UA81003C2 - Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450 - Google Patents
Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450 Download PDFInfo
- Publication number
- UA81003C2 UA81003C2 UAA200507057A UA2005007057A UA81003C2 UA 81003 C2 UA81003 C2 UA 81003C2 UA A200507057 A UAA200507057 A UA A200507057A UA 2005007057 A UA2005007057 A UA 2005007057A UA 81003 C2 UA81003 C2 UA 81003C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- inhibitor
- pharmaceutically acceptable
- ritonavir
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 title abstract 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 title description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 title description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 35
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 35
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 claims description 13
- 229940122280 Cytochrome P450 inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 claims description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 claims description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical group C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 claims description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 claims description 3
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 235000010672 Monarda didyma Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000179970 Monarda didyma Species 0.000 claims description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims 2
- IXZUPBUEKFXTSD-INMULRNOSA-N (R)-(+)-6',7'-dihydroxybergamottin Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C=C1OC=CC1=C2OC\C=C(CC[C@@H](O)C(C)(C)O)/C IXZUPBUEKFXTSD-INMULRNOSA-N 0.000 claims 1
- DBMJZOMNXBSRED-UHFFFAOYSA-N Bergamottin Natural products O1C(=O)C=CC2=C1C=C1OC=CC1=C2OCC=C(C)CCC=C(C)C DBMJZOMNXBSRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBMJZOMNXBSRED-OQLLNIDSSA-N bergomottin Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C=C1OC=CC1=C2OC/C=C(C)/CCC=C(C)C DBMJZOMNXBSRED-OQLLNIDSSA-N 0.000 claims 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 7
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- -1 2-isopropyl-4-thiazolyl Chemical group 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
- A61K36/752—Citrus, e.g. lime, orange or lemon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується вдосконаленого способу застосування сполуки формули І! для лікування інфекції, 2 що викликається ВІЛ-1.
Сполука формули І являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Його хімічна назва 5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(1-оксидо-4-хінолініл)окси)етил)-бН-дипіридої|З,2-6:2,3-е)1, Ядіазепін-б- он, його хімічна структура наведена нижче. 70 хи
М
ЗОМ У, '
А як о
Синтез та застосування сполуки формули І для лікування ВІЛ-інфекції описані в (0.5. 6420359).
Дотепер була відома недостатня кількість даних стосовно метаболізму сполуки формули І в організмі людини та впливу, який може здійснювати цей метаболізм на фармакокінетичні параметри, та, якщо питання розглядати го Ширше, можливості його практичного застосування як лікарський засіб.
При створенні винаходу було встановлено, що сполука формули | піддається несподівано швидкому метаболізму під дією цитохромів Р450, насамперед ізоформи СУРЗА4. Той факт, що сполука формули | так швидко метаболізується під дією цитохромів Р450, був до цього часу невідомий, і цей факт створює проблему, що дотепер не враховували до уваги: метаболізм сполуки формули І під дією цитохромів Р450 відбувається так сч ов Швидко, що важко підтримувати терапевтично ефективні рівні сполуки формули І у крові.
У винаході запропоновано рішення цієї недавно виявленої проблеми: Було встановлено, що (о) фармакокінетичні параметри сполуки формули | можна істотно поліпшувати шляхом спільного введення інгібітору цитохромів Р450, насамперед інгібітору СУРЗА4. Було встановлено, що при спільному введенні з інгібітором цитохромів Р450, насамперед інгібітором СУРЗА4, можна легко досягати терапевтично ефективних с рівнів сполуки формули І у крові. Інгібування ферментативної активності цитохромів Р450, насамперед інгібування СУРЗА4, приводить до зменшення метаболізму сполуки формули І! і тим самим істотно поліпшує | «в) фармакокінетичні параметри лікарського засобу, у результаті чого для досягнення терапевтичної дії можна о вводити менші його кількості. При цьому досягаються також більш високі рівні в крові.
