JPH10508033A - 新規なアミノオリゴ糖誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は強力な糖質分解酵素抑制能と抗菌活性を有する新規なアミノオリゴ糖誘導体および薬学的に許容されるその非毒性塩に関する。さらに、本発明は前記物質の製造方法およびそれを有効成分として含む薬学的組成物に関する。本発明に従うと、本発明者らはストレプトマイセス種に属する土壌微生物から新規なアミノオリゴ糖誘導体を分離し、その物質を糖質分解酵素の強力な阻害剤及び抗菌剤として用いることができることを見出した。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なアミノオリゴ糖誘導体およびその製造方法 ［技術分野］ 本発明は強力な糖質分解酵素抑制能と抗菌活性を有する新規なアミノオリゴ糖 誘導体および薬学的に許容されるその非毒性塩に関する。さらに、本発明は前記 物質の製造方法およびそれを有効成分として含む薬学的組成物に関する。 ［背景技術］ アミラーゼやサッカラーゼなどの糖質分解酵素の阻害剤は糖尿病、過脂タンパ ク性貧血（ｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、過脂肪浮腫（ｈｙｐ ｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、肥満またはこれらから発生される２次的病症の治療 剤または予防剤として用いられる可能性が高いことと知られている。 かかる糖質分解酵素の強力な阻害剤としてはアミノオリゴ糖誘導体が広く知ら れており、特にストレプトマイセス種（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）Ａ ２３９６株が生産する物質Ａ−２３９６（参照：特開昭５４−９２９０９）、ス トレプトマイセスミクソゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｍｙｘｏｇｅｎｅ ｓ）が生産するオリゴスタチン（Ｏｌｉｇｏｓｔａｔｉｎ）（参照：Ｊ．Ａｎｔ ｉｂｉｏｔｉｃｓ，３４：１４２４−１４３３（１９８１））、アジポシン（Ａ ｄｉｐｏｓｉｎ）（参照：Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３５：１２３４−１２ ３６（１９８２））およびストレプトマイセスフラボクロモゲネス（Ｓｔｒｅｐ ｔｏｍｙｃｅｓ ｆｌａｖｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）が生産するＮＳ複合体（ ＮＳ ｃｏｍｐｌｅｘ）（参照：特開平３−１９２３９）などが報告されている 。 一方、ＮＳ複合体の化学構造は本発明のアミノオリゴ糖誘導体と相当に同様で あり、次のように表示される。 本発明に従うと、本発明者等はストレプトマイセス種に属する土壌微生物から 新規のアミノオリゴ糖誘導体を分離し、その物質が糖質分解酵素の強力な阻害剤 と抗菌剤として用いられることを発見した。 ［発明の概要］ 従って、本発明の第一の目的は、下記の一般式（Ｉ）で表示される新規のアミ ノオリゴ糖誘導体ＣＫ−４４１６およびその塩を提供することである。 上記式において、 ｍは０または１の整数であり、ｎは１ないし４の整数であり、ｍ＋ｎは１ない し５の整数であり、Ｒ₁は低級アルキルハイドロキシドであり、Ｒ₂は水素または 低級アルキル基である。 本発明の第二の目的は、前記アミノオリゴ糖誘導体の糖質分解酵素阻害剤およ び抗菌剤としての用途を提供することである。 本発明の第三の目的は、ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６からの前記アミ ノオリゴ糖誘導体の製造方法を提供することである。 ［発明の開示］ 本発明者らは各種の土壌微生物を探索して本発明のアミノオリゴ糖誘導体を生 産する微生物を分離し、それをストレプトマイセス属（ｇｅｎｕｓ）に属する１ 種に同定した後、ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ ｅｓ ｓｐ．ＣＫ−４４１６）と命名した。また、前記ストレプトマイセス種Ｃ Ｋ−４４１６から生産されたアミノオリゴ糖誘導体は新規な物質であることが確 認され、ＣＫ−４４１６と命名した。 本発明のＣＫ−４４１６物質は炭素源および窒素源を含む栄養培地にストレプ トマイセス種ＣＫ−４４１６を接種し、振盪培養や通気撹拌培養の好気条件下で 培養する工程により製造することができる。