DE3650716T2 - Trimethoprim und ein Sulfonamid enthaltende Tabletten - Google Patents
Trimethoprim und ein Sulfonamid enthaltende TablettenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Tabletten mit einem Gehalt an einem Gemisch aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) und einem Sulfonamid. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit diesen Bestandteilen sind zur Behandlung von mikrobiell infizierten Tieren und Menschen gut bekannt. Im allgemeinen enthalten sie Trimethoprim und ein Sulfonamid in einem Verhältnis von 1:5. Die erwachsenen Patienten verabreichten Dosen des Gemisches liegen üblicherweise im Bereich von 100 bis 1000 mg.
- Wenn konventionelle pharmazeutische Techniken angewandt werden, soll die Menge von Wirkbestandteilen in einer Tablette 80% (Gewicht/Gewicht) nicht übersteigen. Ein größerer Prozentsatz ergibt Tabletten mit schlechten physikalischen Eigenschaften, wie einer langen Zerfalls- oder Auflösungszeit, einem hohen Sprödigkeitswert oder einem niedrigen Härtewert. Übliche Tabletten mit hohen Dosen an Trimethoprim und eines Sulfonamids haben folglich eine beachtliche Größe, was einem Patienten das Hinunterschlucken erschwert.
- Es wurden Versuche unternommen, Tabletten mit mehr als 80% der genannten Bestandteile herzustellen, wobei diese Tabletten noch zufriedenstellende physikalische Eigenschaften aufweisen. Eine derartige Tablette ist in der GB 1499672 beschrieben. Gemäß diesem Patent werden Tabletten hergestellt, die Trimethoprim und ein Sulfonamid (z.B. Sulfamethoxazol) enthalten und 80 bis 98% (Gewicht/ Gewicht) Wirkbestandteile aufweisen. Zusätzlich zu den Wirkbestandteilen enthalten die Tabletten ein Zerfallsmittel mit einem Quellvermögen von über 5 ml/g und ein Granulierungsmittel. Die vorgeschriebene Teilchengröße, angegeben als "Gewichtsmitteldurchmesser" der Wirkbestandteile, beträgt weniger als 40 um, vorzugsweise viel weniger.
- Gemäß der GB 1499672 haben die Tabletten eine Zerfallszeit von 5 Minuten und 25 Sekunden bis zu neun Minuten. In der Praxis ist das Zerfallsmittel ein stark quellendes Mittel. Beim Kontakt mit einer kleinen Menge einer Flüssigkeit wird es schleimig und klebrig, und dies beginnt bereits im Mund und kann zu einem länger anhaltenden bitteren Nachgeschmack führen.
- Es wurde nun gefunden, daß Tabletten, die eine große Menge an Trimethoprim und ein Sulfonamid enthalten sowie zufriedenstellende physikalische Eigenschaften aufweisen, durch Einarbeiten eines Ionenaustauschers aus einem Kunstharz anstelle eines Quellmittels erhalten werden können. Der Einsatz von Ionenaustauschern bei der Herstellung von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist bereits bekannt, z.B. aus der GB 791281. Dieses Patent beschreibt aber kein Verfahren zum Herstellen von Zusammensetzungen mit einem hohen Prozentsatz an Wirkbestandteilen. Die darin beschriebenen Zusammensetzungen enthalten relativ große Mengen anderer Bindemittel, insbesondere Lactose, die durch ihren hydrophilen Charakter das Eindringen von Flüssigkeit in die Tablette fördert.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Tabletten, die eine Gesamtmenge an Trimethoprim und eines Sulfonamids von 80 bis 98 Prozent (Gewicht/Gewicht) in einem Verhältnis von 1:20 bis. 20:1 enthalten, durch Einarbeiten eines Ionenaustauschers aus einem Kunstharz erhalten. Die erfindungsgemäßen Tabletten brauchen keine großen Mengen an Lactose oder irgend eines anderen hydrophilen Mittels, wie Maisstärke oder einer mikrokristallinen Cellulose, zu enthalten.
