JPH035481A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の 本発明は、新規なビリダジノン誘導体に関する。

さらに特定すれば、本発明は、新規な一連のピリド−ビ
リダジノン酢酸出会物に関連する。これらの化合物は、
糖尿病に起因する特定の慢性合併症（例えば、糖尿病性
白内障、網膜症、腎症および神経障害）の制御に有用で
ある。

【東へ皮【 新規で、より優れた抗糖尿病薬を得るための過去の試み
は、大部分、血糖水準を低下させる新規化合物を合成す
る努力を含んでいた。さらに最近では、糖尿病性白内障
、腎症、神経障害および網膜症などのような一定の、糖
尿病の慢性合併症を予防または阻止することにおける種
々の有機化合物の効果に関していくつかの研究が行なわ
れてきた。例えば、ケイ・セスタニ（Ｋ　、　５ｅｓｔ
ａｎｊ）外は、米国特許第３，８２１．３８３号に、１
．３−ジオキソ−ＩＨ−ベンズ［ｄ、ｅ］−イソキノリ
ン−２（３Ｈ）−酢酸およびいくつかのその密接に関連
する誘導体のような特定のアルドースレダクターゼ阻害
剤は、たとえそれらが血糖低下性であることが知られて
いなくても、これらの目的に有用であることを開示して
いる。その上、デイ−・アール・ブリラテン（Ｄ　、　
Ｒ、Ｂ　ｒｉｔｔａｉｎ）外は、米国特許第４，２５１
，５２８号に、種々の芳香族炭素環式オキソフタラジニ
ル酢酸化合物を開示しており、これらの化合物は有用な
アルドースレダクターゼ阻害特性を有すると報告されて
いる。これらの化合物はすべて、人体におけるアルドー
ス［（グルコースおよびガラクトースのような）の相当
するポリオール類（ソルビトールおよびガラクチトール
のような）への還元を接触するための主原因である酵素
アルドースリダクターゼの活性を阻害することによって
作用する。このようにして、望ましくない、ガラクトー
ス血症被験者の水晶体におけるガラクチトールの集積お
よび糖尿病被験者の水晶体、網膜、末梢神経系および腎
臓におけるソルビトールの集積が予防され、あるいは減
少させられる。結果として、これらの化合物は、眼の水
晶体中のポリオール類の存在が白内障を形成させ、付随
して水晶体の透明性を喪失させることは、当技術分野で
はすでに知られているので、眼の合併症を含む特定の慢
性糖尿病合併症を制御する。

が゛し゛　る 本発明は、糖尿病被験者に起こる特定の慢性合併症の制
御のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用な
、新規なピリド−ビリダジノン酢酸化合物に関する。さ
らに詳細には、本発明の新規化合物は、式： る中央の炭素原子と一緒になってＲＣＨＷを形成してい
るときは、ビニル基を完成し；Ｘは、水素、フッ素、塩
素、臭素、１〜リフルオロメチル基、ＣｌＣ４アルキル
基、ＣｌＣ４アルコキシ基またはＣＩ　　Ｃ４アルキル
チオ基であり；Ｙは、酸素または硫黄であり；そしてＺ
は、フェニル基、チアル基、ベンゾチアゾリル基、フェ
ニルオキサジアゾリル基、チアゾロピリジニル基、オキ
サゾロピリジニル基、イミダゾピリジニル基、トリアゾ
ロ［式中、Ｒは、水素またはメチル基であり：Ｗは、−
（ＣＨ，）、−（ここでｎはＯまたは１である）である
；かまたはＲおよびＷは、それらが結合してぃキサゾリ
ル基、ベンゾチアゾリル基およびフェニルオキサジアゾ
ール基は、各々、場合により、ベンゼン環上で２個まで
の同一または非同−置換基で置換されている。（この同
一置換基は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
基、Ｃ，−Ｃ，アルキル基およびＣｌＣ−アルコキシ基
であり、そしてこの非同−置換基は、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基また
はヒドロキシ基である）］ の、６−置換−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３ｄ］
ピリダジン−８−イル酢酸および７−置換−８−オキソ
−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン＝５−イル酢
酸およびそのＣ，−Ｃ，アルキルエステル誘導体、およ
び上記酸の薬理学的に受容できる陽イオンとの塩基塩、
より成る群から選択される。これらの新規化合物は、ア
ルドースレダクターゼ阻害剤であり、そのため、糖尿病
被験者の水晶体および末梢神経におけるソルビトールの
形成を減少させるかまたは阻害する能力を有する。

２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基またはフェ
ニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基（こ
れらのベンゼン環−置換誘導体を含む）である式ｒの化
合物ならびにそのＣ１Ｃａ低級アルキルエステル頚であ
る。この群中の好ましい化合物には、ＲおよびＸが各々
水素であり、Ｙが酸素であり、Ｗが−（ＣＨ２）。−（
ここでｎはＯである）であり、そしてＺが環置換された
フェニル基である酸が包含され、またこれらの第三ブチ
ルエステル頚も包含されるが、これらはさらに、本明細
書中で後に開示することになる方法で先述した酸の生成
に導く中間体としても有用である。

