WO1982002045A1 - Pyridine derivatives - Google Patents

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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention provides a complete pharmaceutical product
  • a novel pyri-5 derivative represented by and a salt thereof A novel pyri-5 derivative represented by and a salt thereof.
  • 1 , 2 , and ⁇ are the same or different.
  • it indicates a lower alkyl group such as 2nd or 37th tilde, or R 1 and R 2 , or 3 together with aspirin atoms that are inclusive of pyrrole ⁇ , Peripherals, 4-Medium) Levi Pera 5, 41- (t-Dr 1000 Shear) Pilane, Perhol, V5V, etc.
  • -L , 2 ⁇ may be the same or different and form a group forming an heterocyclic ring; methylene, ethyl, propyl, trimethyl; Aldyne groups of straight or branched ⁇ such as lamethyle, or 2-t dr.
  • the pyri derivative of Honki can be produced, for example, by the following method.
  • X 1 and X 2 are the same or different and represent Ge atoms such as fluorine-containing bromine.
  • the active hydrogen atom of the raw material ( ⁇ ) is hydrogenated into sodium, sodium lime, sodium lime, sodium lime, water lime, sodium lime.
  • the reaction is carried out by substituting an aluminum metal salt with a hydroxide hydroxide or the like.
  • reaction be carried out in the presence of a catalyst such as charcoal, sodium or charcoal.
  • Compound (I) is obtained by reacting a compound represented by the formula (compound (different from D)) under the above conditions. Needless to say, compound (oy) or (V) is once After that, it is possible to react with the same starting compound (! Without or simply by using it.
  • This method is applied when Z is -CZ ⁇ — or one CHiOH)-in the killing formula (I), and Z in the general formula (I). It reduces compounds that are CO-.
  • This reduction reaction can be carried out with methanol, ethanol, isopropanol, water, ether, tetradrofuran or- In a mixed solvent, complex metal hydrides such as borohydride sodium, aluminum hydride lithium, sodium ammonium gram, cremezene
  • complex metal hydrides such as borohydride sodium, aluminum hydride lithium, sodium ammonium gram, cremezene
  • the reduction is carried out according to ordinary methods such as reduction of oxygen, reduction of 1,000 sennas, reduction of corrosion, etc.
  • the thus obtained compound of the general formula (I) can be obtained by a conventional method using a compound having an amino acid (a quinine, a tartar, a fumaric acid, an oxalic acid, a succinic acid).
  • the compound of the killing formula (I) promotes leukocyte phagocytosis, promotes macrophage phagocytosis, promotes fertility in the form of zero-zette or promotes cell production, and inhibits apoptotic arthritis.
  • Test Example 2 Inhibitory effect of BALB / C mouse on immune response
  • mice each of which had a positive C-type mouse (6 weeks old) was used.
  • the lure is from the sheep red blood of X103 ⁇ 4
  • the antigen was administered by intraperitoneal administration.
  • the test compound was orally administered to each mouse on the day of sensitization and the next day.
  • the number of larvae formed in the liver, the number of vagina ( ⁇ C), and the number of rosette-forming cells (C) in the spleen and / or gonads were measured in a routine manner. It was measured by.
  • Test example 3 C5776 mouse promotes immune response ⁇
  • OVP1 ' ⁇ Sex C5 7 £ "6-mouse, 6 weeks old) was used as a detailed description of 6 animals.
  • the sensitization consisted of 5 X 10 sheep red M 3 ⁇ 4 ⁇ . This was achieved by intraperitoneal administration of the drug.
  • test compound was orally administered to each mouse on the day of sensitization and the next day.
  • the number of rosette forming cells (RFC) in spleen and Z or thymus was measured by a conventional method.
  • test compound results in an increase in stray or hepatic gland FC. This result indicates that the test compound has an immunostimulatory effect on C57 // 6 mouse ⁇
  • Peritoneal macrophage 5 was obtained from sex sesame (8-year-old) o 5 x 10 ⁇ ⁇ in macrophage in 1 / x solution; It was made to become ⁇ . A mixture containing the macrophage suspension 100 ⁇ , mouse serum 50 ⁇ and the test compound 100 n & was pre-incubated at 37 for 10 min.
  • test Example 5 Sudden detoxification control To determine acute toxicity using a mouse (8 rebate order) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ : No 5th-5th — 9 ' ⁇
  • the compound of the present invention When used as a medicament, it is mixed with an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, etc .; ) It can be administered orally or non- ⁇ in the form of injections, injections, etc.
  • the dosage varies depending on the target disease and symptoms, but is about 10 to 100 ⁇ per day for a regular adult.
