WO1987005598A1 - Derives de myoinositol et procede de preparation - Google Patents

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WO1987005598A1
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Shoichiro Ozaki
Yutaka Watanabe
Akira Awaya
Yusaku Ishizuka
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Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
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    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols

Definitions

  • the present invention relates to a phosphoric acid ester of myo-inositol, a salt thereof, and a production method thereof.
  • inositol and phytic acid have been contained in rice bran and have been used for food additives and the like.
  • putative substances such as 1,4,5- and 2,4,5-triphospho-sn-myo-inositol have been attracting attention as second messengers of intracellular signaling or their metabolites.
  • these are said to exist only in trace amounts in cells.
  • the present inventor has invented a method for synthesizing many derivatives including di-, tri-, tetra- and penta-sn-myo-inositol using myo-inositol or iditol as a starting material. And among them are many new substances.
  • Inositol has six hydroxyl groups, and phosphorylation of these groups leads to the introduction of phosphoric acid into one hydroxyl group (mono) phosphomyoinositol (hereinafter abbreviated as IPt). 15 types of IP 2 with residues, 20 types of IP 3 with 3 phosphoric acid residues, 4 types of phosphoric acid residues IP 4 1 5 species considered IP 5 with 5 invite emission acid residues 6 Taneson be stationary.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • s 1 to are an alkyl group, an alkylene group, an aralkyl group, an aryl group,
  • the present invention further relates to the position to be replaced by a phosphoric acid residue.
  • a method for producing a myo-inositol derivative by subjecting a myo-inositol derivative, in which a position other than the substitution is substituted with a catalytic reduction elimination type substituent, to a phosphating agent followed by catalytic reduction. I do.
  • the typical method for producing myo-inositol according to the present invention comprises a myo-inositol having a bridge-type protecting group at the 1- and 2-positions and a protecting group at the 3 and 6-positions which can be removed by sleeve reduction. Or the mixture with its enantiomer and after substitution at the 4- and 5-positions, the bridge-type protecting group at the 1- and 2-positions is removed, followed by the addition of a different substituent at the 1-2 and 1,4,5 After removing the substituent at position 1, phosphorylation at positions 1, 4, and 5 is performed, and then protecting groups at positions 2, 3, and 6 are removed to produce 4,5-triphosphomyoinositol.
  • the present invention naturally occurring phosphorylated myo-inositols such as 1,4,5-triphospho-myo-inositol having an important function in a living body, and novel and novel substances which are not known to nature.
  • Each of the phosphorylated inositol compounds can be selectively and efficiently produced. It can also be used as a target medicine, diagnostic agent and reagent
  • the present invention provides a novel intermediate for obtaining an oxidized inositol compound. Further, the present invention provides a method for obtaining a natural phosphorylated inositol compound by chemical synthesis which is more advantageous than obtaining a target compound from a natural product.
  • inotropic agents cerebrocardiovascular agents, antithrombotic agents, antiatherosclerotic agents, various psychotropic agents, anticancer agents, antihypertensive agents, vasopressors, wheel fluids, components for fluid replacement, detoxification agents, and chelating agents for metal ions Action is expected. It is also used as a food and a fire retardant.
  • FIG. 1 shows a method for producing 1,4,5-triphosphomyoinositol (compound 12), compound 13a, compound 13b, compound 13c and compound 60 of the present invention
  • FIG. 2 shows compound 12 and compound 22a.
  • FIG. 3 shows compound I (1,3,4) P 3
  • FIG. 4 shows compound 1 (2,4,5) P 3
  • FIG. 6 is the preparation of compound 81
  • Figure 7 shows another preparation of compound 81.
  • Hosuhomi Oino Shi tall I (l, 4) novel compounds are of course known compound P 2 also manufactured i tell be able to.
  • inositol has six hydroxyl groups, if it is indiscriminately phosphorylated, many compounds will be formed, and it is impossible to isolate only the target product.
  • hexacyclohexanone its enol ether, 1-ethoxycyclohexene, acetone, its enol ether 2,2 -Dimethoxypropane may be allowed to act.
  • a dihalide such as dimethyldichlorosilane may be allowed to act.
  • solvolysis can be achieved by heating in a solvent such as water, methanol, or ethylene glycol.
  • the remaining hydroxyl groups can be easily cleaved by catalytic reduction such as ArCH 2 (represented as R 1 ), or aryl-type protecting groups such as aryl group, brobenyl group, and isoprobenyl, and methacrylic group. Or a hydroxyl-type protecting group such as revyl, or a methyl ether-type protecting group such as methoxymethyl or methoxyethoxymethyl, or can be removed by hydrolysis after transferring a double bond to the oxygen side. protected using groups or P- main Tokishifue sulfonyl Jishiano dichloro behenate Nzokino down (D 1 DQ) Ru be cut with groups as in group (these represent a R 2).
  • protecting groups R 1 are benzyl, main Tokishifueniru methyl, To do I spoon, (X is halogen) are common when using a. Removal of R 1 is, H 2 gas - carried out using Pd / c catalyst. To add a protecting group R 2 are caused to act ⁇ Li Rupuro Mi de, Reburi Rukuro Li de, cyclic Orefu I N'eteru like Harogeni spoon R 2 or dihydric de Rovira down as main Bok carboxymethyl main Chirukuro Li de I just need.
  • R 2 in the case of the aryl type, transfer the double bond using RhCl 3 -P (C 6 H 5 ) 3 and DABC0, and then hydrolyze with an acid.
  • P-menthoxyphenylmethyl it can be removed by two methods: catalytic reduction and disocyanodichlorobenzoquinone.
  • revyl it can be cut with hydrazine.
  • methoxymethyl it can be cleaved with an acid.
  • Benzoyl Can be cut with ammonia water.
  • a known phosphorylating agent can be used.
  • the phosphating agent include polyphosphoric acid, sodium trimethacrylate, orthophosphoric acid, ⁇ , ⁇ -dichlorobenzylphosphoamine chloride, oxyoctanologenline, dialkylchlorophosphate, and dialkyl chlorophosphate.
  • PCI PCI or the like is used.
  • dialkyl oxy-phosphites containing 3% of phosphorus, N-N-N-dialkylaminoalkoxyphosphine, and triphosphoric acid are used for phosphorous oxidation, and octogen is substituted with R0.
  • an oxidizing agent such as eodo or t-butyl peroxide.
  • First Ri der if put P0 (0Bn) 2 (abbreviated as P 1), second three ⁇ re down of, for example, with a by Ri PG1 2 in PC1 3, this then oxidized by the action of HOBn
  • P0 (0Bn) 2 is used
  • the third method is to bond phosphate monoester using a dehydrating agent such as TPS, and P0 (0H) (OR) is generated.
  • the fourth method is to attach P0 (NHR) 2 using G1P0 (NHC 6 H 5 ) 2 . In the description of the synthesis of various IPx, these are referred to as phosphorylation.
  • phosphorylation with tetrabutyl zirconate phosphoric acid adds P0 (0Bn) 2 by phosphorylation of adjacent hydroxyl groups, and post-treatment is simple and most commonly used.
  • Trivalent phosphorous compounds are used for phosphorylation of less reactive hydroxyl groups.
  • the third case is convenient when the first place out of two places is set to P0 (0H) 0R.
  • Benzyl-type phosphates can remove the benzyl group by catalytic reduction. or
  • -P (OH) (OR) type can be changed.
  • treatment with isoamyl nitrite light or nitrous acid removes the diarylide group to give free phosphoric acid.
  • This free phosphoric acid is a metal such as calcium, sodium, potassium, and barium. It can be isolated as a salt or an amine salt such as ammonia, triethylamine, cyclohexylamine and the like.
  • FIGS. 1 and 2 illustrate the above procedure using 1,4,5-triphosphomyoinositol as an example.
  • (1) is synthesized by protecting myo-inositol with a bridge-type protecting group M, and (2) is synthesized by reacting (1) with a halide of R 1 (eg, benzyl) that can be catalytically reduced. Then, one of M is removed with ethylene glycol and an acid to synthesize (3), and (3) is reacted with a halide of R 2 (for example, aryl), which can be removed by hydrolysis. ) For example, 1,2-cyclohexylidene-4,5-diaryl-3,6-dibenzylmyo-inositol (4a) is formed. By heating this with drunk acid-water, (5) (for example, 4,5-diaryl-3,6-dibenzylmyonositol) can be obtained.
  • R 1 eg, benzyl
  • R 2 for example, aryl
  • 4-position and 5-position of the-phosphate groups are dehydrated from pyro-phosphate type and summer 1- phospho _ 4, and give 5 pyro phosphonium myo Ino sheet tall as a byproduct.
  • myo-inositol is a meso-type compound and is an optically inactive compound.
  • the ceramic body can be divided as follows.
  • (1) to (12) are synthesized from myo-inositol, their enantiomers (1 ') to (12') are actually formed.
  • (5 ') is 5,6-di-0-aryl-1.4-di-0-benzyl-sn-myoinositol.
  • an optically active compound is allowed to act on the compound to synthesize a diastereomer or pass through a column having a function of separating a racemate.
  • the reagents necessary for synthesizing diastereomers are optically active compounds having a functional group capable of reacting with a hydroxyl group, such as acyl halides such as methoxyacetyl chloride and ⁇ -methylbenzyl isocyanate.
  • acyl halides such as methoxyacetyl chloride and ⁇ -methylbenzyl isocyanate.
  • isocyanates and sugar orthoesters are isocyanates and sugar orthoesters.
  • (5) and (5 ') can be separated by removing the group attached for separation.
  • d and 1 can be separated from the racemic body.
  • the 3,6-dibenzyl-1,2-cyclohexylidene myoinositol (3) was added to a liquid oxidizing agent P 2 such as tetrabenzyl biphosphate.
  • the compound (14) is synthesized by phosphorylating the 4- and 5-positions by acting on 20.
  • the compound (14) is cleaved at the 1- and 2-positions to give a compound (15) having a hydroxyl group at the 1-2 position.
  • 15) is reacted with an optically active compound, for example, meth- oxyacetyl chloride to form a diastereomer (16). After separation, the optically active diol is removed by removing the meth- oxyacetyl group.
  • the label (16) (or the optically resolved product) as a raw material, which is oxidized to synthesize a luponyl compound, for example, (23), which is reduced with a reducing agent.
  • to give the labeled alcoholic is hereinafter (18) to (5) 1 was labeled in the same manner as in the case of (1, 4, 5) can and Turkey to get the P 3.
  • the oxidation scan Wa Ichin (Swern) oxide (oxalate click port Li de and di main Chirusuruhoki shea de) co one re down (C 011 ins) is oxidized (Cr0 3 + bi Li di down) or the like.
  • the reducing agent include NaBT 4 , LiAlT 4 , and other reducing agents containing a label atom.
  • 1 (1, 4,5) is the mirror image of P 3 1 (3, 5, 6) P 3 is obtained if 1, 4,5 synthesized similarly to the process as a raw material (17) .
  • FIG. 3 1, 3, 4-Bok as Li phospho Mi Oino sheet Torr process is shown in FIG. 3, 1, 2, 3, 4-dicyclohexyl to xylylene Den Mi Oino sheet 5 torr, 6-position and R 1 I spoon and, obtaining then partially hydrolyzed to 5, 6- di R 1 I spoon the (benzyl) -1,2 (xylylene cyclohexylene Den) Mi Oino Shi Bokuichiru (35).
  • 1,3,6-triphosphomyoinositol can be obtained from 1,2; 3,6-di-M-myoinositol.
  • 2,3,6-Triphosphosphomyo-inositol can be obtained in a similar manner from 2,3; 1,6-di-M-myo-inositol.
  • 2,3,5-Tri-phosphomyoinositol can be obtained in a similar manner from 2,3; 1,6-di-mido-myo-inositol.
  • 2,3,4-Triphosphomioinositol can be obtained in the same manner as in 2,3; 1,6-dimyoinositol.
  • 1,3,5 - Bok Li Hosuhomi old Ino Shi Bokuichiru is 2,3; 4,5 - to heat the 6-position of the di-M of Mioino sheet torr, the 1-position R 2 turned into pressurized 4,5-position ice degradation, the 5-position of the R 2 of the 4-position by solvolysis R 1 turned into followed 2,3, 3-position the R 2 of the 1-position turned into R 1, the 1,3,5-position solvolysis It is obtained by phosphorylation after decomposition, and then reduction.
  • 2,4,5-Tri-phosphomyoinositol is obtained by benzylating 1,2,4,5-di-0-M-dila myo-inositol as shown in FIG. 4 and the examples. 3,6-Dibenzyl form, then removal of the M group at the 4- and 5-positions, followed by P-methoxybenzyl 4,5-Dimethoxybenzyl group is introduced by the action of chloride to remove the 1,2-position M group, and then 3,6-dibenzyl-4,5-dimethoxybenzyl myo-inositol It shall be.
  • methoxyacetyl chloride was allowed to act to introduce a methoxy acetyl group at the 1-position to synthesize (45), and to (45) phosphorus trichloride, benzyl alcohol and t-butyl butyl alcohol.
  • 3,6-Dibenzyl-4,5-di-P-methoxybenzyl-1-menthoxyacetyl-2-dibenzylmyo-inositol 6) is obtained by the action of oxoxide.
  • the compound (47) is obtained by the action of DDQ (dicyanic dichlorobenzoquinone) on this to remove only the P-methoxybenzyl group.
  • 2,4,6-Triphosphomyoinositol is 1,2,4,5-di-myo-myo-inositol converted to R 2 at position 6, RM-done at position 3, and hydrolyzed at positions 4 and 5 to form 4-position.
  • 2,3-Phosphoro-inositol can be obtained in a similar manner from a 2,3 M i-Dano-miositol.
  • 6-Diphosphomyoinositol is 2,3; 4,5-diphenylated-1 -0- R 1 of - 6-0 hydrolyzed 5th 4,5-position of the R 2 of Mioino shea torr H 1 turned into a 4-position and hydrolyze the R 2 turned into 2,3-position, further R It is obtained by hydrolysis, phosphorylation, and subsequent reduction of the 1- and 4-positions.
  • the 2-position hydroxyl group of the compound (60) is R 1 , and then the methoxy acetyl group and the R 2 group are removed to obtain a 2,6-diR 1 -myoinositol compound (62). It is then obtained by phosphorylation at the 1,3,4,5 positions and further reduction.
  • the enantiomer 1,3,5,6-tetraphosphomiinoinositol is obtained in the same manner as the enantiomer of (60) above.
  • 1,2,3,6-tetraphosphominositol is 1,6; 2, 3-di - after the 0-M hair Oino shea 4,5-position of the tall ized R 1, 1,6; 2,3-position of the M groups removed by post-re phosphorylation and obtained by catalytic reduction .
  • 1,2,3,4-tetraphosphomyoinositol is 1,2; 3,
  • 1,2,4,5-Tetraphosphomyoinositol is obtained by hydrolyzing, phosphorylating, and dissolving 1,3; 5,6 di-M-myoinositol at positions 3 and 4 of R 1 . It is obtained by reduction.
  • the 2,3,4,5-tetraphosphomyoinositol which is an enantiomer, can be obtained in a similar manner from 2,3,4,5-di-mido-myo-inositol.
  • 3,4,5,6-Tetraphosphomyoinositol can be obtained by phosphorylating 1,2-0-Midani myo-inositol and then removing the M group.
  • I (1,2,3,4,5) P 5 I (1,2,3,5,6) 3 ⁇ 4, 1,2; 4,5- di M of-3-R 2 of Mioino sheet of tall the 6-position protected with an optically active compound, after splitting the Jiasutereoma one, return the 6-position of the group in Korisanmoto, Ri attached after R 1 of the solvolysis to 6-position only R 1 phased compounds, After phosphorylation at positions 1,2,3,4,5, reduction gives the desired product.
  • I (1,2,3,5,6) P 5 are obtained analogously from enantiomers of optical resolution.
  • Inositol is known to be produced in living organisms by the reduction of glucose, but can also produce inositol derivatives organically.
  • inositols can be synthesized from glucose via iditol. 2,5-di -0-R 1 —Iditol was synthesized, and the 1- and 6-position hydroxyl groups were protected with a protecting group (R 4 ) such as a trityl group (Tr).
  • RR 2 both 3 have each 25 when benzyl; 25; when at 11, R 1 is benzyl
  • R 2 is Ariru 30: 27: 9%, when R 2 is a P0 (OBn) 2 in which R 1 is benzyl 30; 25; yield 10%.
  • O oinositol derivatives but also chiloinositol and scyllo-inositol can be synthesized.
  • a low atom-titanium complex is used, but other reagents may be used.
  • the present inventors have further found a method for synthesizing di, tri, tetra, or pentaphosphomyoinositol using dalcunolactone as a raw material.
  • the implementation method is shown in FIG.
  • ketones R'C 0 to generate ketals using the 1st and 2nd hydrogen groups.
  • R ′ alkyl, alkylene, aryl and aralkyl are suitable, and examples of ketones include cyclohexanone, acetone and benzaldehyde.
  • sulfonyl chloride is used.
  • the de RS0 2 G i is allowed to act to protect the 5-position of glacial acid groups.
  • R sulfonyl chloride Li de RS0 2 G1 alkyl.
