JPH07502255A

JPH07502255A - 抗ウイルス化合物類

Info

Publication number: JPH07502255A
Application number: JP4504396A
Authority: JP
Inventors: シャーリン，　ダニエル; バン　ドーセラー，　ビビアン; ターナス，　セリン
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズ　インコーポレイテッド
Priority date: 1991-01-02
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1995-03-09
Anticipated expiration: 2016-08-13
Also published as: NO932377D0; FI932997A0; WO1992012123A1; ATE143025T1; DK0565631T3; HU9301918D0; AU649766B2; IE75381B1; DE69122266D1; AU9179091A; ZA9110141B; GR3021988T3; EP0565631B1; JP3198416B2; IL100477A; ES2094344T3; PT99961B; FI106466B; CA2098020C; HUT65739A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称　抗ウィルス化合物類本発明は新規なジフルオロスタトン類似体、それらの製造に有用な方法及び中間体、及び抗ウィルス剤としてのそれらの用途に間する。

より詳しくは本発明は、式の新規なジフルオロスタトン類似体、そのハイドレート類、イソスター類Ｔｊ１．Ｕ製薬上受は入れられる塩に間する。

式中ＸはＯ又はＩてあり、Ｐ、はＱ又はＢてあり、Ｂはであり、ただし・ｅ　ｈ＜　ｐ−ヒドロキシヘンシル又はｐ−アルコキンヘンシル以外であることを条件とし、ａはＯズは１．２又は３てあり、ｂ　！！　Ｏ又は１てあり、Ｃは０又は１．２．３．４又は５てあり、ｄは】又は２てあり、ｅは０．１又は２てあり、Ｒ２は’：＋−ａアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシリ、ここてＴはト１又はＣ（θ）Ｒ４であり。

Ｒは−Ｃ８２ＧＨＱ、ヒトロキ”　Ｃ＋−ｅフルキレン、ｃ、−６アルコキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｒ８はヘンシルオキソ、Ｃ７ −６アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、２−イッキノリニル、ＰＤＬ。

Ｎ（Ｒ４）（ヘンシル）、及びＮ（Ｒ４）（ＰＤＬ）、（タｒ、ｉ　Ｌ／　ｌ’ ＤＬは−（ｃ（１２）、−２−１３−又こよ４−ピリジルである）又はρ−シー置換ペンシロキノ（但しＷは二１・口、　ＯＨ、アミノ、ｃｌ−ｅアルコキシ、ヒドロキシＣ１−６フルキレン、又はハロゲノ）であり、Ｒ３はＣ１−６７レニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルコキン、Ｃ１−６アルキレン、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ４−６アルキル、ＩＩ又はＯＨてあり、Ｒ４はＨ，Ｃ，、アルキル、フェニル、又はヘンシルであ　リ　。

Ｒ５は１１、Ｃ＋−ａフルトル、０■、Ｃｔ−ｅアルコキシ、キ’ｉｃ、−６アルキレンであるもの、ＣＨ２５ｉ（Ｃｌ１３）２（Ｒａ）、−（ＣＩ−６アルキＬ、ン）−ＱＲ４又は−ＣＨ（Ｙ）（Ｚ）　（ＹはヒドロキシＣ１−。アルキレン、ｃｌ−６アルキル、又は（Ｃ）１２）、−Ｃ６Ｈ，−（ν）、テあステ、Ｚがｃｌｌｏ、　ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２ＮｌｌＲ４又は（１ＴＨ２）。−０Ｒ４〉であり、Ｒ６はＲ５にχ」して定義された通りであるが、但しＲ。

はＲ５がｌ］であるときはＨ以外であり、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子とともに以下の式の複素環部分を形成し。

（ｉ）Ｒ７はＣ）１２０Ｒ４又はＣ（０）ＮＨＲ４てあり、Ｒ８は（Ｈ，０）ｌ）又は＝０である。

式Ｉはの化合物のイソスター頚には（ａ　）Ｐ　、及びＰ２置換基がそれらの天然でない立体配置にある（天然の立体配置がある場合）α−アミノ酸残基である場合、又は（ｂ）正常なペプチドのカルバモイル結合が変更されている場合、例えばト）　、−ＣＯＣＨ２−（ケト）、−Ｃ）１（Ｏｌｌ）ＣＨ２−（ヒドロキシ）、−Ｃ１ｌ（ＮＨ２）ＣＨ２−（アミノ）、−（１１゜Ｃ１１２−（炭化水素）を形成する場合を含んでいる。好ましくは本発明の化合物はイソステリック形であるへきてはない、別に述べない限りα−アミノ酸は好ましくはし＝立体配置である。

本発明の化合物は遊離形例えば両性形、又は塩基例えば酸付加又は陰イオン塩の形でありうる。遊離形の化合物はこの分野で知られた方法て塩形に変換てきそのまた逆もてさる。塩形の例はトリフルオロアセテート、ハイドロクロライド、ナトす「クム、ノノリウム、及びアンモニウム形であるが、ここに包含される塩の範囲はこれらには限定されず、その範囲はペプチド１ヒ学の技術においてｑ用であることが知られている全ての塩を含むものである。

式■のペプチドの製薬玉受は入れられる塩（水又は油溶性又：ｉ分散町１Ｊヒ生成物の形ｆｌ）は、例えは無機又は有１１又：ｉ　ｉ！基から彫威されるこれらのペプチドの慣用の蜂毒のｉ！叉は第四級アンモニウム塩を含む。そのような酸付加塩の例には酵閾塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスハラギン酸塩、安息香酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ｒｉＢ酸塩、クエン酸塩、カンフオレート、カンファースルボン酸塩、ンクロペンクンブロビオン酸塩、ンクリコネート、トデ、ル＠酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコ・＼ブタン酸塩、グリ上口燐酸塩、・＼ミサルブエート、・＼ブタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−す゛フリレンスルホンＭ塩、ニコチン酸塩、１１１酸塩、バモエート、ベケ千ネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオ′／酸塩、コハク酸塩、酒石Ｍ塩、チオシアン酸塩、ｌ・ンし−１及びつ〕ｑカッエートが含まれる。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−〇−グルカミン及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等との塩を含む、又塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びアイオダイド、ジメチル、ジエチル、ジブチルなどのジアルキルサルフェート、及びシアミルサルフェート、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びアイオダイド、アラルキルハライド類、例えばベンジル及びフェネチルブロマイド及びその他等の試薬で第四級化できる。

式■の化合物のハイドレートは部分構造を有する水手口された化合物であって、それらの最終用途においてはこれらは一般に活性形である。

本明細嘗て使用する「アルキル」という用語は一般に直鎖、分枝鎖、及び環化されたものを示し、特にメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロ・°＼キシルメチルなとの部８）を含んでいる。使用される場合「アラルキル」という用語は、アルキレンＩＩ　Ｊｌけ部分、好ましくはメチル又はエチルに結合されたアリール部分を含んでいる。「アリール」という用語は使用されている場合、炭素環状及び複素環部分の両方を含んでいる。

好ましいアリール及びアラルキル部分は、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、及び２−ピリジルメチルである。フルオレニルメチルオキシ部分は、省略形ＦＭＯＣと一般に呼ばれる部分てあり、フルオレニル部分の９−位置に結合されているー（Ｒ２０を有しているフルオレニル部分である。

より詳しくはＲ２がＣ２−６アルキル、又はヒドロキシＣ２−６フルキレンである場合には、−Ｃ（（：ＩＩ３）−４、−Ｃｌｌ（ＣＨ３）ａ、−ＣＨ（Ｃｌｌ３）（Ｃ２Ｈｓ）、−（：（Ｑ　ＩＩ　）　（ＣＩｔ　ｚ　）　２及び−＋：　Ｉｔ　（ＯＨ）　ＣＨ３などの部分が好ましい。「ヒドロキシＣｔ−ａアルキレン」部分は−ＣＨ２−ｒ）Ｈによ−コて例示され一’Ｃｔ−ｓアルコキシＣ１− ６アルキレン」部分は−Ｃ１１２−ＣＩＣＩ＋３によって例示され（しかし各場合に於て０１−６アルキレンは直鎖又は分枝鎖であり得、ヒドロキシル基はアルキレン部分の末＃ｉ炭素原子に付くことには限定されない）、例示され、これらの各々はＲ３部分の１又は２で置換されることができる（そのような部分は同しか又は異なるものてあり得る）。同様にＰ、が［（ＣＨ２）− （０）ｂ−（Ｃ）Ｉ２）。Ｒ］ｄである場合にはＲ，ａ、ｂ％Ｃ１部分はｄが１以外であるときは同しである必要はなく、そしてもちろんｄが１であるときはａ、ｂ及びＣは同しである必要はない。

アミノ侃謹基と呼ばれるものを有することがしばしば非常に有利であるので、式 ■の化合物の範囲は以下のＲ１部分のものを含む。Ｒ１は隣接するカルボニル部分と共にアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ヘンジイル（Ｂｚ）、ｔ− ブチルオキソカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、ｌ−アダマンタンスルホニル（Ａｄｓｏ２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡＣ）、フェニルアセチル、Ｌ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス［（ｌ−ナフチル）−メチルコアセチル（ＢＮＭＡ）及びＲｚ等の基を形成する。ここてＲｚは６、Ｉ０、又は１２個の炭素を含有しているアリール基てあって、以下の基から独立に選ばれる１〜３のもので適当に置換されることができる。フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素を含有しているアルキル、１〜６個の炭素原子を含有しているアルコキシ、カルボキシ、アルキル基が１〜ＱＷＪの炭素を含有するアルキルカルボニルアミノ、５−テトラシロ、及び１〜１５ｇＡの炭１ｇ原子を含有するアシルスルホンアミド（即ちアシルアミノスルホニル及びスルホニル７ミノカルボニル）、但しアシルスルホンアミドがアリールを含有するときは、そのアリールはフルオ【ノ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれるもので更にｒｆＬ換され得る。

Ｒ２部分が存在する１１合にはＲｚが７シルスルホンアミド、特にアシルスルホンアミドが、ハロゲンで置換されたアリール部分く好ましく：！フェニル）を含有するのが好まし・　い　。

好ましい−Ａ・Ｒｚ扉部分、４−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニル、４−［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカルボニル］−フェニルカルボニル及？、Ｆ　４−［フェニルスルホニルアミノカルボニル］−フェニルカルボニルである（これらの部分はそれぞれ４−Ｃ１ −φ−５ＡＣ−Ｂｚ、４−Ｂ「−φ−５ＡＣ−Ｂｚ及びφ−５ＡＣ−Ｂｚと省略記号で表わされる）。

一般に本発明の化合物はこの分野で知られたものと類似の標準化学反応を使用して製造され得る。

式［式中ＲいＲ２、ＰＬ、Ｒ，及びＲ６は前に定義した通りである］の化合物を製造することが望まれる場合には、次の反応経路で概略を示す方法が使用されると有利である。

反応経路Ａ式中Ｒ′１は上に定義した通りの圧２口１す加的に存在することもあり得るアミノ筺謹基を表わし・ており、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ５及びＲ１３部分は前に定義した通りである。

