UA89505C2 - Місцева анестетична композиція тривалої дії - Google Patents

Abstract

Цей винахід стосується нових анестетичних композицій, які містять неполімерний матеріал носія та анестетик, де композиції є придатними для забезпечення тривалої місцевої анестезії без початкового викиду і тривалістю приблизно 24 години або довше. Композиція складається з бупівакаїну, ацетату ізобутирату цукрози та бензилового спирту.

Description

36-48 годин після введення, і, ще краще, принаймні приблизно 48-72 години після введення.

В одному аспекті винаходу неполімерний носій є достатнім для забезпечення або контрольованого профілю вивільнення анестетика першого порядку, або профілю вивільнення анестетика псевдо-нульового порядку. У конкретних варіантах здійснення анестетик є місцевим анестетиком, наприклад місцевим анестетиком амідного або ефірного типу. У кращому варіанті здійснення анестетик є бупівакаїном, який додатково можна забезпечувати у формі вільної основи. В інших варіантах здійснення композиція здатна забезпечувати тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Сех) принаймні приблизно 20Онг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно, краще принаймні приблизно 25Онг/мл, або принаймні приблизно ЗбОнг/мл, або принаймні приблизно З5Онг/мл.

В іншому аспекті винаходу неполімерний носій є по суті не розчинним у воді або у водній біологічній системі. В таких композиціях фармацевтичний препарат може додатково містити розчинник, який піддається диспергуванню, є розчинним у воді або водній системі або змішуваним з нею. Розчинник, таким чином, може бути органічним розчинником, здатним розсіюватися, дифундувати або вимиватися з композиції при уміщенні у біологічну систему, в результаті чого носій потім може коагулювати або преципітувати для формування твердого імплантату іп віш.

В іншому аспекті винаходу неполімерний носій є рідким, краще рідким з високою в'язкістю матеріалом носія («НМІ СМ»), що має в'язкість принаймні приблизно 5000сСП при 37"С, який без домішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах. Такі рідкі матеріали носія можна поєднувати з розчинником, у якому матеріал носія є розчинним. При застосуванні НМІ СМ є кращим, щоб розчинник був достатнім для зниження в'язкості НМІ СМ. У конкретному варіанті здійснення розчинник може бути другим анестетичним засобом, таким як бензиловий спирт. Композиції можна забезпечувати у будь-якій підходящій формі, наприклад, у вигляді емульсії, пасти, гелю, суспензії, крему, плівки, спрею, твердої речовини, частки, мікрочастки, порошку, імплантату або рідини. В конкретних варіантах здійснення композиція додатково містить матеріал, не змішуваний з неполімерним носієм, наприклад, коли композиція є емульсією. У цих композиціях носій може бути присутнім або у диспергованій, або у дисперсійній фазі емульсії.

Метою цього винаходу є також одержання композиції, яка містить анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Неполімерний носій контролює вивільнення анестетика для забезпечення анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією після введення суб'єкту, де композиція у подальшому здатна забезпечувати тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Сех) принаймні приблизно 200нг/мл на період принаймні приблизно 24 години, де композицію вводять підшкірно, краще принаймні приблизно 25Онг/мл, або принаймні приблизно ЗО0Онг/мл, абр принаймні приблизно З5Онг/мл.

В одному аспекті за винаходом композиція здатна забезпечувати тривалу стійку середню концентрацію у плазмі (Св) на період принаймні приблизно 48 годин. В іншому аспекті композицію додатково характеризують як таку, що не має будь-якого суттєвого початкового викиду. В інших аспектах неполімерний носій є достатнім для забезпечення або контрольованого профілю вивільнення анестетика першого порядку, або профілю вивільнення анестетика псевдо-нульового порядку. В конкретних варіантах здійснення анестетик є місцевим анестетиком, наприклад місцевим анестетиком амідного або ефірного типу. У кращому варіанті здійснення анестетик є бупівакаїном, який додатково можна забезпечувати у формі вільної основи.

В іншому аспекті винаходу неполімерний носій є по суті не розчинним у воді або у водній біологічній системі. В таких композиціях Фармацевтичний препарат може додатково містити розчинник, який є таким, що диспергується, розчинним у воді або водній системі або змішуваним з нею. Розчинник, таким чином, може бути органічним розчинником, здатним розсіюватися, дифундувати або вимиватися з композиції при уміщенні у біологічну систему, в результаті чого носій потім може коагулювати або преципітувати для формування твердого імплантату іп віш.

В іншому аспекті винаходу неполімерний носій є рідким, краще рідким з високою в'язкістю матеріалом носія («НМІ СМ»), що має в'язкість принаймні приблизно 5000сСП при 37"С, який без домішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах. Такі рідкі матеріали носія можна поєднувати з розчинником, у якому матеріал носія є розчинним. При застосуванні НМ СМ краще, щоб розчинник був достатнім для зниження в'язкості НМІ СМ. У конкретних варіантах здійснення розчинник може бути другим анестетичним засобом, таким як бензиловий спирт. Композиції можна забезпечувати у будь-якій підходящій формі, наприклад, у вигляді емульсії, пасти, гелю, суспензії, крему, плівки, спрею, твердої речовини, частки, мікрочастки, порошку, імплантату або рідини. У конкретних варіантах здійснення композиція додатково містить матеріал, не змішуваний з неполімерним носієм, наприклад, коли композиція є емульсією. У цих композиціях носій може бути присутнім або у диспергованій, або у дисперсійній фазі емульсії.

Спорідненою метою винаходу є одержання композиції, яка містить перший анестетик, другий анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Другий анестетик у композиції є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект при введенні суб'єктові. Неполімерний носій контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією з початком впродовж приблизно 2-х годин від введення суб'єктові без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення, краще принаймні приблизно 36-48 годин після введення, і, ще краще, принаймні приблизно 48-72 години після введення.

В одному аспекті винаходу неполімерний носій є достатнім для забезпечення або контрольованого профілю вивільнення анестетика першого порядку, або профілю вивільнення анестетика псевдо-нульового порядку. В інших варіантах здійснення композиція здатна забезпечувати тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Сех) принаймні приблизно 200нг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно, краще принаймні приблизно 25Онг/мл, або принаймні приблизно ЗбОнг/мл, або принаймні приблизно З5Онг/мл. В інших конкретних варіантах здійснення перший анестетик є місцевим анестетиком, наприклад місцевим анестетиком амідного або ефірного типу. В інших варіантах здійснення другий анестетик також є розчинником для неполімерного носія. Другий анестетик може бути розчинником - спиртом, ароматичним спиртом, кислотою або похідною кислоти чи будь-яким поєднанням таких розчинників.

У кращому варіанті здійснення другий анестетик є бензиловим спиртом. В іншому кращому варіанті здійснення перший анестетик є бупівакаїном, який додатково можна забезпечувати у формі вільної основи.

В іншому аспекті винаходу неполімерний носій є по суті не розчинним у воді або у водній біологічній системі. В таких композиціях фармацевтичний препарат може додатково містити розчинник, який є придатним для диспергування, розчинним у воді або водній системі або змішуваним з нею. Розчинник, таким чином, може бути органічним розчинником, здатним розсіюватися, дифундувати або вимиватися з композиції при уміщенні у біологічну систему, в результаті чого носій потім може коагулювати або преципітувати для формування твердого імплантату іп віш.

В іншому аспекті винаходу неполімерний носій є рідким, краще рідким з високою в'язкістю матеріалом носія («НМІ СМ»), що має в'язкість принаймні приблизно 5000сСП при 37"С, який без домішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах. Такі рідкі матеріали носія можна поєднувати з розчинником, в якому матеріал носія є розчинним. При застосуванні НМ СМ краще, щоб розчинник був достатнім для зниження в'язкості НМІ СМ. У конкретних варіантах здійснення розчинник може бути другим анестетичним засобом, таким як бензиловий спирт. Композиції можна забезпечувати у будь-якій підходящій формі, наприклад, у вигляді емульсії, пасти, гелю, суспензії, крему, плівки, спрею, твердої речовини, частки, мікрочастки, порошку, імплантату або рідини. В конкретних варіантах здійснення композиція додатково містить матеріал, який не змішується з неполімерним носієм, наприклад, коли композиція є емульсією. У цих композиціях носій може бути присутнім або у диспергованій, або у дисперсійній фазі емульсії.

Спорідненою метою винаходу є також одержання композиції, яка містить неполімерний, не розчинний у воді матеріал носія з високою в'язкістю («НМІ СМ»), що має в'язкість принаймні приблизно 5000сСП при 37"С, який без домішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах, перший анестетик і другий анестетик. Тут знову другий анестетик є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект при введенні суб'єктові. НМ СМ контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, який характеризується тривалою місцевою анестезією з початком впродовж приблизно 2-х годин від введення суб'єктові без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення, краще принаймні приблизно 36-48 годин після введення, і, ще краще, принаймні приблизно 48-72 години після введення. У конкретних варіантах здійснення композиція здатна забезпечувати тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Схх) принаймні приблизно 200Онг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно, краще принаймні приблизно 25О0нг/мл, або принаймні приблизно ЗООнг/мл, або принаймні приблизно З5Онг/мл.

В одному аспекті винаходу перший анестетик є місцевим анестетиком, наприклад місцевим анестетиком амідного або ефірного типу. В інших варіантах здійснення другий анестетик також є розчинником для НМІ СМ.

Другий анестетик може бути розчинником - спиртом, ароматичним спиртом, кислотою або похідною кислоти або будь-яким поєднанням таких розчинників. У кращому варіанті здійснення другий анестетик є бензиловим спиртом. В іншому кращому варіанті здійснення перший анестетик є бупівакаїном, який додатково можна забезпечувати у формі вільної основи. В інших кращих варіантах здійснення НМІ СМ є складним ефіром, таким як складний ефір цукру, таким як ацетат ізобутират цукрози. В таких композиціях може бути корисним забезпечувати розчинник, у якому НУМІ СМ є розчинним.

Додатковою спорідненою метою винаходу є одержання композиції, яка містить неполімерний, не розчинний у воді рідкий матеріал носія з високою в'язкістю («НМІ СМ»), що має в'язкість принаймні приблизно

БОООСП при 37"С, який без домішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах, перший анестетик і другий анестетик. Тут знову другий анестетик у композиції є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект при введенні суб'єктові.

НМІ СМ контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією, де композиція далі здатна забезпечувати тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Сех) принаймні приблизно 20Онг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно, краще принаймні приблизно 25Онг/мл, або принаймні приблизно ЗООнг/мл, або принаймні приблизно З5Онг/мл.

В одному аспекті винаходу композиція здатна забезпечувати тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Сех) на період принаймні приблизно 48 годин. У другому аспекті композицію додатково характеризують як таку, що не має будь-якого істотного початкового викиду.

В іншому аспекті винаходу перший анестетик є місцевим анестетиком, наприклад місцевим анестетиком амідного або ефірного типу. В інших варіантах здійснення другий анестетик є також розчинником для НМІ СМ.

Другий анестетик може бути розчинником - спиртом, ароматичним спиртом, кислотою або похідною кислоти або будь-яким поєднанням таких розчинників. У кращому варіанті здійснення другий анестетик є бензиловим спиртом. В іншому кращому варіанті здійснення перший анестетик є бупівакаїном, який додатково можна забезпечувати у формі вільної основи. В інших кращих варіантах здійснення НМІ СМ є складним ефіром, таким як складний ефір цукру, такий як ацетат ізобутират цукрози. В таких композиціях може бути корисним забезпечувати розчинник, у якому НУМІ СМ є розчинним.

Додатковою метою винаходу є одержання способу забезпечення у суб'єкта анестетичного ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі введення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або по сусідству з ділянкою, де композиція містить анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Неполімерний носій контролює вивільнення анестетика для забезпечення анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією після введення суб'єктові без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення.

В одному аспекті винаходу анестетик є місцевим анестетиком, наприклад місцевим анестетиком амідного або ефірного типу.

Спорідненою метою винаходу є одержання способу забезпечення у суб'єкта анестетичного ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі введення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або по сусідству з ділянкою, де композиція містить анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Неполімерний носій контролює вивільнення анестетика для забезпечення анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією після введення суб'єктові, де композиція далі здатна забезпечувати тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Схх) принаймні приблизно 20Онг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно.

В одному аспекті винаходу анестетик є місцевим анестетиком, наприклад місцевим анестетиком амідного або ефірного типу.

Додатковою метою винаходу є забезпечення способу забезпечення у суб'єкта анестетичного ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі введення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або по сусідству з ділянкою, де композиція містить анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Другий анестетик є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект у ділянці при введенні. Неполімерний носій контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією у ділянці з початком впродовж приблизно 2-х годин від введення без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення, краще принаймні приблизно 36-48 годин після введення, і, ще краще, принаймні приблизно 48-72 години після введення.

В одному з аспектів винаходу неполімерний носій є рідким матеріалом носія, краще з високою в'язкістю («НМІ СМ»), який є не розчинним у воді та має в'язкість принаймні приблизно 5000сСП при 37"С і, крім того, не кристалізується без домішок в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах. Такі рідкі матеріали носія можна поєднувати з розчинником, у якому матеріал носія є розчинним. При застосуванні

НМІСМ краще, щоб розчинник був достатнім для зниження в'язкості НМІСМ. У конкретних варіантах здійснення розчинник може бути другим анестетичним засобом, таким як бензиловий спирт.

В іншому аспекті винаходу перший анестетик є місцевим анестетиком, наприклад місцевим анестетиком амідного або ефірного типу. В інших варіантах здійснення другий анестетик є також розчинником для НМІ СМ.

Другий анестетик може бути розчинником - спиртом, ароматичним спиртом, кислотою або похідною кислоти або будь-яким поєднанням таких розчинників. У кращому варіанті здійснення другий анестетик є бензиловим спиртом. В іншому кращому варіанті здійснення перший анестетик є бупівакаїном, який додатково можна забезпечувати у формі вільної основи. В інших кращих варіантах здійснення НМІ СМ є складним ефіром, таким як складний ефір цукру, такий як ацетат ізобутират цукрози. У таких композиціях може бути корисним забезпечувати розчинник, у якому НУМІ СМ є розчинним.

В іншому аспекті винаходу композицію вводять у ділянку місцевим введенням, введенням крізь шкіру, ін'єкцією або як імплантат. У конкретних варіантах здійснення композицію вводять у ділянку, яка є хірургічною раною, і композицію вводять у рану та/або по сусідству з раною.

Додатковою метою винаходу є спосіб забезпечення у суб'єкта анестетичного ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі введення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або по сусідству з ділянкою, де композиція містить перший анестетик, другий анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій.

Другий анестетик є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект у ділянці після введення. Неполімерний носій контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією у ділянці, і композиція додатково здатна забезпечувати тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Свв) принаймні приблизно 200нг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно.

В одному аспекті винаходу неполімерний носій є рідким, краще рідким з високою в'язкістю матеріалом носія ((«НМІ СМ»), який є не розчинним у воді та має в'язкість принаймні приблизно 5000сСП при 37"С, і який, крім того, без домішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах.

Такі рідкі матеріали носія можна поєднувати з розчинником, у якому матеріал носія є розчинним. При застосуванні НМГСМ краще, щоб розчинник був достатнім для зниження в'язкості НМІ СМ. УВ конкретних варіантах здійснення розчинник може бути другим анестетичним засобом, таким як бензиловий спирт.

В іншому аспекті винаходу перший анестетик є місцевим анестетиком, наприклад місцевим анестетиком амідного або ефірного типу. В інших варіантах здійснення другий анестетик є також розчинником для НМІ СМ.

Другий анестетик може бути розчинником - спиртом, ароматичним спиртом, кислотою або похідною кислоти чи будь-яким поєднанням таких розчинників. У кращому варіанті здійснення другий анестетик є бензиловим спиртом. В іншому кращому варіанті здійснення перший анестетик є бупівакаїном, який додатково можна забезпечувати у формі вільної основи. В інших кращих варіантах здійснення НМІ СМ є складним ефіром, таким як складний ефір цукру, такий як ацетат ізобутират цукрози. У таких композиціях може бути корисним забезпечувати розчинник, у якому НУМІ СМ є розчинним.

В іншому аспекті винаходу композицію вводять у ділянку місцевим введенням, введенням крізь шкіру, ін'єкцією або як імплантат. У конкретних варіантах здійснення композицію вводять у ділянку, яка є хірургічною раною, і композицію вводять у рану та/або по сусідству з раною.

Перевагою цього винаходу є те, що матеріал неполімерного носія здатен контролювати вивільнення анестетичного засобу як для уникнення початкового викиду вивільнення, так і для забезпечення тривалого анестетичного ефекту принаймні приблизно на 24 години. Додатковою перевагою винаходу є те, що композиції легко сконструювати для одержання будь-якої кількості різних фармацевтичних форм і, крім того, для одержання широкої низки різних фармакологічних характеристик вивільнення залежно від призначеної ділянки введення та медичного застосування.

Ці та інші цілі, аспекти і переваги цього винаходу будуть легко зрозумілі спеціалістові у цій галузі при читанні цього розкриття та опису.

На Фіг.1 показані середні рівні бупівакаїтну у плазмі впродовж 7 діб (фармакодинамічні результати) з прикладу 3, де дані когорти 1 представлені на нижній кривій, і дані когорти 2 представлені на верхній кривій.

На Фіг.2 показані середні рівні бупівакаїну у плазмі впродовж 0-144 годин (фармакодинамічні результати) з прикладу 4, когорта 1.