興味ある本発明のもう一つの化合物群は、Ｚが、２−イ
ル基またはフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル基（これらのベンゼン環置換された誘導体を含
む）である式■の化合物群ならびにそのＣ＋　−Ｃａア
ルキルエステル類である。この群中の好ましい化き物に
は、ＲおよびＸが各々水素であり、Ｙが酸素であり、Ｗ
が−（ＣＨ２）ｎ（ここでｎはＯである）であり、そし
てＺが環置換されたフェニル基である化合物が包含され
、またこれらの第三ブチルエステル顕も包含されるが、
これらはさらに、本明細書中で後に開示することになる
方法で、先述の酸の生成に導く中間体としてちまた有用
である。

特に興味あるものは、６−（５−トリフルオロメチルベ
ンゾチアゾール−２−イルメチル）−５オキソ−６Ｈ−
ピリド［２，３−ｄ］ビリダジノン−イル酢酸、６−（
５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５
−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｃｌ］−ピリダジン
−８−イル酢酸、６−［５−（２−）−リフルオロメチ
ルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ルメチルゴー５−オキソ−６Ｈ−ｈ’！、Ｊ　ド［２，
３−ｄ］ビリダジノン８−イル酢酸および６−（４−ブ
ロモ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｄ］ビリダジノン８−イル酢酸のような
、本発明の典型的で好ましい化合物である。

１延り肢火ＬＬぺへΔ１反 本発明の新規化合物を製造するために用いられる方法に
従えば、式： ［式中、ＸおよびＹは各々、先に定義した通りであり、
そしてＲｏは、Ｃ＋　　Ｃｓアルキル基（好ましくは第
三ブチル基）である］ の、適当にＷ換されたピリド−ビリダジノン酢酸低級ア
ルキルエステル（利用できる非置換の環−窒素原子を有
する）を、弐ＨａｌＲＣＨＷＺＣ式中、Ｒ，Ｗ（−緒に
なったＲおよびＷを含む）およびＺは各々、最終生成物
についての構造式１および■で先に定義した通りであり
、そしてＨａｔは、塩素、臭素または沃素のいずれかで
ある］を有する選りすぐった適当なハロゲン化アラルキ
ルまたはヘテロアラルキルと反応させる。この反応は普
通、アルカリ金属の水素化物、アルカノラードまたはア
ミド、またはアルカリ金属−アルキルアリール（例えば
フェニル）化合物、のような塩基性縮合剤の存在におい
て実施し、しかも通常、反応に不活性な極性有機溶媒中
で、好ましくは、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン
のような環状エーテルまたは、Ｎ−メチルピロリドンま
たはＮ、Ｎ−ジ（低級アルキル）低級アルカノアミド類
の一つのような環状アミドを用いて、実施する。好まし
い溶媒としては、特に、ジオキサンおよびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのような溶媒がある。一般に、実質上
等モル量の反応体および試薬（すなわち、非置換ピリド
−ビリダジノン酢酸エステル出発物質に関して約０．８
０ないし約１．２５モルのハロゲン化物試薬）を使用し
、そして反応は約５℃から約８０℃までの範囲の温度で
、約７ないし約６４時間で達成される。この反応は、通
常は、室温（約２０℃）で、瞥通少なくとも約２時間好
ましくは約１６時間、実施する０反応圧力は、これらの
目的のためには臨界的ではなく、一般に反応は、約０．
５ないし約２．０気圧の範囲の圧力、好ましくはほぼ周
囲圧（すなわち、約１気圧）、で実施されるであろう、
この反応に必要とされる塩基性縮き剤は、すべて、先に
列挙したアルカリ金属塩基類から選択されるが、これら
は、弱酸性非置換ピリド−ビリダジノン酢酸エステルと
塩を形成するのに十分な程度に強く、しがにの反応の条
件下で有機分子を分解はしない程度に十分穏やがである
。このような塩基性縮合剤としては、例えば、水素化ナ
トリウム、水素化リチウムおよび水素化カリウムなど、
ならびに、ナトリウムメチラートおよびカリウムＬｅｒ
ｔ−ブトキシドのようなナトリウムおよびカリウム低級
アルカノラード類、ならびに、ナトリウムアミド、リチ
ウムアミド、カリウムアミドなどのようなアルカリ金属
アミド類、がある。

反応が完了したら、所望のピリド−ピリダジノン酢酸ア
ルキルアリール頚は、当技術分野に習熟した人々には周
知の標準的な技術の使用により、反応混会物から容易に
回収される。例えば、反応温き物を、最初に氷水で希釈
した後、希酸水溶液で酸性化すると、その結果所望のピ
リド−ビリダジノンエステル最終生成物が容易に晶出す
るかまたは少なくとも上記酸性化水溶液から沈でんする
であろう０次に、所望ならば、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにより、好ましくは溶離剤として塩化
メチレン／酢酸エチル（体積比１：１）を用いて、さら
に精製を行なうことができる。

次に、上記のようにして製造した低級アルキルピリド−
ビリダシ、ノン酢酸エステル類の、相当する本発明の遊
離酸最終生成物への変換は、最ら好都合な方法で、すな
わち、古典的な酸触媒経路（好ましくは、室温より低い
温度からほぼ室温までの範囲の温度で濃硫酸またはトリ
フルオロ酢酸を用いる）で加水分解を行なうことにより
、容易に行なわれる。一般に、酸に触媒される加水分解
反応は、約５℃から約３０℃までの範囲のいずれかの温
度で、約５分ないし約６時間で達成される。