炭素源としては市販の葡萄糖、グリ セリン、麦芽糖、澱粉、蔗糖、糖蜜またはデキストリンなどを用い、窒素源とし ては市販の大豆粉、コーンスティープリカー（ｃｏｒｎ ｓｔｅｅｐ ｌｉｑｕ ｏｒ）、ビーフエキス（ｂｅｅｆ ｅｘｔｒａｃｔ）、綿実粉（ｃｏｔｔｏｎ ｓｅｅｄ ｆｌｏｕr）、ペプトン、小麦胚芽、魚粉（ｆｉｓｈ ｍｅａｌ）、 無機アンモニウム塩または窒酸ナトリウムなどを用い、無機塩としては市販の炭 酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウムまたは各種の リン酸塩などを用いることができる。その他必要によって培養培地に鉄、マンガ ンまたは亜鉛などの金属塩も微量で添加することができる。 また、培養過程において泡が激しい場合には、消泡剤として植物油、オクタデ カノール（ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）などの高級アルコール類、各種のシリコン 化合物などを適当に添加することが好ましい。それ以外にも、ストレプトマイセ ス種ＣＫ−４４１６のアミノオリゴ糖誘導体ＣＫ−４４１６の生産能を増進させ ることができる物質であるならどの物質でも用いることができる。 ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６は一般的な代謝産物の生産方法と同一の 方法で培養することができ、固体および液体培養のいずれも可能である。液体培 養は静置培養、撹拌培養、振盪培養および通気培養などが好ましく、振盪培養ま たは深部通気撹拌培養がより好ましい。培養温度は２０ないし３７℃、より好ま しくは２５ないし３０℃が適切である。培地のｐＨは６ないし８の範囲が適当で あり、培養時間は２４ないし１９２時間、より好ましくは４８ないし１２０時間 が適切である。 培養物から目的とするＣＫ−４４１６物質を収得するにおいては、微生物が生 産する代謝物を培養液から分離、精製する通常の方法、例えばイオン交換法、吸 着および分配クロマトグラフィ法やゲル濾過法などが適切に用いられる。また、 高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）など も分離、精製に利用可能である。 本発明のＣＫ−４４１６物質はインシュリン非依存性糖尿病、過脂タンパク性 貧血、過脂肪浮腫による肥満の予防や治療に用いることができ、また免疫低下の 活性剤および抗菌剤としても有用である。 ［図面の簡単な説明］ 本発明の前述した目的および特徴は添付図面および次のような図面の説明から 明らかになるだろう。 図１は本発明のＣＫ−４４１６物質の赤外線分光スペクトルを示す。 図２は本発明のＣＫ−４４１６物質の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。 図３は本発明のＣＫ−４４１６物質の¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。 図４は本発明のＣＫ−４４１６物質のＦＡＢ−ＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。 ［発明を実施するための最良の形態］ 本発明は下記の実施例においてより詳細に説明するが、これらの実施例により 本発明の範囲が限定されるものではない。 実施例１：ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６の分離および同定 ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６を分離するため、各種の土壌微生物を探 索した結果、韓国の済州島一帯の山林で採取した土壌から前記菌株を分離するこ とができた。分離した菌株の特性を調査した結果を以下に示す。 １．生長特性 分離した菌株の各種の培地における生長特性を下記の表１に示す。 ２．形態学的性質 ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６は顕微鏡下においてよく発達した気中菌 糸の先端から２０個以上の胞子連鎖を着生し、１回ないし３回の螺旋形をなして いる。輪生の菌糸（ｖｅｒｔｉｃｉｌａｔｅｄ ｍｙｃｅｌｉｕｍ）および菌糸 の片断（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）は観察されなかった。