WO1981003330A1 - Derives de la cysteine et leur production - Google Patents

Description

明 細 凳明の名称

シ ステ ィ ン誘導体およ びその製法 技 術 分 野

本発明は肝臓疾患治療薬と して有用 シ スティ ン誘 導体およびそれ らの製法に関する も のである。 背 景 技 術

肝臓は体内最大の単一臓器で、 糖質 、 脂質、 蛋白質、 ア ミ ノ 酸の代謝を始め、 胆汁産生、 解毒、 異物処理、 ホ ル モ ン の調節、 血液凝固作用物質プ 口 ト ロ ン ビ ン の 生成、 各種生体構成要素 （ 脂肪、 グ リ コ 一 ゲ ン 、 蛋白 質、 ビ タ ミ ン る ど ） の貯蔵な ど数える ヒ / 0 を越え る機能を持っている と言われて る。 こ の よ う に精密 で均衡の とれた機能を有する肝臓は、 自 己修復能力が 大き く 、 機能障害を起 した場合、 自'然治ゆ-が期待でき る臓器ではあるが、 ア ル コ ー ル 、 栄養不良、 ウ ィ ル ス 感染、 薬物、 毒物、 胆管閉塞、 肝循環系の障害 ど種 種の因子に よつて急性的に、 又は慢性的に障害を受け る こ とがあ j 、 それは脂肪肝、 薬物中毒性肝朦疾患、 薬剤過敏性肝疾患、 ア ル コ ー ル肝炎、 ウ ィ ル ス肝炎、 う つ血性肝炎、 胆汁 う っ滞に よ る肝障害、 黄疽、 それ らの終末像と しての肝硬変る どの病気 と して現われる c これ らの肝疾患が生 じた場合、 薬剤投与に よ ]? 肝実 質細胞の修復の促進、 種 々肝障害誘因因子か らの防禦 によ る肝細胞め損傷の輊減を計る こ と に よ ]9 、 その機 > 能障害か らの回復を早める こ と、 及び悪化を抑制する こ とができ る。

本発明者 らは、 特定の シ ス テ ィ ン誘導体がその 目的 に有効である こ と を見出 し、 本発明に到達 した。

' 発明の開示

0 本発明の要旨は、 (1) 一般式 （I)

,

R¹ SCH CHCON ( I )

I ヽ R³

NHR

( 式中、 R¹ はメ チ ル基ま たはェ チ ル基を表わ し、 が およ び は水素原子ま たは炭素数 / 〜 έ の低級 ア ル キ ル基を表わすか、 R² および の一方がア ミ ノ 基、 モ ノ メ チ ル ァ ミ ノ 基、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ 基ま は水酸基であ ]? 、 他方が水素原子ま たは炭素数 / 〜 έ の低級ア ル キ ル基を表わすか、 と が が一緒に なってア ル キ レ ン鎖も し ぐはへテ ロ 原子を含むア ル キ レ ン鎖を表わ し、 窒素原子と共に環を形成 してい て も よ い。 R⁴ は水素原子ま たはァ セ チル基 を表わ す。 ）

で示される シ ステ ィ ン誘導体、 (2) —殺式 （II) '

B.¹ SCH CHCOOR⁵

(Π)

NHR⁴

〔 式中、 ， は一般式 （I) における と 同義と し、

R⁵ はメ チ ル基ま たはェ チ ル基 を表わす。 〕

で示される シ ス テ ィ ン ア ル キ ル エ ス テ ル類 と、 一般 式 （no

NH (I)

〔 式中、 が およ び R³ は一般式 （1) における と 同義 とする。 〕 '

で示されるア ミ ノ化合物と を反応させる こ と を特徵 とする前記一般式 （I) で示される シ スティ ン誘導体 の製法、

(3) 一般式 （IV)

R^CHaCHCOOH

(IV)

NHR⁵

( 式中、 R¹ は一般式 （I) における と 同義で あ ]?

"ίϋ A

0.MPI 一

はァ ミ ノ基の保護基を表わす。 ）

で示される S — ア ル キ ル シ ス テ ィ ン類又はそれらの 反応性誘導体 と、 一般式 （Π0

NH (I)

( 式中、 および R³ は一般式 （ I ) における と 同義 とする。 ）

で示されるァ ミ ノ化合物 と を反応させ、 次いでア ミ ノ基の保護基を脱離させ、 さ らに必要に応 じて中和 する こ とを特徴とする一般式 （la)

NH,

〔 式中、 R¹ , およ び R³ は"^般式 と 同義であ る。 〕

で示される シ スティ ン誘導体の製法'、 (4) 一般式

R¹ S CH₂ CHC00H

(V)

NHC0CH,

〔 式中、 R¹ は 般式 （I) における と 同義とする。 〕 で示される S 了 ノレ キ ノレ ー N — ァ セ チ ノレ ー シ ス テ ィ

0ΜΡΙ

' 7 ン類ま たはそれ 'らの反応性誘導体と 、 前記一般式

(I) で示される ア ミ ノ化合物と を反応させる こ と を

特徵と十る前記一般式 （I ) で示される シ スティ ン誘

導体の製法、 ' '

に存する。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明に係わる化合物は前記一般式 （I ) で示される

シ ス テ ィ ン誘導体である。

—般式 （I ) に おいて 、 R¹ は メ チ ル 基 ま たは ェ チ ル

基を表わす。 が およ び は、 水素原子ま たは メ チ ル、 ェ チノレ 、 プ ロ ピノレ 、 フ*チノレ 、 ベ ン チノレ 、 へ キ シノレ等の

炭素数 / 〜 έ の低級ア ル キル基を表わすか、 お よ

び の一方がア ミ ノ 基、 モ ン メ チ ル ァ ミ ノ 基 、 ジ メ

チ ル ァ ミ ノ 基ま たは水酸基であ j 、 他方が水素原子ま

たは炭素数 / 〜 の低級ア ル キ ル基を表わすか、 R²

と 一緒にな って テ ト ラ メ チ レ ン 、 ペ ン タ メ チ レ

ン等のア ル キ レ ン鎖、 j 一チアーテ ト ラ メ チ レ ン 、 3

ー ァザ一 ペ ン タ メ チ レ ン 、 J 一 才 キ サ一 ペ ン タ メ チ レ

ン等の硫黄原子、 窒素原子、 酸素原子等のへテ ロ原子

を含むア ル キ レ ン鎖を表わす。 ， が およ び R³ は同

—でも 、 ま た相互に異つていて も よ い。

一般式 （I ) で示される シ スティ ン誘導体と しては、

例えば次の よ う な化合物が挙げ られる。

( ! ) S — ア ル キ ル シ ス テ ィ ン ア ミ ド類

0.V.PI ゝ \v;po

1 D ，r ン ―

S — メ チ ノレ シ ス テ ィ ン ア ミ ド 、 S — メ チ ノレ シ ス テ イ ン メ チ ル ア ミ ド 、 S — メ チ ル シ ス テ ィ ン ェ チ ル ァ ミ ド 、 S — ェ チ ノレ シ ス テ ィ ン ジ メ チ ノレ ア ミ ド 、 N — ( S — メ チ ノレ シ ス テ ィ 二 ノレ ) 一 ァ ゼ チ ジ ン 、 N — ( S — メ チ ノレ シ ス テ ィ 二 ノレ ) 一 ピ ロ リ ジ ン 、 S — ェ チノレ シ ス テ ィ ン ア ミ ド 、 S — ェ チ ノレ シ ス テ ィ ン メ チ ノレ ア ミ ド 、 S — ェ チ ノレ シ ス テ ィ ン ェ チ ノレ ア ミ ド 、 S ー ェ チ ノレ シ ス テ ィ ン プ ロ ピノレ ア ミ ド 、 s — ェ チ ノレ シ テ ィ ン ブ チ ノレ ア ミ ド 、 S — ェ チ ノレ シ ス テ ィ ン ペ ン チノレ ア ミ ド 、 S — ェ チ ノレ シ ス テ ィ ン へ キ シ ノレ ア ミ ド、 S — ェ チ ノレ シ ス テ ィ ン ジ メ チ ノレ ア ミ ド 、 S — ェ チ ノレ シ ス テ ィ ン メ チ ノレ エ チ ノレ ア ミ ド、 s — ェ チ ノレ シ ス テ ィ ン ジ ェ チ ノレ ア ミ ド 、 N — ( S — ェ チ ノレ シ ス テ ィ - ル ） 一 ァ ゼ チ ジ ン 、 N — ( S — ェ チ ル シ ス テ ィ 二 ノレ〕 — ピ ロ リ ジ ン 、 — ( S — ェ チ ル シ ス テ ィ 二 ノレ ) 一 ピぺ リ ジ ン.

等が挙げられる。

これ らの S — ア ル キ ル ス テ イ ン ア ミ ド'類は塩と し て用いる こ と も でき る。 たとえば、 塩酸、 硫酸等の無 機酸およびマ レ イ ン酸、 フ マ ル酸、 コ ハク酸等の有機 酸との無毒性塩が挙げ られる。

(ii) s — ァ ノレ キ ノレ 一 N — ァ セ チ ノレ ー シ ス テ ィ ン ア ミ ド s メ チ ル ァ セ チ ノレ ー シ ス テ ィ ン ァ K S — メ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ノレ ， シ ス テ ィ ン メ チ ノレ ア ミ ド、 S — メ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ノレ ー シ ス テ ィ ン ェ チ ル ア ミ ド 、 S — メ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ノレ 一 シ ス テ ィ ン プ 口 ピノレ ア ミ ド 、 S — メ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ル ー シ ス テ . イ ン ブ チ ル ア ミ ド 、 N — ( S — メ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ノレ 一 シ ス テ ィ 二 ノレ ) 一 ピ ロ リ ジ ン 、 N — ( S — メ チ ル ー ： N — ァ セ チ ノレ 一 シ ス テ ィ 二 ノレ チ ア ゾ リ ジ ン 、

S — ェ チ ノレ 一 N — 了 セ チ ノレ 一 シ ス テ ィ ン 了 ミ ド、 S — ェ チ ノレ ー N — ァ セ チ ノレ 一 シ ス テ ィ ン メ チ ノレ ア ミ ド、 S — ェ チ ノレ ー N — 了 セ チ ノレ 一 シ ス テ ィ ン ェ チ ノレ ア ミ ド、 S — ェ チ■ノレ 一 ] Si — ァ セ チ ノレー シ ス テ ィ ン フ。 口 ピ ル ア ミ ド 、 S — ェ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ノレ 一 シ ス テ ィ ン プ チ ノレ ア ミ ド 、 N — ( S — ェ チ'ル ー N — ァ セ チ ル ー シ ス テ ィ - ル ） 一 ピ ロ リ ジ ン お よ び N — ( S — ェ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ノレ ー シ ス テ ィ 二 ノレ 、 — チ ア ゾ リ ジ ン、 S — メ チ ノレ 一 ； N — ァ セ チ ノレ シ ス テ ィ ニ ノレ ヒ ド ラ ジ ン、 N — メ チ ノレ 一 N — ( S — メ チ ノレ ー N — ァ セ チ ル シ ス テ ィ ニ ル ） 一 ヒ ド ラ ジ ン 、 N — （ S — メ チ ル 一 Ν ·— ァ セ チ ノレ シ ス テ ィ 二 ノレ ) — '— メ チ ノレ 一 ヒ 卜、 ラ ジ ン、

