WO1981002013A1 - Derives de l'acide oxoalcanoique a heterocycles substitues - Google Patents

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M Moriwaki
M Hisadome
T Oe
K Goto
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel and therapeutically valuable heterocyclic-substituted oxoalamic acid derivatives
  • heterocyclic-substituted oxoalkanoic acid derivative of the present invention has the general formula-
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl, and as a substituent, halogen, lower alkyl, lower alkoxy mono or lower alkyl. Mino-substituted lower alkyloxy, lower alkylthio, lower-grade olefins, metal fins, or two-to-two or cyano at any position on the nucleus.
  • R 2 and R 3 each represent hydrogen or lower alkyl, and A represents lower alkyl, which may have at least one.
  • Alkylen, X is sulfur or vinylene, Y is nitrogen or a lower alkyl as a substituent, and Z is methyl. Indicates a force or single bond o
  • halogen is chlorine, bromine, fluorine and the like
  • lower alkyl is methyl, ethyl, bromine and the like.
  • No. 1 to 4 carbon atoms such as phenol, butyl and butyl, etc., and lower alkoxy are methoxy, ethoxy, and broboxes.
  • lower alkylenes such as styrene, butoxy, etc. having 1 to 4 carbon atoms are referred to as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, Ethylidene, propylidene, which means those having 1 to 4 carbon atoms
  • the compound of the general formula (I) can be obtained by the following methods (1) to (3)]) Can be manufactured o
  • Method (1) a compound of the general formula (I) wherein Z is carbonyl, that is, a compound of the general formula (I)
  • H 4 represents hydrogen or lower alkyl, and other symbols are O as defined above).
  • the reaction is carried out in a suitable solvent (e.g., methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dicyane, benzene, toluene, etc.).
  • a suitable solvent e.g., methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dicyane, benzene, toluene, etc.
  • basic catalysts such as potassium ethoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, hydrogen hydride, etc.
  • reaction is carried out in a suitable solvent (aceton, benzene, toluene, xylene).
  • a suitable solvent aceton, benzene, toluene, xylene.
  • Methylen chloride, chlorophenol Deoxidizing agents pyridin, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • rotan rotan
  • dioxane or a mixed solvent thereof
  • sodium bicarbonate, sodium acetate, etc. proceed at 3150 ° C for 5 hours from 30 minutes
  • This carboxylic acid derivative can be prepared in the usual way.), For example, sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt. o
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) and a salt thereof have an excellent immunomodulatory action as shown by the following pharmacological experiments and have a very low toxicity.
  • Table 2 clearly shows that the compound of the present invention also has an immunosuppressive effect, since a decrease in the number of rosette forming cells was observed in the group to which the compound of the present invention was administered. Understand what you are doing o
  • rais and rais means that the value to which they are attached is significant for the target group at p ⁇ 0.05 and p ⁇ 0.01, respectively.
  • test compounds A to D were orally administered to male dd mice (8 mice / group) of 8 weeks of age at 100 weeks, no abnormalities were observed in all cases. Did not ⁇
  • the compound (I) of the present invention and a salt thereof have an excellent immunomodulatory action] ?, rheumatoid arthritis, It can be useful as a drug for treating immune disorders such as rheumatism, arregitis, cancer, autoimmune diseases or bacterial infections ⁇
  • the compound (I) and a salt thereof of the present invention should not be mixed with a pharmaceutically acceptable appropriate and conventional carrier or adjuvant without giving a side effect to the patient. Can be safely administered as an immunomodulator in the form of a pharmaceutical composition o
  • compositions that can be administered locally include tablets,
  • Uro o and, in some cases, injectable forms for subcutaneous or intramuscular administration 9 You.
