UA82549C2 - Спосіб стабілізації аторвастатину та фармацевтична композиція - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу стабілізації фармацевтично активної твердої речовини, аторвастатину, введеної в суміш газів, який проводять таким чином, що парціальний тиск кисню в оточуючій суміші газів підтримується на рівні не вище, ніж 2 кПа, причому аторвастатин міститься у кількості 1-60 ваг. % і знаходиться у вигляді такої лікарської форми, як таблетки або капсули.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується стабілізації надзвичайно нестабільної речовини, аторвастатину, в його 2 кристалічній, або, особливо, аморфній формі. Стабілізувати можна як речовину окремо, так і речовину в твердій або рідкій формах дозування.

Гемікальцієву сіль (ЗК, Бк) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-3,5-дигідроксигептанової кислоти формули 10

Е

/« он он о

АКА

Ї са" і. шщоді нш оо

З ; 25 (8) 2 (2) 30 , , й й відому під непатентованою назвою аторвастатин (І), І яку в тексті в деяких випадках називають кальцієвою чф сіллю аторваститину, одержують відповідно до опису опублікованих патентів |(патенти США 4681893 і 52739951. ю

Така речовина є важливим представником гіполіпідемічних і гіпохолестеринових лікарських засобів.

Аторвастатин може існувати у багатьох кристалічних формах, або в аморфній формі. Одержання різних СМ 35 поліморфів описане в опублікованих патентах |патенти США 5969156; 6121461, в публікації УМО 03/004470 і в со публікації УУО 01/36384), одержання аморфної форми описане в опатенті США 6087511. Згідно з вищезазначеними патентами кристалічні форми є набагато стабільнішими, ніж аморфна форма.

Автори Європейського патенту 680320 зазначили, що аторвастатин має недостатню стабільність. В описі вказаного патенту зазначається, що він є нестабільною речовиною, чутливою до тепла, вологості, низького рівня «5, рН оточуючого середовища і світла, особливо УФ випромінювання. Композиція, яка в основному складається з З основних неорганічних речовин, є вирішенням цієї проблеми. Гідроксиди, оксиди або карбонати є переважними с аніонами. У якості катіонів найчастіше вказуються солі кальцію, магнію і літію. Карбонат кальцію вказується :з» як найкраща речовина для розчину. Антиоксиданти анізольної або аскорбатної групи також додають до рекомендованої композиції. 415 в публікації МО 00/34525 стабілізації форми дозування досягають шляхом додання буферів, зокрема со цитратів. шо шо | Й

В публікації УМО 01/76566 стабілізації форми дозування досягають шляхом додання основного полімеру, який кз містить аміно- або амідогрупи, наприклад полівінілпіролідону.

В публікації МО 01/93859 описують стабілізацію НМО-СОоА інгібіторів, зокрема аторвастатину, за допомогою о 5р речовини, здатної зв'язуватись з і нейтралізувати діоксид вуглецю. За словами авторів заявки, діоксид вуглецю

Фщ» є основним фактором, що зумовлює нестабільність продукту. До його впливів приписують зниження рівня рН, що зумовлює розклад гідрокси кислот, зокрема до їх лактонів. Зазначається, що шлункові розлади можуть виникати ші при вживанні пацієнтами медикаменту із високим вмістом лужних речовин. Це спостереження звужує можливості підвищення стабільності шляхом додавання стабілізатора в форму дозування.

В публікації МО 02/072073 продемонстрований зв'язок між значенням рКа аторвастатину і рівнем рН водного розчину твердої форми дозування. Відповідно до цитованої заявки форма дозування має містити такі

ГФ) інгредієнти, які б забезпечували досягнення у розчині показника рівня рН не менше, ніж значення рКат1.

Тож, з попереднього рівня техніки випливає, що основними способами вирішення проблеми стабільності о аторвастатину в формі дозування полягали або у підвищенні рівня рН форми дозування, або у запобіганні бр Зниженню рівня рН за допомогою СО», який знаходиться в атмосфері.

Не зважаючи на такі заходи, форми дозування аторвастатину, зокрема якщо в цих формах містився аторвастатин в аморфній формі, проявляли значну нестабільність. Хоча запобігали утворенню небажаних продуктів, таких як лактони аторвастатину, відбувалось утворення інших небажаних речовин. Активна речовина як така, окремо від форми дозування, проявляла навіть ще гіршу стабільність. Тому, виникла необхідність у ве зберіганні і транспортуванні аморфного аторвастатину при приблизно -202С. Звичайно, це підвищило витрати на зберігання і транспортування.

Окрім вищезазначених способів, був винайдений новий спосіб зберігання речовин, здатних до окислення, шляхом застосування речовин, які вловлюють кисень в повітрі, які часто називають абсорбентами кисню.

