WO1983000809A1 - Method for the preparation of tablets which rapidly disintegrate in an aqueous medium - Google Patents

Method for the preparation of tablets which rapidly disintegrate in an aqueous medium Download PDF

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WO1983000809A1
WO1983000809A1 PCT/HU1982/000043 HU8200043W WO8300809A1 WO 1983000809 A1 WO1983000809 A1 WO 1983000809A1 HU 8200043 W HU8200043 W HU 8200043W WO 8300809 A1 WO8300809 A1 WO 8300809A1
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cyclodextrin
tablets
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active ingredient
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Gyogyszer- És Vegyészeti Termékek Gyara ... Chinoin
József SZEJTLI
Éva FENYVESI
Éva B. DOSA
Ildikó WAGNER
Balázs Antal
Katalin Kalloi
Sándor VIRAG
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Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of tablets which disintegrate rapidly in an aqueous medium.
  • tablettes It is known that the easiest to treat and most widely used forms of formulation of pharmaceutical preparations are tablets and dragees (hereinafter referred to as "tablets").
  • tablettes The main advantage of the tablets is that the dose to be administered can be separated easily and in a reproducible manner by simply counting the administration units.
  • the tablets cannot be produced in most cases by tableting the active ingredient per se.
  • the active ingredient must be "diluted" with fillers.
  • further additives are added to the active ingredient.
  • disintegration agents are used to set the disintegration time.
  • disintegrants these substances should be swellable to a large extent, capillary active, hygroscopic and inert to the active ingredients of the tablets and should not adversely affect the mechanical strength and wear resistance of the tablets.
  • the known disintegrants corn starch, microcrystalline cellulose, casein acidified with formaldehyde, crosslinked polyvinylpyrrolidone, etc.
  • the known disintegrants exert the favorable disintegrating effect only in large quantities, so that their use is too expensive. By using an amount of disintegrant which has a good disintegrating effect, the mechanical strength of the tablets is reduced and the wear losses of the tablets are increased.
  • the aim of the invention is to develop a process for the production of wear-resistant tablets which disintegrate rapidly in an aqueous medium but are solid in the dry state.
  • the powder mixture containing the active ingredient and customary formulation auxiliaries - optionally before or after granulation - cyclodextrin polymer or cyclodextrin foam polymer which is swellable in water is added in an amount of 1-10% by weight, based on the weight of the powder mixture, after which the resultant Mixture is pressed into tablets in a manner known per se, if desired after granulation.
  • the disintegrating agents used according to the method of the invention are compatible with any active substances and additives and can be used in the production of tablets of any composition, they swell extremely quickly in an aqueous medium with the absorption of water.
  • the disintegrants according to the invention resist the action of digestive juices, are excreted from the organism in unchanged form without absorption and do not cause any toxicity problems. In the concentrations used, these disintegrants do not significantly reduce the strength of the tablets and do not increase the loss of closure of the tablets. In contrast to the known auxiliaries previously used in this field of application, the disintegrants according to the invention retain the complex-forming properties of the cyclodextrins present and are capable of part of the decomposition of the. To bind tablet released active ingredient and then slowly by slowly dispensing the same to make the absorption of the active ingredient uniform.
  • the applicable cyclodextrin or foam polymers can contain 20-80% bound cyclodextrin.
  • cyclodextrin ⁇ -, ß- or Cyclodextrin can be used, either in unsubstituted or substituted by different groups (z.33. Amino or carboxy).
  • Cyclodextrin polymers used in processes are known in several processes (Belgian Patent No. 877,653).
  • the essential and common feature of these methods is that cyclodextrin in an alkaline aqueous medium - possibly in counter were from additives that affect the physical properties of the product - crosslinked with bifunctional compounds (e.g. epichlorohydrin or bis / epoxyalkyl / ether).
  • the product is foamed by adding foam-forming agents (fuels) (Hungarian patent application with the official file number 1188/81).
  • any active ingredients that can be used in tablet form can be used as the active ingredient.
  • the tableting process or the preparation of the mixture to be tabletted can be carried out in a manner known per se.
  • the active ingredient and the usual additives fillers,
  • the mixture containing the active ingredient and the usual additives is first granulated in a manner known per se, whereupon 1-10% by weight of cyclodextrin polymer or foam polymer are added to the dried granules.
  • Any pressure can be used for tableting.
