CZ293533B6 - Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům - Google Patents

Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům Download PDF

Info

Publication number
CZ293533B6
CZ293533B6 CZ2001529A CZ2001529A CZ293533B6 CZ 293533 B6 CZ293533 B6 CZ 293533B6 CZ 2001529 A CZ2001529 A CZ 2001529A CZ 2001529 A CZ2001529 A CZ 2001529A CZ 293533 B6 CZ293533 B6 CZ 293533B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
diol
tetrahydropyranyl
mol
compounds
Prior art date
Application number
CZ2001529A
Other languages
English (en)
Inventor
Holýáantonínárndr@Csc
Dvořákovááhanaáing@Ácsc
Declercqáerikádesireáaliceáprof@Źádr
Balzariniájanámarieáreneádr
Original Assignee
Ústaváorganickéáchemieáaábiochemie
Regaástichtingáv@Z@W
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústaváorganickéáchemieáaábiochemie, Regaástichtingáv@Z@W filed Critical Ústaváorganickéáchemieáaábiochemie
Publication of CZ293533B6 publication Critical patent/CZ293533B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6521—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

@O@Tetrahydropyranyl@�@Lv@propan@�Ź@diol vzorce XI a @tetrahydropyranyl@�@O@benzylpropan@�Ź@diol vzorce XII jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě acyklických analogů nukleotidůŹ zejména k přípravě enantiomerních nukleotidů s účinkem proti retrovirůmŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, jež jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě acyklických analogů nukleotidů, zejména enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům.
Stav techniky
V terapii virových onemocnění je velká potřeba vývoje nových protivirových látek. Především léčení onemocnění způsobených retroviry patří mezi nejobtížnější problémy dnešní medicíny. Ačkoliv mnohé již registrované nebo dosud studované protivirové látky již mohou účinně léčit, zeslabovat příznaky nebo podstatně prodlužovat délku mezi rekurencemi u některých chronických virových onemocnění, nic podobného nebylo dosud dosaženo v nemocích vyvolaných retroviry, například AIDS. V těchto případech nebylo dosud dosaženo žádoucí selektivity protivirového účinku, která je důležitým parametrem při hodnocení virostatik.
Většina látek, které jsou klinicky použitelné v protivirové terapii, jsou nukleosidy, modifikované v purinové nebo pyrimidinové bázi, případně v cukerném zbytku. Takové látky obvykle působí v procesech, které souvisejí se syntézou virových nukleových kyselin. Jejich působení je závislé na fosforylaci a následné transformaci na trifosfáty. Častým problémem při účinném použití takových sloučenin je nepřítomnost vhodného fosforylujícího enzymu v hostitelské buňce nebo existence virových kmenů, které nemají specifickou fosfoiylační aktivitu. Ačkoli enzymaticky rezistentní nukleotidové analogy se mohou zdát zvláště užitečnými potenciálními virostatiky, jejich polární charakter a nepřítomnost příslušných receptorů na buněčné membráně omezují účinnost vstupu těchto analogů do buněk.
Tuto nevýhodu se zdají překonávat acyklické nukleotidové analogy, obsahující alifatický řetězec s hydroxylovými funkcemi místo cukerné složky nukleosidu. Například fosfáty nebo deriváty fosfonových kyselin odvozené od protivirového acyklického nukleosidu gancicloviru (Cytovene) mají mít protivirovou aktivitu (Reist a d. v „Nucleotide Analogs as Antiviral Agents“, ACS Symposium Series, No. 401, str. 17-34 [1989]; Tolman, ibid., str. 35-50; Prisbe et al, J. Med. Chem. (1986), 29: 671).