Таким чином, у винаході запропонований удосконалений спосіб застосування сполуки формули | для «- лікування інфекції, що викликається ВІЛ-1. У найбільш широкому смислі зазначений спосіб полягає в тому, що со людині, яка потребує лікування інфекції, що викликається ВІЛ-1, спільно вводять кількість сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі та кількість щонайменше одного фармацевтично прийнятного інгібітору цитохромів Р450, насамперед інгібітору СУРЗА4, якої досить для істотного інгібування ферментативної активності цитохромів Р450, насамперед СУРЗАЯ4, у результаті чого введена кількість сполуки формули І стає « 70 терапевтично ефективною. Передбачається, що терапевтична дія досягається в тому випадку, якщо -в відбувається зменшення швидкості реплікації вірусу. с У даному винаході запропонований також спосіб підвищення рівнів сполуки формули І! у крові людини, який :з» полягає в тому, що людині, яка потребує лікування інфекції, що викликається ВІЛ-1, вводять кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі та кількість щонайменше одного фармацевтично прийнятного 415 інгібітору цитохромів Р4іБбБО, насамперед |інгібітору СУРЗА4, якої досить для істотного інгібування о ферментативної активності цитохромів Р450, насамперед СУРЗАЯ4, у результаті чого відбувається інгібування метаболізму лікарського засобу та підсилюється і розширюється дія сполуки формули І. -й Таким чином, у винаході запропоновано застосування комбінації, представленої вище та нижче в даному о описі, для приготування лікарського засобу, призначеного для поліпшення фармакокінетичних характеристик 5р сполуки формули І. («в») Крім того, у винаході запропоновано застосування комбінації, представленої вище та нижче в даному описі, «сю для приготування лікарського засобу, призначеного для підвищення рівнів сполуки формули І у крові людини.
Крім того, у винаході запропонована комбінація, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі та кількість інгібітору цитохромів Р450, що має ефективність бв щодо поліпшення фармакокінетичних характеристик сполуки формули І.
У винаході запропонована також фармацевтична композиція, яка містить представлену вище та нижче в (Ф) даному описі комбінацію та фармацевтично прийнятний носій. г Крім того, у винаході запропонований набір компонентів, який включає комбінацію, представлену вище та нижче в даному описі, який відрізняється тим, що во (а) перша упаковка містить сполуки формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, та (б) друга упаковка містить інгібітор цитохромів Р450 та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У винаході запропонований також спосіб профілактики або лікування ВІЛ-інфекції в людини, який полягає в тому, що людині, яка потребує такого лікування, спільно вводять комбінацію, представлену вище та нижче в ве даному описі.
У винаході запропоновано також застосування комбінації, представленої вище та нижче в даному описі, для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування ВІЛ-інфекції в людини.
Крім того, у винаході запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, що містить комбінацію, представлену вище та нижче в даному описі, що призначено для профілактики або лікування ВІЛ-інфекції в людини.
У винаході запропоновано також застосування інгібітору цитохромів Рі450 для приготування лікарського засобу, що містить комбінацію, представлену вище та нижче в даному описі, який призначений для профілактики або лікування ВІЛ-інфекції в людини.
Крім того, у винаході запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі 7/0 для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування ВІЛ-інфекції в людини, у сполученні з інгібітором цитохромів Р450.
Далі, у винаході запропоновано застосування інгібітору цитохромів Р45О0 для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування ВІЛ-інфекції в людини, у сполученні із сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У контексті винаходу бажано інгібувати ферментативну активність цитохромів Р450, насамперед СУРЗАА4, таким чином, щоб ця активність знижувалася щонайменше наполовину. Однак для досягнення максимального поліпшення фармакокінетичних характеристик більш краще, щоб досягалося практично повне інгібування цієї ферментативної активності.
У контексті даного опису поняття "фармацевтично прийнятний" стосується таких властивостей і/або субстанцій, які є прийнятними для пацієнта з фармакологічної/токсикологічної точки зору та для фармацевта-хіміка, що займається приготуванням лікарських засобів, з погляду фізичних/хімічних властивостей, що стосуються композиції, складу, стабільності, переносимості пацієнтом та біологічної доступності.
У контексті даного опису поняття "інгібітор цитохромів Р450" або "інгібітор СУРЗА4" або "інгібітор СУР 450" стосується будь-якого представника класу фармацевтичних агентів і/або природних продуктів, що має сч ов Здатність інгібувати щонайменше одну ізоформу СУРЗА4 цитохромів Р450. Цей клас включає (але не обмежуючись ними) ампренавір, атазанавір, кларитроміцин, циклоспорин, дилтіазем, еритроміцин, ітраконазол, і) індинавір, кетоконазол, мібефрадил, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, вітамін Е, бергамотин, дигідроксибергамотин та грейпфрутовий сік див. огляд інгібіторів, що мають клінічне значення, СУРЗА4 в ЗК
Огеззег та ін., Сіїп. Рпагтасокіпейсв, 38(1), січень 2000р., сс.41-57). У контексті даного винаходу кращим с зо інгібітором СУРЗАА є ритонавір.