この反応が完了すると、次に、所望のピリド−ビリダジ
ノン酢酸最終生成物は、例えば、このようにした得た沈
殿生成物を沢過し、続いて塩基を用いて抽出した後、鉱
酸で再酸性化して所望の酸化合物を純粋な最終的な形で
得るというような、標準的な方法により、反応混合物か
ら容易に単離される。次に、必要ならば、この後者の物
質のそれ以上の精製を、適当な溶媒からの再結晶（好ま
しくは、エタノールのような低級アルカノールまたは酢
酸エチルのような低級アルカン酸エステルを用いる）に
より行なうことができる。

構造式■またはＨのＺがヒドロキシフェニル基である本
発明の化合物は、Ｚがメトキシフェニル基である相当す
る化合物から、これを、当技術分野に習熟した人々には
周知の標準法に従って単に脱アルキル化することにより
容易に製造することができる０例えば、三臭イヒホウ素
を用いると、フェニル成分上の出久−位にメトキシ基を
有する６−ベンジル−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｃｌ］ピリダジン−８−イル酢酸を合物（ｆｌｌ造
式■）を、相当する色−ヒドロキシ化合物に容易に変換
できる。さらに、Ｚがアルコキシフェニル基であり、上
記の環置換基が１個より多い炭素原子を有する低級アル
コキシ基である、構造式Ｉの本発明の特定化合物は、別
法として、相当するメトキシ化合物から、これを最初に
相当するヒドロキシ誘導体に変え、次にこの後者を、当
技術分野に習熟した人々には周知の方法で、例えば、沃
化エチルまたは臭化イソプロピルを用いて、アルキル化
することにより、製造することができる。

先に示した通り、構造式Ｉおよび■のピリド−ビリダジ
ノン酢酸最終生成物は、それ自体本発明の治療目的に使
用することができるか、またはその他に、これらは、常
法に従って、相当するその低級アルキル（Ｃ＋　　Ｃｓ
）エステル誘導体に簡単に変えることができる。本発明
のピリド−ビリダジノン酢酸の低級アルキルエステル類
は、−ａに、通常の有機法に従う酸触媒の存在における
酸の適当なアルコールとの縮きによって製造される。こ
の方法によって主工程段階においては容易に得られない
エステル類への手軽な経路が提供される。

本発明の第一工程段階において、６−置換−５−オキソ
−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ビリダジノン−イル酢酸
エステルおよび７−置換−８−オキソ−７Ｈ−ピリド［
２，３−ｄ］ビリダジノン５−イル酢酸エステル（構造
式ｒおよび■）を製造するために必要とされる非宜換ピ
リドービリダジノン酢酸エステル出発物質＜ｌ’ｌｌ造
弐■および■）はすべて、（１）公知の２，３−ピリジ
ンジカルボン酸無水物を適当なくアルコキシカルボニル
メチレン）トリフェニルホスホラン化合物と反応させて
、事実上相当する３−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］フ
ラン−１イリデン酢酸アルキルエステルおよび３−オキ
ソ−ピリド［２，３−ｃ］フラン−１−イリデン酢酸ア
ルキルエステルより成る混合物を得ること、それに続く
（２）この後者の混り物のその成分部（すなわち、先述
の各エステル）へのクロマトグラフィーによる分離およ
びその後の（３）上記の分離されたエステルを有機き成
の常法に従ってヒドラジン水和物と反応させて所望の出
発物質を形成させること、によって製造される、新規化
き物である。

これらの三つの反応段階は、この後で、本明細書の実験
の項（製造例Ａ、（＠照）に詳細に記載する。

前述の薬学的に受容できる塩基塩を製造するために、本
発明において試薬として使用するｆヒ学塩基類は、本明
ＭＪ書中に記載した、例えば、６−（５−フルオロベン
ゾチアゾール−２−イルメチル）５−オキソ−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル酢酸のような
ピリド−ビリダジノン酢酸化き物と、無毒の塩基塩を形
成するものである。これらの無毒塩基塩には、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのよ
うな薬理学的に受容できる陽イオンから誘導される塩が
ある。これらの塩は、単に前述のピリド−ビリダジノン
酢酸化合物を所望の薬理学的に受容できる陽イオンの水
溶液で処理し、その後、得られる溶液を、好ましくは減
圧下で、蒸発乾燥させることによって、容易に製造する
ことができる。別法として、これらは、この酸性化合物
の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アル
コキシドを一緒に混合し、次に得られる溶液を、前と同
様にして蒸発乾燥させることにより、製造することもで
きる。どちらの場合にも、反応の完全性および所望の最
終生成物の最大収量を確実にするために、化学量論量の
試薬を用いるのが好ましい。

作−」■ 先に示したように、本発明のピリド−ピリダジノン酢酸
ｆヒ金物は、それらの種々の糖尿病被験者の坐骨神経お
よび水晶体の両方におけるソルビトール水準を有効に低
下させる能力によって、慢性糖尿病合併症の制御のため
のアルドースレダクターゼ阻害剤として非常に有用であ
る。本明細書中に記載された、本発明の構造式Ｉおよび
■の化合物は、経口、局所および非経口投与経路のいず
れによっても投与することができる。一般に、これらの
化合物は、治療をうけている被験者の体重および状態お
よび選ばれた特定の投与経路によって種々の変化が必然
的に起こるであろうけれども、−日に、体重１ｋｇあた
り約０．５Ｂないし約２５１１の範囲の用量で投与する
のが最も望ましい。