胞子の大きさは（ ０．６ないし０．７）×（０．５ないし１．０）μｍ程度の円筒形で、菌核およ び胞子嚢ななどの特殊な器管は観察されず、胞子の表面は平滑であった。 ３．生育温度（オートミール寒天培地において１４日間培養） ４℃：生育なし １５℃：生育低調、気中菌糸形成しない ２０℃：生育低調、気中菌糸形成低調 ２８℃：生育普通、気中菌糸形成良好 ３７℃：生育普通、気中菌糸形成良好 ４５℃：生育普通、気中菌糸形成普通 ５５℃：生育なし ４．生理学的性質 （１）澱粉の加水分解（澱粉−無機塩寒天培地）：陽性 （２）メラニン（ｍｅｌａｎｉｎ）色素の生成：陰性 ５．炭素源滋化能（ｃａｒｂｏｎ ｓｏｕｒｃｅ ａｓｓｉｍｉｌａｂｉｌｉｔ ｙ） プリドハムゴトリブ（Ｐｒｉｄｈａｍ−Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）寒天培地（ＩＳＰ ．Ｎｏ．９）を基礎培地にして、下記の表２に示す各種の糖を添加し、２８℃に おいて１４日間ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６を培養した。その後、糖の 滋化能を測定した。 ６．細胞壁の組成 ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６の細胞壁分画においてＬＬ−ジアミノ ピメリン酸（ＬＬ−ｄｉａｍｉｎｏｐｉｍｅｌｌｉｃ ａｃｉｄ）およびグリシ ン（ｇｌｙｃｉｎｅ）が検出された。 以上の菌学的な性状から、分離された菌株はストレプトマイセス属に属する新 規な放線菌であることが判明した。本発明者らは前記菌株をストレプトマイセス 種ＣＫ−４４１６（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．ＣＫ−４４１６）と命名 し、国際寄託機関である生命工学研究所遺伝子銀行（韓国大田広域市儒城区ＰＯ Ｂｏｘ１１５所在）に寄託番号ＫＣＴＣ ０１３１ＢＰで寄託した。 実施例２：ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６の培養 ５００ｍｌ容量の三角フラスコ４個に、葡萄糖１（ｗ／ｖ）％、デキストリン １（ｗ／ｖ）％、ＮＺ−アミン（ｔｙｐｅ Ａ）０．５（ｗ／ｖ）％、酵母エキ ス０．５（ｗ／ｖ）％および炭酸カルシウム０．１（ｗ／ｖ）％を含む種培養培 地（ｐＨ６．５）を１００ｍｌずつ分注し１２０℃において１５分間滅菌した。 それぞれの培地に継代培養した新鮮なストレプトマイセスＣＫ−４４１６菌株の 斜面培養物を一白金耳ずつ接種し、２７℃において３日間振盪培養した。その後 、可溶性澱粉３（ｗ／ｖ）％、大豆粉１．５（ｗ／ｖ）％、コーンスティープリ カー１．５（ｗ／ｖ）％、ポリペプトン０．２（ｗ／ｖ）％、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃０． １（ｗ／ｖ）％、炭酸カルシウム０．５（ｗ／ｖ）％および塩化コバルト０．０ ００１（ｗ／ｖ）％を含む本培養培地（ｐＨ６．５）を５００ｍｌ容量の三角フ ラスコ２００個に１００ｍｌずつそれぞれ注入し、１２０℃において３０分間滅 菌し、前記種培養物を２（ｖ／ｖ）％ずつ接種して２４０ｒｐｍで撹拌しながら 、２７℃において３日間培養した。培養中のＣＫ−４４１６を定量的にコマモナ ステリゲナ（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ ｔｅｒｒｉｇｅｎａ）ＡＴＣＣ−８４６１を 検定菌とするペーパーディスク（ｐａｐｅｒ ｄｉｓｃ）法による抗菌活性で定 量した。３日間培養の後の培養液ｐＨは７．２、歩留りは０．０６ｍｇ／ｍｌで あった。 実施例３：ＣＫ−４４１６物質の分離（Ｉ） 実施例２から収得した培養物１８Ｌを遠心分離により菌体を除去して上澄液１ ４Ｌを収得した。この上澄液の酸度をｐＨ３．１に調整し、吸着樹脂である活性 炭（和光純薬、日本国）で充填されたカラム（６cm×３０cm）に５０ｍｌ／ｍｉ ｎの流速で吸着させた後、蒸留水５Ｌで洗浄し５０（ｖ／ｖ）％メタノールで溶 出させた。溶出液を４００ｍｌずつ分画した結果、分画Ｎｏ．３〜６においてＣ Ｋ−４４１６物質が溶出され、これらの分画を集めて減圧濃縮して黄色油状物１ ４ｇを収得した。この油状物を５０ｍｌの蒸留水に溶解させて酸度をｐＨ３．１ に調整し、Ｓｐ−セファデックス（Ｈ+）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ ｏ．