WO1987000170A1 - Derives de bis-dioxopiperazine et compositions de medicaments les contenant - Google Patents

Derives de bis-dioxopiperazine et compositions de medicaments les contenant Download PDF

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Jun-Chao Cai
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Zenyaku Kogyo KK
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel bis-dioxoxopiperazine derivative having an antitumor effect and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present inventors have conducted studies on a novel bis-diphenyl oxopyrazine derivative in such a situation, and as a result, have found that the compound represented by the formula (1) described below has a remarkably excellent antitumor effect, and have achieved the present invention. completed.
  • the compounds of the present invention have the formula
  • R 1 is a lower alkyl group
  • A is an oxygen atom, a sulfur atom or the formula CH—R 2 ,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, and R 3 represents a lower alkyl group, a phenyl group or a benzyl group
  • X and Y each independently may be the same or different, and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • lower alkyl group examples include straight-chain or branched groups such as methyl, ethyl, n-butyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, tert-butyl, ⁇ -pentyl, and n-hexyl.
  • a chain alkyl group is exemplified, and methyl is particularly preferred as the lower alkyl group for R 3.
  • Examples of the compound of the present invention include the compounds described below. ⁇
  • compound II of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, it is intended to include isomers derived from the asymmetric carbon atom and mixtures thereof.
  • Compound 0 of the present invention can be produced by the following method. Cut.
  • the compound CD of the present invention can be obtained by reacting the compound of the formula with formaldehyde.
  • the reaction temperature can be in the range of 25 to 20 (TC, preferably in the range of 75 to 160 ° C. H), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is in the range of 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvent use a polar solvent such as N, N-dimethylformamide (DHF), dimethylsulfoxide (DMS0), acetate nitrile, ethyl acetate, methanol, ethanol, butanol, alone or in combination. be able to.
  • a polar solvent such as N, N-dimethylformamide (DHF), dimethylsulfoxide (DMS0), acetate nitrile, ethyl acetate, methanol, ethanol, butanol, alone or in combination.
  • the compound of formula 0, which is a starting material for the above-mentioned production method, is a known compound, and is produced according to the method described in British Patent No. pi.
  • the samples used for the test are as follows.
  • CDFi female mice were transplanted with one P388 leukemia tumor cell, and after transplantation, the fifth mouse ascites cells were aseptically collected using a capillary and used as experimental tumor cells.
  • the above experimental tumor cells were suspended in a culture solution of RPMI1640 medium supplemented with fetal calf serum (10%), kanamycin (O.IHigZiO, and 2-hydroxyshetyl disulfide (0.01 MM)). Cloudy, increase cell number 0.5 «? Adjusted to 5 ⁇ 10 4 pieces.
  • the sample was dissolved or suspended in the above culture solution to adjust the sample concentration to 1 ⁇ 10 -1 to 1 ⁇ 10 mM Za.
  • the compounds of the present invention exhibited remarkably strong growth inhibitory activity against P388 leukemia tumor cells, and furthermore showed activity at a concentration one to two orders of magnitude lower than that of comparative compounds A and B which are structurally similar.
  • 10x 10S P388 leukemia tumor cells were implanted intraperitoneally into CDh male mice ('6 weeks old, body weight 25 ⁇ 2g), 10 mice / group in the control group and 7 mice / group in the administration group. This was performed by intraperitoneally administering the sample twice in a predetermined amount. The effect of the sample is the survival rate
  • the compounds of the present invention showed significantly stronger antitumor effects on P388 leukemia tumor cells than comparative compounds A and B. That is, the compound of the present invention showed a significantly longer lifespan than each comparative compound at a dose of about 1/30 to about 1/110 of the optimal dose of each comparative compound.
  • the acute toxicity test was performed by adding 0.59 carboxymethylcellulose (CMC) to a group of 10 ICR male mice (5 weeks old, weighing 25 ⁇ 2 g).
  • CMC carboxymethylcellulose
  • the test compound prepared in saline was intraperitoneally administered and observed for U days.
  • the LD50 was determined by the Richfield-Wilcoxon (Litc field-Wilcoxon) method.
  • the LD of meso-2,3-bis (4-morpholinomethyl-3,5-di-oxopiperazine-1-yl) butane was 10.7 mg / kg.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Examples of the dosage form for oral administration include tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups, and the like.
  • Examples of the dosage form for oral administration include injections (including freeze-dried injections to be dissolved and used at the time of use) and suppositories.
  • the preparation of these dosage forms may include pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers and dispersants, such as lactose, sucrose It is performed using starch, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or physiological saline.
