JPH0322395B2

JPH0322395B2 -

Info

Publication number: JPH0322395B2
Application number: JP18178382A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Toyoshima; Masatsune Kurono; Ryoichi Unno; Koichi Ito
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd; Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd; Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1982-10-16
Filing date: 1982-10-16
Publication date: 1991-03-26
Also published as: JPS5970693A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗腫瘍作用を示し医薬として有用な新
規有機珪素化合物及びその非毒性塩、その製法及
び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に係る。従来抗腫瘍作用を有する含ケイ素化合物として
は例えばシラトラン系の化合物が知られている
が、このものは毒性が高く使用上問題がある。近
年、低毒性ないし無毒性の抗腫瘍剤が特に望まれ
ている。本発明は上述した問題点を解決した新規な抗腫
瘍剤を提供するものであり、以下の一般式で示さ
れる新規物質又はその非毒性塩を有効成分として
含有している。一般式（式中、Ａはメチレン基又はカルボニル基を意
味し、Ｒ，R₁，R₂，R₁₇，R₁₈及びR₁₉は低級アル
キル基を意味し、R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，
R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅及びR₁₆は水
素又は低級アルキル基を意味し、R₂₀は水素を意
味し、ｎは１又は２の整数を意味する。上記の一般式（）にて示される化合物の定義
において「低級アルキル」とは炭素数１−７の直
鎖状又は枝鎖状のアルキル基であつて、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプ
チル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−
ブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基などがある。この発明の化合物はいずれも文献未載の新規化
合物であり、上記一般式（）で表わされる有機
珪素化合物が後述する抗腫瘍効果試験及び急性毒
性試験試験例に示される通りＢ−16メラノーマ細
胞、エールリツヒ固形型腫瘍細胞の抑制に対しよ
い活性を示しており、また毒性も低く、抗腫瘍剤
として極めて優れていることを見出し本発明を完
成した。従つて本発明の目的は前記一般式（）で表わ
される有機珪素化合物及びその非毒性を有効成分
として含有する抗腫瘍剤を提供することにある。この発明の化合物は下記方法により製造するこ
とができる。 (A) 一般式（）におけるＡがカルボニル基で表
わされる場合、一般式（）（式中、Ｒ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，
R₇，R₈，R₉，R₂₀は前記と同じ意味をもつ）で
示される化合物と一般式（）（式中R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，
R₁₈，R₁₉は前記と同じ意味をもつ）で示され
る化合物を等モル量で脱水縮合させることによ
つて製造することができる。この反応は一般に溶媒存在下で脱水縮合剤を
用いると都合よく進行する。脱水縮合剤として
はジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニ
ルジイミダゾール、四塩化珪素、四塩化チタン
等がある。溶媒としてはジクロルメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類、エーテル、テトラハイドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などが用いられる。反応温度は原料の種類、溶媒の種類、その他
の条件により必ずしも一定しないが、通常は20
℃〜40℃の間を選択する。 (B) 一般式（）におけるＡがメチレン基で表わ