前記の反応経路を実施するにあたって、この方法は、式（３）のアルデヒドが、ブロモジフルオロ酢酸のエステル、好ましくはエチルエステルと、亜鉛の存在下で篇水中性溶媒例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン等の中で、窒素又はアルゴン不活性雰囲気下で、縮合反応にかけられるデフォマスキー型の反応を実施することによって開始される０反応は穏やかに約６０”Ｃに約１〜１２時間加熱されるかまたは超音波処理され、化合物（４）を生しる。化合物（５）を得る為の段階（ｂ）は直接又は間接的に実施できる。ある場合１式（４）のエステルは、水の存在下で部分的に水混和性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン）を使用して、はぼ室温において、強塩基（Ｌｉ０１−１、ＫＯ）Ｉ、　Ｎａ０１１等）を使用し・て脱エステル化される。

そのようにして得た脱エステル化化合物は、ペプチド様のカップリング手順、即ちＣ１１２ＣＩ。、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中て室）ｇてＤＣＣ及びヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する混合簾水物方法を使用して、適当なＲ５Ｒ６装置１灸アミンて次に７ミノ化される。別の方法としてエステル（４）は４’Ｊ８０℃で溶媒なして、又は溶媒（テトラヒドロフラン）と共に適当なＲ５Ｒ，−！Ｉｌｌアミンとの反応に直接かけられうる。化合物（５）を製造することに続いて侃護基Ｐ８は標準の手順例えば水素添加又は酸塩基加水分解によって容易に除去できる。化合物（６）は本明細書に記載した手順を使用して（又は現在利用できるＩＩ　、ｔの曲のカップリング手順によ−）て）、式Ｒ、ＣＯＮ　ＩＩ　（ｒ’２）白］０１１又はＲ，ｃｏ２ｎの適当に１７謹された酸とのペプチドカップリング手順にかけられてそれぞれ化合物（７）と（８）を生しる。この時点て所望によりＲ１と形成されるアミドはＩＩ會は加的に脱深講することができ、または所望によりそのアミドはＲ２の範囲内の別のアミドと置き換えることができる＠（７）及Ｕ３８）のアルコールを次に対応するケトンに酸化し、そして所望によりその化合物はそれらの製薬上受は入れられる塩に変えることが出来る。

酸化；ま良く１口られたスウェルン（Ｓｈｅ口１）酸化手順によ一〕で１テなう二とが出来、又は１．１．１−トリアセトキシ−２，１−・＼ンツキシオドールで１７なうことが出来る。カップリング手＋１１Ｑはこの分野で良く１口られた標準手順に従って実施される。

−・船；こスウエルン酸化［シンセシス（Ｓｙｎｔ、ｈｅｓｉｓ）（１９８１）。

１６５をシロ３コは約２〜１０当量のジメチルスルホキシド（［）ＭＳ「１）を ♀’］　Ｉ〜５当辱の筆水トリフルオロメチル酢酸［（ＣＦ３ＣＱ）２Ｑ］又は塩化オキザリル［：（ＣＯＣＩ）２］と反応させることによって実施され、この反応体は不活性溶媒例えば塩化メチレン（ＣＩＩ２ＣＩ２）中に溶解され、この反応は不活性雰囲気（例えば窒素叉；Ｊ均″′９ここ機能するカス）下で無水条件下で約−７０℃〜−３０度の温度で行なわれて、その場でスルホノニウムアダクトを形成し、、これに約１当員の適当なアルコール即ち化合物（７）及び（８）を加える。好ましくはこれらのアルコールは不活性溶媒例えばＣ）１２Ｃ１゜又は最少量のＤＭＳＯ中に溶解され、反応混合物は約−５０℃に（約１０〜２０分間）温められ、次に反応は約３〜ＩＱ当量の第三級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を加えることによって完了される。

アルコールを所望のケトンに変える別の方法はべりオゾン（ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）　（即ち１，１．ｉ）リア七トキシー２．１−ベシゾキシオＩ−−ル（１，ｌ、　１−Ｌｒｉａｃｅｔｏｘ−２，１−ｂｅｎｚｏｘｉｏｄｏｌ））を用いる酸化反応である［デスマーチン（Ｄｅｓｓ　Ｍａｒｔｉｎ）１．１．０ｒｇ、　ＩＴｌ＋ｅｍ、、　４８．４１５５．　（＋９８３）を２照コ。この酸化は約１当屯のアルコールを１〜５当量のベリオダン（好ましくは１．５当ｊＩ）と接触させることによって実施されるが、二の試薬は不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中に！！Ｊ濁されており、不活性雰囲気（好ましくは窒素）下て簀水条件下てＯ ′Ｃ〜５０’Ｃ（好ましくは室温）で実施されそして反応体は約１〜４８時間相互作用させられる。任意付加的に行なってもよい脱筺謹は、ケトンが単離されたのちに所望により実施することができる。

別の方法として１〜５当量の無水クロム酸−ピリジン錯体（即ち現場で製造されるサレット試Ｘ）［フィーザーアシトフイーザーｒ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ θｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ第１巻、１４５頁及びサレソト（ＳａｒｅｔＬ）等、Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　２５、１２２．　（１９５３）：　ｇｒ！］　ｈ’用Ｌし　ｌ”ｌ　４Ｌ、上記錯体は０℃〜５０℃て掩水条（士下で不活性雰囲気中で不活性溶媒（例えば（Ｒ２（１゜〉中でその場で製造され、この錯体に１当量の上記アルコールが加えられて反応体は約１＝ｌＳ時間相互作用させられ、続いて単離され、怪童付加的にアミンｃ１！５基を除去しても良い。

必要な（３）のアルデヒドの製造の為には、そして式（６）のアミンと結合される／＜　ｆＪ酸の製造のためには、Ｐ、及び／又は２２部分が天然のアミノ酸の残基であるかないかによって別のアルキル化手順が使用される。Ｐ、又は２２部分が天然のアミノ酸（又はそのわずかにしか変更を受けていないもの例えばＰｌ又はＲ２がチロシンのメチルエステルであるもの）である中間体を製造する場合には、化合物は知られているかこの分野で良く知られた方法及び技術によって製造される。

Ｒ８が７ミノ筺謹基てあり、Ｒ３がｐＨ，又はＰ′□部分てあってｐｌ、及びＲ１２がそれぞれＰ、及びＲ２について定義した通りであるが但し天然のアミノ酸の残基以外のものであり、モしてＲ９部分がアルキル基、好ましくはＲ３がｐＨのときメチルてあり、Ｒ３がｐＨ２であるときエチルである、式の中間体を製造する為には別の方法が利用できる。

式％式％）の中間体を造る為には次の反応経路を使用できる。

反２経路Ｂ式中２３は前に定義した通りであり、Ｘは脱離基であり、好まし・くはハロ又はトリプレートであり、Ｒ９はＲ３がＰｌ１であるときにはメチルであり、Ｒ３がＲ１２であるときはエチルである。

木質的に化合物（１２）の製造はアルキル化のためのクラブチョ方、去［Ｔｅｔｒａｌ＋ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２６．２２０５　（１９７６）］を使用するものであって、ここでは化合物（１１）が塩基、例えばＬＤＡ　（リチウムジイソプロピルアミド〉て処理され、続いて標準のクラブチョ条件に従って１団ＰＡ（即ちヘキサメチルホスホンアミド）と共に、又はそれなしで溶媒（テトラヒドロフラン）中でＴＭＥＤへ（即ちテトラメチルエチレンジアミン）の存在下で所望のＰ、Ｘと反応させられる。アルキル化に続いて化合物は次に溶媒混合物例えばエーテル、トルエン、・＼キサン、テトラヒドロフラン中で約−７８′ Ｃて約１時間水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ）を使用して還元にかけられる。式（１０８）のアルデヒドの製造に続いて化合物は反応経路Ａのプロセスにかけられる。

別の方法として次の反応経路に説明されるように化合物（１２）はマロネー１７カーテイス型の反応経路によって製造することができる［ヤマダ等、Ｊ、八ｗ＋ｅｒ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、。

（１９７２）　！］４．　（３２０３］。

反応経路Ｃ１、Ｂｕ　Ｏ２ＣＣＨ２Ｃ０２Ｒ９式中ｔ−Ｂｕ！！ｔ−ブチルであるが、池の選択的に除去できる酸保護基を使用でき、モしてＰ３Ｘは前に定義した通りである。この反応はマロネートエステル（１１）のアルキル化に続いてｔ−ブチルＩ！謹基を除去し、化合物（１４）を製造することを含んでいる。これらの化合物は次にカーテイス型の転移を使用して（１２）に変換される。この転移はアット類、イソシアナート煩、アミン類が中間的に生成され、そのあとにこれらが現場で優先的に１呆謹される標準のアミノ保護基て侃謹されることを経由して、化合物が保護されたアミンへ転換されることを伴う。

Ｒ３がＰ゛１１部分わす場合には、エステルは、特にこの（Ｐ　、が天然のアミノ酸残基ではない）場合においては、標準のダイパル（Ｄｉｂａｌ）還元技術を使用して式（３）の所望のアルデヒ１：こ変換される。別の方法として（Ｐｌが天然のアミノ酸の残基であるときに好ましいように）このエステルはその対応する酸に脱エステル化され、その対応するヒドロキサメートに変換され、そしてそのヒドロキサメートは水素化リチウムアルミニウムで処理されるとそのアルデヒドに変換される。Ｒ３がＲ１２部分を表わすときには、化合物（１２）のエチルエステルは除去され・生じる化合物は反応経路Ａに概略を示すようにカプリングされる１錫ができる。

考えられるアミノ保護基の群の中でも（１）アシル型侃護基例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、１１−）ルエンスルホニル（トシル）、ヘンゼンスルボニル、ニトロフェニルスルフェニル、トリチルスルフェニル、０−ニトロフェノキシアセチル及びα−クロロブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基例えばヘンシルオキシカルボニル及び置換ヘンシルカルボニル、例えばｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシヘンシルカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキンカルボニル、α−１α−ジメチル−３，５−ジメトキシへンジルオギシ力ルボニル、及びヘンズヒドリルオキシカルボニル：（３）脂肪族ウレタン保護基、例えば第二ブチルオキシ力ルボニル（Ｒｏｅ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びアリロキシカルボニル；（４）シクロアルキルウレタン型筺護基、例えばシクロペンチルオキシカルボニル、アクマンチルオキシカルボニル、及びシクロへキシルオキシカルボニル；（５）チオウレタン型保護基、例えばフェニルチオカルボニル；（６）アルギル型（Ｖ＝貸基、例えはトリフェニルメチル（トリチル）及びヘンシル（Ｂｚｌ）　；　（７）　）リアルキルシラン保護基、例えば適合性の場合の１リメテルシランが存在する。好ましいα−アミ、ノ筺謹基は第ニブチルオキシカルボニル（Ｒｏｅ）又はヘンシルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である。Ｂｏｃをアミノ酸のα−アミノ１呆謹基として使用することは「ザ　プラクティスオブ　ペプチド　シンセシス（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙ＋口ｈｅｓｉＳ）Ｊ中にボダンスキー（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）等スブリンガーヘルラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ベルリン　（１９８４）、２０頁によって記載されている。