Міївирізпі баз СПетіса! (Токіо, Японія) розробили абсорбуючі кисень пакети на основі реакції заліза, які пропонуються під торгівельною назвою Адеїезз |Уозпікама, У., Атетіуа, А.; Котаїйви, Т.; Іпоце, У.; Уцуата, М.,

Охудеп Арзогрепі ог Рос РасКадіпа. Одрп. Кокаії ТоКкуо Койо, ЗПпоуа 56-33980, 1978). Подібна продукція пропонується, наприклад, компанією Мийізого Тесппоіодіез, Іпс. під торгівельною назвою Егезп Рах м, або компанією 5іапаа Іпадивгігу під торгівельною назвою АТСО.

На сьогодні існує багато такої продукції. В основі таких продуктів закладені абсорбенти кисню, які 7/0 активуються вологою, абсорбенти, які самоактивуються, абсорбенти, які активуються ультрафіолетовим випромінюванням, абсорбенти, які активуються радіовипромінюванням, абсорбенти, які активуються мікрохвилями, абсорбенти, які активуються комбінацією процесів активізації, або абсорбенти, активування яких не вимагається.

В патентній заявці США 2002/0132359 такі абсорбенти використовують для захисту фармацевтичних 7/5 рецептур, чутливих до кисню. їх використовують в блістерній упаковці, в якій абсорбент розміщують між підкладкою і власне блістером. В заявці зазначається, що дуже важко виявити, які ж речовини будуть чутливими до окислення. В основі цієї проблеми полягає той факт, що часто процес окислення не відповідає класичній формулі Ареніуса, і це є причиною того, чому прискорені тести на стабільність, які успішно використовуються для інших реакцій розкладу, у цьому випадку неефективні. В патентній заявці також наведений перелік фармацевтичних речовин, які можуть бути чутливими до кисню. Інгібітори НМО-СоА, сімвастатин або ловастатин, є найбільш характерними серед них. Обидві речовини мають систему кон'югованих подвійних зв'язків в карбоциклічній системі, які зумовлюють чутливість до кисню.

Однак, нові факти несподівано свідчать про те, що розклад аторвастатину, який не має цієї карбоциклічної системи, також зумовлюється атмосферним киснем. До того ж, було продемонстровано, що звичайне вирішення су цієї проблеми шляхом фармацевтичної композиції із вмістом речовини, здатної до окислення, тобто шляхом використання рецептури з антиоксидантом, яка містить в цьому випадку аторвастатин (як зазначено, наприклад, о в ЕР 680320), не було ефективним (приклад 6 в цьому документі).

Відповідно до вищевказаних патентів нестабільність аторвастатину звичайно приписують підвищеній чутливості до рівня кислотності оточуючого середовища, який може зумовити розклад аторвастатину до лактонів /(3у 3о аторвастатина формули ЇЇ «

К он ю у ше со

М Н Ге) о т

Ї

СИ "г ' - с НК о І ". а со

Лактонізація є каталізовним кислотою процесом, який ймовірно відбувається на вільній дигідроксикислоті ко аторвастатину. Тому рішення грунтується на доданні основних речовин до форми дозування. с Винахід передбачає спосіб стабілізації фармацевтично активного твердого аторвастатину, введеного в суміш газів, який включає підтримання максимального парціального тиску кисню в оточуючій суміші газів 2кПа. ве За допомогою повністю контрольованих досліджень ми продемонстрували, що нестабільність також

Ге; зумовлюється окисленням атмосферним киснем. Зокрема, аморфний аторвастатин проявляє значну нестабільність до окислення, в той час як кристалічні форми дещо більш стабільні. Однак, підгрунтям цього припущення є статистичні факти, що існує менша вірогідність того, що речовина, яка повністю введена в Кристалічну решітку, вступить у взаємодію з атмосферним киснем у порівнянні із речовиною в аморфній формі

Ізїерпеп К. Вут: Зоїїа З(аге Спетізігу ої Огидв, Асадетіс Ргезз, 19821. (Ф) Тому, окислювальний розклад кристалічних форм аторвастатину проходить повільніше, ніж розклад з аморфних форм. Це є також важливим для форм дозування тому, що, наприклад, механічний тиск при одержанні таблеток може зумовити часткове руйнування кристалічної структури, що зумовлює нестабільність форми бор дозування.

Наступні експерименти проводили з метою визначення нестабільності аторвастатину. Мета полягали у визначенні тих факторів, які зумовлюють розклад продукту. 1. Набір стрес-тестів. Вихідний розчин аторвастатину (2мл) поступово піддавали наступним дослідженням: а. кип'ятіння (24год.) з 2мл 0,2М соляної кислоти, 65 р. кип'ятіння (24год.) з 2мл 0,2М оцтової кислоти, с. кип'ятіння (24год.) з 2мл 0,2М гідроксиду натрію,

д. кип'ятіння (24 год.) з 2 мл 495 пероксидом водню, є. кип'ятіння (24 год.) з 2 мл води,

Її. опромінення УФ-випромінюванням (5год.), 49. опромінення видимим світлом (24год.),

А. нагрівання твердої речовини при 1009 24год., і. опромінення твердої речовини УФ-випромінюванням (5год.), )Ї. опромінення твердої речовини видимим світлом (24год.).