される場合、前記の方法で製造される一般式
（）におけるＡがカルボニル基で表わされる
化合物を、還元することにより製造することが
できる。この反応は、一般に溶媒の存在下で適当な還元
剤を用いると都合よく進行する。還元剤として
は、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化
ナトリウムアルミニウム、水素化アルミニウム、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム−テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウ
ム等が用いられる。溶媒としては、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類が用いられる。反応温度は、原料の種類、溶
媒の種類、その他の条件により必ずしも一定しな
いが、０℃から溶媒の沸点の間を選択する。この還元反応により得られる一般式（）（式中Ｒ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，
R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，
R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀は前記と同じ意味を有す
る。）で示される化合物は、高沸点の液体である
が、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸あるいは酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
シユウ酸、クエン酸などの有機酸と容易に塩を形
成し、結晶化するので再結晶により精製して高純
度のものとすることができる。本発明の抗腫瘍剤は経口投与、非経口投与のい
ずれにおいても作用を発揮する。経口投与用の剤
型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などにす
ることができる。これらの剤型にする場合、本化
合物に賦形剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、香料、
甘味剤の一般の剤型を形成する際に用いられる物
質などを加えることは何ら差し支えない。非経口
投与用の剤型としては坐剤があげられる。坐剤を
調製する場合は本化合物に賦形剤、必要に応じて
界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造
することができる。本発明の抗腫瘍剤を人間に投与する場合の投与
量は症状、剤型などによつて異なるが、経口剤で
は一般に成人に対して１日当り300mg〜5000mgと
するのが望ましい。坐剤では100〜2000mgとする
のが望ましい。次に本発明の化合物の製造施例、抗腫瘍効果試
験及び急性毒性試験の試験例、及び製剤例を示
す。製造例１Ｎ−［（２−トリメチルシリルエチル）チオ］ア
セチル−２−［（２−トリメチルシリルエチル）チ
オ］エチルアミン（以下SKK−015と称す）（２−トリメチルシリルエチル）チオ酢酸
（20.0ｇ、0.104mole）のジクロルメタン（50ml）
溶液を０−５℃に冷却し、この溶液にジシクロヘ
キシルカルボジイミド（21.5ｇ、0.104mole）の
ジクロルメタン（200ml）溶液をゆつくり滴下し
た。10分間撹拌した後、２−［（２−トリメチルシ
リルエチル）チオ］エチルアミン（18.4ｇ、
0.104mole）を加え、アルゴン下に25℃で３時間
撹拌した。析出したジシクロヘキシルウレアを
別し、液を希塩酸、水、希アンモニア水の順に
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にジク
ロルメタンを留去した。残渣油状物を減圧蒸留し
て、Ｎ−［（２−トリメチルシリルエチル）チオ］
アセチル−２−［（２−トリメチルシリルエチル）
チオ］エチルアミンを33.0ｇ（収率90.5％）得
た。元素分析：C₁₄H₃₃NO₂S₂Si₂として計算値；C47.81H9.46N3.98 実測値；C47.53H9.63N3.99 赤外線吸収スペクトル：ν^neat _naxcm^-1： 3300（ν_NH）2960，2920（ν_CH） 1650（ν_CO）1540（δ_NH）1250（ν_C-Si）核磁気共鳴：¹H−NMR（CDCl₃）δ： 0.02（18H，ｓ，−Si（CH₃）₃×２） 0.85（4H，A₂B₂，Si−ＣＨ ₂×２） 2.57（2H，A₂B₂，Si−CH₂CＨ ₂×２） 2.77（2H，A₂B₂，−SCＨ ₂CH₂NH−） 3.24（2H，ｓ，

