти; 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло (|2.2.2|окт-1-ілокси|пропіонової кислоти; 70 8-(1-гідрокситрицикло|(2.2.2.1.0 2.бІгепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діону і 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону.

У деяких варіантах даного винаходу сполуку формули І! або ІІ вибирають з 7,8-дигідро-8-ізопропіл-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазо|2.1-Цпурин-5-(4Н)-ону і 7,8-дигідро-8-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазо|2.1-пурин-5-(4Н)-ону.

У переважних варіантах антагоніст А- аденозинового рецептора, що використовується в способі даного винаходу, вибирають з групи, що включає в себе 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло (|2.2.2окт-1-іл|Іпропіонову кислоту; 8-(3-окса-трициклої|3.2.1.0 2Чокт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; 8-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; 7,8-дигідро-8-ізопропіл-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; 7,8-дигідро-8-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазої|2,1-пурин-5-(4Н)-он; 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-ДИпропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло 12.2.2|окт-1-ілокси|)пропіонову кислоту; 8-(1-гідрокситрицикло|2.2.1.0 29гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; с 7,8-дигідро-8-етил-2-(З3-норадамантил)-4-пропіл-. 1Н-імідазої|2,1-пурин-5-(4Н)-он; о 8-(7-гідрокси-3-норадамантил)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон; 8-(З-норадамантил)-1,3-Дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; 5-І8-(ізопропілметиламіно)-9-метил-9Н-пурин-б-іламіно|біцикло|2.2.1| гептан-2-ол; 1-(2-(2-гідроксіетил)піперидин-1-іл|-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)упропенон; (2,0) 4-(б-оксо-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)-6Н-піридазин-1-іл|масляну кислоту; ю 6-(2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)-2-(2-(1Н-тетразол-5-іл)етил|-2Н-піридазин-3-он; 8-циклопентил-1,3-дипропіл-З3,7-дигідропурин-2,6-діон(ОРСРХ); се 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (Апаксифілін); о 8-(1-аміноциклопентил)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон і 8-дициклопропілметил-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон. (ее)

У більш переважних варіантах антагоніст А- аденозинового рецептора, що використовується в способі даного винаходу, вибирають з групи, що включає в себе 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонову кислоту; « 8-(3-окса-трициклої|3.2.1.0 2Чокт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; 8-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; о) с 7,8-дигідро-8-ізопропіл-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; "» 7,8-дигідро-8-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазо |2,1-Їпурин-5-(4Н)-он; " 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2ОКТ-1-ілокси|Іпропіонову кислоту; 8-(1-гідрокситрицикло|2.2.1.0 29гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон і 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон. со В інших більш переважних варіантах антагоніст А аденозинового рецептора, що використовується в способі ав) даного винаходу, вибирають з групи, що включає в себе 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро- 1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-іл|Іпропіонову кислоту; ді 7,8-дигідро-8-ізопропіл-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; 4! 20 7,8-дигідро-8-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазої|2,1-пурин-5-(4Н)-он; 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло І2.2.2)окт-1-ілокси|пропіонову кислоту; со 8-(1-гідрокситрицикло (2.2.1.0261гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон і 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон.

У наступних більш переважних варіантах даного винаходу антагоніст А- аденозинового рецептора, що 59 використовується в способі даного винаходу, вибирають з групи, що включає в себе

ГФ) 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонову кислоту; 7 7,8-дигідро-8-ізопропіл-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; 7,8-дигідро-8-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2окт-1-іл)-4-пропіл-1Н-імідазої|2,1-пурин-5-(4Н)-он; 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло І2.2.2)окт-1-ілокси|пропіонову кислоту. бо У найбільш переважних варіантах даного винаходу антагоніст А. аденозинового рецептора, що використовується в способі даного винаходу, являє собою 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонову кислоту.

У деяких варіантах даного винаходу антагоніст А аденозинового рецептора, що використовується в способі даного винаходу, є антитілом. Переважно дане антитіло направлено на лігандзв'язувальний домен А / 65 аденозинового рецептора.

У деяких варіантах даного винаходу антагоніст А аденозинового рецептора вводять людині.

У деяких варіантах даного винаходу антагоніст А аденозинового рецептора, що використовується в способі даного винаходу, сполучений з фармацевтично прийнятним носієм в фармацевтично прийнятну композицію.

Даний винахід придатний для лікування пацієнта, у якого виявляються ознаки або симптоми легеневих захворювань. Приклади легеневих захворювань, які можна лікувати способами даного винаходу, включають в себе набряк легенів, легеневу гіпертензію і їх поєднання.

У деяких варіантах даного винаходу, спосіб використовують для лікування набряку легенів, що супроводжується станом, вибраним з групи, що включає в себе дисбаланс старлінгових сил, зміну проникності /о альвеолярно-капілярної мембрани, лімфатичну недостатність.

У деяких варіантах даного винаходу, спосіб використовують для лікування легеневої гіпертензії, що супроводжується станом, вибраним з групи, що включає в себе легеневу артеріальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, пов'язану з порушеннями дихальної системи, або гіпоксемією, легеневу венозну гіпертензію, легеневу гіпертензію, що виникла внаслідок хронічного тромботичного або емболічного захворювання, легеневу 7/5 Піпертензію, що виникла внаслідок порушень, що безпосередньо стосуються легеневої судинної мережі.

У деяких варіантах даного винаходу, спосіб використовують для лікування пацієнта, у якого виявляються ознаки або симптоми легеневого захворювання, що характеризується, щонайменше, одним з наступних станів: загальною легеневою гіпоксією, регіональною легеневою гіпоксією, набряком легенів, підвищеним легеневим артеріальним тиском, підвищеним легеневим судинним опором, підвищеним центральним венозним тиском,

Зниженим насиченням артеріальним киснем, задишкою, "хрипами" і "тріском".

Даний винахід відноситься також до способу лікування пацієнта, в якого виявляються ознаки або симптоми легеневого захворювання, що включає в себе стадію введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить А; аденозиновий антагоніст і фармацевтично прийнятний носій.

У деяких варіантах винаходу пропонується спосіб лікування пацієнта, в якого виявляються ознаки або с об симптоми легеневого захворювання, вибраного з групи, що складається з набряку легенів, легеневої гіпертензії о і їх поєднання.

У деяких варіантах винаходу пропонується спосіб лікування пацієнта, в якого виявляються ознаки або симптоми набряку легенів, де набряк легенів супроводжується станом, вибраним з групи, що включає в себе дисбаланс старлінгових сил, порушення проникності альвеолярно-капілярної мембрани, лімфатичну со зо недостатність.

У деяких варіантах винаходу пропонується спосіб лікування пацієнта, в якого виявляються ознаки або юю симптоми легеневої гіпертензії, де легенева гіпертензія супроводжується станом, вибраним з групи, що включає с в себе легеневу артеріальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, пов'язану з порушеннями дихальної системи, або гіпоксемією, легеневу венозну гіпертензію, легеневу гіпертензію, що виникла внаслідок хронічного о з5 тромботичного або емболічного захворювання, легеневу гіпертензію, що виникла внаслідок порушень, що со безпосередньо стосуються легеневої судинної мережі.

У деяких варіантах даного винаходу пропонується спосіб лікування пацієнта, в якого виявляються ознаки або симптоми легеневого захворювання, де дане легеневе захворювання характеризується, щонайменше, одним з наступних станів: загальною легеневою гіпоксією, регіональною легеневою гіпоксією, набряком легенів, « підвищеним легеневим артеріальним тиском, підвищеним легеневим судинним опором, підвищеним 7-3 с центральним венозним тиском, зниженим насиченням артеріальним киснем, задишкою, "хрипами" і "тріском".

На Фіг.1 зображений вплив антагоніста А. аденозинового рецептора (8059719, мг/кг) на артеріальний ;» середній тиск (АСТ) (МАР) і серцевий ритм (СР) (НК). Після лікування ВС9719 не було помічено ніякої зміни в серцевому ритмі або артеріальному середньому тиску.

На Фіг.2 зображений вплив антагоніста А аденозинового рецептора (8059719, 1мг/кг) на хвилинний серцевий о викид (ХСВ) (СО), легеневий артеріальний тиск (ЛАТ) (РАР) і легеневий капілярний заклинений тиск (ЛКЗТ) (РСМУР). Після лікування ВО9719 не було помічено ніякої зміни в хвилинному серцевому викиді. Легеневий о артеріальний тиск знижувався через ЗО хвилин після обробки В(39719 і залишався зниженим. Легеневий

ГІ капілярний заклинений тиск знижувався через 90 хвилин після обробки В(39719.

На Фіг3 зображене вимірювання легеневого судинного опору (ЛСО) (РМК) в препаратах з о кардіостимульованою серцевою недостатністю після внутрішньовенного вливання антагоніста А 14 аденозинового с рецептора (8059719, 1мг/кг). ЛСО знижується на 38905 від базисного рівня і повертається до базисного рівня (тре0,05 в порівнянні з базисним рівнем).

Фіг4. Системний судинний опір (ССО) (ЗМК) і легеневий судинний опір визначали в препаратах з в Ккардіостимульованою СН на базисному рівні і після внутрішньовенного вливання антагоніста А / аденозинового рецептора (3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-іл|Іпропіонової (Ф, кислоти (8059928, 1мг/кг). Результати подані у вигляді 9о-ної зміни відносно базисного рівня. Через 10 хвилин ка після обробки 859928 ЛСО знижується на 1895 від початкового рівня, тоді як зміни в ССО не було (кр «0,05 в порівнянні з базисним рівнем). во Якщо не указано інакше, всі використані тут технічні і наукові терміни мають те ж значення, що і загальноприйняте для фахівця в області техніки, до якої належить даний винахід. У разі суперечності вона регулюється даною заявкою, що включає в себе визначення. Всі публікації, патенти і інші згадані тут посилання включені посиланням.

Незважаючи на те, що на практиці або при тестуванні даного винаходу можна використати способи і 65 матеріали, аналогічні або еквівалентні описаним тут способам і матеріалам, відповідні способи і матеріали описані нижче. Дані матеріали, способи і приклади є тільки ілюстративними і не призначені для обмеження. Інші ознаки і переваги даного винаходу будуть ясні з докладного опису і з формули винаходу.