  • the tablets thus obtained can be converted into coated tablets in a manner known per se.
  • Disintegrant 4.8 g The "Avicel pH 102" is a microcrystalline cellulose (manufacturer FMC Corporation,
  • Disintegrants can e.g. B. the following substances are used: corn starch, ultra amilopectin, "Esma Spreng” (casein crosslinked with formaldehyde, manufacturer: Edelfettwerke, Werner Schlüter, Hamburg FRG), "Polyplasdone XL” (crosslinked polyvinylpyrolidone, manufacturer GAF
  • the diameter of the tablets obtained is 11 mm, average weight 0.27 g, shape: smooth-convex.
  • the speed of the machine is 10 per minute.
  • the height of the tablets is 3.4 mm for "moderate” pressure and 3.0 mm for "large” pressure.
  • the control tablets contain "Avicel pH 102" instead of the disintegrant.
  • Tablets with a diameter of 7 mm are pressed from the mixture on a Manesty BB-BB machine.
  • the disintegration time of the tablets is determined in water.
  • the measured disintegration times (in minutes) are summarized in Table II.
  • a powder mixture of the following composition is produced: ⁇ -cyclodextrin foam polymer (carboxy group content 1.3%) 2.5 g 0.0 g ⁇ -cyclodextrin foam polymer (amino group content 1.5%) 0.0 g 2.5 g
  • Example 4 Two powder mixtures of the following composition are produced: ⁇ -cyclodextrin foam polymer
  • Example 3 described tablets pressed.
  • the average disintegration time of the tablets in water is less than 5 minutes.
  • Example 5 Two powder mixtures of the following composition are produced:
  • the characteristics of the granules are as follows: volume weight (g / ml) 0.34 0.33
  • Tablets (weight 0.6 g, diameter 13 mm) are pressed from the granules.
  • the characteristics of the tablets are as follows: Height (mm) 4.12-3.983.96-3.81
  • the disintegration time of the tablets produced according to the invention is about eight times shorter than that of the control tablets and the wear loss is more than thirty times less.
  • Powder mixtures of the following composition are produced:
  • the powder mixture is mixed with 16 ml of a
  • Granulated 2% aqueous white gelatin solution the granules are dried and homogenized with the following components: ⁇ -cyclodextrin foam polymer 5.0 g 0.0 g talc 1.7 g 1.7 g
  • Tablets with a diameter of 13 mm are obtained from the homogenate obtained Weight of 0.58 g.
  • Example 7 Two powder mixtures of the following composition are prepared:
  • Oarbowax 6000 polyethylene glycol with an average degree of polymerization of 6000 1 g 1 g 100 g 100 g
  • the mixtures obtained are homogenized and then pressed into tablets with a weight of 0.13 g and a diameter of 7.
  • the characteristics of the tablets are as follows: Average strength (kp) 3.5 3.2
  • composition made:
  • the powder mixture is granulated with a 70% ethereal solution of 3.0 g of polyvinyl pyrrolidone using the pluidization spray process.
  • the granules obtained are the following
  • Example 9 Two powder mixtures are as follows
  • Etambutol dihydrochloride [(+) - N, N'-ethylene-bis- (2-aminobutan-1-ol) dihydrochloridej 33.3 g 33.3 g anhydrous lactose 45.0 g 45.0 g
  • the powder mixture is homogenized and pressed into tablets (diameter 10 mm, weight 0.5 g).
  • the characteristics of the tablets are as follows: Average strength (kp) 5.0 4.5
  • the cyclodextrin block polymer used according to the examples is produced according to the process described in the Hungarian patent application published under No. T / 19626 with the official file number CI-1545. The same path is followed in the production of the cyclodextrin foam polymers, with the exception of the changes described in the Hungarian patent application with the official file number 1188/81.
  • the reaction mixture is formed with a nucleus (e.g. porcelain powder ver) and foam-forming agents (e.g. nitrous oxide, dichloroethane, sodium carbonate + sulfuric acid, etc.) are added.
  • a nucleus e.g. porcelain powder ver
  • foam-forming agents e.g. nitrous oxide, dichloroethane, sodium carbonate + sulfuric acid, etc.

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Description

Verfahren zur Herstellung von in wäßrigem Medium zerfallenden Tabletten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in wäßrigem Medium rasch zerfallenden Tabletten.