- Es ist selbstverständlich, daß der Ionenaustauscher pharmazeutisch verträglich sein soll. Dies schließt ein, daß der Ionenaustauscher selbst in den angewandten Dosen keine biologische Wirkung haben sowie einen hohen Reinheitsgrad und eine kleine Teilchengröße aufweisen soll. Pharmazeutisch annehmbare Ionenaustauscher, welche diese Anforderungen erfüllen, sind unter anderem unter dem Handelsnamen Amberlite® erhältlich.
- Im Hinblick auf die schlechte Löslichkeit von Trimethoprim würde man erwarten, daß Tabletten mit einer annehmbaren Zerfallszeit nur unter Einsatz eines Quellmittels mit einem hohen Quellvermögen, wie es in der GB 1499672 beschrieben ist, erhalten werden können. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß ein solches Quellmittel in den erfindungsgemäßen Tabletten nicht nötig ist. Tatsächlich werden mit den Ionenaustauschern wesentlich kürzere Zerfallszeiten erreicht Darüber hinaus haben die in den erfindungsgemäßen Tabletten eingesetzten Ionenaustauscher den Vorteil, daß sie im Kontakt mit einer Flüssigkeit keine schleimige, klebrige Masse bilden.
- Bevorzugte Ionenaustauscher sind Copolymere von Divinylbenzol mit Styrol oder Methacrylsäure und Phenolpolyamine, insbesondere die Divinylbenzolcopolymeren. Am meisten bevorzugt sind schwach saure Kationenaustauscher, die aus Methacrylsäure-Divinylbenzol-Copolymeren mit freien Carboxylgruppen bestehen, wie Amberlite® IRP-88. Der Ionenaustauscher wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 8% (Gewicht/Gewicht) der gesamten Tablette verwendet. Insbesondere werden 2 bis 6 % eingesetzt. Das Verhältnis von Trimethoprim und Sulfonamid liegt vorzugsweise bei 1:5. Ein bevorzugtes Sulfonamid ist Sulfamethoxazol [3-(4-Aminobenzolsulfonamido)-5-methyloxazol].
- Die Tabletten können ferner Zusatzstoffe enthalten, die üblicherweise in der Pharmazie benutzt werden, z.B. Füllstoffe, Bindemittel, Quellmittel, Schmiermittel, Netzmittel, Granulierungsmittel, Duftstoffe und Färbemittel. Beispiele für solche Zusatzstoffe sind Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, hochreines Siliciumdioxid, Natriumdioctylsulfosuccinat, Cellulosederivate (z.B. Natriumcarboxymethylcellulose) und Gelatine.
- Für den Zweck der Erfindung können Trimethoprim und das Sulfonamid jeweils als solches oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze, d.h. in Form von Salzen, die in den verabreichten Dosen dem menschlichen oder tierischen Organismus nicht schaden, verwendet werden. Beispiele für solche Salze sind Hydrohalogenide (z.B. das Hydrochlorid oder das Hydrobromid), das Citrat, das Lactat, das Glutaminat und das Methylsulfonat des Trimethoprims sowie die Salze von Sulfonamiden mit Basen, wie Natriumhydroxid, Ammoniak und Aminen (z.B. mit Alkanolaminen, wie Ethanolamin).
- Gemäß einem Merkmal der Erfindung erfolgt die Herstellung der. Tabletten durch Mischen von Trimethoprim und eines Sulfonamids, Granulieren des Gemisches mit einer geeigneten Flüssigkeit, Mischen des Granulats mit anderen Bestandteilen und Pressen des erhaltenen Gemisches zu Tabletten. Die Granulierungsflüssigkeit ist vorzugsweise ein protisches Lösungsmittel, wie Ethanol oder Wasser oder Gemische hiervon. Das Lösungsmittel kann einen oder mehrere Zusatzstoffe, wie Binde- und Netzmittel, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Natriumdioctylsulfosuccinat, Gelatine oder Sorbit, enthalten. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Ethanol. Der Ionenaustauscher kann mit den in das Granulat einzuarbeitenden Wirkstoffen gemischt werden, kann aber auch ganz oder teilweise nach dem Granulieren zugegeben werden.