  • the carrier used will be the preferred mode of administration, the solubility of the compound or the usual preparation
  • the dose of the compound (I) of the present invention varies depending on the patient's body weight, age, symptoms, and the like. For example, in the case of oral administration, it is usually 1 day for an adult] ?, 100 to 100; It can be administered once or divided into multiple doses.o
  • 60 tablets are prepared with the following composition:

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Description

明 細 書
複素環置換ォ キ ソ ア ル カ ン酸誘導体
技 術 分 野
本発明は、 新規かつ治療上価値ある複素環置換ォ キ ソ ア ル力 ン 酸誘導体に関する o
発 明 の 開 示
本発明の複素環置換ォ キ ソ ア ル カ ン酸誘導体は、 一 般式 -
( I )
Figure imgf000003_0001
で表わさ 4 る O
上 3C式中、 R 1 は水素、 低級ア ル キ ル 、 換基と し てハ ロ ゲン 、 低級ァ ル キ ル、 低級ア ル コ キ シゝ モ ノ ま たはジ低級ア ル キ ル ァ ミ ノ置換低級ア ル コ キ シ、 低級 ア ル キ ル チ ォ 、 低級了 ノレ キ ノレ ス ノレ フ ィ 二 ルヽ ァ ミ ノ 、 二 卜 口 も し く はシァノ を核上の任意の位置に少 く と も 1 個有 していて も よい フ エ ニ ル、 チェ二 ノレま たはフ リ ル を R2 お よ び R3 は、 それぞれ水素ま たは低級 ア ル キ ルを、 Aは低級ア ル キ レ ン を 、 Xは硫黄ま たは ビ ニ レ ンを、 Yは窒素ま たは置換基と して低級了 ル キ ル を有 して ^て も よ メ チ ンを、 Z は力ノレ ボ 二 ルま た は単結合を示す o
本明細書において 、 ハ ロ ゲ ン と は塩素、 臭素、 フ ッ 素な どを 、 低級ア ル キ ノレ と はメ チノレ 、 ェ チ ノレ 、 ブ ロ ピ ノレ、 イ' ソ— ブ' ロ ピ °ル、 ブ "チル な どの炭素数 1 〜 4 の も の どを、 低級ア ル コ キ シ と は メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 ブ ロ ボキ シ、 ブ ト キ シな どの炭素数 1 〜 4 の も の どを 、 低級ア ル キ レ ン と はメ チ レ ン、 エ チ レ ン、 ト リ メ チ レ ン 、 プ ロ ピ レ ン、 ェ チ リ デ ン、 ブ ロ ピ リ デ ン ¾ どの 炭素数 1 〜 4 の もの どを意味チる。 一般式 （ I ) の化合物は、 以下の方法（1)〜（3)に よ ]) 製造する こ とができ る o
方法（1) ： 一般式 （ I ) の化合物中、 Zがカ ル ボ ニ ル である化合物、 するわち、 一般式
Figure imgf000004_0001
(式中、 H4 は水素ま たは低級ア ル キ ルを示 し、 他の 記号は前記と 同義である O ) で表わされる化合物は、 一殺式
Figure imgf000004_0002
(式中、 各記号は前記 と同義である o ) で表わされる 化合物 と一般式
- C00R2
I ( IV )
C 00R2
(式中、 H2 は前記と 同義である。 ）
で表わされる化合物と を縮合反応に付すこ とに よ ！）得
，？ られる o
反応は適当 な溶媒 （ メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ才 キ サ ン、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン な ど、 ま たはその混合溶媒） 中.、 塩基性触媒 （ カ リ ウ ム エ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド、 水素ィヒナ ト リ ウ ム ¾ ど） の存在下に 3 0 〜 1 0 0 °C、 3 0 分か ら 3 時間で進行する o
方法（2) ： —般式 （ I ) 中、 Z が単結合である化合物、 す わち一般式
Figure imgf000005_0001
(式中、 各記号は前記と 同義である o ) で表わされる 化合物は、 一般式
