WO1980001069A1 - Derive du tryptophane et procede de preparation - Google Patents

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WO1980001069A1
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K Fukuhara
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    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Definitions

  • the present invention relates to a novel tripfan derivative having a metal protease inhibitory activity 'H and a biochemical production method thereof.
  • This novel metalloproteinase inhibitor can be used as a drug such as a remedy for Pseudomonas aeruginosa infection and a microbial growth regulator.
  • the bacterium producing this substance is a new species of actinomycetes, Streptomyces moss.
  • metalloproteinase inhibitors are thought to be usable as therapeutic agents for Pseudomonas aeruginosa infections.
  • Metalloproteinases produced by Pseudomonas aeruginosa are known to play a major role in Pseudomonas aeruginosa infections.
  • the present invention is based on the structural formula
  • novel triptophan derivative may be present in the form of a salt or ester, or the hydroxyl group of the sugar moiety may be protected.
  • the salt or ester derivative is combined with the phosphate group
  • xyl groups WIPO There are derivatives on one or both of the xyl groups, both of which are within the scope of the present invention.
  • salts include sodium or potassium, metal salts such as potassium / residence, cesium, potassium hydroxide, or ammonium salts.
  • esnole derivative include methyl, urea, ethinole, X-norebenzino olestere derivatives, etc./reki/re, ari / re, anore quinole derivatives Is raised.
  • protecting group for the hydroxyl group of the sugar moiety those commonly used as the protecting group for the hydroxyl group of the sugar moiety can be used.
  • acetinole and benzo may be used. You can use the ⁇ / equal group.
  • the novel tryptophan derivative is produced by culturing a novel tryptophan derivative-producing bacterium and collecting the produced novel tryptophan derivative. Can do 0
  • a culture medium commonly used for ordinary microorganisms may be used.
  • Carbon sources that new tryptophan derivative-producing bacteria can assimilate, such as quince / record, galactose, manoleth's starch, den Carbohydrates such as phenol hydrolysates, phenols such as glycerin, and nitrogen sources, such as ammonium sulfate, ammonia such as salt, etc.
  • Plum salts, amino acids, beptones, meat extracts, soy hydrolysates, inorganic salts and, if necessary, those containing micronutrients may be used.
  • the new trigger phan derivative is a new trigger. It is present in the culture broth and microbial cells of tophan derivative producing bacteria, but most of it is present in the culture broth.
  • New Trif. Isolation of the tophan derivative from the culture solution] can be carried out, for example, by extraction with butanoe, dialysis, adsorption with an adsorbent such as activated carbon, and ion exchange, adsorption, partitioning, and ion exchange. Combine chromatographs such as sleds as appropriate.
  • the pre-culture solution 400 was added to 1 ⁇ of water, glyceronol. 10 g, peptone 40 g, diphosphate lg lg, sodium chloride 1 g of tritium, 0.5 g of magnesium sulfate (7-hydrate), 0.01 g of ferrous sulfate (7-hydrate), l mg of copper sulfate (pentahydrate), 1 mg of zinc sulfate ( 7 mg of sulphate) and lm of sulphate of sulphate (six sulphate) lm Transferred to a stainless steel jermenter with a volume of 20 ⁇ ⁇ , and sent sterile air at 30 TC / min at 30 TC. Main culture was performed with stirring.
  • the culture supernatant 50 is made of Pseudomonas aeruginosa metal.
  • the obtained white substance has the following physical properties, and N— (6—doxy Li-tarro / l-kilo) is obtained.
  • Ishinore I L Trif. It was identified as Tofan.
  • the hydrolyzed solution was activated carbon for chromatography (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Dowex 50 ( Do we x; H + type, Dow Chemical / I / A) and Amberlite I—402 (OH "type, Roam 'And' Haas) After passing through a column filled with, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and ⁇ was isolated.
  • This saccharide has a specific optical rotation value, a thin-layer chromatograph — and a gasket. According to the chromatographic and high-speed liquid chromatographs, it was identified as 6-year-old xylose.
  • UV absorption spectrum maximum absorption around 280 nm (aqueous solution)
  • Solubility Soluble in water, methanol, ethanol / le. Insoluble in Benzene, Hexane, and Aethenochlorophor / REM. Color: White. Effect on various proteases.
  • novel triptophan derivatives have potent inhibitory activity on metalloproteases.
  • metal proteases produced by Pseudomonas aeruginosa, and production of bee / less bacteria
  • thermolysin a metal protease, produced by Aspergillus oryzae. It also inhibits oral thesis, but pepsin and trif. Do not harm Shin, Kimotoribushin, Subchiricin, Papain.
  • Thermolysin and Pseudomonas aeruginosa metal foil are 0.35 «g and 4 « g, respectively.
  • the sample was dissolved in 0.05 mol of phosphoric acid buffer ( ⁇ 7.5), and the mixture of 0.25 and 0.05 mol of thermolysin (20 g / ml) was dissolved. After mixing the phosphoric acid buffer (pH 7.5) solution 0.25 and heating at 37 for 10 minutes
  • Es-Eb is a metal foil produced by Pseudomonas aeruginosa.