У контексті даного опису поняття "лікування" означає введення сполук, що мають противірусну активність, о пропонованих у даному винаході, у сполученні одна з одною або по черзі згідно з даним винаходом для о полегшення або усунення симптомів вірусної інфекції і/або зниження вірусного навантаження в пацієнта.
У контексті даного опису поняття "попередження" або "профілактика" означає введення сполук, що мають -- противірусну активність, пропонованих у даному винаході, у сполученні одна з одною або по черзі згідно із со даним винаходом після того, як індивідуум піддався впливу вірусу, але до прояву симптомів захворювання і/або до виявлення вірусу в крові. Під поняття "попередження" та "профілактика" підпадає попередження передачі вірусу від матері до дитини, коли матір піддають перинатальному лікуванню (безпосередньо перед родами) та необов'язково в період лактації. «
Винахід можна здійснювати на практиці шляхом введення або одного інгібітору СМР 450, або декількох з с інгібіторів СУР 450. Під обсяг винаходу підпадають обидва альтернативних підходи.
У контексті даного винаходу поняття "спільне ведення" стосується введення як сполуки формули І або її ;» фармацевтично прийнятної солі, так і інгібітору або інгібіторів СМР 450 протягом одного і того ж періоду часу, що становить 24год. Зазначені лікарські речовини можна вводити у вигляді роздільних форм лікарського засобу або їх можна поєднувати в одну форму лікарського засобу.
Го! Таким чином, комбінація, яка пропонована у винаході, може містити сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор цитохромів Р45О0, що включені або до складу однієї композиції, або до складу - композиції, що складається з декількох частин. о Прикладом композиції, яка складається з декількох частин, є набір компонентів, що включає (а) першу упаковку, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один о фармацевтично прийнятний носій, та 4) (б) другу упаковку, що містить інгібітор цитохромів Р4.5О0 та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Відносно комбінацій, способів та застосувань, пропонованих у даному винаході, краща кількість сполуки в формули І або її фармацевтично прийнятної солі означає терапевтично ефективну кількість, де поняття "терапевтично ефективне" слід розуміти в контексті даного винаходу, тобто коли сполуку формули | вводять
Ф) разом з інгібітором цитохромів Р450. Краща кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі ка становить від 50 до З00Омг, краще від 50 до 50Омг, найбільш краще від 50 до ЗО0Омг. Зокрема, найбільш краща кількість становить від 100 до Зб0Омг. во Відносно комбінацій, способів і застосувань, пропонованих у даному винаході, краща кількість інгібітору цитохромів Р450 являє собою таку кількість, що дозволяє поліпшувати фармакокінетичні характеристики сполуки формули І. У контексті даного винаходу поліпшення фармакокінетичних характеристик сполуки формули означає, що концентрація сполуки формули | у плазмі підвищується, збільшується або розширюється в порівнянні з варіантом, коли введення сполуки формули І! здійснюють не в сполученні з інгібітором цитохромів 65 Р4і50. В альтернативному варіанті в контексті даного винаходу можна вважати, що відбувається поліпшення фармакокінетичних характеристик сполуки формули І, якщо знижується метаболізм сполуки формули |,
обумовлений цитохромами Р450, бажано знижується щонайменше на одну третину, більш краще щонайменше на половину, найкраще щонайменше на дві третини в порівнянні з метаболізмом сполуки формули І, коли її вводять не в сполученні з інгібітором цитохромів Р4А50.
Крім того, краща кількість інгібітору цитохромів Р450 являє собою таку кількість, що зменшує ферментативну активність цитохромів Р450, насамперед ізоформи СУРЗА4, бажано щонайменше на половину, у результаті чого поліпшуються фармакокінетичні характеристики сполуки формули І. Найбільш краще вибирають таку кількість, що приводить до практично повного інгібування зазначеної ферментативної активності, у результаті чого виявляється можливим досягти максимального поліпшення фармакокінетичних характеристик. 70 У тому випадку, коли як інгібітор цитохромів Р450 вибирають ритонавір або його фармацевтично прийнятну сіль, краща кількість сполуки формули | або її солі становить від ЗО до 100Омг, краще від ЗО до 5ООмг, найбільш краще від 30 до ЗО0Омг. Зокрема, найбільш краща кількість становить від 30 до 200Омг.