  • a suitable reducing agent For example, the carbonyl group at the 6-position is reduced with diisobutylaluminum hydride to obtain an alcohol (72), and the base (72) is converted to a base such as 1) 81], 0800,08
  • a suitable reducing agent for example, the carbonyl group at the 6-position is reduced with diisobutylaluminum hydride to obtain an alcohol (72), and the base (72) is converted to a base such as 1) 81], 0800,08
  • tertiary amines such as methane, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, alkalis such as KF, GsF, and NaH
  • carbonates of alkaline earth metals fluorides, hydroxides, and alkoxides Alcohol (RH ) Produces ether (73).
  • Alcohol (RH) R 1 There are kill, aryl, aralkyl and unsaturated alkyl.
  • Alkyl is as R 2, ⁇ reel, Ararukiru, ⁇ saturated alkyl is applicable
  • alcohol R 2 0H in the presence of acid (73) substituted 1,2-position hydroxyl group by the action of radicals R A glycofuranurono-6,3-lactone (74) having 1 , R 2 is obtained.
  • (74) is reacted with R 4 X, R S X (R 4 and R 5 are alkyl, aralkyl, aryl, alkyl having an unsaturated bond, and X is an anion such as halogen) to give the 2,5-position Change 011 to 0 [ 4 , 0 [ 5 .
  • this R 7 ® (R 7 DOO Li Chi le, Ashiru, Application Benefits Arukirushi Li Le) obtained 1 by the action of the 6-position hydroxyl group was OR 7 (66), in (66) (R (8 can be the same as R 3 ) in the presence of a base to give (78), hydrolyze (78) and return the 1,6-position to the hydroxyl group (79)
  • (79) is oxidized to oxidize the 1,6-positions to dialdehyde to obtain (80), and the aldehyde at both ends of (80) is reduced and cyclized to a diol, the desired 3 , 4, 5, 6 tetra-substituted myo-inositol (81) is obtained.
  • Mg or Mg-Hg As a reducing agent for the reaction, Mg or Mg-Hg, a combination of TiCl 4 and Zn, Mg, Zn (Mg), Mg (Hg), BuLi, K, a combination of iAIH 4 and Zn (Cu), and Ticl 3 and Zn , Mg, Li, K, Zn (Cu), combinations of LiAlH 4, there is a Ce-I 2 and the like.
  • Example 2 66 mg (0.127 mmol) of the compound ( 4 ) obtained in Example 2 was dissolved in 1.5 ni of 803 ⁇ 4 acid and heated to 80 to 90 ° C for 1.5 hours with stirring. After evaporating the volatile substances under reduced pressure, 48.8 mg (87%) of the desired product (5) was obtained using silica gel blade. With a melting point of 104.5 to 106
  • This fraction was concentrated and passed through Dowex 50W X 2 (H type) to concentrate the acidic fraction.
  • the concentrate was returned to methanol, 0.11 ml of cyclohexylamine was added, and then methanol was distilled off to obtain 102.8 mg of the desired product.
  • solid (11) ⁇ -Pt HeHnNHs was formed.
  • 1,4,5-Triphospho-myo-inositol (12) 10 mg of the compound (13a) is dissolved in 3 ai of methanol and 0.2 g of 5% Pa / C is added. The mixture was stirred in a flask containing cryogen gas for 10 hours. Then, the catalyst was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 30 mg of a residue. Then, column chromatography was performed using 3 g of Avicel to obtain 15 mg of 1,4,5-triphosphomyoinositol (12).
  • Myo-inositol 1,4,5-triphosphate (12) 50 mg of compound (19) was dissolved in 3 ni of methanol, 0.2 g of 5 Pa / c was added, and the mixture was stirred for 12 hours in a flask containing hydrogen gas. Then, the catalyst was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 36 mg. This was purified by Avicel column to obtain llmg of the desired product (12). '
  • the mixture was dissolved in 3.1 ml, 3.1 ml of a 0.1 M hydrochloric acid solution in methanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • 2,5,6-tri-0-benzyl myoinositol (42) Compound (41) 53. Omg (0.11 mimol), triphenylphosphine rhodium chloride 13.8 rag (0.015 mimol) and 2.5 mg (0.022 mimol) of DABCO were heated and refluxed in 3 nl of 10laq. Ethanol for 9 hours. Then, water and ethyl perchlorate were added, washed with water, dried, concentrated under reduced pressure, and applied to a short column. 0.1M- hydrochloric acid meta The mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • 1,2.1,4,5-Dicyclohexylidene-myo-inositol 42.1 mg (0.124 mmol) is dissolved in DMF 1.2 ml and benzoylimidazole 25.6 mg (0.148 mmol) and cesium fluoride 5 mg was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the extract was washed with water, dried and concentrated, and then applied to silica gel column to obtain 39.3 mg (70) of compound (55).
  • 1,2-4,5-g o-Cyclohexylidene-3-benzoyl-6-benzyl-myo-inositol (56): 692.5 mg (1.56 mmol) of compound (55) in dichloromethane 6.5 To the resulting solution, 13 ml of cyclohexane, 786.4 mg (3.12 mmol) of 0-benzyltrichloroacetamide, and trifluoroacetic acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • 2,6-Dibenzyl-minoinositol (62) Dissolve 25.1 mg (0.0289 mimol) of compound (61) in 0.6 ml of methanol and add 8.3 mg (0.173 mimol) of this. A solution prepared by dissolving sodium hydroxide in 0.3 ml of methanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After passing through a cation exchange resin, the mixture was concentrated and 16.2 mg of the concentrate was purified using a silica gel plate to obtain 6.7 mg (64) of the compound (62).
  • Dissolve compound 62 (0.0186 mmol) in 0.5 ml of viridine, add 0.5 ml of anhydrous acid and stir overnight.
  • the oil was extracted with ethyl acetate, washed with water, 1N HCl, saturated aqueous sodium bicarbonate, and sodium chloride, dried, concentrated and purified using a silica gel plate to obtain 7 mg (74 mg) of the compound (63).
  • Glucuronolactone is reacted with acetone in the presence of sulfuric acid by a known method, and then is reacted with tosyl chloride in a viridine solvent to tosylate the 5-position to give diisobutylaluminum.
  • Reduction with umhydride gave (72).
  • 3,4,5,6-Tetrabenzyl-minoinositol 831 mg (3.85 mmol) of titanium tetrachloride is cooled and solidified, and tetrahydrofuran (12 ml) is added.
  • the tempering Zn-Cu room temperature (Zn and CuS0 4 yo Ri prepared, 2.52 g, 38.48 Mi RiHara child) was 15 hours of heating under reflux. After cooling (81) 200mg (0.37 mmol) in tetrahydrofuran was added and stirred at room temperature for 4.5 hours.

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Description

明 細 書
ミオイノ シ トール誘導体およびその製法 技術分野
本発明はミ オイノ シ トールのリ ン酸エステルならび にその塩、 およびこれらの製造法に—関する。
背景技術
従来イノ シ トールおよびフ ィ チン酸は米ぬか中に含 まれており食品添加物その他に用いられてきた。 そし て最近 1,4, 5-および 2,4, 5-ト リホスホ -sn-ミオイノ シ トールと推定される物質が細胞内情報伝達のセカン ド メ ッセンジャーないしその代謝物と して注目されてい るがこれらは細胞内にごく微量存在すると言われてい るにすぎない。
発明の開示
本発明者はミオイノ シ トールないしイジ トールを出 発原料としてこれらのジ、 ト リ、 テ 卜 ラおよびべンタ -sn-ミオイノ シ トールを含む多くの誘導体を合成する 方法を発明した。 そしてこれらのなかには多く の新規 物質が含まれている。
イノ シ トールは 6つの水酸基をもちこれをリ ン酸化 すれば 1 つの水酸基にリ ン酸が導入された （モノ ） ホ スホミオイノ シ トール （以下、 IPt と略す） が 6種、 2つのリ ン酸残基をもつ IP2 が 1 5種、 3つのリ ン酸 残基をもつ IP3 が 2 0種、 4つの リ ン酸残基をもつ IP4 が 1 5種、 5つのリ ン酸残基をもつ IP5 が 6種存 在すると考えられる。
即ち、 本発明は、 一般式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
[ (1) 式において s1〜 がアルキル基、 アルキレン 基、 ァラルキル基、 ァリール基、
0 0
-P (OR7) (OR8) , -P (NR9R10) (N 1 XR12) (但し R7〜！ I12 はアルキル基、 ァ リール基、 アルキレン基、 ァラルキ ル基、 水素原子、 金 tf^ HNR NR)、 又 S1〜^のうち隣 合っ た水酸基についている場合には 2つが合わせて
=CR12R13, =CR120R13, =S1R12R13
-SiR12R13OSiRl2R13- 、 -BR12、 =SnR12R13
0
= P-XR(X = C,NR) , -P (00H) -0-P (00H) - (R12, R13 は、 アルキル、 アルキ レ ン ァ リ ール、 ァ ラルキル基又は R12R13の両端が結合したポリ メチレンをあらわす） と なる ] であらわされる ミ オイノ シ トール誘導体を提供 するものである。
本発明は更に、 リ ン酸残基によ り置換されるべき位 置以外の位置を接触還元脱離型置換基で置換したミォ イノ シ トール誘導体にリ ン酸化剤を作用させしかるの ち接触還元するこ と によ り ミ オイノ シ トール誘導体を 製造する方法を提供する。
そして本発明の代表的ミ オイノ シ トールの製造方法 は、 1,2 位にブリ ッ ジ型保護基をもち、 3,6 位に接袖 還元で除去できる保護基を有する ミ オイノ シ トール单 独及又はその鏡像体との混合物の 4, 5 位を置換した 後、 1,2 位のブリ ジ型保護基を除去したのち、 1,2 位に異る置換基を入れついで 1,4,5 位の置換基を除 去したのち 1 , 4 , 5 位をリ ン酸化し、 ついで 2 , 3 , 6 位 の保護基を除去 して し 4，5 -ト リ ホスホ ミ オイ ノ シ トールを製造する ミ オイノ シ トール誘導体の製法 （こ こ にブリ ッ ジ型保護基と は、 =CR12R13、 =CR120R13、 =SiR12R13, -Si 12R13OSiR12R13, =BR12, =SnR12R13, (R12、 R13 はアルキル基、 ァラルキル基、 ァ リール基 を表し R12 と 3 の両端が結合している場合も含む） 方法である。