  • Corresponding dibasic salt.1 ⁇ 2 Hydrate has a melting point of 1666-168 (ethanol 1 g ⁇ -l)

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Description

明
C リ ^ ン 誘導体 技術分野お よ び発明 の 開示
本発 明 は 、 医薬 と し て有甩 な 、 一 ¾式
( I ) 糸
Figure imgf000003_0001
で表わ さ れ る 新規な ピ リ 5 誘導体お よ びそ の 塩類 関 す る 。
上記式中、 1、 2、 ヽ は 同 た は 異 なっ て. 水素原子、 メ チ ）し 、 ェ チ ル 、 づ □ C )し 、 イ ソ づ □ ピ Jし 7 チ ル 、 イ ソ 7 チ し 、 第 二 づ チ ル 、 第 三 7 チ ル な ど の 低級 ア ル 午 ル 基 を 示す か 、 R1 と R2 、 ま た は 3 と は驟接する 望素原子 と 共に 、 ピ ロ リ ^ 、 ペ リ 5 ン ぺ ラ 、 4 ー メ チ ）レ ビ ペ ラ 5 ン 、 4 一 （ t ド ロ 千 シ ェ チ ル ） ピ ぺ ラ ン 、 ¾ ル ホ リ 、 ィ 5 V — ル な ど の異項環を 形成 す る 基 を 、 - l、 2 ·は 同一ま た は異 な っ て 、 メ チ レ ン 、 エ チ レ 、 づ ロ ピ し ン 、 卜 リ メ チ し ；/ 、 テ ト ラ メ チ レ な ど の 直 鎮 ま た は 分 枝 ^ の ア ル 宁 し ン 基 、 ま た は 2 — t ド ロ 午 シ ト リ メ チ し な ど ^
S ίく 4ひ G."PI
H t ド ロ 千 置漠 ア ル 宁 し ：/ 基 を 、 1、 は 同一ま た は異なっ て、 @素ま た は疏黃原子を 、 Z は - CO - 、 一 C 2-、 一 CH 0H) -、 - C ( = N0H ) 一 を示す。
本癸明の ピ リ 誘導体は 、 た と えば次の 方法に よ り 製造する こ と がで き る 。
方法
の方法は、 一殺式（I)に お い て Z が -CO - で あ る 合に適甩 さ れ、 一般式
Figure imgf000004_0001
( 式中、 X1、 X2 は同一ま た は異なっ て、 フ ッ 素 害 臭素な ど の ゲ 原子 を示す。 ）
で表わ さ れ る 化合物 と 、 ー設式
R1.
N一 Λ3- - Y2- - (Π )
( 式中、 各記号は前記 と 同義で あ る 。 ）
で表わ さ れる 化合翁 と を反応 さ せ る も ので あ る
の反応は メ τ )し ホ ）レ 厶 ァ Ξ ド 、 ≡ メ チ ル ス ル ホ 土 サ イ 卜 、 Λ τ サ メ チ ）し ホ ス ホ ロ ア ド 、 卜 ，1レ エ y 宁 / し ：/、 ア ル ¾ ノ £ リ 5 な ど の 溶裳中、 0 0 で進行す る 。 な お 、 原料（ΠΙ) の 活性 水素原子 を 水素化 ナ ト リ ゥ 厶 、 ナ ト リ ウ ム ァ Ξ ド 、 ナ 卜 リ ウ 厶 ア ル コ 午 サ イ ド 、 水綮化 ナ 卜 リ ウ 厶 、 水酸化 力 リ ゥ 厶 な ど で ア ル 力 リ 金属塩に 置換 し て反応 さ せ る
5 か 、 は炭薆 カ リ ゥ 厶 、 炭禁 ナ 卜 リ ウ 厶 な ど の脱嫛 剤の 存在下に反応 さ せ る の が好 ま し い。
こ の 反応を 一段階で行な う と 、 一殺式（I)に お い て
( R1 ) ( R2 ) N— A1 - ： 一 と ) N— A2— _が同 一 の 化合物が得 ら れ る が、 反応条件 を 適宜選択す る こ と に l O よ り 、 反応を 段階的に進め て 、 そ れ ら が異な る 化合物 を 得る こ と も 可能で あ る 。 た と え ば、 式
Figure imgf000005_0001
Ci の 2 — ク □ □ 一 〔 4 一 フ ル ォ 口 ペ V ィ ル ） ピ リ
^ を 卜 ル ェ 中 当 ル の 化合物（I) と 反応 さ せ る と 5 ー収式
Figure imgf000005_0002
, \ノ λ 一
、 , ^； " u.
で表わ さ れる 化合物が得 ら れ、 ま た 3 メ チ ホ ル 厶 ァ
≡： ド 中で反応 を 吴施す る と 、 ー設式
Figure imgf000006_0001
で表わ さ れ る 化合物が得 ら れ る 。 化合物 Φ ま た は（V)は
R3
N-A2- Y2 - H CM )
i?