Результати аналітичної оцінки (ВЕРХ) зведені у наступній таблиці (Таблиця 1): то ів

Зокрема, результати свідчать про нестабільність в кислотному середовищі. Крім того речовина значно розкладалась в розчині при УФ випромінюванні, що відповідає інформації в літературі (ТейКайейоп с 49,10,1979-1984,1993).

Розклад внаслідок дії пероксиду водню також виявився значним фактором. і9)

Для того, щоб зробити досліди, які проводяться, більш точними, розробили тести на стабільність твердого аморфного аторвастатину і декількох вибраних форм дозування. У якості контейнерів використовували поліетилен (ПЕ) і алюмінієву плівку із ПЕ шаром (АІ-ПЕ), придатним до запаювання. Деякі показники б стабільності визначали в атмосфері азоту (Мо) (із парціальним тиском кисню приблизно ЗкПа).

Результати цих тестів на стабільність зведені в Таблиці 2. Я ів) сч зв 91 Веідниюзраюю 1 о со « 1 з с 5 лезо г ПОСЛИ ОНИ ПОН НС ННЯ ' 5151 ле вот в 15 1 пея | з | ом (ог) З таблиці випливає, що при 252 вміст домішок вже через З місяці значно залежить від парціального тиску т кисню в упаковці. При 59С ця залежність стає більш очевидною лише через 6 місяців. Також таблиця ілюструє вплив виду упакування на кінцевий вміст домішок. Речовина в герметичному ПЕХАЇ упакуванні демонструє 1 кращу стабільність, ніж у проникних ПЕ пакетах. ї» 250 Для того, щоб точно визначити механізм розкладу, проводили наступні досліди, в яких аналізували лише окислювальний розклад аторвастатину. В нещодавній публікації (Рнагтасеціїса! ОСемеортепі і Тесппоіоду, 7(1), ме 1-32 (2002)| був описаний набір дослідів, придатних для виявлення окислення речовин і для визначення його механізму.

Проводили наступні досліди: 25 а. окислення 195 розчину аторвастатину в системі етилацетат - ацетонітрил (1:11) при 409С з радикальним

Ф! ініціатором (2,2'-азобісціанопентанова кислота) при тиску водню 1 МПа; р. окислення 195 розчину аторвастатину в системі етилацетат - ацетонітрил (1:1) при 4023 без радикального о ініціатора; с. контрольне дослідження в системі етилацетат - ацетонітрил (1:1) при 409С з радикальним ініціатором 60 (2,2'-азобісціанопентанова кислота) в інертній атмосфері аргону (визначений парціальний тиск кисню приблизно 1кПа).

Результати зведені в Таблиці 3. ши бо Час, години | Ініціатор Ро, МПа Домішки, 95

170 Івиюдний раю бле 70 З результатів випливає, що власне атмосферний кисень може окислювати аторвастатин і для окислення не потрібен радикальний ініціатор. Контрольне дослідження в інертній атмосфері аргону показало, що невелике збільшення лактону аторвастатину зумовлене підвищенням температури і незначно кислотним радикальним ініціатором.

Порівняння набору показників домішок з тестів на стабільність (Таблиця 2) із набором показників домішок, /5 утворених в результаті окислення, шляхом аналізу ВЕРХ-МС становило інший результат експерименту. Було продемонстровано, що всі значні домішки, кількість яких збільшилась при проведенні тестів на стабільність, за винятком лактонів аторвастатину, утворились в результаті окислення. На основі цих відомостей про кислотний розклад, пошук рішення провадився у напрямку пошуку речовини, яка б запобігла контакту власне речовини або речовини в формі дозування з атмосферним киснем. З нашого досвіду, і грунтуючись на публікаціях |К.С.

УУаіегтап, М.О. Коу: Ріагтасеціїса! Оемеюортепі апа Тесппоіоду, 7 (2), 227-234 (2002)|), при пакуванні форми дозування дуже важко досягти парціального тиску кисню нижче, ніж 2-ЗкПа, без стадії вакуумування. В той час як присутність кисню є достатнім фактором для окислення продукту. Окремим придатним способом досягнення нижчої концентрації кисню (нижче, ніж 0,1кКПа) є використання або вакууму, або абсорбентів кисню. Тому, подальші досліди проводили в умовах вакууму або із використанням абсорбентів кисню. Досліди проводили із с р; Використанням абсорбентів кисню Адеїезз від Міївибізпі Саз Спетіса! і АТСО від 5іапаа Іпдивзігу. Також можна придатно використати інші наявні абсорбенти; наприклад ЕгезпРах тм (Мийізого Тесппоіодіев), О-Вивіегттм (Нвіао (о)

З,цпа Моп-Охудеп Спетіса! Со), ВіоїїКа Охудеп Арзогбег (ВіойіКа) і подібні.