【式】） 3.50（2H，ｑ，Ｊ＝6Hz，CONH−ＣＨ ₂−） 7.25（1H，ｍ，−CONＨ−）質量分析：mass（EI／DI）ｍ／ｅ： 351（M⁺）73（ベースピーク）製造例２ビス−２−［（２−トリメチルシリルエチル）チ
オ］エチルアミン水素化リチウムアルミニエム（3.20ｇ、
0.0855mole）の無水エチルエーテル100ml懸濁溶
液に、０℃に冷却し撹拌しながらアルゴン気流下
で、Ｎ−［（２−トリメチルシリルエチル）チオ］
アセチル−２−［（２−トリメチルシリルエチル）
チオ］エチルアミン（30.0ｇ、0.0855mole）の無
水エチルエーテル200ml溶液をゆつくり滴下した。
滴下後、反応混合物を17時間加熱還流した。反応
混合物を冷却し、水12.8mlと15％水酸化ナトリウ
ム水溶液3.2mlを加えて過剰の水素化リチウムア
ルミニウムを分解した。沈澱物を別し、エチル
エーテルで洗浄し、液を減圧下に留去した。残
渣油状物をシユウ酸塩としてメタノールより再結
晶して精製した後、アンモニア水でシユウ酸をは
ずし、エチルエーテルで抽出し、水洗後、硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧下に溶媒留去してビス−
２−［（２−トリメチルシリルエチル）チオ］エチ
ルアミンを21.2ｇ（収率73.5％）得た。元素分析：C₁₄H₃₅NS₂Si₂として計算値；C49.79H10.45N4.15 実測値；C49.50H10.27N4.33 赤外線吸収スペクトル：ν^neat _naxcm^-1： 3350（ν_NH）2960，2920（ν_CH）1250（ν_C-S）質量分析：mass（EI／DI）ｍ／ｅ： 337（M⁺）73（ベースピーク）製造例３ビス−２−［（２−トリメチルシリルエチル）チ
オ］エチルアミンマレイン酸塩（以下SKK−016
と称す）ビス−２−［（２−トリメチルシリルエチル）チ
オ］エチルアミン（5.39ｇ、16.0mmole）をエチ
ルエーテル200mlに溶解した溶液にマレイン酸
（1.86ｇ、16.0mmole）をアセトン20mlに溶解し
た溶液を加え、室温に放置した。析出した結晶を
取しエーテルで洗浄して、ビス−２−［（２−ト
リメチルシリルエチル）チオ］エチルアミンマレ
イン酸塩を6.78ｇ（収率93.5％）得た。融点：121−123℃ 元素分析：C₁₄H₃₅NS₂Si₂・C₄H₄O₄として計算値；C47.64H8.66N3.09 実測値；C47.40H8.88N3.15 赤外線吸収スペクトル：ν^KBr _naxcm^-1： 3450（ν_OH）2960，2920（ν_CH） 3000−2500（ν_COOH）1620（ν_C=C） 1580（ν_COO）1250（ν_C-Si）核磁気共鳴：¹H−NMR（CD₃OD）δ： 0.04（18H，ｓ，−Si（CH₃）₃×２） 0.86（4H，A₂B₂，SiCＨ ₂−×２） 2.69（4H，A₂B₂，SiCH₂CＨ ₂S−×２） 2.88（4H，A₂B₂，−SCH₂CH₂NH−×２） 3.18（4H，A₂B₂，−SCH₂CH₂NH−×２） 6.24（2H，Ｓ，maleic acid）製造例４Ｎ，N′−ビス−２−［（２−トリメチルシリル
エチル）チオ］エチルウレア（以下SKK−017と
称す）２−［（２−トリメチルシリルエチル）チオ］エ
チルアミン（6.00ｇ、34.0mmole）とトリエチル
アミン（3.80ｇ、38.0mmole）を無水テトラヒド
ロフラン60mlに溶解した溶液に、アルゴン気流下
氷浴上で冷却し、30％ホスゲン−トルエン溶液
（5.50ml、17.0mmole）をゆつくり滴下し30分間
撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、エチルエ
ーテルで抽出し水洗後、硫酸ナトリウムで脱水
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製して、Ｎ，
N′−ビス−２−［（２−トリメチルシリルエチル）
チオ］エチルウレアを6.20ｇ（収率96.0％）得
た。元素分析：C₁₅H₃₆N₂OS₂Si₂として計算値；C47.32H9.53N7.36 実測値；C47.08H9.61N7.63 赤外線吸収スペクトル：ν^reat _naxcm^-1： 3350（ν_NH）2960，2920（ν_CH） 1640（ν_C=O）1570（δ_NH） 1250（ν_C-Si）核磁気共鳴：¹H−NMR（CDCl₃）δ： 0.02（18H，ｓ，−Si（CH₃）₃×２） 0.85（4H，A₂B₂，SiCH₂−×２） 2.57（4H，A₂B₂，SiCH₂CＨ ₂−×２） 2.75（4H，A₂B₂，−SCＨ ₂CH₂NH−×２） 3.38（4H，ｑ，Ｊ＝6Hz，−CONHCＨ ₂−×
２） 5.32（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz，−ＮＨCONH−）質量分析：mass（EI／DI）ｍ／ｅ： 380（M⁺）73（ベースピーク）次に本発明に係る化合物の化合物番号および構
造式を第１表に示し、抗腫瘍剤としての効果およ
び急性毒性試験結果を試験例によつて示す。