З метою подальшого визначення винаходу тут приведені наступні терміни і визначення.

Як використано тут, "алкільна" група означає насичену аліфатичну вуглеводневу групу. Алкільна група може бути лінійною або розгалуженою і може містити, наприклад, від 1 до б атомів вуглецю в ланцюгу. Приклади лінійних алкільних груп включають в себе, але не обмежуються, етильну і бутильну. Приклади розгалужених алкільних груп включають в себе, але не обмежуються, ізопропільну і трет-бутильну.

Як використано тут, "алкенільна" група означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить, щонайменше, один подвійний зв'язок. Алкенільна група може бути лінійною або розгалуженою і може містити, наприклад, від З 7/0 до 6 атомів вуглецю в ланцюгу і 1 або 2 подвійні зв'язки. Приклади алкенільних груп включають в себе, але не обмежуються, алільну і ізопренільну.

Як використано тут, "алкінільна" група означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить, щонайменше, один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути лінійною або розгалуженою і може містити, наприклад, від З до 6 атомів вуглецю в ланцюгу і від 1 до 2 потрійних зв'язків. Приклади алкінільних груп включають в себе, /5 але не обмежуються, пропаргільну і бутинільну.

Як використано тут, "арильна" група означає фенільну або нафтильну групу, або їх похідні. "Заміщена арильна" група являє собою арильну групу, яка заміщена одним або більше замісниками, такими, як алкіл, алкокси, аміно, нітро, карбокси, карбоалкокси, ціано, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркаптил, алкілмеркаптил, тригалогеналкіл, карбоксіалкіл, сульфокси або карбамоїл.

Як використано тут, "аралкільна" група означає алкільну групу, яка заміщена арильною групою. Прикладом аралкільної групи є бензильна.

Як використано тут, "циклоалкільна" група означає аліфатичний цикл, що містить, наприклад, від З до 8 атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають в себе циклопропільну і циклогексильну.

Як використано тут, гацильна" група означає лінійну або розгалужену алкіл-С(-О)-групу або формільну сч ов Групу. Приклади ацильних груп включають в себе алканоїльні групи (наприклад, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю в алкільній групі). Прикладами ацильних груп є ацетильна і півалоїльна. Ацильні групи можуть бути і) заміщеними або незаміщеними.

Як використано тут, "карбамоїльна" група означає групу, що має структуру НаМ-СО»-. "Алкілкарбамоїл" і "діалкілкарбамоїл" відносяться до карбамоїльних груп, в яких у азоту є одна або дві алкільні групи, що со зо знаходяться на місці воднів, відповідно. Аналогічно "арилкарбамоїльна" і "арилалкілкарбамоїльна" групи містять арильну групу на місці одного з воднів, а в останньому випадку, алкільну групу на місці другого водню. о

Як використано тут, "карбоксильна" група означає -СООН групу. с

Як використано тут, "алкоксильна" група означає алкіл-О-групу, в якій "алкіл" такий, як описаний раніше.

Як використано тут, "алкоксіалкільна" група означає описану раніше алкільну групу, в якій водень о заміщений описаною раніше алкоксигрупою. со

Як використано тут, "галоген" або "галоїдна" група означає фтор, хлор, бром або йод.

Як використано тут, "гетероциклічна" група означає 5-10--ленну циклічну структуру, в якій один або більше атомів циклу є елементом, відмінним від вуглецю, наприклад, М, О, 5. Гетероциклічна група може бути ароматичною або неароматичною, тобто може бути насиченою або може бути частково або повністю «

Ненасиченою. Приклади гетероциклічних груп включають в себе піридил, імідазоліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, пт) с тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, піперидиніл, піримідиніл, піперазиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, тетразоліл і бензімідазоліл. ;» Як використано тут, "заміщена гетероциклічна" група означає гетероциклічну групу, в якій один або більше воднів заміщені замісниками, такими як алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, карбоалкокси, карбамоїл, ціано,

Галоген, тригалогенметил, гідрокси, карбоніл, тіокарбоніл, гідроксіалкіл або нітро.

Го! Як використано тут, "гідроксіалкільна" група означає алкільну групу, заміщену гідроксигрупою.

Як використано тут, "сульфамоїльна група означає структуру -5(0)2МН»о. "Алкілсульфамоїл' і о "діалкілсульфамоїл" відносяться до сульфамоїльних груп, в яких з атомом азоту замість воднів пов'язана одна ко або дві алкільних групи, відповідно. Аналогічно "арилсульфамоїльна" і "арилалкілсульфамоїльна" групи містять арильну групу замість одного з воднів, а в останньому випадку, алкільну групу замість другого водню. о Як використано тут, "антагоніст означає молекулу, яка зв'язується з рецептором без активації даного с рецептора або запуску трансдукції сигналу. Антагоніст конкурує з ендогенним лігандом за сайт зв'язування, заважаючи, таким чином, стимуляції або запуску рецептора ендогенним лігандом. Антагоністи включають в себе антитіла, що виробляються проти А 1 аденозинового рецептора, і які блокують аденозинзв'язуючий сайт, або перешкоджають зв'язуванню аденозину з рецептором.

Як використано тут, "селективний антагоніст" означає антагоніст, який зв'язується зі специфічним підтипом (Ф) аденозинового рецептора з більшою спорідненістю, ніж з іншими підтипами. Наприклад, селективний антагоніст ка А. аденозинового рецептора володіє високою спорідненістю до А рецепторів і володіє а) наномолярною спорідненістю до зв'язування по відношенню до підтипу рецептора А 4 і Б) щонайменше, в 10 разів, більш бо переважно, в 50 разів і найбільш переважно, в 100 разів більшою спорідненістю до підтипу рецептора А. ніж до іншого підтипу.

Як використано тут, "антитіло" означає поліпептид, що кодується імуноглобуліновим геном, генами або їх фрагментами. Імуноглобулінові гени включають в себе каппа, лямбда, альфа, гамма, дельта, епсилон і мю константні ділянки, а також численний ряд змінних ділянок імуноглобуліну. Легкі ланцюги класифікуються або як 65 Каппа, або як лямбда. Важкі ланцюги класифікуються як гамма, мю, альфа, дельта або епсилон, які, в свою чергу, визначають імуноглобулінові класи Ідс, І9М, ІдзА, дО і ЧЕ, відповідно.

Антитіла існують, наприклад, у вигляді неторканих імуноглобулінів (що складаються з двох важких ланцюгів і двох легких ланцюгів), або у вигляді ряду їх добре охарактеризованих фрагментів. Такі фрагменти включають в себе, але не обмежуються, фрагменти, отримані при розщепленні різними протеїназами, фрагменти, отримані при хімічному розщепленні і/або хімічній дисоціації, і фрагменти, отримані рекомбінантним чином, за умови, що фрагмент зберігає здатність до специфічного зв'язування з антигеном. У число цих фрагментів входять Раб,

Раб", к(ав)2 і одноланцюгові Ем (зсЕм) фрагменти. З приводу докладного опису епітопів, антитіл і фрагментів антитіл див. Гипдатепіа! Іттипоіоду, Тпіга Едйіоп, М/.Е. Раці, ед. Камеп Ргезв, Подібні ар фрагменти можна легко отримати шляхом звичайного хімічного синтезу або технології рекомбінантної ДНК. Таким чином, як 70 використано тут, термін "антитілої включає в себе фрагменти антитіл, отримані шляхом модифікації цілих антитіл, або знову синтезованих антитіл. Антитіла, що використовуються в даному винаході, отримують за допомогою вибору з бібліотек рекомбінантних антитіл у вигляді фагів або аналогічних векторів (див., наприклад, Низе еї аї., Зсіепсе, 246, рр. 1275-81 (1989); Мага еї аї., Маїшге, 341, рр.544-46 (1989); Машднап еї а!., Макиге Віоїесп., 14, рр.309-14 (1996), які включені тут посиланням))|.

Як використано тут, "фармацевтично ефективна кількість" означає кількість, необхідну для зниження або скорочення тяжкості ангіоспазму і/або поліпшення легеневої гемодинаміки на деякий період часу.

Фармацевтично ефективна кількість означає також кількість, необхідну для поліпшення клінічних симптомів пацієнта.

Як використано тут, "фармацевтично прийнятний носій, або ад'ювант" відноситься до нетоксичного носія або адюванту, який можна вводити пацієнту разом із сполукою згідно з винаходом, і який не порушить його фармакологічної активності.

Як використано тут, "набряк легенів" означає стан, при якому в легенях накопичується рідина. Клінічні ознаки і симптоми набряку легенів можуть початися у вигляді первинного вияву деякої патології, або як розвиток захворювання, що існувало раніше. Пацієнти мають ряд симптомів, що включають задишку, прискорене су дихання, ортопноз, тахікардію, гіпертензію, торакальну пригніченість, холодні кінцівки при наявності або за відсутності ціанозу, кашель з пінистою або рожевою мокротою, екстенсивне використання додаткових дихальних і) мускулів, вологі хрипи при наявності або за відсутності свистячого дихання.

Як використано тут, "легенева гемодинаміка" означає сили або механізми, що беруть участь в циркуляції крові через легені. "Поліпшена легенева гемодинаміка" або "поліпшення легеневої гемодинаміки" включає в ее) себе, але не обмежується, зменшення легеневого судинного опору, зниження легеневого артеріального тиску, зниження легеневого капілярного заклиненого тиску, підвищення насичення артеріальним киснем, зменшення юю "хрипів", поліпшення "задишки" і підвищення здатності до фізичних вправ, якщо вони обмежені легеневою Ге функцією.

Як використано тут, "легенева гіпертензія" означає аномально підвищений кров'яний тиск в легеневому о контурі (легеневій артерії). Легенева гіпертензія може бути вторинною по відношенню до процесу іншого с захворювання, або відбуватися як процес первинного захворювання, відомий як первинна легенева гіпертензія.

Діагноз легеневої гіпертензії входить в рамки звичайної кваліфікації в даній області техніки.