  • the inhibitory activity against oral theatase was measured according to the method for measuring thermolysin inhibitory activity, and the amount of enzyme used was determined by the above-mentioned method for measuring thermolysin inhibitory activity (Es — The value of (Eb) was set so that the absorbance was 0.6 using the senor of Ion.
  • the vegetative mycelium is simply branched with a width of 0.51.0 r and extends long in the medium or on its surface without fragmentation.
  • Aerial hyphae are simply branched and the spore stalk usually has a hoop shape. Some are incomplete helical, straight, and wavy. These spore stalks are alternated on the main axis. Or, it is branched to the opposite, and the J?
  • the chain of the spores is about 1.30 spores, and the size of the spores is 0.7-1.2 x 0.9-1.1.6; ", and the surface of the spores is smooth.
  • Aerial mycelium fine powder, gray series (Gray)
  • Basal hypha colorless, growing: poor
  • Aerial mycelium powdery, gray series (may have a slight olive color)
  • Aerial mycelium powdery, gray series
  • Basal hypha colorless ⁇ light yellow
  • Soluble 'pigment light yellow-brown (typical pigment: 3 ⁇ 4)
  • Aerial mycelium powdery, gray series
  • Basal hypha light light yellow-reddish brown
  • Aerial mycelium powdery, gray series
  • Basal hypha light tan-reddish brown
  • Soluble pigment Slightly tan (typical pigment:)
  • Basal hypha light yellow—cream color
  • Aerial mycelium powdery, gray series
  • Basal hypha light tan
  • Soluble pigment light yellowish brown (typical pigment: shi)
  • Basal hypha colorless, poor growth
  • Basal hypha light yellow ⁇ cream color
  • Basal hypha white—slight yellow (grows in a ring on the surface)
  • Basal hypha light yellow—cream color
  • the fungus (AJ 9406)
  • Aerial mycelium is simply branched and presents a circular plate
  • the aerial hyphae are simple branches, and the spores are usually formed in the form of a loop, but can also be spiral and wavy.
  • the basal hypha is light yellow-brown, but on a start agar medium, it shows red-brown.
  • GA glycerin'asbaragin agar ST-MISSESS RECEIVE; c-SIS
  • the special pigment (, reddish brown) is not present on the backside of the colony.
  • St. carnosus is different from this bacterium in that it produces a special soluble pigment (pink or yellow) and uses ramose. No.