( 式中、 各記号は 前記 -と 同義で あ る 。 ）
で表わ さ れる 化合物 （ 化合物（D と 異な る 。 ） と 前記条 件下で反応さ せる と 化合钫（I)が得 ら れる 。 勿論、 化合 钫 oy)ま たは（V)を一旦単蓥 し てか ら 、 あ る いは単齄せず に 、 さ ら に 同一の 原料化合物（！） と 反応させる こ と も 可
^で め る 。 上記の全ての 反応に おい て、 - が t ド ロ 宁 置渙 ァ ル 午-し であ る 化合钫（H)ま た は（VDを原料 と し て甩レ、 る 場合に は 、 該 t ド ロ 宁 シ 基を ァ セ チ ル 、 づ □ i ォ ニ ）し 、 ピ パ ロ イ ）し 、 ベ ン イ レ な ど の ァ 5/ ル 基で！ ¾護す る か、 - ま た は常法に よ り ォ 千 サ V リ ^ ン 環 （ た と え ば、 化合 钫（15) と し て
_Ο.·'ΡΙ HO - CH.
Figure imgf000007_0001
) を 形成 さ せ て保護 し た 後に反応 さ せ 、 . 最終反応生成 物を塩酸、 硫酸、 炭 ¾ 力 リ ウ 厶 、 苛性 ソ ー ^ な ど の ま た は ァ ル 力 リ で加水分解 し て保護基 を 除去 す る 方法 が望ま し レ'
方法 2
こ の方法は 、 一殺式（I)に お レ、 て Z が - CZ^— ま た は 一 CHiOH) -で あ る 場合に適用 さ れ 、 一般式（I)に お い て Z が ー CO -で あ る 化合物を還元す る も の で あ る 。
こ の還元反応は メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 イ ソ づ ロ パ ノ ー ル 、 水、 エ ー テ ル 、 テ 卜 ラ じ ド ロ フ ラ ン ま た -は こ れ ら の 混合溶媒中 、 水素化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム 、 水素 化 ア ル 二 ゥ 厶 リ チ ウ 厶 な ど の 錯金属水素化物、 ナ ト リ ウ 厶 ア マ ル ガ 厶 、 ク レ メ ン ゼ ン 還元、 ゥ オ ル フ 一 千 シ ュ ナ 一還元、 接蝕還元な ど の 常法に よ り 行わ れ る 。 方法 3
こ の 方 法 は 、 ー設式（I) に お レ、 て Z が — C ( - N0H )一 で あ る 場合に 適用 さ れ 、 一設式（I)に おい て Z が — CO— c.vpi で あ る 化合物を メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ）し 、 イ ^ づ ロ パ ノ ー ，1し 、 水ま た は こ れ ら の i 合溶媒中 、 'C ド ロ 千 シ ァ Ξ つ と 反応さ せ る も ので あ る 。
か く して得 ら れ る 一般式（I)の化合物は常法に よ り 、 有檫薆 （ マ し イ ン 漦、 酒石襃、 フ マ ル 酸、 シ ユ ウ 酸、 コ ハ ク 黢、 メ タ ス ル ホ 酸、 ト Jレ エ ス ）し ホ な ど ） ま た は無檨漦 （ 塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 リ ン 黢な ど ） と の塩を 形成させ る こ と も でき る 。
一殺式（I)の化合物は 白血球貧食促進怍用、 マ ク ロ フ ァ ー ≡ 貧食促進作用 、 獰藏の 0 ゼ ッ 卜 形或細胞産生促 進作用、 ア ^ ュ パ ト 関節炎に対する 抑.制拃甩 な ど の 薬理怍用 を示 し 、 た と えば、 免疾癢能不全に よ る 感染 症お よ びその 他の 疾患、 た と えば リ ウ マ チ 、 ガ 、 ぜ んそ く の予防お ょ ぴ治療薬 と し て有甩で あ る
以下に 、 本発明化合物の薬理作甩 を示す。
試験化合物
-4 ： 2， ー ビ ス （ 2 - ^ メ チ ル ァ Ξ1 ノ エ 卜 午 ） 一
一 ペ ィ ル C リ ^ ; ' ·2 塩 ^塩 · ½ 水 ¾物
Β 2， 4'ー ス （： 1 ー メ チ ル ー 2 シ メ チ jし ァ ノ