На Фіг.3 показані середні рівні бупівакаїну у плазмі впродовж 0-12 годин (фармакодинамічні результати) з прикладу 4, когорта 1.

На Фіг.4 показані середні рівні бупівакаїну у плазмі впродовж 0-300 годин (фармакодинамічні результати) з прикладу 4, когорта 2, де дані підгрупи З представлені на нижній кривій (9), дані підгрупи 2 представлені на середній кривій (с), і дані підгрупи 1 представлені на верхній кривій (А).

На Фіг.5 показані середні рівні бупівакаїну у плазмі впродовж 0-12 годин (фармакодинамічні результати) з прикладу 4, когорта 2, де дані підгрупи З представлені на нижній кривій (9), дані підгрупи 2 представлені на середній кривій (с), і дані підгрупи 1 представлені на верхній кривій (А).

На Ффіг.6 показані середні показники болю в ділянці розрізу «у спокої», записані із використанням 0-100мм візуально-аналогової шкали (МА5) з прикладу 4, когорта 2, де дані підгрупи З представлені на верхній кривій (А), дані підгрупи 2 представлені на середній кривій (с), і дані підгрупи 1 представлені на нижній кривій (9).

Перед детальним описуванням цього винаходу слід розуміти, що цей винахід не обмежений наведеними конкретними прикладами матеріалів носія або параметрами способу, оскільки вони, звичайно, можуть змінюватись. Слід розуміти також, що використана тут термінологія присутня лише з метою опису конкретних варіантів здійснення за винаходом і не призначена бути обмежувальною.

Повний зміст усіх публікацій, патентів і патентних заявок, процитованих тут, вище чи нижче, наведено тут як посилання.

Слід відзначити, що, як застосовують у цьому описі та доданій формулі винаходу, форми однини вміщують об'єкти посилання у множині, якщо зміст ясно не потребує іншого. Таким чином, наприклад позначення «неполімерний носій» має у своєму складі суміш двох або більше таких носіїв, позначення «розчинник» має у своєму складі суміш двох або більше таких розчинників, позначення «анестетик» має у своєму складі суміш двох або більше таких засобів тощо.

Метою цього винаходу є одержання системи контрольованої доставки тривалої дії, яка вивільнює анестетик впродовж тривалого періоду часу, достатнього для забезпечення місцевого анестетичного ефекту в ділянці введення принаймні приблизно на 24 години після введення, краще принаймні приблизно на 36-48 годин після введення, і, ще краще, принаймні приблизно на 48-72 години після введення. Метою цього винаходу є також те, що вивільнення активного анестетичного засобу з анестетичної композиції тривалої дії відбувається без початкового викиду. Додатковою метою цього винаходу є те, що композиція вивільнює активний анестетичний засіб з анестетичної композиції тривалої дії для забезпечення тривалої стійкої середньої концентрації анестетика у плазмі (Сех) принаймні приблизно 2О00нг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно, краще принаймні приблизно 25Онг/мл, або принаймні приблизно ЗООнг/мл, або принаймні приблизно З5Онг/мл.

Метою цього винаходу є також одержання композиції, яка містить анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Неполімерний носій контролює вивільнення анестетика для забезпечення анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією після введення суб'єктові без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення, краще принаймні приблизно 36-48 годин після введення, і, ще краще, принаймні приблизно 48-72 години після введення.

Метою цього винаходу є також одержання композиції, яка містить анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Неполімерний носій контролює вивільнення анестетика для забезпечення анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією після введення суб'єктові, де композиція забезпечує тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Сех) принаймні приблизно 20Онг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно, краще принаймні приблизно 25Онг/мл, або принаймні приблизно ЗбОнг/мл, або принаймні приблизно З5Онг/мл.

Спорідненою метою винаходу є одержання композиції, яка містить перший анестетик, другий анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Другий анестетик у композиції є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект при введенні суб'єктові. Неполімерний носій контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією з початком впродовж приблизно 2-х годин після введення суб'єктові без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення, краще принаймні приблизно 36-48 годин після введення, і, ще краще, принаймні приблизно 48-72 години після введення.

Спорідненою метою винаходу є також одержання композиції, яка містить неполімерний, не розчинний у воді матеріал носія з високою в'язкістю («НМІ СМ»), що має в'язкість принаймні приблизно 5000сСП при 37"С, який без домішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах, перший анестетик і другий анестетик. Тут знову другий анестетик є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект при введенні суб'єктові. НМ СМ контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією з початком впродовж приблизно 2-х годин від введення суб'єктові без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення, краще принаймні приблизно 36-48 годин після введення, і, ще краще, принаймні приблизно 48-72 години після введення.

Додатковою спорідненою метою винаходу є одержання композиції, яка містить неполімерний, не розчинний у воді рідкий матеріал носія з високою в'язкістю («НМІ СМ»), що має в'язкість принаймні приблизно

БОООСП при 37"С, який без домішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах, перший анестетик і другий анестетик. Тут знову другий анестетик є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект при введенні суб'єктові. НМІ СМ контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією, і композиція забезпечує тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Сех) принаймні приблизно 20Онг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно, краще принаймні приблизно 25Онг/мл, або принаймні приблизно ЗООнг/мл, або принаймні приблизно З5Онг/мл.

Додатковою метою винаходу є одержання способу для забезпечення у суб'єкта анестетичного ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі введення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або по сусідству з ділянкою, де композиція містить анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Неполімерний носій контролює вивільнення анестетика для забезпечення анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією після введення суб'єктові без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення.

Додатковою метою винаходу є одержання способу забезпечення у суб'єкта анестетичного ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі введення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або по сусідству з ділянкою, де композиція містить анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Неполімерний носій контролює вивільнення анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією після введення суб'єктові, і композиція забезпечує тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Схх) принаймні приблизно 20Онг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно.

Додатковою метою винаходу є одержання способу забезпечення у суб'єкта анестетичного ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі введення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або по сусідству з ділянкою, де композиція містить перший анестетик, другий анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій. Другий анестетик є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект у ділянці при введенні. Неполімерний носій контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією на місці з початком впродовж приблизно 2-х годин від введення без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення, краще принаймні приблизно 36-48 годин після введення, і ще краще принаймні приблизно 48-72 години після введення.

Метою винаходу є також одержання способу забезпечення у суб'єкта анестетичного ефекту в ділянці.

Спосіб має у своєму складі введення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або по сусідству з ділянкою, де композиція містить перший анестетик, другий анестетик і фармацевтично прийнятний неполімерний носій.

Другий анестетик є розчинником для першого анестетика і забезпечує початковий анестетичний ефект у ділянці при введенні. Неполімерний носій контролює вивільнення першого анестетика для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією у ділянці, і композиція забезпечує тривалу стійку середню концентрацію анестетика у плазмі (Сех) принаймні приблизно 200нг/мл на період принаймні приблизно 24 години, коли композицію вводять підшкірно.

Фраза «без початкового викиду», як її застосовують тут, означає, що конкретний згаданий засіб не вивільнюється з композиції при нормальному введенні і стає фармакологічно доступним в істотній кількості впродовж попередньо визначеного початкового періоду. Спеціаліст у цій галузі може легко визначити наявність і рівень початкового викиду засобу з цієї композиції із застосуванням загальноприйнятих способів фармакологічного тестування, які добре відомі у цій галузі. Підходящі способи характеризування викиду вивільнення іп міго мають у своєму складі спосіб лопатного О5Р І із використанням загальноприйнятого буфера, умов змішування та нагріву. Характеристики викиду вивільнення цієї композиції можна також легко визначити із використанням загальноприйнятого тестування іп мімо, такого як моніторування концентрації засобу, що становить інтерес, у плазмі суб'єкта-тварини впродовж цього періоду часу. В композиціях за цим винаходом краще менше ніж приблизно 40-6095 анестетичного засобу вивільнюється впродовж перших 24 годин, більш краще менше ніж приблизно 30-5095, і навіть ще краще менше ніж приблизно 200-409 вивільнюється впродовж початкового періоду часу. В інших конкретних кращих варіантах здійснення менше ніж приблизно 5-1095 анестетичного засобу вивільнюється впродовж першої години, більш краще менше ніж приблизно 3-795 вивільнюється впродовж цього початкового періоду часу.

Відповідно, композиції за цим винаходом будуть містити принаймні один анестетичний засіб у системі контрольованого вивільнення, яка вивільнює анестетик впродовж тривалого періоду часу. В конкретних варіантах здійснення анестетик присутній у цій композиції в кількості від приблизно 95 до приблизно 1 процента за масою відносно загальної маси композиції (95 мас), у кількості від приблизно 30 до 195 мас, у кількості від приблизно 25 до 595 мас. або у кількості приблизно 20-1095 мас, залежно від особливостей анестетика і його передбачуваного використання.

Як застосовують тут, термін «анестетик» позначає будь-який засіб, який забезпечує зворотне місцеве оніміння, знеболювання, блокування провідності імпульсу вздовж аксонів нерву та інших збуджуваних мембран, таке як місцеве блокування ноцицептивних шляхів (аферентне та/або еферентне), аналгезію та/або анестезію. Див., наприклад, бігіснатл, (3.8. (Еа.) оса! Апевіпеїйс5, Напаросок ої Ехрептепіа! Рпагтасоіоду, моіІ.81, брііпдег, Вепіп/Мемж Могк, (1987). Термін вміщує в себе також будь-який засіб, який при місцевому введенні забезпечує локалізоване (місцеве) повне або часткове інгібування сенсорного сприйняття та/або моторної функції. Приклади загальноприйнятих засобів, придатних для застосування як анестетиків у здійсненні винаходу, мають у своєму складі як не обмежувальні приклади амбукаїн, амоланон, амілкаїн, беноксинат, бензиловий спирт, бензокаїн, бетоксикаїн, біфенамін, бупівакаїн, бутакаїн, бутамбен, бутанілікаїн, бутетамін, бутоксикаїн, картикаїн, хлорпрокаїн, кокаетилен, кокаїн, циклометикаїн, дибукаїн, диметизохін, диметокаїн, диперодон, диклонін, екогонідин, екогонін, етидокаїн, еупроцин, феналкомін, формокаїн, гексилкаїн, гідрокситетракаїн, ізобуанін, ізобутил-р-амінобензоат, лейцинокаїн, левобупівакаїн, левоксадрол, лідокаїн, мепівакаїн, меприлкаїн, метабутоксикаїн, метилхлорид, миртекаїн, наепаїн, октакаїн, ортокаїн, оксетазаїн, парентоксикаїн, фенакаїн, фенол, піперокаїн, піридокаїн, полідоканол, прамоксин, прилокаїн, прокаїн, пропанокаїн, пропаракаїн, пропіпокаїн, пропоксикаїн, псевдококаїн, пірокаїн, ропівакаїн, саліциловий спирт, тетракаїн, толікаїн, тримекаїн, ксилокаїн, золамін, їхні анестетичні активні похідні, аналоги та будь-які фармацевтично прийнятні солі та будь-яку їхню суміш.

Для застосування тут кращими є місцеві анестетики амідного або ефірного типу. Місцеві анестетики амідного типу характеризуються наявністю амідної функціональної групи, тоді як місцеві анестетики ефірного типу містять ефірну функціональну групу. Кращі місцеві анестетики амідного типу мають у своєму складі лідокаїн, бупівакаїн, прилокаїн, мепівакаїн, етидокаїн, ропівакаїн і дибукаїн. Кращі місцеві анестетики ефірного типу мають у своєму складі тетракаїн, прокаїн, бензокаїн і хлорпрокаїн. Найкращим місцевим анестетиком є бупівакаїн.

Анестетичний засіб забезпечують у композиції у нейтральній формі, у формі вільної основи або у формі фармацевтично прийнятної солі. Термін «фармацевтично прийнятна сіль», як його застосовують тут, означає такі солі, що зберігають біологічну ефективність і властивості нейтральних анестетиків і не є в інших відношеннях неприйнятними для фармацевтичного застосування. Фармацевтично прийнятні солі мають у своєму складі солі кислої або основної груп, які можуть бути присутніми в анестетичних засобах. Ті анестетичні засоби, які є основними по природі, здатні формувати широку низку солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі основних анестетиків, придатних для застосування тут, є такими, що формують нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як солі гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, ацетат, лактат, саліцилат, цитрат, тартрат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формат, бензоат, глутамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат і памоат (тобто 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)). Анестетичні засоби, які містять аміногрупу, можуть формувати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами на додаток до кислот, згаданих вище. Прийнятні основні солі можна формувати з основ, що формують нетоксичні солі, наприклад, солі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію, цинку та діетаноламіну. Див., наприклад, Вегодеє еї а). (1977) 9У. Рнагт. сі. 66:1-19.

Здатність анестетичного засобу забезпечувати стан тривалої місцевої анестезії відноситься до здатності вказаного засобу викликати стан, що піддається оцінюванню, локалізованого (місцевого) повного або часткового інгібування сенсорного сприйняття та/або моторної функції. Різні способи та інструменти для здійснення такого оцінювання стануть ясно очевидними спеціалістові у цій галузі. Щодо суб'єктів - тварин, які не відносяться до людини, ці способи мають у своєму складі вимірювання спонтанної локомоції у випробуваних пацюків (із використанням, наприклад, комерційно доступного обладнання та програмного забезпечення від Мей Авзосіасез Іпс., 9. АІрапе, МТ), де для випробуваних суб'єктів можна збирати дані про загальну пройдену дистанцію, показники ходьби, стереотипії, піднімання на задні лапи, час, проведений у різних рухах, і час, проведений у відпочинку; візуалізацію реакції на укол шпилькою у пацюків; і модель смикання лап пацюків від гарячої пластини, наприклад, згідно зі способом, докладно описаним у ІАСОС

Ме9511-2199.

Сенсорне дослідження у суб'єктів - людей також є застосовним способом оцінювання місцевого анестетичного ефекту. Випробування часто сфокусоване на трьох основних сферах: механічному випробуванні (укол шпилькою, волокна Фрея), термічному (тепле, гаряче, холодне) і тактильному випробуванні (дотик). Способи такого випробування описані в літературі. Див., наприклад, рані, єї аї. (1993)

Раїп 53:43-51; Моіпісне, єї а)ї. (1993) Виї. 9. ої Апаезіпезіа 71:201-205; Моіпісне, еї а!. (1993) Недіопа! Апевзіпевзіа 18:300-303; Редегзеп, єї а. (1996) Апезіпезіоіоду 84(5): 1020-1026; Редегзеп, еї а. (1996) Вії. У. ої Апаезійезіа 76(6): 806-810; і Редегвеп, еї а). (1998) Раїп 74:139-151. Наприклад, місцеву анестетичну активність випробуваного засобу можна досліджувати відносно початку, пікового значення і тривалості ефекту із використанням конкретних способів: 1) механічне сенсорне випробування (поріг розпізнавання механічного болю із використанням волокон Фрея); 2) надграничне (механічне) випробування із використанням окремого волокна Фрея; 3) термічне сенсорне випробування (поріг розпізнавання теплого); 4) поріг розпізнавання болю від гарячого; 5) надграничне (гаряче) випробування; б) поріг розпізнавання холодного; і 7) тактильне сенсорне випробування (поріг розпізнавання механічного дотику). Ці дані є показовими для місцевого полегшення болю, місцевого оніміння та/(або місцевої блокади нерву у відповідь на введення випробуваного анестетичного засобу, яких зазнає суб'єкт. Больову реакцію можна характеризувати із використанням вербальної шкали оцінок 0-10 (наприклад, де 0 - відсутність болю і 10 - найгірший уявлений біль) або візуальної аналогової шкали від 0 до 100мм (наприклад, де 0 - відсутність болю і 100мм - найгірший уявлений біль).

Щодо вибору конфетного анестетичного засобу, спеціалістам у цій галузі буде відомо також, що фармакологічні властивості кожного засобу-кандидату змінюватимуться, наприклад, відносно початку та інтенсивності анестетичного ефекту, тривалості тощо. Конкретні засоби можуть забезпечувати помірний анестетичний ефект, з доволі швидким початком активності, але короткою тривалістю. Такі засоби можна застосовувати у композиціях за цим винаходом для забезпечення «початкового анестетичного ефекту», де їх, як правило, поєднують з різними анестетичними засобами, що забезпечують «тривалу місцеву анестезію», яка характеризується більш поступовим початком активності, але сильнішим ефектом і більш довгою його тривалістю. Прикладом анестетика, який можна застосовувати для забезпечення початкового анестетичного ефекту, є бензиловий спирт. Прикладом анестетика, який можна застосовувати для забезпечення тривалої місцевої анестезії, є бупівакаїн. Додаткові засоби, які можна використовувати для забезпечення початкового анестетичного ефекту, можуть мати у своєму складі органічні речовини, загальновживані як розчинники та/або засоби, що полегшують проникнення, такі як етанол, диметилсульфоксид, М-метилпіролідон, поліетиленгліколь і складні ефіри конкретних жирних кислот. Ці та інші подібні засоби можуть забезпечувати дуже помірний початковий анестетичний ефект, наприклад, при застосуванні вони можуть охолоджувати або іншим чином десенсибілізовувати / викликати оніміння ділянки тканини, таким чином частково інгібуючи сенсорне сприйняття у цій ділянці. Щоразу, коли засіб застосовують у здійсненні винаходу для забезпечення початкового анестетичного ефекту, засіб забезпечують у підходящій композиції у кількості, достатній для забезпечення вказаного ефекту, і таким чином, що засіб можна було швидко вивільнювати з композиції для забезпечення передбачуваного ефекту. Складання таких підходящих композицій (які містять засіб для забезпечення початкового анестетичного ефекту) належить до компетенції спеціаліста у цій галузі у поєднанні з настановами та поясненнями, забезпеченими цим описом.