- Die Tabletten der Erfindung weisen eine zufriedenstellende Härte und Sprödigkeit auf und bezüglich der Zerfallszeit entsprechen sie den üblichen Standards.
- Die Erfindung umfaßt auch dispergierbare Tabletten und ihre Herstellung. Derartige Tabletten können durch Einarbeiten einer relativ großen Menge eines Zerfallsmittels, vorzugsweise 4 bis 6%, erhalten werden. Geeignete Zerfallsmittel für dispergierbare Tabletten sind Amberlite®-Harze der Typen IRP 88, IRP 67M und IRP 69M.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne den Schutzumfang der Erfindung auf diese Ausführungsformen zu beschränken.
- Die Tabletten wurden in einer Hoko-Exzenterpresse gepreßt. Die Härte wurde mit einer Schleuniger-2E-Vorrichtung gemessen. Die Zerfallszeit wurde mit einer Erweka-Zerfallsvorrichtung gemäß BP 80 bestimmt.
- In den Beispielen 4, 5 und 6 wurde der Zerfall in Wasser bei 20ºC, in den anderen Beispielen in Wasser bei 37ºC gemessen.
- In einem Turbola-Mischer wurden 1200 g Sulfamidoxazol, 240 g mikronisiertes Trimethoprim und 28,8 g Amberlite® IRP 88 15 Minuten lang gemischt. Das Gemisch wurde in einem Hobart- Mischer mit einer Lösung von 28,8 g PVP K30 in 350 ml eines Wasser-Ethanol-Gemisches (1:1 Volumen/Volumen) granuliert. Nach zehn Minuten wurden weitere 150 ml des Wasser-Ethanol- Gemisches zugefügt. Das feuchte Gemisch wurde in einer Apex- Mühle gemahlen, auf Tabletts ausgebreitet und über Nacht bei 40 bis 45ºC getrocknet. Das Granulat wurde über eine Frewitt-Vorrichtung mit einem Sieb von 1,25 mm gesiebt. Das gesiebte Granulat wurde zwei Minuten in einem Turbola-Mischer mit 5 g Magnesiumstearat und 5 g Aerosil® 200 V (hoch gereinigtes Siliciumdioxid) pro Kilogramm Granulat gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm, einer Härte von 120 N und einem Gewicht von 520 mg gepreßt. Sprödigkeit: 0,3%; Zerfallszeit: 45 s.
- Ferner wurden längliche Tabletten mit einer Härte von 170 N und einem Gewicht von 1020 mg gepreßt. Sprödigkeit: 0,4%; Zerfallszeit: 45 s.
- Ein Gemisch aus 400 g Sulfamethoxazol und 80 g mikronisiertes Trimethoprim wurde in einem Erweka-Kneter mit einer Lösung von 9,6 g PVP K30 in 160 ml Ethanol/Wasser (1:1 Volumen/Volumen) granuliert. Das erhaltene Granulat wurde bei 50ºC getrocknet und dann über eine Frewitt-Vorrichtung mit einem Sieb von 1,0 mm gesiebt. Das Granulat wurde während zehn Minuten auf einer Walzenstrecke mit 9,6 g Amberlite® IRP 88 gemischt. Nach der Zugabe von 2,5 g Magnesiumstearat und 2,5 g Aerosil 200 V wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Gewicht von 480 mg gepreßt. Härte: 100 N; Zerfallszeit: 30 s.
- a) In einem Topo-Granulator (Mini-Topo) wurde ein Gemisch aus 600 g mikronisiertem Sulfamethoxazol, 120 mikronisiertem Trimethoprim und 14,4 g Amberlite® IRP 88 mit einer Lösung von 14,4 g PVP K30 in 275 ml Ethanol granuliert. Das Granulat wurde dann in dem Mini-Topo getrocknet und über eine Frewitt- Vorrichtung mit einem Sieb von 1,0 mm gesiebt.