Figure imgf000005_0002
(式中、 各記号は前記と 同義であ る o ) で表わされる 化合物 と一般式
Ha^CO - A - C00R2 ( Ή )
(式中、 Ha は塩素、 臭素を示 し、 他の記号は前記と 同義である o ) で表わされる化合物と を縮合反応に付 すこ と に よ D得 られる o
反応は適当る溶媒 （ ア セ ト ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン、 キ シ レ ンゝ .メ チ レ ンク ロ リ ド、 ク ロ ロ ホ ノレ ム ヽ ジク ロ ロ ェタ ン、 ジォキサ ンな ど、 ま たはその混合溶媒） 中 、 脱酸剤 （ ピ リ ジ ン、 ト .リ エ チル ァ ミ ン、 炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 炭酸カ リ ゥ ム 、 重炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 '酢酸ナ ト リ ゥ ム ど） を用 て、 3 0 1 5 0 °C、 3 0分力 ら 5 時間で進行する O
方法（3) ： 一般式 （ I ) の化合物中、 R2 が水素で'あ る カ ル ボ ン酸誘導体は、 般.式 （ E ) ま たは （ V ) の エ ステル化合物を通常の方法で加水分解する こ と に よ 得られる o
こ の カ ルボン酸誘導体は常法に よ ]) 、 た と えばナ ト リ ム 塩、 カ リ ウ ム塩、 カ ル シ ウ ム塩、 ア ル ミ ニ ウ ム 塩にする こ とができ る o
本発明の一般式 （ I ) で表わされる化合物およ びそ の塩は、 た と えば、 以下の薬理実験に よって示される よ う に、 すぐれた免疫調整作用を有し、 しか も極めて 低毒性な化合物である o
実験方法 ：
( I ) ロ ゼッ ト 形成細胞産生促進活性
6 週令の雌性 C 57BL/6系マ ウ スを実験動物と して用い、 1 群 6 匹とする o 感作は、 .5 X 1 08 個の羊赤血球細胞か ら る抗原を腹腔内投与する こ と に よって行う o 試験化合物は、 感作当 日 とそ の翌日経口的に投与する o 感作 7 日後、 脾朦お よ び胸腺の ロ ゼッ ト 形成細胞数を常法に よ ]? 測定す る Ο その結果を第 1 表に示す o 第 l 表から明 らか ¾通 ]?、 本発明の化合物に よ 処 置された群では、 ロ ゼッ ト 形成細胞数の増加が観察さ れたこ と から、 本発.明化合物は免疫増強作用を有して いる といえる o
( Π ) ロ ゼ ッ ト 形成細胞産生抑制活性
6 週令の雌性 BAL B/ C系マ ス を実験動物と して用い、 1 群 6 匹 とする o 感作は 5 X 0 個の羊赤血球細胞からな る抗原を腹腔内投与する こ と に よって行 う o 試験化合物は、 感作当 日 とそ の翌 日経口的に投与する。 感作 4 日後、 脾臓およ -び胸腺の ロ ゼッ ト 形成細胞数を常法に よ ！） 測定す る。 その結果を第 2 表に示す o .
第 2表か ら明 らかな通 ])、 本発明の化合物が投 与された群では、 ロ ゼッ ト 形成細胞数の減少が観 察されたこ とか ら、 本発明化合物は免疫抑制作用 を も有している こ とが理解でき る o
実験化合物
化合物 A ： 4 — '〔 2 — （ 4 — メ ト キ シ フ ェ ニ ル ) 一 3
一 イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 — ジォ キ ソ 酪 酸ェ チ ル
化合物 B : 4 — 〔 2 — （ 4 ー メ チ ル チ オ フ エ ニ ル ―
3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジ才 キ ソ 酪酸ェ チ ル
化合物 C ： 4 一 〔 2 — （ 4 — メ チ ル チ オ
ミ ダ ゾ 〔 1 ， 2 — a 〕 ピ リ ジ — 2 ， 4 — ジォ キ ソ 酪酸ェ チ ル
化合物 D 4 一 〔 6 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） イ ミ
タ- ゾ 〔 2， 1 — b 〕 チ ア ゾ一ル— 5 — ィ ノレ 〕 — 2， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸ェ チル
結木 《
第 1
Figure imgf000008_0001
(表中、 来印お よ び来来印は、 それを付 した値が対象 群に対し、 それぞれ p く 0. 0 5 お よ び p < 0. 0 1 で有 意である こ と を意味する o )
Ο ？ I一 ~ 2
Figure imgf000009_0001