本発明によれば生体中で重要な機能を有する 1,4， 5- 卜 リ ホスホミオイノ シ トールはじめ天然に存在する リ ン酸化ミ オイノ シ トール類、 および天然には知られて おらずかつ新規なリ ン酸化イノ シ トール化合物を、 そ れぞれ選択的にかつ収率良く製造するこ とができる。 また目的とする医薬、 診断薬および試薬となり うる リ ン酸化イノ シ トール化合物を得るための新規な中間体 を本発明は提供する。 また天然型の リ ン酸化イノ シ トール化合物を得よう とする場合、 天然物から 目的と する化合物を得るよ り も有利な化学合成によ り得る方 法を提供する。
これらの医薬としては、 カルシウムイオンの関与す る生体の各代謝過程の調節作用により薬効を発現する ような各種薬剤がある。 即ち、 強心剤、 脳心臓血管循 環系薬剤、 抗血栓剤、 抗動脈硬化剤、 各種向精神薬、 抗癌剤、 降圧剤、 昇圧剤、 輪液、 補液用成分、 解毒 剤、 金属イオンのキレート剤の作用が期待される。 ま た食品、 防鐯剤としての用途もある。
図面の簡単な説明
第 1 図は本発明の 1,4, 5-ト リ ホスホー ミ オイノ シ トール （化合物 12) 、 化合物 13a 、 化合物 13b 、 化合 物 13c および化合物 60の製法を、 第 2図は化合物 12、 化合物 22a 、 化合物 22b 、 化合物 27、 化合物 3Qおよび 化合物 32を、 第 3図は化合物 I (1,3，4)P3を、 第 4図は 化合物 1 (2,4,5) P3を、 第 5図は化合物 1 (1 , 3 ,4,5) P4 を、 第 6図は化合物 81の製法を、 第 7図は化合物 81の 他の製法を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明の方法によれば、 新規化合物は勿論公知化合 物であるホスホミ オイノ シ トール I (1，4)P2も製 i告する ことができる。
本発明の方法を実施するための一般的原理は次の通 りである。
イノ シ トールは 6つの水酸基があるために無差別に リ ン酸化したならば数多くの化合物が生成し目的物の みを単離するこ とは不可能である。
そこでイノ シ トールの 2つの隣り合つている水酸基 を 1 組又は 2組でプリ ッ ジ型に適当な保護基 Mで保護 する。
ブ リ ッ ジ型保護基と は、 =CR12R13、 -GR120R13、 = S i R 1 2 R 1 3 , -SiR1 2R1 3-0-S iR1 2 1 3 -, =BR1 2、 = Sn 12R13 (R12、 R13 は、 アルキル基、 ァラルキル 基、 ァ リール基をあらわし R12と R13の両端が結合し ている場合も含む） 等であり、 これを Mであらわし、 代表例はシクロへキシデンおよびイ ソブロビリデン基 がある。
2つの隣りあった水酸基を Mでプリ ツ ジするには、 例えばへばシクロへキサノ ン、 そのエノールエーテル である 1-エトキシシクロへキセン、 アセ ト ン、 そのェ ノールェ一テルである 2 , 2 -ジメ 卜キシプロパンを作用 させればよい。 又ジメチルジクロロシランのようなジ ハロゲン化物を作用させてもよい。 これら M基を脱離 するには、 水、 メタノール、 エチレングリ コールのよ うな溶媒中で加熱すれば加溶媒分解される。 残った水酸基を ArCH2 のような接触還元によって容 易に切断でき る基 （R1とあらわす） ないし、 ァ リ ル 基、 ブロベニル基、 イ ソプロべニルのようなァ リ ル型 保護基、 メタク リル、 レブリルのようなァシル型保'護 基、 メ トキシメチル、 メ ト キシエトキシメチルのよう なメチルエーテル型保護基のよう にそのまま又は 2重 結合を酸素側に移動させた後、 加水分解で除去できる 基又は P-メ トキシフエ二ル基のよう にジシァノ ジクロ ルベ ンゾキノ ン （ D 1 DQ) で切断でき る基 （これらを R2とあらわす） を用いて保護する。
保護基 R1の代表例は、 ベンジル、 メ トキシフエニル メチルであり、 ィ匕を行う には、 (Xはハロゲン） を使用する場合が一般的である。 R1の除去は、 H2ガ ス - Pd/ c触媒を用いて行う 。 保護基 R2をつける に は、 ァ リ ルプロ ミ ド、 レブリ ルクロ リ ド、 メ 卜 キシ メ チルクロ リ ドのよう なハロゲンィ匕 R2ないしジヒ ド ロビラ ンのよう な環状ォレフ ィ ンエーテルを作用さ せればよい。 R2を除去する には、 ァ リ ル型の場合、 RhCl3-P (C6H5) 3, DABC0 を用いて二重結合の移動を行 なった後、 酸で加水分解する。 P-メ ン トォキシフエ二 ルメチルの場合には、 接触還元と、 ジシァノ ジクロル ベンゾキノ ンの 2種の方法で除去できる。 又レブリル の場合にはヒ ドラジンで切ることができる。 メ トキシ メチルの場合には酸で切ることができる。 ベンゾィル はア ンモニア水で切るこ とができる。 これらの保護基 の特性を利用し、 かつミ オイノ シ ト ールの 2位の水酸 基がその他の水酸基に比べていち じる しく反応性に乏 しいという特性を利用して種々のミ オノ シ トール誘導 体を合成するこ とができる。
リ ン酸化する場合には、 公知のリ ン酸化剤を用いる こ とができる。 リ ン酸化剤と してはポリ リ ン酸、 ト リ メタ リ ン酸ソーダ、 オルソ リ ン酸、 塩化 α , α -ジク ロルベンジルホスホアミ ン、 ォキシ八ロゲンィ匕リ ン、 ジアルキルクロロホスフェート、 ジァリ一ルクロロホ スフエ一卜、 ジベンジルクロ口ホスフエ一卜、 2,2,2- ト リ.クロルェチルクロ口ホスフェート、 ジァニリ ドホ スホ リ ッ クク ロ リ ド、 ジア ミ ドホスホ リ 、ソ ククロ リ ド、 Ν-ベンゾィルホスホア ミ ジン酸、 テ ト ラべンジ ルビ口 リ ン酸、 テ ト ラ アルキルビロ リ ン酸、 テ ト ラ ( i8 —プロモェチル） 、 ビロ リ ン等のテ 卜 ラ置換ピロ リ ン酸 （これを （ P2)20 であらわす） （C6H5NH) (ΒπΟ) 0
PCI 等が用いられる。
又 3偭の リ ンを含むジアルキルク口口-ホス フ ア イ ト、 クロ口 N，N-ジアルキルアミノ アルコキシホスフィ ン、 三埴化リ ンを用い亜リ ン酸化し、 八ロゲンを R0で 置換したのち、 ョード、 t-ブチルバ一ォキシ ド等の酸 化剤で酸化する方法もある。 リ ン酸化には大別して 4通りの方法がある。 第 1 は P0(0Bn)2 (P1と略す） をつける場合であ り、 第 2は 3 偭のリ ン、 例えば PC13によ り PG12をつけ、 これに HOBn を作用させ次いで酸化して P0(0Bn)2にする場合、 第 3 の方法は リ ン酸モノエステルを TPS 等の脱水剤を用い て結合させるものであり、 P0(0H) (OR)が生成する。 第 4の方法は G1P0 (NHC6H5) 2 を用いて P0 (NHR) 2をつける 場合である。 各種 IPx 合成説明にはこれらを合せてリ ン酸化といっている。 この中テ ト ラべンジルビ口 リ ン 酸による リ ン酸化は隣接する水酸基のリ ン酸化によ り P0(0Bn)2をつけるものであり、 後処理も簡単で最も一 般的に用いられる。 3価のリ ン化合物は、 反応性の低 い水酸基のリ ン酸化に用いられる。 第 3の場合は 1位 2位のうち 1 位のみ P0(0H)0Rにする場合などに便利で ある。 ベンジル型のリ ン酸エステルは接触還元により ベンジル基をはずすことができる。 又
0
-P(0R)2 型の化合物に Nal を作用させるこ とによ り 0
-P (OH) (OR)型に変えることができる。 第 4の方法によ るジァニリ ド基がついたリ ンにあっては、 イ ソ ア ミル ナイ 卜 ライ ト或いは亜硝酸で処理すればジァユリ ド基 が外れ遊離のリ ン酸になる。 この遊離のリ ン酸はカル シゥム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 バリ ウムなどの金属 塩、 あるいはアンモニア、 ト リェチルァミ ン、 シクロ へキシルアミ ン等のア ミ ン塩と して単離りするこ とが できる。
1,4,5-卜 リホスホミ オイノ シ トールを例にと って上 記の手順を図示したものが第 1 図および第 2図であ る。
以下第 1 図について詳し く その反応経路を説明す る。
ミ オイノ シ トールをプリ ッ ジ型保護基 Mで保護して (1) を合成し、 （1) に接触還元できる R1 (例えばベン ジル） のハロゲン化物を作用させて （2) を合成し、 ェ チレングリ コールと酸で Mの 1 つを除去して （3) を合 成し、 （3) に加水分解で除去でき る R2 (例えばァ リ ル） のハロゲン化物を作用させる と （4) 例えば 1， 2 -シ クロへキシリ デン -4 , 5 - ジァリル- 3 , 6 - ジベンジルミ オイノ シ トール （4a) が生成する。 これを醉酸—水と 加熱することによ り （5) (例えばば 4, 5-ジァリル- 3，6 - ジベンジルミオノ シ トール） が得られる。
(5) に R2-Y (臭化） ァ リルを作用させると 1 位の水 酸基がァリル化された（6) が得られる。
(6) に I^-X (塩化） ベンジルを作用させると 2位の 氷酸基が R1で保護された（7) が得られる。
(7) をト リ フエニルホスフ ィ ンロジウムクロ リ ドと 処理するこ とによ り ァリ ル基の二重結合の転移がおこ り ブ口べ二ル基をもつ（8) が生成する。
(8) を加水分解するこ とにより 2，3 , 6 位が R1で保護 されたミ オイノ シ トール（9) が生成する。
(9) にリ ン酸化剤 （例えばジァニリ ノホスホリ ック クロ リ ド） を作用させて 2，3 , 6 位が R1で保護され 1,4, 5 位が、 リ ン酸化剤で置換された（10) (例えば 2,3 ,6- ト リベンジル- 1 , 4， 5 - ト リス （ジァ二リ ド） ホスホミ オイノ シ トール（10a) を得る。
(10) にイソアミルナイ ト レートを作甩させて 2,3 ,6- 位が R1で置換され、 1 ,4,5 位がリ ン酸残基となった (11) (例えば 2 , 3， 6 -ト リベンジル - 1， 4 , 5 - ト リ ホスホ ミオイノ シ トール（11a) を得る。
この時、 4位と 5位のリ ン酸基から脱水されてピロ リ ン酸型となつ 1-ホスホ _4, 5- ピロホスホミオイノ シ トールを副生物と して得した。
(11)をパラジウム触媒の存在下で接触水添すると 目 的とする 1,4,5 ト リ ホスホミオイノ シ トール（12) (略 して I (1 ,4，5) P3)を得ることができる。
ミオイノ シ トールを原料とするときの問題点は、 ミ オイノ シ トールがメソ型化合物で光学不活性化合物と いう ことである。
そのためミオイノ シ トールにシクロへキサノ ン又は そのエノールエーテルを作用させると 1 ,2-シク口へキ シリデンと、 2 , 3-シクロへキシリデンが等モル生成す る。 又、 2モルのシクロへキサノ ンが反応した場合は 1 ,2-、 4, 5-ジシクロへキシリデン体と、 2 ,3 、 4，5-ジ シクロへキシリ デン体と 2 , 3 、 5 , 6 -ジシクロへキシリ デン体が等モル生成する。
このラセ ミ体をそのま ま用いて 1 ,4 , 5 -卜 リ ホスホ -sn-ミオイノ シ トールを合成する場合に、 その鏡像体 である 3，5，6 -卜 リホスホ -sn-ミオイノ シ トールが等モ ル生成する。
しかしセラ ミ体は、 次のよう にして分割するこ とが できる。
ミオイノ シ トールよ り （1) 〜（12)を合成すると実際 にはそれらの鏡像体である （1')〜（12 ')が生成する。 例えば（5 ')は 5 ,6- ジ -0- ァリル- 1.4- ジ -0- ベン ジル -sn-ミォイノ シ トールである。
(5) と （5 ')を分離するにはこれに光学活性な化合物 を作用させてジァステレオマーを合成し或いはラセミ 体を分離する機能をもっているカラムを通遴させれば よい。
ジァステレオマーを合成するために必要な試薬は水 酸基と反応し得る官能基を有する光学活性化合物であ り 、 塩化メ ン 卜 キシァセチルのよう なァシルハライ ド、 α - メチルベンジルイソシアナ一卜のようなイソ シアナ一ト、 糖類のオルトエステル等がある。
これらを反応させた後、 再結晶、 カラムクロマ トグ ラフィ一等によ り ジァステレオマ一を分離後、 分離用 に付着させた基をはづすこ とによって （5) と （5 ')を分 離するこ とができる。 （5) と （5 )以外の化合物につい ても同様の処理をするこ とによ り ラセ ミ体から d と 1 を分離させるこ とができる。
また第 2図で示すよう にして、 3 ,6-ジベンジル -1，2 - シクロへキシリ デン ミオイノ シ 卜一ル（3) に、 テ ト ラベンジルビ口 リ ン酸のよう なリ ク酸化剤 P2 2 0 を作 用させて 4， 5 位をリ ン酸して化合物（14)を合成する。 化合物（14)の 1 ,2 位の保護基を切って 1 ,2 位に水酸基 を有する化合物（15)とする。 （15)に光学活性化合物、 例えばメ ン トキシァセチルクロ リ ドを作用させてジァ ステレオマ一（16)をつく り これを分離した後、 メ ン ト キシァセチル基を脱離して光学活性なジオール（17)と (18)を得る。 （18)にリ ン酸化剤、 例えばべンジルリ ン 酸を脱水縮合させて （ -ベンジル， 4 , 5 -テ ト ラペン ジル -1,4, 5- ト リホスホ） 3，6- ジベンジル- ミ オイノ シ トール（19)を得る。 （19)を接触還元して 1 (1 ,4,5) P3 を得るこ とができる。 （18)にモノ アルキルホスフエ一 ト、 ジァシルグリ セリルモノホスフェートを作用させ ると （21)が得られ、 これを接触還元して 1 (1,4,5) P3の モノエステル（22)をつく るこ とができる。 また、 放射性ラベル化合物を合成するには、 ラベル したミオイノ シ トールを原料とするこ とができるが、 (16) ( 又は光学分割物） を原料と してこれを酸化し力 ルポニル化合物、 例えば（23)を合成し、 これを還元剤 で還元してラベル化されたアルコールを得、 以下（18) ないし （5) の場合から と同様に してラベル化された 1 (1 ,4, 5) P3をつく るこ とができる。
又、 2,3 ,6 -ト リ R1化- 4, 5- ジ R2化- ミ オイ ノ シ ト 一 ルを酸化して 1 位をカルボニルと し、 ついでラベル化 合物で還元して 1 位にラベル原子をつけた後、 4,5 位 の保護基を除去し、 1 ,4,5 位をリ ン酸化し、 ついで還 元することによ り、 1 位をラベルした I (1，4，5) P3 (27) をつく るこ とができる。
酸化法はスヮ一ン （Swern) 酸化（ 蓚酸ク口 リ ド とジ メ チルスルホキ シ ド ） 、 コ 一 リ ン （ C 011 i n s ) 酸化 (Cr03 + ビ リ ジ ン ） 等がある。 又還元剤 と しては NaBT4、 LiAlT4、 その他ラベル原子を含んだ還元剤が ある。
又 1 (1 , 2-サイク リ ック、 4, 5) P3 (30)を合成するには (18)ないし （5) の 1，2-サイ ク リ ッ ク リ ン酸エステル (28)をつく り リ ン酸の保護基を切って （29)を得、 （29) を接触還元すれば（30)が得られる。
又、 1 (1 ,4,5) P3の鏡像体である 1 (3 , 5 ,6) P3は （17)を 原料と して 1 ,4,5 合成と同様に処理すれば得られる。 同様に して 1 ,4，5 -ト リ ホスホミ オイノ シ トール以外 の IP3 、 および未知の IP2 、 IP4 、 IPs を合成する こ とができる。
その方法を以下に記載する。
1 ,3 ,4-卜 リ ホスホ ミ オイノ シ トールの製法は図 3 に 示すよう に、 1 ,2，3 , 4-ジシクロへキシリ デン ミ ォイノ シ トールの 5， 6-位を R1ィ匕し、 ついで部分加水分解して 5 ,6-ジ R1ィ匕 （ベンジル） -1,2- ( シクロへキシリ デン） ミ オイノ シ 卜一ル（35)を得る。 （35)に R2X (メ ト キシフ ェニルメチルクロ リ ド） を作用させて 5 ,6-ジ R1 (ベン ジル） 3 , 4- ジ一 R2 (p- メ 卜 キシフエニルメチル） -1,2- M (シクロへキシリ デン） ミ オイノ シ トール（36a) を、 又、 （35)に （P2) 20 (テ ト ラべン ジルビ口ホスフ エ一 ト） を作用させて 5 ,6-ジベンジル -3 ,4- ジ （ ジベンジ ルホスホ） - 1， 2 -シクロへキシリ デン ミ ォイノ シ 卜一ル (36b) を得る。 （36)を加水分解してシクロへキシリ デ ン基を除去して （37)を得、 （37)にメ ン 卜 キシァセチ ルクロ リ ドを作用させてジァステレオマ一をつく り 、 分割後、 加水分解して光学活性なジオール（37a) と (37b) を得る。 （37a)と （37 b) にそれぞれアク リ ルブ ロ ミ ド、 テ 卜 ラベンジルビ口ホスフエ一 卜 を作用させ て 1-ァ リ ル- 5 ,6- ジベンジル -3 ,4- ジ （P- メ ト キシフ ェニルメチル） ミ オイノ シ トール（39a) 、 1-ベンジル ホスホ -5， 6 - ジベンジル -3 , 4- ジ （ ジベンジルホスホ ) -ミ オイ ノ シ ト ール （39b) を得る。 （39a)、 (39b) の 2位をべンジル化して夫々 （40a) 、 (40b) を得る。