У конкретних варіантах здійснення винахід стосується композиції, яка містить два анестетичні засоби, перший анестетик і другий анестетик, де другий анестетичний засіб є розчинником для першого анестетичного засобу. У цих конкретних композиціях другий анестетичний засіб, як правило, застосовують для забезпечення початкового анестетичного ефекту, і перший анестетичний засіб застосовують для забезпечення подальшого анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією з початком впродовж приблизно 2-х годин від введення суб'єктові без початкового викиду, і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення, або навіть довше. У конкретних кращих варіантах здійснення перший анестетичний засіб забезпечує тривалу місцеву анестезію з початком впродовж приблизно 1-2-х годин від введення, і в інших кращих варіантах здійснення перший анестетичний засіб забезпечує тривалу місцеву анестезію з початком впродовж приблизно від 30 хвилин до 1 години від введення. В інших конкретних варіантах здійснення інший анестетик також є розчинником для системи носія для контрольованої доставки.

Анестетичний засіб тут слугуватиме розчинником для іншого анестетичного засобу, коли один засіб є принаймні частково розчиненим в іншому засобі, що розчиняє, при виготовленні композиції. Крім того, анестетичний розчинник присутній у композиції в кількості, достатній як для забезпечення початкового анестетичного ефекту, так і для принаймні часткового розчинення іншого анестетичного засобу. В конкретних варіантах здійснення другий анестетик таким чином присутній у кількості від приблизно 95 до приблизно 1 процента за масою відносно загальної маси композиції (9о мас), або у кількості від приблизно 75 до 1095 мас, або у кількості від приблизно 50 до 1595 мас.

Низку підходящих анестетичних засобів, які слугують також розчинниками для інших анестетичних засобів, можна застосовувати у здійсненні винаходу. Підходящі засоби мають у своєму складі ароматичні спирти, кислоти і похідні кислот та їх поєднання. Особливо кращим анестетичним засобом, який можна використовувати як розчинник для додаткового анестетика, є бензиловий спирт.

Системи носія для контрольованої доставки, які застосовують у композиціях за цим винаходом, класифікують як неполімерні носії. Фармацевтично прийнятний неполімерний носій є, як правило, біологічно сумісним, і краще таким, що біорозкладається, біоруйнується або біоадсорбується. Речовина є біологічно сумісною, якщо вона та будь-які продукти її деградації не справляють значних, шкідливих або несприятливих ефектів, не викликають істотного подразнення тканин або некрозу, коли її вводять у живу тканину. Терміни «той, що біорозкладається» або «біоруйнується», які застосовують тут поперемінно, означають вказаний неполімерний матеріал, який розкладатиметься або руйнуватиметься іп мімо з утворенням більш дрібних хімічних сполук, де така деградація може відбуватися, наприклад, у результаті ферментативних, хімічних і фізичних процесів. Термін «той, що біоадсорбується» означає, що цей полімерний матеріал може руйнуватися та адсорбуватися всередині організму суб'єкта -тварини, наприклад, клітини, тканини чи подібного.

Неполімерний матеріал носія застосовують для контролю вивільнення принаймні одного анестетичного засобу з композицій за цим винаходом таким способом, щоб забезпечувати тривалу місцеву анестезію з початком впродовж приблизно 2-х годин від введення і тривалістю принаймні приблизно 24 години або довше.

У деяких композиціях за цим винаходом неполімерний матеріал носія є достатнім для забезпечення принаймні для одного анестетика або контрольованого профілю вивільнення першого порядку, або профілю вивільнення псевдо-нульового порядку. Відповідно, неполімерний носій буде присутнім у композиції в кількості від приблизно 99,5 до приблизно 1 процента за масою відносно загальної маси композиції (95 мас), або у кількості приблизно від 95 до 1095 мас, або у кількості приблизно від 75 до 2595 мас.

Вибір підходящого неполімерного носія перебуває у загальній компетенції спеціалістів у цій галузі із використанням пояснення та настанов, наданих цим розкриттям і описом. Наприклад, спеціалістові у цій галузі доступні численні системи фармацевтично прийнятних неполімерних носіїв для одержання рідини, спрею, крему, лосьйону, мазі, гелю, суспензії, масла, емульсії, мікроемульсії, твердої речовини, пластиру, плівки, частки, мікрочастки, порошку або іншої прийнятної форми фармацевтичної композиції. Ці та інші системи носія описані, наприклад, у Ветіпдіоп'є Рпагтасешійса! Зсіепсе5, 16" Еайоп, 1980 і 17" Едйіоп, 1985, обидва опубліковані Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіюоп, РА.

Композиції за цим винаходом можуть додатково містити один або декілька додаткових компонентів, наприклад фармацевтично прийнятні матеріали наповнювача, такі як диспергувальні засоби, наповнювачі, зв'язуючі речовини, носії, стабілізатори, речовини, що сприяють ковзанню, антиоксиданти, регулятори рн, речовини, що перешкоджають подразненню, тощо. Досвідчений спеціаліст у цій галузі розумітиме, що конкретні матеріали наповнювача можуть виконувати декілька вищезазначених функцій у будь-якому конкретному складі. Таким чином, будь-яку кількість підходящих матеріалів наповнювача можна змішувати з композиціями за цим винаходом або вводити у них для забезпечення об'ємних властивостей, зміни швидкостей вивільнення активної речовини, збільшення або ускладнення поглинання води, контролю рн, забезпечення структурної підтримки, полегшення процесу виготовлення та інших застосувань, відомих спеціалістам у цій галузі. Термін «наповнювач», як правило, стосується по суті інертного матеріалу, який є нетоксичним і не взаємодіє з іншими компонентами композиції шкідливим чином. Співвідношення, у якому конкретний наповнювач може бути присутнім у композиції, залежить від мети, для якої забезпечують наповнювач, і виду наповнювача.

Наприклад, прийнятні наповнювачі, які можуть діяти також як стабілізатори для активних речовин, мають у своєму складі глюкозу, цукрозу, лактозу, трегалозу, манніт, сорбіт, інозит, декстран тощо фармацевтичної чистоти. Такі стабілізатори, таким чином, можуть бути сахаридом, таким як моносахарид, дисахарид, полісахарид або цукровий спирт. Інші прийнятні наповнювачі мають у своєму складі крохмаль, целюлозу, фосфати натрію або кальцію, сульфат кальцію, лимонну кислоту, виннокам'яну кислоту, гліцин та їх поєднання. Приклади гідрофобних наповнювачів, які можна додавати для уповільнення гідратації та кінетики розчинення, мають у своєму складі жирні кислоти та їх фармацевтично прийнятні солі (наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, стеарат цинку, пальмітинову кислоту і пальмітат натрію).

Може бути корисним також застосування у композиціях за цим винаходом наповнювача з зарядженого ліпіду та/"або детергенту. Підходящі заряджені ліпіди мають у своєму складі як не обмежувальні приклади фосфатидилхоліни (лецитин) та ін. Детергенти, як правило, будуть неіонним, аніонним, катіонним або амфотерним сурфактантом. Приклади підходящих сурфактантів мають у своєму складі, наприклад, сурфактанти ТегойоФф і ТпопФ (піоп Сагріде Спетіса!5 апа Ріавіїс5); поліоксіетиленсорбітани, наприклад, сурфактанти ТМ/ЕЕМФ (Айцаз Спетісаї! Іпдивіпев); полісорбати; прості ефіри поліоксіетилену, наприклад, Вії); фармацевтично прийнятні складні ефіри жирних кислот, наприклад, лаурилсульфат і його солі; амфіфільні сурфактанти (гліцериди та ін.); і подібні матеріали.

Інші матеріали наповнювача можна додавати для зміни пористості, наприклад, такі матеріали, як цукроза, глюкоза, хлорид натрію, сорбіт, лактоза, поліетиленгліколь, манніт, фруктоза, полівінілпіролідон або їх підходящі поєднання. Крім того, анестетичний засіб або засоби можуть бути диспергованими в оліях (наприклад, кунжутній олії, кукурудзяній олії, рослинній), або у їх суміші з фосфоліпідом (наприклад, лецитином), або тригліцеридах жирних кислот із середнім ланцюгом (наприклад, Мігліол 812) для одержання масляної суспензії.

У композиції за цим винаходом можна вводити додаткові матеріали-наповнювачі, включаючи розчинники різної буферної місткості (наприклад, Трис-НСІ, ацетат); засоби, що змінюють рн та іонну силу; добавки, такі як антиоксиданти (наприклад, аскорбінова кислота, глутатіон, метабісульфіт натрію); консерванти (наприклад,

Тпітегго!, бензиловий спирт, метилпарабен, пропілпарабен); і диспергувальні засоби, такі як водорозчинні полісахариди (наприклад, манніт, лактоза, глюкоза, крохмалі), гіалуронова кислота, гліцин, фібрин, колаген та неорганічні солі (наприклад, хлорид натрію).

У конкретних варіантах здійснення винаходу неполімерний носій є по суті нерозчинним у воді або у водній біологічній системі. Такі неполімерні матеріали носія мають у своєму складі як не обмежувальні приклади: стерини, такі як холестерин, стигмастерин, рВ-ситостерин та естрадіол; складні ефіри холестерину, такі як холестерин стеарат; С1і2-Сг24 жирні кислоти, такі як лауринова кислота, міристинова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, арахінова кислота, бегенова кислота і лігноцеринова кислота; Сів-Сзв моно-, ди- і тріацилгліцериди, такі як гліцерилмоноолеат, гліцерилмонолінолеат, гліцерилмонолаурат, гліцерилмонодокозаноат, гліцерилмономіристат, гліцерилмонодеканоат, гліцерилдипальмітат, гліцерилдидокозаноат, гліцерилдиміристат, гліцерилдидеканоат, гліцерилтридокозаноат, гліцерилтриміристат, гліцерилтридеканоат, гліцеринтристеарат та їхні суміші; складні ефіри цукрози і жирних кислот, такі як дистеарат цукрози і пальмітат цукрози; складні ефіри сорбітану і жирних кислот, такі як моностеарат сорбітану, монопальмітат сорбітану і тристеарат сорбітану; Сівє-Сів жирні спирти, такі як цетиловий спирт, міристиловий спирт, стеариловий спирт і кетостеариловий спирт; складні ефіри складних спиртів і жирних кислот, такі як цетилпальмітат і цетеарилпальмітат; ангідриди жирних кислот, такі як стеариновий ангідрид; фосфоліпіди, включаючи фосфатидилхолін (лецитин), фосфатидилсерин, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозит та їх лізопохідні; сфінгозин і його похідні; сфінгомієліни, такі як стеарил, пальмітоїл і триклозаніл сфінгомієліни; кераміди, такі як стеарил і пальмітоїл кераміди; глікосфінголіпіди; ланолін і ланолінові спирти; та їхні поєднання і суміші. Конкретні кращі неполімерні носії мають у своєму складі холестерин, гліцерилмоностеарат, гліцеринтристеарат, стеаринову кислоту, стеариновий ангідрид, гліцерилмоноолеат, гліцерилмонолінолеат та ацетильовані моногліцериди.

Якщо один з вищезгаданих неполімерних матеріалів носія вибирають для використання у композиції за цим винаходом, його, як правило, поєднуватимуть із сумісним і підходящим органічним розчинником для матеріалу носія для одержання композиції, що має консистенцію, яка змінюється від водянистої до в'язкої і до пастоподібної замазки або пасти. Консистенція композиції буде змінюватися залежно від таких факторів, як розчинність неполімерного носія у розчиннику, концентрація неполімерного носія, концентрація анестетичного засобу та/або присутність додаткових анестетичних засобів, добавок і наповнювачів. Розчинність неполімерного носія у конкретному розчиннику буде змінюватися залежно від таких факторів, як його кристалічність, гідрофільність, іонний характер і ліпофільність. Відповідно, іонний характер і концентрацію неполімерного носія у розчиннику можна регулювати для досягнення бажаної розчинності. Кращими матеріалами неполімерного носія є такі, що мають низьку кристалічність, неполярні властивості і є більш гідрофобними.

Підходящими органічними розчинниками для використання у композиціях, як правило, є такі, що є біологічно сумісними, фармацевтично прийнятними і будуть принаймні частково розчиняти неполімерний носій. Органічний розчинник, крім того, матиме розчинність у воді у діапазоні від змішуваного до розчинного і до диспергованого. У конкретних варіантах здійснення розчинник вибирають так, що він здатен дифундувати, розсіюватись або вимиватися з композиції іп 5йши у водній системі і в рідинах, виявлених у ділянці введення, таким чином формуючи твердий імплантат. Краще, розчинник має параметр розчинності Гільдебранда (НІ В) від приблизно 9-13(кал/см3)!?, Краще, ступінь полярності розчинника здатна забезпечувати принаймні приблизно 595 розчинність у воді.

Придатні органічні розчинники, таким чином, мають у своєму складі як не обмежувальні приклади: заміщені гетероциклічні сполуки, такі як М-метил-2-піролідон (ММР) і 2-піролідон (2-пірол); складні ефіри вугільної кислоти та алкілових спиртів, такі як пропіленкарбонат, етилен карбонат і диметилкарбонат; жирні кислоти, такі як оцтова кислота, молочна кислота і гептанова кислота; складні ефіри алкілу і моно-, ди- і трикарбонових кислот, такі як 2-етоксіетилацетат, етилацетат, метилацетат, етиллактат, етилбутират, діетилмалонат, діетилглютонат, трибутилцитрат, діетилсукцинат, трибутирин, ізопропілміристат, диметиладипат, диметилсукцинат, диметилоксалат, диметилцитрат, тріетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, гліцерилтріацетат; алкілкетони, такі як ацетон і метилетилкетон; ефірні спирти, такі як 2-етоксіетанол, диметилефір етиленгліколю, глюкофурол і гліцеринформаль; спирти, такі як етанол і пропанол; полігідроксиспирти, такі як пропіленгліколь, поліетиленгліколь (РЕС), гліцерин (гліцерол), 1,3-бутиленгліколь та ізопропіліденгліколь (2,2-диметил-1,3-діоксолон-4-метанол); Солкеталь; діалкіламіди, такі як диметилформамід, диметилацетамід; диметилсульфоксид (0ОМ5О) і диметилсульфон; тетрагідрофуран; лактони, такі як є-капролактон і бутиролактон; циклічні алкіл аміди, такі як капролактам; ароматичні аміди, такі як М,М-диметил-т-толуамід, і 1-додецилазациклогептан-2-он; і подібні; та їхні суміші і поєднання. Кращі розчинники мають у своєму складі М-метил-2-піролідон, 2-піролідон, диметилсульфоксид, етиллактат, пропіленкарбонат, глюкофурол, гліцеринформаль та ізопропіліденгліколь.

Органічні розчинники будуть представлені у композиції в кількості від приблизно 99,5 до приблизно 1 процента за масою відносно загальної маси композиції (95 мас), у кількості від приблизно 95 до 1095 мас, у кількості від приблизно 75 до 2595 мас, або у кількості від приблизно 60 до 4095 мас. залежно від вибраних неполімерного носія, органічного розчинника, анестетичного засобу, добавки та/або наповнювача, які застосовують у композиції. У конкретних варіантах здійснення органічний розчинник дифундує або вимивається з композиції у водному середовищі при уміщенні у біологічну систему, де матеріал неполімерного носія коагулює з утворенням твердої речовини. Краще, неполімерний носій твердіє іп зйш з утворенням твердої речовини впродовж приблизно 1-5 діб після введення (імплантації), краще впродовж приблизно 1-3 діб, краще впродовж приблизно 2-х годин.

Низку підходящих добавок можна включати до композиції для надання композиції вибраних характеристик. Наприклад, можна включати незначну кількість термопластичного полімеру, що терморозкладається, такого як полілактид, полікапролактон, полігліколід або їхній співполімер, для одержання твердого імплантату, що більше зв'язується, або композиції з більшою в'язкістю, щоб утримувати її на місці, в той час як вона твердіє. Такі термопластичні полімери описані у патенті США Ме4938763 Юипп еї аї.

Не обов'язково до композиції можна включати пороутворювальний засіб. Пороутворювальний засіб може бути будь-якою органічною або неорганічною, фармацевтично прийнятною речовиною, яка є по суті розчинною у воді або рідинах організму і буде розсіюватися з матеріалу неполімерного носія та/або твердої речовини імплантату у навколишній рідині організму в ділянці імплантату, Пороутворювальний засіб краще може бути нерозчинним в органічному розчиннику для формування однорідної суміші з матеріалом неполімерного носія. Пороутворювальний засіб може також бути не змішуваною з водою речовиною, яка швидко розпадається до водорозчинної речовини. У конкретних композиціях пороутворювальний засіб поєднують у суміші з неполімерним носієм та органічним розчинником. Підходящі пороутворювальні засоби, які можна використовувати у композиції, мають у своєму складі, наприклад, цукри, такі як цукроза та глюкоза, солі, такі як хлорид натрію і карбонат натрію, полімери, такі як гідроксилпропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь і полівінілліролідон та ін. Кращими є тверді кристали, що забезпечують певний розмір пор, такі як сіль або цукор.