(表中、 来印お よ び来来印は、 それを付した値が対照 群に対 し、 それぞれ p く 0. 0 5 お よ び p < 0. 0 1 で有 意である こ と を意味する。 ）
お、 8 週令の雄性 d d系 マ ウ ス （ 1 群 6 匹） に実 験化合物 A〜 ： D を経口的に 1 0 0 O ^ Z ^投与 したと ころ、 全例何の異常 も観察されなかった ο
上記の案理実験を含めて様 々 る観点か らみる と、 本 発明の化合物 （ I ) およ びその塩は、 す ぐれた免疫調 整作用を有 してお ]? 、 関節 リ ウ マチ、 リ ウ マチ、 ァ レ ル ギ一 、 ガ ン、 自 己免疫疾患ま たは細菌感染症な どの 免疫疾患を治療する薬剤 と して有用である と い う こ と カ でき る ο
C FI
く'.リゝ ， 本発明の化合物 （ I ) お よ びその塩は、 患者に副作 用を も た らすこ と な く 、 製薬上許容され う る適宜およ び常套の担体ま たは補薬と混合 してな る医薬組成物の 形で、 免疫調整剤と して安全に投与する こ とができ る o
5 絰ロ的に投与され う る医薬組成物 と しては、 錠剤、
糖衣錠、 顆粒、 散剤、 カ ブセ ル剤 ¾ どの形を と ]) う る o ま た、 場合に よっては、 皮下ま たは筋肉内に投与する ための注射用剤の形も と ]9 う る。 用い られる担体は、 好ま しい投与形態、 化合物の溶解度ま たは通常の調剤
1 0 実務に したがって選び出すこ と ができ る Ο
本発明の化合物 （ I ) の投与量は、 患者の体重、 年 齢、 症状 どに よって異なるが、 たと えば経口投与の 場合、 通常成人 1 日当 ]?、 1 0 0 〜 ； 1 0 0 0 の範囲 で よ く 、 これを 1 回ま たは複数回に分けて投与する こ i s とができ る o
以下、 実施例を あげて本発明を具体的に説明す-るが 、 本発明は何 ら これらに限定される も のでは い o
実施例 1
メ チノレ · 2 フ エ ニ ノレ ー 3 イ ン ド リ ジ ニ ノレ · ケ ト
2 0 ン 2 5. 7 ^ をベ ン ゼ ン 3 6 0 ¾ に溶力 し、 5 0 %水素
ィ匕ナ ト リ ゥ ム 8· 3 ^ お よ び シ ユ ウ酸ジェ チ ル 2 8. 2 9 を加え、 6 0 °C に加温 し、 3 0 分間反応させる o 冷後 ' 、 ベ ン ゼ ンを留去し、 水 2 0 0 Wを加え、 詐酸にて酸
性と し析出する結晶をろ取する o 水でよ く 洗つた後、
2 5 エ タ ノ ー ル力 ら再結晶する と、 融点 1 0 0 1 0 2 °C c ι の 4 — ( 2 — フ エ - ノレ 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ノレ ) 一 2， 4 ー ジ才 キ ソ 酪酸ェ チ ル 3 0 ^ が得 られる o
実施例 1 と同様に して次の化合物が得 られる o
◎ 4 - ( 2 — ェ チ ル ー 3 — イ ン ド リ ジニ ル） — 2， 4 一
5 ジォ キ ソ 酪酸ェチ ル、 融点 1 0 2 〜 1 0 4 で
◎ 4 一 C 2 ― ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二'ノレ ） 一 3 — イ ン ド リ ジ 二 ル 〕 一 2, 4 — ジォ キ ソ酪酸ェ チル、 融点 1 1 6 〜 1 1 8 °C
◎ 4 — C 2 ― ( 4 — ブ ロ モ フ エ - ル） 一 3 — イ ン ド リ 1 0 ジ - ノレ 〕 ― 2， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ル、 融点 1 5 5 〜
1 5 7 °C
◎ 4 一 ( 7 ー メ チ ノレ ー 2 — フ エ 二 ノレ 一 3 — ィ ン ド リ ジ 二 ノレ ) 一 2, 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ル、 融点 1 5 0 〜 1 5 2 °C
i s ◎ 4 — C - ( 3， 4 — ジク ロ ロ フ エ 二 ル ) 一 3 — イ ン ド リ ジ 二 ノレ 〕 — 2， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ル、 融点 1 3 0 〜 1 3 8 °C
◎ 4 一 C 2 ― ( 3， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル） 一 3 — ィ ン ド .リ ジ 二 ノレ 〕 — ¾ 4 ー ジォ キ ソ 酪酸ェ チル、 融点 1
2 0 4 2 〜 1 4 5 。C