(40a) の 1 ,3 ,4 位の保護基を切って 2，5 , 6 -卜 リベンジ ル- ミ オイノ シ トール（41)を得る。 （41)の水酸基をリ ン酸化して （42)を得る。 （42)又は （40b) を接触還元し て 2, 5 , 6-位のベンジル基を除去すると 目的とする 1， 3 , 4-ト リホスホミ オイノ シ ト一ル（43)が得られる。
同様にして 1，2 ;3，6 -ジ M 化ミオイノ シ トールよ り 1, 3， 6 -ト リ ホスホミ オイノ シ トールが得られる。
2, 3，5-ト リ ホスホミ オイノ シ 卜一ルは 4,5-ジ -0- R2 ィ匕 -3 , 6- ジ - 0-R1ィ匕ミ オイ ノ シ トールの 1位を R1化 し、 4，5 位の R2基を除去した後、 リ ン酸化、 還元によ り脱 R1化してえられる。 又、 5 ,6-ジ -0-R2 化- 1,4- ジ -0-R1 化ミ オイノ シ トールよ り同様にして 2，5 , 6-ト リ ホスホミ オイノ シ トールが得られる。
1， 4， 6 -卜 リ ホスホミ ォイノ シ トールは 2 , 3； 4 , 5 -ジ M 化ミオイノ シ 卜一ルの 1，6 位を R2化、 ついで 4，5位を 部分加水分解後 R2化する。 4 が R2化されたものを取り 出し、 2 ,3 位を加水分解して 2，3，5 位を R1化する。 1 , 4,6 位の R2基を外してリ ン酸化、 R1基の還元反応によ り得られる。
その鏡像体である 3，4，6 -ト リ ホスホミオイノ シ ト一 ルは 1，2;5 ,6-ジ M 化'ミ オイノ シ トールよ り同様にして 得られる。 1，5 ,6-卜 リホスホミオイノ シ ト一ルは 2，3 ;4,5-ジ -0 -Mィヒミオイノ シ トールの 1,6 位を R2化、 ついで 4，5 位 を部分加水分解後 R2化する。 5 位が R2化されたものを 取り 出し、 2 ,3 位を加水分解して 2 , 3 ,4 位を R1化す る。 1，5，6 位の R2基を外してリ ン酸化し、 R1基の還元 反応により得られる。
その鏡像体である 3，4, 5-ト リ ホスホミ オイノ シト一 ルは、 1， 2； 5 , 6 -ジ M ィ匕ミオイノ シ トールよ り同様にし てて得られる。
1 , 2 , 4-ト リホスホミオイノ シ トールは 1， 2； 3， 4-ジ M ィ匕ミ オイノ シ トールの 5 , 6 位を H1化し、 ついで 3， 4 位 を部分加水分解し、 部分 R2化して 4 位 R2体を分離し、 3 位を R1化し、 1，2，4 位を加水分解し、 リ ン酸化し、 ついで還元するこ と によ り得られる。
2 , 3 , 6 -ト リ ホスホスホミ オイノ シ トールは 2， 3； 1 , 6 - ジ M 化ミオイノ シ トールより同様にして得られる。
1,2,3-ト リホスホミオイノ シ トールは、 上記の 1 (1, 2, 3) P3合成過程中部分 R2化の際生成する 3 位 R2体を分 離し、 4 位を R1化し、 1，2,3 位を加水分解し、 リ ン酸 化、 ついで還元するこ とによ り得られる。
1 ,2, 5 -卜 リホスホミォイノ シ トールは 1，2;3 ,4-ジ M ィ匕ミオイノ シ トールを R1ィ匕し、 6 位のみ R1化されたも のを分離し、 5 位を R2化し、 3 , 4-位を部分加水分解 し、 R1化する。 ついで 1，2,5 位を部分加水分解し、 リ ン酸化、 ついで還元するこ と によ り得られる。
2， 3 , 5 -卜 リ ホスホミ ォイノ シ トールは 2 , 3； 1 , 6 -ジ M ィ匕ミオイノ シ トールよ り同様にして得られる。
1 , 2， 6 -ト リ ホスホミ 才イノ シ トールは 1 , 2； 3， 4 -ジ M ィ匕ミ オイノ シ トールの 5 位を R1化し、 6 位を R2化し、 3,4 位を部分加水分解後 R1化しついで 1,2 位を加水分 解し、 ついで 6 位の R2を除去した後リ ン酸化し、 還元 するこ とによ り得られる。
2,3,4-ト リ ホスホミ オイノ シ ト一ルは 2,3;1,6-ジ M ィ匕ミ オイノ シ トールょ り同様にして得られる。
1，3，5 -卜 リ ホスホミ 才イノ シ 卜一ルは 2，3;4，5 -ジ M 化ミオイノ シ トールの 6 位を ヒし、 1 位を R2化し、 4,5 位を加氷分解、 5 位を R2化、 4 位を R1化しついで 2,3 位を加溶媒分解し、 3 位を R2化、 1 位を R1化し、 1,3,5 位を加溶媒分解後リ ン酸化し、 ついで還元する こ とによ り得られる。
4,5,6 -卜 リホスホミ ォイノ シ トールは 1,2;4，5 -ジ M ィ匕ミオイノ シ トールの 3 位を R2化し、 4，5 位を加溶媒 分解後 4, 5, 6 位を R2化し、 1，2 位を加溶媒分解し、 R2 を除去し、 接触還元すればえられる。
2,4,5 -ト リ ホスホミオイノ シ トール（54)は第 4図と 実施例に示されるよう に 1,2，4， 5 -ジ -0- M ィ匕ミ オイノ シ トールをべンジル化して 3 , 6 -ジベンジル体と し、 つ いで 4,5 位の M 基を除去したのち P-メ トキシベ ンジル クロ リ ドを作用させて 4, 5 -ジメ ト キシベンジル基を 導入し、 1 ,2 位の M 基を除去してのち 3，6 -ジベ ンジ ル- 4,5- ジメ ト キシベ ンジルミ オイノ シ トールとす る。 ついでメ ン トキシァセチルクロ リ ドを作用させて 1 位にメ ン ト キシ ァ セチル基を導入して （45)を合成 し、 （45)に三塩化リ ン、 ベンジルアルコールついで t- ブチルバ一ォキシ ドを作用させて 3， 6 -ジベンジル -4 , 5 - ジ- P- メ トキシベンジル -1- メ ン トキシァセチル -2 - ジベンジルミ オイノ シ トール 6)を得る。 これに DDQ (ジシァノ ジクロルべンゾキノ ン） を作用させて P- メ 卜キシベンジル基のみを除去して化合物（47)を得 る。 これにレブリ ン酸と DGC を作用させて 4 位又は 5 位のいづれか一方の水酸基がレブリ ン酸残基で保護さ れた化合物を得、 これに三塩化リ ン、 ベジルアルコ一 ル、 t-ブチルバーオキシ ドを作用させて化合物（48)を 得た。 ついで NaBH又は H2N- NH2を作用させてレブリ ン 酸残基を除去をした後、 三塩化リ ン、 ベンジルアルコ ール、 t-ブチルバ一ォキシドを作用させて化合物（49) を得た。 化合物（49)をメタノ リスしてメ ン トキシァセ チル基を除去し接触還元して 2,4, 5-卜 リ ホスホミ オイ ノ シ ト一ル（54)を得るこ とができる。
2，4，6-卜 リホスホミォイノ シ トールは 1,2，4,5-ジ M ィ匕ミオイノ シトールの 6 位を R2化、 3 位を RM匕、 4,5 位を加水分解し、 4 位を R2化、 5 位を R1化し、 1,2 位 を加水分解し、 1 位を H1化、 4,6 位を加水分解、 リ ン 酸化、 ついで還元するこ とによ り得られる。
1 , 2-ホスホミ オイノ シ トールは、 シクロへキシリデ ン ミ オイノ シ トールの 3, 4，5,6,位を R1ィ匕し、 1，2 位を 加水分解、 リ ン酸化、 R1基の還元によ り得られる。
2 ,3-ホスホ ミ オイ ノ シ ト ールは 2 ,3Mィ匕ミ オイ ノ シ 卜一ルよ り同様にして得られる。
2 , 4-ジホスホ ミ ォイ ノ シ トールは 1 , 2Mィ匕 -3 , 6 - ジ -0- R1ィ匕ミ オイ ノ シ ト ールの 4 位を R2化、 5 位を R1 化、 1,2 位を加水分解、 1 位を R1化 4 位の保護基を除 去して リ ン酸化、 ついで還元する こ と によ り得られ る。
2，6-ジホスホミ オイノ シ トールは 2, 3M化- 1,4 - ジ -0- R1ィヒミオイノ シ トールょ り同様にして得られる。
1， 3 -ジホスホミ オイノ シ ト一ルは 1 , 2； 3 , 4 -ジ M 化- 5,6- ジ -0- R1ィヒミ オイノ シ トールの 3, 4 位を加水分 解し 4 位を R1化、 1,2 位を加水分解、 1,3 位をリ ン酸 化、 ついで還元するこ とによ り得られる。
2， 5 -ジホスホミ ォイノ シ トールは 1 , 2； 3 , 4-ジ -ίιΗ匕ミ オイノ シ トールの 5 位を R2化、 6 位を R1化、 1,2,3,4 位を加水分解後、 1,3,4 位を R1化、 5 位を加水分解、 2,5 位をリ ン酸化、 ついで還元することによ り得られ る。
4, 6 -ジホスホミ ォイノ シ トールは 2,3;4，5 -ジ Μ 化- 1 -0- R1化- 6-0- R2化ミオイノ シ トールの 4,5 位を加水 分解し 5 位を H1化し、 4 位を R2化し 2，3 位を加水分解 し、 さらに R1化、 4,6 位を加水分解、 リ ン酸化、 つい で還元するこ とによ り得られる。
1 ,3 , 4， 5-テ ト ラホスホミオイノ シ トールは図 5 に示 すよう に 1 ,2, 4,5 -ジ M ィ匕ミオイノ シ トールの 3 位を R2 化して化合物（55)を得、 ついで化合物（55)の 6 位を R1 化して化合物（56)を得、 4， 5 位の M 基を除去し、 4,5 位を R2化しついで 1，2 位の M 基を除去して化合物（59) を得る。 化合物（59)の 1 位にメ ン 卜キシァセチル基を 導入した化合物（60)をカラムを用いて光学分割する。 ついで化合物（60)の 2 位の水酸基を R1ィヒした後メ ン ト キシァセチル基と R2基を除去して 2， 6-ジ R1化ミォイノ シ トール化合物（62)を得る。 ついで 1 ,3 ,4,5 位をリ ン 酸化し、 更に還元することによって得られる。
鏡像体である 1 ,3 ,5,6-テ 卜 ラホスホミホイノ シ トー ルは、 上記（60)の鏡像体よ り同様にして得られる。
1 ,2,4, 5-テ ト ラホスホミオイノ シ トールは、 公知化 合物である 3 ,6-ジ -0- R1ィヒミオイノ シ トールをリ ン酸 化した後接触還元するこ とによって得られる。
2, 3，5 ,6-テ ト ラホスホミオイノ シトールは、 その鏡 像体として 1,4-ジ -0- R1ィヒミオイノ シ トールよ り同様 にして得られる。
1,2, 3，6-テ ト ラホスホミォイノ シ トールは、 1,6;2， 3-ジ - 0-M化ミ オイノ シ トールの 4，5 位を R1化した後、 1，6 ;2,3 位の M 基を除去して後リ ン酸化、 接触還元し て得られる。
1， 2, 3，4-テ ト ラホスホミオイノ シ トールは、 1，2 ;3，
4-ジ -0-M化ミ ォイ ノ シ トールから同様に して得られ る。
1， 2, 4, 5-テ ト ラホスホミ オイノ シ トールは、 1 ,2 ;5 , 6 ジ M 化ミオイノ シ トールの 3， 4位を R 1ィ匕した後、 加 水分解、 リ ン酸化、 還元するこ とによって得られる。
鏡像体である 2 , 3 , 4, 5-テ ト ラホスホミオイノ シ トー ルは、 2 , 3 4， 5 -ジ M ィ匕ミオイノ シ トールより同様にし て得られる。
3 , 4，5 , 6-テ 卜 ラホスホミ オイノ シ トールは、 1,2-0- M ィ匕ミ オイノ シ トールをリ ン酸化した後、 M 基を除去 するこ とによって得られる。
2.3-0-M ィ匕ミオイノ シ トールに同様の反応を施して 1 ,4,5 ,6-テ ト ラホスホミ オイノ シ トールを得るこ とが できる。
1,2, 4, 6-テ ト ラホスホミ ォイノ シ トールは、 1，2;3, 4-ジ- 0-M化 5-R1化ミオイノ シ トールの 6 位を R2化した 後、 3 ,4 位を部分加溶媒分解し、 ついで R1化して 3 位 のみが R1化されたものを分離後 4 位を R2化し、 1 ,2-位 の M 基を加溶媒分解し、 4，6-位の R2基を除去し、 リ ン 酸化ついで還元するこ とによって得られる。 2，3，4, 6-テ 卜 ラホスホミオイノ シ 卜一ルは、 2,3;1, 6-ジ -0-M化- 4- 0- R1ミオイノ シ ト一ルから同様にして 得られる。
I (1,2，3,4,5)P5、 I (1，2,3,5，6) ¾ 、1，2;4，5-ジ M 化 -3- R2化ミォイノ シ トールの 6 位を光学活性化合物で 保護し、 そのジァステレオマ一を分割後、 6 位の基を 氷酸基にもどし、 R1化後、 加溶媒分解して 6 位のみ R1 化した化合物をつく り、 1,2,3, 4, 5,位をリ ン酸化後、 還元して目的物を得る。 光学分割の鏡像体から同様に して I (1,2,3,5,6 )P5 が得られる。
1,2;4,5-ジ M化- 3- R1ミ ォイノ シ ト一ルの 6位を光 学活性化合物で保護し、 光学分割後、 1,2;4，6 位の保 護基をはずし、 かつリ ン酸化後、 還元して 1 (1,2,4,5, 6)PSを得る。 また、 光学分割の鏡像体よ り同様にして I (2，3,4, 5,6) Psが得られる。
1,2;3,4-ジ }4、 5-R1, ミオイノ シ トールを加溶媒分 解後、 リ ン酸化、 還元して 1 (1, 2,3,4, 6)P5を得る。 ミオイノ シトールをリ ン酸化する。 又、 必要に応じて それを還元して I (1,3，4,5,6) P5を得る。
イノ シ トールはグルコースの還元によって生物体内 で生成することが知られているが、 有機合成的にもィ ノ シ トール誘導体をつく る こ とができる。 即ちグル コースからイジ トールを経由してイノ シトール類が合 成できる。 2，5-ジ -0- R1—い イジ トールを合成し 1 位と 6 位の 水酸基をト リチル基（Tr)のような保護基（ R4) をつけ たのち 3，4 位を R2化し、 を脱離したのち、 酸化して 1,6 位をアルデヒ ド としてジアルヒ ドを還化するこ と によ り環化の方向によ り 3,6-ジ Rl-4，5- ジ R2- ミ オイ ノ シ ト一ルと、 3，6 -ジ {1に4,5- ジ R2- キロイノ シ ト一 ルと、 3, 6-ジ 1^-4,5- ジ R2- シロイノ シ トールの混合 物を得るこ とができる。 R R2 ともにベンジルの時 3 者は各 25； 25； 11 、 R 1がベンジルで R2がァリルの時は 30 : 27 : 9 % 、 R1がベンジルで R2が P0 (OBn) 2の時 30;25； 10%生成する。 あ と は前述の方法によ り I (1，2)P2、 I (1，4,5)P3、 I (1，2，4,5)P4等、 を合成するこ とができ る。 また本方法によればミオイノ シ 卜一ル誘導体のみ でなく 、 キロイノ シ トール、 シロイノ シ トールを合成 することもできる。 ジアルデヒ ドの環化反応は、 低原 子偭チタン錯体が用いられるが、 その他の試薬を用い てもかまわない。
グルコースから合成される D-グルクロノ -6,3- ラク ト ンから イ ジ トールを合成する方法は、 数通り ある が、 1 つの方法は D-グルクロノ - 6, 3- ラク ト ンの 1,2 位を M ィヒし、 5 位をト シル化し、 6 位のカルボニルを アルコールに還元し、 塩基の存在下で反応させてダル コ S列からイ ド （ido) ffi列への変換を行なう。 このよ う にして得られる 2 環性ジエーテルジオールの 2 級水 酸基を R1化し、 ァセタールを部分溶媒分解して再びへ ミ アセタールとする。 ついで NaBH4のような還元剤を 作用させて 2，5-ジ R1ィ匕ィジ トールとする。
即ち、 本発明者らは更に、 ダルクロノ ラク ト ンを原 料として、 ジ、 ト リ、 テ ト ラまたはべンタホスホミオ イノ シ トールを合成する方法を見出した。
実施方法は第 6 図に示される。
グルクロノ ラク ト ンにまずケ 卜 ン類 R ' C = 0 を作 用させて 1 位と 2 位の水素基を用いてケタールを生成 させる。 （R ' , と してはアルキル、 アルキレン、 ァ リール、 ァラルキルが適当であり、 ケ ト ンの実例と し てはシクロへキサノ ン、 アセ ト ン、 ベンズアルデヒ ド が用いられる。 ついで、 スルホニルクロ リ ド RS02 G iを 作用させて、 5 位の氷酸基を保護する。 （ スルホニル クロ リ ド RS02 G1の R と してはアルキル、 ァ リールが用 いられる。） ついで、 適当な還元剤、 例えばジイ ソブ チルアルミニウム八ィ ドライ ドを用いて 6 位のカルボ 二ル基を還元してアルコール（72)を得る。 （72) に塩 基例えば1)81]，0 8 0，08 ト リェチルァミ ンなどの 3 級 ァ ミ ン、 炭酸ソーダ、 重炭酸ソーダ、 炭酸カルシゥ ム、 KF、 GsF 、 NaH などのアルカリ、 アルカ リ土類金 属の炭酸塩、 フッ化物、 水酸化物、 アルコキシ ドの存 在下にアルコール（R H)を作用させる と、 エーテル (73)が生成する。 ァルコール（R H)の R1と してはアル キル、 ァリール、 ァラルキル、 含不飽和アルキルがあ る。 （73)に酸の存在下にアルコール R20H (R2と しては アルキル、 ァ リール、 ァラルキル、 含不飽和アルキル が適当である） を作用させて 1,2 位の水酸基に置換基 R1 , R2を有するグリ コフラヌ ロノ - 6 ,3- ラク ト ン （74) が得られる。 （74)に R4X，RSX(R4,R5 はアルキル、 ァラ ルキル、 ァリール、 含不飽和結合を有するアルキル、 X はハロゲン等のァニオン） を作用させて、 2,5 位の 011を0[ 4,0[ 5 に変える。 一方（73)に R4を塩基の存在下 に反応させ R20H，H で加アルコール分解して 1,2 位の 保護基をはずしたのち R5<¾ を塩基の存在下に反応させ て （75)を得るこ とができる。 （75)はグルコースの 1 位 と 4 位、 3 位と 6 位が結合した 2 つの環状ァセタール である。 （75)を酸で加水分解して R" R2 = Hである （76) を得、 これを還元剤例えば 8114で還元して 2,5-ジ置 換イジ トール（77)を合成し、 これに R7® (R7 は ト リ チ ル， ァシル， ト リ アルキルシ リ ル） を作用させて 1， 6 位の水酸基を OR7とした（66)を得、 （66)に (R8 は R3と同様のものが使用できる） を塩基の存在下に反応 させて （78)を得、 （78)を加水分解して、 1，6 位を水酸 基にもどして （79)を得、 （79)を酸化して 1,6 位をジァ ルデヒ ドと して （80)を得、 （80)の両末端アルデヒ ドを 還元環化させてジオールとすると、 目的とする 3, 4, 5, 6 テ ト ラ置換ミオイノ シ トール（81)が得られる。 この 反応の還元剤と しては Mg又は Mg-Hg,TiCl4と Zn,Mg, Zn (Mg) ,Mg(Hg) ,BuLi ,K，し iAIH4 ,Zn (Cu)の組合せ、 Ticl3 と Zn,Mg, Li ,K,Zn (Cu)，LiAiH4の組合わせ、 Ce-I2 等がある。