Методи, за допомогою яких можна одержувати сполуки формули І, фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І, та їх застосування для лікування інфекції, що викликається ВІЛ-1, описані в (0.5. 6420359).
Як описано нижче в прикладах 1 та 2, при спільному введенні сполуки формули І з субтерапевтичною дозою ритонавіру підвищуються рівні та тривалість знаходження сполуки формули | у плазмі. При спільному введенні ритонавіру та сполуки формули І хоча це й приводить до низького рівня ритонавіру в крові, відбувається підвищення концентрації сполуки формули І у плазмі настільки, що низька доза сполуки формули І! здійснює більшу терапевтичну дію, ніж набагато більша доза сполуки формули І! при її індивідуальному введенні. Це є 2о наслідком не тільки збільшення концентрації сполуки формули І! у плазмі, але також й уповільнення елімінації сполуки формули |.
Методи, за допомогою яких можна одержувати ритонавір, (25,35,55)-5-(М-(М-(М-метил-М-((2-ізопропіл-4-тіазоліл)уметил)аміно)карбоніл)-І -валініл)аміно)-2-(М-((5-тіазо ліл)метоксикарбоніл)аміно)-1,6-дифеніл-3-гідроксигексан), описані в |заявці РСТ УУО 94/14436, що опублікована сч ов 7 липня 1994р., та у заявці на патент 0.5. сер. Мо. 08/469965, що подана 6 червня 1995р.|.
Сполука формули І! та інгібітор цитохромів Р450, що застосовуються в способах, пропонованих у даному і) винаході, можуть перебувати як у вільній формі, так й у захищеній формі, тобто нести захисну(і) групу(и) на одній або декількох карбоксильних, аміно-, гідроксигрупах або інших реакційноздатних групах, що залишилися (не захищених раніше). Захисні групи можуть являти собою будь-які захисні групи, відомі в даній області. с зо Приклади захисних груп азоту та кисню наведені в |Т. МУ. Сгеепе, Ргоїесіпуо Сгойре іп Огдапіс Зупіпевів, в-цтво УУПеу, М. У., 1981; в Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Спетівігу, Ріепит Ргезв, під ред. 3. ЕР. МУ. МсОтіев, о 1973; і в У). Рипгпор та б. Вепліїп, Огдапіс Зупійевіз, в-цтво Мепад Спетіє, 1983). До захисних груп азоту («3 відносяться трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл, ацетил, аліл, фталіл, бензил, бензоїл, тритил і т.п.
У способах, пропонованих у даному винаході, запропоновано застосування фармакологічно прийнятних -- солей і/або гідратів сполуки формули І! та інгібітору цитохромів РА450. До фармацевтично прийнятних солей со відносяться такі солі, які, як це очевидно для фармацевта-хіміка, що займається приготуванням лікарських засобів, еквівалентні вихідній сполуці з погляду складу, стабільності, переносимості пацієнтом та біологічної доступності. Солі інгібітору цитохромів Р45О і сполуки формули | можуть включати біс-солі (кислі солі), такі як кислі солі натрію, кислі солі калію та кислі солі кальцію, причому найбільш кращою є кисла сіль натрію. «
Способи, пропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування пацієнтів заражених штамом 1 з с вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1), що приводить до виникнення синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) та
Й пов'язаних з ним захворювань. Для таких показань сполуку формули І та ритонавір можна вводити пероральним, а інтраназальним, трансдермальним, підшкірним та парентеральним (включаючи внутрішньом'язовий та внутрішньовенний) шляхами в зазначених нижче дозах.