Několik typů takových dříve známých sloučenin znázorňuje následující obecný vzorec:
B-CH2CH-OCH2P(O)(OH)2
I
R (1) R = CH2OH (2) R = H (3) R = CH
Jinou skupinou protivirových látek, u nichž je protivirový účinek méně přísně omezen charakterem heterocyklické báze, jsou deriváty, v nichž je zbytek fosfonové kyseliny vázán prostřednictvím methylenové skupiny na hydroxylovou skupinu alifatického řetězce, nahrazujícího cukernou část molekuly. Příkladem takových sloučenin jsou HPMP-deriváty (1) zveřejněné v anglické patentové přihlášce č. 2 134 907 a československé patentové přihlášce PV 3017-85 (CZ 263 951) publikované 30. ΧΠ. 1986 jako EP 206 459 (Holý a d.). Takové sloučeniny působí výlučně proti DNA virům, jak je uvedeno v De Clercq a d., Nátuře (1986) 323:464-467 a přehledně v Holý a d., Antiviral Res. (1990) 13; 295.
Podobným typem látek jsou PME-deriváty (2), zveřejněné poprvé v evropské patentové přihlášce EP 206 459 (Holý et al) a popsané podrobně v De Clercq et al, Antiviral Res. 1987, 8 261
-1 CZ 293533 B6 a v Holý et al v Collection Czech. Chem. Commun. 1987, 52, 2801; ibid 1989, 54, 2190). Tyto látky působí jak proti DNA-virům, tak i proti retrovirům, včetně HIV-1 a HIV-2. Adeninový derivát, PMEA, má vynikající účinek proti viru Moloneyho sarkomu u myší, proti viru imunodefícience opic a viru imunodefícience koček (Balzarini et al, AIDS 1991, 5, 21; Egberin et al.,
Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1990, 87. 3087).
Rozsáhlý výzkum závislosti struktury a biologického účinku, který se soustředil na modifikaci postranního řetězce (popsán například v Nucleotide Analogs as Antiviral Agents, ACS Symposium Series No. 401 (1989), str. 51 a d.) neodkryl další podstatně aktivní látky. Náhrada hydroxylové funkce atomem fluoru poskytla FPMP-deriváty (3), které, kromě jisté aktivity vůči DNA virům, mají podstatný účinek na HIV-1, HIV-2 a virus sarkomu myší (jak uvádí Holý et al, patentová přihláška PV 1990-2047 (CZ 285 420) a Balzarini et al, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1991,88,4961).
Racemické směsi 9-(2-fosfonomethoxypropyl)adeninu (PMPA) a guaninu (PMPG) byly také připraveny (viz Holý et al., evropská patentová přihláška EP 0 206 459 (PMPA) a Holý et al, Collection Czech. Chem. Commun. 1988, 53. 2753 (PMPA) nebo EP 269 947) (PMPG)). Adeninový derivát (PMPA) neměl význačný protiherpetický účinek, zatímco aktivita guaninového derivátu (PMPG) souvisela s (nebo byla způsobena) jeho podstatnou cytotoxicitou. Klinické formy použití PMPG a jeho příbuzného derivátu, 9-(3-hydroxy-2-fosfonomethoxypropyl)guaninu (HPMPG) jsou uvedeny v EP přihlášce č. 452 935. Malý rozdíl mezi (S) a (7?)-enantiomery byl zjištěn u jejich účinku na DNA viry. Nelze předpovědět, zda takováto závislost protivirového účinku na absolutní konfiguraci může být rozšířena na PMP-deriváty jiných heterocyklických bází než guaninu.
Nic v uvedených odkazech ani jejich kombinacích nedovoluje předpovědět, zda jednotlivé enantiomery, které jsou předmětem zveřejněné přihlášky vynálezu 1995-272, vůbec budou mít účinek proti retrovirům, ani jaká bude případná preference jednoho zobou enantiomerů takových sloučenin.