本発明の化合物の製造の方法を一般的に記載したので、改の特定の実施例により合成が実施される化学方法技術を説明する。

実施例１４−（トベンジルオキシヵルボニルーし一バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ −３−オキソ−５−（４−ヘンキルオキシ）フェニル−Ｎ−Ｎ−第三ブトキシ力ルボニルーＬ−０−ヘンシルチロシン（３７，１ｇ、ｌｏｏｆｆｉｍｏり　、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０，６ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトヒトロキシヘンゾトリアゾールハイトレート（Ｉ５．３ｇ、　ｌｏＯ＋ａｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３５０ｎ＋　ｌ　）中の混合物を０℃で１０分閏攪拌した。この混合物に０℃てＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９゜７５ｇ、１００ｍｍｏ　Ｉ　）及びＮ−メチルモルホリン（１０，１ｇ、　１００１１層０１）を加えた。温度を室温に上昇させ、一方攪拌を１５分間続けた。白色の沈殿を濾去し、ジクロロメタンで濯いだ。ａ！液を蒸発乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し・た（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：　２７８）　、　３４．３ｇの期待されるヒドロキサメートが白色固体として屯離されたく８３％収率）。Ｒｆ：０．３Ｇ　（酢酸エチル／ンクロｌ＼キサン：　ｌ／Ｉ）。

段階Ｂ：９−第９−第三フトキシ力ルーＬ−０−ヘンシルチロシナール煮水ノエチルエーテル及びジメトキシエタンの４＝１混合物（３００ｍ　ｌ　）中のＮ−第二ブトキシカルボニルーＬ−０−ヘンジルチロシン、Ｎ、Ｏ−シメチルヒトロキサメー）（１８，２ｇ、４４ｍｍｏ　Ｉ　）の溶１αにＯ′Ｃて少量づつ水素化リチウムアルミニマクム（１，８２ｇ、４）（ｍｍｏ　ｌ　）を加えた。攪拌を１．５時間、０℃で続けた。加水分Ｍを硫酸水素カリウムのＩ　Ｍ溶ｉα（５５ｍｌ）の滴下によ−）でおこなった。水相を傾斜し、酢酸エチルて再抽出した（　２　Ｘ　２００ｍ１）。−緒にした有機用を３Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）　、水（２００ｍｌ）　、飽ｆ０１炭酸ナトリウム（１５０ｍ１）及び食塩水（２００＋ａｌ）て洗ｔｉｔ　シた。有機用を笹水硫酸マグンノウｌ、上て乾燥した。濾過して溶媒を真空て広発すると間１）されるアルデヒドが白色固体とし・て主した。酢酸エチル／ペンタンからの再結晶によって１３ｇの結晶性のＮ− 第三ブトキン力ルボニルーＬ−０−ヘンシルチロシナールが得られた。Ｒｆ　：　０．５１　（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサジ：　ｌ／Ｉ）。

段Ｐａｃ：４−第三ブトキシ力ルポニルアミノ−２，２−ジフルオロ・３−ヒドロキシ−５１４”入ンシルオキシ）フェニル無水テトラヒドロフラン（５１）中の亜鉛（１，９５ｇ、３０ｍｇ）の懸濁）αに窒素下で無水テトラヒドロフラン（２５ｍ１）中のエチルブロモジフルオロアセテ−１・（６，０９ｇ、３０ｍ５゜１）及び−第三ブトキン力ルボニルーＬ−０−ベンジルチロシナール（３，！１１５ｇ、　ＩＯｍｍｏｌ）の混合物を加えた。その溶液の２１を添加した後、懸濁液を攪拌しながら還流で加熱した。アルデヒド及びブロモエステルの溶液の残りのゆフくりとした添加（滴下）によって穏やかな還流を維持した。この混合物をさらに添加完了後４時間室温で攪拌した。ＩＭ＠酸（２０ｍｌ）の添加によって加水分解を実施−緒にし・た有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸まグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発すると油を生し、それはフランシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：Ｉ／９〜３／７の勾配）で精製した。１゜８ｇの表題化合物が単離されたく３８％収率）。

Ｒｆ　：　０．５５及び０．５（酢酸エチル／シクロヘキサン：　ｌ／Ｉ）。

分析、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ　Ｏ６Ｆ　２！Ｚ　２４する計算ｉ：ｃ、６２．６２　；ＨｌＧ、５２：Ｎ、２．９２゜実測値：　Ｃ１６２，８１；　Ｈ２Ｏ，６７；無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−第三ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニルペンタン酸エチルエステル（５，５ｇ、Ｉｌ、５＋１ＩＩＯ１）のｉＷ７　ｉｌｌにｏ℃てベンジルアミン（０゜１５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間０℃で攪拌し、次に１５時閏哀イ＝で撹拌した。粗混合物を酢酸エチル（１０（１ｍｌ）　で希釈し、Ｏ，ＩＮ塩酸水ｉＷ　ｉα（２ｘ５０ｍｌ）　で２回、水（ＳＯｍｌ）　、食塩水（５０＋＊ｌ）　で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると固体を生じた。酢酸エチル／ペンタンからの再結晶によって５．１７ｇの表題化合物が白色固体として生じた（８３％収率）　、　Ｒｆ：０．４５（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：　Ｉ／Ｉ）　。

元素分析Ｃ３ｏ１（３４Ｎ　＊ＯｓＦ　２４：対する計Ｋｌｄｌ　：　Ｃ１Ｇ６．６５；Ｈ２Ｏ，３４；　Ｎ　、　５−１８゜実測［：　Ｃ、６６，４８；　Ｈ、（ｉ、４５；　Ｎ　、　５．２２゜１階Ｅ：４−アミノー２．２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ヘンシルペンタンアミ上トリフルオロ酢Ｈ（１０（１ｍｌ）中の４−＊三ブトキシカルボニルアミノー２．２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニル−Ｎ −ヘンシルペンタンアミド（５，１ｇ、９．４ｓ＋ｎ＋ｏｌ）の溶１αを０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空で除いた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。

この溶ｉαを飽和重炭酸ナトリウム（３Ｘ　５０ｍ１）で洗浄し、食塩水で洗浄した。有機Ｎを無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を蒸発させると表題化合物を白色固体として生し、これはさらに精製することなしに次の段階で使用した。酢酸エチル／ペンタンで結晶化したとき分析的に純粋な試料が得られた。Ｒｆ　：　０．６２（シリカゲル、ブタノール／酢酸／水：　６／２／２）　。

元素分析Ｃ２５Ｈ２６Ｎ　２０３Ｆ　２に対する計算値二〇、６８．１７＋　Ｈ −５，０Ｓ：　Ｎ、６．３Ｇ。実測ｈｌＩ　：　Ｃ−０７，８８；　）Ｉ、５．８８；　Ｎ　、　６．５（ｉ。

段階Ｆ　：　４−Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ−２，２ −ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ヘンシルペンタンアミド無水ジクロロメタン（１５ｍ１）中のＮ−ヘンシルオキシカルボニル−し−バリン（０，２５１ｇ％１　ｍ＋５ｏｌ）の溶液に０℃でシンクロ・＼キシルカルボジイミド（０’、２０６ｇ、１　ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシヘンシトリアゾールハイトレー）（０，１６３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の４−アミノ−２，２− ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド（０，４４ｇ、１　ｎｗ＋ｏｌ）の溶ｉｒｌを０℃で加えた。

攪拌を１５分間続け、一方温度を室温に上昇させた。沈殿を濾過し、濾液を蒸発乾固すると粗製の固体を生じた。

フラッシュクロマトグラフィで精製しくシリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：　２／８）　、表題化ａ物を白色固体として生した（　０．４８ｇ、７１％収率）。

Ｒｆ　：　０．４１及び０．２０（酢酸エチル／シクロへキサン：ｌ／Ｉ）。

段１１Ｇ：４−（Ｎ−へンノルオキシ力ルボニルーし一バリル）アミノ−２，２ −ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ヘンシルペンタンアミド無水ジクロロメタン（１１）中の塩化オキザリル（ｏ、１７３ｇ、１．３ｆ’ｉｍｍｏｌ）の、ｉ７ｉαに一５５℃で窒素下でジメチルスルホキシド　（０，ｌ５９ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。１Ｇ分間攪拌した後、この混合物にジクロロメタン（２ｍｌ）及びジメチルスルホキシＩ”（１ｍｌ）中の４・（Ｎ−ヘンシルオキシカルボ。

ニル−し一バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４− へンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ヘンシルペンタンアミＦ　（０，２３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のｉＷ　ｉ（１を加えた。この混合物を−５５′Ｃて窒素下で３時間攪拌し・た。温度を次に一２０℃に上昇させた。トリエチルアミン（０，３４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次に１５時間攪拌し１、一方温度を室温に上昇させた。ＩＩ　ｉＨ合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に取りだし、０、ＩＮ水性塩酸（３Ｘ　５　ｍｌ）で洗浄した。有機層を食塩水て洗イ争し、蓄水６＾酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると粗製残留物を生し、これはフラッシュクロマトグラブイ（シリカゲル、酢酸エチル／フクロ・＼キ＋ｔジ２／８）で精製した。０．１Ｇｇの表題化合物が単ａされた。酢酸エチル／ペンタンからの再結晶によンてＯ，１２ｇの純粋な物質を生じた（白色固体５３％収率）。Ｒｆ　：　０．３Ｇ　（酢酸エチル／シクロヘキサン：　ｉｌｌ）。

元素分析Ｃ３８１１３９Ｎ　３０６Ｆ　２ニ対する計算＋１［：　Ｃ，６７，９５；Ｈ２Ｓ、８５　：　Ｎ　、Ｇ、２５゜実測値Ｃ，６７，９８；　Ｈ，５，８２；Ｎ、６．２９゜実施例２４−ヘンシルオキシカルボニルアミノ・２．２−ジフルオロ−３−オキソ−５− （４−／＼ンジルオキシ）−フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド段階Ａ：４−アミノー２．２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−＝＼ンノルオキシ）フェニル−Ｎ−ヘンシルペンタンアミドドリフルオロ酢＃　（１００ｍ１）中の４−第三ブトキシ力ルポニルアミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニル−）ｌ−／＼ンジルペンタンアミト（５，１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間Ｏ ℃て（呆った。真空てトリプルオロ酢酸を除去し・た後に、残留物を酢酸エチル中に溶解し、溶１夜を重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。有機Ｎを篇水＠酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると表題化合物を白色固体として生し、これはさらに精製することなしに次の段階で使用した（　３．０ｇ、７３％収率）。

実施例２段階Ａに記載したアミン（０，２２ｇ、０．５１１＋ｍｏｌ）の無水メタノール（５１）中の溶液に０℃てゆっくりと無水メタノール（５ｎ＋ｌ）中のジヘンジルジカーボネート（０，１４３ｇ、０．５ｍｍｎ１）の溶ｉαを加えた。温度を室温に上昇させ、混合物をこの温度に一夜保った。真空で溶媒を除去した後、固体残留物をエーテルとペンタンの混合物中に取り出した。濾過してペンタンで洗浄すると、白色固体として表題化合物を生した（０．２２ｇ、７７％収率）、Ｒｆ　：　０．４３　（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：１／ｌ〉。

元素分析’：　：１３１１３．？Ｎ　２０５Ｆ　２　０．７５１１２０に対する計算ｆｉｌｌ　：　Ｃ，Ｇ７．３り：　１１．　！；、７４：　Ｎ、　４．７Ｇ６実測１１Ｗ　：　Ｃ１６７゜３０；Ｈ２Ｓ、５１　；　Ｎ　、　４．７４゜乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例２、段ＰａＢに記載されたアルコール（０，０９ｇ、Ｏ，Ｉ５ｍｍｏｌ）　、ペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ＞　（０，０８５ｇ、０．２ｎｆｌｌｏｌ）及び第三ブタノール（０，０１５ｇ、０．２ｍｍ＋＋１）の混合物を室温で一夜窒素下で攪拌し・た。真空で溶媒を除去した後、得られた残留′ＰＩＪをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロ八キサン：　２／８）て精製した。０．０７７ｇの表題化合物が得られたり８６％収＄）。酢酸エチル／ペンタンからの結晶化によってさらに精製すると白色固体としてｌ１ｌＩ待されるジフルオロスタトン誘導体が得られた（０゜０４Ｆ１ｇ）。