【表】

【表】試験例１抗腫瘍効果試験−組織培養における増殖抑制効
果次に示す腫瘍細胞を用いて実施した。ルイス肺癌細胞（Lewis lung carcinoma，以
下LLCと略す）エールリツヒ腹水癌細胞（Ehrlich acites
carcinoma，以下EACと略す）ケイ・ビー細胞（以下KBと略す）ビー・16メラノーマ細胞（Ｂ−16melanoma，
以下Ｂ−16と略す）上記各細胞の１×10⁵個を１mlの10％牛血清加
イーグル培養液中で培養試験管を用いて24時間炭
酸ガス培養装置中（５％炭酸ガス、37℃）で培養
する。培養24時間後、古い培養液をすて、新しい
培養液0.9mlを加えて、これに別に調製した本化
合物を含有する培養液を各々0.1mlずつ加え、更
に３日間培養する。培養終了後、トリパンブルー
染色による色素排除（dye−exclusion）法で生細
胞数を計測した。なお、対照群には本化合物を含
まない培養液を各々0.1mlずつ加えた。以上の実験より対照群と本化合物を含む群との
間で50％腫瘍細胞増殖阻止濃度（IC₅₀）を決定
し、その結果を第２表に示す。

【表】試験例２抗腫瘍効果試験−担癌マウスでの腫瘍細胞重量抑制効果Ｂ−16およびEACの担癌マウスの作製にはＢ
−16ではBDF₁マウス、EACではICR−CD₁マウ
スを使用した。実験はすべて腫瘍細胞を皮下に接
種して固型腫瘍として行つた。移植細胞数はＢ−
16では1.0×10⁵細胞、EACでは5.0×10⁶細胞を
各々一匹のマウスに皮下接種した。本化合物は１
日〜５日までの５日間１日１回、１回につき１／
5LD₅₀量を経口投与した。接種後21日目に腫瘍を
剔出し、重量を測定し、平均重量を算出し腫瘍阻
止率として第３表に示す。

【表】試験例３急性毒性試験本化合物をシユガーエステルのＰ−1570 0.1％
水溶液、または0.5％CMC水溶液に懸濁させ、
ICR系の雌性マウス、体重20±１ｇに１回腹腔内
投与または経口投与を行い、７日間観察しリチフ
イールド・ウイルコクソン法（Lichfield・
wilcoxon法）でLD₅₀を求め、その結果を第４表
に示す。