Ν — メ チ ノレ ー Ν — ( S — メ チ ノレ 一 Ν — 了 セ チ ル シ ス テ ィ 二 ノ ) 一 N'— メ チ ル ヒ ド ラ ジ ン 、 Ν — ( S — メ チノレ ー Ν — ァ セ チ ノレ シ ス テ ィ 二 ノレ ) ― Ν' , Ν'— ジ メ チ ル ー ヒ ド ラ ジ ン 、 ： Ν — ( S — メ チ ノレ ー Ν — ァ セ チ ノレ シ ス テ ィ 二 ノレ ) 一 ヒ ド ロ キ シ ノレ ア ミ ン 、 Ν — メ チ ノレ

O.V.P1 — N — ( S — メ チノレ 一 N — ァ セ チ ノレ シ ス テ ィ 二 ノレ ) ー ヒ ド ロ キ シノレ ア ミ ン

が拳げ られる。

これらの化合物には D ， L —およ び D L 体が存在する - が通常は L 体又は D L 体が用い られる。

本発明者 らは上記一般式 （ I ) で表わされる化合物が 肝細胞を賦活 し、 肝臓が有する糖質代謝、 解毒 （ 例え ばア ル コ ー ル解毒 ） 作用、 胆汁、 も し く は胆汁酸の生 成並びに分泌 （' 利胆作用 ） どの機能を賦活させる利 用を有する こ と を見い出 した。

又本発明者 らは上記一般式 （I ) で表わされる化合物 が既に障害を受けている肝に作用 して当該障害を輊減 又は除去する薬理作用を有する こ と を見い出 した。

更に本発明者 らは上記.一般式 （ I ) で表わされる化合 物が肝機能を ある種の障害又は負担か ら保護する薬理 作用を有する こ と を見い出 した。

中毒性肝障害、 肝炎あるいは脂肪肝は種 々 の原因に よって発症するが、 主る病変は肝細胞壊死、 間葉系の 反応あるいは脂肪の貯留である。 '

壊死の特徴はその原因に よって異 ¾ ]9 、 小葉中心性、 小葉周辺性及び小葉散在性壊死に分ける こ とができ る。

これらの病変は実験室的には次の様る薬物を被験動 物に投与する こと に よって病態モ デ ルを作る こ とがで き る。

O P1 1P0 - — 小葉中心性壌死は四塩化炭素、 チ 才ァセ ト ア ミ ド、 ク ロ ロ ホ ソレ ム 、 ブ ロ モ ベ ン ゼ ンに よって引 き起す こ と ができ る。

小葉周辺性壌死はァ リ ル ア ル コ ー ルに よって弓 すこ とができ る。

間葉系反応を伴った小葉散在性壊死は D — ガ ラ ク ト ー ス ァ ミ ンによって引 き起すこ とカ でき る。

又脂肪肝の病態モデルは四塩化炭素、 ェ チォ ニ ン に よって作る こ とができ る o

これ ら急性、 亜急性 ¾)るいは慢性の肝臓障害は終末 像と しての肝硬変 と な る こ とが知 られて居 j 、 例えば 実験室的には被験動物への四塩化炭素の長期間反復投 与に よつて肝硬変の病態モデル を作る こ とができ る。

本発明の化合物は実験動物肝炎の作成時に細胞膜の 安定化、 ラ ジ カ ル消去効果、 抗酸化効果に よ る生体内 チオ - ル化合物の保護、 チ才 ー ル化合物と して様々 の 肝臓内酵素の賦括化を通 して肝臓障害に対する有効な 効果を有する こ とが判明 した

た とえば

① 小葉中心性壊死を伴 う 肝障害の治療 （ 予防輊減を 含む以下同 じ ） 作用

② 小葉周辺性壌死を伴 う 肝障害の治療作用

③ 小葉散在性壊死に間葉系反応を伴 う 肝炎の治療作

用 - 3 i 4

_ 0ΛΊΡΙ ④ 脂肪肝の治療作用

® 肝硬変の治療作用

© 中毒性肝障害の治療作用

⑦ う つ血肝の治療作用

® 胆汁及び胆汁酸の分'泌促進作用 （ 利胆作用 ）

® 金属塩 （ セ レ ニ ウ ム塩、 カ ド ミ ウ ム塩 ）' に よ る 中 毒症'状の輊減作用

等の効果が認め られる。

この よ う に本発明の化合物は急性肝炎、 慢性肝炎等 の肝疾患、 薬物中毒で肝の実質細胞の数又は機能が減 少 した際のその再生又は新生を促進させ、 本来の肝臓 の機能を回復させる 目 的の肝機能回復剤あるいは肝機 能刺戟剤 と ¾ ] 、 人間および動物の肝疾患治療剤 と し て有用である。

すなわち本発明に よれば、 一般式 （I ) で表わされる 化合物は脂肪肝、 ア ル コ ー .ル 性肝炎、 肝炎、 中毒性肝 障害、 う つ血肝、 胆汁 う っ滞性肝障害、 あるいはそれ らの終末像である肝硬変の治療剤 と して使用する こ と ができ る。

本発明の化合物は組織病理学的所見に よれば肝臓の 小葉中心性壊死、 小葉周辺性壊死並びに間葉系反応を 伴った小葉散在性壊死に起因する肝障害の治療作用を 有する。 したがって こ の よ う ： ¾壊死を伴 う 人間や動物 の肝臓疾患治療剤 と'して有用である。 本発明の化合物は肝細胞を賦活 し、 肝臓における胆

汁及び胆汁酸の分泌、 糖質代謝、 ア ル コ ー ル どの肝

毒性物質の解毒 ¾ どの機能を賦活させる作用を有する

ので、 人間や動物の利胆剤あるいは黄疽治療剤 と して

有用で ¾)る。

本発明化合物を肝疾患治療剤 と して使用するには、

目的 とする薬効を得るに都合の よ い形で使用する。 本

発明化合物は、 そのま ま の状-態で肝疾患治療剤と して

使用 し う る し、 ま た製藥上の慣習に従って、 製藥的に

許容 し得る希釈剤 と組成する こ と も 、 さ らに他の薬理

作用物質と組成する こ と も 可能である。

本発明化合物を含む医薬 ( 以下 「本発明医藥」 とい

う ) は、 投薬量単位形に組成された状態で も提供き

れ う る

本発明医薬は経口的に、 ま た非経口的に適用され う

る o 口的投与は、 舌下投与を含む。

本発明医薬が提供される形態 と しては、 経口投与用

には例えば散剤、 顆粒、 錠剤、 糖衣錠、 ピ ル 、' カ プ セ

ル、 液剤等、 非経口投与用には例えば座剤、 懸濁液、

液剤、 乳剤、 ア ン プ ルおよび注射液等が挙げ られる。

勿論これ らを組み合わせた形態で も提供し う る。

本発明医薬において、 本発明化合物は一般に . /

〜 I 0 重量 含ま れる。

本発明化合物 と組成 し う る希釈剤は、 固体、 半固体

I ο,ν.ρι 、 W;PO — および液体のいずれで も よ く 、 例えば賦形剤、 増量剤， 結合剤、 湿潤化剤、 崩解剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 分 散剤、 緩衝剤、 矯味剤、 矯臭剤、 色素、 香料、 保存剤、 溶解補助剤、 溶剤被覆剤、 糖衣剤およ び力 プセ ル等が 挙げられる。 勿論これ らの希釈剤を二種以上併用する こ と も でき る。 希釈剤 と しては、 例えば水 ： ゼ ラ チ ン

： 乳糖、 グル コ ー ス等の糖類 ： と う も ろ こ し、 小麦、 米、 ァ ロ ウル ー ト 、 澱粉等の澱粉類 ： ス テ ア リ ン 酸等 の脂肪酸 ： ステア リ ン酸カ ル シ ウ ム 、 ステア リ ン酸マ グ ネ シ ゥ ム等の脂肪酸塩 ： タ ル ク ： 植物油 ： ス テ ア リ ノレ ア ノレ コ ー ノレ 、 ベ ン ジ' ノレ ア ノレ コ 一 ノレ 、■ ポ リ ァ ノレ キ レ ン グ リ コ ー ル等のア ル コ ー ル ： ^ ガ ム ： 石、油、 ミ ネ ラ ル油 等の油 ： 生理食塩水 ： デキ ス ト 口 ー スま たは類似の糖 類溶液等が挙げられる。

本発明医薬は、 常法に よ 製造する こ とができ る。 例えば、 本発明化合物を希釈剤 と混合 して顆粒と し、 次いでその組成物を希釈剤と混合 して錠剤 と した ]? 、 同様に して顆粒化、 粉末包装も行い う る。 これ らの力 プセ ル 、 錠剤、 顆粒、 粉末は一般的に 〜 / 0 重量 1 、 好ま し く は《2 〜 / 0 重量 の本発明化合物を 含む。

経口投与の液剤の場合、 〜 / 重量 の本発明 化合物を含む懸濁液ま たはシ ロ ッ プが よい。

非経口投与剤は通常無菌 と し、 ま た必要に応 じて血 液と等張 とする。

注射用の適当 な溶剤 と しては、 滅菌水、 塩酸 リ ドカ イ ン溶液 （ 筋肉内注射用 ） 、 生理食塩水、 ぶ ど う糖、 静脈内注射用液体、 電解質溶液 （ 静脈内注射および点 滴用 ） 等が挙げ られる。 これ らの注射液の場合には、 通常 . 〜 《2 重量 、 好ま し く は / 〜 / 重量 の 本発明化合物を含むよ う にする こ とが よ い。

本発明医薬の投与量は対象の種 （ ヒ ト であるか、 動 物であるか ） 、 年令、 性別、 体重、 感受性差、 投与方 法、 投与の時期 · 間隔、 病状の程度、 体調、 医薬製剤 の性質 · 調剤 · 種類、 有効成分の種類 ¾ どを考慮 して、 医師に よ ] 9 決定される。 .