Іншим варіантом винаходу є упакування в атмосфері азоту або аргону новим розробленим способом. Як було вказано вище, в ході фармацевтичного упакування в атмосфері азоту в блістерну упаковку звичайним способом б зо не досягали парціального тиску, нижчого за 2-ЗкПа. Ці показники не є достатніми у випадку особливо чутливої речовини, такої як аторвастатин.

В описаному нами нижче способі упакування, значення парціального тиску кисню в звичайному ю фармацевтичному блістері можуть бути нижчими, ніж 1кПа, в переважному втіленні нижчими, ніж 0,4кПа.

Вищевказані результати свідчать про те, що окислювальний розпад є важливим фактором, особливо дляй /--СМ

Зв аморфного аторвастатину, і цей фактор необхідно враховувати при зберіганні речовини, або готової форми с дозування. Ми продемонстрували, що використання абсорбентів кисню значно покращує здатність до зберігання аморфного аторвастатину (приклади 1 і 2). Результати очевидно свідчать про те, що захист аторвастатину від атмосферного кисню повністю запобігає його розкладу. При використанні абсорбентів кисню, речовину можна зберігати при 259 без будь-яких обмежень, що передбачає, у порівнянні із зберіганням при нижчих « температурах, значне зменшення витрат. Речовину можна зберігати і в інших контейнерах, які пропускають -о с кисень із кінцевою концентрацією кисню нижче, ніж 196, оптимально нижче, ніж 0,195. Речовину також переважно й запаковувати в інертній атмосфері, що продовжує строк дії абсорбенту кисню і пригашує початкову екзотермічну «» реакцію при вловлюванні кисню абсорбційним пакетом. Необхідну пропускну здатність абсорбційного пакету і результуючу рівноважну концентрацію кисню (в м.ч.) можна вирахувати наступним рівнянням |Міпод Оапіеї!, Егапк Ї Гатбегї: МУ/аас МемувіеЦег 15,2,1993,12-14,1993):

Го! (О2151/12,7С в якому ЇЇ є швидкістю просочування кисню через контейнер в м.ч./день, С є абсорбцією, яка є ле співвідношенням пропускної здатності абсорбційного пакету і загального об'єму контейнера. с Спосіб стабілізації за цим винаходом стосується як власне активної речовини, так і форми дозування, яка містить аторвастатин, особливо аторвастатин в аморфному стані. Описані форми дозування аторвастатину пи містять приблизно 1-бОваг.9о, переважно 3-20ваг.9о активної речовини і декілька допоміжних речовин із різними

Ге; функціями, зокрема для цілей сприяння вивільненню активної речовини в тілі пацієнта при бажаній швидкості, стабілізації форми дозування проти хімічного розкладу або механічних впливів. Для стабілізації аторвастатину в формі дозування, звичайно рекомендують додавати основну речовину, причому карбонат кальцію

Зазначається як найбільш придатна речовина.

В промисловості дуже низький парціальний тиск кисню можна досягти або шляхом наповнення при тиску (Ф. інертного газу, підібраному відповідно до винаходу, або новою методикою упакування при зниженому тиску, або т за допомогою використання абсорбентів кисню.