Ｒｒ　：　０．４６　（酢酸エチル／シクロヘキサン：　ｌ／Ｉ）　。

元素分析Ｃ３３Ｈ３ＯＮ　２０６Ｆ　２−０．５Ｈ２０１：対する計算値：　Ｃ、＋３８．１５：　Ｈ，５，３７：　Ｎ　、　４．８２−実測値：　Ｃ，６８，４２；　Ｈ、５，４５；　Ｎ、４．り３゜実施例３４−第三ブトキシ力ルポニルアミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５・（４・ヘンシルオキシ）−フェニル−Ｎ−ヘンシルペンタンアミド表題化合物は実施ηす２、段階Ｃに記載された手順によって実施例１　、　Ｅ、Ｑ階りのアルコールから製造された（５２％収＄）。

Ｒｆ　二〇、５０　（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：１／ｌ）。

元素分析Ｃ３０Ｈ３２Ｎ　２０５Ｆ　２に対する計算値：　Ｃ，６９，９０：　１１．５．９９：　Ｎ、５．２０゜実測値：　Ｃ、６（ｉ、７９　；　Ｈ２Ｓ、８８；　Ｎ　、　５．２＋。

実施例４４−　（！１−ヘンジルオキシ力ルボニルーＬ−バリル）アミノ−２゜段階Ａ　：　４−ＷＥ三ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ・３−ヒドロキシ−５−（４−／＼ベンジルオキシフェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ペンタンアミド実施例１、段ＰＩＣに記載したニス−Ｆ　ル０．２４ｇ　（０，５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルメチルアミン（０，８１１１１）中の溶ｉαを８０℃で一夜加熱した。過チリのアミンを真空で除去し、残留物（０，２！Ｊｇ）をフラッシュクロマトグラフィで精製したくシリカゲル、酢酸エヂル／石油エーテル：　３／７）　。

表題化合物はジアステレオマーの）π合物として得られた（　０．２４７ｇ、９２％収率）。

Ｒｆ　＋　０．３４．０．２７　（Ｐｉ￥酸エチル／石油エーテル：　３／７）。

段１１Ｂ　：　４−７　ミ）−２，２−’；　フルオｃｊ−３−ヒ’ｆ”ロキシ −５−（４−・ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ペンタンアミ！・表題化合物は実施例２、段階Ａに記載される脱保護手順を使用し・て実施れ４、段階Ａの化合物から８３％収率て製造された。

段ＦＩ　Ｃ：　４−（Ｎ−ｘンシ゛ルオキシカルボニルーＬ−バリル）アミノ− ２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル− Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ペンタンアミド乾燥ジメチルホルムアミド（３，５ｍ１）中の無水Ｎ−ヘンジルオキシ力ルボニルーＬ−バリン［４５分間室温で窒素下てＮ−へンジルオキシ力ルボニルーＬ− バリン（０，２１９ｇ、０．８７ｍｍｏ　ｌ　）とジシクロへキシルカルボジイミド（０，０９ｇ、０゜４３６ａ＋ｍｏｌ）から製造された］の攪拌溶液に連続してジメチルホルムアミド（４，５１）中に溶解された実施例４、段階Ｂのアミン０．ｌ０７ｇ　（０，３８３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン０．０４８ｍ１　（０，４３６ｍｍｏｌ）を加えた０反応混合物を室温で一夜筺ち、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を次に重炭酸塩の飽和溶液で２回洗浄し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：　４／＋３）で１１Ｉ製すると、白色固体として表題化合物を生じた（０゜１２ｇ、ジアステレオマーの混合物、４７％収率）。

Ｒｆ　：　０．４２．０．２Ｇ　（酢酸エチル／石油エーテル：　４／６）　。

段階Ｄ　：　４−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し・バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニルート（トリメチルシリルメチル）ペンタンアミド表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載された酸化手順に従うが、塩化オキザリルに対し、２当量のジメチルスルホキシドを用いて実施例４、段階Ｃのアルコールから製造された（５９％収率）。

Ｒｆ　：　０．４９　（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝４／６）。

元素分析Ｃ３５Ｈ４３Ｎ　３０６Ｓ　ｉ　Ｆ　２−０．２５Ｈ２０ニ対スル計算値：　Ｃ、６２，５３；　Ｈ、６，５２：　Ｎ、６．２５゜実測値：ｃ、６２．４６　；　Ｈ、６，４７；　Ｎ、６．１８゜実施例５４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ・２゜２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペンタンアミド阻」し！ユ」ヱ４＝二乙上］−乙ｆｉ　ｊＬ　、ｔ？ニー１１」二Ｚ二Ｌユニ９フルオロー３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｈ−フェネチルペンタンアミド実施例１、段階Ｃのエステル（０，４ｇ、０．８３ｉｍｏｌ）及びフェネチルアミン（０，３７７ａ＋Ｉ、３ｍ＊ｏｌ）をテトラヒドロフラン還流下（２１）で −夜加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル中に溶解した。ＩＮ塩酸（ｌ０ｗ１）で洗浄し、そし・て次に中和するまで水で洗浄した後、有機層を賦水＠酸ナトリウム上で乾燥し、濾去し、真空で濃縮した。生しる固体（０，４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィでＩＩ製し５た（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＋　３／７）。表題化合物が白色固体として得られた（　０．２９４ｇ、５３％収＄）。

Ｒｆ　：　０．２３　（酢酸エチル／石油エーテル：　３／７）　。

段１１１Ｂ　：　４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペンタンアミト表題化合物は実施例２、段ＰｉＡに記載した手順を使用して実施例５、段ＦＩＡの誘導体から９５％収率て得られた。

段階Ｃ：　４−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−２，２ −ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５・（４−７＼ンシルオキシ）フェニルートフェネチルベンタンアミド表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載したように実施例５、段階Ｂのアミン及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリンから製造されたく７１％収率）。

Ｒｆ：　０．２８　（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン二無水ジクロロメタン（５１）中の実施例５、段階Ｃに記載したアルコール（０，２４２ｇ、０．３５２ｎｕｗｏｌ）及び乾燥ジメチルスルホキシｉ’　（０，４ｍｌ、溶解度のため過剰量）の溶液に一３０℃で窒素下て憲水ジクロロメタン（１，５ｍ１）中の塩化オキザリル（０，０９３ａ＋Ｉ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を４５分間−３０℃で攪拌し、エチルジイソプロピルアミン（０，５５６ｍ１．３．２曙ｍｏｌ）のゆっくりとした添加の直前に一７０℃に冷却し、モしえ１５分間の期間にわたって０′Ｃまて温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｏ，ＩＮ塩酸で洗浄し、次に蒸留水で中和まで洗浄した。通常のワークアップ後、残留物（０，２０２ｇ）をジクロロメタン／ペンタンから結晶化して精製し、白色固体として表題化合物を得た（０．０８６ｇ、　３Ｇ％収率）。

Ｒｆ　：　０．７３　（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン：２１８）。

元素分析Ｃ３ｅＨａｔ　Ｎ　３０６Ｆ　２−０．２５　Ｈ２０ニ対スル計算１１：ｃ、（ｉ７．８１’ｉ：　Ｈｌｆｌ、ｏｆｌ：　Ｎ　、　１３．０９゜実測１ａ：ｃ、６７゜８５；　Ｈ、６，０８：　Ｎ　、６．０３゜実施例６４−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−２゜２−ジフルオロ−１，１−ジオキソ−５−（トベンジルオキシ）フェニル−１−Ｎ−（１，２，３，計？　）ラヒトロイソキノリル）−ペンムλ 段階Ａ：４−第４−第三ブトキシ力ルポミノ−１−オキソ−２，２−ジフルオロ −３〜１１」キシ−５−（トヘンジルオキシ）フェニル−１−（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリル）ベンムλ 表題化合物は実施例５、段ＦＩＡに記載した手順を使用して実施例１、段１１Ｃのエステルと１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンから製造されたく５０％収率）。

Ｒｆ　：　０．１５　（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝２７８）。

段階Ｂｌ−アミノー１−オキソ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−・飄ンノルオキシ）フェニル−１−Ｌ（＋、２，３．４−テトラヒドロイソキノリル）ペンタン表題化合物は実施例２２段階Ａに記載した脱保護手順に従って実施例６、段階Ａの化合物から９５％収率て製造された。

段Ｉ　Ｃ：　４−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−バリル）アミノートオキソ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５（４−表題化合物は実施１ｔ１１４　、段階Ｃに：ａ載したカップリング手＋１１１ｉに従って実施例６、段階ＢのアミンとＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリンから製造された（５０％収率）。

Ｒｆ　：　０．３Ｇ　（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：４／６）。

表題化合物：ｉ実施例５、段階りに記載された酸化手順を使用するが、塩化オキ＋ｙリルに対し２当量のジメチルスルホキットを使用して実施例６、段階Ｃのヒドロキシ誘導体から６２％収率て製造された。

Ｒｆ　：　０．４３　（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：３１７）。

元素分析Ｃ４ｏＨａｌＮ　３０　ｓＦ　２　０．２５１（２０に対する計算１ｉ　：　Ｃ，Ｃｉ８．４１：　Ｈ２Ｓ、９６；　Ｎ　、　５．９８．実測＋１［：　Ｃ１６８゜４３：Ｈ２Ｓ、り２：　Ｎ　、　５．９０゜実施例７ルーＮ−（２−ピリジルしＬ　ｆ　ｔＬ−ペンタンアミド段階Ａ　：　４−％、 −Ｅ　７１−キンカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５ −（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｈ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド表題化合物は実施例５、段階Ａに記載された手順を使用して実施例Ｉ、段＄１（のエステル及び２−（２−アミノエチル）ピリジンから製造された（８０％収率）。

Ｒｆ　：　０．６５．０．５６　（ジアステレオマーの混合物、シリカゲル、酢酸エチル）。

Ｊ　Ｂ　：　４−アミノユニ２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド表題化合物は実施例２、段階Ａに記載された手順を使用して実施例７、段階Ａの化合物から製造されたく定量的収率〉。

段ｐＪ　Ｃ：　４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニルート（２−ピリジル）エチルペンタンアミド表題化合物は実施例４、段ＰＪ　Ｃに記載されたカップリング手順に従って実施例７、段ＰＣＢのアミンとトベンジルオキソカルボニルーし一バリンから製造された（７３％収率）。

Ｒｆ　：　Ｏ，ｌ＋４　（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタンニア／３）　。

段階Ｄ−：４−（Ｎ−へ、２土リルボニルーし一パリ刀表題化合物は′９？：施例５、段階りに記載された酸化手順を使用して実施例７、段階Ｃのヒドロキシ誘導体から６２％収率て得られた。

Ｒｆ　：　０．４４　（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン＝７１３）。

元票分析Ｃ３１１Ｈ４１）Ｎ　ａＯ６Ｆ　２−　Ｈ２０に対する計算＋１１：Ｃ、Ｇ４．７Ｇ　：　Ｈｌｆｌ、ｏＩ　：　Ｎ、？、９５．実測１１１ｉ　：　Ｃ，６４，９１；Ｈ２Ｓ、７３　：〜、　７．り４゜実施例８４−（Ｎ−キノリン−２−カルボキシル−Ｌ−バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド段階Ａ：　４−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル−し一バリル）アミノ−２，２−ジフフレオロー３−ヒドロキシ−５−（４・ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（−２−Ｌ’リジル）エチルペンタンアミド表題化合物は実施例Ｊ、段階Ｃてヘンシルオキシカルボニル−し−バリンｔこついて記載されたものと類似の対称的な罵水物カップリング法を使用して、実施例７、段階Ｂのアミンと一第三ブトキシカルボニルーし一バリンから製造された（３４％収率）。