動物 対象 と して有効結果を得るためには、 活性成 分と して、 経口的投与の場合、 体重 / ¾当 / 日 に 0 , / 〜 S 0 0 、 好ま し く は / 〜 / 0 0 、 非経口投 与の場合、 0.0 / 〜 c2 S 0 、 好ま し く は ./ 〜 J

の範囲が有利である。

人間を対象 とする場合の有効結果を得るえめの薬量 は、 動物での有効藥量か ら感受性差並びに安全性な ど を考慮 して、 例えば次の薬量範囲が有利である。 経口 的投与の場合体重 / / 日 当 0. 1 〜 5 0 、 好ま し く は . 〜 W、 非経口的投与の場合、 体重 / I 日 当 0.0 / 〜 / ク （9 ^好ま し く は ./ 〜 =2 ^ W o 勿論、 前述の条件次第では上記の最小量 よ ]? 少ない 量であって も十分の こ と も あ ！） 、 ま た上記の最大量を 超えて投与する必要の生ずる こ と も ある。

お、 大量投与の場合、 / 日数回に分けて投与する のが好ま しい。

本発明に係わる化合物 （ I ) は例えば前記 した様 方 法で製造する こ とができ る。 その方法を列挙する と次 の通 ]5 である。

I ) s — ア ル キ ル シ ス テ ィ ン ア ミ ド類

—般式 （IV) で示される s — ア ル キ ル シ スティ ン類 において、 は、 例えば t — ブ チ ル 才 キ シ カ ル ボ二 ノレ基、 t — ア ミ ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 ベ ン ジ ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基'、. p — 二 ト 口 べ ン ジ ノレ 才 キ シ 力 ノレ ボ ニ ノレ基、 p — メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 基等のハ。 ラ置換べン ジ ル 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基等のァ ミ ノ基の保護基である。 これ らのァ ミ ノ基の保護基 は、 例えば塩化水素や臭化水素な どの酸に よって脱 離させ う る も のが好ま しい。 本発明に係わる化合物 が含硫ア ミ ノ酸であるので、 接触的水素化に よって 脱離させるア ミ ノ基の保護基は好ま し く い。

S — ア ル キ ル シ スティ ン類の反応性誘導体と して は、 た とえば、 アルキ ル炭酸混合無水物等の混合無 水物、 酸ク ロ リ ド等があげられる。 これら反応性誘 導体は必ず し も単離、 精製される必要は い。 たと えば、 前記一般式 （IV) で示される s — ア ル キ ル シ ス

ΟΛΙΡί 、 つ 0 ティ ン類 と ク 口 ロ ギ酸ア ル キ ルま たは塩ィ匕チ才 ニ ル を反応させて得 られるア ル キ ル炭酸混合無水物ま た は酸ク ロ リ ドは単離、 精製される こ と な く 使用され 得る。 '

—般式 （IV) で示される s — ア ル キ ル シ ス テ ィ ン類 と、 一般式 （DO で示されるァ ミ ノ化合物と の反応の 際、 通常はァ ミ ノ化合物を過剰に用いる。

反応は通常 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ジ メ チ ル ァ ニ リ ン 等の塩基の存在下 ァ セ ト ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 、 ク ロ 口 ホ ル ム、 ジク ロ ロ メ タ ン 、 へ キ サ メ チ ル ホ ス ホ ノレ ア ミ ド等の 有機溶媒、 これ らの混合溶媒ま たは これ ら有機溶媒 と水 と の混合溶媒中、 室温ま たは冷却下行われる。

応後は、 常法に よ ]9 ァ ミ ノ基の保護基を脱離さ せ、 必要に応 じて前記 した様 酸で中和すれば目 的 とする化合物.を得る こ とができ る。

—般式 （D ) で示される s — ア ル キ ル シ スティ ン ェ ス テ ル類 （ ： H ) と、 一般式 （M) で示される ア ミ ノ化合物との反応の際、 通常はア ミ ノ化合物を過剰 に用いる。

反応は、 通常 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等の有機溶 媒中、 ま たは無溶媒で室温ま たは冷却下行われる。

反応後は、 必要に応 じて前記 した様 酸で中和す れば、 目 的 とする化合物を得る こ とができ る。

0Λ:ΡΓ WiFO ヾ 、一 _τη， S — ァ ノレ キ ノレ ー N — ァ セ チ ノレ 一 シ ス テ ィ ン ア ミ ド

/ S — ア ル キ ル一 ] Si — ァ セ チ ル ー シ ス テ ィ ン ア ミ ドは S — ァ ノレ キ ノレ ー N — ァ セ チノレ シ ス テ ィ ン ア ル キ ル エ ス テ ル類 （D ) と一般式 （IE) で示される ア ミ ノ化合物の反応に よって製造する こ とができ る。

S — ァ ノレ キ ノレ一 N — ァ セ チ ノレ シ ス テ ィ ン ァ ノレ キ ノレ エ ス テ ル （H ) に対 し、 ァ ミ ノ化合物 （II ) は通常過 剰に用い られる。

反応は通常、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等の有機 溶媒中、 。 〜 °cの温度で行われる。 反応時間 は通常 / 時間〜数 日 である。 - ) {\ ) S — ノレ キ ル一 N — ァ セ チ ル シ ス テ ィ ン (V) と一般式 （ΠΙ) で示されるァ ミ ノ化合物の縮合反 応に よ 製造する こ とができ る。 その場合、 脱 水縮合剤を用いるのが普通であ ！） 、 通常 N， N'— ジ シク ロ へ キ シノレ 力 ノレ ボ ジ ィ ミ ド、 / 一 シ ク ロ へ キ シノレ 一 ό¹ 一 ( ^ 一 ジ-ェ チノレ Γ ミ ノ シク ロ へ キ シ ノレ ) カ ノレ ボ ジ イ ミ ド 、 . / — ェ チノレ一 J — ( J — ジ ェ チノレ ア ミ ノ プ ロ ピノレ ) カ ル ボ ジ ィ ミ ド ¾ どを用いる こ とができ る。 反応は通常 ジク ロ ル メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム等の有機溶媒中で室 温又は冷却下に行われる。 S — ア ル キ ル一 N — ァ セ チ ル シ ス テ ィ ン と一般式 （BI) で示される ァ ミ ノ化合物と脱水縮合剤のモ ル比はほ / ：

： / である。

(ii) s — ア ル キ ル 一 N — ァ セ チ ル シ ス テ ィ ン の反

応性誘導体 と、 一般式 （m;) で示される ア ミ ノィ匕 · 合物の反応に よ ] 製造する こ とができ る。

S — メ チ ル一 Ν — ァ セ チ ル シ ス テ ィ ン の反応性 誘導体と してはた とえばア ル キ ル炭酸混合無水 物等の混合酸無水物、 酸ク ロ リ ド等が挙げ られ る。 これ ら反応性誘導体は必ず し も単離精製す

'る必要はな く 、 反応混合物のま —般式 （no の

ア ミ ノ化合物と の反応に使用する こ とができ る。

こ の反応におい て 、 S — ア ル キ ル 一 Ν — ァ セ チ ル シ スティ ン と ア ミ ノィヒ合物 （ΠΙ) のモ ル比は通 常ほぼ / ： / である。 反応は通常 ト リ エチ ル ァ ミ ン、 ジメ チルァニ リ ン-等の塩基の存在下、 ァ セ ト ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム 了 ミ ド 、 ク ロ ロ ホ ノレ 厶 、 ジク ロ ノレ

メ タ ン 、 へ キ サ メ チ ル ホ ス ホ ル ア ミ ド等の有機

溶媒、 これ らの混合溶媒、 又は これら有核溶媒

と水と の混合溶媒中、 室温又は冷却下に行われ

る ο

) S —アルキ ル シ ス テ ィ ン又はその塩又はそれ ら の反応性誘導伴と一般式 （DI) で示されるァ ミ ノ化

合物を反応させる こ と に よって得 られる、 一般式

0MPI ク '_Λ 。 ソ が

R¹ S CH₉ CHC ON ル シ ス

\ で示される S — ア ル キ

R³

テ ィ ン誘導体又はその塩 と、 酢酸 も し く はその反 応性誘導体を反応させる こ と に よって製造する こ とができ る。

上記の反応において、 遊離の カ ル ボ ン酸 （ s — アル キル シ ス テ ィ ン又はその塩 ； 酢酸 ） を反応さ

' せる場合は =2) 0)の方法、 カ ル ボ ン酸の反応性誘導

体を利用する場合は (ϋ)に述べた方法で行 う こ とができ る。.

以上述べた反'応に よって得 られる S — ア ル キ ル一 N — ァ セ チル ー シ ス テ ィ ンア ミ ド類は有機化学の常 法に よ ]?溶媒抽出、 洗浄、 溶媒留去、 過、 再結晶、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 等の操作に よ ]；) 十分精製 する こ とができ る。 ' - 発明を実施するための最良の形態

以下に製造例および実施例を挙げて、 本発明を更に 詳細に説明するが、 本発明はその要旨を超えるい限 ]? 以下の実施例に よ 限定を受ける も のでは い。

実施例 /

S — メ チノレ 一 L 一 シ ス ティ ン メ チノレ エス テ ノレ / f . 3 ？ にア ン モ ニ ア ガ ス飽禾口の メ タ ノ ー ル 《 0 m を力 Qえ、

ΟΛΪΡΙ * 氷冷下、 さ らに / 時間ア ン モ ニ ア ガ スを通 じた。 室温 で "？ 日放置後、 ア ン モ ニ アを溶媒と と も に留去 し、 黄 色の固体と して、 S — メ チル ー L — シ ス テ ィ ンア ミ ド I 0.9 ？ を得た。

m. p. 7 〜 έ 。G ( 分解 ）

I R Ccui~ⁱ ) KBr 3 ^ 00 , 3200 , 3000 , / ί & ^ ,

/ 320 , / 200 NMR( / O O EZ ) ppm DMSO— d₆ H , r ， S ， /CH-NH₂ ) 2. OS 3 E , S , CH。一S— ) 〜 82 ( 2B , A B X タイ ブの A B咅 分、

J .20〜3.33 / Η', A B Xタ イ ブの X部分、

一 S— CH₂ -CH ) 7. o2 ( / H ，. S ， -CONH₂ )

7.3έ ( / H ，'S ， -C0NH₂ ) 実施例 《

S — メ チ ル一 L — シ ス テ ィ ン ア ミ ド / .？ f を少量 の メ タ ノ ー ル に溶解 し、 塩化水素ガ スを通 じた。 析出 した結晶を ^別 し、 メ タ ノ ー ル で洗浄、 乾燥後、 S — メ チル ー L — シ ス テ ィ ン ア ミ ド塩酸塩の結晶 を 得た。 （ 収率 ）

CH₃SCH₉CHC0NH₂

ΝΗ。 ·

'BU EAU O PI

、U ₀ ^ 元素分析（重量 ) C H N

C₄H„0N₂S と しての 2S . / ^ L _t S

計算値

分 机 値 2S . 38 6. / I S m. p. oZ J J .ひ 〜 《2 =2 <3 · 7 °〇 分解 )

I R (cm ¹ ) Br 3 ^ 00 , / ί 6 S , / 320 , / 200

NMR( / OOU z ) ppm DMS0-d_a

«2. / ( J H， S ， CH。一 S— )

2. ? 7 ( 2 Ή. , IDT . δ. , J =έ, , -S-CH₂ -CH^ ) '

.7=2 ( / H , t , J = έ , -S- CH₂一 CH )

7. ( / H， S ， -C0NH₂ )

/ ? ( / H， S ， -C0NH₂ ) ·

' ( J fi， r . S ， CH—丽₂ · HC )

実施例

S — メ チ ル一 N — t — ブ チ ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 L — シ スティ ン に 3 9 ( c2 5" . o2 mmole ) をテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 7 m に溶解 し、 これに ト リ エチ ルア ミ ン