© 4 - C 2 - ( 4 — メ チ ノレ チ ォ フ エ 二 ノレ ) 3 — イ ン K リ ジ 二 ノレ 〕 一 2， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ テ ル、 融点 1 4 3 〜 1 4 5 。C
◎ 4 一 2 - ( 4 — メ チル ス ノレ フ ィ ニ ノレ フ エ 二 ノレ ) 一
2 5 3 — ィ ン ド リ ジニ ル 〕 ― 2， 4 — ジ才 キ ソ酪酸ェ チル、 V, ίΓθ" 融点 1 7 0 〜 1 7 3
® 4 - C 2 - ( 2 — メ ト キ シ フ エ ニ ル） ― 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 一 2， 4 — ジォ キ ソ酪酸ェ チル、 融点 1 3 1 〜 1 3 3 。C
5 ® 4 - C 2 - ( 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ル ） ― 1 一 メ チ ル — 3 — ィ ン ド リ ジ - ル 〕 一 2， 4 ー ジォ キ ソ 酪漦ヱ チ ル 、 融点 1 3 9 〜 ： I 4 1 °C
® 4 - ( 2 — フ エ - ル イ ミ タ' ゾ 〔 1 ， 2 — a 〕 ピ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） — 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ル 、 融点
1 0 1 3 9 〜 ： 1 4 0 °C .
® 4 - C 2 - ( 4 — メ チル チ オ フ エ ニ ル） ィ ミ ダ ゾ 〔 1 ， 2· — a 〕 ピ リ ジ ン — 3 — ィ ル 〕 一 2 ， 4 一 ジ才 キ 4ソ酪酸ェ チ ル 、 融点 1 5 7 〜 1 5 9 °C
® 4 - C 2 - ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） ィ ミ ダ ゾ 〔 1， i s 2 — a 〕 ピ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ 〕 一 2 ， 4 - ジォ キ ソ 酪 酸ェチ ル、 融点 1 4 2 〜 ： 1 4 4 。C
© 4 — 〔 6 — （ 4 — メ ト キ シ フ エ - ル） ィ ミ ダ ゾ 〔 2,
1 一 ！） 〕 チ ア ゾール ー 5 — ィ ル 〕 一 2 ， 4 一 ジ才 キ ソ 酪酸ェ チル 、 融点 1 4 1 〜 1 4 3 °C
2 0 © 4 — 〔 6 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 3 ー メ チノレ イ ミ ダ ゾ 〔 2 ， 1 — b 〕 チ ア ゾ一 ル ー 5 — ィ ル 〕 — 2， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸ェチル 、 融点 1 4 4 〜 1 4 6 °C
© 4 — 〔 6 — （ 4 ー メ チ ル チ オ フ エ ニ ル） ィ ミ ダ ゾ [：
2 , 1 一 b 〕 チ ア ゾール ー 5 — ィ ル 〕 — 2 ， 4 — ジォ 2 5 キ ソ酪酸ェ チル 、 融点 1 3 9 〜 1 4 2 "C 4 一 C 2 一 ( 4 — ( 2 - （ N， ジ メ チ ルァ ミ ノ
) ェ ト キ シ） フ エ ニ ル) 一 3 — ィ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2，
4 一 ジォ キ ソ 酪酸ェ チ ル、' 融点 1 0 0 〜 ： I 0 3 。C
◎ 4 — 〔 2 一 ( 4 - ( 2 — ( N， N— ジ ェ チル ァ ミ ノ ) ェ ト キ シ） フ エ ニ ル） 一 3 ー ィ ン ド リ ジ - ル 〕 ― 2，
4 — ジ才 キ ソ酪酸ェ チル -
◎ 4 - C 2 一 ( 4 - ( 3 - （ N， N — ジ メ チル ァ ミ ノ
) ブ 口 ポ キ シ ) フ エ ニル） — 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 —
2 , 一 ジ才 キ ソ 酪酸ェ チル © 4 - C 2 一 ( 4 一 シ ァ ノ フ エ 二 ル） 一 3 イ ン ド リ ジ 二 ノレ 〕 ― 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チノレ
◎ 4 - C 2 一 ( 4 — メ チ ノレ フ エ 二 ル） 一二 3 ィ ン ド リ ジ 二 ノレ 〕 一 2 , 4 ー ジォ キ ソ 酪酸ェ チル ル
◎ 4 - C 2 一 ( 4 一 二 ト ロ フ エ 二ル） 一 3 一 イ ン ド リ
ジ 二 ノレ 〕 ― 2 , 4 ー ジ才 キ ソ 酪酸ェ チノレ 2 .