Byly připraveny oddělené enantiomemí formy ŤV-(2-fosfonomethoxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových bází obecného strukturního vzorce I ♦
B-CH2CH-CH3
I
OCH2P(OXOR)2 (I), které mají užitečný a neočekávaný specifický účinek proti retrovirům a jsou předmětem přihlášky vynálezu PV 1995-272. Tyto sloučeniny jsou dále znázorněny obecnými vzorci IA a IB, při čemž IA představuje (R)-enantiomer, kdežto IB představuje (S)-enantiomer:
-2CZ 293533 B6
CH2B
I
H-C-OCH2P(O)(OR)2
I (IA)
GH3
GH^B
I (RO)2P(O)CH2O-C-H (IB) l
ch3
Ve vzorcích IA a IB je B zbytek purinové nebo pyrimidinové báze jiné než guanin nebo jejího aza a/nebo deaza analogu a R je nezávisle H, alkyl s 1-6 C atomy, aryl s 6-10 C atomy nebo aralkylskupina, kde alkyl má 1-6 C atomů a aryl má 6-10 C atomů.
V použitém smyslu znamená „purin“ substituované nebo nesubstituované zbytky následující obecné struktury (volné valence ani atomy vodíku nejsou uvedeny:
a pyrimidin se vztahuje k substituovaným či nesubstituovaným zbytkům obecného vzorce 3 5
A J 6
U aza analogů je nejméně jeden uhlíkový atom v uvedených vzorcích nahrazen atomem dusíku, u deaza analogů je nejméně jeden z atomů dusíku v uvedených vzorcích nahrazen atomem uhlíku.
Na jedné straně se předmět výše uvedeného vynálezu týká látek obsahujících příslušnou sloučeninu vzorce IA nedoprovázenou podstatným množstvím příslušné sloučeniny vzorce IB a naopak látek obsahujících příslušnou sloučeninu vzorce IB nedoprovázenou podstatným množstvím příslušné sloučeniny vzorce IA.
-3CZ 293533 B6 „Podstatným množsvím“ se míní méně než asi 5 molámích %, přednostně méně než 2 molámí %, ještě přednostněji méně než 1 molámí % či nedetekovatelné množství. „Příslušnou sloučeninou“ se myslí enantiomer uvedené sloučeniny.
Na druhé straně je předmětem výše uvedeného vynálezu příprava takových látek, jejich převedení na farmaceutické preparáty s protivirovým účinkem, a použití takových preparátů k léčení retrovirových infekcí.
Meziprodukty při syntéze uvedených látek strukturního vzorce I, IA a IB jsou dosud neznámé nové sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce XI a XH, užitečné jako meziprodukty k přípravě enantiomemích analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům obecného vzorce IA a IB výše uvedeného významu.
Podstatou vynálezu je 2-0-tetrahydropyranyl-l-LvO-propan-l,2-diol vzorce XI *
o.
kde LvO znamená p-toluensulfonáto, trifluormethansulfonáto, methansulfonátu nebo jinou skupinu schopnou působit jako odstupující skupina, jako obohacený či resolvovaný enantiomer.
Dále je předmětem vynálezu 2-CMetrahydropyranyl-l-LvO-propan-l,2-diol vzorce XI, kde LvO jep-toluensulfonát, jako obohacený nebo resolvovaný (S)-enantiomer.
Předmětem vynálezu je dále 2-O-tetrahydropyranyl-l-O-benzylpropan-l,2-diol vzorce ΧΠ ,0 .0
jako obohacený nebo resolvovaný (7?)-enantiomer.
Ve sloučeninách podle předmětného vynálezu Lv znamená halogen, p-toluensulfonát, trifluormethansulfonát, methansulfonát nebo jinou skupinu schopnou působit jako odstupující skupina.
-4CZ 293533 B6
Tak jako ve výše uvedené přihlášce vynálezu i v předložené přihlášce má „halogen“ význam F, Cl, Br nebo I; alkyl znamená lineární nebo rozvětvený nasycený řetězec zbytku uhlovodíku, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je methyl, ethyl, 2-propyl, n-pentyl, neopentyl a podobně; alkylthio je skupina-SR, kde Rje alkyl shora vedeného významu; aralkyl nebo heteroaryl 5 je skupina vzorce -R-Ar, kde -R-je alkylenový protějšek výše definované alkylskupiny, Ar je substituovaná (hydroxy, halo, amino, sulfonyl, karbonyl nebo alkyl (C1-C3) substituovaný hydroxy, halo, amino, sulfonyl nebo karbonylskupinou) nebo nesubstituovaná aromatická skupina s 6-10 atomy uhlíku a případně heteroatomem ze skupiny kyslíku a dusíku, tedy fenyl, naftyl, chinolyl nebo benzyl.