Як використано тут, "легеневий ангіоспазм' означає звуження просвіту кровоносних судин в легенях, « особливо, як результат вазомоторної дії. Легеневий ангіоспазм приводить до зменшення кровотоку через легені, або до збільшення опору кровотоку по легеневій судинній мережі. "Зниження легеневого ангіоспазму включає в й с себе зменшення звуження судин, або збільшення легеневої вазодилатації. "Легенева вазодилатація" відноситься ц до розширення просвіту кровоносних судин. Вона являє собою збільшення внутрішнього діаметра кровоносної "» судини, яке відбувається внаслідок розслаблення гладкого м'яза всередині стінки судини. Це приводить до збільшення кровотоку і/або зниження тиску для легеневого артеріального тиску.

Даний винахід відноситься до способів зниження легеневого ангіоспазму, або поліпшення легеневої (ее) гемодинаміки у пацієнта. Ці способи включають в себе введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антагоніста А аденозинового рецептора. о Синтез сполук аденозинових антагоністів ко Сполуки, що використовуються для винаходу, можна отримати звичайними методами, відомими в даній області техніки. Наприклад, синтез сполук формули І (описаний в міжнародній публікації МоМмеуУУО 01/34604 і МУО і-й 01/346101.

ІЧ е) Синтез сполук 8-(3-окса-трицикло|3.2.1.02Чокт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону і 8-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону (описані в патенті США 54460461.

Синтез сполук формули І! і ІЇЇ можна здійснити звичайними методами, відомими в даній області техніки.

Конкретно, дані сполуки можна отримати методами, (описаними у Зигикі еї аЇ.,, У. Мей. Спет., З5, рр.3581-3583 (1992) і 5пітада еї аї., Тегсганедгоп ГІ ей., 33, рр.3151-3154(1992)). о Синтез сполук 7,8-дигідро-8-етил-2-(З-норадамантил)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-ону, іме) 8-(7-гідрокси-3-норадамантил)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,б-діону і 8-(З-норадамантил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону |описаний в міжнародній публікації МоУУО 95/31460 і 60 її європейській додатковій заявці ЕР-619316 (1994)).

Синтез сполуки 5-(8-(ізопропілметиламіно)-9-метил-9Н-пурин-б-іламіно)біцикло|2.2.1)гептан-2-олу (описаний в міжнародній публікації МОМУО 96/06845 (1996).

Синтез сполук 1-(2-(2-гідроксіетил)піперидин-1-іл|-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)упропенону, 4-(б-оксо-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)-6Н-піридазин-1-іл|масляної кислоти і 65 6-(2-фенілпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)-2-(2-(1Н-тетразол-5-іл)етил|-2Н-піридазин-3-ону (описаний в міжнародних публікаціях МОМоОУМО 95/18128 (1995), МО 96/33715 (1996) і УМО 98/41237 (1998).

8-Циклопентил-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (ОРСРХ) комерційно доступний від Кезеагсп

Віоспетісаїз Іпіегпабопа|.

Синтез 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діону (Апаксифілін) (описаний в міжнародній публікації МоОУУО 94/097871.

Синтез 8-(1-аміноциклопентил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діону |описаний у Сессагеїї, З. еї аї.,

Кез. Соттип. Мої. Раїйої. Ріпагтасої., 87, рр.101-102 (1995)).

Синтез 8-дициклопропілметил-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону | описаний у Зпітада .)., Зигикі Е., еї аІ.,, У. Мед. Спет., 34, рр.466-469 (1991). 70 У деяких варіантах даного винаходу сполуки можуть бути у вигляді ахиральної сполуки, оптично активної сполуки, чистого діастереомера, суміші діастереомерів, проліків або їх фармакологічно прийнятної солі.

Отримання антитіл А; аденозинового рецептора

В обсяг винаходу входить також використання антитіл, що виробляються проти А аденозинового рецептора, як антагоністів даного рецептора. Такі антитіла блокують сайт зв'язування ліганду (наприклад, аденозину) в А 4 /5 аденозиновому рецепторі, або перешкоджають зв'язуванню ліганду (наприклад, аденозину) з рецептором.

А. аденозиновий рецептор можна використати для витягання поліклональних або моноклональних антитіл, які зв'язуються з А 4 аденозиновим рецептором з використанням великого числа способів, добре відомих фахівцеві в даній області техніки. Альтернативно, можна синтезувати білки, відповідні конкретним ділянкам А 4 аденозинового рецептора, і використати їх для створення імунологічних реагентів відповідно до відомих способів.

Аденозиновий рецептор А- людини клонували, а кодуючу рецептор послідовність ДНК, а також білкову послідовність для рецептора ідентифікували |див., наприклад, І ірегі еї аї., Віоспет Віорпуз Кез Соттип, 187(2), рр.919-926 (1992); Том/пзепа-Місноїгоп еї аї!., Вгаіп Кез Мої! Вгаїп Кез, 16(3-4), рр.365-370 (1992)|.

Антитіла, направлені проти А- аденозинового рецептора в даному винаході являють собою молекули с імуноглобуліну, або їх частини, які імунологічно реакційноспроможні по відношенню до А | аденозинового рецептору даного винаходу. Більш переважно, антитіла, що використовуються в способах даного винаходу, і) імунологічно реакційноспроможні по відношенню до зв'язуючого ліганд домену А аденозинового рецептора.

Антитіла, направлені проти А аденозинового рецептора, можна генерувати шляхом імунізації відповідного хазяїна. Подібні антитіла можуть бути поліклональними або моноклонапьними. Переважно вони є со зр Моноклональними. Отримання поліклональних і моноклональних антитіл входить в рамки звичайної кваліфікації в даній області техніки. З приводу огляду способів, застосовних для здійснення даного винаходу на практиці, що)

Їдив., наприклад, Нагіомж апа Іапе (1998), Апііродіез, А І арогаїогу Мапиа), Мейоп, О.Е. еї аї. (1981); Апп. с

Кем. ої Віоспет., 50, рр.657-80,. і А!зибеї еї аї. (1989); Сйитепі РгоїосоЇїв іп МоїІесшаг Віоіоду (Мем Могк: допп

УМіеу 5 5опв)), що щорічно оновлюється. о

Визначення імунореакційноспроможності по відношенню до А. аденозинового рецептору можна здійснити со будь-яким з декількох методів, добре відомих в даній області техніки, включаючи, наприклад, імуноблот-аналіз і ЕГІЗА.

Звичайно моноклональні антитіла зі спорідненістю 1038 М, або, переважно, від 1039 до 1070 М-! або вище, « отримують згідно з стандартними методиками, (описаними, наприклад, у Нагіожм апа І апе, (1988), див. вище).

Коротко, вибирають відповідних тварин і слідують необхідному протоколу імунізації. Після відповідного - с проміжку часу у цих тварин вирізають селезінку і проводять злиття індивідуальних клітин селезінки, як ц правило, з іморталізованими клітинами мієломи в умовах відповідного відбору. Після цього клітини клонально и"? розділяють, а надосадову рідину кожного клону тестують на предмет вироблення їм відповідного антитіла, специфічного по відношенню до бажаної області антигену.

Інша відповідна методика включає в себе наступне: лімфоцити зазнають іп мйго дії антигенного А/ о аденозинового рецептора, або, альтернативно, вибір бібліотек антитіл в фагових або аналогічних векторах.

ІДив. Низе еї аї., 5сіепсе, 246, рр.1275-81 (1989)). Антитіла, що використовуються в даному винаході, можуть о бути модифіковані або ні. В антигени (в цьому випадку А аденозиновий рецептор) і в антитіла можна внести ко мітку шляхом приєднання або ковалентно, або нековалентно сполуки, яка забезпечить детектований сигнал. У даній області техніки відомі і можуть бути використані в даному винаході різні мітки. Відповідні мітки і-й включають в себе радіонукліди, ферменти, субстрати, кофактори, інгібітори, флуоресцентні речовини, (Че хемілюмінесцентні речовини, магнітні частки і тому подібне. Патенти, в яких описане використання подібних міток, включають в себе (патенти США 3817837; 3850752; 3939350; 3996345; 4277437; 4275149 і 43662411. Крім того, можна отримати рекомбінантні імуноглобуліни (див. патент США 48165671.

Антитіло відповідно до даного винаходу може також являти собою гібридну молекулу, отриману з послідовності імуноглобуліну від різних видів (наприклад, миші і людини), або з частин послідовностей о імуноглобуліну з легкими і важкими ланцюгами від одного виду. Антитіло може являти собою одноланцюгове ко антитіло або гуманізоване антитіло. Воно може являти собою молекулу, що має множину специфічностей зв'язування, таку як біфункціональне антитіло, отримане за будь-якою з ряду методик, відомих фахівцеві в бо даній області, включаючи отримання гібридних гібридом, дисульфідний обмін, хімічне зшиття, додання пептидних лінкерів між двома моноклональними антитілами, введення двох рядів імуноглобулінових важких і легких ланцюгів в конкретну клітинну лінію і так далі.

Антитіла даного винаходу можуть також являти собою моноклональні антитіла людини, наприклад, антитіла, вироблені іморталізованими клітинами людини, миші ЗСІЮО-пи, або інших тварин, здатних виробляти "людські" 65 антитіла, або шляхом експресування клонованих імуноглобулінових генів людини. Отримання гуманізованих антитіл |(описане в патентах США МоМо5777085 і 5789554).

Підводячи підсумок, фахівець в даній області техніки, відповідно до методик даного винаходу, має в розпорядженні велике число методів, які можна використати для видозміни біологічних властивостей антитіл даного винаходу, включаючи методи, які підвищили, або знизили б стійкість, або напівперіод, імуногенність, токсичність, спорідненість, або вихід даної молекули антитіла, або для зміни її будь-яким іншим чином, який здатний перевести її в стан, більш відповідний для конкретного застосування.

Застосування антагоністів А аденозинових рецепторів

Способи і композиції даного винаходу можна використати для лікування легеневих захворювань. Легеневі захворювання можуть являти собою, наприклад, набряк легенів, або легеневу гіпертензію. Дані захворювання /0 Можуть бути викликані безліччю фізичних травм.

У деяких варіантах даного винаходу, способи і композиції використовують для лікування легеневого захворювання, що характеризується, щонайменше, одним станом, вибраним з групи, що включає в себе глобальну легеневу гіпоксію, регіональну легеневу гіпоксію, набряк легенів, підвищений легеневий артеріальний тиск, підвищений легеневий судинний опір, підвищений центральний венозний тиск, знижене насичення /5 артеріальним киснем, задишку, "хрипи" і "тріск".