  • Fig. 1 shows a novel tripfan derivative (ammonium
  • the novel triptophan derivative has a metalloprotease-inhibiting activity and can be expected to be used as a drug such as a therapeutic agent for Pseudomonas aeruginosa infection and a microbial growth regulator.

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Description

明 糊細
発 明 の 名 称
ト リ ブ ト フ ァ ン誘導体およ びその製造方法
技 術 分 野
本発明は、 金属プ ロ テ ア ー ゼ阻害活' Hを有する新規 ト リ プ ト フ ァ ン誘導体およ びその生化学的製造方法に関す る。 こ の新規金属プロ テ ア ー ゼ阻害物質は緑賸菌 染症 治療剤等の医薬や微生物生育調節剤と して使用でき る。 この物質の生産菌は放線菌の新菌種ス ト レ プ ト ミ セ ス · モ ズ ネ ン シ ス である。
背 景 技 術
プロ テ ア ーゼ阻害物質は、 医学分野において有用であ i？ 、 種々実用化されている。 特に金属プロ テ ア ーゼ阻害 物質は、 緑膿菌感染症治療剤と して使用でき る も のと 考 え られている。 緑膿菌が生産する 金属プロ テ ア一ゼは緑 膿菌感染症に大き な役割を果すこ とが知られている。
—方、 微生物化学分野に ては、 微生物が生産する 金属プロ テ ア 一 ゼ に対 し阻害作用を有する物質は有用で ある。 例えば、 微生物の生育や代謝の調節に使用する こ と が期待されている。
従って、 緑膿菌の生産する 金属プ ロ テ ア — ゼ を a害す る物質を提供する こ と は医学分野及び微生物化学分野に お て 、 意義のある こ と である。 放線菌の生産する金属フ。口 テ ア ーゼ阻害物質と しては、 ホ ス ホ ラ ミ ド ン （ The Journal of Antibiotics 261 ClO J ,621( 1973 ) )および S - MPI C Agr ic.Biol . C hem. ,42, ], 899 ( 1978 ) ) が知 られているが、 本発明の 目的物質と は異なる も のである。
発 明 の 開 示
本発明は、 '構造式
Figure imgf000004_0001
HO 0H CHfCH3)2 で示される新規物質、 N— ( 6 — デ才 キ シ ー L - タ ロ シ /レ オ キ シ ヒ ド ロ キ シ フ ォ ス フ ィ 二 /レ ） 一 一 ロ イ シ /レ ー . L — ト リ フ。 ト フ ア ン （ 以下、 「新規 ト リ ブ ト フ ァ ン誘導 体 J と も い う。 ） 、 およ びス ト レ フ。 ト ミ セ ス属に属 し、新規 ト リ プ ト フ ァ ン誘導体生産能 ¾有する放鎳菌 （ 以下、 単 に 「新規 ト リ ブ ト フ ァ ン誘導体生産菌 j と も い う。 ） ¾ 培養'し、 培養液中に新規 ト リ ブ ト フ ァ ン誘導体を生成せ しめ、 これを採取する こ と よ る新規 ト リ ブ ト フ ァ ン 誘導体の製造方法に関する。
新規 ト リ プ ト フ ア ン誘導体は、 塩あるいはエ ス テ ノレの 形で存在していて も よ く 、 ま たその糖部分の水酸基が保 護されていて も よ い。
塩あるいはエ ス 誘導体は、 リ ン酸基部分と カ ボ
0 PI
WIPO キ シ レ基部分の一方又は両方に ける誘導体が存在 し、 いずれも本発明の範囲内に含まれる。 塩の例と してはナ ト リ ウ ム — カ リ ウ ム 、 /レ ビ ジ ゥ ム 、 セ シ ウ ム 、 力 レ シ ゥ ム等の金属塩又はア ン モ ニ ゥ ム塩があげ られる。 エ ス ノレ誘導体の例と してはメ チ ,レ 、 ェ チ ノレ 、 X ― ノレ ベ ン ジ ノレ エ ス テ レ誘導体等ァ /レ キ /レ 、 ァ リ 一 /レ 、 ァ ノレ キ ノレ 誘導体があげられる。
前記糖部分の水酸基の保護基と しては糖部分の水酸基 の保護基と して常甩されてい る も のを使用する こ とがで き 、 伊 jえば、 ァ セ チ ノレ 、 ベ ン ゾィ Λ/等了 シ レ基を使用す る こ と がで き る。
新規 ト リ ブ ト フ ァ ン誘導体は 、 新規 ト リ プ ト フ ァ ン 誘 導体生産菌を培養 し、 生成 した新規 ト リ プ ト フ ア ン誘導 体を採取する と に よ ]? 、 製造する こ とができ 0
培養にお て使用される液体培地と して、 通常の微生 物に常用 している培養培地を使用すればよ い。 新規 ト リ プ ト フ ァ ン誘導体生産菌が資化 し う る炭素源、 例えば、 ク" /レ コ ー ス 、 ガ ラ ク ト ー ス 、 マ ノレ ト 'ー ス ス タ ーチ、 デ ン プ ン加水分解物等の炭水化物 、 グ リ セ リ ン等の ァ ノレ コ 一 ノレ類、 窒素源、 例えば硫酸ァ ン モ 二 ゥ ム 、 塩 <匕ア ン モ ニ ゥ ム 等の ア ン モ ニ ゥ ム 塩、 ァ ミ ノ 酸類、 べ プ ト ン 、 肉 エ キ ス 、 大豆加水分解物、 お よ び無機塩、 更に必要 ら ば、 微量栄養素を含有する も のを使用すればよい