Metody přípravy
Antivirové látky obecného vzorce I, IA a IB lze připravit cestou ze sloučenin podle předloženého vynálezu, jak je uvedeno v reakčním schématu 1, ze snadno dostupného chirálního meziproduktu 15 vzorce X odvozeného od enantiomemího esteru kyseliny mléčné.
Schéma 1 je následující:
-5CZ 293533 B6
^^CHzOCHsCeHs
Stupeň 4 b
OGHjPíOXORfe (XV)
Stupeň 5b
Stupně
I, IA nebo IB
Stupně
CHgx . XřbOTs ] (XVH) ©GřWWORk
V tomto schématu má B stejný význam jako uvedeno výše a B' je jeho vhodně chráněná forma;
znak * nad chirálním centrem znamená resolvovanou enantiomemí formu a Lv má výše uvedený význam.
-6CZ 293533 B6
Žádaný enantiomer 2-CMetrahydropyranyl-l,2-propandiolu vzorce X se převede ve stupni 1 a na odpovídající 1-O-p-toluensulfonylester vzorce XI (Lv =p-toluensulfonát) za obvyklých podmínek této reakce, tj. například reakcí s p-toluensulfonylchloridem v pyridinu. Tosylskupina je preferována, avšak i další standardní odstupující skupiny, jako jsou mesylát, triflát nebo halogenderivát mohou být rovněž použity.
Chráněný meziprodukt vzorce XL (Lv = p-toluensulfonát), izolovaný buď přímou krystalizací nebo chromatografií na silikagelu, je směsí diastereomerů, která dává komplexní NMR-spektra.
Detaily konverze sloučeniny vzorce XI na sloučeniny vzorce I, IA a IB nejsou již předmětem této přihlášky a jsou uvedeny v přihlášce PV 1995-272.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce I, IA a IB připraveny přes sloučeniny vzorce ΧΠ, XHI, XIV, XV, XVI a XVII, jak je uvedeno ve schématu lb.
V reakčním schématu lb se stejně jako v reakčním schématu ía vychází při přípravě žádaného resolvovaného enantiomeru vzorce XVII z 2-0-(2-tetrahydropyranyl)-l,2-propandiolu vzorce X. Resolvovaná forma sloučeniny X poskytuje ve stupni lb benzylací za obvyklých podmínek, například reakcí s benzylbromidem v přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu benzylether vzorce ΧΠ, který se poté transformuje ve stupni 2b kyselou hydrolýzou na resolvovaný enantiomer l-benzyloxy-2-propanolu vzorce ΧΙΠ. Každý zobou enantiomerů tohoto vzorce (v obou případech olej destilovatelný ve vakuu) poskytuje ve stupni 3b chlormethylační reakcí působením 1,3,5-trioxanu nebo paraformaldehydu a plynného chlorovodíku meziprodukt chlormethylether obecného vzorce XIV, který se bez čištění převede ve stupni 4b na diester fosfonátu vzorce XV zahřátím s tris(izopropyl)fosfítem za současného oddestilování vznikajícího 2-propylchloridu. Ačkoliv vzniklý fosfonát obecného vzorce XV je destilovatelný ve vysokém vakuu, mohl by takový proces vést k racemizaci. Proto se částečně vyčištěné meziprodukty této reakce hydrogenolyzují ve stupni 5b za standardních podmínek, jako je hydrogenace v methanolovém roztoku vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru (palladium na uhlí) a vzniklé diestery vzorce XVI se v následující reakci (stupeň 6b) převedou působením tosylchloridu v pyridinu na tosylderiváty vzorce XVII.