Виробництво блістерних упаковок проводять шляхом спаювання двох листів. Нижній лист попередньо во формують таким чином, щоб він мав бажану кількість лунок, які за формою і розміром відповідають одній дозованій формі лікарського засобу (найчастіше таблетці або капсулі) На наступній стадії по одній дозованій формі лікарського засобу розміщують в кожній з лунок. На заповнений таким чином нижній лист накладають верхній лист і обидва листа щільно спресовують за допомогою притискного валика. На наступній стадії обидва листа спаюють | спаяний лист розрізають на окремі блістерні упаковки. Звичайно спосіб наповнення твердою 65 формою дозування найбільш розповсюдженого фармацевтичного упакування, блістерної упаковки, передбачає проходження стрічки сформованого листа з таблетками через зону з інертним газом, в якій верхній лист спресовують з нижнім з наступним спаюванням. В атмосфері всередині упаковки парціальний тиск кисню становить 2-З3кПа. Такий тиск є достатнім для стабілізації багатьох фармацевтичних речовин. Однак, в цьому випадку не можна повністю уникнути окислення, і у випадку дуже чутливих речовин, таких як аторвастатин, особливо в його аморфному стані, не забезпечується повна стабілізація, що зумовлює необхідність скорочення строку придатності композиції. Проблеми поширеного упакування в атмосфері азоту в блістерні упаковки включає недостатнє видалення кисню з лунок з таблетками, в яких вони запечатуються, в зоні інертного газу; недостатню герметичність сполучення верхнього і нижнього листа перед їх спаюванням; і можливість проникнення повітря в лунки безпосередньо перед спаюванням, якого неможливо уникнути звичайним способом. 70 Був розроблений новий спосіб упакування шляхом оптимізації параметрів потоку інертного газу і його розповсюдження відповідно до способу упакування. Основною ознакою цього втілення винаходу є введення інертного газу в лунки сформованого нижнього листа з такою інтенсивністю, що вміст газу в лунці заміщується принаймні один раз, переважно тричі. Власне ця умова може знизити кінцевий парціальний тиск кисню значно нижче 2кПа, в деяких випадках нижче 1кПа. Відповідно до переважного втілення винаходу, після формування /5 лунок в стрічці нижнього листа і її заповнення дозованими формами, стрічка попадає в продувну камеру, яка складається з набору сопел, для спрямування введення інертного газу в лунку з дозованою формою і вивідних каналів для витісненого повітря. Повітря повністю видувається з лунок струменем інертного газу, який поступає через сопла під чітко визначеним і контрольованим тиском, або швидкістю потоку, відповідно. Швидкість потоку інертного газу знаходиться у межах 180-300Ол/год. Переважно швидкість потоку знаходитиметься у межах 200-1500л/год. Продувна камера, разом із формувальним пристроєм (спаювання верхнього А! листа з нижнім наповненим сформованим АЇ листом), знаходиться в корпусі із постійною інертною атмосферою і тиском, нижчим за атмосферний тиск в продувній камері для відповідного виведення витісненого повітря. В корпусі контролюються показники залишкового кисню із можливістю повторного проходження циклу.

Як продемонстровано нижче, у промислових умовах цим способом одержують фармацевтичне упакування з сч блістерами, які місять газ із парціальним тиском кисню нижчим, ніж 0,4кПа, звичайно у межах 0,2 і 0,3кПа.

При фармацевтичному упакуванні при зниженому тиску 0,3-10кПа біль переважно використовувати пластини, (8) ніж блістерні упаковки. Пластини є видом упакування, в якому два листи також спаюються разом, але жодне з них не формується так як класичний блістер. Дозована форма (таблетка, желатинова капсула, гранули і подібні) вводять в неповністю спаяну плівку, і вона знаходиться не тільки на тому листі, на який її розміщують, але в б зо частині того листа, який будуть накладати в наступній стадії, їх одночасно вакуумують, і вакуумування проводять протягом всього часу спаювання до одержання цілісного, герметичного упакування кожної дозованої - форми в алюмінієвій стрічці (пластині). ю

В рішенні за допомогою абсорбентів кисню є переважним нанесення речовин, здатних абсорбувати кисень, на верхній лист (тобто несформований лист) і їх відділення від фармацевтичної композиції проникною с з5 Мембраною. В такому випадку кожна дозована форма захищається окремо і після використання частини со упакування, частина, що залишилась, залишається захищеною.

Інше вирішення передбачає упакування форм дозування в блістери, в яких принаймні один лист виготовлений з матеріалу, через які добре проходить кисень (але, переважно, через який погано проходить пара). Блістер в цілому в свою чергу розміщують в пакет, в якому знаходиться абсорбент. Ним може бути, «

Наприклад, поліпропіленовий блістер, розміщений в пакеті АІ-АІ. Вирішення за допомогою абсорбентів кисню є з с переважним через його легке технічне здійснення тому, що немає необхідності наносити абсорбент на лист.

Несподівано було виявлено, що існує тісний взаємозв'язок між атмосферним киснем і відповідною з рецептурою. Деякі рецептури, дозовані форми яких відносно придатні для зберігання при нормальному доступі кисню, виявились непридатними для захоплення кисню. Навпаки, ті дозовані форми, які є найменш придатними для зберігання в нормальних умовах, виявили сильнішу стабілізаційну дію захоплення кисню. Продукти, що не со здатні окислюватись в короткі строки, не є придатними. Лактон аторвастатину вищезазначеної формули ЇЇ є прикладом такої сполуки. Основна дія карбонату кальцію запобігає в нормальних умовах каталізованої кислотою ко реакції і обмежує утворення лактону (ЕР 680320). При зменшенні кількості кисню дія карбонату кальцію сл послаблюється і з часом збільшується концентрація лактону. Використання основи, такої як оксид або гідроксид магнію, звичайно вважається менш придатним. В нормальних умовах, тобто при доступі кисню, в рецептурі з т» магнієвої основою не тільки збільшується кількість звичайних домішок, але також утворюються багато домішок, «с утворення яких не спостерігається у разі використання карбонату кальцію. Навпаки, при зниженому парціальному тиску кисню, така основа посилює стабілізуючу дію, описану вище для 10095 речовини. Знову ж таки, в даному випадку стабілізація є комплексною, тобто не полягає лише в обмеженні передбачуваних ов продуктів окислення. Тому стабілізація аторвастатину шляхом поєднання дії атмосфери з парціальним тиском кисню нижчим, ніж 2кПа, особливо нижчим, ніж 0,4кПа, і оксиду магнію, або упакування в інертній атмосфері, (Ф) або вакуумі, і оксиду магнію, вважається особливо переважним втіленням за цим винаходом. т Іншим варіантом цього винаходу є придатний аналіз вмісту кисню в фармацевтичному упакуванні без якого неможливо втілити винахід. Проблема аналізу композиції газу в фармацевтичному упакуванні (особливо в бо блістерах) ускладнюється необхідністю уникати всмоктування атмосферного кисню оточуючого середовища при заборі зразка або зниженням дійсного вмісту кисню в блістері при спробі уникнути цього небажаного всмоктування при заборі зразка.