Ｒｆ　：　０．３６　（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタンニア／３）　。

段Ｎ８：４−（Ａ、−バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ− ５・（４−ヘンシルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド蟻酸（２０ｍ’ｌ）中の４−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル−し一バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド（０，Ｉｇ、Ｏ，Ｉ５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間保った。真空で蟻酸を除去した後、粘性の残留物を酢酸エチル中に取りだし、有機溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に中１口まで蒸留水で洗浄した。通常のワークアブの後、表題化合物が白色固体として得られ、そして次の段階にそのまま使用した（　０．０８５ｇ、定量的収率）段階Ｃ：　４−（’？−キノリンー２−カルボニルーし一バリル）アミノ −２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル −Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍ１）中の２−キノリンカルボン＠　（０，０２７ｇ、Ｏ，Ｉ５８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルボリン（０，０１７ｍ１、Ｏ，Ｉ５８ｍｍｏｌ）の溶液ｅ−ｔｏ ℃で窒素下で冷却した。未希釈エチルクロロホルメート（０，ＯＩ５ｍｌ、０．１５８ｍ＊ｏ　ｌ　）の注射器を通しての添加の後、混合物を一１０℃で１時間保った。実施例８、段階Ｂのアミン（、０，０８５ｇ、０．１５：３ｗａ＋ｏｌ）の彎水テトラヒトロフラ〉（２ｍｌ）中の溶ｉ夜を次に加え、温度を一夜５℃ に上昇させた０反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出した０通常のワークアップの後、固体の黄色みがかった残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）で１１１１した。期待される表題化合物０．０９８ｇが白色固体として単離された（８７％収ｆＳ）。

Ｒｆ　：　０．３４　（酢酸エチル）。

段階Ｄ　：　４−（Ｎ−キノリン−２−カルボキシ−し−バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−’＜ンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド表題化合物は実施例２、段階Ｃ中に記載したデス−マーチン酸化方法を使用して実施例８、段階Ｃのアルコール誘導体から得られた（低収率、不完全な転換のため２０％）。

Ｒｆ　：　０．２２　（シリカゲル、酢酸エチル／ツク０口メタン二８／２）。

実施例９Ｎ−［４−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ一段階Ａ　：　Ｎ４４−Ｎ−第三ブトキシ力ルポニルアミノ−１−オキソ−２，２−ジフルオ［ｆｆ−３−ヒドロキシ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニル＝ベンチルコーし一バリノール表Ｈ化合物は実施例５、段階Ａ中に記載した手順な使用して実施例１、段Ｐｌｉｃのエステル及びし−バリノールから製造された（６０％収￥）。

Ｒｆ　：　０．３５　（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝４／６）。

段階Ｂ：Ｎ・［４−アミノ−１−オキソ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ −５−＜４−ヘンノ互ノキシ）フェニル−ペンチル］−し＝ハリノール表題化合物は実施例２、段階へに記載された方法を使用するが、塩基性抽出なして実施例９、段ＰＩＡに記載された誘導体からトリフルオロ酢酸塩として製造されたく８５％収率）。

（４−へンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−Ｌ−バリノール表題化合物は＊側倒４、段階Ｃに記載された対称的無水物カンブリング方法を使用して実施例９、段ＰＩＢの塩及１ＪＮ−ヘンシルオキシカルボニル−し−バリンがら製造されたく１当歌でなく２当量の吋−メチルモルホリン；７４％収率）６ＦＢ　階Ｄ　：　１１４．１−（ｉｌす＼ンジルオキシ力ルポニルーし一バリル）アミ、ノー２．２−ジ１ノヒ！ロー１．３−ジオキソ−５−（４Ｎ−［−ヘンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−Ｌ−ハリンアルデヒドジフルオロスタトン誘導体は実施例５、段階りに記載された手順を使用し・、但し・３当量のかわりに５当量の塩化オキザリル（及び他の試薬のその後の当Ｉｌ）を使用したことが違うことを条件とし、実施例９、段階Ｃの化合物から製造された０表題化合物はクロマトグラフィーで精製されなかったが、ジクロロメタン／ペンタンから結晶１ヒされた（６１％収率）。

元素分析Ｃ３８Ｈ４１Ｎ　３０７Ｆ　２　０．５　Ｈ２０に対する計算１ＩｉＩ：Ｃ１６４，０８：　Ｈ，０，２７：　Ｎ、６．２３゜実測値：Ｃ１６３゜９２：　Ｈ、６，２５：　Ｎ　、　６．２７−実施例１０４−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−第二ロイシル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）マーと≧ルーＮ−ヘンシル・ニドタンアミド段階Ａ　：　４−（Ｎ−・＼ンジルオキシカルボエ壬−Ａ１ユ」、二第ユ＝＝Ｊシーエシル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ− ５−（４−ベンジルオキシ）フェニルートベンジルベンタンアミド表題アルコールは実施例４、段階Ｃに記載されたカップリング方法を使用して実施例１、段ＰＩＥの化合物及びＮ−ヘンシルオキシカルボニルーし・第三ロイシンから製造された（８１％収率）。

Ｒｆ　：　０．５０　（、シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝４／６）。

表題化合物は実施例５、段階りに与えられた酸化手順に従うが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例１Ｏ１段階Ａのア、ルコールから製造された（８３％収率）。

Ｒｆ　：　０．５０　（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：４／６）。

元素分析Ｃ３９Ｈ４１Ｎ　３０　ｅＦ　２に対する計算値：　Ｃ，６８，３１：　Ｈ、６，０３：　Ｎ　、　６．１３゜実測値：　Ｃ、Ｇ８．３７　；　Ｈ２Ｏ，ｌＯ；Ｎ、６．Ｉ！。

実施例１１し−バリル′Ｌ−圭ノー２．２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−・＼ンシ″ルすキン）フェニル−吋−ベンジルペンタンアミド表題アルコールは実施例４、段階Ｃに記載されたカップリング方法；こ１そって実施例１、段階Ｅの化合物及びＮ−（４−ニトロへシジルオキシ力ルボニルｌＬ−バリンから製造された（４９％収率）。

Ｒｆ　：　０．３５　（シリカゲル、！￥酸エチル／ジクロロメタン：２／８）　。

段階Ｂ　：　１−［Ｎ−（４−ニトロ・＼ンシルオキシ力ルボニル）−し−バリルコアミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−）＼ンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ヘンシルペンタンアミド表題誘導体は実施例２、段階Ｃに与えられたデス−マーチン酸化方法を使用して（但しより過剰のベリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を使用して）、実施例１１、段階Ａの化合物から製造された。これはフラッシュクロマトグラフィで精製され（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン：２／８．　Ｒｆ　＋　０．３５）　、そしてアセトン／ペンタンから結晶化された（４６％収率）。

元素分析Ｃ３ＱＨ３８Ｎ　４０　ｅＮ　２に対する計算値：　Ｃ、Ｇ３．３８：　Ｈ、５，５４：　Ｎ、７．８２゜実測値：　Ｃ、６３，４９；　Ｈ、５，３３；　Ｎ　、　７．７５゜実施例１２４−［Ｌ（３−ピリジル）プロピオニル−し−バリルコアミノ−２゜段階、八：　４−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル）＝シーバリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４＝＼ンジルオキシ）フェニル−Ｎ−へンジルペンタンアミト表題化合物は実施例日、段階Ａに記載された手順を使用して実施例！、段階Ｅのアミン及びＮ−第三ブトキシカルボニルーＬ−バリンから８１％収率て製造された。

Ｒｆ　：　０．４０　（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：１／ｌ）。

元素分析Ｃ３ｓＨ４：）Ｎ　３０　ｅＦ　２に対する計算＋１ｆｆ　：　Ｃ１６５，７１；　１１　、６．７７　；Ｎ　、　ｆｌ、５７−　ｇ測１ａ　：　Ｃ、Ｇ５．９２；　ＩＩ　、　Ｇ、８７；　Ｎ　、Ｇ、４５゜段階Ｂ　：　４−（Ｌ−バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ −５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ヘンシルペンタンアミド表題アミンは実施例２、段階Ａに記載した方法を使用するが、塩基性抽出なし、て実施例１２段階Ａの化合物からトリフルオロ酢酸塩として製造された。（定置的収率）。

段１１Ｉｃ：３−ピリノルプロピオン散７５１の蒸留水中の３−（３−ピリジル）アクリル酸（３，８ｇ、２５ＩＩ鋼ｃ１１）のｉｉ７　ｉ＆を室、忌で１０％炭素Ｌパラジウム（０，０４ｇ）の存在下で水素雰囲気下で１８時間攪）↑した。水素雰囲気を窒素雰囲気＝こ変化し５、触媒を濾去し・た。真空で溶媒を除去した漫、残留物を熱いエタノールから結晶化し、表ｕ　（７）　ｒｌｌ　’ｉ　８７　％収率ｔ”　７４　タ（３，１ｇ）。

段階Ｄ　：　４−［Ｎ−（３−ピリジル）プロピオニル−し−バリル）アミノ− ２，２・ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニル− Ｎ−・入ンンルペンタンアミト簾水ア七Ｉ・ニトリル（２（１ｍｌ）及び無水ジメチルホルムアミド（２１）中の３−ピリジルプロピオンＭ　（０，１９６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルボリン（０，＋７７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、容Ｉαに−２０（て窒１下て０．０１７７ｇのイソブチルクロロホルメート（１，１ｍ…ｏｆ）　／−加えた。・２０’Ｃて１０分後実施例！２段階Ｂの化合物（０，８Ｊ、１．３ｍｍｏｌ）の３ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の溶液、モしてｌ欠にＮ−メチルホルトホリン（０，１４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを同し温度でざらに２時閉１呈った。温度を室温に上昇させる一方、攪拌を一夜続けた。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール：　０５１５）で精製し、表題化合物を固体として生し・、これを酢酸エチル／メタノール／ペンタンから結晶化した（　０．０Ｇ３ｇ、５７％収率）。

Ｒｆ：０．３Ｇ　（クロロホルム／メタノール：　９２／８）　。

元素分析Ｃ：ｉｅ８４２Ｎ　４０６Ｆ　２−０−５８２０　ニ対する計算値：　Ｃ、（ｉ６．９ｓ　：　ＨｌＧ、３１３：Ｎ、８．２２．実測値：Ｃ１６６，７１：　Ｈ、Ｇ−＋９；　Ｎ　、８．０２゜段Ｐ！　Ｅ　：　４−［Ｎ−（３・ピリジル）プロピオニル−し−バリルコアミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ −５−（４−ヘンシルオキシ）フェニル−）ｌ−／＼ンジルペンタンアミト表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載された酸化手順に従って実施例１２、段階りのヒドロキシ誘導体から製造された（４１％収率）。

Ｒｆ：０．４１　（クロロホルム／メタノール：　９２／８）　。

元素分析Ｃ３ＱＨａｏＮ　ａＯｓＦ　２−　Ｈ２０ニ対スル計算１！　：Ｃ１６Ｇ、２７；　Ｈｌ（ｉ、＋５：　Ｎ、８．１３゜実施例：　Ｃ、（３６，６１；Ｉ！、６．０７：Ｎ、Ｃ２７，。