◎ 4 ― C 2 - ( 4 ー ァ ミ ノ フ エ - ル） 一 3 ィ ン ド リ ジ - ル 〕 - 2 , 4 — ジォ キ ソ 酪酸ェ チノレ
◎ 4 一 〔 2 ― ( 2 — チ ェ ニ ル） 一 3 — イ ン ド リ ジ ニノレ
- 2 , 4 一 ジォ キ ソ酪酸ェ チル ® 4 - C 2 ― ( 2 — フ リ ル） — 3 — ィ ン ド リ ジ ニ ノレ 〕
2 , 4 一 ジォ キ ソ 酪酸ェ チ ル
5 - ( 2 ― フ エ 二 ノレ 一 3 — イ ン ド リ ジ
5 — ジ才 キ ソ 吉草羧ェ チ ル
◎ 4 一 C 2 一 ( 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ノレ ) 3 — イ ン ド
ij ジ 二 ノレ 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸
，R£
c?,?i
、<^ ,i;O - ノ ◎ 4 一 〔 2 - ( 4 ー メ チ ノレ チ ォ フ エ - ノレ） 一 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸
◎ 4 — 〔 2 （ 3 ， 4 ー ジク ロ 口 フ エ - ル ) 一 3 — ィ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸
5 . ◎ 4 - 〔 2 — ( 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 一 ' 2 ， 4 ー ジ才 キ ソ酪酸
◎ 4 一 〔 2 （ 4 一 ブ ロ モ フ エ ニ ル ) 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジ才 キ ソ 酪酸
◎ 4 — 〔 2 - ( 4 ー メ チ ル チ オ フ エ ニ ル ) ィ ミ ダ ゾ 〔 1 0 1 ， 2 — a 〕 ピ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ 〕 一 2 ， 4 一 ジ才 キ ソ酪酸
◎ 4 — 〔 6 - ( 4- メ ト キ シ フ エ - ル） ィ ミ ダ ゾ 〔 2， 1 — b ：] チ ア ゾーノレ一 5 — ィ ノレ 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸 - i s ◎ 4 — 〔 6 — ( 4 — メ チノレチ才 フ エ 二 ノレ ) ィ ミ ダ ゾ 〔 2 , 1 — b 〕 チ ア ゾ一 ノレ一 5 — ィ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸
© 4 — ( 2 — フ エ ニ ル 一 3 イ ン ド リ ジ - ノレ ） - 2 4 — ジォ キ ソ酪酸
2 0 実施例 2
2 — フ エ 二 ル イ ン ド リ ジ ン 1 0. 2 g をベ ン ゼ ン 1 5 0 .に懸濁 し、 ピ リ ジ ン 6 m£お よ び ー メ ト キ シ カ ル ボ -ル フ 口 ピ才 ニ ルク ロ リ ド 9. 6 g を加え、 一夜還流 する 0 冷後、 水 5 0 を加え、 ベ ン ゼ ンにて抽出す'る o
2 5 脱色処理後、 饞縮 し、 残査にィ ソ ブ ロ ピル エ ー テ ル 3 c: :π 0 /^を加え、 冷却する と、 4 — ( 2 — フ エ ニ ル — 3 — イ ン ド リ ジニ ル） — 4 ォ キ ソ酪酸メ チ ルが析出する o ろ取後、 常法に よ. ]? 、 こ の エ ス テ ル化合物を加水分解 する と、 融点 1 3 1 〜 1 3 3 °C の 4 — ( 2 — フ エ - ル 一 3 — ィ ン ド リ ジ - ル） — 4 — ォ キ ソ 酪酸 8. 3 g が得 られる o
. 実施例 2 と 同様に して次の化合物が得 られる o
◎ 4 - ( 2 ^ ェ チ ル一 3 — イ ン ド リ ジ - ル) 一 4 一才 キ ソ酪酸 、 融点 1 1 9 〜 1 2 1 °C
◎ 4 — ( 2 — ェ チ ル一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル ) 一 4 - 才 キ ソ-酪酸メ チル