又（75)を酸の存在下でチオール RSSH(RS はアルキ ル， ァ リール， ァラルキル） と反応させる。 又は （76) を酸の存在下でチオール R6SHと反応させるこ とによつ てジメチルカブタール（82)を得、 これに R8^ を塩基の 存在下に作用させて （83)を得、 （83)に R SnH とァゾ イソプチロニト リルを作用させて（84)を得、 （84)を酸 ィ匕して （81)を得ることができる。 （81)から 目的とする イノ シトール誘導体例えば 1，4,5-卜 リ ホスホミオイノ シトールに導く こ とができる。
実施例 1
1 , 2-ジシクロへキシリ デン - 3 , 6- ジ -0- ベンジルミ オイノ シ トール（ ィ匕合物 3 ) ：
1,2;4,5-ジ-0- シクロへキシ リ デン -3，6- ジベンジ ルミ オイノ シ トール lg(1.92 ミ リ モル） 、 エチレング リ コール 121.5mg (1.96 ミ リ モル） 、 p-トルエンスル ホン酸 18.1mgをクロ口ホルム 16ni中にとかし、 室温で 5 時間撹拌した。
炭酸カリ中和後水で洗浄、 乾燥、 減圧濃縮後べンゼ ンで再結晶して融点 137°Cの目的物 677.8mg (収率 80%) を得た。 実施例 2
1 , 2 -シクロキへキシ リ デン - 4 , 5 - ジァ リ ル- 3， 6 - ジ - ベンジルミ オイノ シ トール（ 4 ) ：
実施例 1 で得た化合物（3) 765mg( 0.174 リモル） を DMFl niにとかし、 NaH19.1mg (0.399ミ リ モル） を 加えて室温でしばら く撹拌した後氷冷してァ リルプロ ミ ド 46.2mg (0.382ミ リモル） を加えて室温で 30分撹拌 した。
水、 ^酸ェチルを加えて有機層を氷洗し、 乾燥後減 圧濃縮した後シ ョートカラムにかけて 66.8mg (74¾) の 目的物を得た。
NMR 1.52 (10H,CH2) 、 3 〜4.0 (6H) 、
4, 15 (4H,GH2-CH = )、 4.62,
4.73 (4H,CH2 Φ ) 、 5.0 〜5.3 (4H CH2 = ) 、 5.50〜 6.20 (2H，=CH-) 、 7.21 (10H,C6H5) 実施例 3
4， 5 -ジ -0 - ァ リ ル- 3， 6 - ジ -0 - ベンジルミ オイノ シ トール（ 5 ) ：
実旄例 2 で得た化合物（4) 66mg(0.127ミ リ モル） を 80¾ 齚酸 1.5 niに とかし 80〜90°Cに 1.5 時間加熱、 撹 拌した。 減圧で揮発性物質を留去後、 シ リ カゲルブ レートを用いて 目的物（5) 48.8mg(87¾) を得た。 融点 104.5 〜 106で
元素分析 C26H3206と して 計算值、 C: 70.89、 H: 7.32 、
実験値、 G: 70.78、 H: 7.35
実施例 4
3.6-ジ -0- ベンジル -1 ,4， 5 ト リ -0- ァ リ ル -sn-ミ オイノ シ 卜一ル （ 6 ) ：
実施例 3 でえた化合物（5) 36.4nig(0.0826ミ リ モ ル） をベンゼン 3 miにとかし. これに力性ソ一ダ 44.6 mgを加えて 10分撹拌後、 ァリルブロ ミ ド 15ms (0.124ミ リモル） を加えて 80分間還流させた。 永で洗浄後、 ベ ンゼン層を硫酸ソーダで乾燥させた後、 濃縮乾固後、 シ リ カゲルプレー ト を用いてオイル状の目的物 28. lmg (71%) を得た。
瞧 2.44 (1H ， 0H) 、 3.04-3.36 (3H 環 H)、 3.60 -3.96 (2H 環 H)、 4.00 -4.42 (nH CH2 - CH 環 H)、 4.74 (4H ， CH2-C6H5) 、 5.00-5.40 (6H, CH2 = )、 5.67-6.18 (3H , CH2 = CH) 、 7.30 (10Η、 GSH5) 、
IR IR(cm -1 ) 3450 (OH) 、 3050、 3025 (C = CH2) 、
1065 (C-O-C)
実施例 5
2 , 3，6 -ト リ - 0- ベン ジル -1 ,4，5- ト リ - o- ァ リ ル -sn-ミ オイノ シ 卜一ル （ 7 ) ：
化合物（6) 118.8mg (0.247ミ リモル） を DMF2JII1にとか し水素化ナ 卜 リ ゥム 14.2mg (0.297ミ リモル） を加えて 10分間撹拌後べン ジルク ロ リ ド 34.4nig (0.272ミ リ モ ル） を加えて室温で 30分撹拌する。
反応混合液に酢酸ェチル lOniと水 5 を加えて油出 し、 水で洗浄、 硫酸ソーダで乾燥後、 シ リ カゲルカラ ムクロマ ト グラフ （ 溶媒 ： 酵酸ェチル 1:へキサン 7)に かけてオイル状の目的物 101.3mg(72¾)を得た。
NMR 2.86 -3.46 (3H, 環 H) 3.48-4.22 (3H 環 H , 2H =GH -CH2 2!1)、 4.22-4.44 (4H、 CH CH2) 、 4.88 -5.42 (6H, CH2-CH -）、 5.49-6.14 (3H GH2=CH -）、 7.25 (15H C6H5) 、
I 3055、 3025 (C = CH2) 、 1065 (C-O-C)
実施例 6
2,3，6 -ト リ -0- ベ ン ジゾレ - sn -ミ オ イ ノ シ 卜 一ル ( 9 ) ：
化合物（7) 102.3mg(0.179ミ リ モル） 、 ト リ フヱニル ホス フ ィ ン ロ ジ ウ ム ク ロ リ ド 33.8mg(0.037ミ リ モ ル） 、 DABCO 12.4mg(0.111ミ リ モル） 、 を 10 % aq.ェ タノ一ル 5 «1中で 2.5 時間加熱還流させた。 ついで反 応液を水 10aiに注ぎ酵酸ェチルで抽出、 .氷洗、 硫酸ソ —ダで乾燥後、 濃縮乾固して 131.2mg の 1,4,5-ト リ （1 - ブ口べニル） 2， 3 , 6 - ト リ ベンジルミ オイノ シ トール (8) を得た。 これに 0.1-NHC1 / メタノールを加えて 20分間加熱還流させた。 酸性炭酸ソーダで中和後、 酸ェチルで 2 回抽出し水洗、 乾燥後、 減圧乾固して、 オイル状の目的物 47.8mg(59¾) を得た。 エタノールで 再結晶し更にベンゼン ♦ へキサン混液で再結晶すると 融点 110-112 °Cの結晶を与えた。
NMR 2.35〜 2.55 (1H， 1 位 0H)、 2.99 (2H 、 4.5 位 0H) 、 3.12~ 4.16 (6H 、 環 H)、 4.52~ 4.90 (6H , φ CH2) 、 7.28 (15H, C6 Η5 )
IR 3460、 3350 (OH) 1080、 1060 (C-O-C)
実施例 7
2,3,6-ト リ - o- ベンジル -1,5, 5- ト リ - o- ジァユリ ドホスホ -sn-ミオイノ シ 卜一ル（10) ：
化合敉（9) 134.8 mg(0.299ミ リモル） をビリ ジン 1 にとかし、 -10 でに冷却する。 これにジァニリ ノホ スホリ ッククロ リ ド 1.12g (4 · 19ミ リモル） をビリ ジン 4.2 niに とかした溶液を加え、 室温で 2 日間撹拌す る。 5 %酵酸カリ水溶液 7.7 mlを加え 30分撹拌する。 クロ口ホルム抽出し、 20% 重炭酸ソーダ水、 水の順で 各 2 回洗浄後硫酸ナト リ ウムで乾燥する。 濃縮乾固し てシリ カゲルカラム （ 溶媒ジクロルメタン 10: 齚酸ェ チル 1 )にかけて s i η 142 , 162 , 183 , 198 、 融点 225 -7°Cの目的物 55.4mg(38 を得た。
実施例 8
2, 3，6 -ト リ - 0- ベンジン - 1,4, 5- ト リ ホスホ -sn-ミ オイノ シトール（11)：
化合物（10) 102.4mg(0.09 ミ リ モル） をビリ ジン 1 Jni、 齚酸 1 Bi、 無氷酢酸 1 Hiの混合液にとかし、 こ れにイソア ミルナィ ト レート 0.54aiを加え室温で 2 日 間撹拌する。 氷 2 ID!を加え撹拌したのち減圧で溶媒を 留去する。 少量の水にとかした液を、 ト リェチルアミ ン、 炭酸塩を含む氷で調製した DEAE- セフ アデツクス A-25カラムにかけ、 0.05M の ト リエチルァミ ン、 炭酸 水、 0.05〜1Mの ト リエチルァミ ン、 炭酸水を流し 1Mの 濃度になったとき流出したフラクショ ン中に目的物を 得た。
このフラクショ ンを濃縮し、 Dowex 50W X 2 (H 型） に通し、 酸性のフ ラクシ ョ ンを濃縮した。 濃縮物をメ タノールにもどし、 シクロへキシルァ ミ ン 0.11mlを加 え、 ついでメタノールを留出すると 102.8mg の目的物 が得られた。 四塩化炭素を加えて壁をこする と固体 (11) ^-Pt H eHnNHsが生成した。
実旌例 9
1 ,4,5 -卜 リ ホスホミ オイ ノ シ トール（12)、 1-ホスホ -4,5- ビロホスホミ オイノ シ トール（60)：
化合物（11) 317.6mg をメ タノール 4 ： 水 1 の混合液 15a!にとかし 5¾Pd/C lg を加えて水素ガスを含むフラ スコ中で 11時間撹拌した。 ついで触媒を瀘過し、 減圧 濃縮して 22Smg を得た。 ついでこれをアビセル 11.5g を使用 しカ ラムクロマ ト グラ フ ィ ー（ 溶媒、 ブロパ ノール： 濃アンモニア水 ： 水 =7 :2: 1) を衧ない 1，4,5- ト リ ホスホミ オイノ シ トール 36.5 mgと 1-ホスホ -4,5- ビロホスホミ オイ ノ シ トール 43.8mgを得た。
この 2 種の化合物についての核磁気共鳴吸収スぺク トル測定値は次の通りであった。
1,4，5 -ト リ ホスホミ オイノ シ トール（12) :
NMR »H (D20 溶媒， H0-D 基準 4.8ρριπ)
6 = 3.71 (lH.dd, J = 10 と 3Hz)、 3.92 (1H, dd， J = 9 と 9Hz) 、 3.99〜4.05 (2H，m)、 4.24〜4,31 (2H,m)
13G (D20，外部ジォキサン基準 67.4ppm)ブ 口 ト ンでカ ツ ブリ ング； 71.5， 71.6， 72.2， 76.0 (d, J = 5Hz) 、 77.5 (dd, J = 6 と 3Hz) 、 79.1 (dd, J=6 と 4Hz)
1-ホスホ -4, 5- ピロホスホミ オイノ シ トール（60)： NMR lW (D20 溶媒， H0-D 基準 4.8ppm)
δ =3.80 (lH,dd, J = 10と 3Hz)、 3.94 (1 H , dd , J =l 0 と 10Hz)、 4.01 (lH.ddd, J = 10i: 8 と 3Hz)、 4.12 (1H， ddd, J = 10 と 10と 6Hz)、 4.31 ( 1H , 6 rs)、 4.41 (lH,ddd, J = 10と 10と 6Hz)
3 1 P ( D2 0,外部 H3P04 基準； Oppm)
一 9.0 (dd,J=18と 6Hz)、 一 8.6 (dd,J=18と 6Hz)、 2.5 (d, J=8Hz) 0
(JEOL JNM GX 400で測定）
実施例 10 4,5-ジ-0- ァ リ ル -3,6- ジ -0- ベンジル -sn-ミオイ ソシ トール（9A)、 5 ,6-ジ-0- ァ リ ル- 1 ,4- ジ - 0- ベ ンジル -sn-ミ オイノ シ トール（9B)：
4 (6)、 5 (5)- ジ- 0- ァ リル- 3 (1) 、 6 (4) - ジ -o- ベ ンジル- ミ オイ ノ シ トール 4.66s (10.6ミ リ モル） をビ リ ジン 50niに溶解し塩化メ トキシァセチル 2.59g(ll.1 ミ リ モル） を （TCで滴下する。 滴下後 5 時間撹拌した 後水を加え、 酢酸ェチルで 3 回油出する。 酸性硫酸力 リ水、 重炭酸ソーダ水、 水で洗浄後、 硫酸ソーダで乾 燥する。 溶媒を留出後、 n-へキサンで 2 回再結晶して 融点 67.5〜68.5°Cの結晶 A2.72g(40¾) を得た。 瀘液を フラ ッ シュカラムクロマ ト グラフ ィ ーにかけてジァス テ レオマ一を分離した。 オイ ル状の鏡像体 B2.72g (40¾) を得た。
結晶 A 1.06g(3.26ミ リモル） をメ タノール 20B1にと かし 10¾ か性ソーダ水 1.56al (3.91 ミ リ モル） を加え て室温で 5 時間撹拌し、 水で稀釈後、 ^酸ェチルで 3 回抽出する。 重曹水、 水、 食塩水で洗浄し、 硫酸ソー ダで乾燥する。 濃縮後、 ベンゼンとへキサンの混合液 から再結晶して、 3 ,6-ジ-0- ベンジル -4, 5- ジ -0- ァ リ ル- ミ オイノ シ トール（9A) 1.37g(95¾)を得た。
[ α ] 16 = -14.3°
先にカラム分離して得たオイル Β を同様に処理して 鏡像体 Β を結晶と して得た（9b)。 [ α ] 16 = +14.2 .
実旌例 11
1,4,5 -ト リ ホスホ- sn-ミ 才イノ シ トールおよび 3，5，
6-卜 リ ホスホ -sn-ミ オイノ シ トール：
化合物（9A)と （9B)夫々を実施例 3 〜9 と同様に処理 して光学活性な 1 ,4，5-ト リ ホスホ -sn-ミ オイノ シ トー ルとその鏡像体 である 3,5，6-ト リホスホ- sn-ミオイ ノ シ ト一ルを得た。
実施例 12
1,-4,5-ト リ ス （ ジベンジルホスホ） -2,3 , 6-卜 リ ベン ジル- ミ オイノ シ トール（13a)：
化合物（9a) 50mg(0.1109 ミ リ モル） をテ ト ラ'ヒ ドロ フラ ン 2 miに溶解しフヱナン ト 口 リ ンを少量加え- 78 でに冷却する。 ブチルリ チウム 0，344 ml (0.399ミ リ モ ル ）を滴下し、 これに液の色が茶よ り黄色に変色する までジイ ソプロビルア ミ ン 13.5mg (0.133ミ リ モル） を 加え た。 つ いでテ ト ラ べ ン ジルビ口 ホス フ ェー ト 167mg(0.416 ミ リモル） を加え- 78 ° よ り 0 °Cに异温 する。 0 で2.5 時間、 室温で 30分撹拌後、 エーテル 抽出、 水洗、 乾燥後、 エーテルを留去し、 残渣をシリ 力ゲル薄層板でク ロマ ト グラ フ にかけ飴状の 目的物 (13a) 69.7mg(52.8¾)を得た。
瞧（3.40, 3.50, 3.88, 3.94 , 4.08, 4.18, 4.30，4.48，
4.70, 4.76 , 4.80, 4.88 , 4.90 , 5.04，合計 24H 、 G H2と CH)
(7.18 , 7.19 , 7.23 , 7.24, 7.26 ,合計 45H 、 C6 Hs ) 実施例 13
1 ,4, 5-ト リ ホスホ- ミ オイノ シ トール（12)： ィ匕合物 （13a) 10 Omgをメ タ ノ ール 3 aiに と かし、 5%Pa/C 0.2gを加えて氷素ガスを含むフラスコ中で 10 時間撹拌した。 ついで触媒を瀘過し減圧濃縮して 30mg の残渣を得た。 ついてアビセル 3gを用いてカラムクロ マ 卜グラフ ィーを行ない 1,4, 5 -卜 リホスホミオイノ シ ト一ル（12) 15mgを得た。
実施例 14
1 ,4,5-ト リス （ ジェチルホスホ） -2 , 3 , 6-卜 リベンジ ルー ミオイノ シ 卜一ル（13b)：
化合物（9A) 50mg(0.1109 ミ リモル） にテ ト ラェチル ピロホスフェート 12 Omg を実施例 12と同様にして反応 させて飴状の目的物（13b) 45ing を得た。
実施例 15
1,4,5 -卜 リス（ プチル， ベンジルホスホ） -2, 3，6 -卜 リベンジル- ミオイノ シ トール（ 13 c)：
化合物（9A) 30ingに実旃例 12と同様にして Ρ,Ρ ' - ジブ チル -Ρ， Ρ ' -ジベンジルビ口ホスフェート 135mg を反応 させて飴状の（13c) 21mg を得た。
実施例 16