これらの化合物は、先に示した経路のいずれによっても
、単独であるいは薬学的に受容できるキャリヤーと組み
合わせて、投与することができ、このような投与は単一
または複数用量のいずれがで実施することができる。さ
らに特定すれば、本発明の化合物は、広範囲にわたる種
々の異なった剤層で投与することができる。すなわち、
これらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤
、ハードキャンデイ、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、注射
溶液、エリキシル剤、シロップ剤、およびこれに類する
ものの形で、種々の薬学的に受容できる不活性キャリヤ
ーと組み合わせることができる。

このようなキャリヤーには、固体希釈剤または賦形薬、
無菌水性媒質および種々の無毒性有機溶媒がある。一般
に、本発明の化合物は、このような剤層中に全組成物の
約０，５重量％ないし約９０重量％の範囲の濃度水準で
存在して、所望の単位用量を与えるであろう。

経口投与用には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
およびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有す
る錠剤を、でん粉そして好ましくはじゃがいもまたはタ
ピオカでん粉、アルギン酸および特定の複合珪酸塩のよ
うな種々の崩壊剤、ならびに、ポリビニルピロリドン、
ゼラチンおよびアラビアゴムのような結き剤、とともに
使用することができる。その上、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑
剤は、しばしば錠剤化のために非常に有用である。同様
の型の固体組成物はまた、軟質で固く充てんされたゼラ
チンカプセル剤中の充てん剤として使用することもでき
：この点について好ましい材料には、また、高分子量ポ
リエチレングリコール顕も含まれるであろう。経口投与
用に水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望まれる
ときは、その中の必須の活性成分を、種々の甘味または
香味剤、着色剤または染料、そして所望ならばその上に
乳化および／または沈殿防止剤、ならびに、水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれら
の種々の組み自わせ物、と結きさせることができる。

非経口投与用には、先に列挙した相当する水溶性のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩の無菌水溶液と同様
に、ごままたは落花性油中、または水性プロピレングリ
コールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のこれら
のビリドーピリダジノン酢酸化合物（エステル類を含む
）の溶液を使用してもよい、このような水溶液は、必要
があれば、適当にＩＪ［’化されるべきであり、液体希
釈剤は最初に、十分な塩水またはグルコースを用いて等
張にされなくてはならない。これらの特定の水溶液は、
特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射に適する
。この点については、使用される無菌水性媒質はすべて
、当技術分野に習熟した人々には周知の標準法によって
容易に得ることができる。

さらに、先述のピリド−ビリダジノン酢酸化き物を、点
眼される適当な眼科用溶液（０，５−２，０π）として
、局所的に投与することも可能である。

慢性糖尿病合併症の抑制用の薬剤としての本発明の化き
物の活性は、これらが、下記の標準的な生物学的または
薬理学的試験、すなわち、（１）　それらの、単離され
たアルドースレダクターゼの酵素活性を阻害する能力を
測定すること；（２）　それらの急性にストレプトシト
シン処理された（すなわち糖尿病の）ラットの坐骨神経
におけるソルビトール集積を減少させまたは阻害する能
力を測定すること；（３）　それらの、慢性のストレプ
トシトシンに誘発された糖尿病ラットの坐骨神経および
水晶体におけるすでに上昇したソルビトール水準を逆転
させる能力を測定すること；（４）　それらの、急性ガ
ラクトース血症のラットの水晶体におけるガラクチトー
ル形成を予防または阻害する能力を測定すること、およ
び（５）　それらが、慢性ガラクトース血症のラットに
おいて、白内障の形成を遅延させ、水晶体の混濁の程度
を低下させる能力を測定すること：の１またはそれ以上
に首尾よく合格する能力によって決定される。

塩化メチレン１０１００Ｏ中の、商業的に入手可能な２
．３−ピリジンジカルボン酸無水物２９．８゜（０，２
００ｕ）および（匡吐−ブトキシ力ルポニルメチレン）
トリフェニルホスホランフ５．２ｇ（０，２００ｔ））
より成る混合物を、室温（約２０℃）で６０時間かくは
んした。この段階が完了したら、得られる反応混合物を
減圧下で蒸発させてほとんど乾燥させ、こうして得た残
留物を、その後、２．０に、のシリカゲル上のクロマト
グラフにかけ、続いて酢酸エチル中の塩化メチレンの１
：４９（体積比）溶液で溶離した。次に、分かれた溶離
剤分画を、薄層クロマトグラフィーによって注意深く監
視し、２つの異なる生成物を最後に単離した。