Інші варіанти здійснення цього винаходу стосуються композицій, де неполімерний носій є рідиною. Рідкий неполімерний носій краще є рідким матеріалом носія з високою в'язкістю («НМІ СМ»), що є нерозчинним у воді та має в'язкість принаймні 5000сП (і не обов'язково принаймні 10000, 15000; 20000; 25000 або навіть 50000сП) при 37"С, який без домішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах. Термін «не розчинний у воді» стосується матеріалу, який є розчинним у воді у співвідношенні менше одного процента за масою в умовах навколишнього середовища. Термін «неполімерний» стосується складних ефірів або змішаних складних ефірів, які по суті не мають повторюваних одиниць у кислій групі ефіру, так само як складних ефірів або змішаних складних ефірів, що мають кислі групи, де функціональні одиниці у кислій групі повторюються мале число разів (тобто олігомерів). Як правило, речовини, що мають більше ніж п'ять ідентичних і суміжних повторюваних одиниць або мір у кислій групі складного ефіру, виключені з терміну «неполімерний», як його застосовують тут, однак речовини, які містять димери, тримери, тетрамери або пентаметри, входять до обсягу цього терміна. Коли складний ефір утворений з груп гідроксил-вмісних карбонових кислот, які можна естерифікувати далі, таких як молочна кислота або гліколева кислота, число повторюваних одиниць обчислюють на підставі числа груп лактиду або гліколіду замість числа груп молочної кислоти або гліколевої кислоти, де повторювана одиниця лактиду містить дві групи молочної кислоти, естерифіковані за їх відповідними гідрокси- та карбоксигрупами, і де повторювана одиниця гліколізу містить дві групи гліколевої кислоти, естерифіковані за їх відповідними гідрокси- та карбоксигрупами. Складні ефіри, що мають від 1 до приблизно 20 етерифікованих поліолів у їх спиртовій групі або від 1 до приблизно 10 гліцеринових груп у їх спиртовій групі, вважають неполімерними, як цей термін застосовують тут.

У конфетному варіанті здійснення в'язкість НМІ СМ зменшують, у деяких випадках, значно, коли змішують з розчинником для одержання рідкого матеріалу носія з низькою в'язкістю («І МІ СМ»), який можна вводити із використанням загальноприйнятих медичних пристроїв. Композицію з І МІ СМ, як правило, легше умістити в організм, ніж композицію з НМІ СМ, оскільки вона легше протікає всередину і назовні шприців або інших пристроїв для імплантації. її можна також легко складати як емульсію. | МГЕСМ може мати будь-яку бажану в'язкість, але його в'язкість, як правило, нижче ніж у відповідного НМІ СМ. Як приклад межі значень в'язкості для МІ СМ менше ніж приблизно б6000СП, менше ніж приблизно 4000СП, менше ніж приблизно 1000сСП або менше ніж 200сП, як правило, є придатними для застосування іп мімо.

Конкретним НМІ СМ, який використовують у композиціях за винаходом, може бути один або декілька з безлічі матеріалів. Підходящі матеріали мають у своєму складі неполімерні складні ефіри або змішані складні ефіри однієї або декількох карбонових кислот. У конкретному варіанті здійснення складний ефір сформований з карбонових кислот, які естерифіковані поліолом, що має від приблизно 2-х до приблизно 20 гідроксигруп, і які можуть містити від 1 до приблизно 20 етерифіикованих поліолів. Особливо підходящі карбонові кислоти для формування кислої частини складного ефіру НМІ СМ мають у своєму складі карбонові кислоти, що мають одну або декілька гідроксигруп, наприклад, одержані алкоголізом лактонів або циклічних карбонатів, що розмикає кільце, або алкоголізом ангідридів карбонових кислот. Амінокислоти також є придатними для формування складних ефірів з поліолом. У конкретному варіанті здійснення складний ефір або змішаний складний ефір містить групу спирту, що має одну або декілька кінцевих гідроксигруп, які естерифіковані однією або декількома карбоновими кислотами, одержаними алкоголізом ангідриду карбонової кислоти, такого як циклічний ангідрид.

Підходящі карбонові кислоти, які можна естерифікувати для одержання НМІ СМ, мають у своєму складі як не обмежувальні приклади гліколеву кислоту, молочну кислоту, є-гідроксикапронову кислоту, серин та будь-які відповідні лактони або лактами, триметиленкарбонат і діоксанон. Гідрокси-вмісні кислоти самі по собі можна додатково естерифікувати за допомогою реакції їхніх гідроксигруп з додатковою карбоновою кислотою, яка може бути однаковою або різною з іншими групами карбонової кислоти в матеріалі. Підходящі лактони мають у своєму складі як не обмежувальні приклади гліколід, лактид, є-капролактон, бутиролактон і валеролактон.

Підходящі карбонати мають у своєму складі як не обмежувальні приклади триметиленкарбонат і пропіленкарбонат.

Групу спирту в складному ефірі або змішаному складному ефірі можна одержати з полігідрокси-спирту, що має від приблизно 2-х до приблизно 20 гідрокси-груп, і, як указано вище, можна одержати етерифікацією 1-20 молекул поліолу. Підходящі групи спирту мають у своєму складі одержані видаленням одного або декількох атомів водню з: монофункціональних С1-Сго спиртів, дифункціональних С1-Сго спиртів, трифункціональних спиртів, гідрокси-вмісних карбонових кислот, гідрокси-вмісних амінокислот, фосфат-вмісних спиртів, тетрафункціональних спиртів, цукрових спиртів, моносахаридів і дисахаридів, цукрових кислот і поліефірних поліолів. Більш конкретно, групи спирту можуть мати у своєму складі одне або декілька з: додеканолу, гександіолу, більш конкретно, 1,6-гександіолу, гліцерину, гліколевої кислоти, молочної кислоти, гідроксимасляної кислоти, гідроксивалеріанової кислоти, гідроксикапронової кислоти, серину, АТР, пентаеритритолу, манніту, сорбіту, глюкози, фруктози, цукрози, глюкуронової кислоти, простих ефірів полігліцерину, що містять від 1 до приблизно 10 одиниць гліцерину, поліетиленгліколів, що містять від 1 до приблизно 20 одиниць етиленгліколю.

У конкретних варіантах здійснення винаходу принаймні одна з груп карбонової кислоти складних ефірів або змішаних складних ефірів НМГСМ містить принаймні одну оксигрупу. У більш конкретному варіанті здійснення кожна з груп карбонової кислоти містить принаймні одну оксигрупу.

В іншому конкретному варіанті здійснення принаймні одна з груп карбонової кислоти складних ефірів або змішаних складних ефірів за винаходом містить 2-4 атоми вуглецю. У більш конкретному варіанті здійснення кожна з груп карбонової кислоти складних ефірів або змішаних складних ефірів за винаходом містить 2-4 атоми вуглецю.

В іншому більш конкретному варіанті здійснення винаходу принаймні одна з груп карбонової кислоти складного ефіру або змішаного складного ефіру за винаходом має 2-4 атоми вуглецю і містить принаймні одну оксигрупу. В іншому більш конкретному варіанті здійснення за винаходом кожна з груп карбонової кислоти складного ефіру або змішаного складного ефіру за винаходом має 2-4 атоми вуглецю і містить принаймні одну оксигрупу.

У конкретному варіанті здійснення НМІ СМ може бути ацетат ізобутиратом цукрози (5АЇІВ) або будь-яким іншим складним ефіром цукрового спирту з однією або декількома групами алканової кислоти.

У конфетному варіанті здійснення винахід стосується композицій, де НМ СМ має структуру, вибрану з групи, яка складається з:

І: ги опо 1 о г до-ю к;-О сн о в о о о-« і п де В", 82, ВЗ, В, В», Вб, В" і ВЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу; де принаймні три з В", В, ВУ, ВУ, В», Ве, В" і ВЗ є відмінними від водню; та де, коли В", В2, ВЗ, ВУ, В», Ве, В" ії ВЗ вибирають з групи, яка складається з ацетилу та ізобутирилу, принаймні три з В", В2, ВУ, В", В», Ве, В" і В? є ацетилом;

І: он у (ос соидо-я п де В", В? ії ВЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу і де п перебуває між 1 і 20;

І: тк -0-(сню-0-82 де п є цілим числом від 4 і 8 та В' і В? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу;

ІМ:

о0-ї в-о 1 в' -о сн.-0- в-о

У: к-о-сн, о-їт 0. т-о сн.-0-ї кЕ-о де у формулах ІМ і М В", В2, ВУ, В" і В? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу;

МІ: р о тк -о-сн,-сн-сн-сн Чен -сн;-о0-к ов' ов

МІ:

Сиваш в/-о-сон;-сн-сн-сн-сн-сн;-о0-к

І де у формулах МІ і МІ! В", В, ВЗ, ВУ, В? ії В? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу;

МІ: сн.-ов к-о-сн,-с-сн.-0-к - я сн.- ОК де В", В, ВЗ та В" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу.

У кожній з формул від | до МІ одна або декілька з груп алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу може бути групою алканоїлу, що має 2-6 атомів вуглецю, включаючи вуглець карбонілу. Більше того, в іншому більш конкретному варіанті здійснення винаходу кожна з формул від | до МІ містить принаймні одну гідрокси-заміщену або ацилокси-заміщену алканоїлову групу. У більш конфетному варіанті здійснення принаймні одна з цих гідрокси-заміщених або ацилокси-заміщених алканоїлових груп є групою алканоїлу, що має 2-6 атомів вуглецю, включаючи вуглець карбонілу.

Ацильні групи, що формують ацилокси-замісники НМІ СМ, можуть бути будь-якою групою, одержаною з карбонової кислоти відповідно до загальноприйнятого визначення терміна «ацил». Більш конкретно, ацильні групи у композиції за винаходом можуть бути присутніми у формі ВЯСО-, де В? не обов'язково є окси- заміщеним алкілом з 2-6 атомами вуглецю. Це окси-заміщення може набувати форми гідрокси-заміщення або заміщення додатковими ацильними групами. Наприклад, В? може бути олігомером окси-заміщених карбонових кислот, з'єднаних складноефірним зв'язком між гідрокси однієї кислоти та карбокси іншої кислоти.

У більшу конкретному прикладі В? може містити 1-5 лактидні або гліколідні одиниці, де лактидна одиниця містить дві групи молочної кислоти, естерифіковані разом, і гліколідна одиниця містить дві групи гліколевої кислоти, естерифіковані разом. Альтернативно, В? може містити змішані лактидні та гліколідні одиниці або може містити змішані молочну кислоту та гліколеву кислоту без присутності лактидних або гліколідних одиниць.

Конкретні матеріали НМІСМ мають у своєму складі компоненти формул І або І, де В", В? та ВЗ незалежно є лактоїлом, полілактоїлом, є-капроїлом, гідроксіацетилом або полігідроксіацетилом, особливо полілактоїлом та є-капроїлом, або полілактоїлом і полігідроксіацетилом.

Застосування окси-заміщених груп карбонової кислоти з відносно невеликим ланцюгом (2-6 атомів вуглецю) у складному ефірі або у змішаному складному ефірі за винаходом є кращим. Коли ці кислі групи присутні у формі олігомерних складних ефірів (тобто наступна група кислоти зв'язана з попередньою групою кислоти шляхом естерифікації наступного карбокси попереднім окси), гідроліз матеріалу є значно простішим, ніж для олігомерів, одержаних більше ніж з б атомами вуглецю, оскільки матеріал є більш гідрофільним. Як правило, для доставляння лікарського засобу бажано, щоб НМІ СМ був не розчинним у воді, однак він може бути дещо гідрофільним. Як правило, очікують, що НМІ СМ, синтезовані з більш гідрофільними одиницями (як визначають за більш високим співвідношенням О:С), швидше поглинатимуть воду і швидше деградуватимуть.

Наприклад, очікують, що НМІ СМ, одержаний ковалентним зв'язуванням 4моль гліколіду з одним моль гліцерину, швидше поглинатиме воду та швидше деградуватиме, ніж НМІ СМ, одержаний ковалентним зв'язуванням 2моль гліколіду та 2моль лактиду з одним моль гліцерину. Схожого збільшення можна очікувати для більш гнучких молекул і для більш розгалужених, сферичних молекул на підставі аргументів вільного об'єму. Використання гнучких і розгалужених молекул може також мати перевагу зниження в'язкості І МІ СМ.

Використання карбонових кислот і/або поліолів з різною довжиною ланцюга та використання карбонових кислот, які мають окси-заміщення, дозволяє точний контроль ступеню гідрофільності та розчинності одержаного складного ефіру. Ці матеріали є значно стійкими до розчинення іп мімо, так що вони здатні забезпечувати контрольоване вивільнення перенесеного анестетичного засобу в організмі, яке супроводжується або має подальший гідроліз окси-зв'язків іп мімо.

У більш конкретному варіанті здійснення з НМІ СМ виключають складний ефір ацетат ізобутират цукрози, що має співвідношення ацетату до кислих груп ізобутирату 2:6. Між тим, складний ефір ацетат ізобутират цукрози, що має співвідношення груп ацетату до ізобутирату 2:6, включають до обсягу винаходу для застосування в аерозольних сполуках. Цей матеріал можна одержати згідно зі способами, описаними у патенті США Мо2931802.

Як правило, підходящі ефіри НМ СМ можна одержувати реакцією одного або декількох спиртів, зокрема, одного або декількох поліолів, які утворюватимуть спиртову групу одержуваних складних ефірів, з однією або декількома карбоновими кислотами, лактонами, лактамами, карбонатами або ангідридами карбонових кислот, які утворюватимуть кислі групи одержуваних складних ефірів. Реакцію естерифікації можна проводити просто нагріванням, хоча у деяких випадках можна застосовувати додавання каталізатора етерифікації - сильної кислоти або сильної основи. Альтернативно, можна застосовувати такий каталізатор естерифікації, як 2- етилгексаноат олова. Нагріту реакційну суміш, з каталізатором або без, нагрівають при перемішуванні, потім висушують, наприклад, у вакуумі, для видалення будь-яких вихідних речовин, що не прореагували, та одержання рідкого продукту. Ацетат ізобутирати цукрози можна одержати, дотримуючись способів, описаних у патенті США Мо2931802.

У цьому відношенні поліол можна розглядати як ініціатор олігомеризації у тому сенсі, що він забезпечує субстрат для естерифікації карбонових кислот, зокрема, олігомерів лактиду, гліколіду або інших естерифікованих гідрокси-заміщених карбонових кислот.

У конкретних варіантах здійснення НМІ СМ можна змішувати з розчинником, що знижує в'язкість, для одержання рідкого матеріалу носія зі зниженою в'язкістю (І МІ СМ), який потім можна змішувати з одним або декількома анестетичними засобами, що підлягають доставлянню, перед введенням. Ці розчинники можуть бути водорозчинними, нерозчинними у воді або змішуваними з водою і можуть мати у своєму складі ацетон, бензиловий спирт, бензилбензоат, М-(бетагідроксіетил)улактамідбутиленгліколь, капролактам, капролактон, кукурудзяну олію, децилметилсульфоксид, диметилефір, диметилсульфоксид, 1-додецилазациклогептан-2-он, етанол, етилацетат, етиллактат, етилолеат, гліцерин, глюкофурол (тетрагліколь), ізопропілміристат, метилацетат, метил етил кетон, М-метил-2-піролідон, МІСІ МОЇ Є (складні ефіри каприлової та/або капринової кислот з гліцерином або алкіленгліколями, наприклад, МІСІ МОЇ Ф 810 або 812 (каприлові/капринові тригліцериди), МІСІ МОЇ 818 (каприловий/каприновий/лінолевий тригліцерид), МІС МОЇ 829 (каприловий/каприновий/бурштиновий тригліцерид), МІС МОЇФ 840 (дикаприлат/капрат пропіленгліколю), олеїнову кислоту, арахісову олію, поліетиленгліколь, пропіленкарбонат, 2-піролідон, кунжутну олію, солкеталь (Ф-2-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-метанол), тетрагідрофуран, ТААМ5СИТОЇ Ф (моноетиловий ефір діетиленгліколю, карбітол), тріацетин, тріетилцитрат, дифенілфталат та їх поєднання. Крім того, якщо композицію використовують як аерозоль, наприклад, для місцевого застосування, розчинник може бути або містити один або декілька пропелентів, таких як СЕС-пропеленти, подібні до трихлорфторметану та дихлорфторметану, не СЕС-пропеленти, подібні до тетрафторетану (В-134а), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропану (д-227), диметилефіру, пропану та бутану.

Зокрема, підходящі розчинники та/"або пропеленти мають у своєму складі бензилбензоат, бензиловий спирт, тріацетин, тріетилцитрат, диметилсульфоксид, етанол, етиллактат, гліцерин, глюкофурол (тетрагліколь), М-метил-2-піролідон, МІС МОЇ Ф 810, поліетиленгліколь, пропіленкарбонат, 2-піролідон та тетрафторетан.

Інші можливі розчинники мають у своєму складі перфтордекалін, перфтортрибутиламін, метоксифлуран, гліцеринформаль, тетрагідрофурфуриловий спирт, диглім і диметилізосорбід.

Коли композицію застосовують як МІ СМ для введення анестетичного засобу, вона повинна містити розчинник, у якому є розчинним НМІ СМ. У конкретних випадках анестетичний засіб також є розчинним у розчиннику. В додаткових випадках розчинник є другим анестетичним засобом, у якому перший анестетичний засіб є розчинним. Розчинник краще є нетоксичним і у решті біологічно сумісним.