  • pharmaceutically acceptable excipients such as lactose, sucrose It is performed using starch, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or physiological saline.
  • the dose varies depending on the condition, age, weight, etc. of the patient, but the daily dose to an adult can be 1 to 600 mg, preferably 5 to 100 mg, divided into 1 to 3 doses.
  • the compound D of the present invention is a novel compound having a structure different from that of a conventionally known bis-dioxopiperazine derivative, and has a broad anti-tumor spectrum and a known compound. It is extremely useful as an antitumor agent because it has a markedly stronger antitumor effect than the antitumor vispiperine oxopiperazine (comparative compounds A and B).

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Description

明 細 書 ビスージ才キソピペラジン誘導体及びそれを含む 薬剤組成物 技 術 分 野
本発明は抗腫瘍作用を有する新規なビスージ才キソピペラジ ン誘導体及びそれを含む薬剤組成物に関する。
背 景 技 術
ビスージ才キソピペラジン誘導体は現在まで種々報告されて おり、 抗腫癡作用を有する化合物として 1，2-ビス（4- モルホリ ノメチル -3, 5-ジ才キソピペラジン -卜ィル） ェタン [第 8回 国際薬理学会議予稿集、 441頁、 1981年] 、 -1，2-ビス - モルホリノメチル -3， 5-ジ才キソピペラジン -1-ィル〉 プロパ ン [ ヨーロッパ公開公報 NO. 0125475A1 ] 及び 1， 2-ビス（4- i so - プ卜キシカルボニル才キシメチル -3, 5-ジ才キソピペラジン -1-ィル〉 ェタン [第 14回国際化学療法会議予稿集、 324頁、 1985年及びヨーロッパ公開公報 NO. 0140327l\2 ] が知られてい る。
しかし、 これらの化合物よりも更に強い抗腫瘍作用を有する ビスージ才キソピペラジン誘導体が望まれていた b
発 明 の 開 示
本発明者らはかかる状況において新規なビス一ジ才キソピぺ ラジン誘導体の研究を行なった結果、 後記式①で示される化合 物が著しく優れた抗腫瘍作用を有することを知見して本発明を 完成した。
本発明の化合物は式①
Figure imgf000004_0001
式中、 R 1 は低級アルキル基を、
Aは酸素原子、 硫黄原子或いは式 C H— R 2 、
N— R 3 (式中、 R 2 は水素原子、 低級アルキル 基又はフ Iニル基を、 R 3 は低級アルキル基、 フエ ニル基又はベンジル基を表わす） を、
Xと Yは各々独立して同じか又は異なってもよく、 水素原子又は低級アルキル基を、 ·
表わす
で示されるが、 この式中の各記号の定義に使用する語句の意味 と例を以下に説明する。
「低級」 とは特に限定がなければ炭素数 Ί〜 6個を有する基 を意味する。 '
「低級アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n-プ 口ピル、 i so-プロピル、 ブチル、 i so-プチル、 tert - プチル、 η-ペンチル、 n-へキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が 挙げられ、 R 3 の低級アルキル基としては特にメチルが好まし い。
本発明の化合物としては、 例えば以下に記載する化合物を挙 げることができる。 ·
。 2，3-ビス（4- モルホリノメチル -3，5-ジ才キソピペラジン - 1-ィル） ブタン
。 2, 3-ビス（4- ピペリジノメチル -3， 5-ジ才キソピペラジン - 1-ィル） ブタン
。 2,3-ビス 〔 4-(4-iS0- プロピルピぺリジノメチル）-3,5-ジ才 キソピペラジン -1-ィル〕 ブタン
。 2，3-ビス 〔 4-(3，5- ジメチルビペリジノメチル） -3, 5-ジ才キ ソピぺラジン -卜ィル〕 ブタン