，ＵＳＡ）で充填されたカラム（６cm×３０cm）に２０ｍｌ／ｍｉｎの流速 で吸着させ、蒸留水５Ｌで洗浄した後、１Ｎアンモニア水に溶出させた。溶出液 を４００ｍｌずつ分画した結果、分画Ｎｏ．３〜４においてＣＫ−４４１６物質 が溶出され、これらの分画を集めて減圧濃縮して乾燥し黄色粉末１ｇを収得した 。その後、この黄色粉末を蒸留水３０ｍｌに溶解させて酸度をｐＨ３．１に調整 し、Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ−８Ｘ（ピリジン塩，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ ｏ．，ＵＳＡ）で充填されたカラム（３cm×４０cm）に５ｍｌ／ｍｉｎの流速で 吸着させた後、蒸留水２Ｌで洗浄し、ピリジン−ギ酸緩衝溶液（ｐＨ３．１）の ０ないし０．２Ｍ濃度勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ，３Ｌ）で溶出させた。溶出液を １５ｍｌずつ分画した結果、分画Ｎｏ．７９〜１２０においてＡ物質が、分画Ｎ ｏ．１２９〜１５９においてＢ物質が溶出され、それぞれを減圧下において濃縮 し、黄色粉末のＡ物質５００ｍｇおよびＢ物質９０ｍｇを収得した。 実施例４：ＣＫ−４４１６物質の分離（II） 実施例３から収得したＡ物質を蒸留水４ｍｌに溶解させ、セファデックスＧ− １０（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ）で充填されたカラム（ ３cm×５０cm）に吸着させた後、水で溶出させた。溶出液を５ｍｌずつ分画した 結果、分画Ｎｏ．３９〜４５において活性物質が溶出され、これを濃縮乾燥して ３９０ｍｇの白色粉末を収得した。実施例３において収得したＢ物質も同様の方 法により白色粉末状で５０ｍｇを得た。 実施例５：ＣＫ−４４１６物質の分離（III） 実施例４から収得したＡ物質のうち、６０ｍｇを取り精製用高速液体クロマト グラフィ（シマズ，日本国；カラム：東ソー Ａｍｉｄｅ−８０，溶媒：６０（ ｖ／ｖ）％アセトニトリル）に通過させた。このとき、一般式（Ｉ）で表示され た物質のうち、ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ₁＝メチルハイドロキシドおよびＲ₂＝水素で ある物質；ｍ＝０，ｎ＝４，Ｒ₁＝メチルハイドロキシドおよびＲ₂＝水素である 物質；およびｍ＝１，ｎ＝３，Ｒ₁＝メチルハイドロキシドおよびＲ₂＝水素であ る物質が順次溶出されている。これらの三つの溶出液を減圧濃縮させて凍結乾燥 しそれぞれ５ｍｇ，４５ｍｇおよび３ｍｇの白色粉末を収得した。 実施例４から得られたＢ物質のうち、３０ｍｇを取り前述したような同一の条 件下において同様の方法で高速液体クロマトグラフィにかけた。その結果、一般 式（Ｉ）で表示された物質のうち、ｍ＝０，ｎ＝２，Ｒ₁＝メチルハイドロキシ ドおよびＲ₂＝水素である物質を１０ｍｇ収得し；ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ₁＝メチル ハイドロキシドおよびＲ₂＝水素である物質を７ｍｇ収得し；ｍ＝０，ｎ＝３， Ｒ₁＝メチルハイドロキシドおよびＲ₂＝水素である物質を８ｍｇ収得した。 実施例６：ＣＫ−４４１６物質の同定 上記一般式（Ｉ）で表示されたオリゴ糖誘導体のうち、ｍ＝０，ｎ＝４，Ｒ₁ ＝メチルハイドロキシドおよびＲ₂＝水素である物質を中心に、物理的、化学的 方法を通じて理化学的性状を確認しＣＫ−４４１６物質を同定した。 １．物質の色相 白色粉末 ２．元素分析（％） 炭素 水素 窒素 （実測値） ４４．３１ ６．３２ １．３６ （理論値） ４４．３５ ６．３３ １．３９ ３．分子式 Ｃ₃₇Ｈ₆₃ＮＯ₃₀ ４．分子量 １００１．９ ＦＡＢ−ＭＳ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺１００２（参照：図４） ５．融点 １６２℃ ６．比旋光度 ［α］_D＝＋１４６°（ｃ０．１，Ｈ₂Ｏ） ７．ＵＶ吸収スペクトル（溶媒：水、濃度０．１ｍｇ／ｍｌ） 末端吸収を示す。 ８．ＩＲ分光スペクトル ＫＢｒ法で測定した赤外線分光スペクトル（参照：図１） 主波長（cm^-1）は３４００、２９００、１６３０、１４１０、１３９０、１ ０５０である。 ９．¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル 重水（Ｄ₂Ｏ）を用いて測定した¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（参照：図２） １０．¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル 重水（Ｄ₂Ｏ）を用いて測定した¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル（参照：図３） １１．溶解性 水、メタノールに可溶 ベンゼン、ノルマル−ヘキサンに不溶 １２．呈色反応 硝酸銀−水酸化ナトリウム、ソモギネルスン（Ｓｏｍｏｇｉｎｅｌｓｏｎ） 、過マンガン酸反応に陽性 ニンヒドリン、坂口（Ｓａｋａｇｕｃｈｉ）反応に陰性 １３．酸性、中性、塩基性の区別 弱塩基性物質 １４．ＴＬＣ Ｒ_f値：０．１４ （東京化成（株）、シリカゲルｆ（Ｓ２０１），日本国） 展開溶媒：エチルアセテート−メタノール−水（５：３：２、ｖ／ｖ／ｖ） さらに、ｍ＝０，ｎ＝２，Ｒ₁＝メチルハイドロキシドおよびＲ₂＝水素である 式（Ｉ）の物質はＣ₂₅Ｈ₄₃ＮＯ₂₀の分子式と６７７．６１１１の分子量を有し、 ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ₁＝メチルハイドロキシドおよびＲ₂＝水素である式（Ｉ）の 物質はＣ₂₅Ｈ₄₃ＮＯ₂₀の分子式と６７７．６１１１の分子量を有し、ｍ＝０，ｎ ＝３，Ｒ₁＝メチルハイドロキシドおよびＲ₂＝水素である式（Ｉ）の物質はＣ₃₁ Ｈ₅₃ＮＯ₂₅の分子式と８３９．７５１４の分子量を有し、ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ₁ ＝メチルハイドロキシドおよびＲ₂＝水素である式（Ｉ）の物質はＣ₃₁Ｈ₅₃ＮＯ_{2 5} の分子式と８３９．７５１４の分子量を有し、ｍ＝１，ｎ＝３，Ｒ₁＝メチルハ イドロキシドおよびＲ₂＝水素である式（Ｉ）の物質はＣ₃₇Ｈ₆₃ＮＯ₃₀の分子式 と１００１．８９３４の分子量を有することがそれぞれ確認された。 以上の分析結果から、本発明のアミノオリゴ糖誘導体は新規物質であることが 確認された。 実施例７：ＣＫ−４４１６物質の生物学的活性 ＣＫ−４４１６物質の生物学的活性はｍ＝０，ｎ＝４，Ｒ₁＝メチルハイドロ キシドおよびＲ₂＝水素である一般式（Ｉ）のアミノオリゴ糖化合物を試料とし て調査した。 実施例７−１：抗菌活性の測定 １ｍｇ／ｍｌのＣＫ−４４１６試料溶液を製造してペーパーディスク法により グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する抗菌活性を測定した結果、グラム陽性 菌に対しては抗菌活性を現さなかったが、グラム陰性菌のうち、コマモナステリ ゲナ（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ ｔｅｒｒｉｇｅｎａ）ＡＴＣＣ−８４６１に対して は２４．８mmの阻止円（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｚｏｎｅ）を現した。 実施例７−２：アミラーゼ阻害活性の測定 ０．２５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０）に溶解されたアミラーゼ酵素液（以 下、‘Ａ液’という）、０．２５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０）（以下、‘Ｂ 液’という）および０．０４（ｗ／ｖ）％澱粉水溶液（以下、‘Ｃ液’という） をそれぞれ製造した。その後、Ｂ液にＣＫ−４４１６物質を一定の濃度で溶解さ せた溶液０．０５ｍｌ，Ｂ液０．１ｍｌおよびＡ液０．０５ｍｌを試験管に取り ３７℃の恒温水槽において５分間反応させ、Ｃ液０．５ｍｌを添加して３０分間 反応させた。反応が済んだ後にカラウェイ（Ｃａｒａｗａｙ）法で還元力を比色 定量し、６６０ｎｍの吸光度を測定した（‘Ｔ’という）。一方、対照区として 試料を添加せず同一の実験を行なった後、６６０ｎｍの吸光度を測定した（‘Ｃ ’という）。以上から、試料の酵素阻害活性を次の式から求めた。 その結果、５０％阻害活性（ＩＣ₅₀）の濃度は１．６×１０^-6Ｍであった。 実施例７−３：血糖上昇抑制活性の測定 １２時間絶食させたＳＤ雄性ラットを１群５匹ずつ用い、澱粉１．