Es ist bekannt, daß die am einfachsten behandelbaren und am meisten verbreiteten Formulierungs formen der pharmazeutischen Präparate die Tabletten und Dragees (weiterhin "Tabletten" genannt) sind. Der wesentliche Vorteil der Tabletten besteht darin, daß die zu verabreichende Dosis durch einfache Durchzählung der Verabreichungseinheiten leicht und auf reproduzierbare Weise getrennt werden kann.
In Folge der Adhäsionseigenschaften und Wir kungsstärke der Wirkstoffe können die Tabletten in meisten Fällen durch Tablettieren des Wirkstoffes per se nicht hergestellt werden. Zur Herstellung von Tabletten von geeigneter Größe muß der Wirkstoff mit Füllstoffen "verdünnt" werden. Zur Einstellung der geeigneten Fließbarkeit der Tabletten und Erhaltung der geeigneten Farbe, des gewünschten Geschmackes, der Reaktion und zum Schutz gegenüber Oxydation werden dem Wirkstoff weitere Zusatzstoffe zugefügt.
Es ist sehr wichtig, daß die Tabletten im Organismus an der entsprechenden Stelle des Verdauungstraktes unter Einwirkung des Magensaftes bzw. Darmsaftes baldmöglichst zerfallen sollen bzw. der Wirkstoff bald freigesetzt werden soll. Zur Einstellung der Zerfallzeit werden die sogenannten Desintegrierungsmittel verwendet. Gegenüber den Desintegrierungsmitteln werden die folgenden Anforderungen gestellt: diese Substanzen sollen in großem Maße schwellbar sein, kapillaraktiv, hygroskopisch und gegenüber den Wirkstoffen der Tabletten inert sein und sollen die mechanische Festigkeit und Verschleißfestigkeit der Tabletten nachteilig nicht beeinflußen. Die bekannten Desintegrierungsmittel (Maisstärke, mikrokristalline Zellulose, mit Formaldehyd veraetztes Kasein, vernetztes Polyvinylpyrrolidon usw.) entsprechenden den obigen Anforderungen nur teilweise. Die bekannten Desintegrierungsmittel üben die günstige zerfallende Wirkung nur in großen Mengen aus, so daß ihre Anwendung zu kostspielig ist. Unter Anwendung einer, eine gute zerfallende Wirkung ausübenden Menge des Desintegrierungsmittels wird die mechanische Festigkeit der Tabletten herabgesetzt und die Verschleißverluste der Tabletten werden erhöht.
Nach der japanischen KOEAI Nr. 54,011,226 wird die Anwendung von nieder substituierter Hydroxy- propylzellulose als Desintegrierungsmittel vorgeschlagen. Nach der US Patentschrift Nr.4,086,335 wird bei der Herstellung von Veterinären Tabletten als Desintegrierungsmittel Kitin eingesetzt.
Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines Verfahrens zur Herstellung von in wäßrigem Medium rasch zerfallbaren, in trockenem Zustand jedoch festen verschleißfesten Tabletten.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der, den Wirkstoff und übliche Formulierungshilfstoffe enthaltenden Pulvermischung - gegebenenfalls vor oder nach Granulieren - im Wasser schwellbares Cyclodextrinpolymer oder Cyclodextrinschaumpolymer in einer Menge von 1-10 Gew.%, auf das Gewicht der Pulvermischung bezogen, zugesetzt, wonach das erhaltene Gemisch in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls nach Granulieren zu Tabletten gepreßt wird. Die nach dem erfindungegemäßen Verfahren verwendeten Desintegrierungsmittel sind mit beliebigen Wirkstoffen und Zusatzstoffen kompatibel und können bei der Herstellung von Tabletten beliebiger Zusammensetzung verwendet werden, sie schwellen in wäßrigem Medium äußerst schnell unter Wasseraufnähme. Die erfindungsgemäßen Desintegrierungsmittel stehen der Einwirkung von Verdauungssaften wider, werden aus dem Organismus in unveränderter Form ohne Absorption ausgeschieden und verursachen keine Toxizitätsprobleme. Diese Des integrierungsmittel setzen in den verwendeten Konzentrationen die Festigkeit der Tabletten in betracht licherweise nicht herab und erhöhen den Verschlußverlust der Tabletten nicht. Im Gegensatz zu den bekannten, auf diesem Anwendungsgebiet früher eingesetzten Hilfsstoffen bewahren die erfindungsgemäßen Desintegrierungsmittel die komplexbildenden Eigenschaften der anwesenden Cyclodextrine und sind dazu fähig einen Teil des bei dem Zerfall der. Tablette freigewordenen Wirkstoffes zu binden und darauffolgend durch langsame Abgäbe desselben die Absorption des Wirkstoffes einheitlich zu machen.
