WO1983003758A1 - Composition pharmaceutique a action cytostatique - Google Patents

Composition pharmaceutique a action cytostatique Download PDF

Info

Publication number
WO1983003758A1
WO1983003758A1 PCT/DE1983/000078 DE8300078W WO8303758A1 WO 1983003758 A1 WO1983003758 A1 WO 1983003758A1 DE 8300078 W DE8300078 W DE 8300078W WO 8303758 A1 WO8303758 A1 WO 8303758A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
lisuride
diethyl
urea
ergolinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/DE1983/000078
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Georg Birkmayer
Reinhard Horowski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE8383901364T priority Critical patent/DE3368385D1/de
Priority to JP58501507A priority patent/JPS59500717A/ja
Priority to AT83901364T priority patent/ATE24275T1/de
Publication of WO1983003758A1 publication Critical patent/WO1983003758A1/de
Priority to DK606583A priority patent/DK606583D0/da
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine

Definitions

  • the invention relates to the subject matter of the claims.
  • bromocriptine (DE AS 1 926 045) is used as a lactation inhibitor in therapy.
  • Lisuride hydrogen maleate (US Pat. No. 3,681,497) is known as a migraine agent.
  • Trans-dihydro-lisuride (DE AS 2.238.540) has a pharmacological effect, e.g. as a nidation inhibitor.
  • the ergolines inhibit the proliferation of human leukemia cells, lung carcinoma and breast carcinoma cells in vitro.
  • Lisuride (5, 20, 40 and 100 ⁇ g / ml) was added in the form of the hydrogen maleate and was replaced every second day with fresh medium with lisuride, the amount of the ergot alkaloid referring to the free base lisuride.
  • the growth kinetics ie the rate of proliferation per unit of time, was determined by determining the number of cells after 48, 96 and 144 hours and compared with that of cells which were cultured in lisuride-free medium. A dose- and time-dependent inhibition of cell proliferation was observed, the maximum values of which are listed below for the individual concentrations: 5 ⁇ g / ml to 18% inhibition
  • lisuride showed not only a cytostatic effect but also a cytotoxic effect.
  • Normal cells tested under the same test conditions such as adult and embryonic lung fibroblasts and normal breast epithelial cells, were inhibited, if at all, only minimally by high doses of lisuride, such as 100 ⁇ g / ml.
  • Han-Wistar rats were orally treated with 0.02, 0.2 and 1.0 mg lisuride / kg for 104-107 weeks.
  • the mortality rate which was mainly tumor-related in rodents, could be reduced in a dose-dependent manner.
  • the incidence of pituitary and breast tumors, follicular thyroid adenomas, adrenal cortex tumors, pheochromocytomas and pancreatic islet cell adenomas was mostly inhibited by the treatment depending on the dose.
  • NMRI mice were treated with 0.02, 0.06 and 0.2 mg lisuride / kg orally for 104-107 weeks. Also here there was a partial reduction in mortality and a slight inhibition of the formation of pituitary adenomas and cystadenomas of the ovary, as well as a significant inhibition of the occurrence of lung cancer and mouse leukemia.
  • All ergot alkaloids with a monoamine receptor affinity are suitable as ergolines in the sense of this invention.
  • Examples include lisuride hydrogen maleate, 1,1-diethyl-3- (6-methyl-8ß-ergolinyl) urea, 1.1-diethyl-3- (2-bromo-6-methyl-8ß-ergolinyl) urea, 1.1-diethyl-3 - (2-bromo-6-methyl-9.10-didehydro) urea, 1.1-diethyl-3- (9.10-didehydro-6-n-propyl-8 ⁇ -ergolinyl) urea, 1.1-diethyl-3- (6- n-propyl-8ß-ergolinyl) urea, pergolide, lergotril, bromocriptine and ergotamine.
  • the ergolines used according to the invention can be used in free form or in the form of their addition salts.