^ . / ε mS ( 3 0 mmole ) を力 Bえた。 ― / 。 Gに冷却 し て、 ク ロ ソレギ酸ィ ソ ブチノレ 3. ^ π& 3 0 m mole ) を 滴下 し、 この温度で 《2 分間攪拌 した。 一 ク °Cに冷 却後、 7 ェ チ ノレ ア ミ ン水溶液 ( mmole ) を一度に加え氷冷下、 >? 時間攪拌 した。 炭酸水素 ナ ト リ ゥ ム水溶液 ^を加え、 分液 し、 水層を酢酸 ェ チ ル ？^で抽出 した。 有機層を合わせこれを 1o UKど 4 0 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 J 0 £、 飽和塩化ナ ト リ ゥ ム水溶液 J 77^ 、 / ク ク -ェ ン酸水溶液 J m 、 S °h 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 ？ 0 mi 飽和塩化ナ ト リ ゥ ム水溶液 ³ で洗い、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾

した。 溶液を減圧濃縮する と結晶が析出 したの でこれ を酢酸ェ チ ル ー _η — へ キ サ ン力 ら再結 した。 _s ー メ チ ル一 N — ブ チル 才 キ シ カ ル ボ 二 ル ー L — シ ス テ ィ ン ェ チ ル ア ミ ド の収量 . / 7 9 ( 収率 7 0 ° ) m. p. / ク 〜 7 °G

氷冷 した ·/ b 塩化水素の酢酸ェ チ ル溶液 έ 。 m£中 に S — メ チ ル一 N — ブ チ ノレ オ キ シ カ ル ボ 二 ル ー L ー シ ス テ ィ ン ェ チ ノレ ア ミ ド j .ヲ 3 9 ( / i" mmoie ) を酷酸 ェ チ ル έ /τ^に溶解 した液を 《2 分かかって滴下 した。

これを =2 時間攪拌後、 減圧濃縮 し、 残ったオ イ ルをェ チ ル ェ — テ ル で処理 して粉末状の S — メ チ ル 一 L — シ ス テ ィ ン ェ チ ルア ミ ド塩酸塩 =2. 9 ( 収率 ？ ） を 得た。

I R (cm一¹ ) KBr . 3 V- 20 , 3230 , 3070 , 2 ? S 0 ,

/ & & , / ^ 0 , / ^ ? 0 NMR( / OOURz ) ppm DMS 0 - ά₆

/ . /ク ( t ， v? H， 一 CH₂ CH₃ )

«2. /^ ( S , JH ,— S CH₃ )

2.9^ ( d. , 2H ,— S CH₂ CH )

3.0 ^ 3.3 { m , 2B. ,— NHCH。 CH₃ ) 一 Ο',ίΡΙ WiPO ^ — —

3.70 , / R , CH₂ CHCO )

S .3— S .7 "broad , 3 H , - ¾ )

S .95 { , / H， C0NHCH₂ ) 実施例 ^

S — ェ チ ノレ 一 L — シ ス テ ィ ン ! 屮， 3 9 い 0 0 mmole ) に水 ( m ) と ト リ エ チ ノレ ア ミ ン ( ュ /

/ / 0 m mole ) を力 Bえた。 室温でジメ チル ホ ル ム ア ミ ド （ S 7?^ ) に溶解 した。 t — ブ チ ル一 S — ， έ — ジ メ チ ノレ ピ リ ミ ジ ン 一 — イ ノレ チ ォ 一 ノレ カ ー ノく ネ ィ ト

( Ψ 9 、 / / 0 mmole ) .をカ卩え、 室温で約 / 0 時 間攪拌 した。 水 （ I り ^ ) を加え、 酢酸ェ チ ル

( ク ？^ ) で 2 回抽出 した。 水層を氷冷 し、 έ N塩 酸水溶液を加え P H c2 と した。 水層を酢酸ェ チ ル

( / S 0 π ε ク で =2 回 ） で抽出 した。 有機層を

塩酸水溶液の / 0 i? で J 回、 飽和塩化ナ ト リ ゥ ム 水溶液の / 0 ク ？^で <2 回洗浄 し、 硫酸マグネ シ ゥ ム で 乾燥 した。 溶液を減圧濃縮する と、 オ イ ル状の S — ェ チ ノレ ー N — ブ チ ノレ オ キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ 一 L ー シ テ ィ ン 2 ^-. 9 ( 収率 ？ S °h ) ； ^得 られた。

C₂H₅S CH₂CHC0₂H 一 C₂H₅S CH₂CHCONHC₂H₅

I I .

NHtBOC 皿 tBOC B0C ： tーブチノレオキシカノレボニノレ

S — ェ チ ル一 N t ブチ ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ L

ΟΛΙΡΙ ノ — シ ス テ ィ ン に： L 3 9 ( ir m mol. ) をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ？^に溶解 し、 これに ト リ エチ ルア ミ ン

3 S m£ ( 2 S mmol. ) をカロえた。 — I °0に冷却 し て ク ロ ルギ酸ィ ソ ブ チ ノレ J . m£ 2 ^ mmol. ) を滴 下 し、 この温度で ク 分間攪拌 した。 一 °Gに冷却 後 7 り ェ チ ル ア ミ ン 水溶液 J. =2 f ( り m mol. ) を —度に加え、 氷冷下 《 時間攪拌 した。 酢酸ェ チ ル 7 0 7 ^を加え、 これを 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 ( 3 0 m£ ) ^ / り ク ェ ン酸水溶液 3 0 m£ X 2 ) 炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液 （ J T^ X J ) つ い で 飽和食塩水 （ 3 0 ml X 2 ：) で洗浄 し、 無水硫酸マク' ネ シ ゥ ム で乾燥 した。 溶液を減圧濃縮する と結晶が析 出 したの で、 こ れを酢酸ェ チ ル一 n —へ キ サ ン 力 ら再 結晶 し、 S — ェ チ ル一 N — 1: — ブ チ ル 才 キ シ カ ル ボ 二 ル一 L — シ ス テ ィ ン ェ チ ルア ミ ド 、 .？ J f を得た。 収率 7 / % 、 m. p. / り ？ 〜 / / 。 C

C₂H₅S CH₂CHC0NHC₂H₅- ► C₂H₅ S CH₂ C HCONHC₂H₅ 而 "tBOC NH₂ · HC1 氷冷 した / ί 塩化水素の酢酸ェ チ ル溶液 ）^中 に S —ェチル ー Ν — ΐ — ブチノレ 才 キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ 一 L — シ ス テ ィ ン ェ チ ノレ ア ミ ド 2.0 0 9 ir m mol. ) を酢酸ェ チ ル ク ？^に溶解 した液を 《 分かかって滴 下 した。 これを室温で " 時間攪拌後、 滅圧濃縮 し、 — — 残ったオ イ ルをェ チ ル エ ー テ ル で処理 し、 粉末状の S 一 ェ チ ル一 L — シ ス テ ィ ン ェ チ ルア ミ ド塩酸塩、 / .3 /

^ を得た。 収率 f

I R (cm^_1 ) Br 3 ^ 20 , 3230 , 30 70 , 2 9 70

/ i 6 , / ^ 0 , / ^ ? 0 , / 26 S NMR( / O O'MHZ ) ppm DMS0-d₆

/ .ク〜 / . J (m， έ H , «2XCH。 )

c2. ？ ( q ， <2H ， CH₃ CH₂ S-)

c2. 〜 J O， H ， S - CH₂ CH , -NHCH₂ CH₃ )

J .ヲ ( t ， / H ， S CH₂ CH₃ )

ε .7 Cブロード， J H， -NH† )

S . ?0 ( t , / B , C0NHC₂H₅ )

実施例

C₂H₅ S CH₂ CONHC4H9 (t)

NH₂ · HC1 実施例 の 「 7 0 ェ チ ル ア ミ ン水溶液」 を n — ブ チ ルア ミ ンにかえたほかは実施例 / と全 ぐ 同様に して、 S — ェ チ ノレ 一 N — t ー ブチ ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 L ― シ ス テ ィ ン ブチ ノレ ア ミ ドを、 つ い で S — ェ チ ノレ 一 L — シ ス テ ィ ン ブ チ ル ア ミ ド塩酸塩を合成 した。

実施例

実施例 ^ の 「 7 0 ェ チ ル ア ミ ン水溶液」 を η . キ シ ル ァ ミ ン にかえたほかは実施例 / と全 く 同様に し て、 S — ェ チノレ一 N — "fc — ブチノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 L — シ ス テ ィ ン へ キ シ ノレ ア ミ ドを、 つ い で S — ェ チ ノレ — L — シ ス テ ィ ンへ キ シ ル ア ミ ド塩酸塩を合成 した。 実施例 7

実施伊 j の 「 7 ェチル ァ ミ ン水溶液」 をメ チ ル ァ ミ ン水溶液にかえたほかは実施例 I と全く 同様に し て S — ェ チ ノレ 一 N — t — ブ チ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 L — シ ス テ ィ ン メ チ ル ア ミ ドを、 つ い で S — ェ チ ル一 L 一 シ ス テ ィ ン メ チ ルア ミ ド塩酸塩を合成 した。

実施例 〜 7 の結果を表 / に示す。

表 / 一 /

表 / — o2

実 ¾例 -

NH BOC NH BOC .

S — ェ チ ノレ 一 N — ー ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 L ー シ スティ ン . 6 9- ( 2 / .？' mmol. ) をーテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ク ？^に溶解 し、 これに ト リ ェ チ ルア ミ ン 3 * 0 5 ( 2 / . 9 mmol. ) を加えた。 ― / でに冷却 してク 口 ノレギ酸ィ ソ ブ チ ノレ 2. S 7 π& 2 / . m mol. ) を滴下 し、 この温度で =2 ク分間攪拌 した。 一 J °Gに冷却後、 ビペ リ ジ ン 《2.7 9 9 ( 3 2.9 mmol. ) テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン m に溶解 した液を一度に加え、 氷冷下 《2. 時間 攪拌 した。 酢酸ェ チ ル 7 0 m を加え、 これを 炭酸 水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 3 0 、 / 0 ク ェ ン酸水 溶液 （ ク X ·2 ) 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液 ( 3 0 π& X 2 ) 、 ついで飽和食塩水 （ 3 0 m£ X 2 ) で 洗浄し、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 した。 溶液を減 圧濃縮 し、 S — ェ チ ル一 N — ΐ — ブ チ ル 才 キ 'シ カ ル ボ 二 ノレ 一 L 一 シ ス テ ィ ン. ピ ペ リ ジ ル ア ミ ド 、 έ . έ έ, を オ イ ル と して得た。 収率 ？

C₂H₅S CH₂CHC

NH BOC NH₂ · HC1 氷冷 した / ^ 塩化水素の酢酸ェ チル溶液 0 m£中 に、 S ー ェ チ ル ー ] Si — t — ブ チ ノレ オ キ シ カ ル ボ 二 ル ー L — シ テ ィ ン ピ ペ リ ジ ノレ ア ミ ド に 9 ( «2 0. 7 mmol. ) を酢酸ェ チ ル / 0 ？^に溶解 した液を、 ： L 0 分かかって、 滴下 した。 これを室温で J 時間攪拌後、 減圧濃縮する と結晶が析出 したの で、 酔酸ェチ ル 、 つ い で ェ チル エ ー テ ル で洗い、 乾燥 し、 S — ェ チ ル一 L — シ ス テ ィ ン ピペ リ ジ ル ア ミ ド塩酸塩、 《?. έ を得 た。 収率 7