Die anwendbaren Cyclodextrinpolymere oder Schaumpolymere können 20-80 % gebundenes Cyclodextrin enthalten. Als Cyclodextrin kann α -, ß- oder
Figure imgf000005_0001
Cyclodextrin verwendet werden, entweder in unsubsti- tuierter oder durch verschiedene Gruppen (z.33. Amino oder Carboxy) substituierter Form. Zur Herstellung der bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren verwendeten Cyclodextrinpolymere sind mehrere Verfahren bekannt (belgische Patentschrift Nr. 877,653). Das Wesentliche und gemeinsame Merkmal dieser Methoden besteht darin, daß Cyclodextrin in einem alkalischen-wäßrigen Medium - gegebenenfalls in Gegen wart von, die physikalischen Eigenschaften des Produktes beeinflußenden Zusatzstoffen - mit bifunktionellen Verbindungen (z. B. Epichlorhydrin oder bis-/Epoxyalkyl/- -äther) vernetzt wird. Bei der Herstellung von Schaumpolymeren wird das Produkt durch Zugabe von schaumbildenden Mitteln (Treibstoffen) geschäumt (ungarische Patentanmeldung mit dem amtlichen Aktenzeichen 1188/81).
Als Wirkstoff können beliebige, in Tablettenform übrigens verwendbare Wirkstoffe verwendet werden. Die Tablettierenverfahren bzw. die Vorbereitung des zu tablettierenden Gemisches kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden der Wirkstoff und die üblichen Zusatzstoffe (Füllstoffe,
Verdünnungs-, Stabiliserungs-, Gleit- und Bindemittel, gegebenenfalls Aromastoffe, Farbstoffe, Substanzen zur Einstellung des pH-Wertes und des osmotischen Druckes usw.) nach Pulverisierung zu einer homogenen Pulvermischung überführt, wonach dieser Pulvermischung 1-10 Gew.% Cyclodextrinpolymer bzw. Cyclodextrinschaumpolymer zugegeben, werden und die Mischung nach erneuter Homogenisierung mit Hilfe einer geeigneten Tablettierungsmaschine zu Tabletten gepreßt wird. Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die, den Wirkstoff und die üblichen Zusatzstoffe enthaltende Mischung zuerst in an sich bekannter Weise granuliert, worauf dem getrockneten Granulat 1-10 Gew. % Cyclodextrinpolymer bzw. Schaumpolymer zugefügt werden.
Bei dem Tablettieren kann beliebiger Druck verwendet werden.
Die so erhaltenen Tabletten können in an sich bekannter Weise in Dragees überführt werden. Man kann z. B. so verfahren, daß man durch Pressen sogenannte Drageekerne ausbildet und diese in einem Drageekessel mit der gegebenenfalls gefärbten und das Dragee ente rosolvent machenden oder äußeren Schutzglasur versieht. Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Ver fahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Avicel pH 102 91,6 g
Talk 1,8 g
Magnesiumstearat 1,8 g
Desintegrierungsmittel 4,8 g Das "Avicel pH 102" ist eine mikrokristalline Zellulose (Herstellerfirma FMC Corporation,
Philadelphia USA).