Були розроблені три способи вимірювання: 1. Вимірювання А: Вимірювання залишкового кисню газовою хроматографією при заборі газу і ручному 65 впорскуванні.

Залишковий кисень в інертній атмосфері вимірюють газовою хроматографією детектором теплопровідності

(ДТ). Газ виділяють в колонку, яка містить як фазу молекулярне сито, що забезпечує відділення постійних газів. Забір зразків проводить вручну із модифікацією блістера шляхом введення перегородок, або шляхом забору зразків із пошкодженого блістера петлеподібним пристроєм. 2. Вимірювання В: Вимірювання залишкового кисню за допомогою мікросенсора. Залишковий кисень в інертній атмосфері вимірюють безпосередньо в блістері за допомогою мікросенсора, який знаходиться в голці. З цієї голки через закриту зону видаляють кисень (камера, заповнена азотом, є контрольним фоном для цього сенсора), голку вводили в окрему лунку блістерної упаковки. Дія мікросенсора грунтується на придатному інструментальному способі, який є відомим як селективний до кисню. 70 3. Вимірювання С: Вимірювання залишкового кисню за допомогою розташованих вздовж сенсорів (активний контроль).

Залишковий кисень в інертній атмосфері пристрою вимірювали безпосередньо за допомогою сенсорів, які знаходяться в усіх частинах пакувального пристрою із інертним газом, включно із зоною введення азоту в лунки блістерної упаковки. Ці сенсори також здійснюють контроль оточуючого середовища.

Очевидно, з точки зору достовірності результатів дослідження, способи В і С є більш переважними, тому що не відбувається розриву блістера і ймовірність забруднення під час дослідження є незначною. Окрім того, при способі С дуже швидко виявляються недоліки промислового упакування.

Цей винахід описаний більш детально у наступних робочих прикладах. Ці приклади мають лише ілюстративний характер і жодним чином не обмежують об'єм винаходу.

Приклад 1

Аморфний аторвастатин (1г) запаювали в алюмінієвій плівці, придатній для запаювання, з абсорбентом кисню АдеїезеФ 7100 (Міївибізпї), або з абсорбентом кисню і діоксидом вугілля Адеїезет ЕЇІ0О0 (Міїзибівнпі), зразок нагрівали при 802 72год. Одержували контрольний зразок І нагрівали таким же чином без використання абсорбентів. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 4. с й о вжи 10000090

Ф зо

Авеню БЮЮ 1106011оля -

Приклад 2 що

Аморфний аторвастатин (1г) запаювали в алюмінієвій плівці, придатній для запаювання, з абсорбентом Ге з5 КИСНЮ Адеїез8еФ 72100 (Міїзирізпї) або з абсорбентом кисню і діоксидом вуглецю Адеїез5? Е100 (Міїзибівнпі), со зразки нагрівали при 402С 1,5 місяців.

Одержували контрольний зразок | нагрівали таким же чином без використання абсорбентів. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 5. « й З с вжи 10000090 :» ддеввню тю 01000000035601000 15 іАоввввя ЕКО 11111ояє1111006 со Приклад З

Кз Таблетки, які мають композицію описану в Таблиці 6

Фі т «Фо

Мірофисталчна цеполо 1500 й й о

Ям о Натрсня зле рожарметюи 11111110 покривали звичайним лаком, який містить гідроксипропілметилцелюлозу, і запаювали разом з абсорбційним пакетом Адеїезвб 7100 (Міївибрізпі) в алюмінієву плівку, нагрівали при 802С 72 години Одержували контрольний зразок і його нагрівали таким же чином без використання абсорбентів. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені 65 в Таблиці 7.