Хоча при здійсненні даного винаходу на практиці можна застосовувати широку різноманітність інгібіторів
Го! цитохромів Р450, кращим інгібітором, як зазначено вище, є ритонавір. Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких більш докладно показано, яким чином можна здійснювати спільне введення сполуки формули - та ритонавіру. о У клінічних дослідах по вивченню взаємодії лікарських засобів проводили дослідження спільного введення 5р ритонавіру та сполуки формули І, причому субтерапевтичну дозу ритонавіру, що становила 10Омг, вводили за о 12год. до введення сполуки формули І. Було встановлено, що вивчена доза ритонавіру здійснювала важливі та 4) значні впливи на ефективність сполуки формули | шляхом підвищення, збільшення або розширення концентрацій сполуки формули І! у плазмі. Крім того, було встановлено, що концентрації сполуки формули | у плазмі можна змінювати також шляхом зміни дози сполуки формули І, однак шляхом зміни дози сполуки в формули | не можна досягати розширення концентрацій у плазмі. Ці результати свідчать про те, що можна досягати і підтримувати перенос сполуки формули І у плазму за допомогою різних, але строго певних комбінацій
Ф) доз ритонавіру. Така фармакокінетична взаємодія лікарських засобів потенційно має велике клінічне значення ка внаслідок різних причин, які включають: - більш високу антивірусну активність сполуки формули І, оскільки антивірусна активність залежить від бо Вівнів лікарського засобу та тривалості їх знаходження в плазмі, - можливість зменшення дози сполуки формули І, яку вводять, що може сприяти дотримання пацієнтом режиму та схеми антивірусної терапії, - максимально можливе поліпшення профілю безпеки, оскільки для виявлення необхідної антивірусної дії можна застосовувати меншу дозу сполуки формули І. 65 Найменша доза ритонавіру, що тестується, яка становить 10Омг і введена двічі на день, була вибрана з тієї причини, що вона являє собою дозу, яка міститься в єдиному доступному типі таблетки ритонавіру, що надходить у продаж. При такому рівні дози ритонавір підвищував концентрації сполуки формули І у плазмі майже в 40 разів, як це випливає з результатів вимірювання площі під кривою.
Час напівжиття сполуки формули | за відсутності ритонавіру становив приблизно 2год. при використанні однократної дози 1-10Омг, внаслідок чого клінічне застосування такої форми виявлялося нижче оптимального.
При спільному введенні з ритонавіром у дозі 100мг час напівжиття збільшувався до 15год., що свідчить про можливості застосування комбінації лікарських засобів, яка містить сполуку формули | та низьку дозу ритонавіру, для лікування СНІДУ.
Спеціалістам у даній області відомі методи одержання відповідних фармацевтичних форм лікарських засобів, /0 що містять сполуки, пропоновані в даному винаході. Приклади таких форм лікарських засобів включають пероральні композиції, такі як таблетки або капсули, або парентеральні композиції, такі як стерильні розчини.
Для перорального введення можна приготовляти як тверді, так і рідкі форми лікарського засобу. Тверді композиції одержують шляхом змішування сполук, пропонованих у даному винаході, із загальноприйнятими інгредієнтами, такими як тальк, стеарат магнію, вторинний кислий фосфат кальцію, змішана кремнієвокисла сіль /5 магнію та алюмінію, сульфат кальцію, крохмаль, лактоза, аравійська камедь, метилцелюлоза або функціонально близькі фармацевтичні розріджувачі та носії. Капсули одержують шляхом змішування сполук, пропонованих у даному винаході, з інертним фармацевтичним розріджувачем та заповнення сумішшю твердих желатинових капсул відповідного розміру. М'які желатинові капсули одержують шляхом автоматизованого капсулювання суспензії сполук, пропонованих у даному винаході, із прийнятним інертним маслом, таким як рослинне масло або го пегкий рідкий вазелін. Сиропи одержують шляхом розчинення сполук, пропонованих у даному винаході, у водному носії та додавання цукру, ароматичних коригентів та консервантів. Еліксири одержують із використанням водно-спиртового носія, такого як етанол, придатних підсолоджувальних речовин, таких як цукор або сахарин, та ароматичного коригенту. Суспензії одержують із використанням водного носія та суспендуючого агента, такого як аравійська камедь, трагакант або метилцелюлоза. с
У результаті підвищення біологічної доступності в сполученні зі збільшенням часу напівжиття виявляється можливим ефективно (в 30 разів) зменшувати кількість необхідних стандартних доз сполуки формули І. і)
Якщо сполуки, що пропоновані в даному винаході призначені для парентерального введення, то його можна здійснювати шляхом ін'єкції або внутрішньовенної інфузії. Розчини для парентерального введення одержують шляхом розчинення сполук, пропонованих у даному винаході, у водному носії та стерилізації розчину с зо фільтрацією перед його внесенням у відповідну запечатувану пляшечку, або ампулу. Суспензії для парентерального введення одержують практично в такий же спосіб за винятком того, що застосовують о стерильний носій для суспензії та сполуки, пропоновані в даному винаході, стерилізують етиленоксидом або о придатним газом перед їх суспендуванням у носії.
Точний шлях введення, дозу або частоту введення легко може визначати спеціаліст у даній області, і вона -- зв Залежить від віку, ваги, загального фізичного стану або інших клінічних симптомів, специфічних для пацієнта, со що підлягає лікуванню.