  • Such addition salts are preferably derived from physiologically compatible acids, such as, for example, tartaric, maleic, methanesulfonic, phosphoric and hydrochloric acids.
  • ergolines which are known to act via monoamine receptors, inhibit the growth and proliferation of malignant cells, such as those of human leukemia, lung carcinoma and breast carcinoma.
  • the ergolines used according to the invention have the advantage over known cytostatics, such as endoxane or
  • Methotrexate which have a growth-inhibiting effect on all dividing cells, so that the considerable side effects that occur with them, such as disorders of blood formation, in the gastrointestinal tract, hair loss, spermiogenesis, etc., are eliminated.
  • the active compounds which can be used according to the invention can therefore also be used for therapies which extend well beyond the normally used 3 months and also for patients in whom the known side effects of cytostatics such as weakness in defense, anemia, tendency to bleed etc. cannot be tolerated.
  • the ergolines used according to the invention are suitable for the treatment of leukemia and all solid human tumors. In particular, however, they are suitable for the treatment of leukaemias and related carcinomas such as neuroblastomas, thyroid and adrenal carcinomas and bronchial, lung and breast carcinomas.
  • the active ingredient is administered in the form of pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparation can be used in the form of tablets, powders, granules, capsules, syrups and elixirs for oral administration, and in the form of solutions, suspensions, dispersions and emulsions for parenteral administration, for example a sterile injectable aqueous solution.
  • the preparations suitable for oral administration can contain the usual carriers and auxiliaries, the active compounds also, e.g. for depot formulations, can be microencapsulated.
  • the amount of active ingredient to be administered daily naturally depends on the type of case to be treated. In general, satisfactory results are achieved with a dose range of about 0.01 to 10 mg per kg body weight of the test animal, which are administered in 2-3 portions if necessary.
  • the amount to be administered for oral use is 0.01-50 mg / d, preferably 0.5-10 mg / d.
  • the daily dose is 0.15-1.5 mg / d.
  • the individual dose forms contain 0.01 to 5 mg of active ingredient per dose unit.
  • injection preparations in the form of ampoules or solid preparations, in particular capsules and tablets, are preferred.
  • the ampoules suitable for parenteral administration are produced in a manner known per se.
  • Lisuridhydrogenmaleat (0.0005 g) in water p.i. dissolved, made up to 1 ml and sterilized.
  • the tablets suitable for oral administration which contain the components described below, are produced in a manner known per se.
  • capsules suitable for enteral administration which contain the components described below, are produced in a manner known per se.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Pharmazeutische Zubereitungen mit zytostatischer Wirkung
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Es ist seit langem bekannt, daß Ergot-Alkaloide pharmakologisch wirksam sind. In neuerer Zeit sind thera peutische Anwendungen einiger Vertreter bekannt geworden. Zum Beispiel wird das Bromocriptin (DE AS 1 926 045) als Laktationshemmer in Therapie angewendet. Lisuridhydrogenmaleat (US PS 3,681,497) ist als Migränemittel bekannt. Trans-dihydro-Lisurid (DE AS 2.238.540) wirkt pharmakologisch, z.B. als Nidationshemmer.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß verwendeten Ergoline zytostatisch wirken.
Die Ergoline hemmen in vitro die Vermehrung (Proliferation) von menschlichen Leukämiezellen, Lungenkarzinom- und Mammakarzinomzellen.
Hierzu wurden folgende Untersuchungen angestellt:
Menschliche Leukämiezellen, Lungenkarzinom- und Mammakarzinomzellen wurden in vitro mit einem Kulturmedium (Minimal essentielles Medium mit 10 % fötalem Kälberserum) gezüchtet, dem steigende Konzentrationen von
Lisurid (5, 20, 40 und 100 μg/ml) in Form des Hydrogenmaleats zugesetzt wurden und das jeden 2. Tag durch frisches Medium mit Lisurid ersetzt wurde, wobei sich die Menge des Ergot-Alkaloids auf die freie Base Lisurid bezieht. Die Wachstumskinetik, d.h. die Vermehrungsrate pro Zeiteinheit, wurde durch Bestimmung der Zellzahl nach 48 , 96 und 144 Stunden ermittelt und mit der von Zellen verglichen, die in Lisurid-freiem Medium kultiviert wurden. Es konnte eine Dosis- und Zeit-abhängige Hemmung der Zellvermehrung beobachtet werden, deren Maximalwerte bei den einzelnen Konzentrationen im folgenden aufgeführt sind: 5 μg/ml bis 18 % Hemmung
20 μg/ml bis 53 % Hemmung 40 μg/ml bis 68 % Hemmung 100 μg/ml mehr als 100 % Hemmung.
Bei einer Konzentration von 100 μg/ml zeigte Lisurid neben einer zytostatischen somit auch eine zytotoxische Wirkung. Unter gleichen Versuchsbedingungen geprüfte Normalzellen, wie adulte und embryonale Lungenfibroblasten sowie normale Mamma-Epithelzellen wurden selbst von hohen Lisurid-Dosen, wie 100 μg/ml, wenn überhaupt nur minimal gehemmt.
Des weiteren wurde in vivo der gleiche Befund an Kleinnagern bestätigt.
Hierzu wurden Han-Wistar-Ratten während 104 - 107 Wochen mit 0,02, 0,2 und 1,0 mg Lisurid/kg oral behandelt. Dabei ließ sich die - beim Nager überwiegend tumorbedingte - Sterblichkeit dosisabhängig reduzieren. Ebenso wurde die Häufigkeit des Auftretens von Hypophysen- und Mamma tumoren, follikulären Schilddrüsenadenomen, Nebennierenrindentumoren, Phäochromozytomen und Pankreasinselzellenadenomen durch die Behandlung meist in Abhängigkeit von der Dosis gehemmt.
Des weiteren wurden NMRI-Mäuse mit 0,02, 0,06 und 0,2 mg Lisurid/kg oral während 104 - 107 Wochen behandelt. Auch hier kam es teilweise zur Verminderung der Mortalität sowie zu einer geringfügigen Hemmung der Entstehung von Hypophysenadenomen und Zystadenomen des Ovars sowie zu einer deutlichen Hemmung des Auftretens von Lungenademokarzinomen und Mäuseleukämien.
Die selektive Wirkung auf Tumore wird auch dadurch unterstützt, daß sich Ergot-Alkaloide wie z.B. Lisurid in einzelnen Organen selektiv anreichern und damit hier zu besonders hoher Wirksamkeit gelangen. Neben Untersuchungen zur Bindung von radioaktivem Lisurid sind hier auch besonders Befunde von Bedeutung, bei welchen sich bei Anwendung von fluoreszenz-optischen Nachweismethoden bei Inkubation tierischer und menschlicher Zellen eine Anreicherung von Lisurid in diesen Zellen zeigte und sich z.B. bei weißen Blutzellen des
Menschen eine massive Anreicherung der Lisuridfluoreszenz bei Inkubation dieser Zellen mit 10-7 - 10-5-molarer Konzentration von Lisurid fand.
Als Ergoline im Sinne dieser Erfindung sind an sich alle Ergotalkaloide mit einer Monoamin-Receptor-Affinität geeignet. Beispielsweise genannt seien Lisuridhydrogenmaleat, 1.1-Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-9.10-didehydro)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(9.10-didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, Pergolid, Lergotril, Bromocriptin und Ergotamin.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ergoline können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze verwendet werden. Solche Additionssalze leiten sich vorzugsweise von physiologisch verträglichen Säuren, wie z.B. der Wein-, Malein-, Methansulfon-, Phosphor- und Salzsäure ab.
Es war durchaus überraschend, daß Ergoline, die bekanntermaßen über Monoamin-Receptoren wirken, das Wachstum und die Vermehrung maligner Zellen, wie die von menschlicher Leukämie, Lungenkarzinomen und Mammakarzinomen, hemmen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ergoline haben den Vorteil gegenüber bekannten Zytostatica, wie Endoxan oder