У конкретних варіантах здійснення розчинник є принаймні водорозчинним, так що він після введення буде швидко дифундувати в рідині організму або в іншому водному середовищі, в результаті чого композиція коагулює та/або стає більш в'язкою. В інших варіантах здійснення розчинник не є повністю змішуваним з водою або рідинами організму, так що дифузія розчинника з композиції та відповідне збільшення в'язкості композиції є уповільненими. Підходящі розчинники, що мають цю властивість, принаймні певною мірою, мають у своєму складі бензилбензоат, МІСІЇ МОЇ Ф 810, бензиловий спирт і тріетилцитрат. Бензиловий спирт може бути особливо придатним, оскільки він також є анестетичним засобом.

Коли як НМІ СМ використовують складні ефіри 1,6-гександіолу або гліцерину, деякими з можливих розчинників є етанол, М-метилпіролідон, пропіленкарбонат і РЕС 400.

Розчинник, як правило, додають до композиції у кількості в діапазоні від приблизно 99,7 процента до приблизно 0,5 процента за масою відносно загальної маси композиції (95 мас), від приблизно 95 процентів до приблизно 1925 мас, від приблизно 75 до приблизно 1095 мас, або від приблизно 50 до 1595 мас. Розчинник, як правило, присутній у композиції у кількості у діапазоні від приблизно 55 процентів до 1095 мас.

В інших варіантах здійснення за винаходом композиція містить матеріал, який не є змішуваним з НМІ СМ, такий, що коли його поєднують з НМІ СМ, окремо або у поєднанні з розчинником для НМІ СМ, одержана композиція формує емульсію. Такі емульсії можуть містити НМІ СМ у дисперсній фазі, як у разі сумішей

ЗАІВ/МІСІ МОЇ Ф, емульгованих у воді або гліцерині, або можуть містити НМІ СМ як компонент дисперсійної фази, як у разі водного розчину, емульгованого в НМІ СМ, або розчину НМ СМ у не змішуваному з водою розчиннику.

Будь-яку з описаних вище неполімерних систем контрольованої доставки можна складати у вигляді рідини, спрею, крему, лосьйону, мазі, гелю, суспензії, олії, емульсії, мікроемульсії, твердої речовини, пластиру, плівки, частки, мікрочастки, порошку або іншої підходящої форми фармацевтичної композиції, придатної для використання у способах за цим винаходом. У такі композиції анестетичний засіб (наприклад, перший анестетичний засіб) вміщують у кількості, достатній для доставляння суб'єктові, що підлягає лікуванню, ефективної кількості для досягнення бажаного ефекту. Кількість анестетичного засобу, включеного до композиції, залежить від кінцевих бажаних тривалості та профілю вивільнення і концентрації анестетика, потрібних для призначеного ефекту.

Концентрація анестетика у композиції залежить також від швидкостей усмоктування, інактивації та виділення цього конкретного агента, так само як інших факторів, відомих спеціалістам у цій галузі. Слід відзначити, що значення дози будуть змінюватися залежно від важкості стану, що підлягає полегшенню. Крім того, слід розуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта конкретні режими дозування слід регулювати з плином часу згідно з індивідуальною потребою та професійним судженням особи, що керує введенням композиції або контролює його, та що діапазони концентрацій, описані тут, є лише приблизними і не призначені для обмежування обсягу або здійснення заявленої формули винаходу композиції. Композицію можна вводити в одній дозі або можна поділити на низку менших доз для введення у різні інтервали часу, або послідовно чи одночасно.

Анестетичний засіб або засоби, як правило, будуть присутніми у композиції в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 99,5 процента за масою відносно загальної маси композиції (95 мас), від приблизно 0,5 до приблизно 7095 мас, або від приблизно 1 процента до приблизно 5095 мас. Однак, можна використовувати діапазони з настільки низькими верхніми границями, як приблизно 4095, З095, 2095 або 1095, і діапазони з настільки високими нижніми границями, як приблизно 595, 395 або 295. Для дуже активних анестетичних засобів діапазони можуть складати менше ніж 195 за масою і, можливо, менше ніж 0,000195.

Як розчинні, так і нерозчинні анестетичні засоби можна розподіляти із використанням неполімерних матеріалів носія для контрольованої доставки. Більше того, додатково можна складати композиції з полімерними наповнювачами для одержання зв'язуючої для доставляння з модифікованими властивостями, наприклад, більшою або меншою швидкістю деградації. З одержаної композиції можна формувати мікросфери чи макроскопічний імплантат або інші форми та розміри відповідно до способів, відомих у цій галузі.

Альтернативно, попередньо сформовані мікросферу, імплантат або полімерну частку із включеним до них анестетичним засобом можна поєднувати з неполімерним носієм.

Мікросфери можна одержувати низкою способів, відомих у цій галузі, так само як і способами, описаними у патентах США МеМеб291013 та 6440493. Полімерну частку можна одержати із використанням екструзії розплаву, грануляції, змішування з розчинником, адсорбції або подібних способів або можна адсорбувати анестетичний засіб на полімерну матрицю, таку як іонообмінна смола. Одержаний матеріал, при поєднанні з підходящим неполімерним носієм, можна вводити парентерально. В інших варіантах здійснення анестетичний засіб можна поєднувати з неполімерним матеріалом, таким як фосфат кальцію або цукроза, для забезпечення властивостей покриття/бар'єру, що подовжують деградацію. Потім неполімерний носій формуватиме вторинний бар'єр для забезпечення поліпшених характеристик доставляння. Фаза неполімерного носія може містити або не містити інші біологічно активні речовини згідно з конкретними вимогами вибраного застосування. Цими іншими біологічно активними засобами можуть бути будь-які підходящі терапевтичні та/або профілактичні лікарські засоби, за умови, що додана речовина є придатною для введення у мікросфери або імплантати згідно зі способами, відомими у цій галузі.

Як обговорюють вище, безліч добавок можна не обов'язково додавати до композицій за цим винаходом для модифікації її властивостей і, зокрема, для модифікації властивостей вивільнення з композиції відносно уміщених у ній анестетичних засобів. Добавки можуть бути присутніми у будь-якій кількості, достатній для надання композиції бажаних властивостей. Кількість використаної добавки, як правило, залежатиме від природи добавки та ефекту, якого необхідно досягти, та її легко може визначити виконавець. Підходящі добавки описані у патенті США Мо5747058, повний зміст якого наведено тут як посилання. Більш конкретно, підходящі добавки мають у своєму складі воду, полімери, що біорозкладаються, полімери, що не біорозкладаються, природні олії, синтетичні олії, вуглеводні або похідні вуглеводню, неорганічні солі, ВБА (бичачий сироватковий альбумін), сурфактанти, органічні сполуки, такі як цукри, та органічні солі, такі як цитрат натрію. Як правило, чим менш водорозчинною, тобто більш ліпофільною, є добавка, тим більше вона зменшуватиме швидкість вивільнення анестетичного засобу порівняно з такою самою композицією без добавки. Крім того, може бути бажаним включати добавки, що збільшують такі властивості, як ефективність або пористість композиції.

Додавання добавок можна використовувати також для подовження часу доставляння анестетичного засобу, що робить композицію придатною для медичного застосування, яке потребує довготривалого введення або є чутливим до нього. Підходящі у цьому відношенні добавки мають у своєму складі описані у патентах США МеМе5747058 та 5736152. Зокрема, підходящі добавки для цієї мети мають у своєму складі полімерні добавки, такі як целюлозні полімери та полімери, що біорозкладаються. Підходящі целюлозні полімери мають у своєму складі ацетати целюлози, прості ефіри целюлози та ацетат бутирати целюлози.

Підходящі полімери, що біорозкладаються, мають у своєму складі полілактони, поліангідриди та поліортоефіри, зокрема полімолочну кислоту, полігліколеву кислоту, полікапролактон та їхні співполімери.

Добавка, коли вона присутня у композиції, як правило, присутня у кількості в діапазоні від приблизно 0,01 процента до приблизно 20 процентів за масою, більш конкретно, від приблизно 0,1 процента до приблизно 20 процентів за масою, відносно загальної маси композиції, та, більш конкретно, присутня у композиції у кількості в діапазоні від приблизно 1, 2 або 5 процентів до приблизно 10 процентів за масою. Конкретні добавки, такі як буфери, присутні у композиції лише у невеликих кількостях.

Наступні категорії є не обмежувальними прикладами класів добавок, які можна застосовувати у композиціях за цим винаходом.

Однією категорією добавок є полімери та олігомери, які біорозкладаються. Полімери можна застосовувати для зміни профілю вивільнення анестетичного засобу, що підлягає доставлянню, для надання міцності композиції або для модифікації властивостей композиції іншим способом. Підходящі полімери та олігомери, які біорозкладаються, мають у своєму складі як не обмежувальні приклади: полі(лактид), полі(лактид-ко- гліколід), полі(гліколід), полі(капролактон), поліаміди, поліангідриди, поліамінокислоти, поліортоефіри, поліціаноакрилати, полі(фосфазини), полі(фосфоефіри), поліефіраміди, полідіоксанони, поліацеталі, полікеталі, полікарбонати, поліортокарбонати, поліуретани, що розкладаються, полігідроксибутирати, полігідроксивалерати, поліалкіленоксалати, поліалкиленсукцинати, полі(яблучна кислота), хітин, хітозан та співполімери, терполімери, оксидована целюлоза або поєднання чи суміші вищевказаних матеріалів.

Приклади полі(с-гідроксикислот) мають у своєму складі полі(гліколеву кислоту), полі(ОЇ молочну кислоту) і полі(|!/-молочну кислоту) та їхні співполімери. Приклади полілактонів мають у своєму складі полі(є- капролактон), полі(б-валеролактон) та полі(у-бутиролактон).

Без наміру бути зв'язаними будь-якою теорією вважають, що коли композиція містить полімер, який біорозкладається, частина полімеру може преципітувати або коагулювати на поверхні композиції в міру того, як будь-який включений до складу розчинник дифундує з матеріалу після введення суб'єктові. Полімер можна, таким чином, додавати як засіб, що модифікує вивільнення, щоб впливати на вивільнення анестетичного засобу або засобів, або можна додавати як частину композиції, що містить попередньо сформовані мікросфери, імплантати або мелені частки полімеру. Преципітацією або коагуляцією полімеру формують оболонку, яка принаймні частково оточує рідку серцевину такої композиції. Ця оболонка є пористою і дозволяє розчиннику продовжувати дифундувати крізь неї у навколишню тканину. Швидкість вивільнення розчинника та об'єм формування оболонки, так само як її пористість, можна контролювати кількістю і типом розчинника та полімеру, використаних у композиції.

Іншими добавками для застосування у цих композиціях є полімери, які не біорозкладаються. Полімери, що не піддаються ерозії, які можна застосовувати як добавки, мають у своєму складі як не обмежувальні приклади: поліакрилати, полімери етилен-вінілацетату, целюлозу та похідні целюлози, ацил-заміщені ацетати целюлози та їхні похідні, поліуретани, полістироли, полівінілхлорид, полівінілфториди, полівініл (імідазол), хлорсульфовані поліолефіни, поліетиленоксид і поліетилен, які не піддаються ерозії.

Кращі полімери, що не біорозкладаються, мають у своєму складі полівінілпіролідон, етиленвінілацетат, поліетиленгліколь, ацетобутират целюлози («САВ») та ацетопропіонат целюлози («САР»).

Додатковим класом добавок, які можна застосовувати у цих композиціях, є природні та синтетичні олії і жири. Олії тваринного походження та одержані з насіння або горіхів рослин, як правило, мають у своєму складі гліцериди жирних кислот, головним чином олеїнової, пальмітинової, стеаринової та лінолевої. Як правило, чим більше водню містить молекула, тим більш в'язкою стає олія.

Підходящі природні та синтетичні олії мають у своєму складі як не обмежувальні приклади рослинну олію, арахісову олію, тригліцериди із середнім ланцюгом, соєву олію, мигдалеву олію, оливкову олію, кунжутну олію, фенхелеву олію, камелієву олію, кукурудзяну олію, касторову олію, бавовняну олію і соєву олію, сиру чи рафіновану, та тригліцериди жирних кислот із середнім ланцюгом.

Жири, як правило, є складними ефірами гліцерину і вищих жирних кислот, таких як стеаринова та пальмітинова. Такі складні ефіри і їхні суміші є твердими при кімнатній температурі та мають кристалічну структуру. Прикладами є сало і тваринний жир. Як правило, олії і жири збільшують гідрофобність системи неполімерного носія, уповільнюють деградацію та поглинання води.

Усі описані вище композиції можна застосовувати у способах за цим винаходом для забезпечення тривалої місцевої анестезії у ділянці-мішені. Зокрема, композиції можна складати у вигляді рідини, спрею, крему, лосьйону, мазі, гелю, суспензії, олії, емульсії, мікроемульсії, твердої речовини, пластиру, плівки, частки, мікрочастки, порошку або будь-якої іншої підходящої форми фармацевтичної композиції і потім вводити суб'єктові за допомогою способів місцевого, крізь шкірного, парентерального (наприклад, ін'єкція, імплантат та ін.) доставляння чи подібних. Композиції, які містять анестетик та фармацевтично прийнятний неполімерний носій, використовують для забезпечення анестетичного ефекту, що характеризується тривалою місцевою анестезією після введення суб'єктові без початкового викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 години після введення, краще принаймні приблизно 36-48 годин після введення, та, ще краще, принаймні приблизно 48-72 години після введення. У конкретних варіантах здійснення початок місцевої анестезії відбувається впродовж приблизно 2-х годин після введення суб'єктові, краще впродовж приблизно 1 години після введення і у деяких випадках впродовж приблизно 30 хвилин від введення суб'єктові.

Термін «суб'єкт», як його застосовують тут, стосується будь-якого хребетного, у якого бажано забезпечити стан місцевої анестезії. Термін, таким чином, у широкому смислі стосується будь-якої тварини, що підлягає лікуванню композиціями за цим винаходом, такої як птахи, риби та ссавці, включаючи людину. У конкретних варіантах здійснення способи за цим винаходом є придатними для забезпечення тривалої анестезії у ветеринарній практиці і тваринництві, наприклад, для птахів і ссавців, де довготривалий стан місцевої анестезії є зручним або бажаним. У конкретних випадках композиції, зокрема, підходять для використання для хатніх тварин, таких як собаки або кішки, і, крім того, їх можна використовувати для коней. У кращих варіантах здійснення термін «суб'єкт» означає суб'єкта, що стосується людини. Крім того, термін «суб'єкт» не означає конкретного віку, і композиції, таким чином, є придатними для використання для суб'єктів будь-якого віку, таких як суб'єкти дитячого, підліткового, дорослого та похилого віку.

У кращих варіантах здійснення композиції за цим винаходом підходять, зокрема, для лікування ран.

Системи неполімерного носія дозволяють легко застосовувати анестетичний засіб або засоби для рани, або безпосередньо всередині рани та/або поруч з раною, із використанням дуже простих способів застосування, таких як закапування, розпилення, штрихування, намазування, заливання або інша ручна обробка рани композицією у вигляді спрею, крему, лосьйону, мазі, гелю, суспензії, олії, емульсії, мікроемульсії, гнучкої твердої речовини або пластиру, плівки, частки, мікрочастки або порошку. Таким чином, композиції можна застосовувати для рани будь-якого розміру чи форми і забезпечувати рівномірний розподіл анестетичного засобу або засобів по всій ділянці рани для кращого утримання та ефективності. Рани, які можна обробляти із використанням таких способів, можуть змінюватися від самих неглибоких до глибоких, від поверхневих до надрізів та від хірургічних (або в іншому випадку навмисних) до випадкових. Якщо композиція призначена для ін'єкції, її можна наносити у підшкірний простір із використанням зміщуваних ін'єкцій поряд з раною по всіх боках або зовнішніх межах. Можна застосовувати також комбіновані способи, такі, де композицію кладуть безпосередньо у рану, наприклад перед хірургічним закриттям просвіту, і, крім того, вздовж рани. В особливо кращому варіанті здійснення способи за винаходом мають у своєму складі застосування цих композицій як місцевого анестетика для лікування післяопераційного інцизійного болю. Використання цих композицій цим способом може усувати або принаймні зменшувати потребу надання додаткового лікування, такого як введення системних наркотичних аналгетиків для лікування такого післяопераційного болю. Відповідно, композиції можна застосовувати для лікування післяопераційного болю, що супроводжує всі типи медичних процедур, такі як великі операції (наприклад, торакотомія, відновлення аорти, резекція кишки), проміжні операції (наприклад, кесарів розтин, гістеректомія та апендектомія) та малі операції (лапароскопія, артроскопія та процедури біопсії, який в іншому випадку може бути виснажливим і! може потребувати лікування болю впродовж 3-5 днів після операції.

Таким чином, описані тут композиції можна вводити у практичному здійсненні цих способів із використанням великої безлічі способів. Наприклад, композиції можна вводити місцево, системно (наприклад, на слизову (перорально, ректально, вагінально або назально), парентерально (внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньочеревинно) тощо. Композиції можна вводити шляхом ін'єкції, заливання, розбризкування, за допомогою аерозолю або покритого аплікатора. Аерозолі або тумани з композиції можна вводити із використанням аерозольного пропелента, наприклад для місцевого введення, або із використанням підходящого розпилювача, наприклад для назального або перорального введення на слизові.