Як використано тут, "хрипи" і "тріск" означають незвичайні звуки, супроводжуючі нормальні звуки дихання при вислухуванні грудної клітки.

Способи даного винаходу можна використати для лікування набряку легенів, викликаних безліччю станів. Ці стани включають в себе, але не обмежуються, дисбаланс старлінгових сил, зміна проникності 2о альвеолярно-капілярної мембрани (гострий респіраторний дистрес-синдром), лімфатичну недостатність. Крім того, набряк легенів може бути викликаний рядом інших станів, включаючи висотний набряк легенів, нейрогенний набряк легенів, передозування наркотику, легеневу емболію, еклампсію, наслідок кардіостимуляції електрошоком, наслідок анестезії, наслідок штучного кровообігу.

Спосіб даного винаходу можна використати для лікування набряку легенів, викликаних дисбалансом с об старлінгових сил. Причини дисбалансу старлінгових сил включають в себе підвищений легеневий капілярний тиск, знижений плазменний онкотичний тиск внаслідок гіпоальбумінемії і підвищену негативність (8) внутрішньотканинного тиску. Підвищений легеневий капілярний тиск має як кардіотонічні, так і не кардіотонічні причини. Кардіотонічні причини включають в себе недостатність лівого шлуночка, стеноз мітрального клапана або підгострий бактерійний ендокардит. Не кардіотонічні причини включають в себе легеневий венозний фіброз, (у зо природжений стеноз відходу легеневих венозних судин або легеневе венооклюзійне захворювання. Підвищений легеневий капілярний тиск може бути також викликаний надперфузією рідин. юю

Способи даного винаходу можна використати для лікування набряку легенів, викликаного підвищеною с негативністю внутрішньотканинного тиску. Причини підвищеної негативності внутрішньотканинного тиску включають в себе швидке видалення пневмотораксу при великому прикладеному негативному тиску або астму. о

Способи даного винаходу можна використати для лікування набряку легенів, викликаних зміною проникності со альвеолярно-капілярної мембрани. Причини зміни проникності альвеолярно-капілярної мембрани включають в себе інфекційну пневмонію (вірусну або бактерійну), вдихання токсинів, циркулюючі токсини, вазоактивні речовини (наприклад, гістамін, кініни), дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, імунологічні реакції, радіаційну пневмонію, уремію, стан, близький до утоплення, аспіраційну пневмонію, інгаляцію диму, дорослий « респіраторний дистрес-синдром. в с Способи даного винаходу можна використати для лікування набряку легенів, викликаних лімфатичною недостатністю. Причини лімфатичної недостатності включають в себе недостатність після легеневого ;» трансплантату, лімфогенний карциноматоз легенів або фіброзуюче запалення лімфатичних вузлів.

Способи даного винаходу можна використати для лікування легеневої гіпертензії, викликаної безліччю станів. Ці стани включають в себе легеневу артеріальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, пов'язану з

Го! порушеннями дихальної системи і/або гіпоксемією, легеневу венозну гіпертензію, легеневу гіпертензію, викликану хронічним тромботичним і/або емболічним захворюванням, легеневу гіпертензію, викликану о порушеннями, що безпосередньо стосуються легеневої судинної мережі. ко Способи даного винаходу можна використати для лікування легеневої гіпертензії, викликаної легеневою 5р артеріальною гіпертензією. її причини включають в себе первинну легеневу гіпертензію (включаючи одиничні і о спадкові порушення), родинні стани, такі як колагенове судинне захворювання, природжене системно-легеневе с скидання крові, портальну гіпертензію, і інфекцію вірусу імунодефіциту людини, індукування лікарськими препаратами і токсинами (наприклад, анорексигенними агентами (препаратами для придушення апетиту)) і стійку легеневу гіпертензію новонародженого.

Способи даного винаходу можна використати для лікування легеневої гіпертензії, викликаної легеневою гіпертензією, пов'язаною з порушеннями дихальної системи і/або гіпоксемією. Причини легеневої гіпертензії,

Ф) пов'язаної з порушеннями дихальної системи і/або гіпоксемією, включають в себе хронічне обструктивне ка легеневе захворювання, внутрішньотканинне захворювання легенів, дихання, що порушується сном, альвеолярні гіповентиляційні порушення, хронічне піддавання дії великих висот, неонатальна хвороба легенів і бо альвеолярно-капілярне порушення росту.

Способи даного винаходу можна використати для лікування легеневої гіпертензії, викликаної легеневою венозною гіпертензією. Причини легеневої венозної гіпертензії включають в себе лівостороннє серцеве захворювання передсердя або шлуночка, лівостороннє вальвулярне захворювання серця, зовнішнє стискання центральних легеневих вен (наприклад, фіброзуючий медіастиніт, аденопатія і/або пухлини) і легеневу 65 вено-оклюзійну хворобу.

Способи даного винаходу можна використати для лікування легеневої гіпертензії, викликаної хронічним тромботичним і/або емболічним захворюванням. Причини легеневої гіпертензії, викликаної хронічним тромботичним і/або емболічним захворюванням, включають в себе тромбоемболічну непрохідність проксимальних легеневих артерій, непрохідність периферичних легеневих артерій (наприклад, легеневу емболію (тромб, пухлина, яйцеклітини і/або паразити, чужорідний матеріал), іп зйи тромбоз, серпасто-клітинна хвороба).

Способи даного винаходу можна використати для лікування легеневої гіпертензії, викликаної порушеннями, що безпосередньо стосуються легеневої судинної мережі. Причини легеневої гіпертензії, викликаної порушеннями, що безпосередньо стосуються легеневої судинної мережі, включають в себе запальні стани 7/0 (наприклад, шистосомоз, саркоїдоз) і легеневий капілярний гемангіоматоз.

Фармацевтичні композиції

З антагоністів А- аденозинових рецепторів можна скласти фармацевтичні композиції для введення тваринам, включаючи людину. Подібні фармацевтичні композиції переважно містять кількість антагоніста А- аденозинового рецептора, ефективну для зниження ангіоспазму, або збільшення легеневої гемодинаміки, і фармацевтично /5 прийнятний носій.

Фармацевтично прийнятні носії, що використовуються в даних фармацевтичних композиціях, включають в себе, наприклад, іонообмінні смоли, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитину, сироватковий білок, такий як сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінову кислоту, сорбат кальцію, часткові суміші глицеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як сульфат протаміну, гідрофосфат натрію, гідрофосфат калію, солі цинку, колоїдальний оксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлозу натрію, поліакрилати, віск, поліетилен-поліоксипропіленові блокспівполімери, поліетиленгліколь і ланолін.

Композиції даного винаходу можна вводити парентерально, перорально, шляхом інгаляції спрею, локально, ректально, назально, букально, вагінально або через імплантований резервуар. Використаний тут термін с об парентерально" включає в себе методи підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньосудинної, о внутрішньосиновіальної, внутрішньогрудинної, внутрішньотекальної, внутрішньопечінкової, внутрішньоосередкової і внутрішньочерепної ін'єкції або вливання. Переважно композиції вводять перорально, внутрішньочеревинно або внутрішньовенно.

Стерильні форми для ін'єкцій композицій даного винаходу можуть являти собою суспензії у воді або в маслі. со зо Дані суспензії можуть бути складені відповідно до методик, відомих в даній області техніки, з використанням відповідних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів. Стерильні препарати для ін'єкцій о можуть також являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій в нетоксичному с парентерально-прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, як розчин в 1,3-бутандіолі. У число прийнятних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, входять вода, розчин Рінгера і ізотонічний о з5 розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище звичайно використовують со стерильні жирні масла. Для цих цілей можна використати будь-яке м'яке жирне масло, включаючи синтетичні моно- і дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, застосовні для виготовлення придатних для ін'єкції препаратів, будучи природними фармацевтично прийнятними маслами, такими як оливкова олія або касторова олія, особливо у вигляді поліоксіетгильованих похідних. Подібні розчини « або суспензії в маслі можуть також містити розріджувач або диспергатор на основі довголанцюгового спирту, пла) с такій як карбоксиметилцелюлоза, або аналогічні диспергуючі агенти, що використовуються при складанні . фармацевтично прийнятних разових доз, включаючи емульсії і суспензії. Для складання суміші можна також и?» використати інші поверхнево-активні речовини, що звичайно використовуються, такі як Тмеепв, Зрапз і інші емульгатори або підсилювачі біодоступності, які звичайно використовують при виробництві фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших разових доз. о Парентеральні препарати можуть являти собою разову форму болюсу, вливання, або ударну болюсну дозу, за якою йде підтримуюча доза. Такі композиції можна вводити раз на день або у міру "необхідності". о Фармацевтичні композиції даного винаходу можна вводити перорально у вигляді будь-якої перорально ко прийнятної разової дози, включаючи капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У випадку таблеток для перорального застосування носії звичайно включають в себе лактозу і кукурудзяний крохмаль. Крім того, о звичайно додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального застосування у вигляді капсул с застосовні розріджувачі включають в себе лактозу і сухий кукурудзяний крохмаль. Якщо для перорального введення потрібні водні суспензії, активний інгредієнт поєднують з емульгуючими і суспендуючими агентами. При бажанні можна також додати деякі підсолоджуючі, ароматизуючі або забарвлюючі агенти.

Альтернативно, фармацевтичні композиції даного винаходу можна вводити в формі супозиторіїв для ректального введення. їх можна виготовляти шляхом змішування агента з відповідним неподразнювальним

Ф) ексципієнтом, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі і, отже, ка розплавиться в прямій кишці, вивільняючи лікарський засіб. Подібні речовини включають в себе масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі. 60 Фармацевтичні композиції даного винаходу можна також вводити локально. Локальне введення можна здійснити за допомогою препарату для ректального супозиторію (див. вище) або відповідного препарату для клізми. Крім того, можна використати локально-черезшкірні пластири.

Для локального застосування фармацевтичні композиції можна скласти у вигляді відповідної мазі, що містить активний компонент, розчинений або суспендований в одному або більше носіях. Носії для локального введення б5 Включають в себе мінеральне масло, рідкий вазелін, медичний вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропіленову сполуку, емульгуючий віск і воду. Альтернативно, фармацевтичні композиції можна скласти у вигляді відповідного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або більше фармацевтично прийнятних носіях. Відповідні носії включають в себе, але не обмежуються, мінеральне масло, моностеарат сорбіту, полісорбат 60, віск цетилових складних ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.