- Ein Teil des Granulats wurde mit 0,5% Aerosil® 200 V sowie 0,75% Magnesiumstearat gemischt und dann zu Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Gewicht von 522 mg gepreßt. Härte: 100 N; Zerfallszeit: 30 s.
- b) Ein anderer Teil des Granulats wurde über eine Frewitt- Vorrichtung mit einem Sieb von 0,63 mm gesiebt. 49 g der gesiebten Fraktion wurden mit 1,5 g Amberlite® IRP 88, 0,75 Magnesiumstearat und 0,50% Aerosil® 200 V gemischt. Das Gemisch wurde in Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 860 mg gepreßt. Härte: 70 N; Zerfallszeit: 20 s.
- 80 g mikronisiertes Sulfamethoxazol, 16 g mikronisiertes Trimethoprim und 5,0 g Amberlite® IRP 88 wurden in einem Hobart-Mischer gemischt. Nach fünf Minuten wurde unter Rühren eine Granulierungsflüssigkeit, bestehend aus 2,0 g PVP K30, 0,04 g Aerosol® OT (Natriumdioctylsulfosuccinat) und 40 ml Ethanol zugegeben. Es wurde ein Granulat erhalten, das in einem Fließbettrockner getrocknet und durch ein Sieb mit 0,80 mm gedrückt wurde. Die Granalien wurden mit 0,5 g Aerosil® 200 V und 0,75 g Magnesiumstearat gemischt. Es wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 730 mg gepreßt. Härte: 140 N; Zerfallszeit: weniger als 1 Minute.
- Es wurde nach der Methode des Beispiels 4 verfahren, aber anstelle von 2,0 g PVP K30 wurde 1,0 g dieser Komponente verwendet. Die Tabletten hatten eine Härte von 150 N, ein Gewicht von 660 mg und eine Zerfallszeit von weniger als 1 Minute.
- 80,0 g mikronisiertes Sulfamethoxazol, 16,0 g mikronisiertes Trimethoprim, 5,0 g Amberlite® IRP 88 und 5,0 g Elcema® G 250 (ein Cellulosederivat) wurden in einem Hobart-Mischer gemischt sowie mit einer Lösung von 1,0 g PVP K30 in 50 ml Ethanol granuliert. Das Granulat wurde auf einem Fließbett getrocknet und durch ein Sieb mit 0,80 mm gepreßt. Das Granulat wurde zwei Minuten mit 0,75 mg Magnesiumstearat und 0,50 g Aerosil® 200 V gemischt. Es wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 678 mg gepreßt. Härte: 140 N; Zerfallszeit: weniger als 1 Minute.
- In einem Hobart-Mischer wurden 60 mg mikronisiertes Sulfamethoxazol, 12 g mikronisiertes Trimethoprim und 1,4 g Amberlite® IRP 88 fünf Minuten lang gemischt, und das Gemisch wurde mit einer Lösung von 1,55 g Gelatine in 30 ml Ethanol/Wasser (1:1 Volumen/Volumen) granuliert. Das Granulat wurde bei 60ºC getrocknet und durch ein Sieb von 1,0 mm gepreßt. Die Granalien wurden zwei Minuten mit 0,75 g Magnesiumstearat und 0,5 g Aerosil® 200 V in einem Turbula-Mischer gemischt. Es wurden konvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Gewicht von 523 mg gepreßt. Härte: 130 N; Zerfallszeit: 25 s.
- Es wurde nach der Methode des Beispiels 7 vorgegangen, jedoch unter Einsatz von 1,5 g Sorbit anstelle von Gelatine. Die Tabletten hatten ein Gewicht von 550 mg, eine Härte von 170 N und eine Zerfallszeit von 60 s.