Methotrexat, die auf alle sich teilenden Zellen wachstumshemmend wirken, daß die bei diesen auftretenden erheblichen Nebenwirkungen, wie Störungen der Blutbildung, im Magen-Darm-Trakt, Haarausfall, der Spermiogenese etc. entfallen.
Dieses wird durch die fehlende wachstumshemmende Wirkung auf normale, nicht-tumorale Zellen in Kultur bestätigt und ebenso dadurch, daß sich bei der Durchführung von Langzeitverträglichkeits- und Karzinogenitätsprüfungen am Tier und auch bei der breiten klinischen Untersuchung am Menschen für die oben angegebenen Substanzen keine dieser Wirkungen zeigen ließen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe können somit aufgrund dieser fehlenden Nebenwirkungen auch für Therapien eingesetzt werden, die weit über die üblicherweise angewendeten 3 Monate hinausreichen und ebenso bei Patienten, bei welchen die bekannten Zytostatika- Nebenwirkungen wie Abwehrschwäche, Anämie, Blutungsneigung etc. nicht toleriert werden können. Die erfindungsgemäß verwendeten Ergoline sind zur Behandlung von Leukämie und allen soliden menschlichen Tumoren geeignet. Insbesondere sind sie jedoch zur Behandlung von Leukämien und miteinander verwandten Karzinomen wie Neuroblastomen, Schilddrüsen- und Nebennierenkarzinomen und von Bronchial-, Lungen- und Mammakarzinomen geeignet.
Der Wirkstoff wird in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zubereitung in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren für orale Verabreichung sowie in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung, beispielsweise einer sterilen injizierbaren wässrigen Lösung verwendet werden. Die für orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten, wobei die Wirkstoffe auch, z.B. für Depotformulierungen, mikroverkapselt sein können.
Die täglich zu verabreichende Menge an Wirkstoff hängt naturgemäß von der Art des zu behandelnden Falles ab. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht mit einem Dosisbereich von etwa 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres, die nötigenfalls in 2-3 Anteilen verabreicht werden.
Bei der Anwendung in der Humanmedizin beträgt die zu verabreichende Menge bei oraler Anwendung 0,01 - 50 mg/d, vorzugsweise 0,5 - 10 mg/d. Bei parenteraler Anwendung, z.B. durch Injektion als Intervall- oder durch Infusion als Dauertherapie, beträgt die tägliche Dosis 0,15 - 1,5 mg/d. Die einzelnen Dosisformen enthalten pro Dosiseinheit 0,01 bis 5 mg Wirkstoff.
Vom Standpunkt der Herstellung und der günstigen Verabreichungsmöglichkeit werden Injektionspräparate in Form von Ampullen oder feste Zubereitungen, insbesondere Kapseln und Tabletten, bevorzugt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Die für parenterale Verabreichung geeigneten Ampullen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Hierzu wird Lisuridhydrogenmaleat (0,0005 g) in Wasser p.i. gelöst, auf 1 ml aufgefüllt und sterilisiert.
Beispiel 2
Die für orale Verabreichung geeigneten Tabletten, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandsteile enthalten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Bestandteile Gewicht
1.1-Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff-dihydrogen- 1,00 mgphosphat
Laktose 98,05 mg
Maisstärke 14,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,00 mg
Magnesiumstearat 0,70 mg Talk 1,25 mg
120,00 mg Beispiel 3
Die für enterale Verabreichung geeigneten Kapseln, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandteile enthalten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Bestandteile Gewicht
Bromocriptin-methansulfonat 3,00 mg
Milchzucker 105 , 00 mg
Maisstärke 20,00 mg
Talk 4,50 mg
Erosil 1,00 mg
Magnesiumstearat 1,50 mg
135,00 mg