I R cm ¹ ) Br 3 ^ 20 , 29 V- 0 , / 6 ^ 0 , / ^ 7 S ,

/ ^ , / S

NMR ( / OOUHz ) ppm DMSO-d₆

/ . /έ ( t , J H , CH, CH₂ S— )

/ . c2〜 ブロード， H， 一

- ^ . i-ό ( q , o2 H , CH₃ CH₂S - )

c2. ( d， o2H， -SCH₂ CH- )

HH

J. /〜 .7 (ブロード， H， 一 N > )

HH

. ( t , / H，一 S CH₂ CH- )

. =2〜 · S (ブロード， 3 H，一 NH ) 実施例 ？

実施例 の ピペ リ ジ ンを ピロ リ ジ ンにかえたほかは 実施例 と全 く 同様に して、 S — ェチルー N — t — ブ チ ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ー L — シ ス テ ィ ン ピ ロ リ ジ ノレ ア ミ ドを、 つい で S — ェ チノレ 一 L 一 シ ス テ ィ ン ピ ロ リ ジ ル ア ミ ド塩酸塩を合成 した。

S —ェ チノレ 一 ] ST — t —ブチノレ才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 ； L — シ ス テ ィ ン ピ ロ リ ジノレ ア ミ ドの収率、 ？ 3

S — ェ チル一 L — シ ス テ ィ ン ピ ロ リ ジル ア ミ ドの収 率 7 、 融点 / 2 . ^ ― / 2 9.6 °C

I R om'¹ ) Br 3 ^ 00 , 2 7 0 , / 6 ^ 0 , / ^ S 0 ,

1 3 ^ 0 , 1 つ 0 , 1 I SO

NMR( / OOMRz , CDC^a ) ppm

- / .22 t _} 3 Ή. , CH₃ CH₂ S- )

/ . 〜 o2. «2 (ブロード， H

=2. ( ， o2H， CH₃ CH S- )

? . J〜 . (ブロード， H， 一 N

/

H H ' (ブロード， / H ，一 SCH₂ CH- )

+

S . (ブロード， J H，一 NH₃ )

0ΛΊΡΙ 、 ^W'^P0 実施例 / 0

C₂H₅ SCH₂ CHC0NH₂ - NH₂ · HC1 .

S —ェ チ ル シ ス テ ィ ン ア ミ ド塩酸塩の合成。'

S —ェ チ ル シ ス テ ィ ン ， 屮 Ί 9 ( . J モル ) を メ タ ノ ー ル 6? に懸濁 し、 氷冷下攪拌 しなが らチォ ニ ル ク ロ ラ イ ド .《2 ？ （ ク モル ) を滴下 した。 約 時間攪拌 し、 一夜放置後、 均一になった反応液を濃縮 し、 ク ロ 口 ホ ル ム / SI を加え、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で洗滌後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 した。 ロ 口 ホ ル ム を減圧留去 して得 られた油状の s 一ェチ ル シ ス テ ィ ン メ チノレ エ ス テノレ に メ タ ノ 一ノレ /

^を加え、 氷水で冷却 しなが らア ン モ ニ ア ガスを吹き 込んで飽和溶液と し、 そのま « 日放置 した。 メ タ ノ ー ルお 'よびア ン モ ニ アを減圧留去後、 新たに メ タ ノ ー ル S ？^を加え、 こ の溶液に塩化水素ガスを吹き込ん だ。

溶液を濃縮 し、 析出 した結晶を 別、 乾燥 し、 S — ェ チ ル シ ス テ ィ ン ア ミ ド塩酸塩 /. f を得た。 s ― ェ チ ル シ スティ ン ^ らの収率 J V- °h 、 融点 《2 / «2〜 v?。G I R (cm^_1 ) Br 3 ^ V- 0 , 3320 , 2 ? S 0 , / έ> 8 ^ ,

ノ OAiFJ NMR ( / ΟΟ Άζ ) ppm DMSO-άβ

/ .9 S , 3Έ. , CH₃ )

- ^ 97 _} 2R , S— CH₂ CH- ) ' 3.90 { t , / Ή. , S-CH₂CH-C0-)

丽 ₂

7.0— «-.0 ( -H , C ONH + ΝΗί )

実施例 / /

L— シ ス テ ィ ン一塩酸塩 I 7 ^ . & 9 ( / .0 mole ) を氷冷 した 《2 規定の水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液の /

( «2 mole ) に粉末で加え'均一溶液 と した。

メ チ ル ア ル コ ー ル =2 を加え氷冷 し、 ョ ウ イヒメ チ ル 7 0 M ( / . / 0 mole ) を滴下 した。 白色結晶析出後、 数時間攪拌 し、 室温で一晩放置する。 塩酸水溶液 で pH 0. " と し、 氷冷後 過 し、 έ ク メ チ ル ア ル コ ー ル水溶液で洗浄 した。 収量 2.9 ？ 。 ^液を減圧下 濃縮 し、 回収 した。 ？ .7 。

S —メ チ ノレ 一 L— シ ス テ ィ ン ：^収量 I 3 2.6 9 C収率 ？ ） で得 られえ。

S — メ チ ノレ 一 ； L—シ ス テ ィ ン / I ？ . b 9 ( 0. S ？ mole ) を / 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 た 7

( · 7 mole ) に とか し、 氷冷 した。 無水酢酸 ？ 2.6 m£ ( 0.？ S mole ) を滴下 し、 室温で 時間攪拌 した _c ^ 規定の塩酸水溶液で pH と し、 酢酸ェ チ ルの /

0MP •6 で 回抽出 し、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後、 減 圧濃縮する と、 オ イ ル状の S — メ チ ル一 Ν —ァセ チ ル

— L — シ ス テ ィ ン / J έ ., が得 られた。 （ 収率

ε ο . ί ） 。 水層再抽出に よ ]9 、 ά. / 7 { 3.3 ^ ) 回収。

メ チノレ 了ノレ コ ー ノレ 0 0 π& — / Ο. °〇に冷却 し、 塩 化チォ二 ノレ / ε 0 πί 2.S ^ mole ) をゆつ く D 滴下す る ο ― / ク °C で 2 ク 分攪拌後、 S — メ チ ル 一 N — ァ セ チ ノレ 一 L — シ ス テ ィ ン / J / . r ( ク .7 ■ mole ) を一

/ 0 °Gで滴下 し、 室温で数時間攪拌後 、 一晚放置 した メ チ ル ア ル コ ー ルを減圧留去 し、 残留物をク ロ 口 ホル ム / と水 / に とかす。 粉末炭酸水素ナ ト リ ウ ム を 加え、 中性と し分液 した。 水層をク ロ ロ ホ ノレ ム の / I, で 《2 回抽出 し、 ク ロ 口 ホ ル ム層を ％ 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 0 ？^で 。2 回、 飽和塩化ナ ト リ ゥ ム水溶液 έクク π£で 回洗浄 し、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 減 圧濃縮 した。 オ イ ル状の S — メ チル 一 Ν — ァ セ チ ノレ 一

L — シ ス テ ィ ン メ チノレ エ ス テ ノレ ：^ I 3 0. 9 ( φ

2. ε ) 得 られた。

s ― メ チ ノレ ー N — ァ セ チ ノレ ー L ー シ ス テ ィ ン メ チ ル エ ス テ ノレ / 3 0. f ( .6 ? mole ) を メ チノレ了ノレ コ —

ル ό M に溶解 し、 氷冷する。 ア ン モ ニ ァ ガ スをふ き込み、 飽和させる。 室温で三日 間放置後、 減圧濃縮 する。 白色結晶が析出 した。 結晶をェチ ノレ エ 一 テ ノレ で

OAPI —一 54

洗浄 し、 減圧乾燥する と S — メ チル一 N — ァ セ チ ル一 L — シ ス テ ィ ンア ミ ドカ 9 S f ( 収率 7 ？ ) 得ら れた。

m. p. / 0 — I 2 3 °G

= ― ? έ> . ί° メチノレアノレコ ーノレ溶液

Ί Β. (cm^-1 ) Br 3350 , 32 & 0 , / & S 0 , / ί ^ 0 , f S S 0 , / / 0 , / 3 70 , / 2 ? S , / / S O , / / 20 , ？ & ^ , έ ^ ^ , έ> / 0, 20 , S / 0 NMR( / OO z ) ppm DMSO- d₆ ？7 ( S ， ? H， NHCOCH3 )

=2.ク 7 ( S , JH， CH₃ S- ) • 2. 70 { m , 2Ή. , -S CH₂ CH )

( q_ ， / H ， -SCH₂CH ) 7. / と 7 , ( S Xo2 , c2H， CHC〇N ₂ )

り ( , / H , NHCO ) 実施例 / =2

実施例 / ハの 「 L — シ ス テ ィ ン一塩酸塩」 を D L — シ ス テ ィ ン 一塩酸塩にかえたほかは、 実施例 / と全 く 同様に して、 S — メ チ ル一 D L — シ ス テ ィ ンを、 つ で S — メ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ノレ 一 D L — シ ス テ ィ ン を 、 つ で S — メ チ ノレ ー N — ァ セ チ ノレ 一 D L — シ ス テ ィ ン メ チ ル エ ス テ ルを、 つ い で、 S — メ チ ル一 N — ァ セ チ ル一 D L — シ ス テ ィ ンア ミ ドを合成 した。

-BU E OMPI

ipo — m. p. / 3 9.3 ― / ^ / , 7 °Q

I R {cm,'¹ ) Br 3 ^ 0 , 32 / 0 , / 700 , / ί 7 9 ,

/ ί 20 , / 0 , / f 3, 0 , / 3 7 , / 300 , b 0 , 6 30 , I 0

NMR( / OO Rz ) ppm DMS 0 - d₆

/ . ( S _t 3Ή. , NHCOCH₃ )

«2.ク ( S ， H， CH₃ S— )

=2. 7 ( m , =2 H , -SCH₂CH )

3ε ( q_ _} / Ή. , -SCH₂ CH )

7.^7と 7. ( SXoZ， 2Η， CHC〇N||₂ )

^ .0 ( 6L , / H， NHC0CH₃ )

実施例 / 3

実施例 / / の 「 S — メ チ ル一 L — シ ス テ ィ ン 」 を S 一 ェ チ ル一 L 一 シ ス テ ィ ン にかえたほかは、 実施例 / と全 く 同様に して、 S — ェ チ ル一 N — ァ セ チ ルー L — シ ス テ ィ ン ァ ミ ドを合成 した。

m. p. / o2 〜 （分解） '

I R (cm'¹ ) Br 33 έ> 0 , / L E O , / 6 20 , / ，

/ ^ / 0

NMR ( / OOMRz ) ppm DMS 0 - d₆

/ . / 7 ( t , J H , CH₃ CH₂ S - )

"（ S ， J H ， NHC0CH₃ )