Для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можна скласти у вигляді тонкоподрібнених суспензій в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині з встановленим рН, або, переважно, у вигляді розчинів в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині з встановленим рН, при наявності або без консерванту, такого як хлорид бензилалконію. Альтернативно для офтальмологічного застосування 7/0 фармацевтичні композиції можна скласти у вигляді мазі, такої як вазелінова.

Фармацевтичні композиції даного винаходу можна також вводити за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Подібні композиції виготовляють згідно з методиками, добре відомими в області фармацевтичних препаратів, і можуть бути приготовані у вигляді розчинів в фізіологічному розчині, при використанні бензилового спирту або інших відповідних консервантів, промоторів абсорбції для підвищення біодоступності, 7/5 Фторвуглеців і/або інших звичайних солюбілізуючих або диспергуючих агентів.

Кількість антагоніста А аденозинового рецептора, яку можна з'єднувати з речовинами носія для отримання одиничної разової дози, буде змінюватися в залежності від хазяїна, що піддається лікуванню, і конкретного способу введення. Композиції можна скласти таким чином, щоб пацієнту, що приймає дані композиції, вводилася доза антагоніста А аденозинового рецептора в інтервалі 0,01-100мг/кг маси тіла. У деяких варіантах даного го винаходу ця доза становить 0,1-10мг/кг маси тіла. Композицію можна вводити у вигляді одиничної дози, багаторазових доз, або протягом встановленого періоду часу у вигляді вливання.

Конкретна доза і режим лікування для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від множини чинників, включаючи конкретний антагоніст А аденозинового рецептора, вік пацієнта, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту, і час введення, швидкість виведення, поєднання лікарських засобів і складність сч ов Конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. Оцінка цих чинників медичними кураторами входить в кваліфікацію фахівця в даній області. Кількість антагоніста буде також залежати від індивідуального пацієнта, і) що підлягає лікуванню, способу введення, тину лікарського препарату, характеристик складу, що використовується, складності захворювання і необхідного ефекту. Кількість антагоністів можна визначити за фармакологічними і фармакокінетичними правилами, відомими в даній області. со зо Відповідно до деяких варіантів у винаході пропонуються способи зниження легеневого ангіоспазму, або поліпшення легеневої гемодинаміки, включаючи стадію введення пацієнту однієї з описаних вище що) фармацевтичних композицій. Використаний тут термін "пацієнт" означає тварину, наприклад, людину. с

Для того, щоб описаний тут винахід був більш зрозумілим, далі приведені наступні приклади. Потрібно розуміти, що дані приклади призначені лише для ілюстративних цілей і не повинні розглядатися як такі, що о з5 обмежують винахід яким-небудь чином. со

Приклад 1

Тваринна модель

Дев'ятнадцять йоркширських свиней (20-25кг, самці Натбропе Рагтзв, ЗС) були піддані хірургічній обробці для того, щоб викликати кардіостимульовану серцеву недостатність, (Як описано у Тотійа еї аї., Сігсцайоп, 83, « рр.635-644 (1991)). Коротко, під ізофлурановою анестезією (395 в 1,5л/хв. кисню) і через ліву торакотомію в Ше) с ліве передсердя вшивали екранований електрод для електростимуляції, сполучений з модифікованим . програмованим електрокардіостимулятором (8329 Медігопіс, Іпс., Міппеароїїз, ММ) і вміщували в підшкірний и?» мішечок. Протягом від десяти до чотирнадцяти днів після відновлення після хірургічної операції проводили базисне ехокардіографічне дослідження і починали кардіостимуляцію при 24бударах/хв. протягом З тижнів.

Таким же чином спостерігали за додатковою групою з 7 нормальних контрольних тварин, за винятком протоколу

Го! кардіостимуляції. Після завершення З-тижневого періоду кардіостимуляції електрокардіостимулятори були дезактивовані і проводилися ехокардіографічні дослідження. Для цих досліджень тварин приносили в о лабораторію і дезактивували електрокардіостимулятори. Для відображення лівого шлуночка при правому ко парастернальному підході використали двовимірні і М-режимні ехокардіографічні дослідження (АТІ Шітагк МІ, 5ор перетворювач 2,25ГМЦ, ВоїпеїІї, УУА). Після ехокардіографічного дослідження тварин готували до хірургічної о обробки і початку протоколу дослідження. с Хірургічна обробка

Свиней анестезували за допомогою внутрішньовенних болюсів суфентанілу 2,Омкг/кг, етомідату 0,Змг/кг і векуронію 1Омг, після чого проводили трахеостомію. Після вимірювання артеріального тиску вводили внутрішньовенний болюс тубокурарину 12мг. Анестезію підтримували під час процедури шляхом безперервних внутрішньовенних вливань сульфату морфіну Змг/кг/год. і тубокурарину 2мг/год. Крім того, з З0-хвилинними

Ф) інтервалами давали внутрішньовенно етомідат 0,1мг/кг. Протягом протоколу підтримували профілактичне ка вливання лактатного розчину Рінгера 1Омл/кг/год. Даний анестезуючий протокол привів до глибокої площини анестезії і стійких гемодинамічних профілів аж до 6 годин. У легеневу артерію встановлювали мультипросвітний во термодилюційний катетер (7,5 Ег, Вахіег Неаййсаге Согр., Ігліпе, СА) через праву зовнішню яремну вену, а катетер великого діаметра (7 Ег) вміщували в ліву зовнішню яремну вену для введення рідини. Сонну артерію відкривали і канюлювали і вводили катетер (7 Ег) в корінь аорти для вимірювання внутріаортального тиску крові і відбору проб крові.

Визначення гемодинаміки і функції нирок 65 Після хірургічної обробки і 15-хвилинного періоду стабілізації базисні гемодинамічні дані реєстрували і переводили в цифрову форму. Виведений з термодилюції хвилинний серцевий викид і фракцію викиду отримували через катетер легеневої артерії в трьох примірниках. Всі вимірювання реєстрували одночасно при тимчасово відключеному вентиляторі щоб виключити з даних дихальний артефакт. Артеріальну пробу передавали на електролітний аналіз. Легеневий і системний судинний опір розраховували з хвилинного серцевого викиду термодилюції і вимірювань тиску з використанням стандартних формул.

Протокол експерименту

Після хірургічної обробки і збору базисних вимірювань випадково вибраним тваринам призначали або вливання носія (поліетиленгліколь, Змл внутрішньовенно, п-10), або антагоніста А 4 аденозинового рецептора (мг/кг, 1,8-(З-окса-трицикло!/3.2.1.02Чокт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон, (809719); п-9). Після 70 вливання носія або ВС9719 описані в попередньому розділі гемодинамічні визначення повторювали через 10, 30, 60, 90 і 120 хвилин після вливання.

Аналіз даних

Зміни в гемодинаміці спочатку вивчали між групами контролю і групами, яким вводили антагоніст А 4 аденозинового рецептора (859719), за допомогою АМОМА. Зіставлення цих базисних величин після рандомізації 75 здійснювали за допомогою 2-ходової АМОМА. Зіставлення даних параметрів після вливання порівнювали з використанням багатоходової АМОМА для повторних вимірювань. Двоточкові порівняння здійснювали з використанням удосконаленої Бонферроні перевірки за критерієм Ст'юдента. Всі статистичні аналізи проводили за допомогою статистичного програмного забезпечення (ВМОР Зіаїівіїса! Зоїймаге Іпс. Опімегейу ої Саїйогпіа

Ргезв, оз Апдеїіез, СА). Результати отримували у вигляді середнього -стандартна помилка середнього (ЗЕМ).

Вважали, що величини р«е0,05 є статистично значущими.

Системна і легенева гемодинаміка при серцевій недостатності

У групі з кардіостимульованою серцевою недостатністю збільшувався кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка (5,6810,15 в порівнянні з 4,094-0,12см; р«0,05) і меншало фракційне скорочення (2412 в порівнянні з 421290; р«0,05) в порівнянні з нормальними контрольними значеннями. У групі з серцевою недостатністю Ге серцевий ритм, легеневий артеріальний тиск і легеневий капілярний заклинений тиск підвищувалися, а о хвилинний серцевий викид і середній внутрішньогортальний тиск знижувалися в порівнянні з нормальними контрольними значеннями. У випадково вибраних тварин, яким призначили вливання антагоніста А «4 аденозинового рецептора або носія, не було відмінності ні для одного з базисних параметрів. Протягом дослідження не було відмічено ніякої зміни в порівнянні з базисним рівнем у визначеннях гемодинаміки для Ге нормальної контрольної групи.

Системна і легенева гемодинаміка - вплив антагоністів А- аденозинового рецептора на серцеву о недостатність Ге!

Після обробки антагоністом А аденозинового рецептора ВО9719 не відмічалося ніякої зміни в серцевому ритмі (Фіг.1), середньому артеріальному тиску (Фіг.1), хвилинному серцевому викиді (Фіг.2) або системному о судинному опорі в порівнянні з базисним рівнем. Середній легеневий артеріальний тиск знижувався в порівнянні (ее) з базисом через ЗОхв. після обробки ВО9719 і залишався зниженим (30 4-1 в порівнянні з 23-3мм рт.ст.; р«0,05) (Фіг.2). Легеневий капілярний заклинений тиск (ЛКЗТ) знижувався через 90 хвилин після обробки В(39719 (912мм рт.ст.; р«0,05) (Фіг.2). Легеневий судинний опір знижувався на 3895 в порівнянні з базисом через 10 хв. після « обробки ВО9719 і повертався на базисний рівень (Фіг.3). У групі, якій вводили носій, не відмічали ніяких змін в гемодинаміці. Селективний антагонізм А- аденозинового рецептора при використанні 859719 зв'язували з - с різким зниженням властивостей легеневого опору без зменшення системного судинного тонусу або тиску крові. и Приклад 2 є» Тваринна модель

Чотирьом йоркширським свиням (25-3Окг, самці, Натропе Рагтз, ЗС) імплантували кардіостимулятор (8329,

Меаїгопіс, Іпс,. Міппеароїїв, ММ) для того, щоб викликати кардіостимульовану СН (СНЕ), як описано вище. Через (ее) десять-чотирнадцять днів після хірургічної операції проводили базисне ехокардіографічне дослідження (АТІ. о ОКгатагк МІ, перетворювач 2,25МГЦц, ВоїпеїІЇ, МА) і починали кардіостимуляцію при 240 ударів/хв. протягом З тижнів. Таким же чином проводили спостереження за додатковою групою з 6 нормальних тварин, за винятком ко протоколу кардіостимуляції. До кінця З-тижневого періоду кардіостимуляції кардіостимулятори дезактивували і сл 50 використали ехокардіографічні дослідження, щоб відобразити ІМ при правому парастернальному підході. Після ехокардіографического дослідження тварин готували для хірургічної обробки і початку протоколу дослідження.