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung mit zytostatischer Wirkung auf Basis von Ergot-Alkaloiden mit einer Affinität zu Monoamin-Receptoren.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergeot-Alkaloid ein
Ergolin-Derivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
R1 Wasserstoff, Chlor, Brom und Jod,
R 2 Wasserstoff und C1-6-Alkyl, R3 -CH2-CN, -CH2-S-CH3, -NH-SO2-NR'R", -NH-CS-NR'R" und -NH-CO-NR'R" (R'," = H, C1-6-Alkyl),
Figure imgf000012_0001
(R4,R5 = Wasserstoff und Methyl und
R6 Phenylmethyl, Isobutyl und Isopropyl)
und eine CC-Einfach- oder -Doppelbindung
Figure imgf000012_0002
darstellen, ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid Lisurid ist.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid 1.1- Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ergot-Alkaloid 1.1-Diethyl- 3-(6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ergot-Alkaloid 1.1-Diethyl- 3-(2-brom-6-methyl-9.10-didehydro-8ß-ergolinyl)-hamstoff ist.
Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Leukämie und allen soliden menschlichen Tumoren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichneit, daß das Ergot-Alkaloid in einer Menge von 0,01 - 5 mg enthalten ist.
PCT/DE1983/000078 1982-05-03 1983-04-29 Composition pharmaceutique a action cytostatique Ceased WO1983003758A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE8383901364T DE3368385D1 (en) 1982-05-03 1983-04-29 Pharmaceutical composition having a cystostatic activity
JP58501507A JPS59500717A (ja) 1982-05-03 1983-04-29 静細胞作用を有する医薬製剤
AT83901364T ATE24275T1 (de) 1982-05-03 1983-04-29 Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung.
DK606583A DK606583D0 (da) 1982-05-03 1983-12-29 Farmaceutiske formuleringer med cytostatisk virkning