極性の小さい方の生成物（収量、２．０９ｇ）を、生成
物（＾）と呼び、Ｅ−またはＺ−３−オキソピリド［２
，３−ｃ’ｌフラン−１−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル［’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌｙ、２５０ＭＨｚ）
１．５　（ｓ　、　９）１）　、６．１　（ｓ　、　１
ｆ−１＞　、　７．８（ｄｄ　、、ｂ６Ｈｚ　、　ＩＨ
）　、８．４０Ｃｄｄハ；６Ｈｚ、Ｊｚ’１ｌｌｚ　、
　１１り　、９．１（ｄｄ、Ｊ＋　＝６Ｈ、Ｌ：１１１
　、　ＩＨ）　］およびＥ−３−オキソピリド［３，２
−ｃ］コツラン１イリデン酢酸ｊｅｒＬ−ブチルエステ
ル［１）（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！＊、２５０ＭＨｚ）１
．５（ｓ、９Ｈ）、６．２（ｓＩＨ）　、７．９（ｄｄ
　、Ｊ＝６１１ｚ　、　ＩＨ）　、９．０　（ｄｄ、Ｊ
、　＝６Ｈ２、１ｌｌ）　、９．２（ｄ、Ｊ’１２Ｈｚ
、ｆＨ）］の混き物（重量比１：１）として同定した。

この特定生成物は、純粋成分には分離しなかった。

極性の大きい方の生成物（収量、１４．ｂ）を、生成物
＜ｅ＞と呼び、Ｅ−３−オキソピリド［３，２−ｃ］コ
ツラン１−イリデン酢酸ｊｅｒｋ−ブチルエステルおよ
びＺ−３−オキソピリド［２，３−ｅ］コツラン１イリ
デン酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（重量比的
１　：１０）として同定した０次に、この特定生成物を
、再び、５００ｇのシリカゲル上のクロマトグラフにか
け、続いて酢酸エチル中の塩化メチレンの１＝９（体積
比）溶液で溶離することによってさらに精製した０次に
、減圧下で早期の溶離剤分画を蒸発させて、１．８ｈ（
４％）の純粋なＥ−３−オキソ−ピリド［３，２−ｅコ
ツラン−１＝イリデン酢酸Ｌｅｒｊ−ブチルエステル、
融点１１３−１１４℃、を得た０次に、このようにして
得た後の方の分画を蒸発させて、１１．５ｙ（２３１）
の純粋なＥ−またはＺ−３−オキソピリド［２，３−ｃ
］コツラン１−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
、融点１１８°Ｃ１を得た。

１１匠影 エタノール２５ｍ１に溶解させたＥ−またはＺ３−オキ
ソピリド［２，３−ｃ］コツラン１−イリデン酢酸Ｌｅ
ｒＬ−ブチルエステル（１１８℃で融解する製造例Ａの
生成物＞　１０　ｙ（０，０４モル）より成る、がくは
んした溶液に、ヒドラジン水和物１０Ｔ＠１２を滴加し
、得られる溶液を、次に、１０分間還流させた。この段
階が完了したら、次に反応混合物を真空濃縮して、エタ
ノール溶媒を除去し、その後得られる液体残留物を、水
２０社で希釈し、続いて十分な１０９６塩酸水溶液を添
加して、水溶液の最終ｐＨを、ｐＨ値約６．０に調整し
た。次に、このようにして得られた沈殿した固体生成物
を吸引濾過によって集め、続いて、恒量になるまで自然
乾燥させて、結局、８．ｈ（８５＄）の純粋な５−オキ
ソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｃｌ］ピリダジン−８−イ
ル酢酸ｔｅｒＬ−ブチル、融点１７８−１７９℃、を得
た。

又ＡｊＳ− エタノール１０ｍｅに溶解させたＥ−３−オキソピリド
［３，２−ｃ］フラン−１−イリデン酢酸Ｌｅｒｔブチ
ルエステル（１１３−１１４℃で融解する製造例Ａの生
成物）１．８５ｇ（０，００７５モル）より成る、がく
はんした溶液に、ヒドラジン水和物１．３ｍｌを慎重に
添加し、得られる溶液を、次に、１時間静かに還流させ
た。この段階が完了したら、反応混合物を、次に、真空
濃縮して、エタノール溶媒を除去し、続いて得られる′
ｌｖｊ、木残留物全残留物０ｍ／で希釈し、続いて、十
分な１０％塩酸水溶液３添加してこの溶液の最終ｐＨを
、ｐＨ値約２．０に調整した。このようにして得た沈殿
固体生成物を、吸引濾過によって集め、続いて慎重にな
るまで自然乾燥させて、結局、１．３６ｇ（６９＄）の
純粋な８−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダ
ジン−５−イル酢酸国」−ブチル、融点１８６　１８８
℃、を得た。

失ｍ カリウムＬｅｒｔ−ブトキシド２５０　ｍｇ（０，００
２２モル）を含有するＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５
．０ｊｎｌに溶解させた５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２
，３−ｄ］ピリダジン−８−イル酢酸ＬｅｒＬ−ブチル
（製造例Ｂの生成物）　５００　ｍｇ（０，００２ｔ＃
）より成ル、カ＜ハんした溶液に、室温（約２０℃〉で
、５５０す（０，００２２モル）の２−り四ロメチルー
５−トリフルオロメチルベンゾチアゾールを加え、得ら
れる反応溶液を、その後、その温度で約１６時間（すな
わち−晩）かくはんした、この段階が完了したら、次に
がくはんした反応温き物と、２０社の氷上に注ぎ、続い
てこれに十分な１０％塩酸水溶液を添加して、この最終
水溶液のｐＨを、ｐＨ値が約５．０になるように調整し
た。次に、このようにして得た沈殿した■製固木生成物
を、吸引濾過によって集め、溶離剤として塩化メチレン
と酢酸エチルとの１＝１混キ物（体積比）を用いるシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。こう
して、結局、６６０ｍｇ（６９τ）の純粋なら−（５−
トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル
）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｃｌ］ピリダ
ジン−８−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、融点１２１−１
２２℃、を得た。