Винахід, представлений в цілому в даному описі, може стати більш зрозумілим з посиланням на наведені нижче приклади, які наведені тільки з метою ілюстрації та не обмежують його обсяг.
Приклад «
Фармакокінетична взаємодія лікарських засобів, що представляють собою сполуки формули І та ритонавір з с Матеріали та методи: . Для оцінки потенціалу фармакокінетичної взаємодії між лікарськими засобами, що представляють собою и?» протеазні інгібітори сполуки формули І! та ритонавір, проводили дослідження на одній групі добровольців, яким вводили однократну дозу. Сполуки формули І вводили у вигляді розчину, що містить 5 або 12,5мг сполуки
Формули | та ексципієнти, а ритонавір вводили в дозі 100 мг у вигляді продукту (Могміг), що надходить в
Го! продаж, за 12год. і разом із введенням сполуки формули І. Вихідні фармакокінетичні дані для сполуки формули одержували після введення однократних доз аж до 10Омг. Дані, що одержані при спільному введенні лікарських - засобів, порівнювали з вихідними даними. Дослідження проводили на здорових добровольцях. Аналізи о фармакокінетичних характеристик проводили на основі результатів, одержаних на цих добровольцях.
Фармакокінетичні та статистичні методи о Фармакокінетичні параметри, такі як АОС, Стах, Ітах, кліренс після перорального введення і кінцевий час сю напівжиття, визначали за допомогою стандартних некомпартментальних методів.
Результати
Вплив ритонавіру на сполуку формули
У таблиці 1 та на Фіг. представлені середні (4С.К.В.) концентрації сполуки формули І після введення сполуки формули І! індивідуально й у сполученні з ритонавіром (РТВ). Оцінки фармакокінетичних параметрів сполуки іФ) формули І після її введення пероральним шляхом у дозах аж до 100Омг представлені в таблиці 2. У присутності ко ритонавіру середнє значення Стах для сполуки формули | зростало приблизно в 5-6 разів, у той час як величини АС для сполуки формули І зростали приблизно в 40 разів внаслідок збільшення часу напівжиття від 2 бо до 15год. (проілюстровано на Фіг.).
Обговорення
Результати даного дослідження виявили наявність істотної фармакокінетичної взаємодії між сполуками формули І! та ритонавіром. Було встановлено, що ритонавір має здатність як інгібувати метаболізм лікарських засобів, що є субстратами цитохромів РА50О ЗА (СУРЗА) (СУРЗА являє собою основну ізоформу Р450 на фазі б5 метаболізму сполуки формули І), так і впливати на абсорбцію за допомогою інгібування Р-глікопротеїну. Було встановлено також, що концентрації ритонавіру в плазмі зменшуються в присутності сполук (таких як рифампін),
які, як відомо, індукують метаболізм.
Можна очікувати, що дози ритонавіру, більш низькі в порівнянні з використаними в розглянутому дослідженні, будуть достатніми для істотного збільшення концентрацій сполуки формули І у плазмі.
Claims (13)
1. Комбінація, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І 70 х в) ! І й ї ї бут о МІ І І КУ
М. (8) або її фармацевтично прийнятної солі та кількість інгібітора цитохромів Р450, що має ефективність щодо поліпшення фармакокінетичних характеристик сполуки формули І.
2. Комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор цитохромів Р450 являє собою інгібітор СУРЗА.
3. Комбінація за п. 2, яка відрізняється тим, що інгібітор цитохромів Р450 вибирають із ряду, що включає ампренавір, атазанавір, кларитроміцин, циклоспорин, дилтіазем, еритроміцин, ітраконазол, індинавір, кетоконазол, мібефрадил, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, вітамін Е, бергамотин, дигідроксибергамотин, їх фармацевтично прийнятні солі та грейпфрутовий сік. с
4. Комбінація за п. 3, яка відрізняється тим, що інгібітор цитохромів Р4А50О являє собою ритонавір або його (5) фармацевтично прийнятну сіль.
5. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить від 50 до 3000 мг сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
6. Комбінація за п. 4 або 5, яка відрізняється тим, що містить від ЗО до 500 мг ритонавіру або його «о фармацевтично прийнятної солі. о
7. Комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль та інгібітор цитохромів Р450 включені до складу однієї композиції. (ав)
8. Комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що сполука формули І або її фармацевтично - прийнятна сіль та інгібітор цитохромів Р450 включені до складу різних композицій.