й вжано 100000006ю000000100000008

Приклад 4

Таблетки, які містять 20мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатину, мають композицію, описану в то Таблиці 8 й

Мкрофистлнна целюлона | 800 2

Натрева сль кроскармелози 50 сч я яки : й й покривали звичайним лаком, який містить гідроксипропілметилцелюлозу, завантажували в скляну пробірку Ге) об'ємом 20мл (контрольний зразок). В ході інших досліджень, абсорбент кисню Адеїез5Ф 7100 (Міївибівпі), або абсорбент кисню і діоксид вуглецю Адеїезвт Е!ОО (Міївибрівзпі), або абсорбент кисню Адеїезве 72100 (Міївирізпі) і десикант додавали в пробірку окрім таблетки. Пробірки закривали ПЕВЩ кришкою і нагрівали 409 і 7595 відносної вологості 1,5 місяці. Умови дослідження і результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 9. б ві ю вно 000010000080000000000006 сч з со

Приклад 5 ч 70 Таблетки, які містять 20мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатин мають композицію, описану в о, с Таблиці 10 . т ще со м

Фі то Пелоздєт 00000190

Нетрієва сіль кроскармеломи| 90

Фо 29 покривали звичайним лаком, який містить гідроксипропілметилцелюлозу, завантажували в скляну пробірку о об'ємом 20мл, закриту ППВЩ із абсорбційним пакетом Адеїезве 2100 (Міївирізпії) і зберігали при 402 і 7590 відносної вологості 1,5 місяців. Контрольний зразок одержували таким же чином без додавання абсорбенту ле кисню. Попереднім аналізом знаходили парціальний тиск кисню після завершення дослідження. Було виявлено, що тиск в атмосфері пробірки знизився до 0,3кПа. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в наступній таблиці 60 (Таблиця 11). вжи 10000099 бо Контрольний зразок 2,12 9)

Приклад 6

Для визначення впливу антиоксидантів на стабільність форми дозування, одержували суміші аморфної форми аторвастатину з основним компонентом і антиоксидантами. Ці суміші завантажували в скляну пробірку об'ємом 20мл, закривали кришкою ПЕВЩ і нагрівали при 402С і 7595 відносної вологості 6 тижнів. Композиція вказаних сумішей і результати аналізу шляхом ВЕРХ наведені в Таблиці 12. 7 шеаще |? карбонат кальцію й шешаще |? карбонат кальцію ее вітамін є й шешаще |? карбонат кальцію овен р-каротин » карбонат кальцію Ге) ше аскорбат натрію

З вищенаведеного досліду випливає, що використання антиоксидантів, які звичайно використовуються в б фармацевтичній галузі, не перешкоджає процесам окислення в формі дозування.

Приклад 7 -

Тест на стабільність при зниженому тиску Іо)

Чистий аморфний аторвастатин закривали в гартованій коробці при тискові повітря 5,5-7,5кПа. Парціальний тиск кисню визначали у межах 1,2-1,5кПа. В результаті вимірювання одержували наступні результати: с со ч 2 З с ;» Для порівняння, зразок 0010903/18 зберігали в термостаті при 802С при нормальному атмосферному тиску, тобто при парціальному тиску кисню приблизно 18кПа 160 годин. Загальна кількість домішок в такому випадку досягла 1,92965. (се) Приклад 8

Пакування форми дозування в атмосфері азоту о Таблетки із вмістом 40мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатину, які мали композицію, що відповідає с композиції Приклада 5, запаковували на промисловому пакувальному конвеєрі, налаштованому на пакування в атмосфері азоту. Для упакування використовували блістерну машину УуіпРаск ТК 130, що серійно випускається т. італійською компанією МА. Сформований нижній лист, в який закладено готові таблетки, переносили в продувну

Ге! камеру, в якій також тиск азоту встановлювали на 0,1МПа вище атмосферного у вихідному отворі пристрою, що подає азот. Швидкість потоку газу в камері, тобто вдув азоту і його видув з домішками повітря, підтримували на рівні 1500л/год. Тиск азоту, вище атмосферного, в захисному корпусі складав приблизно 1О0кПа. Таблетки упаковували в алюмінієві АЇ/А! блістерні упаковки. Готове упакування проходило стандартне дослідження на стабільність, його піддавали дії температури 402С при 7595 відносній вологості З місяці. Парціальний тиск кисню іФ) в алюмінієвому упакуванні досліджували після упакування і зберігання протягом з місяців. Результати аналізу

Кз шляхом ВЕРХ наведені у наступній таблиці.

Вимірювання залишкового кисню в блістері проводили газовою хроматографією із збиранням газу і бо впорскуванням вручну. Газ збирали в трьох різних місцях в блістері.