ІЧ е) Хірургічна обробка

Свиней анестезували (внутрішньовенно суфентаніл 2,Ог/кг, етомідат О,Змг/кг) і паралізували (векуроній 10мг, тубокурарин 12мг). Протягом протоколу підтримували профілактичне вливання 1Омл/кг/год. лактатного розчину Рінгера. У легеневу артерію встановлювали мультипросвітний термодилюційний катетер (7,5 Ег, Вахіег о НеайБсаге Согр., Ігліпе, СА) через праву зовнішню яремну вену, а катетер великого діаметра (7 Ег) вміщували в ліву зовнішню яремну вену для введення рідини. Сонну артерію відкривали і канюлювали і вводили катетер (7 іме) Ег) в корінь аорти для вимірювання внутріаортального тиску крові і відбору проб крові.

Вимірювання гемодинамічної функції 60 Після хірургічної обробки і 10-хвилинного періоду стабілізації базисні гемодинамічні дані реєстрували і переводили в цифрову форму. Виведений з термодилюції хвилинний серцевий викид і фракцію викиду отримували через катетер легеневої артерії в трьох примірниках. Легеневий і системний судинний опір розраховували з вимірювань тиску і хвилинного серцевого викиду з використанням стандартних формул.

Протокол експерименту бБ Після хірургічної обробки і збору базисних вимірювань внутрішньовенно вливали антагоніст А 4 аденозинового рецептора

(3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонову кислоту (859719), мг/кг). Після вливання описані в попередньому розділі гемодинамічні визначення повторювали через 10, 20, 30,60,90 і 120 хвилин після вливання.

Аналіз даних

Порівняння базисних гемодинамічних даних для контрольної і СН груп проводили з використанням критерію

Стюдента. Залежні від часу зміни в гемодинаміці після вливання А їі блокади досліджували за допомогою

АМОМА. Двоточкові порівняння здійснювали з використанням удосконаленої Бонферроні перевірки за критерієм

Ст'юдента. Всі статистичні аналізи проводили за допомогою статистичного програмного забезпечення (ВМОР о 8Ванвіїса! Зоїмуаге Іпс. ОпімегеНу ої Саїйогпіа Ргезз, Сов Аподеїез, СА). Результати отримували у вигляді середнього - стандартна помилка середнього (ЗЕМ). Вважали, що величини р«е0,05 є статистично значущими.

Результати

У групі з кардіостимульованою серцевою недостатністю збільшувався кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка (5,8-0,1 в порівнянні з 4,1-0,З3см; р«0,05) і меншало фракційне скорочення (20--1 в порівнянні з 414-290; 75 р«0,05) в порівнянні з нормальними контрольними значеннями. Базисна функція лівого шлуночка і гемодинаміка підсумовані в таблиці. В групі з серцевою недостатністю серцевий ритм, легеневий артеріальний тиск і легеневий капілярний заклинений тиск (ЛКЗТ) підвищувалися, а ударний об'єм серця меншав в порівнянні з нормальними контрольними значеннями. Крім того, в групі СН легеневий судинний опір підвищувався в порівнянні з нормальним. Протягом дослідження не було відмічено ніякої зміни в порівнянні з базисним рівнем у 2о визначеннях гемодинаміки для нормальної контрольної групи.

Системна і легенева гемодинаміка: вплив антагоніста А аденозинового рецептора на серцеву недостатність

Після обробки антагоністом А 4 аденозинового рецептора 859928 не відмічалося ніякої зміни серцевого ритму, середнього артеріального тиску або хвилинного серцевого викиду. Легеневий судинний опір знижувався на 1895 в порівнянні з базисом через 10хв. після обробки В59928(р«0,05), в той час як в системному судинному є опорі зміни не було (Фіг.4). Селективний антагонізм А. аденозинового рецептора при використанні 859928 зв'язували з різким зниженням властивостей легеневого опору без зменшення системного судинного тонусу або о тиску крові. со зо 1101 хонтюль | ардюостмулованя сн | рженя ю сч о з5 со « » щі с г» со о ю спо Бозмртювит 000000010501141 : кардіостимуляція при 240 ударах/хв. протягом З тижнів. ЛКЗТ: легеневий капілярний заклинений тиск.

Оцінка А; селективних антагоністів - інгібіторів аденозинопосередкованого ангіоспазму легеневих судин

Для оцінки великої кількості сполук була розроблена модель, в якій отримували легеневі судини від іФ) гризунів (щурів) і поперечні кільця судини використали в апараті з банею для тканин іп міго. Дана модель ко дозволяє проводити оцінку сполук для визначення того, чи зменшують сполуки, що тестуються, легеневий ангіоспазм. во Самців щурів Зргадоие ЮОаміеу анестезують ВБ (ІР) з використанням ООмг/кг бревіталу натрію. Після досягнення хірургічної площини анестезії аортальну ділянку голять і відкривають серце і аортальну ділянку шляхом серединної стернотомії. Легеневу артерію готують шляхом видалення стравоходу, резекції трахеї і відкривання основних кровоносних судин, що входять на дорсальну поверхню серця. Легеневу артерію обережно розтинають і витягують. Ізольовану судину зберігають у відкритому контейнері з холодним буфером 65 Кребса-Хензеляйта, рН7,.4, що містить О-глюкозу (2г/л), МазО ; (0,14г/л), одноосновний сульфат калію (0,16г/л), КСІ (0,35г/л), Мас! (6б,9г/л), Сас! (0,37Зг/л) і гідрокарбонат натрію (2,1г/л), доти, поки вона не буде готова до використання. За допомогою чашки Петрі і стереомікроскону судину очищають від адвентицій і ріжуть на З-мм кільцеві сегменти. Після цього легеневі кільця обережно надівають на дротяні трикутники і вміщують в заздалегідь нагріті до 372С бані для органів, утримуючих 1Омл буферу Кребса-Хензеляйта, через який барботують 9595 О2/5906 СО». Два шматки 3-0 шовкової нитки з опорою з дротяного трикутника на кожному кінці використовують для підтримання легеневих кілець; один кінець групи підвішують на І-подібний скляний стрижень, а інший кінець - на ізометричний динамометричний датчик для визначення сили в грам-натягненні.

Встановлюють вручну заздалегідь натягнення і дають кільцям урівноважитися протягом 1 години, при промиванні і регулюванням попереднього натягнення кожні 15 хвилин, або як необхідно. Після урівноваження в 7/0 легеневі кільця роблять ін'єкцію бОмМ хлориду калію (КСІ) і дають дійти до плато протягом 5 хвилин і промивають.

Реакційну здатність даних судин визначають при використанні РОБ, фенілефріну або калію. Після підтвердження реакційноздатності тканину промивають три рази і залишають для стабілізації при натягненні г.

Потім отримують криву концентрація-відгук при використанні А селективного антагоніста М-6 циклопентил 7/5 аденозину (СРА) в умовах окислення. Потім тканину промивають три рази і врівноважують при натягненні 1г без окислення і при інкубуванні при різних концентраціях антагоніста, що випробовується. Після цього криву концентрація СРА-відгук повторюють для підтвердження вазоконстрикторного відгуку при гіпоксії і для того, щоб визначити, чи викликає антагоніст спрямований праворуч паралельний зсув кривої концентрація агоніста-дослід (що вказує на повний конкурентний антагонізм).

В описі і формулі винаходу мається на увазі, що вираз "включати в себе" або модифікації, такі, як "включає в себе" або "що включає в себе" означає включення вказаного цілого числа або групи цілих чисел, але не виключення будь-якого іншого цілого числа, або груп цілих чисел.

Представлені варіанти способів даного винаходу можна змінювати для отримання інших варіантів даного винаходу. Тому зрозуміло, що об'єм даного винаходу не обмежений конкретними варіантами, представленимиу су

Вигляді прикладу. 5)

Claims (26)

1. Формула винаходу с зо 1. Спосіб зменшення легеневого ангіоспазму або поліпшення легеневої гемодинаміки у пацієнта, що включає введення пацієнту фФармацевтично ефективної кількості антагоніста А аденозинового рецептора. що)
2. 2. Спосіб за п. 1, де антагоніст А- аденозинового рецептора вибирають з групи, що включає: с А) сполуку, що має формулу І: й в (0, о р і 7 со 1- МІ А | 2-я-ют х, ЇЇ " ч в, - - в якій К. і Ко незалежно вибирають з групи, що включає : "» 1) водень; 2) алкіл, алкеніл, що складається не менше ніж з З атомів вуглецю, або алкініл, що складається не менше Ніж з З атомів вуглецю; де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізований Ге | одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і о 3) арил, або заміщений арил; ка Ез вибирають з групи, що включає: сл 50 1) біциклічну, трициклічну або пентациклічну групу, вибрану з групи, що складається з: , ша , о ЖО іме) 60 | ' б5