天産１］− 前記と同じモル比を用いるが、２−クロロメチル−５−
フルオロベンゾチアゾールが２−クロロメチル−５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例１に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は６−（５フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル
）５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｃｌ］ピリダジ
ン−８−イル酢酸国区−ブチル、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　
Ｃ１，、２５０Ｍ　Ｈｚ）１．４（ｓ、９Ｈ）　、４．
０５（ｓ、２１１）５．８（ｓ　、２ｔｌ）、７．１　
＜ｍ　、ｉｆ（＞、７．７（ｍ　、２１１）、８．７（
＋ａ　、ＩＨ）、９．１（ｍ、１ｔｌ）であった。

犬ＪＬＬと 前記と同じモル比を用いるが、２−クロロメチル−５，
フージフルオロベンゾチアゾールが２−クロロメチル−
５−トリフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用
される反応体であることを除き、実施ｒＩＡ１に記載し
た平原をくり返した。この場合には、得られた相当する
最終生成物は、６（５，７−シフルオロペンゾチアゾー
ルー２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２
，３−ｄ］ピリダジン−８−イル酢酸ＬｅｒＬ−ブチル
、融点１３９°Ｃ１であった。

夾焦］」工 前記と同じモル比を用いるが、５−ブロモ−２−ブロモ
メチルベンゾキサゾールが、２−クロロメチル−５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例１に記載した手順をく
り返した。この場合５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３
−ｄ］ピリダジン８−イル酢酸匡吐−ブチル；Ｉ！（−
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｚ、２５０　Ｍ）（ｚ）１．４（ｓ
、９ｔｌ）、４．０＜＋、２ｆｌ）５．６５（ｓ　２Ｈ
）、７．３−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、ＩＨ
）、７．８（ｄ。

に４！Ｉｚ　ＩＨ）、８．７（ＩＩＩ、ＩＨ）、９．１
（ｍ、１ｌｌ）、であった。純粋な生成物の収量は、理
論値の８５％に上った。

叉１乳ｉ 前記と同じモル比を用いるが、４−クロロ−２−クロロ
メチルベンゾチオフェンが、２−クロロメチル−５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例１に記載した手順をく
り遅した。この場きには、得られた相当する最終生成物
は、６−（４クロロベンゾチオフェン−２−イルメチル
）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリダ
ジン−８−イル酢酸上」−ブチル、融点４．５−５０℃
、であった。純粋な生成物の収量は、理論値の５８％に
のぼった。

大ｍ 前記と同じモル比を用いるが、３−クロロメチル−５−
（２−トリフルオロメチルフェニル）１．２．４−オキ
サジアゾールが、２−クロロメチル−５−トリフルオロ
メチルベンゾチアゾールの代りに使用される反応体であ
ることを除き、実施例１に記載した手順をくり返した。

この場合には、得られた相当する最終生成物は、６−［
５−（２トリフルオロメチルフエニル）−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イルメチル］−５−オキソー６
Ｈ−ピリドＥ２．３−ｄ’Ｊピリダジン−８−イル酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル、融点９０−９２℃、であった。

純粋な生成物の収量は、理論値の５１２５にのぼった。

犬１ｊ１し 前記と同じモル比を用いるが、臭化４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジルが、２−り四ロメチル５−トリフルオロ
メチルベンゾチアゾールの代りに使用される反応体であ
ることを除き、実施例１に記載した手順をくり返した。

この場合には、得られた相当する最終生成物は、６−（
４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−６
８−ピリド［２，３−ｃｌ］ピリダジン−８−イル酢酸
ｊｅｒｔ−ブチル、融点１１７−１１９℃、であった。

純粋な生成物の収量は、理論値の９５２６にのぼった。

Ｋ誌１− かくはんした、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１０　
ｍｇ（０，００２８モル）を含有するＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１５ｍ１中に溶解させた８−オキソ７Ｈ−
ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル酢酸ｔｅｒ
Ｌ−ブチル（製造例Ｃの生成物）６３０す（０，０Ｑ２
４ｔ＊）より成る溶液に、室温（約ＺＯ℃）で、８００
　ｍｙ（０，００３モル）の臭化４−ブロモ−２−フル
オロベンジルを加え、得られる反応溶液を、その後、そ
の温度で約１時間かくはんした。この段階が完了したら
、次に、このかくはんした反応混合物を５０Ｔ＃ｌの氷
水上に注ぎ、続いて、これに塩酸水溶液を添加して、最
終水溶液のｌ］Ｈを１．Ｈ性的２．０に調整した０次に
、このようにして得た、沈殿した粗製固体生成物を吸引
濾過によって集め（収量１．０ｇ）、溶離剤として塩化
メチレンと酢酸エチルとの１：１（体積比）混合物を用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによってさらに
精製した。このようにして、結局、６００す（５６１）
の純粋な７−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
８−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄｌピリダジン−
５−イル酢酸ＲｎＩブチル、融点１２１−１２２℃、を
得た。