実施例１３４−（Ｎ−ヘンジルオキシ力ルボニル〜Ｄ　、　Ｌ−シクロペンチルグリシル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルベンクンアミド段階Ａ：ａ−シクロペンチルー第三プチルエチルマｊ」１上無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の第三ブチルエチルマロネー１・（５，６５ｇ、３０ｍ１ｌｏｌ）の溶１αを無水テトラヒドロフラン（：１０ｍ１）中の）めペンタンで洗浄した水素化ナトリウム（１，７ｇ、　３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。６０℃で窒素下で２時間加熱後、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のシクロペンチルブロマイド（４，４７ｇ、３０ｎｍｏ　Ｉ　）の溶液を加え、生しる混合物を同し温度で４０時間１１！った。水加水分解、真空中のテトラヒドロフランの蒸発、蒸留水とジエチルエーテルでの抽出及び通常のワークアップによって表題化合物が得られ、これは蒸留によって＃Ｉ！！された（沸点：１４０℃１０．Ｉ５ｍｍＨｇ、５．０ｇ、７２％収率）。

段階Ｂ：Ｃｔ−シクロベンチルーモノエヂルマロネート６０１のトリフルオロ酢酸中の実施例１３、段階Ａのジエステル（３，８ｇ、　１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間攪拌した。真空で濃縮後、表題化合物に対応する油状残留物を次の段階にそのまま使用した（　２．９ｇ）。

段階Ｃ；−へンジルオキシカルガてニルーＤ、Ｌ−シクロベシチルグリシンエチルエステル蓄水トルエン（５０ｍｌ）中のジフェニルホスホリルアジＦ’＜４．ｆ、Ｉ　Ｏｍｓ＋ｏ　ｌ　）の＋Ｍ　ｉ＆を無水トルエン（５０ｍｌ）の実施例１３、段階Ｂの酸（、２，９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１，Ｇｌｇ、　ｌＧｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。室温で一皮攪拌後、ヘンシルアルコールを（１，８８ｇ、１７．４ｍｏｆ）を加え、混合物を還流下で２０時間加熱した。有機溶液を５％クエン酸：Ｗ液く３回）で洗浄し、蒸留水で洗浄し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ｆｌ　ｔ＆に食塩水で洗浄し、続いて通常のワークアップにより残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロ・＼キサン：　２／８）て精製し、表題化合物を黄色の油として得た（２．５ｇ、　５７％収率）。

Ｒｆ：０．４２　（酢酸エチル／フクロヘキサン：　ｌ／ｌ）。

ジメトキンエタン（３０ｏ＋ｌ）及び蒸留水（２０ｏ＋ｌ）中の実施例１３、段階Ｃのエステル（２，４６ｇ、８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０，０７ｇ、ｌ（３ｍｍｏ　ｌ　）の混合物を室温で一夜攪拌した。反応；見合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層をｐ）１２まで３Ｎ塩酸で酸性にし、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した０通常の有機層のワークアップと残留物のジエチルエーテル／ペンタンからの結晶（ヒによって表Ｂ誘導体を白色固体として得た（　１．７５ｇ、７７％収率）。

キシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンクンアミド表題化合物は実施例１２、段階りに記載したカップリング手順に従って２当量ではなくてただ１当量のＮ−メチルモルホリンを使用することによって実施例１３、段階りの酸、及び実施例１、段ＰＩＦのアミンから造られたく５３％収率〉。

Ｒｆ：０．４２　（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：ｌ／１）。

元素分析ＣａｏＨ４３Ｎ　３０　ｅＦ　２に対する計算ｌｌ［：Ｃ１６８，６５；　Ｈ，６，＋９　；　Ｎ　、　６．００．実測１１１　：　Ｃ、６８，＋３；　Ｈ、５，９５表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例１、段階Ｇに記載の酸化手順を使用するが、塩化オキザリルに対し２当頃のジメチルスルホキシドを使用して実施例１３、段階Ｅのアルコールから５０％収率て得られた。

元素分析Ｃ４ｏＨａｔＮ　３０　ｓＦ　２−０．５　Ｈ２０に対する計算直重Ｃ、６７，０８：　Ｈ，５，９９：　Ｎ、５．９５゜実測［：　Ｃ、（＋７．９１：　Ｈ，５，８７：　Ｎ　、　５．９７゜実施例１４４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−シクロへキシルグリシル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ −ヘンシルペンタンアミド段ＰＪＡ：α−シクロへキシル−第三ブチルエチルマロネ二上表題化合物は実施例１３、段階Ａに記載の手順を使用して第三ブチルエチルマロネート及びヨウ化シクロヘキシルカラＮ造ｉ５　ｈりく沸点：　＋２０”Ｃ１０，０７ａ＋ｗ＋Ｉ（ｇ、　６１％収率）。

段階Ｂ：α−シクロヘキシルーモノエチルマロネート表題化合物は実施例１３、段階Ｂの手順を使用して実施例１４、段ＰＩＡのジエステルから製造されたく９４％収率）。

段ＰｉＣ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−シクロへキシルグリシンエチルエステル表題誘導体は実施例１３、段階Ｃに記載の手順に従って実施例！４、段階Ｂのエステルから製造されたく７２％収率）。

Ｒｆ：０．４６　（シリカゲル、酢酸エチル／シクａヘキサン：１１１）。

段階り二Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−シクロへキシルグリシン表題化合物は実施例１３、段階りに記載の手順を使用して実施例１４、段ＮＣのエステルから製造された（８９％収率）　。

段階Ｅ　：　４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−シクロヘキシノしグリシル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド表題化合物は実施例Ｉ２、段階Ｂに記載のカップリング手順に従って２当量のかわりに１当量だけのＮ−メチルモルホリンを使用して実施例１４、段階りの酸及び実施例１、段階Ｅのアミンから製造されたり６７％収率）Ｒｆ：０．４０　（シ＋）　力’ｆ　／Ｌ　、　Ｄ′Ｆｍ　エチル／シクロヘキサン：１１１）。

元素分析Ｃａ＋　８４５Ｎ　３０６Ｆ　２ニ対する計算値：　Ｃ，６７，７１；Ｈ、Ｇ−４９：　Ｎ、５．７８．実測＋１１ｉ　：　Ｃ，６７，７４；　Ｈ、６，２５：　Ｎ　、５．７２゜ＢＵＬＥ−二辷堕ヱ匹ヨ」」」ヨＵ口すし≧ＬＬｋ上ｌエヘキシルグリシル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル −Ｎ−ヘンシルペンタンアミ上表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載のスウエルン酸化を使用するが、塩化オキザリルに刻し２当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例１４、段ＰＪＥのアルコールから４５％収率て製造された。

Ｒｆ：０．４３　（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：ｌ／１〉。

融点：　１７８−１７９℃。

元素分析Ｃ４＋）（４３Ｎ　３０６Ｆ　２に対する計算値：　Ｃ，６９，１８：　Ｈ、６，０９；　Ｎ　、　５．９０゜実測値：　Ｃ、Ｏり、２３　；　Ｈ、Ｇ、ＩＯ；　Ｎ　、５．９８゜実施例１５Ｎ−［４−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−バリル）アミ表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用して実施例１、段ＰＩＣのエステル及びモルホリン（１０当量）から製造された（７７％収率）。

Ｒｆ：０．２７．０．２２ジアステレオマーの混合物（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：　Ｉ／Ｉ）。

段階Ｂ　：　Ｎ−［４−アミノ−１−オキソ・２．２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５・（トベンジルオキシ）フェニル−ペンチル１モルホリン表題アミンは実施例２、段階Ａに記載の手順を使用して実施例１５、段階への化合物から８８％収率て得られた。

表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載の対称無水物カップリング方法を使用して実施例１５、段階Ｂのアミン及びＮ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された（５１％収率）。

ＭＨ’″：　６５４、　？ＨｉＨ４”＝　６７１ｊ　１ｌＩＤ　：　Ｎ−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］モルホリン表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例１、段階Ｇに記載の酸化手順を使用するが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例１５、段階Ｃのアルコールから５６％収率て得られた。

Ｒｆ：０．３３　（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン二ｌハ）。

元素分析Ｃ３６ＨｓｅＮ　ｇｏ　７Ｆ　２ニア４する計算値：　Ｃ、６４，５０；　Ｈ２Ｃ，０３；　Ｎ、６．４５．実測値：　Ｃ，６４，２８；　Ｈ，６，０３；　Ｎ　、　６．ＧＯ。

実施例１６４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−２゜２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルペンタンアミド段階Ａ：４−第三ブトキシ力ルポニルアミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル −Ｎ−メチルペンタンアミド第１の方法表題化合物は実施例１、段階りに記載の方法を使用しミンから製造された（５１％収率）。

Ｒｆ：０．５４．０．５０　；ジアステレオマーの混合物（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：　Ｉ／ｌ）。

第２の方法表題化合物は実施例１、段ＦＩＣのエステルから２段階で得られた。エステルは対応する酸（実施例１３、段階りに記載の手順を使用して）に変換され、これは次にＮ−メチルベンジルアミンと実施例１２、段階りに記載の手順に従ってカプリングされた（総括収率６７％）。

表題アミンは実施例２、段階Ａに記載の方法を使用して実施例１６、段階Ａの化合物から８８％収率で製造された。

段階Ｃ：　４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−２，２ −ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルペンタンアミド表題化合物は実施例４、段ＰＩＣに記載のカップリング方法を使用して実施例１６、段′ＰａＢのアミンとＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリンから３０％収率で得られた。

Ｒｆ：０．３７　（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：１／Ｉ）　。

融点＝１５２℃。

元素分析Ｃ３９Ｈ４３Ｎ　３０６Ｆ　２に対する計算値：　Ｃ、６８，１１；　Ｈ２Ｃ，３０；　Ｎ、６．１１゜実測６１１　：　Ｃ、６７，７４；　Ｈ２Ｃ，２４アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルペンタンアミド表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載の手順を使用するが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスルホキシドを使用して、実施例１６、段階Ｃのヒドロキシル訴導体から得られた（４３％収率）。

Ｒｆ：０．５０　（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン：１／１）。

元素分析Ｃ３９Ｈ４ｔＮ　３０　ａＦ　２に対する計算値：　Ｃ，６８，３１；　Ｈ、６，０３；　Ｎ、６．１３゜実測値：Ｃ１６８，１７；　Ｈ、５，９９；　Ｎ　、　６．０＋。

実施例１７４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ−２゜２・ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルペンタンアミド段階Ａ：４−第三ブトキシ力ルポニルアミノ−２，２−シフ表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の方法を使用して実施例１１段階Ｃのエステル及び３−（アミノメチル）ビＲｆ：０．４　（シリカゲル、酢酸エチル）。

段階Ｂ：４−アミノー２．２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルペンタンアミド表題アミンは実施例８、段階Ｂの方法を使用し、塩基として重炭酸ナトリウムのかわりに炭酸ナトリウムを使用して実施例１７、段階Ａの化合物から製造された（定量的収率）。