卜 千 ） 一 ベ 〜 ' ィ ル リ ^ ン · 2 シ ゥ 酸墙 試鏡钶 、ソ 卜 の 抗 ァ ュ パ ン 卜 関節炎作用 〔 関節
SU' ヒ 4
0.'*ΡΙ リ ウ マ チ 疾葸の =5 T iし ）
雄性 ル イ ス ラ ッ 卜 （ 8 〜 9 週合 ） を用 レ、た 。 ア ^ ュ パ ン 卜 関節炎は Ph a rma 2 7
C 1 9 6 3 ) に 記載 さ れてレ、 る β. A^«^。"/ の方法 に よ り 引 き 起 し た。 結核死菌の フ ロ イ ド 宿助薬懸濯 液を ラ ッ 卜 尾部皮内 に投与 2 1 日 後に 、 関 節炎の 程度 を 後肢容量で評価 し た。 試験化合物は 1 日 ！ a ラ ッ ト の各群に経 口投与 し た。 結果 を 第 1 表に示す。
Figure imgf000009_0001
※ < 0. 01 対照に対 し 有意
試験化合物 ^ で の 処置は 5 0 ^ ^の投与量で ァ -ュ バ ン 卜 関 節炎を有意に抑制 す る も の で あ る こ と が確 認 さ れた。 従っ て 、 化合物 は 抗 リ ウ マ チ 活性 を 有す O
試験例 2 B A L B/C 系 マ ウ ス の 免疫'応答抑制作用
鐽性 ノ C 系 マ ウ ス （ 6 週令 ） を 一群 6 匹 と し て用 いた。 惑作は う X 1 0¾の 羊赤血琮 か ら な
, O'TF る 抗原を腹硿内投与する こ と に よ り 行なっ た。 試験化 合物は感作 日 お よ びその翌 日 に各 マ ウ ス に経 口投与 し た。 感作後 4 日 目 に、 脬臟の づ ラ ー ク 形成絀膣 （ ^ C ) 数お よ び脾臓お よ び /ま た は處腺の ロ ゼ ッ 卜 形成細胞 ( C ) 数を 常法に よ り 測定 し た。
結果 第 2 衣 に 不 9 o 第 2 表
Figure imgf000010_0001
※※ < 0.0 1 対照に對 し て有意 試験化合物の処置は陴朦の F C 、 お よ び陴籟ま た は骑腺の c の 減少を も た ら し た。 こ の 結果は 、 試 験化合 ^が ^ L S Z C 系 マ ゥ ス の免疫抑制作用 を 有 し てい る こ と を示 し ている 。
試续例 3 C 5 7 6 系 マ ウ ス の免疫応答促進作 ^
OVP1 ' ^性 C 5 7 £ " 6 系 マ ウ ス 6 週令 ） を 一詳 6 匹 と し て用い た。 感作は 5 X 1 0 個の羊赤 M ¾^ .細腙か ら な る ^:原を腹腔内投与する こ と に よ り 行な っ た。
試験化合物は感作 日 お よ びそ の翌 日 に 各 マ ゥ ス に経 口 投与 し た。 感作後 6 日 目 に 、 脾臓お よ び Zま た は胸腺 の ロ ゼ 卜 形成細胞 （ R F C ) 数 を 常法に よ り 測定 し た o /^杲 ¾r 3 衣 に 不 5 o
Figure imgf000011_0001
※ Ρぐ 0. 0 1 対照に 対 し て有意
試铙化合物の ^置は脬朦ま た は篛腺の F C の 増加 を も た ら し た。 こ の結果は 、 試験化合物が C 5 7 // 6 系 マ ウ ス の 免疫促進作用 を 有 し て い る こ と を 示 し て い る ο
試漦洌 4 マ ウ ス の腹腔マ ク ロ フ ァ ー の 活性化作用
C.VP; l-O
^性 ゴ マ ウ ス （ 8 適令 ） か ら 腹腔マ ク ロ フ ァ ー 5 を得 た o マ ク ロ フアーシ を 统つた 絀 ^を Λ 1/ ク ス 溶液中 で 5 X 1 0 個ノ；^と な る よ う 篛製 し た。 マ ク ロ フ ァ ー 浮遊液 1 0 0 ^ 、 マ ウ ス 血清 5 0 ^ お よ び試験化合物 1 0 n & を含む混合物を 3 7 で で 1 0 分間前培養 し 、
s
つ いで奪母細胞- 5 0 & ( 2. 5 X 1 0 ζ )を力 σ えた。 さ ら に 、 3 7 で で 2 0 分間培養後常法に よ り 、 酵母貧食 マ ク ロ マ ー ^ 数を計測 した。 詰杲を第 4 表 不 3 ο 第 4 表
Figure imgf000012_0001