。 2，3-ビス 〔 4-(2，4- ジメチルビペリジノメチル） -3，5-ジ才キ ソピペラジン -1-ィル〕 ブタン
。 2, 3-ビス 〔 4-(4- フエ二ルビペリジノメチル） -3，5-ジ才キソ ピぺラジン -1-ィル〕 ブタン
。 2,3-ビス 〔 4-(N- メチルビペラジノメチル） -3, 5-ジ才キソピ ペラジン -1-ィル〕 ブタン
。 2，3-ビス 〔 4-(N-n- へキシルビペラジノメチル） -3，5-ジ才キ ソピペラジン -1-ィル〕 ブタン
。 2，3-ビス 〔 4-(N- フエ二ルビペラジノメチル） -3，5-ジ才キソ ピペラジン -トイル〕 ブタン -
。 2，3-ビス 〔 4-(N- ベンジルピペラジノメチル） -3，5-ジ才キソ ピぺラジン -卜ィル〕 ブタン
。 2, 3-ビス（4- チ才モルホリノメチル -3，5-ジ才キソピペラジ ン -1-ィル） ブタン
本発明の化合物①は、 その分子内に不斉炭素原子を有するた め、 不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物を含むもの とする。
本発明の化合物 0 は以下に示す方法により製造することがで ぎる。
すなわち、 式
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1 は前記の定 に周じ〉
で示される化合物に、 式
Figure imgf000006_0002
(式中、 Α、 X及び Υは前記の定義に同じ）
で示される化合物及びホルムアルデヒドを反応させることによ り本発明の化合物 CDが得られる。
前記反応においては、 式 0 の化合物 1 モルに対して式⑩の化 合物及びホルムアルデヒドをそれぞれ少なく とも 2 モル使用す る。
反応温度は 25〜 20(TC、 好ましくは 75〜 160°Cの範 Hで行な うことができ、 反応時間は反応温度により変化するが 0. 5 〜12 時間の範囲である。 '
反応溶媒としては N， N -ジメチルホルムアミド（DHF) 、 ジメチ ルスルホキシド（DMS0 )、 ァセ 卜二 卜リル、 酢酸ェチル、 メタノ ール、 エタノール、 ブタノール等の極性溶媒を単独或いは組合 わせて使用することができる。
前記製造方法の出発原料である式 0 の化合物は公知化合物で あり、 英国特許第 1234935号公報に記載の方法に従って製造す pi ることができる。
前記製造方法で得られる本発明の化合物①の抗腫瘍作用は下 記の各試験により確認した。
なお、 試験に用い 試料は以下のとおりである。
(1) メソ -2， 3-ビス（4- モルホリノメチル -3， 5-ジ才キソピぺ ラジン -1-ィル） ブタン
(2) メソ -2，3-ビス（4- チオモルホリノメチル -3，5-ジ才キソ ピぺラジン -1-ィル） ブタン
(3) メソ -2, 3-ビス 〔 4-(N- フエ二ルビペラジノメチル） -3，5- ジ才キソどペラジン -1-ィル〕 ブタン
(4) メソ -2, 3-ビス（4- ピベリジノメチル -3, 5-ジ才キソピぺ ラジン -1-ィル） ブタン
(5) メソ -2， 3-ビス 〔 4-(3，5- ジメチルビペリジノメチル） -3, 5-ジキ才ソピペラジン -1-ィル〕 ブタン
比較化合物
) 1,2-ビス - モルホリノメチル -3，5-ジ才キソピペラジン -1-ィル） ェタン
(B) dJ?-1,2- ビス（4- モルホリノメチル -3, 5-ジ才キソピペラ ジン -1-ィル） プロパン
ェ ） 試験管内における腫瘍細胞の増殖阻害効果
CDFi 雌マウスに P388白血病腫癡細胞 1 個を移植し、 移植後 5 曰目のマウス腹水細胞をキヤピラリーで無菌的に採取 して実験腫瘍細胞とした。 上記実験腫瘍細胞は RPMI1640培地に 牛胎児血清 （ 10%〉 、 カナマイシン（O.IHigZiO 及び 2-ヒドロ キシェチルジスルフィ ド（0.01 M M ) を添加した培養液に懸 濁して、 細胞数を 0.5«？当り 5 X 104 個に調整した。 又試料は 上記培養液に溶解又は懸濁して試料濃度を 1 X 10-1 〜 1 X 10 mMZ a?に調整した。
試験管にこの細胞懸濁液 0.5siiと試料溶液 0.51?を入れ、 モ ル卜ン栓をゆるめにしめて炭酸ガスインキュベータ一中、 37。C で 48時間培養した。 培養後、 試験管に 4 ?の 0.25%卜リプシン 溶液を加え、 37°Cで 5分間振盪したのちコールターカウンター を用いて細胞数を測定し、 増殖阻害度を下記式により求めた。
増殖阻害度 （ 96 ) = ( Ί -^) X 100
丁 ： 試料含有培養の増殖細胞数
C ： 対照培養の増殖細胞数
そして、 種々の試料濃度での増殖阻害度から 50%増殖阻害濃 度 ( I Cso ) を算出した。
その結果を下記第 Ί表に示す。
Figure imgf000008_0001