段階Ｃ：　４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−２，２ −ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオ煮水ジクロロメタン（３１）中の麺水Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリン（０，１４５ｇ、０．３＋ｎｎ＋ｏｌ）の溶液に２１の乾燥ジクロロメタン中の実施例１７、段階Ｂのアミン（０，１３２ｇ、　０．３ｍｏ＋ｏｌ）の溶液及び０．０３３ｍ１のＮ− メチルモルホリン下で一夜攪拌し、次に真空で１縮した．残留物を大量の酢酸エチル中に溶解し、蒸留水で抽出した。通常のワークアップ及び生じる固体のフラッシュクロマトグラフィによる精！１（２％のメタノールを有するシリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン：　７／３）によって表題化合物を白色固体として得た（　０．０８５ｇ、４２％収率）。

Ｒｆ：０．２８　（　２％のメタノールを有する酢酸エチル／ジクロロメタン：　７／３）　。

ＬＬＤ　：　４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリノリ表題化合物は実施例５、段階りに記載の酸化手順を使用して実施例１７、段階Ｃのアルコールから４２％収率て得られた。

Ｒｆ：０．４（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：９／Ｉ）。

元素分析Ｃ３７８３８Ｆ　２Ｎ　ｓｏ　ａ　−０，５＋４２０に刻する計算値：　Ｃ、Ｇ５．＋９：　Ｈ、５，７７：　Ｎ　、８．２２．実１’ｌ　ｈｉ　：　Ｃ，６５，４３；　ＩＩ　、　５．８８　；　Ｎ　、８．３３゜実施例１日メタノール（ＩＯｉｌ）中のバリノール（１，０３ｇ、ｔｏｌ）とジ第三ブチルシカーボネ−１・（２，４ｇ、　１ｉＩｌｅａｌ）の溶液を室温で１時間保った。真空で濃縮したのち、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製しくシリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：　ｌ／ｌ）　、表題化合物を定量的収率で得た。

Ｒｆ：０．３６　（酢酸エチル／石油エーテル：　ｌ／ｌ）　。

無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の実施例！８、段階Ａのアルコール（２，０３ｇ、ＩＯｍａ＋ｏｌ）とヘンシルブロマイド（１，３３ｖｌ、１１．２日ｗ＋ｏｌ）の溶ｉαに０℃で窒素下で少量ずつカリウム第三ブトキシド（０，５ｇ、１３．４ｍ＋＊ｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、エーテルで希釈し、ＩＮ硫酸水素カリウムｍＫ１で抽出し、蒸留水で２回洗浄した０通常のワークアップの後、生じる油をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：　１／９）でｍ製し、表題化合物を得た（１．３４ｇ、４６％収率）。

Ｒｆ：０．７３　（酢酸エチル／石油エーテル：　Ｉ／ｌ）。

段階Ｃ；０−ベンジル−し−バリノール表題化合物は実施１５１８　、段階Ｂに記載の脱保護手順を使用して実施例１８、段階Ｂの誘導体から製造された（９２％収率）。

段ｌ　Ｄ　：　Ｎ−［４−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｌ−Ｑソー２，２− ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（０−ベンジルＬＬ−バリノール表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用して実施例１、段階Ｃのエステルと０−ベンジル−し−バリノールから製造されたく５６％収＄）。

Ｒｆ：０．４０（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：３／７）。

段階Ｅ　：　Ｎ−［４−アミノ−１−オキソ−２，２−’；−フェ火＝、ｔ’（：２−３−ヒドロキシ−５−（トベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−く０ −ベンジルＬＬ−バリノール表題アミンは実施例８、段階Ｂに記載の手順を使用して実施例１日、段ＦＩＤの化合物から８７％収率て製造された。

［二と［４−（±△λｌ］コ］ジカルボニル−し一パリ表題化合物は実施例１７、段階Ｃに記載のカップリング手順に従って実施例１８、段階Ｅのアミン及び無水Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された（８２％収率）。

Ｒｆ−０，２１（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：３／７）。

段階Ｇ　：　Ｎ−［４−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ・２．２−ジフルオロ−１，３−ジオキソ−５−（４−ベンジ表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例５、段階りに与えられたスウエルン酸化法を使用するが、３当量のかわりに５当量の塩化オキザリル（及び後の他の試薬の当量）を使用しそして塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスルホキシドを使用して、実施例１８、段階Ｆのアルコールから得られた（５６％収率）。

Ｒｆ：０．５４　（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン＝２７８）。

元素分析Ｃ４３Ｈ４９Ｆ　２Ｎ　３０□二二対する計算ｈ［：　Ｃ、６８，１５；　Ｈ、６，５２；　Ｎ　、　５．５４．実測値：　Ｃ、６７，９６；　Ｈ１６，６４；　Ｎ　、５．４４゜実施例１９４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−第三ロイシル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルペンタンアミド段階Ａ　：　４−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル −Ｌ−第三ロイシル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（トベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルペンタンアミド表題化合物は実施例１７、段階Ｃに記載の手順を使用して、実施例１７、段階Ｂのアミン及び無水Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−第三−し−ロイシンから製造された（８６％収率）。

Ｒｆ：０．４６　（シリカゲル、３％のメタノールを有する酢酸エチル／ジクロロメタン：　７／３）。

段階Ｂ　：　４−（Ｎ−ペンジルオキーンノルボニルーし＝第三ロイシル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル− Ｎ−（３−ピリジル）メチルペンタンアミ上表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載の酸化方法を使用するが、４当量の代りにｌＯ当量の塩化オキザリル（及びその後の池の試薬の当量）を使用し、塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例１９、段階Ａのアルコールから８６％収率て製造された。

Ｒｆ：０．３８　（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン＝９ハ）。

元素分析Ｃ３１１Ｈ４゜Ｎ　、０　、Ｆ　２に対する計算１＋Ｉｉ　：　Ｃ，６６，４６；　Ｈ，５，８７：　Ｎ、８．１６．実測１１１　：　Ｃ、６６，４３；　Ｈ、５，９１；　Ｎ　、　８．０９゜実施例２０４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−２゜２−ジフルオロ −３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ビペロニルベンタンアミド１１Ａ：４−第三ブトキシ力ルポニルアミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ビベロニルペンタンアミド表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用して実施例１、段ＦＩＣに記載のエステル及びビベロニルアミンから得られた（７４％収率）。

Ｒｆ：０．３１（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：　ｉｎ＞。

ＦＩＢ：４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ・ビペロニルペンタンア亙上表題アミンは実施例日、段階Ｂに記載の方法に従って実施例２０、段階Ａの化合物から定量収率で製造された。

Ｃ：　４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ヘンシルオキシ）フェニル−Ｎ−ビペロニルベンタンアミト表題化合物は実施例１７、段階Ｃに記載の手順を使用して実Ｉｉｖ例２０、段階Ｂのアミン及び集水トベンジルオキシカルボニルーし一バリンから得られたく７８％収率）。

Ｒｆ：０．６４　（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタンニ３アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５・（４−ヘンシルオキシ）フェニル−Ｎ−ビペロニルペンタンアミド表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例５、段ＰＩＤに記載の手順を使用するが、３当量の代りに１０当量のジメチルスルホキシドと他の試薬のそれに続く当量を使用して実施例２０５段階Ｃのアルコールから製造されたく５８％収率）。

Ｒｆ：０．３８　（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン：２１８）。

元素分析Ｃ３９Ｈ３ＧＩＮ　３０８Ｆ　２に対する計算値：　Ｃ，６５，４５；Ｈ２Ｓ。４９　；　Ｎ　、　５．８？、実１ＩＩｌ値：　Ｃ、Ｇ５．４７；　Ｈ、５，５４；　Ｎ　、　５．８２゜実施例２１Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル）アミノ−フェニル− ペンチル］−（０−ヘンシル）−［１−バリノール段階Ａ：Ｎ−第三プトキシカルボニルーＤ−バリノール表題化合物は実施例１８、段階Ａに記載の手順を使用してＤ−バリノール及びジー第三ブチルジカーボネートから定量収率で得られた。

１１Ｂ：Ｎ−第三ブトキシカルボニル−０−ヘンシル−Ｄ−バリノール表Ｈ誘導体は実施例１８、段階Ｂに記載の手順に従って実施例２１、段階Ａのアルコール及び臭化ヘンシルから製造された（４７％収率）。

Ｒｆ：０．７３（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＋Ｉ／ｌ）。

ｆＰＩＣ：０−ベンジル−０−バリノール表題化合物は実施例８、段階Ｂに記載の脱保護方法を使用して実施例２１１段階Ｂの誘導体から製造された（７１％収率）。

ｊ　Ｉ　Ｄ　二Ｎ−［４−’ｑ三ブトキシカルボニルアミノー１−オキシニＬ］二区７　ｊＬ　ｆ　［１１づ１旦」二ｏ４４仁ヨヒ立（不一とノコＬ生」二り− フェニルーペンチル］−（０−ベンジル）−〇−バリノール表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用して実施例１、段階Ｃのエステル及び０−ベンジル−Ｄ−バリノールから製造された（５４％収率）。

Ｒｆ：０．４Ｄ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：３／７）。

Ｅ　：　Ｎ−［４−アミノ−１−オキソ−２，２−ジフルオロ−３−ビロキシー５−４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル　−（０−ベンジル）−〇−バリノール表題アミンは実施例日、段階Ｂに記載の手順を使用して実施例２１、段階りの化合物から９６％収率で製造された。

段階Ｆ　：　Ｎ−［４（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリニル）アミノ −１−オキソ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（０−ベンジル）−〇・バリノール表題化合物は実施例１７、段階Ｃに記載のカップリング手順に従って実施例２１、段階Ｅのアミンと無水Ｎ−ベンジルオキシカルボニル・Ｌ−バリンから製造された（７０％収率）。

Ｒｆ：０．４Ｂ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：４／６）。

ルオキシ）フェニル・ペンチル］−（０−ベンジル）−トバリノユ丑表題化合物は実施例５、段階りに記載のスウエルン酸化法を使用するが、２当量の代りに５当量の塩化オキザリルを使用しそして塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例２１、段階Ｆのアルコールから得られた（６１％収率）。

Ｒｆ：０．４８（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：　２／８）。

元素分析Ｃ４３Ｈ４９Ｆ　２Ｎ　３０□に対する計算ｆｉｌｌ　：　Ｃ、６８，１５；　Ｈ，６，５２；　Ｎ　、５．５４．実測値：　Ｃ、６７，７３；　Ｈ，６，４４；　Ｎ　、　５．３７゜本発明の化合物は複製に必要とされるレトロウィルスプロテアーゼ、特に）ＩＩＶ−１及び旧ｙ−２ウィルスプロテアーゼの阻害剤として、人免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感嘆乳類中の後天的免疫不全症候群（エイズ）などのその結果としての病理学的な症状の処置に有用である。エイズの治療、ＨＩＶによる感染の予防又は旧Ｖによる感染の処置は、限定するものではないが、広い範囲の旧Ｖ感染の状Ｂ：エイズ、ＡＲＣ（エイズ聞達併発症）、これらの症状のある及び症状のないものの両方及び旧Ｖに対する現実の暴露、又は暴露の可能性の状態の処置を含むものと定義される。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、事故による針差し又は手術の間の患者の血液への暴露によろ旧Ｖに対する疑いある過去の暴露の後の、ＨＩＶによる感染を予防するのに有用である。

本発明において、不査中心を有する化合物はラセミ体、ラセミンπ合物及び個々のジアステレオマーとして存在出来、全ての化合物の異性体形が本発明中に含まれる。

これらの目的の為には本発明の化合物は慣用の無毒の製薬上受は入れられる担体、助剤及び賦形剤を含有する投与単位形で、甘口的に、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、経皮、胸骨内注射又は注入技術を含む）に、吸入スプレーにより、又は直腸内経路で投与できる。