«2. ( m , <2H ， CH₃ CH₂ S— )

— — . J ( q， / Η， -SCHj CH )

7. Zと 7. ( SXo2， =2H， -CHC0NH₂ )

S . /0 d. , / H， NHCOCHg )

実施例 / 屮

S — メ チノレ 一 L — シ ス テ ィ ン ( / J. ^ 、 1 0 0

mmole ) を / 規定の水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 2 ./ 0 M に とか し、 氷冷する 0 無水酢酸 （ / 0 Λ 、 / I 0

mmole ) を滴下 した。 室温で <2. 時間後、 έ 規定の塩 酸で ρΗ / .0 と し、 酢酸ェ チ ルで抽出 し、 無 ΤΚ硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 減圧濃縮.する と、 オ イ ル状の S ー メ チ ノレ — Ν — ァ セ チノレ 一 L 一 シ ス テ ィ ン の / " .7 9 が得 られた。 収率 ？ . έ> ^Μ

S — メ チ ノレ 一 Ν — ァ セ チ ノレ 一 L 一 シ ス テ ィ ン

？ 、 J mmole ) をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 《2 m に溶解 し、 これに ト リ エチ ルア ミ ン o2. m ( 2 0 m mole ) を 加えた'。 — I °Cに冷却 して、 ク ロ ルギ酸ブ チ ル .7

/^ ( ■2 ： m mole ) を滴下 し、 この温度で =2 分間攪拌 した。 一 。 Cに冷却後 7 0 ェ チ ル ア ミ ン水溶液

3.0 m£ C έ . L mmole ) を一度に加え、 氷冷下 J 時間 攪拌 した。 酢酸ェ チ ル / ？^で 回抽出 し、 ％ 炭 酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 3 0 m£ X 2 ) , 飽和食塩水

( 3 0 M 2 ) で洗浄 し、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾 燥後、 減圧濃縮する と、 結晶が析出 したの で、 ェ チ ル エ ー テ ノレ で洗淨 し、 S — メ チル ー ： N — ァ セ チ ル一 L —

, ΟΙΛΡΙ

、 レ

- 一 · シ ス テ ィ ン ェ チ ル ア ミ 0 ？ を得た。 収率 3. S

m. p. / ， 〜 / ク . J °G)

I R (CJIL~¹ ) KBr 3300 , 32 V- 0 , 30 ^ 0 , / ^ ， / S S 0 , / S 0 , / 3∑ 0 , / 26 S ,

/ / ク , つ Ί 0 , 700 , L O O NMR( / ΟΟ Άζ ) ppm DMS 0 - ά₆

/ .03 { t , 3R , -NHCH₂ CH₃ ) ' / . ( S ， v? H ， NHCOCH3 )

<2. ( S ， J H， CH₃ S— )

3. OS (_ qui , 2R _} NHCH₂ CH₃ ) . J ( q_ , / H ，— SCH₂ CH- )

— CHCONHEt

(ブロード， <2 H， I 一 )

NHCOCHg 実施例 /

実施例 / の 「 7 0 ェ チ ル ア ミ ン水溶液」 をチ ア

ゾ リ ジ ン にかえたほかは実施例 と全 く 同様に して、'

N — ( N — ァ セ チ ノレ 一 S — メ チ ノレ 一 L — シ ス テ ィ 二 ノレ:

チ アゾ リ ジ ンを合成 した。

実施例 I b

実施 lj / の 「 S — メ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ル ー L ー シ ス テ ィ ン」 を S — ェ チ ル ー ； N — ァ セ チ ノレ 一 L 一 シ ス テ

イ ン にかえたほかは実施例 と全 く 同様に して、 S — URど 4

ΟΛΪΡΙ

、，⁰一 ノ ェ チ ル一 N — ァ セ チ ノレ ー ！^ — シ ス テ ィ ン ェ チ ノレ ア ミ ド を合成 した。

実施例 / 7

実施伊 j / の 「 S — メ チ ル一 N — ァ セ チ ル ー L — シ ス テ ィ ン」 を S — ェ チ ル一 N — ァ セ チ ル ー L — シ ス テ ィ ンにかえ、 「 7 0 ェ チ ル ア ミ ン水溶液」 を n — フ: チルァ ミ ンにかえたほかは、 実施例 と全 く 同様に し て、 S — ェチノレ一 N — ァ セ チ ノレ ー L 一 シ ス テ ィ ン ブチ ルア ミ ドを合成 した。

実施例 /

実施^! / の 「 S — メ チ ル一 N — ァ セ チ ル 一 L — シ ス テ ィ ン 」 を S — ェ チ ル ー N — ァ セ チ ル一 L 一 シ ス テ ィ ンにかえ、 「 7 0 ェ チ ル ア ミ ン水溶液」 を ピ ロ リ ジ ンにかえたほかは、 実施例 と全 く 同様に して、 N — ( N — ァ セ チノレ 一 S — メ チノレ 一 ： L — シ ス テ ィ 二 ノレ ) ピ ロ リ ジ ンを合成 した。 実施例 / 〜 / - の結果を表

»2 に示す。

( 0Λ1ΡΙ 表 。2 — / 実 施 例 / S 1 6

目 的 物 N— ( S—メチル一 N—ァセチルー L―シス Sーェチノレー —ァセチノレー L―システィ ン ティニル）一チアゾリ ジン ェチルァミ ド

収 率 S 7 7 融 点 ¾ 9 8 — / 0 2- 1 0 ^〜 1 0 S

Τ R ( 、 32 έ> 0 / έ> ί / 20 / ^ 30 / 3270 3090 29 ^0 1 L 0 / ^ 0

/ 3 έθ , / 320 , / 2S 0 / 0 , / 370 , / 300、 / 2ί0 _} / / SO r

N M R DMSO-d₆ CDC

( /OOUEz) / . c2 ( S ， ， NHCOCH3 ) / . / S or / . o27 ( t , JH X

PPm 2. ( 8 , 3E _t CH₃ S - ) CH₃ CH₂S - or CONHCH₂ CH₃ )

2. OS ( S , 3H _} NHCOCH₃ )

Λ .5〜ュ . ? ( , 2E , -N S ) 2. i2 _f , CU₃ CH₂ S - )

3.07 ( , 2E , - SCH, CH ) 3.32 ( qui , <2H， -NHCH₂ CH₃ )

ASBOA SOi

( ^εΗΟΟΟΗΝ Έ / ⁽ v) ε' s

1 1

( HO ^ζΗΟ S - Ή/ ⁴ ra) ^ ' ~h〜S ' -

H H

( ^EHOOOHN？ ( s ^ ^ N- ' ΗΓ ' s ) '

1

³H0HM0D- ' EV ' A -a^) irt ' L

( OOHO ¾OS- ' E / ' ~b) r? '

H H

3. Ά (ブロード， - NHC¾ -C -C - ) c2. ^S- ( q , o2H , CH₃ CH₂ S - ) · '( q , Z H， - SCH₂ CH- ) Ά.卜 o2. 96 (m , «2 ¾, - SCH₂ CH) 7 , / (ブロ -ト、、, J H， - CONH -

HH

と NgCOCH₃ )

3.2〜3. f (m , H， Nく ] )

H_H . ？ , / H , - SCH₂ CHCO ) 7. / (ブロ-ト、、， / H , NHCOCHg )

— 実施例 / ？

CH₃ S CH₂ CHCOOCHg CH₃S CH₂CHC0丽皿 ₂ NHAc NHAc

S — メ チ ル ー N — ァ セ チ ル ー L — シ ス テ ィ ン メ チ ノレ エ ス テ ノレ / .7 0 9 ( ε .？ mmole ) と g 0 °h ヒ ド ラ ジ ン • ハ イ ドレー ト 水溶液 をエ タ ノ ー ル 《 O m£に溶解 し、 =2 時間加熱還流 した後、 反応液を減圧濃縮 した。

残渣に少量の水を加え減圧留去、 この操作を ^ 回繰 ]? 返 し行な う と 白色結晶が得 られた。 これを少量のエ タ ノ ー ル で洗った後乾燥 して S — メ チ ル ー N — 了 セ チ ル — シ ス テ ィ ニ ノレ ヒ ド ラ ジ ン り.？ ？ ？ ( 収率 ) を 得た。 '

I R (Cm— ¹ ) KBr 32 70 , 30 S 0 , / ί 20 , / S 30 ,

9 i i , 700 NMR ( / OOUEz ) ppm DMS 0 - d₆ ' / . ^- ( S , J H , CH₃ S-) " 2 ^OV- ( S , J H , -COCH3 )

«2. 〜》2. ? (m , o2H，一 S CH₂CH—)

.《2〜 . (m， / H，一 CH— )

ε.06 ( d , / H , -NHC0-)

? . «2 ( ¾r , S , / H , C0NHNH₂ )

m. p. / S 0 — / S / °G ど^ r

O'uPI

、 ^ ― 実施例 2 o

CH。 S CH₂ CHCOOCH₃ CH₃ S CH₂ CHCONHOH

NHAc NHAc こ の反応を窒素気流下に行なった。

ヒ ド ロ キ シノレ ア ミ ン塩酸塩 3 2 τπ ( / 2 mmole ) をメ タ ノ ー ル り ffl に溶解 し、 氷冷下 + テ。〜十 / °0 の温度に保ちつつ水酸化力 リ ウ ム （ S ^ ) / . J 2 9 ( 2 0 mmole' ) を メ タ ノ ー ル / m に溶か した溶液を 滴下した。 続いて同 じ く 氷冷下、 S — メ チル ー N —ァ セ チノレ 一 L 一 シス テ ィ ン メ チノレ エ ス テノレ / . ？ I f

/ 0 mmole ) を メ タ ノ ー ル / π に溶か した溶液を 滴下する。 滴下終了後室温に戻 し、 そのま ま J 日 間放 置後、 塩化水素ガ スを含んだ酢酸ェ チ ルを加えて p H を約 と した。 沈でんを 口去 しメ タ ノ ー ルを減圧留去 して得た残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト （ 展開溶媒 は / 0 メ タ ノ ー ル含ク ロ 口 ホ ル ム ) を行なって N — ( S — メ チ 'ノレ 一 ： N — ァ セチノレ シ ス テ ィ ニ ノレ ) 一 ヒ ド ロ シ キ ルア ミ ン έ ε ？ ( 収率 f z ) を得た。

m. p. / 2 i .3 ^ / a 7.2 °G

I R (CTi ¹ ) Br 33 f 0 , 3230 , 2900 , / L b 0 ,

/ 60 S , / S V- 0

NMR( / OOMRz ) ppm DMS 0 - d₆

/ . ( S ， J H ， CH₃ S— ) 2. θε , 3 E _f -COCH₃ )

〜 J . ? ( m , , -S CH₂ CH )

. /〜 . r ( m， / H ， CH- )

S . OS , / i , -NHCO- )

S .82 , 6> . ^^ ( lDr , S , =2 H , CONHOH )