7 第 Ί 表
Figure imgf000009_0001
本発明の化合物は P388白血病腫瘍細胞に対して著しく強い増 殖阻害作用を示し、 更に構造的に類似する比較化合物 A及び B より 1 桁〜 2 桁低い濃度で活性を示すことが判明した。
II ) 腫瘍移植マウスに対する延命効果
対照群一群 10匹、 投与群一群 7匹の CDh 雄マウス （' 6週齢、 体重 25± 2 g)の腹腔内に 1.0X 10S 個の P388白血病腫瘍細胞を それぞれ移植し、 翌日と 5 日目の 2 回試料を所定量腹腔内投与 することにより行なった。 試料の効果は延命率（Rate of
Increase in Life Span) として下記式より算出した。
延命率 （％〉 = ( 1 ) X 100
0
丁 ： 投与群の生存日数中央値
〇' ： 対照群の生存日数中央値
その結果を下記第 2表に示す。 第 2 表
Figure imgf000010_0001
至適投与 本発明の化合物は P388白血病腫瘍細胞に対して比較化合物 A 及び Bより著しく強い抗腫瘍作用を示した。 すなわち、 本発明 の化合物は各比較化合物の至適投与量の約 30分の 1 〜約 110分 の 1 の投与量で各比較化合物より著しく優れた延命率を示した 又、 本発明の化合物は L1210白血病腫癡、 B- 悪性黒'色腫、 ルイス肺癌、 MM- 乳癌、 MH-134肝癌、 エーリ ツ ヒカルシノ一 マ（Ehrl ich carcinoma) 等を用いた抗腫瘍試験において 1 日投 与量 0.5又は 1 mg/kg で有効であり、 幅広い抗腫癡スぺク 卜ル を有することを示した。
次に、 本発明の化合物の急性毒性は下記試験により確認した 急性毒性試験は一群 10匹の ICR系雄マウス （ 5週齢、 体重 25 ± 2 g)に 0.59 カルボキシメチルセルロース（CMC) を添加した 生理食塩水にて調製した被験化合物を腹腔内投与し、 U日間観 察することにより行ない、 リ ッチフィールド ♦ ウィルコクソン (Litc f ield-Wi lcoxon) 法で LD50 を求めた。 その結果、 メソ - 2, 3-ビス（4- モルホリノメチル -3，5-ジ才キソピペラジン -1- ィル〉 ブタンの LD は 10.7mg/kg であった。
次に、 本発明のビスージ才キソピペラジン誘導体を人体へ適 用する場合の投与方法、 剤型、 投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、 経 口投与の剤型としては錠剤、 コーティング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 マイクロカプセル剤、 シロップ剤などが、 又非経 口投与の剤型としては注射剤 （用時溶解して用いる注射用凍結 乾燥剤を含む） 、 坐剤などが使用できる。 これらの剤型の調製 は薬学的に許容さ'れる賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸濁 化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤及び分散剤、 例えば乳糖、 白 糖、 でんぷん、 デキス 卜リ ン、 結晶セルロース、 カオリン、 炭 酸カルシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 蒸溜水又 は生理食塩水を用いて行なわれる。
投与量は患者の症状、 年齢、 体重などに応じて異なるが、 成 人に対する 1 日量として 1 〜 600mg、 好ましくは 5〜 100mgを 1 〜 3回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態 次に本発明をより詳細に説明するために実施例を示すが、 本 発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例 1 メソ - 2，3-ビス（4- モルホリノメチル -3,5-ジ才キ ソピペラジン -1-ィル） ブタン
メソ -2, 3-ビス（3,5- ジ才キソピペラジン -卜ィル） ブタン 0.50g(1.8mmol)、 モルホリン 3 （34mmol )及び無水エタノール 5 の混合物を加熱還流し、 これにホルムアルデヒドの 37%水 溶液 を徐々に加えた後 30分間加熱還流した。 ついで反応 混合物を熟時^過し、 ^液を冷蔵庫内で 1 晚静置して生じた結 晶を^取し、 これをエタノールで洗浄して標記化合物 0， 45g (収率 53?/0〉 を得た。
融 点 ： 205〜 20 C (酢酸ェチルから再結晶〉 元素分析値 ： C 22 hi 36 〇S N 6 として
理論値 ） ： C 54.98 ； H7.55； N 17.49
実測値 ） ： C 54.80 ； H7.51； N 17.52