◎ 4 一 （ 2 — メ チ ル一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル） - 4 才 キ ソ酪酸
® 4 - C 2 — ( 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル） 一 3 — イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 — ォ キ ソ酪酸
◎ 4 — 〔 2 — ( 3 ， 4 ー ジク ロ 口 フ エ ニ ル） 一 3 — ィ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 一ォ キ ソ 酪酸
® 4 - C 2 一 ( 4 — ブ ロ モ フ エ ニ ル ) 一 3 — イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 — ォ キ ソ酪酸
◎ 4 — 〔 2 — ( 4 — メ チ ル フ エ ニ ル） 一 3 — イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 一ォ キ ソ酪酸
® 4 - 2 - ( 4 — ' ク ロ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 3 — イ ン ド リ ジニ ル 〕 ― 4 — ォ キ ソ酪酸
® 4 - C 2 - ( 4 ー メ チ ノレ チ 才 フ エ 二 ノレ ） 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 — 4 — ォ キ ソ酪酸 c? n © 4 — 〔 2 — （ 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 一ォ キ ソ酪酸
◎ 4 — 〔 2 - ( 4 — シァ ノ フ エ ニ ル） 一 3 一 イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 — ォ キ ソ酪酸
© 4 — 〔 2 — （ 4 — - ト ロ フ エ ニ ル） 一 3 — イ ン ド リ ジニル 〕 一 4 — ォ キ 'ソ酪酸
◎ 4 一 〔 2 — ( 4 —ァ ミ ノ フ エ -ル） — 3 —イ ン ド リ ジ -ル 〕 — 4 — ォ キ ソ酪酸
© 3 — ( 2 - フ エ 二 ノレ 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル ） 一 3 — ォ キ ソ ブ ロ ビオ ン酸ェ チ ル、 融点 8 6 〜 8 8 。C
© 4_— 〔 2 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） 一 3 — イ ン ド リ ジ -ル 〕 -. 4 — ォ キ ソ 酪酸ェ チノレ
© 3 — 〔 2 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ - ル） 一 3 —イ ン ド リ ジニル 〕 -.3 一 才 キ ソ ブ ロ ピオ ン酸ェ チル
© 3 — 〔 2 — ( 4 一 ブ ロ モ フ エ - ノレ ) 一 7 — メ チル ー 3 ー ィ ン ド リ ジ - ノレ 〕 一 3 一ォ キ ソ ブ ロ ピ才 ン酸ェ チ ノレ
© 4 — 〔 2 — ( 2 — チ ェ ニ ル） — 3 —イ ン ド リ ジニル 〕 - 4 — 才 キ ソ 酪酸ェ チル
® 4 - C 2 - ( 2 — フ リ ル） — 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 ― 4 一ォ キ ソ酪酸ェ チル
© 3 — 〔 2 — （ 2 —チ ェ ニ ル） — 3 — イ ン ド リ ジニル 〕 一 3 — ォ キ ソ プ ロ ピオ ン酸ェ チル
ΟΙ.ίΡΙ 製剤処方例
6 0 錠は、 次の組成に よ ]) 調製される。
4 一 〔 2 — ( 4 — メ チル チ オ フ エ ニ ル） 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 ― 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チル