実施例《 I

S — メ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ·ソレ ー L 一 シ ス テ ィ ン メ チ ノレ エ ス テ ル / .？ / f ( I 0 mmole ) をエ チ ル ア ル コ ー ル ？^に溶解する 。 メ チ ル ヒ ド ラ ジ ン . /71 ( / 0 0 mmole ：) を加え沸騰下で J 時間攪拌後、 室温で / 日放 置 した。 析出物を除去 し、 エ チ ル ア ル コ ー ル と過剰な メ チ ル ヒ ド ラ ジ ンを-減圧留去する と、 結晶が析出 した _c N — メ チ ル一 N — ( S — メ チ ノレ 一 N — ァ セ チ ノレ ジ ス テ ィ 二 ノレ ) 一 ヒ ド ラ ジ ンカ 1 , 0 S f ( . / m mole ) 収率 / % で得 られた。

m. p. / 6. / ^ / 7.3 °C

I R (cm'¹ ) Br 3290 , 30 ^ 0 , 2 9 80 , 2 70 ,

' 29 30 , / 6 , / S 3 ^ , / S 00 ,

/ ， / ^ / ε , / 3 S S , / 370 , / 3 / ε , / 2 S 0 , / 2 L O , / 200 ,

/ / / 0 , / 0 0 , / 0 V- 0 , / 020 , / 000 , ? 70 , ? ¥■ 0 , S S 0 , 7 S 0 , 7 V- 0 , 7 / 0 , έ, ^ 0 , ί / 0 , ί 00 , S 30 , 500 NMR ( / ΟΟΜΉ.Ζ ) ppm DMSO-de

/ . C S , 3 E , NHCOCHg )

2. ( S , 3 E , CH₃ SCH₂ )

2. ^2 ( S , J H ,— N ( CH₃ ) NH₂ )

o2. ( m ， J H ， -S CH₂ CH- )

J=2 ( q_ , / H ， -S CH₂CH- )

と S ， .2 H , -N (一 CH₃ ) NH。 )

. ( d ， / H ， NHCOCH3 )

試験例 I

(1) マ ウ ス肝細胞増殖促進効果

細胞分裂に先立ち染色体の分裂が生 じるが、 染色 体の主成分である D N Aの合成 も又促進される。

こ の D N A の合成促進は、 一般に同位体炭素を含 有するチ ミ ジ ンを指標と して使用する事に よ 定量 的に、 又再現性よ く 測定する事が可能である。

即ち、 動物はマ ウ ス （ / ？ 〜 《2 f ) を用い、 そ の おの おの に / マ イ ク ロ キ ュ リ ー の ¹⁴c チ ミ ジ ン

( 0 — S .⁷ キ ュ リ ー /モ ル ） を腹腔内に投与 し

/ 時間半後にマ ウ スを屠殺 し肝臓を速やかに摘出 し

D N A画分を既知法に従って抽出 し D N A 中の放射 能を · έ 《2 , 一ジフ エ 二 ル ォ キ サゾー ル （ ト ル ェ ン溶媒中 ） に混和 し、 液体シ ン チ レ 一 シ ヨ ン カ ウ ン タ ー に よつて定量する。

供試化合物は、 屠殺前 2 時間に、 腹腔内投与に

_ Ο 'ΡΙ w; よってマ ウ スに与える。 結果は表 J に示 した

3

*注 肝細胞に対する強い増殖促進作用と、 生存延長

効果が報告されている化合物 し ヒ カ ー ド ( Pi card , L とタ ー ラ ー ( Tlialer ， M.

ネ ー'チヤ一 ニ ュ ー ィ ォ ロ ジ — ( ature New Biology ) =2 J 巻 、 〜 7 頁、 年ィ ギ リ ス国およ び ビカ ー ド ( Pi car ， L ) と タ ー ラ ー

( liale ， M. M. ) ェ ク ス ペ リ エ ン シ ァ ( Experientia) 3 3 ^、 >? «2 〜 頁、 / ヲ 7 7年 参照 〕

更に S —メ チ ル シ ス テ ィ ン ア ミ ドに よ る マ ウ ス肝 臓 D N A合成の促進効果を経時的に調べた。 実験方 法は前述の方法に準ずるが、 供試化合物は屠殺前

/ . «2 、 3 3· 、 3 Ί 、 c2 時間に . <2 ^ おの

0·.*Ρ! おののマ ウ スに腹腔内投与した。 結果は表 に示 し

試験例 II

(1) 小葉中心性壊死を伴 う 急性肝障害に対する作用

( 四塩化炭素 / 回投'与における肝炎モ デル ）

投与された四塩化炭素は肝臓 ミ ク 口 ゾー ム の薬物 代謝酵素に よって代謝を受け ト リ ク ロ ル ラ ジカ ルを 生 じる。 こ の ラ ジ カ ルは肝細胞膜、 ミ ト コ ン ド リ ア 膜あるいは ミ ク 口 ゾー ム の膜に障害を与え肝細胞本 来の機能を失なわせ小葉中心性壌死を引 き起こす。

肝細胞の この様る障害時には酵素の遊出が起こ ]9 、

O PI 種々 の酵素活性が血清中に出現する。 そのため障害 の指標と して血清 ト ラ ン スア ミ ナー ゼ の活性を測定 するのは適当な方法である o 血清 ト ラ ン ス ァ ミ ナ一 ゼには G O T ( グル タ ミ ン 一 才 キ ザ ロ酢酸 ト ラ ン ス ァ ミ ナ— ゼ ） 、 G P T ( グノレ タ ミ ン ー ピ ノレ ビ ン酸 ト ラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ ） カ あるが両酵素活性共に測定 し た。

試験方法

供試化合物を水に溶解あるいはポ リ オ キ シ エ チ レ ン ソ ノレ ビ タ ン モ ノ ォ レ エ ー ト ( 花王ァ ト ラ ス社商標名 ッ ウ イ ン S 0 ) と共に懸濁 し、 ラ ッ ト ( 体重 / 〜

/ ) に、 / <2 、 ο2 . 0 、 . s 0 z κ の割合 で経口投与 し、 J 時間後に 2 / K_? の四塩化炭素 を腹腔内投与 し、 《2 時間後に屠殺、 採血 し、 遠沈に よ っ て血 を得、 G 0 T 、 G ρ τ 活性を測定 し、 活性' を国際単位で表わ した。 結果は表 に示 した。 表 供試化合物 0 ₉/ ₉投与例

OMPI ' — — 四塩化炭素は実験動物の急性肝炎の病態モデル と し て適 した薬物であるが、 こ の方法に よ る実験 < 結果、 上記の様に本化合物は著名 ¾肝障害予防効杲を示 した こ の効杲はィ ン チ 才 プ ロ ラ ン に対比 し う る も のであつ た。

試験'方法

供試化合物を水に溶解あるいはポ V ォ キ シ エ チ レ ン ソ ル ビ タ ン モ ノ ォ レ エ ー ト （ 花王ァ ト ラ ス社商標名 ッ ウ ィ ン '） と共に懸濁 し、 ラ ッ ト （ 体重 / ^ 〜

/ ク ） に、 / < ¾ 経口投与 し、 J 時間後に

. 2 / K の 四塩化炭素を腹腔内投与 し、 J 時間後 に / «2 K の供試化合物を経口で投与 し J 時間 後に屠殺採血し、 遠沈に よって血清を得、 G 0 T 、 G P T 活性を測定 し、 活性を国際単位で表わ した。 結果 は表 έ に示 した。

__0ΛΙΡΙ 四塩化炭素は実験動物の急性肝炎の病態モデル と し て適 した薬物であるが、 こ の方法に よ る実験の結果上 記の様に本化合物は著 しい肝障害予防劾杲を示 した。

又この効果は一般に肝疾患治療薬 と して利用されて いる メ チォ ニ ン よ ]9 も 強い も のであった。

§ΐ験 法

ラ ッ ト （ 体重 / 前後、 ウ ィ ス タ ー雄 ） に供試 化合物を J / 、 b 2 / «2 Ζ Κ_? の割合で経口投与 し、 その J 時間後に四塩化炭素を .《

( オ リ ー ブ油で ^ 倍に稀釈 したも の ） で腹腔内に投与 し更に

«2 時間後に屠殺 し腹大静脈 よ ]? 採血後、 遠沈に よつ て血清を得、 血清 G O T 、 O P T を測定 し活性を国際 単位法に従って表現 した。 結果を表 7 に示 した。

0Λ1ΡΙ

供試ィヒ合物 S — メ チ ル 一 N — ァ セ チ ル 一 L — シ ス テ ィ ン ア ミ ドは対照薬チオ ラ （ メ ル カ プ ト プ ロ ピオ - ル グ リ シ ン ） の薬効を上回る も のであった。 試験方法 ' ラ ッ ト （ 体重 ノ 0 0 ？ 前後、 ウ ィ ス タ ー雄性 ） に供 試化合物を / 2 Z で経口投与 し、 その J 時間後 に四塩化炭素を . <2 ^ K （ オ リ ー ブ油で ^ 倍に稀 釈 した も の ） で腹腔内に投与 し、 更に =2 時間後に屠 殺 し腹大静脈 よ ] 9 採血後、 遠心分離 （ J 回転

I 。 分 ） に よって血清を得、 血清中の G O τ 、 ρ τ を測定 し活性を国際単位法に従って表現 した。 結果は 表 に示した。

Ζ 測 定 値 実施例/ 9実施例《2。実施例 =21 a -メルカブ 測定指標 四塩 素 卜フ ヒ ¾■二 の化合物の化合物の化合物ルグリシン 对照群

単独投与群 / ρ τ

/0±3.2 /^7±23 ±/ 3 / ± /0 7士ズ (国際単位） 動物数 V- / 3 — — 供試化合物は対照藥 び 一 メ ルカ ブ ト プロ ピ オ ニ ル ダ リ シ ン の薬効を上回る も のであ j / ^ で強い 四塩化炭素肝障害を抑制する。

(2) 間葉系反応'と小葉散在性壌死を伴 う 急性肝炎に - する作甩 （ D — ガ ラ ク ト ー ス ァ ミ ン / 回投与モ デル

験 ソ

D —ガ ラ ク ト ー スア ミ ン の大量投与に よって本来 肝臓内で合成されるべき XJ D P グル コ ー ス （ ゥ リ ジ ン ジ フ ォ ス フ ェ イ ト 一 グノレ コ ー ス ) 力 — ガ ラ ク ト — スア ミ ンに よって競合阻害を受けてその量が減少 する。 このため ϋ D Ρ グル コ ー スを経る グ リ コ ー ゲ ン の合成、 グルク ロ ニ ド合成が抑制されて肝細胞の 機能障害を発症する と考え られている。 病態組織像 は人間における ゥ ィ ル ス性肝炎に似た間葉系反応を 伴った散在性の壊死を引 き起こす。

験方法

供試化合物を水に溶解あるいはポ リ 才 キ シ エ チ レ ン ソ ル ビ タ ン モ ノ ォ レ エ 一 ト （ 前出 ） と共に懸濁 し、 ラ ッ ト ( 体重 <2 〜 《2 ^ ) に、 / 2 ^ — / , 0 0 0