Als. Desintegrierungsmittel können z. B. die folgenden Stoffe eingesetzt werden: Maisstärke, Ultra amilopektin, "Esma Spreng" (mit Formaldehyd vernetz tes Kasein, Herstellerfirma: Edelfettwerke, Werner Schlüter, Hamburg BRD), "Polyplasdone XL" (ver netztes Polyvinylpyrolidon, Herstellerfirma GAF
Corporation, New-York, USA), Cyclodextrinschaumpoly- mer. Die Komponenten- werden in einem Becken 15 Minuten lang homogenisiert. Der. Feuchtigkeitsgehalt der. Muster beträgt 3,5-4,2% (bei 80 °C, binnen 15 Minuten, abgegebene Feuchtigkeit), Fließbarkeit 260-310 ml/Minute (nach der ASTM-Methode gemessen; Beschreibung der Methode s. Kedvessy: Arzneimitteltechnologie, Medicina Verlag, Budapest 1978). Das Tablettieren, wird auf einem Eotationstablettierungsmaschine (Typ EORN DR 23, Herstellerfirma: Hörn) mit"mäßigem" und "großem" Druck durchgeführt (diese Druckwerte sind an der Maschine einstellbare Stufen). Das Durchmesser der erhaltenen Tabletten beträgt 11 mm, durchschnittliches Gewicht 0,27 g, Form: glatt-konvex. Die Dreh zahl der Maschine beträgt 10 pro Minute. Die Höhe der Tabletten beträgt 3,4 mm bei "mäßigem" Druck bzw. 3,0 mm bei "großem" Druck. Die Kontrolltabletten enthalten anstatt des Desintegrierungsmittels "Avicel pH 102". Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle I zusammengefaßt. In der oberen Reihe werden die bei "mäßigem" Druck und in der unteren Reihe die bei "großem" Druck erhaltenen Werte angegeben.
Figure imgf000008_0002
* durchschnittliche Bruchfestigkeit/
Figure imgf000008_0001
Tablettenmodul = durchschinttliche Zerfallzeit (Min)
* * die auf die Zerfallzeit der mit Cyclodestrinschaum polymer hergestellten Tabletten bezogene Zerfallzeit Beispiel 2
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Desintegrierungsmittel .0 2,5 5,0 7,5 10 Avicel pH 102 96,5 94,0 91,5 89,0 86,5 Talk 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Kagnesiumstearat 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
100,0 100,0 100,0 100,0100,0
Aus der Mischung werden auf einer Manesty BB-BB Maschine Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm gepreßt. Die Zerfallzeit der Tabletten wird in Wasser bestimmt. Die gemessenen Zerfallzeiten (in Minuten) werden in der Tabelle II zusammengefaßt.
Figure imgf000009_0001
Beispiel 3
Es wird eine Pulvermischung folgender Zusammensetzung hergestellt: ß-Cyclodextrinschaumpolymer (Carboxygruppengehalt 1,3%) 2,5 g 0 ,0 g ß-Cyclodextrinschaumpulymer (Aminogruppengehalt 1,5%) 0 ,0 g 2,5 g
Avicel pH 102 94,0 g 94,0 g
Magnesiumstearat 2,0 g 2,0 g
Talk 1 , 5 g 1 , 5 g
100 ,0 g 100 ,0 g Aus dieser Pulvermischung werden unter einem
Druck von 9,8 . 108 Pa Tabletten mit einem Gewicht von 0,5 g gepreßt. Die durchschnittliche Bruchfestigkeit der Tabletten ist höher als 12 kp(mit einem ERWEKA- Apparat gemessen). Die durchschnittliche Zerfallzeit der Carboxygruppen enthaltenden Tabletten beträgt 5,5 Minuten, wobei dieselbe der Aminogruppen enthaltenden Tabletten 6,5 Minuten ist.
Beispiel 4 Es werden zwei Pulvermischungen folgender Zusammensetzung hergestellt: α-Cyclodextrinschaumpolymer
(Carboxygruppengehalt 1 %) 4,0 g 0,0 g α -Cyclodextrinschaumpolymer (Aminogruppengehalt 1,2 %) 0 ,0 g 4,0 g
Avicel pH 102 92,0 g 92,0 g
Talk 1,5 g 1,5 g
Magnesiumstearat 2.5 g 2,5 g
100,0 g 100,0 g Aus dieser Pulvermischung werden auf die im
Beispiel 3 beschriebene Weise Tabletten gepreßt. Die durchschnittliche Zerfallzeit der Tabletten ist im Wasser weniger als 5 Minuten.
Beispiel 5 Es werden zwei Pulvermischungen folgender Zusammensetzung hergestellt:
Tolbutamid [1-Butyl-3-(4-toluol- -sulfonyl)-harnstoff] 84,0 g 84,0 g
Polyvinylpyrrolidon 3,0 g 3,0 g Cyclodextrinschaumpolymer 10,0 g 0,0 g
Maisstärke 0,0 10,0 g
Talk 1,5 g 1,5 g
Magnesiumstearat 1 .5 g 1,5 g
100,0 g 100,0 g Die Pulvermischungen werden auf bekannte Weise mit 96 Vol. %-igem Äthanol granuliert und getrocknet.