Краще, композиції вводять як рідини шляхом ін'єкції або як аерозоль, пасту чи емульсію. При застосуванні в аерозолі будь-який розчинник, присутній у розчині аерозолю, буде, як правило, випаровуватися після нанесення, дозволяючи композиції створювати плівку. Альтернативно, аерозоль або емульсію можна одержувати без розчинника. У цій ситуації аерозольний пропелент може функціонувати також як розчинник.

Одержання аерозолів та емульсій можна здійснювати із використанням способів, відомих спеціалістам у цій галузі. Дивись, наприклад, Апвеї, Н.С. єї аі., Рпаппасешіса! бозаде Богпт5 апа Огпид Оеєїїмегу бузієтв, 51ЇхІй

Еайоп (1995).

Окрім застосувань, описаних вище, ці композиції можна вводити за допомогою осмотичних насосів. В одному з варіантів здійснення розроблений пристрій для імплантації у тканину суб'єкта і для здійснення тривалого вивільнення впродовж часу.

Можна також вводити композиції за винаходом із використанням пористої або непористої трубки, бажано виконаної з екструдованого полімеру, що біорозкладається. Можна одержати трубку з різними ступенями пористості залежно від композиції та бажаних характеристик вивільнення. Композицію за винаходом вставляють у трубку, і кінці трубки можна залишати відкритими, дозволяючи біологічно активній сполуці дифундувати з кінців трубки, або можна закрити додатковим пористим або непористим полімером. Пористі кришки та пористі трубки дозволяють сполуці з часом дифундувати крізь пори. Непористі кришки, так само як непористі трубки, дозволяють анестетичним засобам, які є розчинними у полімері, дифундувати крізь нього у навколишні тканини. Непористі матеріали, які не є розчинниками для анестетика, але є такими, що біорозкладаються, будуть вивільнювати анестетик, коли вони достатньо деградують. Композиції за винаходом можна одержувати і зберігати як багатокомпонентні системи, поки вони не готові для введення. Кількість різних компонентів частково залежатиме від характеристик композиції. Перед введенням компоненти поєднують і змішують, наприклад, для одержання однорідної композиції, яку можна потім вводити суб'єктові.

Розчинники або добавки можна додавати до одного або всіх компонентів або вони можуть складати окремий компонент, який також змішують з іншими перед введенням. Поділ композиції на багатокомпонентну суміш дозволяє оптимізувати умови зберігання для кожного компонента та мінімізувати будь-які шкідливі взаємодії між компонентами із плином часу. В результаті збільшується стабільність при зберіганні.

Нижче наведені приклади конкретних варіантів здійснення для виконання цього винаходу. Приклади наведені лише для ілюстративних цілей і не призначені для обмеження обсягу цього винаходу будь-яким чином.

Ефективність іп мімо композицій і способів за винаходом можна оцінити у пацюків із використанням моделі гарячої пластини, наприклад, способом, докладно описаним у ІАСИС Ме9511-2199. Критеріями ефективності, прийнятими для композицій за винаходом, є середнє запізнення більше ніж приблизно на 2 секунди, із перериванням при 12 секундах (це переривання встановлюють для попередження будь-якого можливого пошкодження тварини). Запізнення на 2 секунди є доказовими для статистично значимого ефекту місцевого анестетика. Краще, середнє запізнення для пацюків у моделі гарячої пластини перевищує 7 секунд. Краще, процент тих, що відповідають, становить 5095 або більше. Краще, композиції за винаходом забезпечують середнє запізнення для пацюків у моделі гарячої пластини від більш ніж приблизно 7 секунд до приблизно 12 секунд, з процентом пацюків, для яких показаний ефект, який складає принаймні приблизно 5095 з випробуваних.

Суть способу гарячої пластини для пацюків є такою. Використовують самців пацюків Зргадие ЮРамеу (Напап І арогаютіез, Іпаіапароїїв, Іпа.) із середньою масою 275г. Дослідження на гарячій пластині полягає в обережній підтримці тіла тварини, в той час як підошовну поверхню задньої лапи кладуть на гарячу пластину при 56"С. Вихідне запізнення визначають перед односторонньою ін'єкцією анестетичної композиції біля сідничного нерву пацюка.

Сенсорне випробування на моделях для людини є також застосовним для випробування композицій за цим винаходом. Місцеву анестетичну активність можна оцінювати відносно початку, пікового значення і тривалості ефекту із використанням семи конкретних способів: (а) механічне сенсорне випробування (поріг розпізнавання механічного болю із використанням волокон Фрея); (р) надграничне (механічне) випробування із використанням окремого волокна Фрея; (с) термічне сенсорне випробування (поріг розпізнавання теплого); (а) поріг розпізнавання болю від гарячого; (є) надграничне (гаряче) випробування; та (г) тактильне сенсорне випробування (поріг розпізнавання механічного дотику). Різні ступені або рівні результатів можуть бути доказовими для випробуваного суб'єктом місцевого знеболювання, місцевого оніміння та/або місцевої блокади нерва. Анестетичну активність композицій і способів за винаходом можна додатково характеризувати відносно безпеки різними показниками активності, такими як системні рівні у плазмі крові, одержані після введення у локалізовану ділянку.

Поріг розпізнавання механічного болю визначають як найменшу силу або число волокон Фрея, що дають певне відчуття болю або дискомфорту, і поріг розпізнавання механічного дотику визначають як найменшу силу або число волокон Фрея, що дають певне відчуття дотику або тиску. Пороги розпізнавання механічного дотику та пороги розпізнавання механічного болю можна визначати одночасно із використанням волокон Фрея зростаючої жорсткості (МЕН) (доступні від ЗХотедіс А/В, Стокгольм, Швеція). Раніше визначили, що кожне МЕН, натиснуте проти рівноваги до невеликого згину, забезпечує силу, яка збільшується для кожного волокна, покриваючи повний діапазон від З до 402 міліньютонів (мН) (МЕН Ме7-ЗмН; МЕН Ме 8-13мМН; МЕН Ме9-20мнН;

МЕН Ме10-39мМН; МЕН Ме11-59МН; МЕН Ме12-98мМн; МЕН Ме13-128мМН; МЕН Ме14-133мМН; МЕН Ме15-314мМН;

МЕН Ме16-350мМН; МЕН Ме17-402мН).

Відповідно, у суб'єкта-людини ділянку після ін'єкції композиції, одержаної за цим винаходом, можна стимулювати 8 разів кожним МЕН зі швидкістю приблизно 2 стимули на секунду, починаючи з МЕН Ме7 та рухаючись до МЕН Ме17. Найменший номер МЕН, яке відчувається як дотик або тиск (поріг розпізнавання механічного дотику), та найменший номер волокна, половина з восьми стимулювань, які є болісними або неприємними (поріг розпізнавання механічного болю), записують. Процедуру повторюють ще два рази і повідомляють медіану з трьох вимірювань. Якщо для МЕН Ме17 не одержують відчуття дотику або тиску, значення порогу розпізнавання механічного дотику оцінюють як 18. Якщо для МЕН Ме17 не одержують будь- якого болю або дискомфорту, величину порогу розпізнавання механічного болю оцінюють як 18. Надграничну больову відповідь - механічну для волокна Фрея - визначають стимулюванням ділянки ін'єкції п'ять разів МЕН

Ме17 (402нМ). Суб'єкт оцінює біль із використанням шкали УА5 0-10, де нуль (0) - відсутність болю і десять - (10) біль є настільки інтенсивним, наскільки можна уявити.

Як обговорювали вище, це випробування проводять з окремим жорстким волокном Фрея, яке визначають як таке, що викликає больову реакцію у суб'єктів. Больову реакцію визначають стимуляцією ділянки після ін'єкції або іншої обробки 5 разів МЕН Ме17. Суб'єкти оцінювали біль за вербальною шкалою оцінок (УА5) від 0 до 10, як вище.

Термічне випробування (надграничну больову реакцію на гаряче) для обробленої ділянки визначають за стимулюванням 45"С, що триває 5 секунд, із використанням комп'ютеризованого термодатчика (доступного від Тпептозієеві, Зотедіс А/В, Стокгольм, Швеція) на оброблених ділянках. Суб'єкт оцінює біль за вербальною шкалою оцінок (МА5) 0-10.

Поріг розпізнавання теплого визначають як найменше сприйняте збільшення температури від 32"С, поріг розпізнавання болю від гарячого визначають як найменшу температуру, яку сприймають як болісну, і поріг розпізнавання холодного визначають як найменше сприйняте зниження температури від 3270. Поріг розпізнавання теплого, поріг розпізнавання болю від гарячого та поріг розпізнавання холодного визначають комп'ютеризованим термодатчиком (доступним від Зотедіс А/В, Стокгольм, Швеція) на оброблених ділянках.

Суб'єкти одержують інструкції натискати на кнопку, щойно вони досягають конкретного відчуття. Термічні пороги визначають від вихідних 32"С і збільшують (поріг розпізнавання теплого і поріг розпізнавання болю від гарячого) або зменшують (поріг розпізнавання холодного) зі швидкістю зміни 1"С на секунду. Верхня межа припинення становить 52"С для порогу розпізнавання теплого і порогу розпізнавання болю від гарячого.

Нижня межа припинення становить 25"7С для порогу розпізнавання холодного.

Поріг розпізнавання теплого, поріг розпізнавання болю від гарячого та поріг розпізнавання холодного обчислюють як медіану трьох вимірювань з інтервалами по 10 секунд між кожними стимулами. Якщо суб'єкт не сприймав тепло або біль при 52"С, величину 53"С записували як поріг розпізнавання теплого; якщо суб'єкт не сприймав біль при 52"С, величину 53"С записували як поріг розпізнавання болю від гарячого; і якщо суб'єкт не сприймав холод або біль при 25"С, величину 247С записували як поріг розпізнавання холодного.

Приклад 1

Систему неполімерного рідкого носія, що містить анестетичний засіб, одержували таким чином. Ацетат ізобутират цукрози (5АІВ) поєднували з розчинником для носія 5АІВ М-метилпіролідоном (ММР) для одержання суміші 70:30. До цієї суміші додавали або 2,595 (мас/об.), або 595 бупівакаїн (вільну основу) для одержання двох випробуваних композицій.

Самців пацюків Зргадиє ЮОамеу (275-300 г) розділяли на дві випробувані групи по 8 тварин кожна.

Випробувані сполуки вводили чотириногим із використанням голки та шприца для доставляння або 25, або

БОмг доз бупівакаїну. Потім використовували тест реакції здригування шкіри для визначення наявності місцевого анестетичного ефекту, де використовували мимовільне здригування при шкірній стимуляції із використанням шпильки для 10 випадкових ділянок всередині їсм відносно ділянки ін'єкції. Потім обчислювали процент інгібування розпізнавання шпильки взяттям вихідної відповіді мінус тестова відповідь, поділена на вихідну відповідь та помножена на 100.

Одержані результати вказують на те, що обидві тестові композиції забезпечують місцевий анестетичний ефект тривалістю до приблизно 60-72 годин, з початком активності впродовж 1 години від введення.

Приклад 2

Суб'єкти. Для дослідження використовували самців пацюків Фішера 344, (Снапев Вімег Іарогаюгев) (М-96). Тварин утримували при зверненому циклі світло:темнота (темнота 5:00-17:00) у віварії з контролем температури та вологи. В періоди експериментів пацюкам надавали доступ до їжі та води за бажанням. Всі експерименти проводили під час фази темноти циклу світлогтемнота. Всі процедури були схвалені

Індустріальним комітетом з догляду за тваринами та їх використання центру медико-санітарних дисциплін університету УУаКке Еогезі.

Хірургічна процедура. Після проведення анестезії 595 парами ізофлурану в кисні тваринам вибривали лівий нижній квадрант черева. Під час хірургічної процедури підтримували анестезію із використанням 2,0- 2,595 парів ізофлурану в кисні. На 0,5см нижче від найнижчого ребра на лівому боці та паралельно до нього розташовували Зсм розріз, що проникає в очеревинну порожнину. Внутрішніми органами та мускулатурою енергійно маніпулювали, вставляючи 5-/см вказівного пальця в очеревинну порожнину та розтягуючи мускулатуру. Приблизно 10см тонкого кишечнику виводили на поверхню та обережно маніпулювали з ними.

Кишечник клали всередину очеревинної порожнини і рану зашивали у З шари, які складалися з перитонеальної вистілки, м'язів очеревинного пресу та шкіри із використанням хромованого кетгуту 4.0.

Зовнішню поверхню ран покривали порошком антибіотика (РоїузрогіпФ, Сіахо-Меїсоте, Незеагсп Тпапдіє

Раїк, МІС), і тваринам і.т. вводили 75000од. прокаїну пеніциліну С. Хибно оброблених тварин анестезували, брили, витримували під ізофлурановою анестезією впродовж 20Охв. і вводили їм і.т. прокаїн пеніцилін (5.

Введення композиції бупівакаїну з контрольованим вивільненням. Випробуваним тваринам вводили або носій (70:30, 5АІВ:ММР), 1,2595 (мас/об.), 2,590 або 595 бупівакаїн згідно з таблицею 1. Композицію вводили після зшивання шкіри із використанням способу зміщуваної ін'єкції 1,0 та 1,5мл шприцом голкою 22 да, так що 0,25мл композиції рівномірно розподіляли на протязі ділянки розрізу приблизно на 0,5см вище від ділянки рани. Друге введення проводили таким самим чином на 0,5см нижче від ділянки рани. Для груп К та ГГ проводили додаткове введення 0,1 мл або 1,2595 (мас/об.) або 595 бупівакаїну поверх перитонеальної вистілки із використанням способу зміщуваної ін'єкції перед зшиванням зовнішнього м'язового шару.

Композиції з бупівакаїном дозволяють залишатися на перитонеальній вистилці 1-2хв. перед зшиванням зовнішнього м'язу для досягнення достатньої в'язкості і, таким чином, запобігання вимиванню композиції крізь зовнішній м'яз впродовж процесу зашивання.

Таблиця 1

Групи обробляли, як описано нижче. Всі групи, за винятком групи В, піддавали хірургічній лапаротомії, як описано вище ро |б,бмлі,2596булівакаїну.//-:/ /-:/ бупівакаїну бупівакаїн

Вимірювання спонтанної локомоції. Дослідницьку поведінку оцінювали починаючи з 24год. після лапаротомії із використанням комерційно доступного обладнання та програмного забезпечення (Мей

Авзосіаїез Іпс., 5. АІрапв, МТ). Камери для активності складалися з акрилових замкнених просторів розмірів 17"х17" висотою 15" з відкритим верхом. Подвійні набори з 16 інфрачервоних випромінювачів, розділених 1", клали у напрямках Х та У, на 1" вище від поверхні підлоги, з вирівняними по одній лінії інфрачервоними детекторами на протилежних боках камери. Третій набір інфрачервоних випромінювачів і детекторів клали у напрямку Х, на 7см вище від поверхні підлоги, так що пацюкам, яких використовували у цих дослідженнях, треба було здійматися на задні лапи, щоб переривати ці промені. Кожну камеру для активності клали у простір з ослабленими світлом і звуком. Сеанси проводили через 16, 24, 40, 48 та 72 години після операції, і вони тривали бОохв. Зібрані вимірювання мали у своєму складі загальну пройдену дистанцію, загальну кількість переривань променів як у Х, так і М напрямку (показники ходьби), повторювані переривання променів у межах

Зсм від тварини за відсутності локомоції (стереотипія), загальну кількість переривань у верхньому напрямку Х (здіймання на задні лапи), час, проведений у русі, час, проведений у стереотипії, час, проведений у здійманнях на задні лапи, і час, проведений у відпочинку. Всі вимірювання збирали відрізками по бхв. впродовж сеансу, а також підсумовували для цілого сеансу.

Вимірювання повернення анестезії із використанням випробування уколу шпилькою. Через 96 годин після операції тварин швидко клали у прозору акрилову прийомну камеру, яка давала доступ до очеревинної порожнини. Трохи затупленою голкою 20 да натискали у ділянці в межах 0,5см від ділянки очеревинної рани з достатньою силою до помітної вм'ятини в очеревинній тканині. Голку залишали на місці на 10 секунд або поки тварина не відреагує здригуванням або рухом від голки. Кожну тварину випробували 2-3 рази в ділянці рани.

Ділянку, принаймні на 10см віддалену від ділянки рани, випробували таким самим чином, як вимірювання позитивного контролю.

Аналіз даних. Дані аналізували із використанням 2-факторного АМОМА для повторюваних вимірювань з індивідуальними індексами поведінки, які слугують незалежними вимірюваннями, та групою лікування і часом після операції як залежними перемінними. Після цього проводили аналізи із використанням І-випробування

Бонфероні-Данна для множинних порівнянь з групою хибної операції, що слугує контролем, і з використанням захищених І 50 за Фішером для всіх попарних порівнянь.

Результати (пройдена відстань) Ефекти хірургії та біляоперативного лікування або носієм, або бупівакаїном показані для кожної часової точки Фіг.1-5. Був присутній значний середній ефект групи лікування і часу після операції на пройдену дистанцію без істотної взаємодії між цими перемінними (таблиця 1).