Ζ の割合で経口投与 し、 J 時間後 ^ Wノ の D — ガ ラ ク ト サ ミ ンを腹腔内に投与 した。 更に J 時 間後に / 2 〜 /,り 0 0 ^ の供試化合物を投与 し、 «2 «2 時間後に屠殺採血 し、 遠沈に よって血漿を得、 G 0 T 、 G P T 活性を測定 した。 単位は国際単位で表わ

ΟΛ1ΡΙ した。

結果を表 ？ 、 / に示す

表 ？ 供試化合物 / ?ノ 投与例

W'po ん j 上記の様に本化合物はいずれも著る しい肝障害予防 効果を示 し現在肝臓薬 と して市販されている メ チ 才 二 ン、 グノレ タ チ 才 ン、 N — ァ セ チノレ シス テ ィ ン 、 シス テ ィ ン及び獰許に記載された化合物ィ ン チ ォ プ ロ ラ ン に 対比 し う る効果を示 した。

g¾験方法

供試化合物を水に溶解あるいは.ポ リ ォ キ シ エ チ レ ン ソ ル ビ タ ン モ ノ ォ レ エ ー ト （ 前出 ） と共に懸濁 し、 ラ ッ ト ( 体重 2 0 0 -^ 2 ^ 0 9 ) に、 / o2 3" Z で経 口投与 し、 時間後に 0 ZK の D — ガ ラ ク ト ー スア ミ ン を腹腔内に投与 した。 更に 2 時間後に / 2 S W / ¾ の供試化合物を投与 し、 =2 2 時間後に屠殺採血 し、 遠沈に よ って血漿を得、 G 0 T 、 G P T 活性を測 定 した。 単位は国際単位で表わ した。

結果を表 / / に示す,。

O.'.'PI I / 肝 障 害 斉 IJ 測定指標 測 定 ジィソプロピノレー 肝障害剤 実施例 7 実施例 / ジチ才ール 対照群 メチ才ニン — o2—ィリテンマ 単独投与群 の化合物 の化合物 ロネ—ト（イソチ 才プロラン

D カフク トースァ ¾ ン

G O έ,7±/ 6 ノ / 土 ク έ ■2 土 2 / 0 ± / 00

ρ τ / 8±0.87 / 30±3έ 7«2土/ ？土 ?

上記の様に本発明の化合物は著る しい肝障害予防効 果を示 し、 現在肝臓薬と して市販されている メ チォ二 ン ょ も 優れ更に化合物ィ ソ チォ プ ロ ラ ンに対比 し得 る効果を示 した。 ' .

試験方法

供試ィヒ合物 S — メ チル一 N — ァ セ チノレ 一 L 一 シ ス テ イ ン ア ミ ド及びチオ ラ をそれぞれ J / 、 b 2 , / =2

^? と I 2 、 2 - 0 ヽ - 。 で ラ ッ ト ( 体 重 .《2 ？ 前後、 ウ ィ ス タ ー雄 ） に経口投与 し、 その «? 時間後に D — ガ ラ ク ト 一 ス ア ミ ン を 0 ^ // で 腹腔内に投与 し更に 《2 ^ 時間後に屠殺 し腹部大静脈よ j?採血後遠沈に よって血清を集め血清 G O T 、 P T を測定 し活性を国際単位法に従って表現 した。

結果を表 / =2 に示 した。

..O.V.PI

—

供試化合物 S ― メ チ ル 一 N — ァ セ チ ル一 L 一 シ ス テ イ ン ア ミ ドは対照 と して用いた市販の肝臓薬チオ ラ の 薬効を上回る も のである。

試験方法

供試ィ匕合物 ( CH₃S CH₂ CHC0NHNH₂ S — メ チ ル 一 Ν

I

NHCOCHg ァ セ チ ノレ シ ス テ ィ ニ ノレ ヒ ド ラ ジ ン ) 及び N Κ / 0 0 ( ジ ィ ソ プ ロ ピノレ ー / , J — ジ'チ 才 ラ ン一 2 ィ リ デ ン マ ロ ネ ー ト 、 日本農薬騰製 ） をそれぞれ 2 / 2 w Ζ でラ ッ ト （ 体重 前後、 ウ イ ス タ ー 、 雄 性 ） に経口投与 しその J 時間後に ] 3 — ガ ラ ク ト ー ス ァ ミ ン を 0 で腹腔内に投与 し更に 時間後 に屠殺 し、 腹大静脈 よ 採血 した血液を遠心処理に よ つて血清を集め血清中の G 0 T 、 G Ρ Τ 値を測定 し活 性を国際単位法に従って表現 し、 結果を表 / に示 し た。

— -

/ 3

( ) は ラ ッ ト の数を表わす 供試ィ匕合物 （ S — メ チ ル ー ： Ν — ァ セ チ ル シ ス テ ィ 二

ル ヒ ド ラ ジ ン ） は対照薬 と して用いた Ν Κ Κ 1 0 0 ( ジ ィ ソ ブ ロ ピル J ·— ジ チ オ ラ ン 一 =2 — ィ リ デ ン

マ ロ ネ ー ト ） とほ 同等の薬:効を示すも のである。

試験方法

供試ィヒ合物 S — ェ チ ル一 N — ァ セ チ ル ー シ ス テ ィ ン

ェ チ ノレ ア ミ ド 、 S — メ チ ノレ ー N — ァ セ チ ノレ ー シ ス テ ィ

GS'PI WiPO — , ノ ン ェ チ ノレア ミ ドをそれぞれ / ： L · s / ラ ッ ト ( 体重

<2 0 前後、 ウ ィ ス タ ー雄 ） に経口投与 しその J 時 間後に D — ガ ラ ク ト ー ス ア ミ ン を 0 Z で腹腔 内に投与 し更に =2 時間後に屠殺 し腹部大静脈 よ ]9 採 血後遠沈に よって血清を集め血清 G O T 、 G P T 値を 測定 し、 活性を国際単位法に従って表現 した。

結果を表 / に示 した。

I

ΟΛΊΡΙ

- iPO 供試化合物はいずれ も D — 力' ラ ク ト ー ス ァ ミ ン急性 肝炎を有意に抑制する も のである。

(3) ァセ ト ァ ミ ノ フ ェ ン急性肝障害に対する肝保護作

用 - 解熱剤 と して一般に人間に使用されている ァセ ト ァ ミ ノ フ ェ ンは、 投与量過剰に よ っ て急性の肝障害 を引 き起こすために臨床的 問題と なっている。 こ の原因 と してァ セ ト ア ミ ノ フ ェ ン の代謝産物の毒性 や肝臓中の還元型グル タ チ オ ン の減少が説明されて いる。

ァ セ ト ア ミ ノ フ ェ ンはマ ウ スにおいて も 同様の肝 障害を引 き 起こすこ とが明 らかにされてお ]9 、 こ の 実'験モ デ ル で肝障害予防、 治療効果の高い案物は人 間におい て も 有効であ ！） ァ セ ト ア ミ ノ フ ェ ン の急性 中毒あるいは他の藥物に よ る急性肝障害の予防、 治 療に有効である。

試験方法

マ ウ ス （ 体重 《2 ク 前後、 <i <iy雄 ） に供試化合物を り 〜 0 り の割合で経口投与 しその 《2 時間

3 り 分後に生理食塩水中に溶か したァ セ ト ア ミ ノ フ エ ン 0 Z K を腹腔に投与 し 2 時間後に死亡 した マ ウ ス の教を数えた。 又生存マ ウ スは屠殺後採血 し G P T の活性を測定 し、 活性は国際単位法に よ っ て表現 した。 結果は表 / に示 した。

OMPI

wiFO I 5

供試ィヒ合物 S — メ チ ル ー Ν—ァ セ チ ル 一 L— シ ス テ イ ンア ミ ドは対照薬シ ス テ ィ ン とほぼ同様あるいは強 い薬効を示 しチ オ ラ 、 グル タ チ オ ン よ も 明 らかに強 い薬効を示 し、 従って こ の供試化合物 S —メ チルー N ー ァ セ チ ル 一 L — シ ス テ ィ ン ア ミ ドはァ セ ト ア ミ ノ フ

ェ ン の過剰投与時の肝障害時にあるいは他の藥物に よ

る肝障害時の解毒、 治療剤 と して有用である。

産業上の利用可能性

本発明に係る化合物は、 肝臓疾患治療薬と しての'利

用が期待される。

O PI ¹

Claims

求 の

(1) 一般式 （I )

卩售

NHR⁴

( 式中、 R¹ はメ チ ル基ま たはェ チ ル基を表わ し、 が および は水素原子または炭素数 / 〜 の低級ァル キ ル基を表わすか、 およ び が の一方がア ミ ノ基、 モ ノ メ チル ァ ミ ノ基、 ジメ チ ル ァ ミ ノ基ま たは水酸 基であ. ]9 、 他方が水素原子ま たは炭素数 / 〜 έ の低 級アルキ ル基を表わす.か、 R² と R³ が一緒になって ア ル キ レ ン鎖も し く はへテ ロ原子を含むア ル キ レ ン 鎖を表わ し、 窒素原子 と共に環を形成 していて も よ い。 は水素原子またはァ セ チル基を表わす。' ) で示される シ ス テ ィ ン誘導体。

(2) —般'式 （Ε )

R¹ S CH₉ CHC 00R⁵

( H )

NHR⁴

〔 式中、 R¹ ， は一般式 （ I ) における と 同義と し、

R⁵はメ チル基ま たはェチル基を表わす。 〕

で示される シ ス テ ィ ン ア ル キ ル エ ス テ ル類と 、 一般 式 (I) H (I)

〔 式中、 が および R³ は一般式 （I ) における と 同義 とする。 〕

で示されるア ミ ノ化合物と を反応させる こ と を特徵 とする前記一般式 （I) で示される シ ス テ ィ ン誘導体 の製法。

(3) 一般式 （IV)

R¹ S CH₂ CHC00H

(IV)

NHR⁶

( 式中、 R¹ は一般式 （I ) における と 同義であ ] 、 R⁶ はァ ミ ノ基の保護基を表わす。 ）

で示される S — ァ-ル キ ル シ ス テ ィ ン類又はそれ らの 反応性誘導体と、 一般式 （m) 、

NH (I)

R³

( 式中、 および R³ は一般式 （I) における と 同義 とする。 ）

で示される ァ ミ ノ 化合物 と を反応させ、 次いで.ア ミ ノ基の保護基を脱離させ、 さ らに必要に応 じて中和 する こ と を特徴 とする一般式（la)

R¹ S CH₂ CHCON (la;

〔 式中、 R¹ , および R³ は一般式 （ I ) と 同義であ る。 〕 - で示される シ ス テ ィ ン誘導体の製法。 (4) 一般式 （V)

R¹ S C.H₂ CHC00H

(V)

NHCOCH3

〔 式中、 は一般式 （I ) における と 同義とする。 〕 で示される S — アル キル 一 N — ァ セ チル ー シ ス テ ィ ン類ま たはそれ らの反応性誘導体と 、 前記一般式 (I) で示されるア ミ ノ化合物と を反応させる こ と を 特徵 とする前記一般式 （I ) で示される シ スティ ン誘 導体の製法。