Die Kennzeichen des Granulats sind wie folgt: Volumengewicht (g/ml) 0,34 0,33
Fließbarkeit (sec/100 ml) 8,0 9,0
Aus den Granulaten werden Tabletten (Gewicht 0,6 g, Durchmesser 13 mm) gepreßt.
Die Kennzeichen der Tabletten sind wie folgt: Höhe (mm) 4,12-3,983,96-3,81
Durchschnittliche Festigkeit, (kp) 5,8 7,9
Zerfallzeit (Sek) 210 1800
Verschleißverlust (%) 0 ,16 5 ,0 Tablettenmodul 1,66 0 ,26
Es geht den obigen Angaben, ersichtlich, daß die Zerfallzeit der erfindungsgemäß hergestellten Tabletten etwa achtmal kurzer als dieselbe der Kontrolltabletten und der Verscheißverlust mehr, als dreißigmal geringer ist.
Beispiel 6
Es werden Pulvermischungen folgender Zusammensetzung hergestellt:
Carbutamid (1-Butyl-3-sulfanyl- -harnstoff) 86,0 g 86,0 g
Maisstärke 3,6 g 8,6 g
Die.Pulvermischung wird mit 16 ml einer
2 %-igen wäßrigen weißen Gelatinelösung granuliert, die Granalien werden getrocknet und mit den nachstehenden Komponenten homogenisiert: ß-Cyclodextrinschaumpolymer 5,0 g 0,0 g Talk 1,7 g 1,7 g
Magnesiumstearat 1,7 g 1,7 g
Aus dem erhaltenen Homogenisat werden Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm lind einem Gewicht von 0,58 g hergestellt.
Die Kennzeichen der Tabletten sind wie folgt:
Durchschnittliche
Festigkeit (kp) 4,5 4,0 Zerfallzeit (Sek.) 300 420
Durchschnittlicher Verschleißverlust (%) 0,45 0,45
Tablettenmodul 0,9 0,57
Beispiel 7 Es werden zwei Pulvermischungen folgender Zusammensetzung hergestellt:
Eydrochlorothiazid (6-Chlor-
-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzo- thiadiazin-7-sulfonamid-1,1- -dioxyd) 19 g 19 g
Pulvergetrocknete Laktose 60 g 60 g
Avicel pH 102 12 g 12 g α -Cyclodextrinschaumpolymer 5 g 0 g
Esma Spreng 0 g 5 g Magnesiumstearat 3 g 3 g
Oarbowax 6000 (Polyäthylen glykol mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 6000) 1 g 1 g 100 g 100 g
Die erhaltenen Mischungen werden homogenisiert und zu Tabletten mit einem Gewicht von 0,13 g und einem Durchmesser von 7 nun gepreßt. Die Kennzeichen der Tabletten sind wie folgt: Durchschnittliche Festigkeit (kp) 3,5 3,2
Durchschnittliche Zerfallzeit (Sek.) 12 0 120
Durchschnittlicher Verschleiß verlust (%) 0 ,1 0,3
Tablettenmodul 1,75 1,75 Beispiel 8
Es werden zwei Pulvermischungen folgender
Zusammensetzung hergestellt:
Novamidoazofen[N-Methyl-N-(2,3- -dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3- -pyrazolin-4-yl) -amino- methansulfonsäure 66,6 g 66,6 g
Laktose 23,4 g 23,4 g
Die Pulvermischung wird mit einer 70 %-igen ätherischen Losung von 3,0 g Polyvinyl-Pyrrolidon nach dem Pluidisierungssprühverfahren granuliert.