9. Спосіб лікування інфекції, що викликається ВІЛ-1 у людини, зараженої ВІЛ-1, який полягає в тому, що (ее) спільно вводять сполуку формули У М « й: в: С й у з - ш-ї с ще І МІ Ї ня . БИ "» о со 45 та один або декілька інгібіторів СУР450, де останній(і) вводять у кількості, яка достатня для зниження щонайменше наполовину метаболізму сполуки формули І, що здійснюється СУР450. -
10. Спосіб за п. 9, у якому кількість сполуки формули І, що вводиться, стає терапевтично ефективною у о результаті спільного введення із інгібітором або інгібіторами СМР450.
11. Спосіб за п. 9, у якому метаболізм сполуки формули І, який відбувається під впливом СУР450, знижують ав) 20 щонайменше наполовину за допомогою спільного введення із інгібітором СУР450. сю
12. Спосіб за п. 9, 10 або 11, у якому інгібітор СУРА5О вибирають із ряду, що включає ампренавір, атазанавір, кларитроміцин, циклоспорин, дилтіазем, еритроміцин, ітраконазол, індинавір, кетоконазол, мібефрадил, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, вітамін Е, бергамотин, дигідроксибергамотин та грейпфрутовий сік. 25
13. Спосіб за п. 9, 10 або 11, у якому інгібітор СУР450 являє собою ритонавір. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43369002P | 2002-12-16 | 2002-12-16 | |
| PCT/EP2003/014224 WO2004054586A1 (en) | 2002-12-16 | 2003-12-15 | Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81003C2 true UA81003C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=32595224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200507057A UA81003C2 (en) | 2002-12-16 | 2003-12-15 | Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040152625A1 (uk) |
| EP (1) | EP1575595A1 (uk) |
| JP (1) | JP2006511538A (uk) |
| KR (1) | KR20050085681A (uk) |
| CN (1) | CN1726041A (uk) |
| AU (1) | AU2003296647A1 (uk) |
| BR (1) | BR0317095A (uk) |
| CA (1) | CA2510143A1 (uk) |
| EA (1) | EA200500894A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP055854A (uk) |
| HR (1) | HRP20050557A2 (uk) |
| IL (1) | IL169099A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA05005773A (uk) |
| NO (1) | NO20053455L (uk) |
| NZ (1) | NZ541187A (uk) |
| PL (1) | PL376900A1 (uk) |
| RS (1) | RS20050461A (uk) |
| UA (1) | UA81003C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004054586A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200502947B (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
| US7388008B2 (en) | 2004-08-02 | 2008-06-17 | Ambrilia Biopharma Inc. | Lysine based compounds |
| WO2006114001A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Ambrilia Biopharma Inc. | Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors |
| ES2452718T3 (es) | 2005-11-30 | 2014-04-02 | Taimed Biologics, Inc. | Profármacos a base de lisina de inhibidores de la aspartil proteasa y procesos para su preparación |
| CN1907138B (zh) * | 2006-08-11 | 2011-01-12 | 华南师范大学 | 一种沙田柚子汁提取物及其提取方法和应用 |
| CA2664118A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-07-03 | Ambrilia Biopharma Inc. | Protease inhibitors |
| RU2544010C2 (ru) | 2009-02-27 | 2015-03-10 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Ингибиторы вируса гепатита с |
| PL2421527T3 (pl) * | 2009-04-25 | 2018-10-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby poprawy właściwości farmakokinetycznych |
| EP2429568B1 (en) | 2009-05-13 | 2016-08-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
| US8653070B2 (en) | 2009-12-14 | 2014-02-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2014013014A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) | Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations |
| WO2018041989A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2 |
| EP3947737A2 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
| EP3955920A1 (en) | 2019-04-16 | 2022-02-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels |
| WO2023222565A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5539122A (en) * | 1989-05-23 | 1996-07-23 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| EP0986375A2 (en) * | 1997-04-07 | 2000-03-22 | Triangle Pharmaceuticals Inc. | Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents |
| AU762349B2 (en) * | 1998-11-04 | 2003-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
| US6391919B1 (en) * | 2000-01-12 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors |
| TWI270547B (en) * | 2000-06-16 | 2007-01-11 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| ES2268499T3 (es) * | 2002-09-19 | 2007-03-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inveresa. |
-
2003
- 2003-12-15 WO PCT/EP2003/014224 patent/WO2004054586A1/en not_active Ceased
- 2003-12-15 EP EP03813119A patent/EP1575595A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-15 JP JP2004560402A patent/JP2006511538A/ja active Pending
- 2003-12-15 NZ NZ541187A patent/NZ541187A/en unknown
- 2003-12-15 AU AU2003296647A patent/AU2003296647A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-15 MX MXPA05005773A patent/MXPA05005773A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-15 UA UAA200507057A patent/UA81003C2/uk unknown
- 2003-12-15 EA EA200500894A patent/EA200500894A1/ru unknown
- 2003-12-15 PL PL376900A patent/PL376900A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-12-15 KR KR1020057011003A patent/KR20050085681A/ko not_active Withdrawn
- 2003-12-15 BR BR0317095-0A patent/BR0317095A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-15 RS YUP-2005/0461A patent/RS20050461A/sr unknown
- 2003-12-15 CN CNA2003801063012A patent/CN1726041A/zh active Pending
- 2003-12-15 US US10/736,301 patent/US20040152625A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-15 HR HR20050557A patent/HRP20050557A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-15 CA CA002510143A patent/CA2510143A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-12 ZA ZA200502947A patent/ZA200502947B/en unknown
- 2005-06-09 IL IL169099A patent/IL169099A0/en unknown
- 2005-06-15 EC EC2005005854A patent/ECSP055854A/es unknown
- 2005-07-15 NO NO20053455A patent/NO20053455L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-25 US US11/923,699 patent/US20080096832A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004054586A1 (en) | 2004-07-01 |
| HRP20050557A2 (en) | 2006-05-31 |
| RS20050461A (sr) | 2007-08-03 |
| AU2003296647A1 (en) | 2004-07-09 |
| BR0317095A (pt) | 2005-10-25 |
| EP1575595A1 (en) | 2005-09-21 |
| MXPA05005773A (es) | 2005-08-16 |
| PL376900A1 (pl) | 2006-01-09 |
| NO20053455L (no) | 2005-08-10 |
| EA200500894A1 (ru) | 2006-02-24 |
| NZ541187A (en) | 2007-12-21 |
| US20080096832A1 (en) | 2008-04-24 |
| ECSP055854A (es) | 2006-01-16 |
| CA2510143A1 (en) | 2004-07-01 |
| US20040152625A1 (en) | 2004-08-05 |
| CN1726041A (zh) | 2006-01-25 |
| JP2006511538A (ja) | 2006-04-06 |
| KR20050085681A (ko) | 2005-08-29 |
| IL169099A0 (en) | 2007-07-04 |
| ZA200502947B (en) | 2008-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080096832A1 (en) | Method for Improving the Pharmacokinetics of an NNRTI | |
| JP5769762B2 (ja) | 治療組成物およびその使用 | |
| JP2013199495A (ja) | 治療用組成物およびその使用 | |
| CA2664935A1 (en) | Compositions for the treatment of hepatitis c and methods for using compositions for the treatment of hepatitis c | |
| US20060229293A1 (en) | Compositions for the treatment of hepatitis C and methods for using compositions for the treatment of hepatitis C | |
| EP0437026A2 (en) | Use of tandospirone in the treatment of depression | |
| JP5469095B2 (ja) | 急性マラリアを治療するためのビス−チアゾリウム塩またはこれらの前駆体およびアルテミシニンまたはこれらの誘導体の組み合わせ | |
| EP3701956B1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for dementia | |
| JP2008514721A (ja) | 治療方法 | |
| AU7370894A (en) | Method of inhibiting the production of human immunodeficiency viruses with substituted azaspiranes | |
| JPH09500646A (ja) | アザスピランによるｈｉｖの治療法 | |
| AU7370994A (en) | Method of inhibiting the replication of human immunodeficiency viruses with substituted azaspiranes | |
| JPS6116A (ja) | 有機化合物に関する改良 | |
| HK1085921A (en) | Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors | |
| HK1152892B (en) | Combination of a bis-thiazolium salt or a precursor thereof and artemisinin or a derivative thereof for treating acute malaria | |
| WO2018074409A1 (ja) | 慢性骨髄性白血病を治療又は寛解するための医薬組成物 | |
| JPH03275620A (ja) | 白内障治療剤 | |
| JPH09500647A (ja) | 置換アザスピランによるヒト免疫不全ウイルス産生の阻害法 |