前記培地を使用 し、 例えば、 通常 pH 5.0― 9.0 、 tm B 15-40 で振と う 培養、 通気攙拌培養等好気的条件下 に培養を行う。
新規 ト リ ゲ ト フ ァ ン誘導体は、 新規 ト リ フ。 ト フ ア ン誘 導体生産菌の培養液中お よ び菌体内に存在するが、 大部 分は、 培養液中に存在する。 新規 ト リ フ。 ト フ ア ン誘導体 を培養液よ ]?単離するには例えば、 ブ タ ノ ー 抽出、 透 析.、 活性炭等の吸着剤によ る吸着、 よ びイ オ ン交換、 吸着、 分配、 ゲ スレ萨過等のク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーを適宜組 み合せて行 う。
次に、 製造例を示す。
水 1 にっき、 ペ プ ト ン 1 0 g 、 肉ェ キ ス 1 0 g 、 塩化 ナ ト リ ゥ ム 3 g を含有する培地を pH 7. 0 に調整後、 500 ml ί 口 フ ラ ス コ 1 0 本に夫 々 4 0 ずつ分注 し、 1 2 0 TC にて 1 0 分間殺菌 した。 この培地に ス ト レ フ。 ト ミ セ ス - モ ズ ネ ン シ ス ( Strept omy c e s mozunens i s ) AJ 9 4 0 6、 FERM- P 4 5 8 9 、 NRRL 1 2 0 5 の斜面培地よ j？、 夫 々 1 白金耳を接種し、 3 0 でで 2 4 時間振と う 培養
C 1 2 0 回 Z分 ） を行った。
こ の前培養液 4 0 0 を、 水 1 ·^ にっ き 、 グ リ セ ロ ー ノレ.1 0 g 、 ペ プ ト ン 4 0 g 、 リ ン 酸二 カ リ ウ ム l g 、 塩 化ナ ト リ ウ ム 1 g 、 硫酸マ グ ネ シ ウ ム （ 7 水塩 ） 0. 5 g 、 硫酸第 1 鉄 （ 7水塩 ） 0.01 g、 硫酸銅 （ 5水塩 '） l mg、 硫酸亜鉛 （ 7 水塩 ） l mg、 硫酸マ ン ガ ン （ 6 水塩 ） l m を含有 し、 pH 7. 0 に調整 し、 殺菌 した培地 1 5 ·^の入 - つた 2 0 ·^ 容ス テ ン レ ス製ジ ヤ ー フ ァ ー メ ン タ ーに移 し、 3 0 TCで、 毎分 2 0 ·^の無菌空気を送 ]? 、 3 0 0 回転の 攪拌で本培養を行った。 2 3 時間の培養後、 培養液 （pH 値 約 8. 5 ) か ら遠心分離に よ って菌体を除去し、 上清 1 4 ^ を得た。 こ の培養上清液 5 0 は、 緑膿菌金属
-プロ テ ア ー ゼ活性を 5 0 %阻害 した （ 後述の酵素阻害率 測定法に よ る。 ）。
こ の上清 1 4 ·^ に 7 0 0 g の活性炭 （ 和光純薬製 ） を 加え、 3 0 分間攪拌 した。 .活性炭を俨別 し更に純水 3 ·^ で 3 回洗った後、 0. 1 規定と ¾ る よ う にア ン モ ニ アを含 む 9 0 % メ タ ノ ー ノレ 1 5 ·^ で洗浄 し、 得られた洗浄液を
4 0 0 mL迄濃縮 した。
この濃縮液に 4 にて、 3 規定塩酸を加えて、 その pH ¾ 2 と し、 n — フ タ ノ 一 ノレ 4 0 0 mLにて抽出を行つ た。 ブ タ ノ 一 レ層 を 4 匸 にて 3規定水酸化ナ ト リ ウ ム を 加えて pH 7 と し、 水 4 0 0 mしで抽出 した。
次に、 こ の水層を、 4 Όにて、 1 規定酢酸で十分洗浄 した D£AJE— セ フ ア デ ッ ク ス A — 2 5 ( フ ァ ノレ マ シ ア社 製 ） の 4. 5 cm X 2 5 cmの カ ラ ム に注ぎ、 カ ラ ム を 2. 8 ·^ の 1 規定酢酸で洗浄 した後、 1 規定齚酸 4 ·^ およ び 0. 5 Μの食塩を含む 1 規定^酸 4 ·^ の直線グ、ラ ジ ェ ン ト 溶出 を行った。 溶出液は、 フ ラ ク シ ョ ン コ レ ク タ 一に 分画 し、 緑噥菌金属プ ロ テ ア ーゼ阻害活性を示す画分を集め た 0 この画分を、 予'め、 濃塩酸、 メ タ ノ ー レ、 水の順で十 分洗浄 したク ロ マ ト用活性炭 和光純薬製 ） の 3. 5 cm x 1 5 cmの カ ラ ム に注いだ後、 水でカ ラ ム溶出液が硝酸銀 反応陰性と なるま で十分洗浄し、 そ 後にア ン モ ニ ア水 で pH を 1 0. 5 に調整した 8 5 % タ ノ ー ノレにて溶出を 行っ た。
目的物質を'含む画分を 3 ώ迄濃縮し、 予め水で十分洗 浄 したセ フ アデ ッ ク ス G — 1 0 ( フ ァ ノレ マ シ ア社製 ） の 2. 5 cm X 4 0 cmの カ ラ ム に注 ぎ、 水 2 0 O mLに て溶出を 行った。 目的物質は 1 3 5 mL付近に溶出され、 こ の画分 を凍結乾燥 して、 白色粉末 5 0 O m を得た。
得られた白色物質は次の物性を有 し、 N — ( 6 — デォ キ シ ー Li 一 タ ロ シ /レ 才 キ シ ヒ ド ロ キ シ フ ォ ス フ イ エ ノレ ) 一 L 一 ロ イ シ ノレ 一 L — ト リ フ。 ト フ ァ ンである と同定 した。
1. 元素分析 （ ジ 一 シ ク ロ へ キ シ ノレ ア ミ ン塩 ） ：