Den erhaltenen Granalien werden die folgenden
Substanzen zugemischt: ß-Cyclodextrin Blockpolymer (in Pulverform) 5 ,0 g 0 ,0 g
Ultraamylopektin 0 ,0 g 5 ,0 g
Talk o,5 g o,5 g
Hagnesiumstearat ι,5 g 1,5 g
Die so erhaltene . Mischung: wird homogeni siert und zu Tabletten (Durchmesser 13 mm, Gewicht
750 mg) gepreßt. Die Kennzeichen der Tabletten sind wie folgt:
Durchschnittliche Festigkeit (Kp) 4,0 4,5
Durchschnittliche Zerfallzeit (Sek.) $0 720
Durchschnittlicher Verschleißverlust (%) 0,6 0,6
Tablettenmodul 0,5 0,36
Beispiel 9 Es werden zwei Pulvermischungen folgender
Zusammensetzung hergestellt: Etambutol-dihydrochlorid [ (+)-N,N'-Athylen-bis- (2-amino-bύtan-1-ol)-di- hydrochloridj 33,3 g 33,3 g Wasserfreie Laktose 45 ,0 g 45,0 g
Avicel pH 102 13 ,0 g 13,0 g
Figure imgf000014_0001
-Cyclodextrin Blockpolymer (Pulver) 6,0 g 0,0 g
Esma Spreng 0 ,0 g 6,0 g Carbowax 6000 (Polyäthylen- glykol mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 6000) 2,0 g 2,0 g
Magnesiumstearat 0 ,7 g 0,7 g
100,0 g 100,0 g
Die Pulvermischung wird homogenisiert und zu Tabletten (Durchmesser 10 mm, Gewicht 0,5 g) gepreßt. Die Kennzeichen der Tabletten sind wie folgt: Durchschnittliche Festigkeit (kp) 5,0 4,5
Durchschnittliche Zerfallzeit (Sek) 120 900
Durchschnittlicher Verschleiß verlust (% ) 0 ,2 0,6
Tablettenmodul 2,5 0,3
Das nach den Beispielen verwendete Cyclodextrinblockpolymer wird nach dem, in der unter Nr. T/19626 bekanntgemachten ungarischen Patentanmeidung mit dem amtlichen Aktenzeichen CI-1545 beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei der Herstellung der Cyclodextrinschaumpolymere wird der selbe Weg eingeschlagen3mit der Ausnahme/derin der ungarischen Patentanmeldung mit dem amtlichen Aktenzeichen Nr. 1188/81 beschriebenen Änderungen. Am Ende der Vorpolymerisation werden nämlich dem Reaktionsgemisch kernbildende (z. B. Porzellanpul ver) und schaumbildende Mittel (z. B. Distickstoffoxyd, Dichloräthan, Natriumcarbόnat + Schwefelsäure usw.) zugegeben.

Claims

PATERTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von im wäßrigen Medium rasch zerfallenden Tabletten durch Vermischen von Wirkstoff und üblichen EormuHßrungshilfsstoffen, Granulieren und Pressen, dadurch gek e nn z e i c hn e t , daß man den, den Wirkstoff und übliche Formulierungshilfsstoffe enthaltenden Pulvermischungen - erwünschtenfalls vor oder nach Granulieren - ein in Wasser schwellbares Cyclo- dextrinpolymer oder Cyclodextrinschaumpolymer in einer Menge von 1-10 Gew. % - auf das Gewicht der Pulvermischung bezogen - zugibt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g ek enn z e i chne t , daß man als Cyclodextrinpolymer ein im Wasser schwellbares Cyclodextrin-Al- kohol Kopolymer verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g ek e nn z e i c hn e t , daß man der Pulvermischung ein Cyclodextrinschaumpolymer zugibt.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch g ek enn z e i chn et , daß man als Cyclodextrin ein, α-Cyclodextrin enthaltendes Polymer verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k enn z e i chn e t , daß man als Cyclodextrin ein, ß-Cyclodextrin enthaltendes Polymer verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k e nn z e i chn e t , daß man als Cyclodextrin ein,
Figure imgf000016_0001
-Cyclodextrin enthaltendes Polymer verwendet.
7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch g eke nn z e i chnet , daß man als Cyclodextrin ein, unsubstituiertes Cyclodextrin enthaltendes Polymer verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch g e k enn z e i c hn e t , daß man als Cyclodextrin ein, substituiertes, gegebenenfalls amino- oder carboxysubstituiertes Cyclodextrin enthaltendes Polymer verwendet.
9. Komposition zur Herstellung von in wäßrigem Medium schnell zerfallenden-Tabletten, dadurch g e k enn z e i c hn e t , daß es neben dem Wirkstoff und den üblichen Formulierungshilfsstoffen ein im Wasser schwellbares Cyclodextrinpolymer oder Cyclodextrinschaumpolymer in einer Menge von 1-10 Gew. % enthält.
10. Verfahren zur Herstellung von in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Tabletten, dadurch g ek enn z e i chne t , daß man als Desintegrirungsmittel in einer Menge von 1-10 Gew. % ein im Wasser schwellbares Cyclodextrinpolymer oder Cyclodextrinschaumpolymer verwendet.
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