1 ,4,5-ト リ ス （ ブチルホスホ） -ミ オイノ シ トール (12b)：
化合物（13c) 19mg をメタノール 2 ai中で実施例 13と 同様に して接触還元を行い、 目的物（12b) ,7mg を得 た。
実施例 17
3 , 6 -ジベンジル -4 , 5 - ビス （ ジベンジルホスホ） - 1 , 2-シク口へキシリ デン - ミ オイノ シ 卜一ル（14)： 化合物（3) 50mg を THF2mlにとかし、 フ エナン 卜 ロ リ ン少量を加え、 -78 でに冷却し、 1.16N のプチルリ チ ゥム 0.24jnlを滴下し、 これにジイ ソ プロビルア ミ ン 0.5 aiを加え、 ついでテ ト ラべンジルビ口ホスフ エ一 ト 135mg を加え 0 でに昇温する。 0 でで 2.5 時間、 室 温で 30分撹拌した。 実施例 12同様に処理して 64.9mg ( 60%)の目的物（14)を得た。
実施例 18
3 , 6 -ジベンジル -4 , 5 - ビス （ ジベンジルホスホ） ミ オイノ シ トール（15)：
化合物（14)36.3mg (0.038ミ リ モル） を 0.1N塩酸メタ ノール溶液 0.38)111にとかし、 室温で 15時間撹拌した。
KOH/MeOHで中和後、 メタノールを留去し、 サク酸ェチ ル- 水で分液し、 有機層を乾燥後、 溶媒を留去し、 31. lmgの残渣を得た。 これをシ リ カゲル扳クロマトグ ラフにかけ、 化合物（15)22.6mg(68¾) を得た。
NMR δ 2.76 - 2.96 (1H 、 OH) 、 2.96-3.14 (1H, OH) 、 3.32 -3.66 (m 、 3H) 、 3.75-4.16 (2H) 、 4.3 - 5.18 (πι、 13H) 6.82 -7.40 (m 、 30H)
実施例 19
1 -メ ン ト キシァセチル - 3， 6 - ジベン ジル - 4 , 5 - ジ ( ジベンジルホスホ） ミ オイノ シ 卜一ル（16)：
化合物（15) 500nig をビリ ジン 5 miに溶解し、 塩化メ ン トキシァセチル 0.26g を 0 °Cで滴下する。 5 時間撹 拌後、 醉羧ェチル- 水、 重炭酸ソーダ水で処理し、 酢 酸ェチル層を乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をカラムク ロマ 卜グラ フ ィ一にかけてジァステレオマ一 200mg + 200mg を分離した。
実施例 20
3 , 6 -ジベンジル- 4 , 5 - ビス （ ジベンジルホスホ） ミ オイノ シ トール（18)：
化合物 （16) 180mg をメ タ ノ ール 3 flJに と か し、 CH30Naの 1N液、 Q.1 を加えて室温で 5 時間撹拌し、 氷- ^酸ェチルで油出し重曹水、 水、 食塩水で洗浄 後、 乾燥、 溶媒留去後、 カラムクロマ ト グラフ ィーに かけて化合物（18) 96mgを得た。
実施例 21
3,6,- ジベンジル -4 , 5 - ビス （ ジベンジルホスホ） - 1-ベンジルホスホ- ミ ォイノ シ 卜一ル（19) :
化合物（18) 130mg をビリ ジン 2 alにとかし、 ト リ イ ソブロビルベンゼンスルホニルクロ リ ド 15 Omg を加え 室温で 1 時間撹拌する。 ベ ンジルホスフェート 200mg を加え、 50でに加熱し、 30分撹拌後、 室温で 3 日間撹 拌した。 CH2CL2と水を加え、 CH2C12抽出、 水洗、 乾 燥、 GH2C12留去後シリ カゲルカラムにかけて、 目的物 (19) 85mgを得た。
実施例 22
ミ オイノ シ トール 1,4, 5-ト リ ホスフェート （12)： 化合物（19) 50mgをメタノール 3 niにとかし、 5¾Pa/c 0.2gを加えて水素ガスを含むフラスコ中で 12時間撹拌 した。 ついで触媒を瀘過し、 減圧濃縮して 36mgを得 た。 これをアビセルカラムで精製して目的物（12) llmg を得た。 '
実旃例 23
l-(n- ブチルホスホ） -4, 5-ホスホ- ミ オイノ シ トー ル (22a)：
化合物（18) 100mg を実施例 21と同様にして 150mg の ブチルホスフェート と反応させて 3，6 -ジベンジル -4, 5 - ビス （ ジベ ンジルホスホ） -1-ブチルホスホ- ミ オイ ノ シ 卜一ル（21a) llOmgを得た。 （21a) 40mgを実施例 13 と同様にして化合物（22a) llnig を得た。
実施例 24
1- (2 '，3-ジ- ステアロイルグリ セ口 - 1'-ホスホ） -4, 5-ジホスホ- ミオイノ シ トール（22b)：
化合物（18) lOOmg を実施例 21と同様にして 12、 2， 3 ジステアロイル（-グリ セ口 - 1- ホスフェート 200ms と反応させて、 3 , 6 -ジベンジル -4， 5 - ビス（ ジベンジ ルホスホ）-卜（2 '， 3 ' - ジステアロイル- グリ セ口 - 1 ' - ホスホ） -ミ オイ ノ シ トール（21b) llOingを得た。 （21b) SOnigを実施例 13と同様に接触還元して化合物（22 b) 12mgを得た。
実施例 25
2 -ォキソ - 1- メ ト キシァセチル -3 , 6- ジベンジル -4,5- ビス （ ジベンジルホスホ） -ミ オイノ シ トール (23)：
-78 でに冷却した GH2G12 (2ui) にォキザリ ルクロラ ィ ド 50mgを加え 5 分間撹拌する。 化合物（16a ) 50mg の CH2C12の 1 W溶液を加え 1 時間撹拌する。 卜 リエチ ルァミ ン 17 Oing を加え 1 時間撹拌後、 室温で更に 1 時 間撹拌する。 減圧で環縮後、 シリ カゲルカラムによ り 化合物（23) 35mgを得た。
実施例 26
3, 6-ジベンジル -4, 5- ビス （ ジベンジルホスホ） -2- 重水素- ミオイノ シ トール（25 b)：
化合物（23) 10mgをテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 iniに と か し、 0 。 に冷却する。 これに NaBD4 20mgを加え 5 時間 撹拌する。 ついで 10¾NaOH 水溶液 1 niを加え室温で 5 時間撹拌する。 水で希釈後、 ^酸ェチルで抽出、 水 洗、 乾燥後、 濃縮、 シ リ カゲルカ ラムによ り化合物 (25b) 5mgを得た。 NMR , IR は化合物（18)とほぼ同じで あった。
実施例 27
3 ,4-ジ-0- ノヽ 'ラメ トキシベンジル -5 ,6- ジ -0- ベン ジルミオイノ シ 卜一ル （37)：
1， 2-シクロへキシリデン - 3 , 4- ジ -0- パラメ トキシ ベ ン ジル -5 , 6- ジ -0- ベ ン ジルミ オ イ ノ シ ト 一ル 210mg(0.31 ミ リモル） を、 無水メタノール 3.1 mlに とかし、 0.1M- 塩酸のメ タノール溶液 3.1 mlを加え て、 室温で 3 時間撹拌した。
水酸化カリ ウムのメタノール溶液で中和後、 減圧で メタノールを留去し、 水、 酢酸ェチルを加えて有機層 を水洗し、 乾燥、 減圧濃縮後、 エタノールで再結 し て融点 122 での（37) 139mg(75¾)を得た。
NM 2.60 (2H.0H) 、 3.32 - 3.58 (3 H, 璟 H)、 3.80 (6H ,CH3O-0 ) 、 3.70-4.12 (3H, 環 H)、 4.62 - 5.00 (8H, ø -CH2) 、 6.72 -7.20 (18H, )
IR 3350 (OH) , 1080 (G-O-C) · 実施例 28
1-ァ リ ル- 3 , 4- ジ -0- パラメ ト キシベンジル -5 ,6- ジ -0- ベンジルミオイノ シ トール（39 )：
化合物（37) 122ing(0.20ミ リ モル） 、 ァ リ ルプロミ ド 36.9mg(0.30 ミ リ モル） 、 水酸化ナ ト リ ウム 11 Omg (2.74 ミ リ モル） を、 無水ベンゼン 9 ml中に加え、 100 分間加熱還流させた。
減圧でベンゼンを留去後、 水、 酢酸ェチルを加えて 有機層を水洗し、 乾燥、 減圧濃縮後、 シリ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ （ 溶媒： 酢酸ェチル 1: へキサン 2 ) にかけて 58.4mg(45¾) の （39)を得た。
N R 2 - 48 (ΙΗ,ΟΗ) 、 3.18-4.20 (6Η, 環 Η)、 3.80 (6Η, C Η30 - ø ) 、 4.18 (2Η, CH2-CH)、 5.10 -5.35 (2H , CH2-CH) 5.73 -6.20 (1 H, CH = C H2 ) 、 6.77 -7.35 (18H, ø )
IR 3450 (OH) , 3000 (C = CH2) 、 1065 (C-O-C) 実施例 29
1 - ァ リ ル - 3 , 4 - ジ - 0 - パ ラ メ ト キ シベ ン ジル -2 , 5 , 6 - ト リ - 0- ベ ン ジル ミ オイ ノ シ ト ール (40)：
化合物（39) 150mg(0.23ミ リ モル） 、 50 水素化ホウ 素ナ ト リ ウム 12.4mg(0.26 ミ リ モル） を DMF 1 JD!にと かし、 0 ででしばらく撹拌した後、 ベンジルクロライ ド 32.6ms ( 0.26ミ リ モル） を加えて室温で 4 時間撹拌 した。
水、 ジェチルエーテルを加えて油出し、 氷で洗浄 し、 乾燥後減圧濃縮後、 シリ カゲルカラムクロマ トグ ラ フ （ 溶媒： 酢酸ェチル 1:へキサン 4)にかけてオイル 状（40)の 116mg(68 %) を得た。 NMR 3.80 (6H, CH30-^ ) 、 4.59-4.87 (10H, CH2 - φ ) 、 5.12-5.39 (2H , CH2 = CH) 、 5.90-6.15 (1H， CH = CH2)、 6.77-7.35 (23H, ø )
IR 3030 (C = CH2) 、 1060 (C-O-C)
実施例 30
1 -ァ リ ル- 2， 5 , 6 -ト リ - 0- ベンジルミ オイノ トール (41)：
化合物（40) 114mg(0.16ミ リ モル） をジクロロメ タン 2.0 Julにとかし、 水 0.1 n 、 DDQ 88.6 mg (0.39 ミ リ モ ル） を加えて 0 でで 1.5 時間撹拌した。 .
ジクロロメタンを加えて重炭酸ソーダ、 氷の順で洗 浄し、 '乾燥後、 減圧濃縮してショー卜カラムにかけて 53.8mg(70 ¾)の（41)を得た。
N R 2.65 (2H,0H) 、 4.70-4.85 (6H,CH2- 0 )5.00- 5.43 (2H,CH2 = ) 、 5.58-6.00 (lH,CH = CH2)
7.05-7.35 (15H，C6H5)
実施例 31
2,5,6 -ト リ - 0- ベンジルミ オイノ シ ト一ル（42)： 化合物（41)53. Omg (0.11 ミ リ モル） 、 ト リ フヱニル ホス フ ィ ン ロ ジ ウ ム ク ロ リ ド 13.8rag(0.015ミ リ モ ル） 、 DABCO 2.5mg(0.022ミ リモル） 、 を 10 ¾aq. ェ タノ一ル 3 nl中で 9時間加熱還流させた。 ついで水、 酴酸ェチルを加え、 水洗、 乾燥後、 減圧濃縮して、 シ ョ ー ト カラムにかけた。 これに 0.1M- 塩酸のメタ ノール溶液し 1 miを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 水酸化カ リ ウムのメタノール溶液で中和後、 減圧で メタノールを留去し、 水、 酢酸ェチルを加えて有機層 を水洗し、 乾燥、 減圧濃縮後シ リ カゲルプレート を用 いて (42) 35.2mg(72 ¾)を得た。
実施例 32
2 , 5 , 6 -卜 リ ベンジル - 1 , 3 , 4 - 卜 リ ス （ ジベンジルホ スホ） ミ オイ ノ シ トール（43)：
化合物（42) 30mgを実施例 12と同様に lOOmg のテ 卜 ラ ベンジルビ口ホスフヱ一ト と反応させて飴状の化合物
(43 ) 43mgを得た。
実施例 33
イノ シ トール（1 ,3，4) ト リ ホスフ ェー ト ：
化合物（43) 30m をメ タノール 1.5 miにとかし 5%
Pd/c 0. lg を加え、 水素ガスを含むフ ラスコ中で 10時 間反応させた。 実施例 13と同様に処理して I ( 1 , 3 , 4 ) P 3 の 6nig を得た。
実施例 34
3 ,6 — ジベンジルー 1， 2 — シク ロへキシ リ デン 4， 5 — ジ （ P — メ ト キシベン ジル） 一 ミ オイ ノ シ ト ール ( 44) ：
3， 6 — ジベ ン ジル— 1 , 2 — シク ロへキ シ リ デン ー 4.5 — メ ト キ シベ ン ジル ミ オ イ ノ シ ト ール 212.8mg
( 0.483 ミ リ モル ） を DMF 2 mlに と か し NaH 5 lmg ( 1.06ミ リ モル） を加えて 30分撹拌し、 0 °Cに冷却し て P—メ ト キシベンジルクロ リ ド 158.6mg ( 1.01ミ リ モル） を加え 30分後室温にもどし 1 時間撹拌をつづけ た。 ヱ一テル油出、 水洗、 乾燥濃縮後、 シ リ カゲルブ レート Jiで分離して 目的物 34.1mg ( 78¾)を得た。
こ れを 0.1N— NCI 1.3ml 中 4時間室温で撹拌し、 KOH-MeOHで中和後クロ口ホルム—水を加え、 クロロホ ルム油出を 4回く りかえし、 シリ カゲル板で分離して 化合物 （ 44 ) 58.7mg ( 76¾)を得た。
実施例 35
3,6 - ジベ ンジルー 4 , 5 — ジ （ p - メ ト キシベ ンジ ル） 一 1 ー メ ン ト キ シ ァ セ チル ミ オ イ ノ シ ト ール ( 45) ：
化合物 （ 44) ， 2.589 g ( 4 · 31ミ リ モル） をビリ ジ ン 25 m iに と 力、 し 0 °Cでメ ン 卜 キ シ ァセチルク ロ リ ド 1.053g ( 4.52ミ リ モル） を滴下し、 1 時間撹拌した。 酢酸ェチルで 3回抽出し、 KHC03 水、 KHS03 水、 氷、 食塩水の順に洗浄し、 シ リ カゲルクロマ トグラフ ィー にかけて化合物 （ 45 ) 3.189 s ( 93 )を得た。
実施例 36
3,6 — ジベ ンジル— 4 , 5 — ジー p メ 卜 キシベ ンジル 一 1 ー メ ン ト キシァセチル— 2 — ジベンジルホスホミ オイノ シ 卜一ル （ 46 ) ：
化合物 （ 45) 1.99g ( 2.5 ミ リモル） をテ ト ラヒ ド 口フ ラ ン 20m 1、 ビリ ジン lOnilに とかし、 — 78°Cに冷却 して、 三塩化リ ン 1.372 gをテ 卜 ラ ビ ドロフ ラ ン に溶解 した溶液を滴下し、 室温まで昇温し、 一夜撹拌した。 ついで一 78 °C に冷却 してベ ン ジルアルコール 2.97 g ( 2.84ミ リ モル） を加え 1 時間撹拌した。 ついで t一 ブチルヒ ドロパ一才キシ ド 2.57 g ( 20ミ リ モル） を加 ぇて 0でに异温し2.5 時間撹拌した。 クロ口ホルム抽 出後、 KHS04 水、 水で洗浄、 乾燥後カラムクロマ 卜グ ラフにかけて化合物 （ 46) 2.627g ( 99¾)を得た。
実施例 37
3,6 ー ジベンジルー 1 —メ ン ト キシァセチル - 2 — ジベンジルホスホーミ オイ ノ シ トール （ 47 ) ：
化合物 （ 46 ) 36.8mg ( 0.0348ミ リ モル） をジクロル メ タ ン 1 mlと水 18j の混合物に とか し、 0 °Cで DDQ 23.7mg ( 0.10 ミ リ モル） を加えて 2時間撹拌し た。 NaHC03 で洗浄後、 乾燥、 濃縮しカラムクロマ 卜 グラフ ィ 一によ り化合物 （ 47) 19.Omg ( 67¾)を得た。 実施例 38
2,4 (又は 5 ) — ジベンジルホスホー 3， 6 — ジベン ジル - 1 -メ ン 卜 キシ— 5 (又は 4 ) レブロ イルー ミ オイノ シ 卜一ル （ 49) ：
ィ匕合物（47) 0.82g( 1 ミ リ モル） をジクロルメ タ ン 7 mlににとかし、 レブリ ン酸 0.139g(1.2ミ リ モル） 、 ジ シクロへキシルカルボジイ ミ ド （D C C) 0.268 g ( 1.3 ミ リモル） を加え、 5時間撹拌した。 固体を瀘過し瀘液 を濃縮し、 エーテルを加えて NaHC03 水、 水で洗浄、 乾燥、 濃縮し 0.915g( 定量的） の残渣を得た。 残渣を ビリ ジン、 THF にとかし - 78°C にて 0.412g ( 3 ミ リ モ ル） の三塩化リ ンを加え室温で 12時間撹拌し、 - 78°C に冷却してべンジルアルコール 1.297g(12 ミ リ モル） を加え 1時間撹拌した。 t —プチルヒ ドロパーォキシ ド 0.772g ( 6 ミ リ モル） を加えて 0でに异温し 2.5 時 間撹拌した。 後処理を行ない化合物（49) 0.764g(56¾) を得た。
実施例 39
2,4,5 卜 リ ス （ ジベンジルホスホ） 一 1 ーメ ン ト キ シァセチル— 3 , 6 —ジベンジルミ ォイノ シ トール（52) ： 化合物（49) 0.368g(0.13 ミ リ モル） を THF:水の 4 : 1 混合液 2 mlにとかし、 0 °Cにて NaBH4 47mg(1.252ミ リ モル） を加えて 25分間撹拌した。 エーテル抽出、 氷、 塩酸氷、 氷で洗浄し、 乾燥、 濃縮液後、 カラムク ロマ 卜グラフ ィ一にかけて 2 ( 4又は 5 ) —ビス （ジ ベンジルホスホ） 一 1 —メ ン ト キシァセチルー 3, 6 — ジベンジルミ オイノ シ トール 0.2667g(72¾)を得た。