核磁気共鳴スペク トル （CDCI3 ) δ ρρΐη ：
1.05(6H,d, J=6HZ) 2.5〜2.6 (10H,m)
3.39(4Η,ά, J=16Hz) 3. 7(4Η, d, J=16Hz)
3.6 〜 3.7(δΗ, ΐΏ) 4.74(4H, S)
実施例 Ί と同様にして相当する出発物質から下記化合物を製 した。
。 メソ -2, 3-ビス（4- ピペリジノメ-チル -3，5-ジ才キソピペラ ジン -1-ィル） プタン （収率 52?/0〉
融 点 ： 15S〜 160°C
赤外吸収スぺク 卜ル（ r) cm-1 ：
1680, 1725 (C=0)
核磁気共鳴スペク トル （CDCI3 ) δ ppm ：
1.06(6H,d, J=5HZ) 1.35(4H,!n)
1.53(8H，m) 2.53(8H,m)
2.62(2H,m) 3.38(4H,d, J=16HZ) 3.50(4H,d, J=16HZ) 4. 6(4H, s)
。 メソ -2， 3-ビス 〔4- (3， 5- ジメチルビペリジノメチル） -3，5- ジ才キソピペラジン -1-ィル〕 ァタン （収率 43%) 融 点 ： 182〜 184°C
赤外吸収スぺク 卜ル（KBr) cm-1 ：
1680, 1730 (C=0)
核磁気共鳴スペク トル （CDCI3 ) δ ppm ：
0.8 〜 1.0(12H,m) 1.05(6Η,ά, J=6HZ)
1.5 〜 1.7(8H,m) 1.8〜 3.0(10H，m)
3.37(4Η,(], J = 16HZ) 3.47(4H, d, J = 16Hz)
4.77(4H, S)
。 メソ -2, 3-ビス 〔4-(N- フエ ルピペラジノメチル） -3，5-ジ 才キソピペラジン -1-ィル〕 ブタン （収率 28%〉
融 点 ： 167〜 172°C
赤外吸収スぺク 卜ル（ΚΒΓ) COT1 ：
1680, 1730 (C---0)
核磁気共鳴スペク トル （DMS0- ) δ m ： .
0.91(6H,d, J=5HZ) 2.60(8H,in)
2.79(2Η,ΐη) 3.07(8H,m)
3.4K4HJ, J=16HZ) 3.52(4H，d， J = 16HZ)
4.55(4H, S) 6.7〜 7.2(10H, iil)
。 メソ -2，3-ビス（4- チ才モルホリノメチル -3,5-ジ才キソピ ペラジン -1-ィル） ブタン （収率 76%〉
融 点 ： 218〜 '220C
赤外吸収スぺク 卜ル（KBr) cm-1 ： 1680, 1730 (C=0)
核磁気共鳴スペク トル （CDCI3 ) δ ppm ：
1.06(6H,d, J=5HZ) 2·5〜 2.7(10H,m)
2.8 〜 3.0(8H,m) 3.37(4H,d, J=16HZ)
3.48(4H,d, J=16HZ) 4.75(4H, s)
産業上の利用可能性
以上述べた如く、 本発明の化合物 Dは従来知られているビス ージ才キソピぺラジン誘導体とは異なる構造を有する新規化合 物であり、 幅広い抗腫癡スぺク 卜ルを有すると共に公知の抗腫 瘍性ビスージ才キソピペラジン （比較化合物 A及び B ) より著 しく強い抗腫瘍作用を有することから、 抗腫瘍剤として極めて 有用である。

Claims

求 の 範 囲
1. 式①
青 — R2 、 級アルキ キル基、 、
てもよく、
Figure imgf000015_0001
で示される化合物。
2. R がメチルである請求の範囲第 1 項記載の化合物。
3. Aが酸素原子、 硫黄原子或いは式一 C H2 —又は
^, - 2> である請求の範囲第 1 項記載の化合物。 '
4. R】 がメチルであり、 Aが酸素原子、 硫黄原子或いは
式一 C Hh - -又は：： N— である請求の範囲第 1 項記載の 化合物。
5. R 1 がメチルであり、 Aが酸素原子であり、 X及び Yがい ずれも水素原子である請求の範囲第 1 項記載の化合物。
6. R 1 がメチルであり、 Aが硫黄原子であり、 X及び Yがい ずれも水素原子である請求の範囲第 1 項記載の化合物。
7. R 1 がメチルであり、 Aが式一 C H 2 —であり、 X及び Y がいずれも水素原子である請求の範囲第 1 項記載の化合物。
8. R 1 がメチルであり、 Aが式一 C H2 —であり、 X及び Y がいずれもメチルである請求の範囲第 1 項記載の化合物。
9. R i がメチルであり、 Aが式：： N— <@> であり、 X及び Y がいずれも水素原子である請求の範囲第 1 項記載の化合物。
10. 薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とともに抗腫瘍活性成 分として請求の範囲第 1 項記載の化合物を含有する薬剤 成 物。
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