Таблиця 14 б5

Номер зразка /|Час навантаження, місяці Загальна кількість домішок, рокла

Місце 2 Місце З

Місце 1 юю 111151 о55 ож | оз | ом. ою ол ов, ж 11191050 ол | о вою | ле) оо ов

Приклад 9

Пакування форми дозування при зниженому тиску

Таблетки із вмістом 40мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатину, які мали композицію, відповідну описаній в Приклад 5, запечатували на експериментальному пристрої шляхом спаювання АЇ1-АЇ листів (пластини) 75 в атмосфері повітря при зниженому тиску 1-1,4кПа, тобто при парціальному тиску кисню приблизно 0,18-0,25кПа, і піддавали навантаженню 402С і 7595 відносної вологості З місяці. Парціальний тиск кисню в алюмінієвому упакуванні вираховували з загального тиску і звичайної композиції атмосфери повітря. Результати аналізу шляхом ВЕРХ наведені у наступній таблиці. юю 00000606 в же 11111191 06 сч вою

Claims (21)

Формула винаходу

1. Спосіб стабілізації фармацевтично активної твердої речовини, аторвастатину, введеної в суміш газів, Я який відрізняється тим, що лікарський засіб в формі таблеток або капсул, що містять аторвастатин в кількості Му 1-60 ваг. 95, упакований в блістер, стабілізують і парціальний тиск кисню в оточуючій суміші газів підтримують на рівні не вище, ніж 2 кПа. се

2. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що парціальний тиск кисню підтримують нижче, ніж 1 кПа. со

З. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що парціальний тиск кисню підтримують нижче, ніж 0,4 кПа.

4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що аторвастатин знаходиться в суміші, яка містить твердий оксид магнію в кількості 0,1-50 ваг. 905.

5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що аторвастатин знаходиться переважно « 70 в аморфній формі. з с

6. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що блістерна упаковка є алюмінієвою блістерною упаковкою й А!І-АЇ типу. «»

7. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що лікарський засіб запакований в поліпропіленову блістерну упаковку, яку розміщували в А1І-АЇ пакет.

8. Спосіб за пунктом 6, який відрізняється тим, що лікарський засіб запакований в пластину.

Го! 9. спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що вказаний парціальний тиск досягають шляхом використання принаймні одного абсорбенту кисню. де

10. Спосіб за пунктом 9, який відрізняється тим, що абсорбент кисню вибирають з групи, яка включає с абсорбент кисню, який активується вологою, абсорбент, який самоактивується, абсорбент, який активується ультрафіолетовим випромінюванням, абсорбент, який активується радіовипромінюванням, абсорбент, який пи активується мікрохвилями, абсорбент, який активується комбінацією процесів активізації, або абсорбент, Ге; активування якого не вимагається.

11. Спосіб за пунктом 10, який відрізняється тим, що абсорбент кисню є абсорбентом, який самоактивується.

12. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-8, який відрізняється тим, що вказаний парціальний тиск досягають шляхом застосування надлишку інертного газу.

13. Спосіб за будь-яким з пунктів 1, 6, 7 і 12, який відрізняється тим, що вказаний парціальний тиск досягають (Ф) шляхом пакування в блістерному пристрої шляхом введення потоку інертного газу, переважно азоту, в лунки в з нижньому сформованому листі з такою інтенсивністю, що вміст газу в лунці змінюється принаймні один раз, переважно тричі. во

14. Спосіб за пунктом 13, який відрізняється тим, що швидкість потоку інертного газу знаходиться в межах від 180 до 3000 л/год.

15. Спосіб за пунктом 14, який відрізняється тим, що швидкість потоку інертного газу знаходиться в межах від 500 до 1500 л/год.

16. Спосіб за будь-яким з пунктів 13-15, який відрізняється тим, що стрічку з сформованими лунками 65 розміщують в продувній камері, яка складається з набору сопел, призначених для направленого введення інертного газу в лунки, і вивідних каналів для відведення витісненого повітря, причому продувна камера знаходиться в корпусі із постійною інертною атмосферою, в якому потім верхню покриваючу стрічку стискують з вказаною стрічкою із лунками і, в кінці, блістер спаюють.

17. Спосіб за пунктом 13, який відрізняється тим, що швидкість потоку інертного газу в продувній камері підтримують на рівні 1300-1500 л/год.

18. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-8, який відрізняється тим, що вказаний парціальний тиск досягають шляхом пакування при тиску 0,3-10 кПа.

19. Фармацевтична композиція в фармацевтично придатному упакуванні, яке складається з блістера, одержаного способом за пунктом 17, оточеного сумішшю газів, яка складається з інертного газу, поданого в ході /о упакування, яка відрізняється тим, що парціальний тиск є нижчим, ніж 1 кПа.

20. Фармацевтична композиція за пунктом 19, яка відрізняється тим, що парціальний тиск кисню є нижчим, ніж 0,4 кПа.

21. Фармацевтична композиція, одержана способом за будь-яким з пунктів 1-18, яка відрізняється тим, що вона складається з 3-20 ваг. 95 аторвастатину, 5-30 ваг. 90 оксиду магнію, 5-30 ваг. У лактози і 20-80 ваг. 9о 7/5 Мікрокристалічної целюлози. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 8, 25.04.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с 7 о (22) «г Іо) с Зо со

- . и? со ко 1 їх 50 (32) ко 60 б5