火ＪＬＩＬγ 前記と同じモル比を用いるが、２−クロロメチル−５−
トリフルオロメチルベンゾチアゾールが、臭化４−ブロ
モ−２−フルオロベンジルの代りに使用される反応体で
あることを除き、実施例８に記載した手順をくり返した
。この場合には、得られた相当する！に線生成物は、７
−（５４リフルオロメチルベンゾチアゾールー２−イル
メチル）８−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ダジン−５−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、融点１２４°
Ｃ１であった。純粋な生成物の収量は、理論値の４９５
′５にのぼった。

火１ぼ１１」− 水冷した濃硫酸２．０ｍｌ中に溶解させた６−（５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）
−５−オキソ−６Ｈ−ピリドＥ２．３−ｄＥ−ピリダジ
ン−８−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル６６０１１１９（０
，００１４モル）より成る溶液を、室温（約２０℃）で
５分間かくはんした後、１０ｎｌの氷水で反応を停止さ
せた。その結果、この時点で形成された固体沈殿物を、
次に、吸引濾過によって集めて、続いて１０％重炭酸ナ
トリウム水溶液で抽出した。この塩基性の水性抽出物を
、５．０＋ａｆｆｉづつの別々のジエチルエーテル２部
で洗浄した後、精製した水溶液を１０％塩酸水溶液を用
いて酸性化してｐＨ２，０として、沈殿を得た。このよ
うにして得な固体生成物を、次に、吸引−過によって回
収し、その後、酢酸エチルから結晶させて、３１０　Ｂ
（５３１）の純粋な６−（５−）−リフルオロメチルベ
ンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル酢酸、融
点１６８−１６９℃、を得た。

Ｋ１隨１１ 前記と同じモル比を用いるが、６−（５−フルオロメチ
ルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２の生成物）が、６−（５−
トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル
）−５−オキソ−６８−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジ
ン−８−イル酢酸ｔｅｒｔブチルの代りに使用される出
発物質であることを除き、実施例１０に記載した手順を
くり返した９この場合には、得られた相当する最終生成
物は、６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル
メチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピ
リダジン−８−イル酢酸、融点２１９℃、であった、純
粋な生成物の収量は、理論値の２８％にのぼった。

実ｊｌ殊ユじし 前記と同じモル比を用いるが、６−（５，７−シフルオ
ロペンゾチアゾールー２−イルメチル）５−オキソ−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｄコビリダジン８−イル酢酸Ｌｅ
ｒｔ−ブチル（実施例３の生成物）が、６−（５，７−
ジフルオロベンゾチアゾール２−イルメチル）−５−オ
キソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イ
ル酢酸ｔｅｒＬ−ブチルの代りに使用される出発物質で
あることを除き、実施例１０に記載した手順をくり返し
た。この場きには、得られた相当する最終生成物は、６
（５□７−シフルオロペンゾチアゾールー２−イルメチ
ル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄｌピリダ
ジン−８−イル酢酸、融点１９６−１９７℃、であった
、純粋な生成物の収量は、理論値の２７％にのぼった。

キン−６Ｈ〜ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イ
ル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４の生成物）が、６−
（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル
メチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピ
リダジン−８−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの代りに使用
される出発物質であることを除き、実施例１０に記載し
た手順をくり返した。この場−５−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル酢酸、融点２１
８°Ｃ１であった。

夫１匠１土 前記と同じモル比を用いるが、６−（４−クロロベンゾ
チオフェン−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｄｌピリダジン−５イル酢酸ｔｅｒｔ−
ブチル（実施例５の生成物）が、６（５−トリフルオロ
メチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキ
ソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの代りに使用される出発物質であ
ることを除き、実施例１０に記載した手順をくり返した
。この場合には、得られた相当する最終生成物は、６−
（４クロロベンゾチオフェン−２−イルメチル）５−オ
キソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｃｌ］ピリダジン−８−
イル酢酸、融点１６９−１７１℃、であった。純粋な生
成物の収量は、理論値の４０％にのぼった。

実施１ｕ−一 前記と同じモル比を用いるが、６−［５−（２＝トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［２
，３−ｄ］ビリダジノン８−イル酢酸匡」−ブチル（実
施例６の生成物）が、６−（５−トリフルオロメチルベ
ンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｄ］ビリダジノン８−イル酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルの代りに使用される出発物質であることを
除き、実施例１０に記載した手順をくり返した。この場
合には、得られた相当する最終生成物は、６−［５−（
２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イルメチル］−５−オキソ６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｄ］ビリダジノン８−イル酢酸、融点２
４０°Ｃ１であった。純粋な生成物の収量は、理論値の
４１％にのぼった。

夫１匠上り 前記と同じモル比を用いるが、６−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−５−オキソ−６Ｈ−ビリド［２，
３−ｄ］ビリダジノン８−イル酢酸Ｌｅｒｔ−ブチル（
実施例７の生成物）が、６−（５トリフルオロメチルベ
ンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６８
−ヒＩＪド［２，３−ｄ］ビリダジノン８−イル酢酸匡
」−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例１０に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、６−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−６Ｈ−ビリ
ド［２，３−ｄｌピリダジン−８−イル酢酸、融点１９
４−１９５℃、であった。純粋な生成物の収量は、理論
値の２６％にのぼった。