- In einem Hobart-Mischer wurden 60 g mikronisiertes Sulfamethoxazol und 12 g mikronisiertes Trimethoprim fünf Minuten gemischt. Das Gemisch wurde mit einer Lösung von 1,5 g Gelatine in 30 ml Ethanol/Wasser (1:1 Volumen/Volumen) granuliert. Das Granulat wurde bei 60ºC getrocknet und durch ein Sieb von 1,0 mm gepreßt. Die Granalien wurden zehn Minuten mit 1,4 g Amberlite® IRP 88 und nachfolgend zwei Minuten mit 0,75 g Magnesiumstearat und 0,5 g Aerosil® 200 V gemischt. Es wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Gewicht von 525 mg gepreßt. Härte: 140 N; Zerfallszeit: 35 s.
- Es wurde nach der Methode des Beispiels 9 vorgegangen, jedoch unter Einsatz von 1,5 g Sorbit anstelle von Gelatine. Die Tabletten mit einem Gewicht von 540 mg und einer Härte von 170 N zerfielen in 90 Sekunden.
- In einem Hobart-Planetenmischer wurden 60 g mikronisiertes Sulfamethoxazol, 12 g Trimethoprim und 1,4 g Amberlite® IRP 88 während fünf Minuten gemischt, und das Gemisch wurde mit 32 ml Ethanol/Wasser (1:1 Volumen/Volumen) granuliert. Das Granulat wurde bei 60ºC getrocknet und durch ein Sieb von 1,0 mm gepreßt. Die Granalien wurden zwei Minuten mit 0,75 g Magnesiumstearat und 0,5 g Aerosil® 200 V in einem Turbula- Mischer gemischt. Es wurden konvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Gewicht von 540 mg gepreßt. Härte: 160 N; Zerfallszeit: 15 s.
- In einem Hobart-Planetenmischer wurden 60 g mikronisiertes Sulfamethoxazol und 12 g mikronisiertes Trimethoprim während fünf Minuten gemischt. Das Gemisch wurde mit 30 ml Ethanol/Wasser (1:1 Volumen/Volumen) granuliert. Das Granulat wurde bei 60ºC getrocknet und dann in einer Frewitt-Vorrichtung mit einem Sieb von 110 mm zerkleinert. Die Granalien wurden zehn Minuten auf einer Walzenstrecke mit 1,4 g Amberlite® IRP 88 gemischt und dann mit 0,75 Magnesiumstearat und 0,5 g Aerosil® 200 V versetzt. Anschließend wurde das Mischen für zwei Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wurde zu konvexen Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Gewicht von 535 mg gepreßt. Härte: 150 N; Zerfallszeit: 15 s.
- Ein Gemisch aus 80 g mikronisiertem Sulfamethoxazol, 16 g mikronisiertem Trimethoprim und 4,8 g Amberlite® IRP 88 wurde mit einer Lösung von 50 mg Aerosol® OT in 45 ml Ethanol granuliert. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb von 2,0 mm gepreßt und dann in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb von 0,8 mm geführt sowie mit 0,75 g Magnesiumstearat und 0,5 g Aerosil 200 V gemischt. Es wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 15 mm und einem Gewicht von 1000 mg gepreßt. Härte: 160 N; Zerfallszeit: 15 s.
- In einem Erweka-Kneter wurden 400 g mikronisiertes Sulfamethoxazol und 80 g mikronisiertes Trimethoprim gemischt und nachfolgend mit einer Lösung von 9,6 g Polyvinylpyrrolidon K30 sowie 0,6 g Aerosol® OT in 150 ml Ethanol granuliert. Das Granulat wurde bei 60ºC getrocknet und in einer Frewitt- Vorrichtung mit einem Sieb von 1,0 mm gesiebt.
- a) 40 g des Granulats wurden zehn Minuten mit 1,6 g Amberlite® IRP 64M (einem schwach sauren Ionenaustauscher in der H&spplus;-Form) gemischt. Dann wurden 0,200 g Aerosil® 200 V und 0,300 g Magnesiumstearat zugefügt, und das Mischen wurde zwei Minuten fortgesetzt.