分析値、 C 56.6 0 %、 H 8.2 1 %、 N 9.3 1 %；
C23 H34 N, O10 P · C C6 H13 N ) と しての計算値、 C 5 6.6 7 %、 H 8· 1 5 %、 N 9.44 %
2. 分子量 （ マ ス ス ペ ク ト 法 ） ： 5 4 3
3. 融点 （ ジーシク ロへキシルア ミ ン塩） τ 153〜156 （分解）
4. 比旋光度 ： 〔な J =ー 2 5.6° ( ジ 一 シ ク ロ へ キ シ
D
ノレア ミ ン塩 ； C = 0.5、 水 ）
5. 赤外吸収ス べ ク ト レ （ KB r法） ： 第 1 図
レ （ cm一1 ) ： 3 4 0 0一 3 1 0 0 ( 0 H、 NH )、 2950
WIPO . ' ( CH〉一 1640 ( ア ミ ド I )、 1590
( フ エ = ；!/ ) 、 1 520 ( ア ミ ド 1 ) 、 1400 ( CH ), 1200 ( P = 0 )、 1070 ( C - 0 )、 740
( フ ヱ 二 ノレ 〉
呈色反応 ： ラ イ ド ン ' ス ミ ス試薬、 エ ー /レ リ ッ ヒ 試薬、 ジ フ - ニ ァ ミ ン ' ァ ニ リ ン試薬、 モ リ ブデ ン 酸 ア ン モ ン . 過塩素酸試薬に対 し陽性。 ニ ン ヒ ド リ ン試薬に対 し陰性。
構成ア ミ ノ 酸 ： ロ イ シ ン およ び ト リ プ ト フ ァ ン
( 6 規定塩酸、 4規定水酸化ナ ト リ ウ ムに よ る加水 物解 ： ア ミ ノ 酸自動分析計によ る ア ミ ノ 酸分析 ） 構成糖 ： 6 — デ 才 キ シ一 L 一 タ ロ ー ス （ 実験 ： 試 料を 0. 5規定塩酸中室温下放置し、 加水分解 した。 加水分解液を、 ク ロ マ ト用活性炭 （ 和光純薬 製）、 ダ ウ エ ッ ク ス 50 ( Do we x ； H +型、 ダウ ケ ミ カ /ι /社 製 ） お よ びア ン バ ー ラ イ ト I — 402 ( OH"型、 ロ ー ム ' ア ン ド ' ハ ー ス社製 ） を充てん した カ ラ ム に順次通過させ、 通過液を減圧濃縮する と耱が単離 さ れた。 この糖は、 比旋光度値、 薄層ク ロ マ ト グ ラ ブ イ — 、 ガ ス ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー お よ び高速液体ク 口 マ ト グ ラ フ ィ 一に よ 、 6 — デ才 キ シ ー L ー タ ロ ー ス と 同定された ） 。
薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ： (1) f f 0. 4 1 、 単— ス ポ ッ ト （ メ ^ ク社製 ^ リ 力 ゲ の薄層.プ レ ー ト ； 展開溶媒、 n — ブ タ ノ 一 ノレ ： 酢酸 ： 水 = 4 ： 1 ： 1 )
(2) R f = 0. 4 9、 単一ス ボ ッ ト （ 前記薄層プ レ ー
ト ； 展開溶媒、 n — ブ タ ノ 一 ； u : ピ リ ジ ン ： 醉酸 ： 水 - 1 5 : 1 0 : 3 : 1 2 )
お、 発色は 1 0 %硫酸にて行った。
紫外線吸収ス ぺ ク ト ： 280nm付近に吸収極大 ( 水溶液 ）
· 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ ：
(1) 表 1 ( 1 H - NMR、 9 OM'Hz )、 溶媒 ： 重水、 内部
標準 ： 3 一 （ 卜 リ メ チ ノレ シ リ Jレ ） ー フ。 ロ ノ ン ス ノレ ホ ン酸ナ ト リ ウ ム
(2) 表 2 ( 1ϊ C-NMR 25.2 MHz )、溶媒、 内部標準
： .前記同様
化学シ フ ト ； ジ ォ キ サ ン よ ]?低磁場側 ： +
ジ ォ キ サ ン よ 2?高磁場側 ： 一
ΟΜΡΙ
/.. WIPO 化学シフト（ δ ) 水素の数， シグナ 帰属
0.8 P p m 6 H , ロイ シンの 3 ， 3 '位の水素
1.2 〃 3H, d ， J = 6.5Hz ,糖のメチ /レ水素
1.0一 1.7 〃 3 h , m ロイ シンの , 7"位の水素
3.1 3.8 6 H , m , 糖の 2； ¾ 4位の水素，
ト リ フ。ト ファンの 位の水素及びロイ シンの
な位の水素
3.9 5 〃 1 H , q , J = 6.5 H 2 ,糖の 5位の水素
4.7 〃 1 Η , ト リ フ。ト フ アンの α位の水素
5.35 1 Η , d d ,
Figure imgf000011_0001
,
糖の 1位の水素
7.0一 7.8 〃 5 Η , m , ト リ プト フ ァンのイ ン ドーノレ環
の水素 . 表 2
Figure imgf000011_0002
oim _ WIPO" 52.2 P P m
45.1
43.3
29.3 d , J = 5.4Hz (£ー0 - ）糖の 1位の炭素 5.4 糖の 3位又は 4位の炭素 3.7 d , J = 7.9Hz ( -0-C-C)»>2fi3 ^ 1.5 糖の 3位又は 4位の炭素 - 1.5 糖の 5位の炭素 一 1 1.1
} ロイシン及びトリフ°トフアンのな一
- 1 1.9 - 2 3.6 d , J=5.6Hz CP-N-C-C)，ロイ シンの^炭素 - 38.9 ト リ プト ファ ンの^炭素 .