Таблиця 2

Результати 2-факторного АМОМА для пройденої дистанції (см) й Середнє

Джерело ог Сума квадратів квадратичне Значення Е Значення Р (| Залишок | 435 | 728855Е8 | 16755366

Залежна: дистанція

Подальшим аналізом із використанням і-випробування Бонфероні-Данна для множинних порівнянь з контрольною групою виявили, що всі групи із введеним бупівакаїном достовірно не відрізнялися від хибної обробки, в той час як тварини з розрізом без лікування або після лікування носієм залишалися статистично відмінними від хибно оброблених контролів впродовж дослідження (таблиця 2). Подальшим аналізом всіх попарних порівнянь із використанням захищених 50 за Фішером виявили, що лише групи з введенням 595 бупівакаїну або 1,2595 бупівакаїну як у ділянці перитонеальної вистілки, так і на зовнішній м'яз, достовірно не відрізнялися від хибної обробки (таблиця 3).

Таблиця З

Захищені І 50 за Фішером для всіх попарних порівнянь, пройдена дистанція (см)

М8. Різниця Критична різниця Значення Р

Носій

З

Розріз 5

Забег 1,2595 5

Покритий Забег 2,590 10,55867 464,48674 9644

Бо 5

Забег 2,595 8 ззовні 1,2590

Вабег 596

З - Достовірно відрізняється на цьому рівні

Показники ходьби. Статистичні результати для даних показників ходьби є якісно подібними до результатів, описаних для пройденої дистанції вище. Дані показників ходьби оцінювали для кожної окремої часової точки після операції. Як для пройденої дистанції впродовж сеансу, був значний основний ефект і групи лікування, і часу після операції на показники ходьби, без значної взаємодії між цими перемінними (таблиця 4).

Таблиця 4

Результати 2-Факторного АМОМА для показників ходьби й Середнє

Джерело о Сума квадратів квадратичне Значення ЕЕ Значення Р 5,70066Е6 8,1438Е5 1,9317 «0631 8,44878Е6 2,1122Е6 5,0101 0006 1,42666Е7 5,09522Е5 1,2086 21681 1,83392Е8 4215915 | (77/11

Залежна: показним 1 ходьби

Подальшим аналізом і-випробуванням Бонфероні-Данна із використанням показників ходьби як незалежного вимірювання одержували результати, подібні до даних для пройденої дистанції (таблиця 5).

Таблиця 5 і-випробування Бонфероні-Данна для множинних порівнянь, показників ходьби

М8. Різниця Критична різниця Значення Р

Хибна обробка -354,50000 325,73352 .0029 З -346,51061 333,05428 0045 З

Забег 1,2595 -281,00000 325,73352 0182

Покритий всередині/зовні 590 -213,43333 325,73352 0725

Забег 2,590 -207,28333 325,73352 0811

Всередині та ззовні 1,2595 -174,08333 325,73352 51427

Забег 595 -128,61667 325,73352 2785

З - Достовірно відрізняється на цьому рівні

Аналізом всіх попарних порівнянь захищеними 50 за Фішером виявили, що група з хибною обробкою достовірно відрізнялася лише від контрольної групи з розрізом, обробленої носієм групи та групи, обробленої найменшою дозою бупівакаїну (1,259) (таблиця 6).

Таблиця 6

Захищені І 50 за Фішером для всіх попарних порівнянь, показники ходьби

М8. Різниця Критична різниця Значення Р

Розріз 7,98939 238,22966 59475

Забег 1,259 73,50000 232,99321 5356

Покритий всередині/зовні 595 141,06667 232,99321 2347

Забег 2,595 147,21667 232,99321 2150

Всередині та ззовні 1,2595 180,41667 232,99321 1288 зарег 5905 225,88333 232,99321 0574

Хибна обробка 354,50000 232,99321 .0029 З

Носій Забег 1,259 65,51061 238,22966 5891

Покритий всередині/зовні 59 133,07727 238,22966 2129

Забег 2,595 139,22727 238,22966 2513

Всередині та ззовні 1,2595 172,42727 238,22966 1556

Забег 595 217,89394 238,22966 0729

Хибна обробка 346,51061 238,22966 0045 З зЗабрег 1,2595 Покритий всередині/зовні 590 67,56667 232,99321 .5690

Забег 2,595 73,71667 232,99321 5344

Всередині та ззовні 1,2595 106,91667 232,99321 3676

Забег 595 152,38333 232,99321 1993

Хибна обробка 281,00000 232,99321 0182 5

Покритий Забег 2,595 6б,15000 232,99321 .9586 всередині/зовні

Бо

Всередині та ззовні 1,2595 39,35000 232,99321 7401 зарег 595 84,81667 232,99321 4747

Хибна обробка 213,43333 232,99321 0725 зЗабрег 2,595 Всередині та ззовні 1,2595 33,20000 232,99321 7796 зарег 5905 78,66667 232,99321 5073

Хибна обробка 207,28333 232,99321 0811

Всередині та Забег 595

Хибна обробка 174,08333 232,99321 51427

Забег 595 Хибна обробка 128,61667 232,99321 2785

З - Достовірно відрізняється на цьому рівні

Показники стереотипії. Були відсутні достовірні відмінності між групами для близьких рухів (стереотипії), однак був присутній основний достовірний ефект часу після операції та достовірна взаємодія між групою лікування і часом після операції (таблиця 7, Фіг.11-15). Подальшим аналізом із використанням І-випробування

Бонфероні-Данна виявили, що часова точка 40 год. достовірно відрізнялася від інших часових точок за цим вимірюванням (таблиця 8). Виключенням часової точки 40год. та повторним аналізом даних, що залишилися, 2-факторним АМОМА виявили більш-менш достовірний ефект групи лікування на стереотипову поведінку, достовірний основний ефект часу після операції та достовірну взаємодію між групою лікування і часом після операції (таблиця 9). Подальшим аналізом і-випробуванням Бонфероні-Данна не виявили достовірних відмінностей між групами лікування, однак у і-випробуванні захищених І 50 за Фішером виявили, що всі групи значно відрізнялися від хибно оброблених контролів, за винятком найвищої дози бупівакаїну (595), так само як групи, обробленої 1,2595 бупівакаїном, і на рівні перитонеальної вистілки, і на шарі м'язів очеревинного пресу (таблиця 10).

Таблиця 7 2-факторний АМОМА, показники стереотипи й Середнє

Джерело о Сума квадратів квадратичне Значення ЕЕ Значення Р 8,17653Е6 1,16808Е6 1,2165 2921 2.00711Е7 5,01778Е6 5,2258 0004 4,64266Е7 1,65809Е6 1,7268 0131 4.17686Е8 9601975 | /!/

Залежна: показним 1 стереотипії

Таблиця 8

Бонфероні-Данн для множинних порівнянь з контролем, час після операції

Мв8. Різниця Критична різниця Значення Р 16 -95,29474 367,84078 »5ОЗ1 -44,54737 367,84078 7542 300,09474 367,84078 .0354 415,45263 367,84078 0037 5

З - Достовірно відрізняється на цьому рівні

Таблиця 9 2-факторний АМОМА, за виключенням часової точки 40год., показники стереотипії й Середнє

Джерело аг Сума квадратів квадратичне Значення Е Значення Р 1,2537Е7 1,791Е6 1,8741 00729 9,26855Е6 3,08952Е6 32329 0225 3,24302Е7 1,54429Е6 1,816 0435 3,32568Е8 яББб56Е5 | 7. Ї 77777777

Залежна: показники стереотипії

Таблиця 10

Захищені І 50 за Фішером для всіх попарних порівнянь, за винятком часової точки 40год., показники стереотипії

Мв8. Різниця Критична Значення Р різниця

Розріз 8 8

Вабег 1,257 8

Зарег 2,59 8 всередині/зовні

Бо

Носій 5 ззовні 1,2590

Зарег 59

З - Достовірно відрізняється на цьому рівні

Вертикальні показники (здіймання на задні лапи). Був присутній основний достовірний ефект на здіймання на задні лапи як групи лікування, так і часу після операції, так само як достовірна взаємодія між цими перемінними (таблиця 11). Подальшим аналізом із використанням І-випробування Бонфероні-Данна виявили достовірні відмінності між хибно обробленим контролем та всіма групами лікування (таблиця 12). За результатами випробування Фішера для захищених І 50 одержали узгоджені дані з відсутністю достовірних відмінностей, за винятком відмінності групи з хибною обробкою від усієї решти обробок (таблиця 13).

Таблиця 11 2-факторний АМОМА, вертикальні показники

Джерело ог Сума квадратів квадратичне Значення ЕЕ Значення Р (Залишок | 435 | 259082и15909 | 59559417. | /

Залежна: вертикальні показники

Таблиця 12

Бонфероні-Данн для множинних порівнянь з контролем, вертикальні показники

Мв8. Різниця Критична різниця Значення Р

Хибнаобробка |Зарегі,2596 | 2520000 | 1224308 | 0001 |5

З

5 5 5

З - Значно відрізняється на цьому рівні

Таблиця 13

Захищені І 50 за Фішером для всіх попарних порівнянь, вертикальні показники

Мв8. Різниця аниця, Значення Р

Забег 122535

З

Носій 5 всередині/зовні

Бо 8

Забег з 8

Розріз 8 ззовні 1,2590 5

Забег 2,595 в

З - Достовірно відрізняється на цьому рівні

Стимул уколу шпилькою. Тварин піддавали стимулу уколу шпилькою у ділянці всередині 0,5см від розрізу через 9бгод. після операції. Всі тварини відповідали на цей стимул, за виключенням однієї тварини в групі НН (1,2595 бупівакаїн, введений як на шар м'язів очеревинного пресу, так і на перитонеальну вистілку). Ця тварина нормально відповідала на стимул уколу шпилькою, коли його давали у ділянці, приблизно у З см від ділянки розрізу.

Результати. Післяопераційне лікування носієм, який застосовують для композиції з тривалим вивільненням (контроль), не справляло значного ефекту на вимірювання активності порівняно з лапаротомією без іншого лікування. Був присутній явний ефект носія на стереотипову поведінку у деяких з пізніх часових точок. Ці дані узгоджено підтверджують достовірний анальгетичний ефект 595 бупівакаїну в композиції з тривалим вивільненням, який, ймовірно, був присутній у пізніх досліджуваних часових точках. Композиція з контрольованим вивільненням 595 бупівакаїну постійно забезпечувала суттєву аналгезію та змінювала ефект лапаротомії на всі вимірювання поведінки за виключенням вертикальної активності. Деякі анальгетичні ефекти виявили після введення 1,259о бупівакаїну як на рівні перитонеальної вистілки, так і на зовнішньому шарі м'язів очеревинного пресу, однак ефекти не були такими стійкими, як виявлені після введення 595 бупівакаїну лише на зовнішній шар м'язів очеревинного пресу. Ефект 595 бупівакаїну є більш сильним у часових точках 48 і 72 години. Причина(причини), з яких для цих тварин показали меншу активність у більш ранніх часових точках, не є зовсім очевидними, оскільки для цих тварин показали нормальну поведінку для годування і догляду за поверхнею тіла у їхніх домашніх клітинах і, ймовірно, відсутність стресу. Ці дані доводять, що місцевого анестетичного ефекту із використанням композицій за винаходом з контрольованим вивільненням, які містять анестетик бупівакаїн, достатньо, щоб контролювати біль після операції.

Приклад З

Наступне оцінювання підвищення дози, безпеки та фармакокінетики проводили для здорових людських суб'єктів - добровольців, щоб оцінити безпеку/стерпніть і попередню фармакокінетичну дію композиції з контрольованим вивільненням бупівакаїну, що містить неполімерний носій ацетат ізобутират цукрози.

Композиції складали із використанням вільної основи бупівакаїну, складеної в неполімерному носії ацетат ізобутират цукрози (ЗАІВ), який додатково містить М-метил-2-піролідон (ММР), що діє як розчинник для бупівакаїну та носія 5АІВ. Композицію одержували змішуванням носія 5АЇІВ і розчинника ММР (70:30 носія) з

Бос мас. бупівакаїну для одержання окремих доз, які містять 137,5мг бупівакаїну в об'ємі ін'єкції 2,5мл.

Композицію забезпечували у формі рідини для ін'єкцій.

До дослідження входило дві когорти. Когорта 1 складалась із 6 здорових суб'єктів-чоловіків у віці від 22 до

З8 років. Для когорти 1 всі суб'єкти одержували ін'єкції загальним об'ємом 2,бмл композиції

ЗАІВ/ММР/бупівакаїн (що містить 137,5мг бупівакаїну) у першу ділянку введення, введені в абдомінальну підшкірну ділянку у формі 5см зміщуваної ін'єкції; та 2,5мл ін'єкції плацебо, що містить лише носій (5БАІВ/ММР), у другу ділянку введення, також введені в абдомінальну підшкірну ділянку у формі 5см зміщуваної ін'єкції.

Після введень суб'єктів спостерігали аж до восьми годин для контролювання місцевого стану тканин у ділянці введення і збирали зразки плазми. Додаткові зразки плазми відбирали у доби 1, 2, 3, 4 і 28. У всіх зразках плазми випробували концентрацію бупівакаїну в крові із використанням загальноприйнятих способів.

Когорта 2 також складалася із 6 здорових суб'єктів-чоловіків у віці від 22 до 38 років. Когорту 2 розділяли на дві підгрупи, де першій підгрупі (п-3) вводили ін'єкції загальним об'ємом бБмл композиції

ЗАІВ/ММР/бупівакаїн (що містить 275 мг бупівакаїну), введені в абдомінальну підшкірну ділянку у формі двох

Б5см зміщуваних ін'єкцій 2,5 мл кожна. Іншій підгрупі (п - 3) вводили ін'єкції плацебо загальним об'ємом 2,5мл, що містять лише носій (5АІВ/ММР), також введені в абдомінальну підшкірну ділянку у формі двох Б5см зміщуваних ін'єкцій 1,25мл кожна. Тут знову після введення суб'єктів спостерігали аж до восьми годин для контролю місцевого стану тканин у ділянці введення і збирали зразки плазми. Додаткові зразки плазми збирали у доби 1, 2, 3, 4 та 28.

Як результат дослідження виявили, що носій 5АІВ і композиції 5АІВ/ММР/бупівакаїну були добре стерпними, де ін'єкції не призводили до будь-якого помітного почервоніння, набряку, сверблячки, зміни забарвлення або будь-якого іншого несприятливого симптому у ділянці ін'єкції або будь-якої небажаної реакції тканини впродовж тривалості дослідження. Крім того, оцінки фармакокінетики бупівакаїну показали достатньо повільне (пролонговане) вивільнення активного бупівакаїну з носія 5АЇІВ, з вивільненням активного бупівакаїну впродовж періоду 3-4 діб. Ці фармакокінетичні результати представлені на Фіг1. Як можна бачити, концентрації бупівакаїну у плазмі Стах після ін'єкцій у когорті 1 (в4нг/мл) та когорті 2 (174нг/мл) були нижче опублікованих встановлених діапазонів токсичної концентрації у плазмі (приблизно 1-4мкг/мл). Крім того, порівняння між кривими когорти 1 та когорти 2 показало, що рівні бупівакаїну у плазмі збільшуються по суті лінійним чином з підвищенням дози. Більше того, оцінка АОС показала 10095 біологічну доступність бупівакаїну.

Приклад 4

Наступне оцінювання підвищення дози, безпеки, фармакокінетики та фармакодинаміки (ефективності) проводили для пацієнтів - людей, що зазнали процедур хірургічної пластики грижі, щоб оцінити ефективність і фармакокінетичну дію композиції з контрольованим вивільненням бупівакаїну, яка містить неполімерний носій ацетат ізобутират цукрози та одержана згідно з цим винаходом. У дослідженні порівнювали ефективність цих композицій ЗАЇІВ/бупівакаїн, введених підшкірно у поєднанні з інфільтратом у рану сольового розчину (плацебо) або бупівакаїну гідрохлориду (МагсаїпФ)), з ефективністю комерційно доступного розчину бупівакаїну (МагсаїіпФ), бупівакаїну гідрохлорид ВР, 5,28мг/мл, еквівалентно 5мг/мл безводного бупівакаїну гідрохлориду), введеного підшкірно та у вигляді інфільтрату у відкриту пахову ділянку пацієнтів з пластикою грижі.

Випробувану композицію складали/складають із використанням вільної основи бупівакаїну, складеного у неполімерному носії ацетат ізобутират цукрози (5АІВ), що додатково містить бензиловий спирт (ВА), який діє як розчинник для бупівакаїну та носія 5АІВ. Бензиловий спирт також є анестетичним засобом. Композицію одержували/одержують поєднанням приблизно 6ббо» мас. носія 5АІВ, 2295 мас. розчинника/анестетика бензилового спирту і 1295 мас. бупівакаїну для одержання окремих доз, які містять 159,5мг бупівакаїну в об'ємі ін'єкції 1,25мл (31У9мг у 2,5мл загального об'єму). Композицію забезпечували/забезпечують у вигляді придатної для ін'єкцій прозорої рідини.

Дизайн дослідження має у своєму складі З когорти із до 91 пацієнта (6 пацієнтів для когорти 1; 15 пацієнтів для когорти 2; та до 70 пацієнтів для когорти 3). Зокрема, когорта 1 складалася із б здорових суб'єктів - чоловіків у віці від 23 до 52 років. У когорті 1 всім пацієнтам вводили ін'єкції загальним об'ємом 2,5мл композиції ЗАІВ/ВА/бупівакаїн (що містить З1У9мг бупівакаїну), введені у вигляді двох зміщуваних підшкірних ін'єкцій вздовж кожного боку хірургічної рани (0,5мл/см вздовж передбачуваних 5см загальної довжини розрізаної рани) з 1Омл сольового розчину, інфільтрованого у розрізану рану (включаючи субфасційну) перед закриттям рани. Зміщувані ін'єкції вводили у 0,5-1,06м від меж розрізу рани та паралельно до них, і їх проводили просуванням голки підшкірно, паралельно та вздовж довжини розрізу, вливаючи безперервно з вийманням голки. Анестетичний/анальгетичний ефект оцінювали із використанням тестів часу до першого додаткового анальгетичного засобу та загального вживання додаткового анальгетичного лікарського засобу (впродовж 4 діб). Концентрацію бупівакаїну у плазмі вимірювали періодично впродовж усього курсу дослідження, зокрема впродовж перших 24 годин для оцінювання амплітуди раннього вивільнення бупівакаїтну з композиції ЗАІВ з контрольованим вивільненням.