« « Ρ < 0.0 1 対照に対 し て有意 こ の 結果は 、 試験化合 ^が マ ク ロ フ ァ ー 5 活控能を 有 し ている こ と を示 してお り 、 従っ て、 感染に対する 宿主の防禦能 を 增強する こ と がで き る 。 試験例 5 急控毒控 達控 マ ウ ス （ 8 還令 ） を いて急性毒性を 定 し に ο 杲■≥：第 5 ^5 に 不 — 9' ο
' く"ひ—
Figure imgf000013_0001
a) 死亡数 Z全動物数
本発明の化合物を 医薬 と し て用 い る 場合、 薬理上許 容 し う る適宜の 担体、 賦形剤、 希积剤な ど と 混合 、 扮末.、 穎粒 、 鋅剤、 力 づ セ ）し 剤.、 注射剤な ど の 形で経 口 的ま た は 非経 □ 的に投与す る こ と が で き る 。 投与量 は 対象疾患、 症状に よ っ て変動 し う る が、 遣常成人 1 日 当 り 1 0 〜 1 0 0 0 ^程度で あ る 。
次に 製剤処分例 を 示す
0 0 ^ ^は 次の組成か ら 謌製 さ れ る
本発明化合物 0 0 ^
乳
丁 ZJ づ Z
微結晶 t jし ロ ー ス 2 0
タ ル ク 5 ス 亍 ァ リ ン 酸マ ^ ネ シ ゥ 厶
計 ク 0
以下に実施例を あ げて本発明 を さ ら に詳翻に、述べる が、 何 ら こ れ ら に 限定さ れ る も の では な レ'
実 ^例
^ メ チ ）し ホ ル 厶 ァ ド 3 0 に 5 0 % 水素化 ナ 卜 リ ゥ ム 2.3 ^ を懸濁 さ せ、 こ れ に 5 メ チ ）レ ア 5： ノ エ タ ノ 一 jレ 7 ^ を加え て水素 ガ ス の発生がな く な る ま で室温 で *拌す る 。 次に 2 — ク ロ ロ _ 3 — ( 4 - フ ル ォ 口 べ V ィ ル ） ピ リ ^ 5 " を加え 4 0 で で 2 時 m 反応さ せる 。 反応後水を 加え て 卜 ェ で 出 し 、 卜 ル ェ 層を 水洗.、 乾燥する 。 卜 ル. ェ を留去 し て残留 す る 泡钦钫に 、 シ ユ ウ 翁を ア ル ル に と か し た溶液 を加え る と 結晶化する 。 含水 メ タ ン 一 jし ょ り 精製す る と 、 融点 1 9 3 〜 1 9 4 で （ 分解 ） の 2， - ビ ス （ 2 一 Ξ) メ チ ）レ ア Ξ ノ エ 卜 宁 シ ） 一 3 — ベ V ィ ル リ
ZJ · 2 ユ ウ 翳塩が得 ら れ る 。 対応する 2 埴 塩 . ½ 水和物は 融点、 1 6 6 〜 1 6 8 で （ エ タ ノ ー ル 一 g τ ル ) を示す
実 钶 2
t ドロ -チ V ァ ミ .4.3 を 苛倥 、ノ ー 5 2. 9
CV-?I 水 7 か'ら な る 溶 液に 加 え て 、 遊齄 の t ド □ 千 ）し ァ
Ξ! を H製 し 、 次 に エ タ ノ ー ル 5 Q a 、 2, 4' - ビ ス
( 2 — ^ メ チ ）レ ア Ξ ノ エ 卜 宁 ） 一 3 — ペ ン 、 イ ル ビ リ ^ 4. 5 を 加 え て 7 0 〜 8 0 'C で 4 時間 加熱 す る 。 反応 後 、 エ タ ノ ー ）レ を 瘃 で留去 し 、 表 ^ に 水 を 加 え て ト ル エ で抽 出 す る 。 ト ル エ ン 層 を 水洗、 乾燥 し 、 ト ル エ を 留去 の 後 、 残澄 を リ カ ゲ ル カ ラ 厶 で精製 し 、 ェ ル で再結 晶 す る と 、 融点 8 4 〜 8 6 で の
2, 4'— ビ ス （ 2 — メ チ ァ 5： ノ エ 卜 千 シ ） 一 3 — べ イ ル ピ リ 5 ン 、 ケ 卜 午 シ 厶 が得 ら れ る 。
実施例 3 - ） ^ メ チ ル ホ 1し 厶 ァ Ξ 卜' 3 0 、 う 0 % 水素化 ナ 卜 リ ウ 厶 7. 1 、 ェ チ ル ァ ノ エ タ ノ 一 ル 】 7 、 2 —ク
□ □ - 3 一 ( 4 一 フ ル ォ 口 ペ ン ソ ィ JI ) ピ リ シ ン
を 実 跪例 1 と 同様に 反応 さ せ 、 処理 し 、 酢 酸 ェ チ ル 中 マ し イ ^塩 と す る 。 ^ 該 ェ チ ル と ェ タ ノ
— ル の 混合溶媒 よ り 精製 す る と 、 S点 1 3 8 3 9 の 2， ー ビ ス （ 2 チ ル ァ Ξ ノ エ 卜 中 ） 一 3