５ｇ／ｋｇ を経口投与し、同時にＣＫ−４４１６を４０mg／kg、８０mg／kg経口投与した後 ６０分経過後に採血して血液中のグルコース量をグルコースオキシダーゼ（ｇｌ ｕｃｏｓｅ ｏｘｉｄａｓｅ）法で測定し、その結果をＣＫ−４４１６を投与し ない対照群と比較した。結果を表３に示す。 表３から明らかなように、本発明のＣＫ−４４１６物質は今まで報告されたそ の他のアミノオリゴ糖化合物、例えばＮＳ−複合体よりも血糖濃度をさらに低下 させることがわかった。 実施例７−４：毒性 ＩＣＲマウス５匹にＣＫ−４４１６ １ｇ／kgを経口投与し、ＣＫ−４４１６ の急性毒性を調査した結果、投与後１４日間全てのマウスが生存した。 精製された一般式（Ｉ）のＣＫ−４４１６は遊離された形態に用いるか、また は通常の方法に従い次のような塩基で処理して得られる薬学的に許容可能な塩の 形態に用いられるが、塩基として適合した例としては、アルカリ金属塩基（例え ば、ナトリウム、カリウムなど）またはアルカリ土金属塩基（例えば、カルシウ ム、バリウム、亜鉛、マンガンなど）であり、水酸化ナトリウムと炭酸カリウム などのアルカリ金属塩基がより好ましい。また、薬学的に許容される塩はトリエ チルアミン、ジベンジルアミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、プロカインおよびこれと機能的に同等な アミンなどのアミン類と反応させる従来の方法で製造することができる。 本発明における薬剤組成物はＣＫ−４４１６物質およびその塩を有効成分にし て、ここに常用の無機または有機の担体を加えて固体、半固体または液体の形態 で、経口投与剤および外用剤などの非経口投与剤と製剤化した。経口投与用の固 体形製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤などがあり、経口投 与用の液体形製剤としては、溶剤、懸濁剤、乳化剤などがある。非経口投与のた めの製剤としては、注射剤および点滴剤などを挙げられる。 注射剤は化合物を、好ましくは蒸留水に溶解させるか塩化ナトリウムなどの塩 水溶液に溶解させて製造する。 点滴剤は化合物を生理食塩水、葡萄糖−塩化ナトリウム溶液などの適当な溶液 に溶解させて製造する。 本発明において、一般式（Ｉ）で表示される化合物が薬学的組成物およびその 剤型に含まれる量は、特定用途、化合物の活性程度、所望する濃度に従って異な るが、一般的に０．５ないし９０重量％である。 本発明の化合物の有効量は患者の状態に従い異なるが、一般的に体表面積１ｍ² 当り５０ないし１０００mgの活性化合物を投与することにより所望する結果を 達成することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チュン，ヒャン，シク 大韓民国 121−040 ソウル，マポ−ク, ドーワ−ドン，マポサムサン アパートメ ント 102−1702 (72)発明者 キム，ジョン，グワン 大韓民国 152−050 ソウル，グローク, グロ−ドン，ハンシン アパートメント, １−808 (72)発明者 チャン ハン，ベ 大韓民国 425−020 キョンギ−ド，アー ンサン，キョジャン−ドン，ジュゴン ア パートメント，904−1304 (72)発明者 キム，サン，ホ 大韓民国 150−010 ソウル，ヨンダンポ −ク，ヨイド−ドン，クワンジャン アパ ートメント，８−306 (72)発明者 ミン，キョン，ボク 大韓民国 151−057 ソウル，クワナグー ク，ボンチュン ７−ドン，1626−23 (72)発明者 ムーン，キャン シク 大韓民国 110−500 ソウル，ジョングロ −ク，エーワ−ドン，９−57

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記の一般式（Ｉ）で表示されるアミノオリゴ糖ＣＫ−４４１６物質およ び薬学的に許容されるその塩： 上記式において、 ｍは０または１の整数であり、ｎは１ないし４の整数であり、ｍ＋ｎは１ない し５の整数であり、Ｒ₁は低級アルキルハイドロキシドであり、Ｒ₂は水素または 低級アルキル基である。 ２． 請求項１に記載のＣＫ−４４１６物質および薬学的に許容されるその塩を 有効成分として含む糖質分解酵素阻害剤。 ３． 請求項１に記載のＣＫ−４４１６物質および薬学的に許容されるその塩を 有効成分として含む抗菌剤。 ４． ストレプトマイセス種ＣＫ−４４１６（ＫＣＴＣ ０１３１ＢＰ）を培養 し、ＣＫ−４４１６物質を分離する工程を含む請求項１に記載のＣＫ−４４１６ 物質および薬学的に許容されるその塩を製造する方法。