Результати тесту часу до першого додаткового анальгетичного засобу наведені нижче у таблиці 14.

Таблиця 14

Час до першого додаткового анальгетичного засобу анальгетика 776 | ...юрюрюрюроЗгодии///////

Результати загального вживання додаткового анальгетичного лікарського засобу (впродовж 4 діб) наведені нижче у таблиці 15.

Таблиця 15

Загальне вживання додаткового анальгетичного лікарського засобу 6 |4 1 1121 з

Як у дослідженні прикладу 3, знову виявили, що композиція ЗАІВ/ВА/бупівакаїн була добре стерпною, де ін'єкції не призводили до будь-якого помітного почервоніння, набряку, сверблячки, зміни забарвлення або будь-якого іншого несприятливого симптому в ділянці ін'єкції або будь-якої небажаної реакції тканини впродовж тривалості дослідження. Крім того, оцінювання фармакокінетики бупівакаїну показали пролонговане вивільнення активного бупівакаїну з носія 5АІВ з вивільненням активного бупівакаїну впродовж періоду 4 діб.

Фармакокінетичні результати представлені на фіг.2 і 3. Як можна бачити, композиція 5АІВ/ВА/бупівакаїтн швидко вивільнювала активний бупівакаїн (впродовж приблизно 1 години від введення) без початкового викиду, і для неї показали по суті постійне вивільнення зі сталим режимом впродовж принаймні перших З діб лікування. Середня Стах, яку спостерігали, становила 277нг/млие109; Ттах становило 23 години 221; та Св складало 19Інг/млаи13.

Когорта 2 складалася з 15 здорових суб'єктів-чоловіків у віці від 26 до 54 років. Когорту 2 розділяли на три підгрупи, де першій підгрупі (п-5) вводили ін'єкції композиції ЗАІВ/ВА/бупівакаїн (що містить 638мг бупівакаїну) загальним об'ємом 5,0мл, введеної як дві зміщувані підшкірні ін'єкції вздовж кожного боку хірургічної рани (О0,бмл/см вздовж передбачених Ббсм загальної довжини розрізаної рани) з 1Омл сольового розчину, інфільтрованого у розрізану рану (включаючи субфасційну) перед закриттям рани. Іншій підгрупі (п-5) вводили ін'єкції композиції ЗАІВ/ВА/бупівакаїн (що містить 638мг бупівакаїну) загальним об'ємом 5мл, введені як дві зміщувані підшкірні ін'єкції вздовж кожного боку хірургічної рани (0,5мл/см вздовж передбачених 5см загальної довжини розрізаної рани) з 1Омл МагсаіїпФ (0,595 бупівакаїн-НСІ), інфільтрованого у розрізану рану (включаючи субфасційну) перед закриттям рани для одержання всього 688мг бупівакаїну, введеного кожному пацієнту. Третій підгрупі (п-5) вводили ін'єкції композиції МагсаїпФ (0,595 бупівакаїн-НСІ) загальним об'ємом

БбБмл, введені як дві зміщувані підшкірні ін'єкції вздовж кожного боку хірургічної рани (0,5 мл/см вздовж передбачених 5 см загальної довжини розрізаної рани) разом з 10 мл МагсаїпФ), інфільтрованого у розрізану рану (включаючи субфасційну) перед закриттям рани для одержання всього 75мг бупівакаїну, введеного кожному пацієнту.

Анестетичний/анальгетичний ефект оцінювали із використанням тестів часу до першого додаткового анальгетичного лікарського засобу, показників болю у ділянці розрізу «у спокої» та загального вживання додаткового анальгетичного лікарського засобу (впродовж 4 діб). Концентрацію бупівакаїну у плазмі вимірювали періодично впродовж курсу дослідження, зокрема, впродовж перших 24 годин для оцінювання амплітуди раннього вивільнення бупівакаїну з композиції ЗАІВ з контрольованим вивільненням.

Результати тесту часу до першого додаткового анальгетичного лікарського засобу і тесту загального вживання додаткового анальгетичного лікарського засобу (впродовж 4 діб) для всіх трьох підгруп когорти 2 наведені нижче у таблиці 16.

Таблиця 16

Середній час до першого додаткового анальгетичного лікарського засобу та загального вживання додаткового анальгетичного лікарського засобу (впродовж 4 днів)

Середнє число доз

Середній час до додаткового

Підгрупа Число Лікування першого додаткового анальгетичного пацієнтів анальгетичного лікарського засобу, лікарського засобу введених впродовж 4 діб

ЗАІВ/ВА/бупівакаїн та 1 п-5 сольовий розчин (загальна во А 2,6 доза 638мг

ЗАІВ/ВА/бупівакаїн та 2 п-о МагсаїпФ (загальна доза 44,9" 2,4 ба8мг 75МГ ("Три пацієнта у підгрупі 1 і два пацієнта у підгрупі 2 не одержували додаткових доз анальгетика впродовж усього періоду 4 діб)

Композиція ЗАІВ/ВА/бупівакаїн знову була добре стерпною (підгрупи пацієнтів 1 та 2), де ін'єкції не призводили до будь-якого помітного почервоніння, набряку, сверблячки, зміни забарвлення або будь-якого іншого несприятливого симптому в ділянці ін'єкції або будь-якої небажаної реакції тканини впродовж тривалості дослідження. Крім того, оцінювання фармакокінетики бупівакаїну показало пролонговане вивільнення активного бупівакаїну з носія 5АЇІВ носій з вивільненням активного бупівакаїну впродовж періоду 4 діб. Фармакокінетичні результати подані на фіг.4 і 5. Як можна бачити, композиція 5АІВ/ВА/бупівакаїн швидко вивільнювала активний бупівакаїн (впродовж приблизно 1 години від введення) без початкового викиду, і для неї показали по суті постійне вивільнення з усталеним режимом впродовж принаймні перших З діб лікування.

Фармакодинаміка для всіх трьох підгруп когорти 2 наведена нижче у таблиці 17.

Таблиця 17

Фармакодинаміка для когорти 2 . Число . Стах Ттах Свв

ЗАІВ/ВА/бупівакаїн та сольовий загальна доза 688мг

Як можна бачити з результатів дослідження когорти 2, ці композиції з контрольованим вивільненням забезпечують ефективний місцевий анестетичний ефект впродовж періоду принаймні 4 діб після операції, значно зменшуючи необхідність додаткових анальгетичних лікарських засобів. Фактично, 5095 пацієнтам, які одержують композиції ЗАІВ/ВА/бупівакаїн за цим винаходом (5 з 10 пацієнтів у підгрупах 1 і 2), не було потреби у додаткових знеболювальних лікарських засобах впродовж усього періоду 4 діб. Ті пацієнти у підгрупах 1 і 2, які потребували додаткових анальгетичних лікарських засобів, все ще були здатні чекати на перші додаткові знеболювальні лікарські засоби впродовж приблизно 2-3 діб, що вказує на ефективний місцевий анестетичний ефект впродовж періоду принаймні 2-х діб після операції. Крім того, кількості доз додаткових анальгетичних лікарських засобів у підгрупах 1 і 2 були суттєво зменшеними порівняно до контрольних пацієнтів (підгрупа 3), які потребували у середньому 11 доз впродовж 4 діб тестового періоду порівняно з 2,4-2,6 дозами впродовж того самого періоду.

Більше того, огляд фармакокінетичних даних для когорти 2 дозволяє передбачати, що ефективну підшкірну дозу 638-688мг бупівакатїну можна відтворюваним чином вводити із використанням композицій з контрольованим вивільненням за цим винаходом для забезпечення ефективної стійкої концентрації бупівакаїну у плазмі приблизно ЗОбОнг/мл.

Результати випробування показників болю у ділянці розрізу «у спокої» для всіх трьох підгруп когорти 2 подані на Фіг.б. Дані підгрупи З наведені на верхній кривій (А), дані підгрупи 2 наведені на середній кривій (о), і дані підгрупи 1 наведені на нижній кривій (92). Для зручності середній час до першого додаткового анальгетика показаний на кожній кривій. Інтенсивність болю у ділянці розрізу в записували із використанням 0-100мм візуальної аналогової шкали (МА5) з показниками в діапазоні від 0 (відсутність болю) до 100 (найгірший уявлюваний біль) Кожний показник МА5 записували у вигляді окремої вертикальної лінії на шкалі.

Випробування проводили таким чином. На добу операції (доба 0) показники болю у ділянці розрізу спочатку записували через 60 хвилин після введення випробуваної композиції (як обговорювали вище, підгрупі 1 вводили 5АІВ/ВА/бупівакаїн і сольовий розчин; підгрупі 2 вводили 5АІВ/ВА/бупівакаїн і МагсаіпФ); і підгрупі З вводили МагсаіпФ та МагсаіїпФ). У подальшому показники болю у ділянці розрізу записували кожні 30 хвилин до оцінюваної часової точки 4 години, і потім кожний час до оцінюваної часової точки 8 годин, і, нарешті, в оцінюваній часовій точці 12 годин. У наступні доби від 1 до З показники болю у ділянці розрізу записували вранці, виходячи з часу, коли вводили випробувану композицію у добу 0. Ці подальші вимірювання проводили з 4-годинними інтервалами впродовж 12-годинного періоду оцінювання (4 вимірювання). Час застосування будь-яких супутніх (додаткових) лікарських засобів також відзначали впродовж цього 4-добового оцінювання.

Як можна бачити з огляду результатів випробування показників болю у ділянці розрізу, показаного на

Ффіг.б, для обох підгруп, яким вводили випробувані композиції ЗАІВ/ВА/бупівакаїн (підгрупи 1 і 2), показали менші середні показники МА5 у будь-який час впродовж тесту порівняно з групою, якій вводили випробувану композицію МагсаїпФ (підгрупа 3). Ці результати показують, що композиції за цим винаходом забезпечують тривалу місцеву анестезію у ділянці розрізаної рани тривалістю принаймні приблизно 36-48 годин після введення суб'єктові.

Пацієнтів когорти З поділятимуть на 2 підгрупи лікування. Першій підгрупі вводитимуть ін'єкції композиції

ЗАІВ/ВА/бупівакаїн (що містить 958мг бупівакаїну) загальним об'ємом 7,5мл, введені як дві зміщувані підшкірні ін'єкції вздовж кожного боку хірургічної рани (0,75мл/см вздовж передбачених Б5см загальної довжини розрізаної рани) разом з 1Омл МагсаїпФ (0,595 бупівакаїн-НСІ), інфільтрованого у розрізану рану (включаючи субфасційну), перед закриттям рани для одержання разом 1,008мг бупівакаїну, введеного кожному пацієнту.

Іншій підгрупі вводитимуть ін'єкції композиції МагсаїпФ (0,595 Бупівакаїн-НСІ) загальним об'ємом 7,5мл, введені як дві зміщувані підшкірні ін'єкції вздовж кожного боку хірургічної рани (0,75мл/см вздовж передбачених 5 загальної довжини розрізаної рани) разом з 1Омл МагсаіпФ), інфільтрованих у розрізану рану (включаючи субфасційну) перед закриттям рани для одержання разом 87,5мг бупівакаїну, введеного кожному пацієнту.

Анестетичний/анальгетичний ефект оцінювали з використанням тестів часу до першого додаткового анальгетичного лікарського засобу та загального вживання додаткового анальгетичного лікарського засобу (впродовж 4 діб). Концентрацію бупівакатну у плазмі вимріювали періодично впродовж курсу дослідження, зокрема впродовж перших 24 годин для оцінювання амплітуди раннього вивільнення бупівакаїну з композиції

ЗАІВ з контрольованим вивільненням. Очікують, що більш висока доза композиції ЗАІВ/ВА/бупівакаїтн з контрольованим вивільненням, одержаної за цим винаходом, забезпечуватиме такі самі або навіть більш високі результати ефективності порівняно з результатами когорти 2 випробуваних суб'єктів.

Зрозуміло, що цей винахід, описаний таким чином, його варіанти та модифікації, як буде очевидно спеціалістам у цій галузі, буде входити до обсягу доданої формули винаходу.

М

1111 когорті зомл,їт ме

ПО І ОО ши С

Еш З ЗМКБ«ЖМЗБМЩ 6 (Д(ДЖАЖП"- 0 ВБЗ с с 00 |!

ШЕ н. Хотин з

Еш. ол Б

ССС С Ф ФДЩФАО.СССССССДССС С о

ЇЇ,

КО В ОО г.

Середні вівні бупівакаїну у плазмі (0144 года - ЗВО ши

К ета і в !

ШОЮ т | і і

Еш ше

Є ще

НУ зи й т Ї пф м

З 200 п о -е в Е. ех і і дк 50 ту в ! і о і ж ще а і « 0 - в

Ме в Н

Се 53 7 й ши у Н - щ ще і г ме а г " я

В нн и М

ЕЕ що Не 150

Час тадянн р

Середні вівні бувівакаіну у плазмі 18-15 тода г пен в в в

ОО. те Я . ї тд і Пп м тех ща НІ і я тт ; нз пн і і ї

БО фудурттттттвнннтннтнння м а ль Е : ше ЩЕ Е ов щЩк нини ни ши Н

В. 4 В 4е

Мас години

ФГ.

Бівні бупівзвкаєну У плазмі я ння нн сн ніінів ній нм о нів о нн т Е і пе рану А А «о ії і ж Е 3 -

Ск яв ях і І ее хі

Ж (З ї в і й й не за . ч ! У шко З;

У й пн у

Е й о в і - а хашжнн. КМ Я не З вавни як УАНА знвови зочиМ

В ода аю ух ЗЕ, шо ОБ МИ -девуадув, ОАЕ і. 8 В вв яув. с й І»

Ко Ше ННЯ о за - Н со п У оон, ; пи ж тн п М МНН В в ОН що ши ше: ше ши Ше НН ня

Масігодиний

Рівні булівзкатну у плазмі (и годі шк ї Ме удиєю А Б ! й 5 Во я ;

Ко ядо Е ре й БНВО вьон пЕ М; Е КУ зач і

Ка Е ож ій ва т і 5 зда шу

Ж ! ї й Дб Пн НІ 1 Й пенні те Е і І я ЗАМ ви и

НЕ В яю !

Фо В |. : о енеть ой і

Ж свой и т піна | -

НУ 5 ев пн нн вно канви Зно пики

Час ігодяни!

ФГ. 5 х

Ка «к ен нн и а у ки и Зо "хх нена и а и і А НН а ВУ е 4 кис нин з і о пф ан п нн оо

КА ДК: и рою ПВрНМе додатеовий авоннетнк соромно фі НН її . я Е: У Ї х др ІЗ

А ЗУ ТЕ НЯ КИ і ОД ЦИ У

НЯ да КУ ї у он оо КК ЗА НН МИ в вх МИ ис х ХІН вони нн не А в і НН НН НН МН А ОВ: «З з шим т ду у Кт М ем ВВС У ОТИТ іт ж о ух й я ік ен и т є ве с с

ХО МИ ДОА лі ди ож ях у ий ЖЕК нт ІМ 2 Ж о ща ОМА дх по и и НИ КОН тих ее плитки її Рея Ух. я ек Но м КН Я по в о КИ М СІ о їх ЇХ М пи кан КК Ви чи жа о опо у а нн и зно кож М тю я А п и у, ил Є АК Ед вх "у с ЕТ Не НАННЯ почи но о а А ІН НН Пера СТИЛЬ м Ж д. Крук о не БК Ной Кене ЗУ УКХ умов дн нм ян Кт

Я ко нн ЕН во и АН НК У зла

ЕЕ і С ян Пе м В п ВК ДО х со ОК ий ще Ж ав тю Ід и кох ШО ПТ пор пн Мене

БЕ тин НК Ж долАнлакх є со с роеесх ТИН и З г. СВ Нв кН ро в Чак З ОМ М лек в сом КК Я о

НЯ - як ВЕ Кей МІ ши ик и Мн МТК, В ОН Бе Хо ко ужк Но зр; Ж М М и В и ни В ОК КВ ни но У

ОО Ва о НН и и ОО НН НК « пк ВИК жи В А пи ва коси на М я д БІО в в р А

Кс ки о он оно ДЯ М: Б Не о М в СЯ

Ат С и о ИН а ННЯ в а В НИ В но ОН Я Не

Кей ОМ КК СИМ Х пд зач В о о ЧО и АК пе Ях. сх шо УКХ. і Я А ЕН Зк зе нанеси НЕ їх й та КУ Я щ КО То І ща щ

Ко ; зах :

Мас години есте ето хх рентою осот чне кто етодеодет ее чх чі ітет КУ КН ххх оон до етеоосоткдетеевегет ес досоєтккі мам щу Ех кукі : зві двох зхуввх сх пока І клуні тик зеефнсс ЗРК БурРИНІЗЬ З. СУМИ ДУМ сн КАВИ Бутко є СУМ зей МНН С КЕН, ОСС нн нн

ЧИ. Б і х