- ペ イ ル ピ リ ^ ； · 2 マ し イ ¾塩 が 得 ら れ る b ) 卜 ル ェ ン 0 ml K 0 % 水素化 ナ 卜 リ ウ 厶 し 7 ^ を 加 え 、 続 レ、 て ェ チ ル ア ミ ノ エ タ ノ 一 Jし 3 を 加 え る 。 2 時間室温で *拌す る と 、 殆ん ど水素 ガ ス の発 生は見 ら れな く な る 。 永水で冷却下に 2 - ク ロ 0 - 3
( 4 一 フ ル ォ □ ペ イ ル ） ピ リ 5 7. 1 ^ を加え て 1 0 で 3 0 分、 つ いで 2 0 でで 3 時間反応 さ せる 。 反応後水を加えて 、 ト ル エ 層を 分取す る 。 卜 ）レ エ ：/ 層 を希塩漦で ¾出す る 。 ¾出 ^性層 を炭薆 カ リ で ア ル カ リ 控 と し た後、 再び ト ル エ ン で抬出す る 。 分液 した ト ル エ を留去後 リ カ ゲ ル カ ラ ム で精製す る と 、 油状物 と し て 2 - ( 2 - ェ チ ル ァ Ξ ノ エ ト 午 シ） 一 3 — 〔 .4 ー フ ）し ォ 口 ペ V ィ ，1し ） C リ （ シ ユ ウ 讓塩の 融点は 1 6 2 6 4 =C ) が得 ら れる
2 — （ 2 — ェ チ ル ァ ≡： ノ エ 卜 宁 シ ） 一 C 4 フ Jし ォ □ ベ V ィ ル ) ピ リ ン 2. 8 を メ チ ）し ホ 厶 ァ id ヽ 5 0 % 水素化 ナ 卜 リ ウ 厶 0. 6 、 ェ チ ァ Ξ ノ エ タ ノ 一 ， Iし 1 . 8 を 甩い て実處例 1 と 同様に反 応処理する と 、 2, 4 '— ビ ス （ 2 - ェ チ ル ァ ≡： ノ エ 卜 宁 シ ） 一 3· — べ ： y V ィ C リ つ 2J が得 ら れ る o 〔 2 マ し イ 酸 ¾の融点 1 3 8 9 'V )
実旌钶 4
2, 4'— ビ ス （ 2 — ェ チ jし ァ Ξ ノ エ 卜 宁 シ ） - ベ
2 / イ ル ビ リ ^ ン 4. 5 ダ を エ タ ノ ー ル 3 0 に溶解 さ
/ C TI - - せ 、 水素化 ホ ウ 素 ナ 卜 リ ウ 厶 0.5 ダ を 加 え て 、 3 5 〜 4 0 で 4 時間反応 さ せ る 。 反応終了 後 エ タ ノ ー ，'し を 留去 し残澄に 水 を 加え て、 つ いで ト ル エ ン 抬出 を す る ト ル エ ン 層 を 水洗、 乾燥す る 。 卜 ）レ エ ン を 留去 し た の ち 残澄 を メ タ ノ ー ル 中 シ ユ ウ 綮塩 と す る 。 含水 メ タ ノ ー ル よ り 精製す る と 、 融点 1 7 3 で （ 分解 ） の -
C 2 ( 2 — ェ チ ル ァ Ξ ノ エ 卜 午 ） ピ リ 5； ―
ZJ
ィ ル 〕 一 ^ 一 〔 2 — ェ チ ル ァ Ξ ノ エ 卜 千 シ ） ベ ン ^ ル ア ル コ ー ル . 2 シ ユ ウ 酸塩が得 ら れ る 。
実沲例
^ メ チ ル ホ ル 厶 ァ Ξ ド 4 0 に 5 0 % 水素化 ナ 卜 リ ゥ 厶 5.6 ^ を 懸濁 さ せ 、 こ れ に 2 — フ エ 二 Jし — 3 — 第 三 7 チ ル 一 5 - t ド ロ 中 メ チ ル ォ 午 サ V リ 34. を加 え て室温で 1 時間攪 泮す る 。 次に 2 - ク ロ 口 -
( 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ^ ィ 〗し ） ピ リ ^ y 9 を 加 え 3 4 0 で 2 時間反応 さ せる 。 反応後、 水 を 加え て遊離 し て く る 油状物 を ト ル エ 1 0 で抽出 す る 。 卜 ル ェ を 水洗後、 1 規定塩酸 2 0 0 W を 加え て激 し く 攪拌 し な が ら 6 0 〜 6 5 で に 3 0 分 間加溫 し て生成物を加水分 す る 。 水層 を 分取 し炭 ¾ 力 リ で ァ ル カ リ 性 と し 、 ク □ □ ホ ル 厶 で拍出する 。 ク ロ □ ホ Jし