【表】次に製剤例を示す。製剤例１錠剤化合物（SKK−016） 100mg 結晶セルロース 20mg 乳糖 41mg とうもろこしでんぷん 30mg ヒドロキシプロピルセルロース６mg ステアリン酸マグネシウム３mg １錠当り 200mg 上記配合割合で錠剤を調製する。製剤例２カプセル剤化合物（SKK−015） 200mg 結晶セルロース 50mg 無水ケイ酸２mg ステアリン酸マグネシウム３mg １カプセル当り 255mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。製剤例３顆粒剤化合物（SKK−017） 500mg 乳糖 323mg とうもろこしでんぷん 150mg ポリビニルピロリドン 25mg 無水ケイ酸２mg １包当り 1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。製造例４坐剤化合物（SKK−017） 300mg ウイテツプゾールＷ−35 1700mg １個当り 2000mg 上記配合割合で坐剤を調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ａはメチレン基又はカルボニル基を意
味し、Ｒ，R₁，R₂，R₁₇，R₁₈及びR₁₉は低級アル
キル基を意味し、R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，
R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅及びR₁₆は水
素又は低級アルキル基を意味し、R₂₀は水素を意
味し、ｎは１又は２の整数を意味する）にて示される有機珪素化合物及びその非毒性塩。２非毒性塩がマレイン酸塩である、特許請求の
範囲第１項に記載の有機珪素化合物のマレイン酸
塩。３Ａがメチレン基であり、ｎが１である、特許
請求の範囲第１項に記載の有機珪素化合物及びそ
の非毒性塩。４Ａがカルボニル基であり、ｎが１である、特
許請求の範囲第１項に記載の有機珪素化合物及び
その非毒性塩。５Ａがカルバモイル基であり、ｎが２である、
特許請求の範囲第１項に記載の有機珪素化合物及
びその非毒性塩。６有機珪素化合物がａビス−２−［（２−トリメチルシリルエチル）
チオ］エチルアミン、ｂＮ−２−［（２−トリメチルシリルエチル）チ
オ］アセチル−２−［（２−トリメチルシリルエ
チル）チオ］エチルアミン並びにｃＮ，N′−ビス−［（２−トリメチルシリルエ
チル）チオ］エチルウレアから選択されたものである、特許請求の範囲第１
項に記載の有機珪素化合物及びその非毒性塩。７一般式（式中、Ｒ，R₁及びR₂は低級アルキル基を意
味し、R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，及びR₁₀
は水素又は低級アルキル基を意味し、R₂₀は水素
を意味する）にて示される化合物と、一般式（式中、R₁₇，R₁₈及びR₁₉は低級アルキル基を
意味し、R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅及びR₁₆は水
素又は低級アルキル基を意味し、ｎは１又は２の
整数を意味する）にて示される化合物と反応させ、次いで必要に応
じて生成物を非毒性塩に変ずることを特徴とす
る、一般式（式中、Ｒ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，
R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，
R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀及びｎは前記の意味を有す
る）にて示される有機珪素化合物及びその非毒性塩の
製法。８一般式（式中、Ａはメチレン基又はカルボニル基を意
味し、Ｒ，R₁，R₂，R₁₇，R₁₈及びR₁₉は低級アル
キル基を意味し、R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，
R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅及びR₁₆は水
素又は低級アルキル基を意味し、R₂₀は水素を意
味し、ｎは１又は２の整数を意味する）にて示される化合物を還元し、次いで必要に応じ
て非毒性塩に変ずることを特徴とする、一般式（式中、Ｒ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，
R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，
R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀及びｎは前記の意味を有す
る）にて示される有機珪素化合物及びその非毒性塩の
製法。９一般式（式中、Ｒ，R₁及びR₂は低級アルキル基を意
味し、R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉及びR₁₀は
水素又は低級アルキル基を意味し、R₂₀は水素を
意味する）にて示される化合物にホスゲンを作用させること
を特徴とする、一般式（式中Ｒ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，
R₈，R₉，R₁₀及びR₂₀は前記の意味を有する）にて示される有機珪素化合物及びその非毒性塩の
製法。１０一般式（式中、Ａはメチレン基又はカルボニル基を意
味し、Ｒ，R₁，R₂，R₁₇，R₁₈及びR₁₉は低級アル
キル基を意味し、R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，
R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅及びR₁₆は水
素又は低級アルキル基を意味し、R₂₀は水素を意
味し、ｎは１又は２の整数を意味する）にて示される有機珪素化合物又はその非毒性塩を
有効成分とする抗腫瘍剤。１１有効成分がａビス−２−［（２−トリメチルシリルエチル）
チオ］エチルアミン、ｂＮ−２−［（２−トリメチルシリルエチル）チ
オ］アセチル−２−［（２−トリメチルシリルエ
チル）チオ］エチルアミン、ｃＮ，N′−ビス−［（２−トリメチルシリルエ
チル）チオ］エチルウレア並びにｄこれらの非毒性塩から選択されたものである、特許請求の範囲第１
０項に記載の抗腫瘍剤。