この様に本発明に従フてＨＩＶ感染及びエイズを処置する為の処置方法及び製剤組成物をさらに提供する。この処置はそのような処置を必要とする患者に製薬担体、及び製薬上有効量の本発明の化合物又は製薬上受は入れられるその塩を投与することを含む。

製剤組成物は経口投与出来る懸濁液又は錠剤の形態で、鼻用スプレーとして、注射可能な滅菌製剤、例えば滅菌された注射可能な水性又は油性の懸濁液又は座薬として又はそれらは経皮的に投与できる。

懸濁液として経口的に投与されるとき、これらの組成物は製剤処方の技術で良く知られた技術に従って製造され、嵩を与える為の微結晶セルロース、アルギン酸又は懸濁剤としてのアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース及びこの分野で知られた甘味剤／香味剤を含有できる。即座に放出する錠剤としてこれらの組成物は微結晶セルロース、燐酸シカルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウム及び乳糖及び／又は池の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含有し得る。

鼻用エロゾル又は吸引剤として投与されるときは、ころらの組成物は製剤処方の技術で良く知られた技術に従って製造され、食塩水中の溶液として製造でき、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤を用いて、生物利用性を強める為の吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又はこの分野で知られた他の可溶化又は分数剤を用いて造ることが出来る。

注射可能な溶液又は懸ｔｉｉｉ液はマンニラトール、１．３−ブタンジオール、水、リンガ−溶ｔｆｆ又は等張塩化ナトリウ釈剤又は溶媒、又は合成モノ−又はジグリセリドを含めた滅菌された口当りのよい不揮発油及びオレイン酸を含めた脂肪酸等の適当な分散又は水和及び！ｖ、濁剤を使用して、公知技術に従って処方され得る。

座薬の形態で直腸内に投与されるときは、これらの組成物はこの薬剤を、適当な非刺激性の賦形剤例えばココアバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコール類であって、常温で固体であるが、直腸の空所においては液化及び／又は溶解し薬剤を放出するものと混合することによって製造できる。

１日当り０．０２〜５．０又は＋０．０．のオーダーの投与水準は上記の症状を治療又は予防するのに有用であり、経口投与では２〜５倍高い。例えば旧Ｖての感染は１日当り１〜３回、体重に８当り化合物の１０〜５０ｍｇを投与することによフて効果的に処置される。しかしある任意特定の思考に対する特定の投与水準及び傾度は、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与の方法及び時間、分泌の速度、薬剤の絹合せ、特定の症状のひとさ及び宿主が受けている治療を含めた種々の要因に依存するであろう。

本発明はまたＨＩＶＩ及び旧ｖ２ウィルス感染を処置するのに適当な既知の抗ウィルス剤、例えばＡＺＴと共に、ＰＮＰアーゼ阻害剤と共に又はそれ無しに、又はＣＤＩ及びＰＮＰアーゼ阻害剤との連係療法において、エイズの治療に有用なｌ又はそれ以上の試薬との、）ＩＩＶプロテアーゼ阻言他言化合物合せにも間するものである。

本発明の化合物は次の出版された技術を使用して、旧Ｖプロテアーゼ阻害について検定できる。

レトロウィルス酵素のＥＦＩ製及びプロテアーゼの阻害の斑ズ（Ａ）　レトロウィルス酵素の製造組替えプロテアーゼを製造する為に、ヨーロビアンジャーナルオフファーマコロジ−（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　、モレキュラーフ７−マコロジーセクション、＋７２　（＋９８９）　４４３− ４５１中のＣ，ゲネット等の出版された研究によって大腸菌を経由して）ＩＩＶプロテアーゼが表現された。

（Ｂ）　！替えウィルスプロテアーゼの阻害の検定ペプチド基質［５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ｌ　１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２、反応が開始されたとき２ｏ＋ｇ／ｍｌ］で、合成プロテアーゼの反応の阻害［ライナー（Ｒａｔｎｅｒ）、し１等に於ける、七す−オーブンリーディングフレームのアミノ酸残基６９−１６７、ネーチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）　、　３１３．２７？　（＋９８５）及び、メリフイールド固相合成によって合成］を３０℃で１時閉、ｐＨ５゜５で５０鋼阿のＮａアセテート中で行なった。１．０μＩ　［ＩＭＳＯ中のＦＩｉ害剤の種々の１度を３６７１１の検定溶液に加え、反応を４μ＋（１，６μｇ）の合成プロテアーゼの添加によって閏始した０反応を１６０μｍの１２％酢酸で停止させた０反応生成物をＨＰＬＣ７’分離した（　ＶＶＤＡ（”フィトボアー５　ｃａ＋　Ｃ−１８逆相、アセトニトリル勾配、０．１％トリフルオロ酢酸）。

反応の阻害の程度を生成物のピーク高さから測定した。

独立に合成した生成物のＨＰＬＣは、定量裸準を提供し、そして生成物組成の確認を提供した。

上に参照した技術に従って、並びに！ｌＥ′ｆｒＪの技術を利用することによって、並びに上に述べた病気の状態の処置に有用であることが知られた化合物との比較によって、当業者が本発明の実施をすることを可能にする為に適当な材料が人手できると信じられる。

１１′ｌ！！産業で有用であることがわかっている殆との化合物のクラスがそうであるように、ある種のサプゼネリックな群及びある橿の特定の化合物がより好ましい０本発明の概念の中では好ましい化合物はＲ１がベンジルオキ４−アルコキシベンジルオキシ又はモルホリルであるもの、Ｒ２がイソプロピル、シクロペンチル、２−（４，４−ジフルオソ）−ピロシリル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ｔ−ブチルであるもの、Ｐ、がビベロニル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、３−（ベンジルオキシ）ベンジル、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ）ベンジルであるもの、Ｒ５がＨのときＲ６がベンジル、ビベロニル、Ｃ１（２・ピリジル、ト（ベンジルオキシ）ベンジル、モルホリノ、テトラヒドロイソキノリル、ト（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル、２−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル及び、は一般的に定義した通りであるが特にＹがイソプロピルであり、好ましくはＤ立体配置であるとき、又はフェニルであるとき、モしてＺがベンジルオキシメチレン、ＣＨＯｌＣＯＯＫ、アルコキシ、又はＣＯＯＲａであるとき〉であるもの、ＲもがＨ以外のものであるときは、Ｒ５はメチル、４−ヒドロキシブチル、又は３−ヒドロキシプロピルであり、Ｒ６がベンゾオキシ、又はヘンシルであるもの、モしてＲ，とＲ６がそれらが結合している窒素と共に複素環部分を形成するときはあるのが好ましい、好ましい特定の化合物は以下に示されたチャートに示されたもの及び上に例示された生成物、特に実１ｉ１！例１の生成物である。

フロントベージの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，う　識別記号　庁内整理番号Ａ６１　Ｋ　３１１５３５　９４５４−４Ｃ３１／６９５　９４５４−４ＣＣＯ７Ｃ２７１／２２　７１８８−４Ｈ３１１１５４７４１９−４ＨＣ０７Ｄ　２０７／１０　８２１７−４Ｃ２１３／８２　９１６４−４Ｃ２１７／１６　７４３１−４Ｃ２９５／２２　Ａ　８２１７−４ＣＺ　８２１７−４Ｃ３１７／６０　９４５４−４Ｃ３１９／１８　９４５４−４Ｃ４０１／１２　２１３　７６０２−４ＣＣＯ７Ｆ　７／１０　Ａ　８０１８−４Ｈ／／　Ｃ１２Ｎ　９／９９（７２）発明者　ターナス、　セリンフランス国　ストラスブルグ　エフ− ６７０００リュ　デュ　２２　ノーペンブレＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ｘは０又は１であり、Ｐ１はＱ又はＢてあり、Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼ てあり、ただしＢがｐ−ヒドロキシベンジル又はｐ−アルコキシベンジル以外であることを条件とし、ａは０又は１、２又は３であり、ｂは０又は１であり、ｃは０又は１、２、３、４又は５であり、ｄは１又は２であり、ｅは０、１又は２てあり、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｐ２はＣ１−６アルキル、シクロベンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン又は▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＴはＨ又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒは−ＣＨ２ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−８アルコキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、▲数式、化学式、表等があります▼又はＱであり、Ｒ１はベンジルオキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、２−インキノリニル、ＰＤＬ、▲数式、化学式、表等があります▼、ＮＨＳ０２Ｒ４、Ｈ（Ｒ４）（ベンジル）、及びＮ（Ｒ４）（ＰＤＬ）であり、ただしＰＤＬは−（ＣＨ２） ■−２−、３−、又は４−ビリジル又はｐ−Ｗ−置換ベンジロキシであり、ここでＷはニトロ、ＯＨアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシＣ１−６アルキレン、又はハロゲノであり、Ｒ３はＣ１−６アレニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキル、Ｈ又はＯＨであり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、又はベンジルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＶはＯＲ４又はヒドロキシＣ１−６アルキレン、ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｒ３）、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ、ＰＤＬ、−Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−⊂Ｈ２−ＯＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−（Ｃ１−６アルキレン）−〇Ｒ４又は−ＣＨ（Ｙ）（Ｚ）であって、ここでＹはヒドロキシＣ１− ６アルキレン、Ｃ１−６アルキル、又は（ＣＨ２）■−Ｃ６Ｈ４−（Ｖ）■であり、ＺはＣＨＯ、Ｃ０２Ｒ４、ＣＯ２ＮＨＲ４又は（ＣＨ２）■−ＯＲ４であり、Ｒ６はＲ５に対し定義された通りであるが、但しＲ６はＲ５がＨのときＨ以外であり、そしてＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子とともに以下の式の複素環部分も形成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化学式、表等があります（ｂ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）、又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）Ｒ７はＣＨ２０Ｒ４又はＣ（Ｏ）ＮＨＲ４であり、Ｒ８は（Ｈ，ＯＨ）又は＝Ｏである〕の化合物及びその水和物、アイソスタ一類及び製藁上受け入れられる塩。
２．ｘが１である請求項１に記載の化合物。
３．Ｐ１がＢである請求項１に記載の化合物。
４．Ｐ１がＱである請求項１に記載の化合物。
５．ｘが１であり、Ｒ１がベンジルオキシ、▲数式、化学式、表等があります▼ （３−ビリジル）エチル、イソキノリル、４−アルコキシベンジルオキシ又はモルホリルであり、Ｐ２はイソプロピル、シクロベンチル、２−（４，４−ジフルオロ）ビロリジル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ｔ−ブチルであり、Ｐ１はビベロニル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、３−（ベンジルオキシ）ベンジル、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ）ベンジルであり、Ｒ５がＨであるときはＲ６はベンジル、ビベロニル、−ＣＨ２−ビリジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、モルホリノ、テトラヒドロイソキノリル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル、２−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化学式、表等があります（ｂ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）又はＲ７はＣＨ２０Ｒ４又はＣ（Ｏ）ＮＨＲ４であり、Ｒ８は（Ｈ，ＯＨ）又は＝Ｏである］の化合物、そのハイドレート、アイソスク一類及び製薬上受け入れられる塩を製造する方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１、Ｐ２、Ｐ１、Ｒ５及びＲ６は上に定義の通りである］の化合物を使用し、その化合物を酸化し、そして任意付加的に生じる酸化された化合物を製薬上受け入れられるその塩に変換することもありうることからなる方法。