- Es wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 710 mg gepreßt. Härte: 160 N; Zerfallszeit: 6 Minuten.
- b) Das oben unter a) beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch unter Einsatz von Amberlite® IRP 67M (einem stark basischen Ionenaustauscher in der Cl&supmin;-Form) anstelle von Amberlite® IRP 64M.
- Die Tabletten hatten ein Gewicht von 705 mg, eine Härte von 130 N und eine Zerfallszeit von weniger als 1 Minute.
- c) Das unter a) beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch unter Einsatz von Amberlite® IRP 69M (einem stark sauren Ionenaustauscher in der Na&spplus;-Form) anstelle von Amberlite® IRP 64M. Die Tabletten hatten ein Gewicht von 715 mg, eine Härte von 130 N und eine Zerfallszeit von weniger als 1 Minute.
- d) Das unter a) beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch unter Einsatz von Amberlite® IRP 88 anstelle von Amberlite® IRP 64M.
- Die Tabletten hatten ein Gewicht von 675 mg, eine Härte von 200 N und eine Zerfallszeit von weniger als 1 Minute.
- 20 g Sulfadiazin und 4 g Trimethoprim wurden gemischt. Das Gemisch wurde mit 12 ml einer Lösung von 1% (Gewicht/Volumen) Polyvinylpyrrolidon in Wasser/Ethanol (1:1 Volumen/Volumen) granuliert. Das Granulat wurde bei 60ºC getrocknet und dann durch ein Sieb von 1,0 mm gedrückt. Die Granalien wurden nacheinander mit 2% Amberlite® IRP-88, 0,5% Aerosil® 200 V und 0,5% Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu konvexen Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Gewicht von 530 mg gepreßt. Die Härte betrug 120 N und die Zerfallszeit lag bei weniger als 60 Sekunden.
- Ein Gemisch aus 30 g Sulfamethoxazol und 2 g Trimethoprim wurde mit einer Lösung von 0,64 g Polyvinylpyrrolidon in 12 ml Ethanol/Wasser (1:1 Volumen/Volumen) granuliert. Das Granulat wurde bei 60ºC getrocknet und dann durch ein Sieb von 1,0 mm gedrückt. Anschließend wurde das Granulat nacheinander mit 2% Amberlite® IRP-88, 0,5% Aerosil® 200 V und 0,5 W Magnesiumstearat gemischt.
- Es wurden konvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Gewicht von 600 mg gepreßt. Die Härte betrug 200 N und die Zerfallszeit lag bei weniger als 30 Sekunden.
- Es wurde nach der Methode des Beispiels 16 vorgegangen, wobei anstelle von 2 g nun 30 g Trimethoprim und anstelle von 30 g nun 2 g Sulfamethoxazol eingesetzt wurden. Die konvexen Tabletten hätten einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 538 mg, eine Härte von 60 N und eine Zerfallszeit von weniger als 15 Sekunden.
- Es wurden Tabletten mit einem Gehalt an 98% Wirkbestandteilen und 1,35% Ionenaustauscher wie folgt hergestellt:
- 204,2 g mikronisiertes Sulfamethoxazol, 40,8 g mikronisiertes Trimethoprim und 3,4 g Amberlite® IRP 88 wurden in einem Hobart-Mischer gemischt und mit einer Lösung von 125 mg Natriumdioctylsulfosuccinat in 75 ml Ethanol (96%) granuliert. Das Granulat wurde auf einer Platte bei 60ºC getrocknet und durch ein Sieb von 0,8 mm geführt. 770 mg gesiebtes Aerosil® 200 V (0,5 mm) wurden zugegeben. Es wurde zehn Minuten in einem Turbula-Mischer gemischt. Dann wurden 750 mg gesiebtes Magnesiumstearat (0,5 mm) hinzugefügt, und es wurde weitere fünf Minuten gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde zu runden Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm un einem Gewicht von 612 mg gepreßt. Härte: 150 N; Zerfallszeit: 35 s.