え１匠上り 前記と同じモル比を用いるが、７−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−８−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，
３−ｄ］ビリダジノン５−イル酢酸匡吐−ブチル（実施
例８の生成物）５００ｎ＋ｇ（０，００１１モル）が、
６−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−
イルメチル）−５−オキソ−６８−ピリド［２，３−ｄ
ｌピリダジン−８−イル酢酸ｔｅｒＬ−ブチル６００Ｂ
の代りに使用される出発物質であることを除き、実施例
１０に記載した手順をくり返した。この場合には、エタ
ノールからの１回の結晶化の後、結局、４００す（９３
１）の純粋な７−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル
）−８−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−＋（］］ピリ
ダジンー５−イル酢酸融点１９８°Ｃ）を得た。

え１九り影 下記の実施例１０−１６のピリド−ビリダジノン酢酸化
合物を各々、ザ・ジ　−　し・　　・バロジ　ル・　ミ
ス　’　−（ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＢ　１
ｏｌｏ　１ｃａｌ　　ＣｈｅｍｉｓＬｒ　）　、第２４
０巻、第８７７ページ（１９６５）に記載され、米国特
許第３，８２１，３８３号でゲイ　セスタニ（Ｋ、　５
ｅｓＬａｎｊ）外によって改良されたニス・ハイマン（
Ｓ　、　Ｈａｙｍａｎ）外の方法により、これらがアル
ドースリダクターゼの酵素活性を低下させ、または阻害
する能力について試験した。すべての場合に、使用した
基質は、ヒトの胎盤から得た、一部精製されたアルドー
スリダクターゼであった。各化合物について得られた結
果を、下に、試験された種々の濃度水準に間するそれら
の酵素活性の阻害（％）で表わす実施例１０の生成物 実施例１１の生成物 実施例１２の生成物 実施例１３の生成物 実施例１４の生成物 実施ＰＡ１５の生成物 実施例１６の生成物 ８８　　　　　８１ ９４　　　　　９１ ７５　　　　　　６５ ９３　　　　　８７ ８０　　　　　６０ ７７　　　　　　７２ ８６　　　　　７６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ I II ［式中、Ｒは、水素またはメチル基であり；Ｗは、−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−（ここでｎは、０または１である）で
   ある；かまたは ＲおよびＷは、これらが結合している中央の炭素原子と
   一緒になってＲＣＨＷを形成するときは、ビニル基を完
   成し； Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
   基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシ基またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ基であり；Ｙ
   は、酸素または硫黄であり；そして Ｚは、フェニル基、チアゾロフェニル基、トリフルオロ
   メチルチアゾロフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベ
   ンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、フェニルオ
   キサジアゾリル基、チアゾロピリジニル基、オキサゾロ
   ピリジニル基、イミダゾピリジニル基、トリアゾロピリ
   ジニル基またはインドリル基であり、ここで上記フェニ
   ル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、
   ベンゾチアゾリル基およびフェニルオキサジアゾリル基
   は、各々、場合により、ベンゼン環上で２個までの同一
   または非同一置換基により置換されている。（但し、上
   記の同一置換基は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
   メチル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基およびＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルコキシ基から選択され、そして上記の非同一置
   換基は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、
   メチル基、メトキシ基およびヒドロキシ基から選択され
   る）］ の化合物またはそのＣ＿１−Ｃ＿６アルキルエステル誘
   導体、または上記酸の薬理学的に受容できる陽イオンと
   の塩基塩。 ２、Ｚがフェニル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、
   ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−
   ２−イル基またはフェニル−１，２，４−オキサジアゾ
   ール−２−イル基（これらの基は各々、場合により、ベ
   ンゼン環上で置換されている）である式 I またはIIの
   酸である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、ＲおよびＸが、各々水素であり、Ｙが酸素であり、
   Ｗが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ここで、ｎは０である）で
   あり、そしてＺが環置換されたフェニル基である式 I
   またはIIの、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｚが４−ブロモ−２−フルオロフェニル基である、
   特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、ＲおよびＸが各々水素であり、Ｙが酸素であり、Ｗ
   が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ここでｎは、０である）であ
   り、そしてＺが、環置換されたフェニル−１，２，４−
   オキサジアゾール−３−イル基である式IIの、特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ６、ＲおよびＸが、各々水素であり、Ｙが酸素であり、
   Ｗが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ここでｎは０である）であ
   り、そしてＺが環置換されたベンゾチオフェン−２−イ
   ル基である式IIの、特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。 ７、ＲおよびＸが各々水素であり、Ｙが酸素であり、Ｗ
   が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ここでｎは０である）であり
   、そしてＺが環置換されたベンゾオキサゾール−２−イ
   ル基である式IIの、特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。 ８、ＲおよびＸが各々水素であり、Ｙが酸素であり、Ｗ
   が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ここでｎは０である）であり
   、そしてＺが環置換されたベンゾチアゾール−２−イル
   基である式IIの、特許請求の範囲第２項に記載の化合物
   。 ９、Ｚが５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル基ま
   たは５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イ
   ル基である、特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０、ｔ−ブチルエステルである、特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。