一 4 2.6 口イ シンの Γ炭素 - 4.0
} ロイ シンの 3 ， 3 '炭素
-4 5.6
一 50.8 糖の 6位の炭素 . 溶解性 ： 水、 メ タ ノ ー レ 、 エ タ ノ ー /レ に可溶。 ベ ン ゼ ン 、 へ キ サ ン 、 エ ー テ ノレ ク ロ ロ ホ /レ ム に不溶 . 色 ： 白色 . 種々 の プ ロ テ ア ーゼに対する作用
新規 ト リ プ ト フ ア ン誘導体は、 金属プ ロ テ ーゼ に対して強力な阻害活性を有する。 と わけ、 緑膿 菌の生産する金属プ ロ テ ア ー ゼ、 バ チ /レ ス 菌の生産
/ , WIPO す 金属プ ロ テ ア ー ゼであるサ ー モ ラ イ シ ン .を強力 に阻害 し、 ァ ス ぺ ギ レ ス · ォ リ ゼの生産する金属 フ。 口 テ ア ー ゼ も阻害するが、 ペ プ シ ン 、 ト リ フ。 シ ン 、 キ モ ト リ ブ シ ン 、 サ ブチ リ シ ン 、 パ パ イ ン を沮害 し ない。
サ ー モ ラ イ シ ン および緑膿菌の金属フ。 口 テ ア ー ゼ の活性を 5 0 %阻害するのに要する量は、 それぞれ 0. 3 5 «g 、 4 «g である。
〔 酵素活性の阻害度 （ 活性 ） の測定法 〕
試料を 0. 0 5 モ ノレ リ ン酸緩衝液 （ ρΗ 7. 5 ) に溶 解せ しめ、 その 0. 2 5 およ びサ ー モ ラ イ シ ン （ 20 g /ml ) の 0. 0 5 モ ノレ リ ン酸緩衝液 （ pH 7. 5 ) 溶 液 0. 2 5 を混合して 3 7 で、 1 0 分間加温 した後
1. 3 3 %ノ、 ン マ ー ス テ ン カ ゼ ィ ン の 0. 1 モ ノレ リ ン 酸 緩衝液 （ pH 7. 0 ) 溶液 1. 5 aiLを加え、 3 7 C、 1 0 分間反応させ、 0. 4 4 モ の ト リ ク ロ ノレ酢酸溶 液 2 aLを加えて反応を停止する。
3 7 、 3 0 分後に] T紙萨過を行 、 萨液の l aL を取って 0. 5 5 モ 炭酸ナ ト リ ウ ム溶液 5 nLおよび フ 才 リ ン （ Fol in ) の フ ヱ ノ ー ノレ試薬 I nLを加え、
3 7 匸、 6 0 分後に 6 6 0 ημ における吸光度 I s を測定する。 対照と してサ 一 モ ラ イ シ ン の代 に
0. 0 5 モ ル リ ン酸緩衝液 （ p H 7. 5 ) 0. 2 5 m を用 、 同様の処理を行って吸光度 l b を測定する。 一 方試料溶液の代 ]? に 0. 0 5 モ リ ン酸緩衝液 （ pH 7. 5 ) 0. 2 5 aL 用い、 同様に処理して Es、 Eb を測定する。
酵素阻害率は ' I s— lb
C 1 ) x l 00 (¾) にて算出する。 -
Es -Eb な お緑膿菌の生産する金属フ。口 テ ア ー ゼに対する阻 害活性はサ ー モ ラ イ シ ン阻害活性測定法に準 じて測 定し、 用いる酵素量は、 前述のサ ー モ ラ イ シ ン阻害 活性測定法における （ Es— Eb ) の値が I onの セ ノレ を用い吸光度 0. 6 と な る よ う に設定 したも のである。
安定性 ：
弱酸性、 中性およ びア ル カ リ 性の 水溶液中で安定。 酸性の水溶液中不安定 （ pH 1 、 室温 2 4時間で完 全に活性を失 う ） 。
お、 前記ス ト レ フ。 ト ミ セ ス · モ ズ ネ ン シ ス
9406、 FEEM-P 9406、 NRRL 12054 は次の菌学 的性状を示す。
a ) 形 態
栄養菌糸は、 幅 0. 5 1. 0 rで単純分枝 し、 分 断する こ と な く 培地中又はその表面に長 く 伸びる。
気菌糸は、 単純分枝 し、 胞子柄は通常 ー プ状 を呈している。 不完全な らせん状、 直線状及び波 状の も の も ある。 これらの胞子柄は、 主軸に互生 も し く は、 対生に分枝 してお J? 輪生枝 （ who r l )
を呈する こ とはるい p
胞子の連鎖は 1 0 3 0 個よ る 、 胞子の大 き さは 0. 7— 1. 2 x 0. 9 一 1. 6 ; " で、 胞子の表面 は平滑である。
胞子の う 、 鞭毛胞子 ¾ どの特殊る繁殖器管及び 菌核は認め られ い。
b ) 各種培地上における性状
次の各培地に ける生育状態の観察はすべて I S Pの方法便覽 （ Me thod Manua l , 1 9 6 4 ) に従 い、 記載も I S Pの記載例に準 じた。
① シ ュ ク ロ ー ス · 硝酸塩寒天培地
気菌糸 ： 微粉状、 灰色系列 （ Gray )
基底菌糸 ： 無色、 生育 ： 貧弱