C?".PI ノ,. 0 厶 層 を 水洗、 乾燥 す る 。 ク □ □ ホ ル 厶 を 留去 し て、 残 留 す る 泡钦 ^ を メ タ ノ 一 jし に 溶 か し 、 メ タ ノ ー に ユ ウ 襞 を 溶 か し た 溶液に加 え て ユ ウ ¾塩 と す る 。 含 水 イ ソ づ ロ パ ノ ー ル で精製す る と 、 融点 1 9 9 〜
2 0 0 で （ 分解 ） の 2, 一 ビ ス 第三 ブ チ ァ Ξ1 ノ ー 2 — t ド ロ 宁 づ ロ ポ 千 シ ） 一 3 — べ ； ィ ''し ΰ リ ^ · 2 5 ユ ウ 缓塩が得 ら れ る
実漉例 6
な） ^ メ チ ル ホ 〗レ ム ァ ≡： ド 2 m 、 0 水素化 す 卜 l O lJ ゥ 厶 2. 3 9 ヽ メ チ ル ァ Ξ ノ づ ロ パ ノ ー ル 7
9 2 — ク □ 口 一 し 4 一 つ Jレ オ 口 べ ；/ ィ ル ) ピ リ を 実 ¾例 1 と 同様に反応 さ せ 、 述理 し メ タ ノ ー jし 中 ユ ウ 塩に す る 。 メ タ ノ よ り 精 製する'と融点 1 6 4 6 5 Ό の 2, 4'— ビ ス （ 3 つ
15 メ チ ル ァ ノ づ 0 ポ 中 シ ） 一 3 — ペ V ィ ル リ ^
Z · 2 / ユ ウ 塩が得 ら れ る 。
） ^ メ チ Jし ホ ）レ 厶 ァ ミ ド 3 0 に 5 0 % 水素化 ナ 卜 リ ウ 厶 1 · 1 4 を 懸浸 さ せ 、 3 — 5 メ チ 】し ァ Ξ1 ノ づ □ パ ノ ー ）し 5 ^ を 加 え 室温で 1 時間 ft拌す る 。 次に
20 2 — ク ロ ロ ー 3 — ( 4 一 フ ル ォ 口 べ ； ィ ル ) ビ リ
^ ン 5 を 洽却下に え て 、 0 で で 3 0 分 、 2 5 〜 3 5 で 2 時 間反応'さ せ た 後水 を 加 え て-卜 ル ェ ン で 抽 出 す る 。 希塩 で ト ル エ ン 層 を 插 出 し 、 炭 ^ カ リ で ア ル カ リ 控 と す る 。 水層 を 再 び ト エ で抬出 す る 。
ト ル ェ ： を 留去 し た 後 シ リ 力 ゲ ル カ ラ 厶 で精製 す る と 油状物 と し て 2 — ク □ □ 一 3 — 〔 4 - ( 3 - 5； メ チ Jレ ァ Ξ ノ づ ロ ポ 中 シ ） ペ ィ ）し 〕 ピ リ 5 （ シ ユ ウ 酸 塩の 融点 は 1 8 8 9 0 で 〔 分解 ） ） が得 ら れ る 。
2 ク □ □ 〔 4 一 （ 3 — 5 メ チル ァ ノ づ ロ ポ 千 シ ） ペ ン ィ ル 〕 ピ リ ^ ン 1. 5 ^ を 5 メ チ ル ホ ル 厶 ァ ≡： ド 1 0 、 5 0. % 水素化 ナ 卜 リ ウ 厶 0. 3 、 3
Z メ チ ル ァ Ξ ノ づ ロ パ ノ ダ を 用 い て実 施例 1 と 同様 に 反応処理 す る と 、 2， - ビ ス （ 3 — メ チ ル ァ
Ξ ノ づ ロ ポ 千 シ ） 一 3 - ペ イ ）レ ピ リ ^ ン が得 ら れ る 。 （ 2 シ ユ ウ 塩 の 融点 は 1 6 4 6 5 で ）
上 記実 沲例 と 同様に し て次 の 化合物 が得 ら れ る
(7) 2， 4'一 ビ ス （ 2 — 5； ェ チ ル ァ Ξ ノ エ 卜 午 ） 一 3
- ペ 、 イ ル ビ リ ^ · 2 ユ ウ 塩、 ^点 1 8 2 〜 1 8 4 で （ 分 解 ）
'8) 2， 4'一 ビ ス （ 2 — モ ル ホ リ ノ エ 卜 宁 ） 一 3 — べ
イ ル e リ ^ 、 融点 8 了 で
(9) 2, 4'— ビ ス （ 2 — メ チ ル ァ ノ エ 卜 千 シ ） 一 5 '· '" 0 - IS
一 ベ 、 ィ ル リ ' 2 塩酸塩、 融点 2 3 4
ά
シ
2 3 5 で （ 分 ）
2, - ビ ス 〔 2 — （ ィ Ξ1 V リ ル ） ェ 卜 宁 J
- 3 — ペ イ ル C リ ^ ン 、 融点 9 0〜 9 2 ¾ (11) 2, 4'— ビ ス 〔 3 — （ 1 ー ィ Ξ 5 V リ ル ） づ ロ ポ 中 一 ベ イ ル C リ ^ 、 融点 1 0 9
3C