   Ї | , о х , Ж а , й Я , ' с щі 6) а ; (ее) ІФ) с «в) (8) , дігу со де дана біциклічна або трициклічна група є або незаміщеною, або функціоналізована одним або більше ств) с замісниками, вибраними з групи, що включає: а) алкіл, алкеніл і алкініл; де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є або незаміщеною, або ів . . . . а функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе (аміно К»)ацилгідразинілкарбоніл, (аміноХК5)ацилоксикарбокси, (гідрокси)(карбоалкоксі)алкілкарбамоїл, ацилокси, альдегідо, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкіламіноалкіламіно, алкілфосфоно, Го! алкілсульфоніламіно, карбамоїл, К5, Кв-алкокси, Ко-алкіламіно, ціано, ціаноалкілкарбамоїл, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, гетероциклілалкіламіно, о гетероциклілкарбамоїл, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфоно, заміщений аралкіламіно, ко заміщений арилкарбоксіалкоксикарбоніл, заміщений гетероарилсульфоніламіно, заміщений гетероцикліл, тіокарбамоїл і трифторметил; 1 і с Б) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїл, альдегідо, алкенокси, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбамоїл, алкоксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноалкіларалкілкарбамоїл, аміноалкілкарбамоїл, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілкарбамоїл, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероцикліл, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїл, карбоніл, -Кв5, Кв-алкокси, Ф) Ко-алкіл(алкіл)аміно, Кво-алкілалкілкарбамоїл, Кб5-алкіламіно, Ко-алкілкарбамоїл, Ко-алкілсульфоніл, ка К5-алкілсульфоніламіно, Кеб-алкілтіо, Кеб-гетероциклілкарбоніл, ціано, циклоалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїл, галоген, гетероцикліл, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, оксиміно, фосфат, во заміщений аралкіламіно, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно і тіокарбамоїл; і 2) трициклічну групу: б5

   С , де дана трициклічна група функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: а) алкіл, алкеніл і алкініл; де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є або незаміщеною, або 70 функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе (аміно К»)ацилгідразинілкарбоніл, (аміноХК»5)ацилоксикарбокси, (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїл, ацилокси, альдегідо, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкіламіноалкіламіно, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, карбамоїл, К5, Кв-алкокси, Ко-алкіламіно, ціано, ціаноалкілкарбамоїл, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, гетероциклілалкіламіно, 75 гетероциклілкарбамоїл, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфоно, заміщений аралкіламіно, заміщений арилкарбоксіалкоксикарбоніл, заміщений гетероарилсульфоніламіно, заміщений гетероцикліл, тіокарбамоїл і трифторметил; і Б) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїл, альдегідо, алкенокси, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбамоїл, алкоксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноалкіларалкілкарбамоїл, аміноалкілкарбамоїл, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілкарбамоїл, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероцикліл, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїл, карбоніл, -К5, Кв-алкокси, Ко-алкіл(алкіл)аміно, Кв-алкілалкілкарбамоїл, Кбо-алкіламіно, Кв-алкілкарбамоїл, Ко-алкілсульфоніл, Га РвБ-алкілсульфоніламіно, Кеб-алкілтіо, Кеб-гетероциклілкарбоніл, ціано, циклоалкіламіно, о діалкіламіноалкілкарбамоїл, галоген, гетероцикліл, гетероциклілалкіламіно, оксиміно, фосфат, заміщений аралкіламіно, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно (« тіокарбамоїл; 3) біциклічну або трициклічну групу, вибрану з групи, що складається з: ее) , ІФ) с «в) | , г) ,

   - . и? , (ее) («в) хо) І 1 ІЧ е) , іме) , 60 б5 й З

   І ГО) ; у

   ГО) ; с о (ге) ІІ ІС о) с о (ее) ме « ' - с :з»

   (ее) І , (ав) о х с 20 (Че) , Де Ф) ко ; й Ду б5 -2А-

   й Ж, І | " де дана біциклічна або трициклічна група є або незаміщеною, або функціоналізована одним або більше 72 замісниками, вибраними з групи, що включає: а) оалкіл, алкеніл і алкініл;і де кожний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізований одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе алкокси, алкоксикарбоніл, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, аралкоксикарбоніл, -К5, діалкіламіно, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, заміщений арилсульфоніламіноалкіламіно і заміщений гетероцикліламіноалкіламіно; Б) ациламіноалкіламіно, алкеніламіно, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, аміно, аміноацилокси, карбоніл, -К5, Кв-алкокси, К-алкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, гетероцикліл, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, фосфат, заміщений арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщений гетероцикліл і заміщений М гетероцикліламіноалкіламіно; о

   К.; вибирають з групи, що включає в себе водень, С..4-алкіл, С-.4-алкіл-СО2Н і феніл, де С../-алкільна,

   Сі.л-алкіл-СО2Н і фенільна групи є або незаміщеними, або функціоналізовані одними-трьома замісниками, вибраними з групи, що включає в себе галоген, -ОН, -ОМе, -МН»о, МО», бензил і бензил, функціоналізований одними-трьома замісниками, вибраними з групи, що включає в себе галоген, -ОН, -ОМе, -МН» і -МО»; со Кь вибирають з групи, що складається з -СН СОН, -С(СЕ3)2ДОН, -СОМНМНЗО»СЕ»з, -СОМНОК,, ю -СОМНБЗОоК;, -СОМНБЗООМНЕК;, -С(ОН)КАРОзНо, -МНСОСЕЗ, -МНСОМНБЗО»оК;, -МНРОзН», -МНЗО»Н,, -МНЗОоМНСОК,, -ОРОЗзН», -05ОЗН, -БО(ОНК,, -РОзН», -5ОзН, -5О2МНЕ,, -5ЗО3МНСОК.,, -«ЗОЗМНСОМНСО оку с і наступних: о но ; (ее) НА я , - с М е . А ' а НО лем , їх ех со МН д-- іе (ав) По) Кк, о м ! со | А ІЧ Н ІІ , М -ст ож з Н М ІІ ГК бо | ІЧ Ж НИ Н хо б5

   -- ІЧ г ' Ім ї п, т М й тю "т (8) , 4 он а к, Ху і Хо незалежно вибирають з групи, що складається зо і 5; 7 вибирають з групи, що складається з одинарного зв'язку, -О-, -(СН. 2)4-3-, -О(СН»)4.о-, -СНОСН»-, -«СН2)4.20-, -СНЕСНеН»-, -СН:СН- і -СН.СН-АсСнН-; а Ке вибирають з групи, що включає в себе водень, алкіл, ацил, алкілсульфоніл, аралкіл, заміщений аралкіл, заміщений алкіл і гетероцикл; і В) сполуки формули ІІ або ПІ: Я формула Ії, сч КТ о ке Ши ку Ж | д-І-в со х ч М Іс) в, с Я формула І, о КТ с я

   А. | --2-в ша - Кк ІК! те с | є г» й в яких К.; і Ко незалежно вибирають з групи, що включає: 1) водень; Ге | 2) алкіл, алкеніл або алкініл, де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізований одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, алкокси, о аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і ка З) арил або заміщений арил; Ез вибирають з групи, що включає: і-й 1) біциклічну, трициклічну або пентациклічну групу, вибрану з групи, що складається з: ІЧ е) , Ф) 60 і "м , ц Ге до о (ее) | ою Ге (ав) ГО) ; (ее) « - с ГО) ; :з» (ее) ав) , ко с 50 М (Че)

   Ф. о Ме 60 | ; б5

   М ! й ду й Де м !

   сч о М со з0 ю сч о ул (ге) п « ЖО - с :з» !

   Ге) о Го , я с 50 а со рі (Ф; , ІВ) з Ж 60 До 65

   , , а , сх (8) , дігу де дана біциклічна, трициклічна або пентациклічна група є або незаміщеною, або функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: с ї) алкіл, алкеніл або алкініл; де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є або незаміщеною, або функціоналізована одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе і) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїл, (аміноХК»)ацилгідразинілкарбоніл, (аміноХК»)ацилоксикарбокси, (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїл, ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіно, со зо алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїл, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноацилокси, о аміноалкіларалкілкарбамоїл, аміноалкілкарбамоїл, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїл, с аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілкарбамоїл, аралкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероцикліл, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїл, о карбоніл, ціано, ціаноалкілкарбамоїл, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, со діалкіламіноалкілкарбамоїл, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, галоген, гетероцикліл, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїл, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфат, фосфоно, -К5, Кв-алкокси, Кев-алкіл(алкіл)аміно, Кр-алкілалкілкарбамоїл, Кро-алкіламіно, К»о-алкілкарбамоїл, Ко-алкілсульфоніл, К»в-алкілсульфоніламіно, Крв-алкілтіо, Ко-гетероциклілкарбоніл, заміщений аралкіламіно, « заміщений арилкарбоксіалкоксикарбоніл, заміщений арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщений пе) с гетероарилсульфоніламіно, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероцикліламіноалкіламіно, заміщений

   . гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно, тіокарбамоїл, трифторметил; і и?» її) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїл, аміно(К5)ацилгідразинілкарбоніл, аміно(К5)ацилоксикарбокси, (гідрокси)(карбоалкоксі)алкілкарбамоїл, ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіно, Го! алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїл, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноацилокси, о аміноалкіларалкілкарбамоїл, аміноалкілкарбамоїл, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїл, ко аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїл, аміноциклоалкілкарбамоїл, аралкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероцикліл, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїл, 1 карбоніл, ціано, ціаноалкілкарбамоїл, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, с діалкіламіноалкілкарбамоїл, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, галоген, гетероцикліл, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїл, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфат, фосфоно, -К5, Кв-алкокси, Кев-алкіл(алкіл)аміно, Кр-алкілалкілкарбамоїл, Кро-алкіламіно, К»о-алкілкарбамоїл, дв Рв-алкілсульфоніл, Кев-алкілсульфоніламіно, Ке-алкілтіо, Кв-гетероциклілкарбоніл, заміщений аралкіламіно, заміщений арилкарбоксіалкоксикарбоніл, заміщений арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщений Ф) гетероарилсульфоніламіно, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероцикліламіноалкіламіно, заміщений ка гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно, тіокарбамоїл, трифторметил;

   К.; вибирають з групи, що складається з водню, С 4.5-алкілу, С.і.4-алкіл-СО2Н і фенілу, де С..4-алкільна, бо Сі-а-алкіл-СОН Її фенільна групи є або незаміщеними, або функціоналізовані одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що включає в себе галоген, -ОН, -ОМе, -МН»о, МО», бензил і бензил, функціоналізований одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -«ОН, -ОМе, -МН» і -МО»; Кь вибирають з групи, що складається з -(СК «Ко)СООН, -С(СЕ32»ОН, -СОМНМНЗО»СЕ», -СОМНОК,, -СОМНБЗОоК;, -СОМНБЗООМНЕК;, -С(ОН)КАРОзНо, -МНСОСЕЗ, -МНСОМНБЗО»оК;, -МНРОзН», -МНЗО»Н,, во ТМНЗОЗМНСОК,, -ОРОзН», -О5ОЗН, -РО(ОН)К,, -РОЗН», -ЗОзН, -5О2МНА,, -ЗОЗМНСОК,, -ЗВОЗМНСОМНСО ок, і наступних:

   но ; На М , М еЕ х і но т, , МН д-- іе Кк, М, М Ге х- й М Н МІ , М т 5-СЕз Нн о МО ІІ ГК ут НМ Н (ее) хе ою о м с М 7! Кі ' о Ім М (ге) Н п, й їх и ші с в, "з а ; . он со а о в, ГФ п, 1, 2 або 3; А вибирають з групи, що складається з -«СНеСН, -«СН) (СН); СНАСН-СН» і -«СН.-СН-СН; 1 т-1 або 2; «со Х являє собою О або 5; 7 вибирають з групи, що складається з одинарного зв'язку, -О-, «(СН 2)4-, -«О(СН»)4.2-, -СНгОСН»-, -««СН»)4.20-, -бн-:сСнен».-, -СНеСН- і -СН.СН:СН-; і Ке вибирають з групи, що включає в себе водень, алкіл, ацил, алкілсульфоніл, аралкіл, заміщений аралкіл, заміщений алкіл і гетероцикліл; а

   (Ф. КУ вибирають з групи, що включає: ГІ 1) водень; 2) алкіл, алкеніл, що містить не менше З атомів вуглецю, або алкініл, що містить не менше З атомів бр Вуглецю; де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізований одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероцикліл, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і З) арил або заміщений арил; 4) алкіларил або алкілзаміщений арил; 65 б) 8-(3-окса-трицикло!Ї3.2.1.02Чокт-6-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; 8-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон;

   7,8-дигідро-8-етил-2-(З-норадамантил)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; 8-(7-гідрокси-3-норадамантил)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон; 8-(З-норадамантил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; 5-(8-ізопропілметиламіно)-9-метил-9Н-пурин-б-іламіно|біцикло 12.2.1|гептан-2-ол; 1-(2-(2-гідроксіетил)піперидин-1-іл|-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)упропенон; 4-(б-оксо-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)-6Н-піридазин-1-іл|масляна кислота; 6-(2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)-2-(2-(1Н-тетразол-5-іл)етил|-2Н-піридазин-3-он; 8-циклопентил-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон (ОРСРХ); 70 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (Апаксифілін); 8-(1-аміноциклопентил)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон і 8-дициклопропілметил-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон.
3. 3. Спосіб за п. 1, де антагоніст А аденозинового рецептора вибирають з групи, що включає: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонову кислоту; 8-(3З-оксатрицикло!/3.2.1.0 2Чокт-6-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон; 8-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; 7,8-дигідро-8-ізопропіл-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; 7,8-дигідро-8-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2)окт-1-ил)-4-пропіл-1Н-імідазої|2,1-пурин-5-(4Н)-он; 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілокси|пропіонову кислоту; 8-(1-гідрокситрицикло|2.2.1.0 2бІгепт-З-ил)-І,З-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон; 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; 7,8-дигідро-8-етил-2-(З-норадамантил)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; 8-(7-гідрокси-3-норадамантил)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон; 8-(З-норадамантил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; Ге! 5-І8-(ізопропілметиламіно)-9-метил-9Н-пурин-б-іламіно|біцикло|2.2.1)гептан-2-ол; о 1-(2-(2-гідроксіетил)піперидин-1-іл|-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)упропенон; 4-(б-оксо-3-(2-фенілпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)-6Н-піридазин-1-іл|масляну кислоту; 6-(2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)-2-(2-(1Н-тетразол-5-іл)етил|-2Н-піридазин-3-он; 8-циклопентил-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон (ОРСРХ); (ее) 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (Апаксифілін); 8-(1-аміноциклопентил)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон і о 8-дициклопропілметил-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон. сем
4. 4. Спосіб за п. 1, де антагоніст А; аденозинового рецептора вибирають з групи, що включає: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ил|пропіонову кислоту; о 7,8-дигідро-8-ізопропіл-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; (ее) 7,8-дигідро-8-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2)окт-1-ил)-4-пропіл-1Н-імідазої|2,1-пурин-5-(4Н)-он; 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-илокси|пропіонову кислоту; 8-(1-гідрокситрицикло|2.2.1.0 2бІгепт-З-ил)-І,З-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон; « 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; 8-(3-окса-трициклоїЇ3.2.1.0 2Чокт-6-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон і З с 8-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон. "»
5. 5. Спосіб за п. 1, де антагоніст А аденозинового рецептора вибирають з групи, що включає: " 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонову кислоту; 7,8-дигідро-8-ізопропіл-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; 7,8-дигідро-8-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2)окт-1-ил)-4-пропіл-1Н-імідазої|2,1-пурин-5-(4Н)-он; со 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-илокси|пропіонову кислоту; ав! 8-(1-гідрокситрицикло!(2.2.1.0 2бІгепт-З-ил)-І,З-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон і 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. ді
6. 6. Спосіб за п. 1, де антагоніст А аденозинового рецептора вибирають з групи, що включає в себе 4! 20 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ил|пропіонову кислоту; 7,8-дигідро-8-ізопропіл-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-4-пропіл-1Н-імідазо|2,1-Цпурин-5-(4Н)-он; со 7,8-дигідро-8-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2)окт-1-ил)-4-пропіл-1Н-імідазої|2,1-пурин-5-(4Н)-он і 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-илокси|пропіонову кислоту.
7. 7. Спосіб за п. 1, де антагоніст А; аденозинового рецептора являє собою 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ил| пропіонову кислоту. ГФ)
8. 8. Спосіб за п. 1, де антагоніст А аденозинового рецептора являє собою антитіло.
9. 9. Спосіб за п. 1 або 2, де пацієнт є людиною. по
10. 10. Спосіб за п. 1 або 2 іст А Й

    . . ; де антагоніст А- аденозинового рецептора, сполучений з фармацевтично прийнятним носієм, використовують у вигляді фармацевтично прийнятної композиції. бо
11. 11. Спосіб за п. 10, де пацієнт є людиною.
12. 12. Спосіб за п. 10, де у пацієнта виявляються ознаки або симптоми легеневого захворювання.
13. 13. Спосіб за п. 10, де легеневе захворювання вибирають з набряку легенів, легеневої гіпертензії і їх поєднання.
14. 14. Спосіб за п. 13, де набряк легенів супроводжується станом, вибраним з групи, що включає в себе бо дисбаланс старлінгових сил, зміну проникності альвеолярно-капілярної мембрани, лімфатичну недостатність.
15. 15. Спосіб за п. 13, де легенева гіпертензія супроводжується станом, вибраним з групи, що включає в себе легеневу артеріальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, пов'язану з порушеннями дихальної системи або гіпоксемією, легеневу венозну гіпертензію, легеневу гіпертензію, викликану хронічним тромботичним або емболічним захворюванням, легеневу гіпертензію, викликану розладами, що безпосередньо стосуються легеневої судинної мережі.
16. 16. Спосіб за п. 10, де у пацієнта виявляються ознаки або симптоми легеневого захворювання, відмінного щонайменше одним станом, вибраним з групи, що включає в себе загальну легеневу гіпоксію, регіональну легеневу гіпоксію, набряк легенів, підвищений тиск в легеневій артерії, підвищений легеневий судинний опір, 70 підвищений центральний венозний тиск, знижене насичення артеріальним киснем, задишку, "хрипи" і "тріски".
17. 17. Спосіб за п. 1 або 2, де у пацієнта виявляють ознаки або симптоми легеневого захворювання.
18. 18. Спосіб за п. 17, де легеневе захворювання вибирають з набряку легенів і легеневої гіпертензії.
19. 19. Спосіб за п. 18, де набряк легенів супроводжується станом, вибраним з групи, що включає в себе дисбаланс старлінгових сил, зміну проникності альвеолярно-капілярної мембрани, лімфатичну недостатність.
20. 20. Спосіб за п. 18, де легенева гіпертензія супроводжується станом, вибраним з групи, що включає в себе легеневу артеріальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, пов'язану з порушеннями дихальної системи або гіпоксемією, легеневу венозну гіпертензію, легеневу гіпертензію, викликану хронічним тромботичним або емболічним захворюванням, легеневу гіпертензію, викликану розладами, що безпосередньо стосуються легеневої судинної сітки.
21. 21. Спосіб за п. 1 або 2, де у пацієнта виявляють ознаки або симптоми легеневого захворювання, відмінного щонайменше одним станом, вибраним з групи, що включає в себе загальну легеневу гіпоксію, регіональну легеневу гіпоксію, набряк легенів, підвищений тиск в легеневій артерії, підвищений легеневий судинний опір, підвищений центральний венозний тиск, зниження насичення артеріальним киснем, задишку, "хрипи" і "тріски".
22. 22. Спосіб лікування легеневого захворювання, що включає в себе введення вказаному пацієнту сч ов фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить антагоніст А аденозинового рецептора і фармацевтично прийнятний носій. і)
23. 23. Спосіб за п. 22, де легеневе захворювання вибирають з групи, що включає в себе набряк легенів, легеневу гіпертензію і їх поєднання.
24. 24. Спосіб за п. 23, де набряк легенів супроводжується станом, вибраним з групи, що включає в себе со зо дисбаланс старлінгових сил, зміну проникності альвеолярно-капілярної мембрани, лімфатичну недостатність.
25. 25. Спосіб за п. 23, де легенева гіпертензія супроводжується станом, вибраним з групи, що включає в себе о легеневу артеріальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, пов'язану з порушеннями дихальної системи або с гіпоксемією, легеневу венозну гіпертензію, легеневу гіпертензію, викликану хронічним тромботичним або емболічним захворюванням, легеневу гіпертензію, викликану розладами, що безпосередньо стосуються о легеневої судинної сітки. со
26. 26. Спосіб за п. 22, де у пацієнта виявляють ознаки або симптоми легеневого захворювання, відмінного щонайменше одним станом, вибраним з групи, що включає в себе загальну легеневу гіпоксію, регіональну легеневу гіпоксію, набряк легенів, підвищений тиск в легеневій артерії, підвищений легеневий судинний опір, підвищений центральний венозний тиск, зниження насичення артеріальним киснем, задишку, "хрипи" і "тріски". « - с ;» (ее) («в) іме) с 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5