可溶性色素 ： な し
② グ ル コ ー ス · ァ ス パ ラ ギ ン寒天培地
気菌糸 ： 粉状、 灰色系列 （ わずかにォ リ ー ブ 色を呈する場合がある。 ）
基底菌糸 ： 無色 うす黄色
可溶性色素 '· わずかに明るい う す黄色 （ 典型 的色な し ）
③ グ リ セ リ ン ' ァ ス パ ラ ギ ン寒天培地
気菌糸 ： 粉状、 灰色系列
基底菌糸 ： 無色→ うす黄色
OMPI
、/ WIP。 可溶性'色素 ： 明るい黄褐色 （ 典型的色素 ： ¾ し ）
④ ス タ ーチ無機塩寒天培地
気菌糸 ： 粉状、 灰色系列
基底菌糸 ： 明るい うす黄色—赤褐色
可溶性色素 ： る し
⑤ チ ロ シ ン寒天培地
気菌糸 ： 粉状、 灰色系列
基底菌糸 ： 明るい黄褐色—赤褐色
可溶性色素 ： わずかに明るい黄褐色 （ 典型的 色素 ： し ）
⑥ 栄養寒天培地
気菌糸 ： 認め られない
基底菌糸 ： う す黄色—ク リ ー ム色
可溶性色素 ： し
⑦ イ ー ス ト ' 麦芽 ' 寒天培地
気菌糸 ： 粉状、 灰色系列
基底菌糸 ： 明るい黄褐色
可溶性色素 ： 明るい黄褐色 （ 典型的色素 ： し ）
® ォ 一 ト ミ ー 寒天培地
気菌糸 ： 微粉状、 灰色系列 '
基底菌糸 ： 無色、 生育悪 し
可溶性色素 ： し
OMPI
. WIPO ⑨ ベ プ ト ン一イ ー ス ト 鉄 · 寒天培地
気菌糸 ： 認め られ い
基底菌糸 ： う す黄色→ ク リ ー ム色
可溶性色素 '· な し
⑩ ミ ル ク 培地 （ 液体培地 ）
気菌糸 ： 認め られ い
基底菌糸 ： 白色— す黄色 （ 表面に リ ング状 に生育 ）
可溶性色素 ： る し
⑪ ゼ ラ チ ン寒天培地
気菌糸 ： 認め られ い
基底菌糸 ： う す黄色— ク リ ー ム色
可溶性色素 ： な し
c ) 生理的性質
① ス タ ー チ の加.水分解 ： 陽性 （ 弱い ）
② ゼ ラ チ ン の液化 ： 陽性 （ 弱い ）
③ メ ラ ニ ン様色素の生成 ： 陰性
④ 脱脂牛乳の凝固 陽性
べ フ。 ト ン 化 陰性
⑤ Ce 1 1 wa 1 1 t ype Type 1
⑥ 生育温度範囲 1 5— 4 0 で、 最適温
度 3 0
d ) 炭素源の利用性
L ー ァ ラ ビ ノ ー ス
OMPI
7 WIFO セ ノレ n — ス D— フ ラ ク ト ー ス
D —ガ ラ ク ト ー ス +
D—グ ル コ ー ス +
グ リ セ リ ン +
イ ノ シ ト ー ノレ ラ ク ト ー ス マ ノレ 卜 ー ス +
D—マ ン - ト ー ノレ マ ン ノ 一 ス ラ フ ィ ノ ー ス
L— ラ ム ノ ー ス サ リ シ ン ス タ ー チ +
シ ク ロ ー ス
D —キ ロ ー ス 一
(注） + ： 利用する
一 ： 利用 し い
本菌 （ AJ 9406 )は
① 基底菌糸 に分断が認め られ ¾い。
② 気菌糸は、 単純分枝 し、 輪性板を呈する こ と
はな く 、 気菌糸上に 1 0一 3 0 個の胞子を形成 する。 -
③ 胞子の う 、 鞭毛胞子な どの特殊な繁殖器管が
O PI
VvIFO
V) 認め られない。
等の点^ ^、 ス ト レ フ。 ト ミ セ ス属に属する。 上述の観察結果か ら、 本菌 - 9 406 の性質 を要約 し、 次に示す。
(1) 気菌糸は単純分枝で、 胞子の着生形態は通常 ー プ状を形成 しているが、 らせん状及び波状 も @§め りれる。
(2) 胞子の表面は平滑である。
(3) 菌叢表面の色は灰色である。
(4) 基底菌糸は、 薄黄褐色であるが、 ス タ ーチ寒 天培地では赤褐色を呈する。
(5) 典型的な可溶性色素を産生し い。
(6) グ ル コ ー ス 、 ガ ラ ク ト ー ス 以外の糖を利用 し い。
(7) メ ラ ノ ィ ド色素は産生しない。
これ らの結果を基礎に して、 既知の菌種との比較 同定を試みた。
エ ス · エ ー · .ワ ッ ク ス マ ン のザ · ァ ク チ ノ ミ セ テ ス 第 2 卷 （ S . A. Waksman： The Ac t inomycetes "Vol . II ) よ びィ ー · ビ ー ' シ ャ ー リ ン グ と デ 一 ' コ'ッ ト リ 一 フ。の I S P言己載 （ E.B.Shirl ing and D.Gottl ieb I Co operative description of Type cul ture of Strep tomyces ェ I，丄 II , IV,V, In t · J . Sys t .Bact . 18 , 6 9一 1 8 9 , 2 79一 3 9 2 , 1 9 , 39 1^ 5 1 2 . ^., 26 5^3 94 ) よ 1?、 灰色系列 に属 し、 胞子表面が平滑で、 メ ラ ノ / ド色素を産 生し い、 かつ、 胞子の着生形態が本菌の特徴で ある ル ー ゲ状を示すと う点で'よ く 類似 している 記載種を選出 し、 本菌株と の比較を行い、 表 3 に 示 した。