この化合物 0.3508g(0.33ミ リ モル） を THF 4 ml, ビ リ ジ ン 1 mlの混合液に と か し、 — 78°C にて 0.181g (1.32 ミ リ モル） の三塩化リ ンを加え 2時間撹拌し た。 ついで、 ベンジルアルコール 0.535 s(4.95 ミ リ モ ル） を加えて 1.2 時間搅拌した。 ついで t —プチルハ ィ ドロバーオキシ ド 0.34g(2.64ミ リ モル） を加えて 50 分撹拌した。 沈澱物を濾過し、 濃縮後、 エーテルを加 え、 水、 塩酸水、 水、 NaHC03 水、 水で洗浄し、 乾 燥、 濃縮後カラムクロマ ト グラフ ィーにかけて化合物 (52 ) 0.2441 g(56¾)を得た。
実施例 40
1,2 - 4,5 — ジ— o — シクロへキシリ デン — 3 —べ ンゾィルー ミ ォイ ノ シ トール（55)：
1 ,2, - 4,5 - ジシクロへキシ リ デン ー ミ オイノ シ トール 42.1mg(0.124ミ リ モル） を、 DMF1.2mlに とかし ベンゾィルイ ミダゾール 25.6 mg (0.148ミ リ モル） と弗 化セシ ウム 5 mgを加え室温で 2時間撹拌した。 クロ口 ホルム抽出、 水洗後、 乾燥、 濃縮し、 シ リ カゲルカラ ムにかけて化合物（55) 39.3mg(70 ) を得た。
化合物 （ 55) の N M R
δ 1.16〜 1.80 20 H AI ip b
δ 2.56〜2.72 -0-H b
δ 3.54 , 1H (Hs ) JH5H 4 = 10.3HZ dd
53.94 , 1H (H6 ) JH6H5 = 10.3HZ JH5H！ = 6.3HZ dd D20処理
δ 4.11 , 1H (H! ) JH!H6 = 6.3HZ JHiH2 = 4.6HZ dd D20処理
δ .17 , 1H (H4) JH4H5 = JH4H3 = 10.3HZ dd δ 5.32 , 1H (Hg) JH3H4 = 10.3HZ JH3H2= 4.6HZ dd δ 7.29〜7.58，3H,Bz (m-，p-)
5 8.00~8.16 , 2H, Bz (0-)
実施例 41
1 ,2-4,5 ー ジー o — シクロへキシ リ デン - 3 -ベン ゾィルー 6 -ベンジル - ミ オイノ シ トール （ 56) ： 化合物 （ 55 ) 692.5 mg ( 1.56ミ リ モル） をジクロル メタ ン 6.5ml にとかし、 シクロへキサン 13ml、 0 —ベ ンジル— 卜 リ クロルァセ 卜 アミ ド 786.4mg ( 3.12ミ リ モル） 、 ト リ フロロ酵酸を加えて室温で 2.5 時間撹拌 した。 沈澱物を瀘過し、 瀘液を重曹水ついで水で洗浄 し、 乾燥、 濃縮後シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ一にかけて化合物 （ 56 ) 708.6mg(85¾)を得た。 化合物 （ 56) の N M R
δ 1.16〜 1.80 20 Η Al ip b 20H
δ 3.62 , 1H, ( Η5) JH5Hら = 11.1HZ JH5H4 = 8.9HZ dd 1H
δ 4.12 , 1H, ( Η ) JH4H5 = 8.9HZ JH4H3 = 10.3HZ dd 1H
δ 4.19.1H, ( HL ) JHjH5 - 5.4HZ JHXH2 = 4.6HZ dd 1H
δ 4.58.1H, ( H6 ) JH6H5 = 11 -1HZ JHeHi = 5.4HZ dd 1H
δ 4.66 , 1H ( H2 ) JH2Ht = JH2H! = 4.6HZ dd 1H
54.87 - CH2 2H S
δ 5.28 , 1H, ( H3 ) JH3H2 = 4.6HZ JH3H4 = 10.3HZ dd 1H
5 7.24~7.56 ,8H, Bm.Bz ( in-,p- ) 8H
δ 7.96〜8.15 ,2H, Bz ( o - ) 2H 実施例 42
1， 2 — シクロへキシ リ デン 一 3 —べンゾィルー 6 — ベンジル— ミ オイ ノ シ トール （ 57) ：
ィ匕合物 （ 56) 39.6mg ( 0.074 ミ リ モル） をクロロホ ルム 1 .3 m 1 に と か し 、 エ チ レ ン グ リ コ ール 4.8 in g ( 0.077 ミ リ モル） と 卜 シル酸 1 ragをク ロ 口ホルム 0.65miに とかした溶液を加えて室温で 7時間撹拌し た。 炭酸カ リ で中和後氷洗、 乾燥、 濃縮後シ リ カゲル 板で精製して化合物 （ 57 ) 27 mg ( 80¾)を得た。
実施例 43
1 , 2 — o — シクロへキシ リ デン ー 3 , 4, 5 — ト リ ベン ゾィル— 6 —ベンジル— ミ オイノ シ トール （ 58) ： 化合物 （ 57 ) 252.5mg ( 0.556 ミ リ モル） をビリ ジ ン 2.78 m 1に と か し、 ベ ン ゾイ ルク ロ リ ド 234.3 mg ( 1.67ミ リ モル） を 0 °Cで滴下した。 ついで室温まで 异温しジメチルア ミ ノ ビリ ジン 1 滴を加えて 1 · 5 時間 撹拌をつづけた。 水数滴を加え酢酸ェチルで 2回抽出 しついで 10%亜硫酸ソーダ氷で 2回、 重曹水、 氷で洗 浄後乾燥、 濃縮しカラムクロマ トグラフ ィーにかけて 化合物 （ 58 ) 351.9mg ( 9 ）を得た。
実施例 44
3,4,5 一 卜 リ ベンゾィルー 6 —ベンジルー ミ オイノ シ トール （ 59 ) ：
化合物 （ 58 ) 327ing ( 0.493 ミ リ モル） を 80%酵酸 水溶液 12.5niiと共に 100 °Cで 1 時間加熱した。 加圧濃 縮し残渣をクロ口ホルムにとかし重曹水、 水で洗浄し 乾燥後濃縮しカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一にかけて ( 59 ) 262.9mg ( 92%)を得た。
化合物 （ 59) の N M R
δ 2.66〜2·90 -OH b 2H
S 3.80〜4.00 ( Hi ) m 1H
54.15 ( H6 ) JH6Hi = JH6H5 = 9.7HZ dd 1H δ 4.42〜4.54 ( H2 ) m 1H
54.68 2H
55.28 ( H3 ) JH3H2 = 2.9HZ JH3H4 = 10.9HZ dd
1H
55.63 ( Hs ) JH5H4 = 10.9HZ JHSH8= 9 -7HZ dd
1H
56.14 ( H4 ) JH4H3 = 10.9HZ JH4H5= 10.9HZ dd
1H
87.06~7.48,14H Bm.Bz ( m-,p-)
δ 7.68〜8.00， 6H Bz(o-) 実施例 45
1 - メ ン ト キシァセチル— 3， 4 , 5 — 卜 リ ベンゾィル 一 6 —ベンジルー ミ オイノ シ トール （ 60) ：
化合物 （ 59 ) 262.3ing ( 0.45ミ リ モル） をビリ ジン 2.3ml に とかし、 0 °Cに冷却し、 これにメ ン ト キシァ セチルクロ リ ド 11 Omg ( 0.472 ミ リ モル） を加えて 10 分間撹拌した。 酢酸ェチル油出し、 亜硫酸ソ一ダ水、 重曹水、 氷で洗浄、 乾燥、 濃縮後カラムクロマ 卜ダラ フ ィ一にかけて （ 60 ) 289.4mg ( 83¾)を得た。 これを 更にベンゼン 2 mlにとかし、 ェ一テル一へキサン 1 ： 3 の混合溶媒を用いて中圧シ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ 一を行ない光学分割して右旋性のもの 53 mg、 左旋性のもの 53mgを得た。
実施例 46
3,4,5 一 ト リ ベンゾィル— 2 , 6 — ジベン ジル— 1 一 メ ン ト キシァセチルミ オイ ノ シ トール （ 61 ) ：
化合物 （ 60 ) 54.6mg ( 0.07ミ リ モル） をジクロルメ タン 0.5ml に とかし、 0-ベンジル ト リ クロルァセ ト ァ ミ ド 70.8mg ( 0.28ミ リ モノレ） をシクロへキサン 1 mlに とかした溶液と 卜 リ クロロメ タ ンスルホン酸 5 ^1を加 えて 3.5 時間撹拌した。 エタノールで希釈し、 重曹水 で洗浄し、 乾燥、 濃縮後カラムクロマ ト グラフ ィ ーに かけて化合物 （ 61) 26.1nig ( 43 )を得た。
化合物 （ 61) の N M R 6 0.70〜 0.90 , 10H , CH3 , ipr ,ιη δ 1.06〜2.53, 8Η， cyclo CH2 ，CH， d δ 2.62〜2.84, 1H， -OH d δ 2.90〜3.20， 1H, 0-CH, d
5 4.05 ,2H,CCH2 , JHH, = 4.9Hz
5 4.38 , 1H, (H6) JHH = JHH = 9.4HZ dd
δ 4.56〜4.67,3H，— CH2 C6H5, (H2) 8 5.18〜5.48，2H ( Hい H3 )
δ 5.69 , 1H, (H5) JH 5 H6 = JH5 H4 = 9 -4HZ dd δ 6.15 ,1H，（H4) JH 4 H5 = JH4 H3 = 9.4HZ dd δ 7.14〜7.50, 14H Bm.Bz ( m-,p- )
δ 7.68〜8.00,6H Bz ( o-)
実施例 47
2,6 — ジベンジル— ミ ノ イノ シ ト一ル （ 62) ： 化合物 （ 61) 25.1mg ( 0.0289ミ リ モル） をメ タノ一 ル 0.6 ml にとかし、 これに 8.3 mg ( 0.173 ミ リ モル） のナ ト リ ゥムハイ ドライ ドを 0.3ml のメ タノールに溶 かした液を加えて室温で 10分撹拌した。 陽イオン交換 樹脂を通した後濃縮し、 濃縮物 16.2mgをシリ 力ゲルブ レ一トを甩いて精製し 6.7mg ( 64 )の化合物 （ 62) を 得た。
化合物 （ 62) の N M R
5 1.91 6H
II
5 1.98 6H C CH; δ 4.10 , 1H ( Η6 ) JH6H5 = JH6Hi = 10.3HZ dd " 1H ( H2 ) JH2Hi = JH2H3 = 2.3HZ dd
54.90 1H ( Hi ) JH!H2 = 2.3HZ JHXH6 = 10.3HZ dd
64.94 1H ( H3 ) JH3H2 = 2.3HZ JH3H4 = 10.3HZ dd
55.11 , 1H ( Hs ) JH5H4 = JH5H4 = 10.3HZ dd 55.51 , 1 H ( H4 ) JH4H5 = JH4H3 = 10.3HZ dd δ 7.06〜7.35，10H， Ar
実施例 48
2,6 — ジベンジルー 1,3,4,5 —テ ト ラァセチルー ミ オイ ノ シ 卜一ル （ 63 ) ：
化合物 62 ( 0.0186ミ リ モル） をビリ ジン 0.5ml に溶 かし、 無水 酸 0.5ml を加え一夜撹拌する。 酢酸ェチ ルで油出 し、 水、 1NHCI 、 飽和重曹水、 食塩で洗浄 し、 乾燥、 濃縮後シリ カゲルプレートを用い精製し、 7mg ( 74¾)の化合物 （ 63) を得た。
実施例 49 .
2,6 — ジベンジルー し 3， 4， 5 —テ ト ラ （ ジベンジル ホスホ） シォイノ シ トール （ 64) ：
化合物 （ 62 ) 30mgを実旌例 12と同様にして 130mg の テ ト ラベンジルビ口ホスフ ェー ト と反応させて 46mgの 化合物 （ ) を得た。
実施例 50 イ ノ シ ト ール— （ 1 ,3 ,4,5 ) テ ト ラ ホスフ ェー ト
( 65) ：
化合物 （ 64 ) 20mgを実施例 13と同様にして接触還元 を行ない化合物 （ 65) 4.5mg を得た。
実施例 51
1 ,6 — ジ ト リ ル — 2 , 5 — ジベ ン ジルイ ジ ト ール
( 66) ： * 2,5 — ジベン ジルイ ジ ト ール 0.92 g ( 2.54ミ リ モ ル） の ビ リ ジ ン溶液 （ 3ml ) に塩化 卜 リ チル 1.7g, (6.09 ミ リモル） を加え室温で一夜撹拌する。 氷とェ —テルを加え有機層を水で 2回、' NaHS04 水溶液で 3 回、 水、 重曹水、 氷、 食塩水で洗浄後、 乾燥する。 フ ラ ッ シュカラムクロマ トグラフ ィ ー （齚酸ェチル ： 水 = 1 ： 4 ) にかけ化合物（66 ) 1.59g ( 71¾)を得た。 IR (neat) 3500cm-1
NMR(CDCI3 ) δ = 7.23 (br,40H) ,4.70 (d, J=llHz,2H) , 4.46 (d,J= 11 Hz, 2H) , 3.88-3.46 (m,4H) , 3.46-3.08 (m, 4H) ,2.78 (brs ,2H)
実施例 52
3 , 4-ジァ リ ル- 2 , 5 - ジベンジル -1 , 6 - ジ ト リ チル - イ ジ トール（67) ：
化合物（66) 0.507g(0.60ミ リモル） の DMF(3 ml) 溶 液を NaH 33mg(1.38ミ リモル） の DMF ( 5 jnl ) 懸濁液に 氷冷下滴下し室温にもどして 15分間攪拌する。 再び氷 冷し臭化ァリ ル 0.16g(1.32ミ リ モル） を加えた後室温 で 4時間攪拌する。 冷却後、 酔酸ェチルと水を加え、 有機層を水、 重曹氷、 水、 食塩水で洗浄後、 乾燥す る。 フ ラ ッ シュカラムクロマ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチ ル ： へキサン = 1 ： 15) にかけ化合物（67) 0.517g(93 % ) を得た。
NMR(CDG13) δ =7.60-6.80 (m,40H) ,5.8-5.1 (m,2H) .S .l- 4.2 (m,8H) ,4.0-3.44(m,8H) ,3.44-3.00 (b,4H)
実施例 53
3， 4-ジァ リ ル- 2 , 5 - ジベンジル - イ ジ トール（68) ： 化合物（67) 0.448 g (0.484ミ リモル） をジォキサン (5.2ΛΙΙ ) に溶かし IN HC1 (0.52mi) を加え 90°Cで 3時 間攪拌する。 重曹水で中和後エーテルで油出し抽出液 を水洗、 乾燥しフ ラ ッ シュカラムク ロマ ト グラ フ ィー (酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 10) にかけ化合物（68) 0.195g ( 91% ) を得た。
IR(neat) 3400cm"1
NMR (CDC13) δ =7.26 (s , 10H) , 6.16 -5.60 (m , 2H) ,5.40- 5.00 (m , H) ,4.6 と 4.46 (ABq,J = 12Hz,4H) ,4.14 (d, J = 5.2Hz,4H) ,3.84-3.34 (πι,8Η) ,2.6-2.1 (b,2H)
実施例 54
3 , 4 -ジァ リ ル- 2 , 5 - ジベンジル - イ ジ ト - 1， 6 - ジ オール (69) ：
- 78°C に冷却 した CH2C 12 (3.3ml ) に DMS0 15 lmg ( 1.93ミ リ モル） 、 塩化ォキサリ ル 122mg(0.96ミ リ モ ル） を加え 5分間攪拌する。 化合物（68) 172mg ( 0.39 ミ リ モル） の CH2C 12 (2ml ) 溶液をゆつ く り滴下し、 さ らに CH2C12 (2ml ) を加え 1 時間攪拌する。 ト リェチル ァミ ン 392mg (3.87 ミ リ モル） を加え 1 時間同温度で 攪拌後室温で 1.5 時間攪拌する。 減圧で低沸点物質を 留去後、 シ リ カゲルのショート カラムに付して CH2C 12 で溶出し次の反応に用いた。
実旌例 55
4， 5 -ジァ リ ル- 3 , 6 - ジベンジル - ミ オイノ シ トール (70) ：
四塩化チタン 765mg(4.03ミ リ モル） を冷却して固化 させテ ト ラヒ ドロフラ ン （ 12.6mi) を加えた。 室温に もどし Zn- Cu (Znと CuS04 より調整） 2.65 g (40.47ミ リ 原子） を加え 0.5時間加熱還流した。 冷却後実施例 54 で得た（69)のテ ト ラ ヒ ドロフラン溶液を加え室温で 4 時間攪拌した。 炭酸カリ水溶液を加え 30分攪拌後反応 混合物をセライ ト中に通し不溶物を取除く。 不溶物を ジクロルメ タ ンで洗い母液と合わせる。 有機層を水 洗、 乾燥し分取薄層クロマ ト グラフ ィー （溶媒 CH2C12
： Et20 = 10： 1 ) で化合物（70) 51mg((68)を基準にし て 30% 収率） を融点 104.5 - 106 での結晶と して得 た。 実施例 3 で得られた（5) と同一物であった。 また
4-5ジァ リ ル -3 , 6 - ジベンジル - キロイノ シ トール 47 mg ( 27% ) と 4， 5 -ジァ リ ル- 3， 6 - ジベンジル - シロイ ノ シ ト一ル 16mg ( 9 % ) 融点 120 - 120.5 °Cも同時に 得られた。
実施例 56
1 , 2 -ィ ソブロビリ デン - 5 - 0 - ト シルグルコフ ラノ 口 ノ -6，3 - ラク ト ンの製造 ：