- Es wurden Tabletten mit einem Gehalt an 80% Wirkbestandteilen und 4,5% Ionenaustauscher wie folgt hergestellt:
- a) 133,3 g mikronisiertes Sulfamethoxazol, 26,7 g mikronisiertes Trimethoprim und 9 g Amberlite® IRP 88 wurden in einem Hobart-Mischer gemischt und mit einer Lösung von 100 mg Natriumdioctylsulfosuccinat in 50 ml Ethanol (96%) granuliert. Das feuchte Granulat wurde durch ein Sieb mit 2 mm gedrückt und auf einer Platte bei 60ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb von 0,8 mm geführt und währen zehn Minuten in einem Turbula-Mischer mit 28,7 g Avicel® PH102 sowie 1 g gesiebtem Aerosil® 200 V (0,5 mm) gemischt. Dann wurden 1,2 g Magnesiumstearat zugegeben, und es wurde weitere fünf Minuten gemischt. Das Gemisch wurde zu runden Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 750 mg gepreßt. Härte: 170 N; Zerfallszeit: 25 s.
- b) Es wurde nach der Methode des Beispiels a) vorgegangen, jedoch wurde anstelle von 9 g Amberlite® IRP 88 nun die gleiche Menge Amberlite® IRP 276 (eines stark basischen Ionenaustauschers in der Cl&supmin;-Form) verwendet. Die runden Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 750 mg hatten eine Härte von 160 N und eine Zerfallszeit von 15 s.
Claims (12)
1. Tabletten mit einem Gehalt an Trimethoprim oder eines
Salzes hiervon und mit einem Gehalt an einem Sulfonamid
oder eines Salzes hiervon in einem Verhältnis zwischen
1:20 und 20:1, wobei das Gesamtgewicht der genannten
Bestandteile 80 bis 98% des Gesamtgewichts der Tablette
ausmacht, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten einen
Ionenaustauscher aus einem Kunstharz enthalten.
2. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Ionenaustauscher ein Copolymer von Divinylbenzol mit
Styrol oder Methacrylsäure oder ein Phenolpolyamin ist.
3. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
der Ionenaustauscher ein Copolymer aus Divinylbenzol mit
Styrol oder Methacrylsäure ist.
4. Tabletten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
sie einen schwach sauren Kationenaustauscher enthalten,
der aus einem Methacrylsäure-Divinylbenzol-Copolymer mit
freien Carboxylgruppen besteht.
5. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Menge des Ionenaustauschers
zwischen 1 und 8% (Gewicht/Gewicht) der gesamten
Tablette liegt.
6. Tabletten nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die Menge des Ionenaustauschers zwischen 2 und 6
(Gewicht/Gewicht) der gesamten Tablette liegt.
7. Tabletten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von
Trimethoprim zu Sulfonamid 1:5 beträgt.
8. Tabletten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß das Sulfonamid Sulfamethoxazol ist.
9. Tabletten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß sie dispergierbare Tabletten mit
einem Gehalt an 4 bis 6% (Gewicht/Gewicht) eines
Zerfallsmittels sind.
10. Verfahren zum Herstellen von Tabletten gemäß Ansprüch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch hergestellt wird,
das Trimethoprim oder ein Salz hiervon sowie ein
Sulfonamid oder ein Salz hiervon enthält, das Gemisch mit
einer geeigneten Flüssigkeit granuliert wird, das
Granulat mit einem oder mehreren anderen Bestandteilen
gemischt, aus dem Gemisch Tabletten gepreßt und ein
Ionenaustauscher aus einem Kunstharz während der
Herstellung des Granulats und/oder dem Granulat zugegeben,
wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
die bei der Granulation eingesetzte Flüssigkeit ein
protisches Lösungsmittel ist, das gegebenenfalls
Hilfsstoffe, wie Binde- und Netzmittel, enthält.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
das protische Lösungsmittel Ethanol ist.
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