6 0. 0 ^ 乳 糖 ― ' 5 2. 8
コ ー ン ス タ ー チ ' 3 5. 0 ^ 微結 曰 セ ル 口 ス 2 0. 0 ^ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 2. Q
タ ノレ ク 4. 5 ^ ス テ ア リ ン酸 マ グネ シ ウ ム 0. 7 W
1 7 5. 0 ^ 本発明を上述の明細書お よ びそれに包含される実施 例で十分に説明 したが、 本発明の精神と範囲に反する こ と な く 種々 に変更、 修-飾する こ とができ る も のであ ό ο
c.r?i

Claims

/02013
16
求 の
—般式
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1 は水素、 低級ア ル キ ル、 —置換基と してハ ロ ゲン、 低級ア ル キ ル、 低級ア ル コ キ シ、 モ ノ ま たは ジ低級ァ ル キル ア ミ ノ置換低級ア ル コ キ シ、 低級ア ル キルチ 才ゝ 低級ア ル キ ノレ ス ル フ ィ ニ ル、 ァ ミ ノ 、 - ト 口 も し く はシ ァ ノ を核上の任意の位置に少な < と も 1 個有していて も よ フ エ - ル 、 チェ二ノレま たはフ リ ノレ を、 R2 およ び R3 は、 それぞれ水素ま たは低級ア ル キ ルを、 Aは低級ア ル キ レ ンを、 Xは硫黄ま たは ビ ニ レ ンを、 Yは窒素ま たは置換基と して低級ア ル キ ルを 有していて も よ ぃ メ チ ンを、 Z はカ ル ボ ニ ルま たは単 結合を示す o ) で表わされる複素環置換ォ キ ソ ア ル力 ン酸誘導体 o
2. 4 - 〔 2 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ二ノレ ） 一 3 —イ ン ド リ ジ二ル 〕 — 2， 4 ー ジォキ ソ 酪酸ェ チ ルであ る請 求の範囲第 1 項記載の化合物 ο
3. 4 - 〔 2 — （ 4 — メ チル チ オ フ エ ニ ル） 一 3 —ィ ン ド リ ジ二ル 〕 一 2 ， 4 — ジ才 キ ソ 酪酸ェ チ ルである 請求の範囲第 1 項記載の化合物 o
4. 4 - 〔 2 — （ 4 ー メ チ ルチ オ フ エ ニ ル） イ ミ ダ ゾ
1 , 2 一 a 〕 ピ リ ジ ン — 3 —ィ ル 〕 一 2， 4 — ジォ c、 '?1 /02013
17
キ ソ 酪酸ェ チ ルである請求の範囲第 1 項記載の化合物 0
5. 4 一 〔 6 — （ 4 ー メ ト キ シ フ エ - ル ） イ ミ ダ ゾ 〔 2 ， 1 一 b 〕 チ ア ゾー ル— 5 ィ ノレ 〕 — 2 ， 4 ー ジォ キ ソ 酪黎ェ チ ルである請求の範囲第 1 項記載の化合物 o
6. 4 一 〔 6 — ( 4 ー メ チ ル チ オ フ エ ニ ル） イ ミ ダ ゾ 〔 2， 1 - 〕 チア ゾーノレ一 5 ィ ノレ'〕 一 2 ， 4 ー ジ 才 キ ソ酪酸ェ チ ルであ る請求の範囲第 1 項記載の化合 物 0
7. 4 一 〔 2 — （ 3 ， 4 — ジ ク ロ ロ フ エ ニ ル ） 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジ才 キ ソ酪酸ェ チ ルであ る 求の範囲第 1 項記載の化合物 o
8. 4 — 〔 2 — （ 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 — ジォ キ ソ 酪酸ェ チ ルで ¾ る 求の範囲第 1 項記載の化合物 0
9. 4 一 〔 2 — ( 4 一 ブ ロ モ フ エ ニ ノレ ) 一 3 一 イ ン ド リ ジ 二 ル 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ルである請求 の範囲第 1 項記載の化合物 o
10. 求の範囲第 1 項記載の化合物 と製薬上許容され う る担体か ら る医薬組成物 0
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