ァ ク チ ノ ミ セ ス · シ ァ ノ カ ラ ー
( Act inomyces cyanoco 1 or )
ス ト レ フ。 ト ミ ヤ ス · ノ ガ レ イ タ 一
( S t r e p t omy c e s noga later )
ス ト レ フ。 ト ミ セ ス · グ リ セ才ォ ラ ンテ ィ ア カ ス
( St . gr i seoauran t i acus )
ス ト レ フ。 ト ミ セ ス · ビ リ ド フ ァ シ エ ン ス
C iSt.viridifaciens
の 4 菌種は、 いずれも特徵的 ¾可溶性色素を産生 する点、 更に、 糖の資化性パ タ ー ン が大き く異っ ている。
WIPO 表 3
Figure imgf000021_0001
RA : Retinaculi-apert i (ラセン状と Rec t i ί lexibi ΙββΟ ΙΒ! )
S ： らせん状
RF： Rectif lexibi les (跑^!が其直で ¾FF膨を示す）
θ：典 a½色素産生能なし ， Φ：典型的色素産^ isあ Ό
Figure imgf000022_0001
I S S A：スターチ無機塩寒天培地
O A ：ォ—トミール寒天培地
：イースト 天培地
G A ：グリセリン'ァスバラギン寒天培地 ス ト レ フ- ト ミ セ ス · レ シ フ ； c ン シ ス
( St.recifensis .)
ス ト レ 7e h ミ セ ス ， チ ノく ェ ン シ ス
C St . ch 1 oaens i s )
ス ト レ フ9 ト ミ セ ス · コ ノレ コ ノレ ヅ シ一
C St . cor chorus i i )
, の 3 菌種は、 いずれも 、 ス タ ー チ無機塩寒天培地
にて、.集落裏面に特徵的色素 （，赤褐色 ） を呈 し い点、 更に、 糖の資化性パ タ ー ン が、 本菌 （
9 4 0 6 ) と大き く 異つている。
ス ト レ フ。 ト ミ セ ス · 力 ノレ ノ ゥ サ ス (St.carnosus ) は、 特徵的 可溶性色素 （ ピ ン ク又は黄色 ） を産 生する点、 及びラ ム ノ ー ス を利用する点で本菌と は異 る。
以上の様に、 集落裏面の色素産生能、 可溶性色 素産生能及び糖の資化性パ タ ー ン ど、 分類学上 の重要な点で、 これ ら 8 菌種のいずれもが、 本菌 と 明 らかに異つ て お 、 同一種とは認め難い。 そこで、 本菌は新菌種に属する もの と し、 この新 菌種 ¾ ス ト レ フ。 ト ミ セ ス · モ ズ ネ ン シ ス と命名 し . た。
図面の簡単 説明
第 1 図は、 新規 ト リ プ ト フ ァ ン誘導体 （ ア ン モ ニ ゥ ム
O PI
ん IPO 塩 ） の赤外吸収ス ぺ ク ト ル図 （ KB r 法 〉 を示す。
縦軸 ： 透過率 （％)
横軸 ： 波 数 （cm—1) ,
産業上の利用可能性
新規 ト リ プ ト フ ア ン誘導体は、 金属プ ロ テ ア ー ゼ ¾害 活性を有 し、 緑膿菌感染症治療剤等の医薬や微生物生育 調節剤と しての使用が期待でき る。
, A
• OMPI

Claims

請 求 の 範 囲
1. N — （ 6 ー デォ キ シ ー L ー タ ロ シ ルォ キ シ ヒ ド ロ キ
シ フ ォ ス ィ - ノレ ） 一 L 一 ロ イ シ ； 1 一 L一 ト リ フ° ト フ ァ ン
2. ス ト レ プ ト ミ セ ス属に属 し、 N— （ 6 — デ才 キ シ一
： L ー タ ロ シ ル 才 キ シ ヒ ド ロ キ シ フ ォ ス フ ィ 二 /レ ) 一 Ιι 一 口 イ シ ,レ ー L ー ト リ ブ ト フ ア ン生産能を有する放線 菌を培養し、 - 培養液中に^ ト リ プ ト フ ァ ン誘導体を生 成せ しめ、 これを採取する こ と を特徵とする ト リ ブ ト フ ァ ン誘導体の製造方法。
3. 放線菌が新菌種ス ト レ フ。 ト ミ セ ス ' モ ズ ネ ン シ ス に
属する菌である特許請求の範囲第 2項記載の方法。
4. 放線菌の新菌種ス ト レ フ。 ト ミ セ ス ' モ ズ ネ ン シ ス 。
一 OMPI _
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