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP3216870.5 1982-05-03
DE19823216870 DE3216870A1 (de) 1982-05-03 1982-05-03 Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1983003758A1 true WO1983003758A1 (fr) 1983-11-10

Family

ID=6162799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE1983/000078 Ceased WO1983003758A1 (fr) 1982-05-03 1983-04-29 Composition pharmaceutique a action cytostatique

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0120019B1 (de)
JP (1) JPS59500717A (de)
DE (2) DE3216870A1 (de)
IT (1) IT1206323B (de)
WO (1) WO1983003758A1 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH666406A5 (de) * 1984-02-29 1988-07-29 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln, welche bromokriptinmesylat als pharmakologischen wirkstoff enthalten.
IL112106A0 (en) * 1993-12-22 1995-03-15 Ergo Science Inc Accelerated release composition containing bromocriptine
JPH11507386A (ja) * 1995-06-07 1999-06-29 エルゴ・サイエンス・インコーポレイテッド 哺乳類における新生物疾患を阻害する方法
US5792748A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 The General Hospital Corporation Method for inhibiting neoplastic disease in mammals
DE102005041613A1 (de) * 2005-09-01 2007-03-08 Ergonex Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH367762A (fr) * 1960-02-11 1962-11-15 L Glocker Paul Mécanisme de mise à l'heure d'une pièce d'horlogerie
DE1926045A1 (de) * 1968-05-31 1969-12-04 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung
US3681497A (en) * 1966-06-07 1972-08-01 Spofa Vereinigte Pharma Werke Therapeutic methods of employing hydrogen maleate salt of n-(d-6-methyl-8-isoergolenyl)-n{40 ,n{40 -diethyl-carbamide
DE2238540A1 (de) * 1971-08-05 1973-02-22 Spofa Vereinigte Pharma Werke N-(d-6-methyl-8-isoergolin-i-yl)-n', n'-diaethylharnstoff und dessen salze und herstellung des- bzw. derselben sowie diese(n) enthaltende pharmazeutische mittel
DE2524575A1 (de) * 1974-06-06 1975-12-18 Lilly Co Eli 8-thiomethylergoline
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
US4054660A (en) * 1975-04-14 1977-10-18 Eli Lilly And Company Method of inhibiting prolactin
EP0021206A1 (de) * 1979-06-13 1981-01-07 Schering Aktiengesellschaft Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0026671A1 (de) * 1979-10-01 1981-04-08 Eli Lilly And Company Ergolinderivate, sie enthaltende Zusammensetzungen, ihre Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika
EP0032684A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-29 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 8-alpha-substituierten 6-Methylergolinen
EP0056358A1 (de) * 1981-01-14 1982-07-21 Schering Aktiengesellschaft 2-(Haloergolinyl)-N'N'-diäthylharnstoff-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH367762A (fr) * 1960-02-11 1962-11-15 L Glocker Paul Mécanisme de mise à l'heure d'une pièce d'horlogerie
US3681497A (en) * 1966-06-07 1972-08-01 Spofa Vereinigte Pharma Werke Therapeutic methods of employing hydrogen maleate salt of n-(d-6-methyl-8-isoergolenyl)-n{40 ,n{40 -diethyl-carbamide
DE1926045A1 (de) * 1968-05-31 1969-12-04 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung
DE2238540A1 (de) * 1971-08-05 1973-02-22 Spofa Vereinigte Pharma Werke N-(d-6-methyl-8-isoergolin-i-yl)-n', n'-diaethylharnstoff und dessen salze und herstellung des- bzw. derselben sowie diese(n) enthaltende pharmazeutische mittel
DE2524575A1 (de) * 1974-06-06 1975-12-18 Lilly Co Eli 8-thiomethylergoline
US4054660A (en) * 1975-04-14 1977-10-18 Eli Lilly And Company Method of inhibiting prolactin
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
EP0021206A1 (de) * 1979-06-13 1981-01-07 Schering Aktiengesellschaft Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0026671A1 (de) * 1979-10-01 1981-04-08 Eli Lilly And Company Ergolinderivate, sie enthaltende Zusammensetzungen, ihre Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika
EP0032684A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-29 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 8-alpha-substituierten 6-Methylergolinen
EP0056358A1 (de) * 1981-01-14 1982-07-21 Schering Aktiengesellschaft 2-(Haloergolinyl)-N'N'-diäthylharnstoff-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Volume 42, No. 4, 1977 (Prag, CZ) M. BERAN et al.: "Some N-(D-6-Methyl-8-Ergolin-I-Ylmethyl-N'-Substituted ureas and N-(D-6-Methyl-2-Chloro-8-Isoergolin - -Y1)-N', N'-Diethyl urea", page 1417-20, see the whole document,in particular fomula X *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3216870A1 (de) 1983-11-03
IT1206323B (it) 1989-04-14
EP0120019A1 (de) 1984-10-03
JPS59500717A (ja) 1984-04-26
DE3368385D1 (en) 1987-01-29
EP0120019B1 (de) 1986-12-17
IT8320840A0 (it) 1983-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69533940T2 (de) Therapeutische zusammensetzungen von venösdilatoren und arterielldilatoren
DE69328771T2 (de) Verfahren zur hemmung der karzinogenese durch behandlung mit dehydroepiandrosteron und dessen analoge
DE60202278T2 (de) Aktivierung natürlicher killerzellen durch adenosin-a3-rezeptoragonisten
DE69125714T2 (de) Zusammensetzung für die behandlung des humanen prostata adenokarzinom
DE69526918T2 (de) Arzneimittel gegen spinocerebellare degeneration
DE102005008310A1 (de) Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
DE3137125C2 (de)
DE3108323A1 (de) Oxytocin-derivat
DE3877386T2 (de) Antikrebsverbindungen.
DE3319347A1 (de) Arzneimittel zur verstaerkung der therapeutischen wirkung von antitumormitteln und deren verwendung
DE60030654T2 (de) Verwendung von Lasofoxifen
EP3849976B1 (de) Gabaa-rezeptor-ligand
DE3311922C2 (de) Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinonen bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose
DE3415394A1 (de) Medikament gegen ovarialinsuffizienz
EP0120019B1 (de) Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung
DE69121551T2 (de) Antineoplastisch wirkender und den antineoplastischen effekt verstärkender wirkstoff
DE69125204T2 (de) Therapeutische Anwendung von Histamin-H3-Agonisten, neue Wirkstoffe und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE2951671A1 (de) Arzneimittelzubereitung
DE3525390C2 (de)
DE3904795C2 (de) Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung
DE69903546T2 (de) Levosimendan für die behandlung von pulmonaler hypertonie
US3733423A (en) Hydrogenated ergot alkaloid compositions and methods of using same
DE3887426T2 (de) Eperisone als Hypotonikum.
DE3216869A1 (de) Synergistische kombination mit zytostatischer wirkung
DE3247514A1 (de) Zytostatisch wirkende kombination

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Designated state(s): DK JP US

AL Designated countries for regional patents

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1983901364

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1983901364

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1983901364

Country of ref document: EP