グルクロノ ラク ト ン に公知の方法によ り ァセ ト ンを 硫酸の存在下に作用させたのちビリ ジン溶媒中で ト シ ルクロ リ ドを作用させて 5位を ト シル化し、 ジイ ソブ チルアルミ ニ ウ ムハイ ド ラ イ ドで還元して （72 )を得 た。 （72) (R = Ts，R'=R"=Me,2g)をメ タノール 20ι にとか し氷浴で冷却した。 これに炭酸カ リ 6 gを数回にわ けて加え、 添加後 5分間攪拌し氷浴を取除いて更に 20分攒拌した。 CH2C 12を適当に加えて瀘過し有機層 を水洗、 乾燥した。 フ ラ ッ シ ュ カ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （ シ リ カゲル 27 g 、 酢酸ェチル ： へキサン = 2 : 3 ) によ り粘稠な液体と して （73) ( Rt = R' = R" = Me，1.02g、 収率 82% ) を得た。
IR (neat) 3450cm"1
NMR(CDC13) δ =5.84 (d,J = 4Hz,lH) , 4.93 -4.65 (m, 3 H) ,4. 60 (d , J = 4Hz , 1H) , .17 (s , 1H) , 3.33 ( s , 3 H) , 2.23 (b rs , 1H)，1.48 (s,3H) ,1.33 (s,3H)
MS (20EV) m/e 217 (M+ -CH3)
実施例 57 (74) ( R1 = = Me) の製造 ：
(73)を （ R1 = = Me , 7.39g) を H G 1 -Me 0 H (80 mi , MeOH+AcCl よ り調製した 0.8M溶液） に溶解させ一夜放 置する。 KOH-MeOH溶液で塩基性として生成する不溶物 を瀘別後、 母液を濃縮し CH2C12を加えて再び不溶物を 瀘別した。 蒸留残揸をフラ ッシュカラムクロマ 卜グラ ブ イ 一 （ シ リ カゲル 210g、 CHCI3 ： MeOH= 10 ： 1 ) に 付し、 （74) ( Ri = R^ = Me,6.56g, 定量的） を得た。 IR (neat) 3400cm-1
NMR(D S0-d6 ) 5 =5.33 (d , J = 4Hz , 1H) , 4.98 (d , J = 8Hz , 1H) ,4.75 (s; 1H) , 4.73 (d , J = 4Hz , 1H) , 4.52 (dd , J = 6 & 4Hz, l H) , 4.21 (d,J=6Hz, lH) , 3.92 (d,J=4 Hz, 1H) , 3.84 (dd, J = 4 & 4Hz,lH) ,3.33 (s,3H) ,3.26 (s,3H)
実施例 ss- s) ( R1 = Rz = Me, R4 = Rs = Bn) (Bn=ベンジル） の 合成 ：
水素化ナ ト リ ウム （1.67g, 70mmol) を DMF (35ml) に 懸濁させ氷冷する。 これに （74) (R1 = R2 = e,5.98g, 29ミ リモル） の DMF(25jni) 溶液を滴下後室温で一夜攪 拌し再び氷冷して細かい氷を注意深く 加え、 エーテ ル、 水を加えて有機層を水洗、 乾燥しフラ ッ シュカラ ムクロマ トグラフ ィー （シ リ カゲル 180g、 酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 4 ) に付し（75) ( R1 = = Me, R4 = Rs = Bn,6.42g, 収率 57% ) を得た。 IR(neat) 1100 , 1060 , 1035 cm"1
N R (DMS0-d6 ) δ = 7.44 - 7.20 (m , 10 H) ,4.99 (s , lH) , 4.95 (d, J = 5Hz, 1H) ,4.75 (dd, J = 6.5 & 5Hz,lH) ,4.52 (s，4H)，4.47 (d,J=6.5Hz,lH)，3.88 (s，lH)，3.85 (dd,J=5 & 5Hz , 1H)，3.29 (s,3H) , 3.26 (s, 3H)
実施例 59
(76) ( R4 = RS = Bn) の製造 ：
(75) ( Ri = R2 = GH3 , R4 = R5 = Bn,6.42g, 16.6ミ リ モル） を酢酸 （ 35mi ) にとかし 4N硫酸 （ 15ml ) を加 え、 100β に 1 時間加熱する。 冷却後、 齚酸ェチルと . 氷を加え有機層を水、 重曹水、 水、 食塩水の順で洗浄 し乾燥する。 フ ラ ッ シュカ ラムク ロマ トグラフ ィー シ リ カゲル 150g、 酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 1 ) に かけ（76) ( R4 = R5 = B η , 5.41 , 91% ) を得た。
IR(Nujol) 3425 cm'1
NMR (DMSO-ds ) δ =7.30 (s , 10H) , 5.20 (b r s , 2 H) ,4.61 (s， 2H) ,4.56 (s,4H) ,3.88 (s，2H) ,2.48 (brs，2H)
実施例 60
(77) ( = RS = Bn) の製造 ：
(76) ( R4 = Rs = Bn， 195mg, 0.54ミ リ モル） をメタノ —ル（3ml) に溶かし、 NaBH4 (21mg, 0.54 ミ リ モル） を加える 。 一夜放置後メ タ ノ ールを減圧で留去し CHC13 と 10%酒石酸水溶液を加える。 しばら く攪拌後 有機層を少量の食塩水で洗浄し乾燥後フ ラ ッ シュカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ シ リ カゲル 15 g、 酢酸ェチ ル ： へキサン = 6 ： 1 ) にかけて （77) ( R4 = Rs = Bn, 122mg, 62 % ) を得た。
m. ρ .78-79 °C
NMR(CDC13) δ =7.18 (s, 10H) ,4.58 (d,J=llHz,2H) ,4.38 (d, J=llHz,2H) ,4.08-3.18 (m,12H)
実施例 61
2， 3 , 4， 5 -テ 卜 ラベン ジル - 1 , 6 - ジ 卜 リ チル - イ ジ 卜ール (78) ：
化合物（66) DMF溶液 lOaiiを、 NaH 107mg (4.47ミ リモ ル） の DMF 15mi内懸濁液に氷冷下滴下し室温にもどし て 15分間攪拌する 。 再び氷冷し塩化べン ジル 0.94g (7.46 ミ リモル） を加えた後室温で一夜攪拌する。 後 処理精製するこ となく次の反応に用いた。
実施例 62
2, 3, 4, 5-テ ト ラベンジル - イ ジ トール（79) ： 化合物（78)をジォキサン 20niiに溶かし IN HC1 2jniを 加え 90°Cで 3時間攪拌する。 重曹氷で中和後エーテル で油出し抽出液を水洗、 乾燥しフラ ッ シュカラムクロ マ トグラフ ィー （酴酸ェチル ： へキサン = 1 ： 2 ) に かけて （79) 504mg ( (66)を基準にして 50%の収率） を 得た。
IR (neat) 3400cm-1
NMR(GDC13) 5 =7.26 (s.lOH) ,7.24 (s,10H) ,4.67 (s,4H) , 4.63 (d, J-12Hz , 2H) ,4.47 ( d , J = 12 Η ζ , 2 Η) ,3.89-3.35 (ιη,8Η) ,2.08 (s,2H)
実施例 63
2, 3，4, 5 -テ 卜 ラベ ン ジル - ィ シ ト -1.6 - ジオール
(80) ：
— 78。 に冷却した CH2C 12 (3mi) に DMSO 137mg(1.76 ミ リ モル） 、 塩化ォキサリ ル 11 lmg (0.88ミ リ モル） を 加え 5分間攪拌する。 （79) 191mg(0.352ミ リモル） の CH2C 12の 2 ml溶液をゆっ く り滴下し、 さらに CH2C12の 2 を加え 1 時間攪拌する。 卜 リエチルァミ ン 356rag (3.52 ミ リ モル） を加え 1 時間同温度で攪拌後室温で 1.5時間攪拌する。 減圧で低沸点物質を留去後、 シ リ 力ゲルのシ ョ ート カラムに付し CH2C12で溶出して （80) 174mg(91% ) を得た。
IR(neat) , 2700 , 1720cm-1
NMR(CDC13) 5 =9.60(s,2H) ,7.30(s,10H) ,7.18(s,10H) , 4.73 (d,J=12Hz,2H) ,4.54(d,J=12Hz,2H) ,4.32(d,J=12 Hz,4H) ,4.00 (d, J = 5Hz,2H) ,3.65 (d, J = 5Hz,2H)
実旌例 64
3，4,5 ,6-テ 卜 ラベンジル - ミ オイ ノ シ 卜一ル（81) ： 四塩化チタン 730mg(3.85ミ リ モル） を冷却して固化 させテ 卜 ラヒ ドロフ ラン （ 12ml) を加えた。 室温にも どし Zn-Cu (Znと CuS04 よ り調製、 2.52g, 38.48ミ リ原 子） を加え 15時間加熱還流した。 冷却後（81 ) 200mg (0.37 ミ リ モル） のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液を加え室 温で 4.5時間攪拌した。
炭酸カ リ氷溶液を加え 30分攪拌後反応混合物をセラ イ ト中に通し不溶物を取除く 。 不溶物をジクロルメ タ ンで洗い母液と合わせる。 有機層を水洗、 乾燥し分取 薄層クロマ ト グラ フ ィ ー （溶媒 GH2C 12 ： Et20 = 20 ： 1 ) で （81) 52mg(26% ) を融点 110 - 115 °Cの結晶 と して得た。 （文献値 114 - 115 °C ： S. J.Angyal k M.E.Tate, J. Ghem. Soc . 19.65， 6949)

Claims

請求の範囲
し 一般式（1)
Figure imgf000065_0001
〔 （ 1 ) 式において S 1 〜 S 6 がアルキル基、 アルキ
0
II
レン基、 ァラルキル基、 ァ リール基、 -P(0R7) (0R8)、 0
K
-P (NR3R10) (NR1 12 ) (但し R7〜 R 12はアルキル'基、 ァ リール基、 アルキレン基、 ァラルキル基、 水素原子、
^ ® Φ
金属 ® 、 HNR3 、 NR、 （Rはアルキル基））、 又 S1 〜
S6 のう ち隣合った水酸基についている場合には 2つ が合わせて
= CR12 R1 3 、 =CR12 OR13, =SiR12 Rl 3 、
-SiR12 R13 0 SiR12 R1 3 - 、 =BR12、 =SnR12 R1 3 、
0
II
= P-XR(X = 0,NR) 、 -P (00H) -0-P (00H) - ( Rl 2 、 R1 3 はアルキル、 アルキレンァ リール、 ァラルキル基又は R12 R13 の両端が結合したポリ メチレンをあらわす） となる ） であらわされる ミ オイノ シ トール誘導体。
2 · 1 ,2-, 1 ,3ヽ 1 ,5 -、 2,3-, 2,4-, 2 ,5-, 2 ,6-,
3.5-、 4, 6-ジホスホ -sn-ミ オイノ シ トールおよびその 塩である請求の範囲第 1 項記載のミ オイノ シ トール誘 導体。
3. 1 ,2,4-, 2,3,6-, 1,2,5-、 2,3,5-、 1,2,6-, 2,3,
4-、 1,3,4-, 1,3,6-、 1,4,6-, 3,4,6-, 1,5,6-、 3 ,4，
5-、 3,5,6-, 2,5,6-、 1,2,3-、 1,3,5-, 4,5,6-, 2,4,
6-、 ト リ ホスホミ オイノ シ トールおよびその塩である 請求の範囲第 1 項記載のミ オイノ シ トール誘導体。 4. 〖，2，3，4-、 1,2,3,5-, 1,2,3,6-、 1,2,4,5-, 1,2,
4.6-、 1 ,2,5 ,6-, 1 ,3 ,4,5-, 1 ,3 ,4,6-, 1 ,3 ,5 ,6-, 1 ,4,5 ,6-、 2,3 ,4,5-、 2,3 ,4,6-, 2 ,4,5 ,6-, 3 ,4,5, 6-、 テ 卜 ラホスホミ オイノ シ トールおよびその塩であ る請求の範囲第 1 項記載のミオイノ シ トール誘導体。 5. 1,2,3,4,5-, 1,2,3,4,6-、 1,2,3,5,6-、 1 ,3,4,
5, 6-、 2,3 ,4-5 ,6-ぺンタホスホミ オイノ シ トールおよび その塩である請求の範囲第 1 項記載のミオイノ シ 卜一 ル誘導体。
6. 3 , 6-ジ -0 - ベンジル- 1， 4 , 5 - 卜 リ - 0 - ァ リル -sn- ミ オイノ シ トールおよびその鏡像体である請求の範囲 第 1 項記載のミオイノ シ トール誘導体。
7. 2 , 3， 6 -ト リ - 0 - ベンジル - 1 , 4， 5 - ト リ -0 - ァ リ ル -sn-ミオイノ シ トールおよびその鏡像体である請求の 範囲第 1 項記載のミ オイノ シ トール誘導体。
8. 2， 3， 6 -ト リ - 0 -ベンジル -sn-ミ オイノ シ トールお よびその鏡像体である請求の範囲第 1 項記載の ミ オイ ノ シ 卜ール誘導体。
9. 2 , 3 , 6 -ト リ -0 - ベンジル - 1 , 4 , 5 - ト リ -0 - ジァニ リ ドホスホ -sn-ミ オイ ノ シ トールおよびその鏡像体で ある請求の範囲第 1 項記載の ミ オ イ ノ シ トール誘導 体。
10. 2 , 3 , 6 -ト リ - 0 - ベンジル -1 ,4，5 - ト リ ホスホ - sn- ミ オイノ シ トールおよびその鏡像体である請求の範囲 第 1 項記載のミ オイノ シ ト一ル誘導体。
11. 1 , 4 , 5 -ト リ - 0 - ブ口べニル -2 , 3 , 6 - ト リ - 0 - ベン ジル -sn-ミ オイノ シ トールおよびその鏡像体である請 求の範囲第 1 項記載の ミ オイ ノ シ トール誘導体。
12. 3， 6-ジ -0 - ベンジル -4 , 5-0 - ジァ リ ル -sn-ミ オイ ノ シ トールおよびその鏡像体である請求の範囲第 1 項 記載のミ オイノ シ トール誘導体。
13. 3 , 5，6 -ト リ ホスホミ オイノ シ トールおよびその塩 である請求の範囲第 1 項記載の ミ オイ ノ シ トール誘導 体。
14. 卜ホスホ -4 ,5 - ピロホスホミ オイノ シ トールおよ びその塩である請求の範囲第 1 項記載のミ オイノ シ ト ール誘導体。
15. 3 , 6 ジベンジル -4 , 5 - ビス （ ジベンジルホスホ） ミ オイノ シ トールおよびその鏡像体である請求の範囲 第 1項記載のミ オイ ノ シ トール誘導体。
16. リ ン酸残基によ り置換されるべき位置以外の位置 を接触還元脱離型置換基で置換したミ オイノ シ トール 誘導体にリ ン酸化剤を作用させしかるのち接触還元す る こ とを特徴とする ミ オイノ シ 卜一ル誘導体の製造 法。
17. 2, 3, 6-位、 1，3,6-位または 2, 5，6-位に 3つの接触 還元脱離型置換基をもしく は 2,6-位に 2つの接触還元 脱離型置換基を含むミ オイノ シ 卜一ルにリ ン酸化剤を 作用させ、 得られる リ ン酸化ミ オイノ シ トール誘導体 を接触還元して 1 ,4, 5 -ト リ ホスホ、 2,4,5 -ト リ ホス ホ、 1,3，4-ト リホスホまたは 1,3，4,5-テ ト ラホスホミ ォイノ シ トールを製造する請求の範囲第 16項記載のミ ォイノ シ トール誘導体の製法。
18. 1，2位にブリ ッ ジ型保護基をもち、 3, 6位に接触 還元で除去できる保護基を有する ミ オイノ シ トール及 又はその鏡像体の混合物の 4, 5位を置換した後、 1,2 位のプリ ツ ジ型保護基を除去したのち、 し 2位に異る 置換基を入れ、 ついで 1,4, 5位の置換基を除去したの ち 1，4，5位をリ ン酸化し、 ついで 2,3，6位の保護基を 除去して 1 ,4, 5 -ト リホスホミ オイノ シ トールを製造す る請求の範囲第 17項記載のミオイノ シ トール誘導体の 製法。 （ こ こ にブリ ッ ジ型保護基と は、 =CR12R13、 = CR12 OR13, =SiR12R13 -SiR12 R13 OSiR12 R13 - 、 = BR12、 =SnR12 R13 、 （R12、 R13 はアルキル基、 ァラ ルキル基、 ァリール基を表し R12 と R13 の両端が結合 している場合も含む） である。 ）
19. 3，6-ジ- (接触還元脱離基置換） -4, 5-ビス （ジ置換 ホスホ） - ミ オイノ シ トールの 1 位をリ ン酸化しつい で還元するこ とを特徴とする 1,4, 5 -卜 リ ホスホミ オイ ノ シ トールの製法。
20. テ ト ラべンジルビ口ホスフェー ト でイ ノ シ ト一ル をリ ン酸化しついで接触還元するこ とを特徴とする ミ ォイノ シ トール誘導体の製法。
21. 3価のリ ン化合物によ り イノ シ トール類をリ ン酸 ィ匕し、 ついで リ ン酸化イノ シ トール類をべンジル基で エステル化し更にエステル化ミ オイノ シ トールを酸化 する こ とを特徴とする ミ ォィ ノ シ ト一ル誘導体の製 法。
22. メ ン ト キシァセチル化合物でミ オイノ シ トールを 光学分割する こ とを特徴とする光学活性ミ オイ ノ シ 卜ール誘導体の製法。
23. イジ トール誘導体を還化するこ とを特徴とする ミ オイノ シ トール誘導体の製法。
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