(123 2， 4' - ビ ス 〔 2 - ( ィ Ξ 5 V リ ル ） ェ 卜 τ シ〕 一 5 - ペ V ィ ル リ ^ 、 齄点 6 6 8 3C α3 2， 4'— ビ ス （ 2 — メ チ ァ Ξ ノ エ チ ル チ オ ） 一 3 .ベ ィ リ 5 ン · 2 シ ユ ウ 酸塩、 融点 2 0 4〜 2 0 5 で （ 分解 ）
2, 一 ビ ス （ 1 — メ チ ー 2 — ^ メ チ ）し ァ Ξ ノ エ ト 宁 シ ） 一 3 — べ 2 ' ィ ル リ 2 / ユ ウ 襞塩
4 で
•15) 2， 4'一 ビ ス （ 2 — ^ メ チ ル ァ ノ ェ 卜 中 シ ） -
Figure imgf000020_0001
Ίθ 2 — （ 2 — 5； メ チ ル ァ Ξ: ノ エ 卜 宁 ） 一 4'— ( 3 一 ^ メ チ ル ァ Ξ ノ づ ロ ポ 宁 シ ） 一 3 — ペ ン V ィ ル e リ 5 本努明 を 上 ^ の 明細書お よ び そ れに包含 さ れる 実庭
C.VPI 例で充分に説明 し た が、 本発 明 の 精神 と 範超 に反す る こ と な く 充分に説明 し た が、 本発明 の精神 と 範囲 に 反 す る こ と な く 種 々 に変更、 修飾す る こ と がで き る も の め る O
ひ
、

Claims

請 求 の 範
一殺式
R1- R3 i?2 R
Figure imgf000022_0001
( 式中、 R R は 同—ま た は異なっ て 水素原子、 低級ア ル 千 jし 基を示すか 、 と ^2 ま た は R3 と は鬵接する 望素原子 と 共に異項環を 形成 する 基を 、 1、 -42 は同一ま た は異なっ て 、 ァ ）し 宁 し ；/ ま たは t ド ロ 宁 置換 ア 宁 し 基 を 、 1、 は 同一ま たは異なっ て、 薆素ま たは硫費原子を 、 z 0 OH N0H . - lO II ' 1 1 ，
ま 一 ー ヽ 一し 一ヽ 一し ·π —ヽ — し 一 ¾ 7J "g ο ) で表わ さ れ る ビ リ 5 ン 誘導俸ま たはその 製薬的に許 容さ れる 酸付加 S
9 2, ー ビ ス （ 2 — メ チ ル ァ Ξ ノ エ 卜 宁 ) 一 一 べ 、リ イ ル C リ で あ る 請求の範 g第 1 項記載
15 の化合物。
3 2， 4'一 ビ ス （ 2 — ェ チ ル ァ Ξ ノ エ 卜 宁 シ ） 一 3 — ベ ン V ィ ビ リ ^ ン で あ る 請求の範固第 1 項記 «の 化合物。
4 00 — 〔 2 — （ 2 — ェ チ ル ァ Ξ ノ エ 卜 宁 ） ビ リ ^ ィ 〗し 〕 一 ^ 一 （ 2 チ ル ァ Ξ ノ エ 卜 千 シ ） ペ ン 5 ル ア ル コ ー ル で あ る 請求 の 範囲 第 1 項 記載の 化合物。
2， 4'一 ビ ス （ 3 — ^ メ チ ル ァ Ξ1 ノ づ ロ ポ 午 ） 一 3 — ペ ン V ィ ル ピ リ ^ ン で あ る 請求の 範 第 1 項記 載 の化合物。
2， 一 ビ ス （ 2 — ^ ェ チ ル ァ ≡： ノ エ 卜 宁 シ ) 一 ベ イ ル C リ ^ で あ る 請求の 範 囲 第 1 項 記 の 化合物。
2， - ビ ス 〔 2 — （ ィ 5 V リ ル ） ェ 卜 宁 〕 一 3 - ぺ ZJ V ィ ル C リ で あ る 請求の ¾ 囲 第 】 項 記載の 化合物。
2, ー ビ ス （ 2 — 5； メ チ ル ァ Ξ ノ エ チ ル チ オ ） 一 一 ペ ィ ル ビ リ ^ で あ る 請求 の 範 第 1 項記 載 の 化合物。
2， 4'一 ビ ス 〔 1 ー メ チ ル ー 2 — 5； メ チ ァ Ξ ノ エ 卜 午 ） 一 3 _ ベ ： イ ル ピ リ 5 ;/ で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 項記 載 の 化合物。
請求の 範 a第 1 項 記載の 化 合窃 と 製薬上 許容 さ れ る 陚形剤 と を 含有す る 医薬組成钫
Γ·二'じ、、、、 . ■:■·.':ゥ' '
、 、 W O ■ ^ ミ η: - ，
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