Popsaný reakční sled X -> XVII je šestistupňový, ale nevyžaduje čištění meziproduktů. Všechny stupně probíhají s vysokou konverzí, takže konečný výtěžek přesahuje 40 %. 2-Propylestery fosfonátu vzorce XVII jsou preferovány, ale ke stejnému účelu mohou být použity i látky vzorce XVII s jinými esterovými skupinami, jako jsou methyl, ethyl, benzyl, nebo cyklické estery. Také tosylskupina v látkách vzorce XVII může být nahrazena jinými vhodnými odstupujícími skupinami, jako jsou například mesyl, triflyl, p-nitrofenylsulfonylskupina, atd.
Je skutečností, že meziprodukty, jež tvoří jednotlivé cesty schématu 1, jsou nové sloučeniny a předmětná přihláška zahrnuje sloučeniny vzorce XI, ΧΠ, XIV, XV, XVI a XVII.
Výhodou postupů podle schématu la a lb je využití výchozích surovin vzorce X, které jsou snadno dostupné v obou opticky čistých formách. Reakční sekvence k přípravě těchto chirálních synthonů vzorce X je popsána ve schématu 2.
(VII) (IX) (X)
Klíčový stupeň každé asymetrické syntézy závisí na dostupnosti opticky čistých chirálních výchozích látek. Metoda použitá v předmětném vynálezu využívá komerčně dostupných (např. Měrek) enantiomerů esterů mléčných kyseliny vzorce VIH. Hydroxylová skupina těchto esterů se nejprve chrání zavedením 2-tetrahydropyranylové skupiny; tato reakce se provede bez rozpouštědla přímou adicí 3,4—dihydro-2/7-pyránu v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Estery vzorce IX se získají fřakcionací ve vakuu. Tyto meziprodukty se redukují hydridem lithnohlinitým v etheru nebo bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem v etheru nebo jiném inertním rozpouštědle na látky vzorce X.
Všechny body tání byly stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány. Roztoky byly odpařovány při 40 °C/2 kPa, není-li uvedeno jinak. Tenkovrstvá chromatografie (TLC) byla provedena na destičkách silikagelu s fluorescenčním indikátorem, detekce v UV-světle. Charakteristiky spekter nukleární magnetické rezonance (NMR-spektra) jsou uváděny v hodnotách chemického posunu (δ) vyjádřených v ppm vůči tetramethylsilanu (TMS) jako referenčnímu standardu. Multiplicita signálů je uvedena jako singlet (s), dublet (d), dublet dubletů (dd), multiplet (m), triplet (t) nebo kvartet (q); ostatní použité zkratky jsou br (široký signál), arom. (aromatické protony), cU-DMSO (hexadeuteriodimethylsulfoxid), D2O (deuteriumoxid), NaOD (deuteroxid sodný) a CDC13 (deuteriochloroform). Ostatní zkratky jsou konvenční.
Následující příklady slouží k osvětlení, aniž by rozsah vynálezu jakkoli omezovaly.
Příklady provedení
Příklad 1 (7?)-2-O-Tetrahydropyranyl-l-CL-p-toluensulfonylpropan-l,2-diol.
Ke směsi izobutyl-(2?)-laktátu (73 g, 0,5 mol, Měrek) a 3,4—dihydro-2/f-pyránu (70 g, 0,83 mol, Měrek) se přidá 5M roztok chlorovodíku v dimethylformamidu (4 ml) a nechá stát přes noc při teplotě místnosti v 250ml baňce s kulatým dnem opatřené chlorkalciovým uzávěrem. Přidá se oxid stříbrný nebo kyselý uhličitan sodný (15 g), směs se míchá 2 hodiny na magnetickém míchadle a pak zfíltruje. Produkt se izoluje destilací (13 Pa, t.v. 94-96 °C), která poskytne izobutyl-2-Č>-tetrahydropyranyl-(R)-laktát (102,5 g, 89 %) jako bezbarvý olej.
tříhrdlá baňka s kulatým dnem se vysuší v sušárně a opatří zpětným chladičem s chlorkalciovým ochranným uzávěrem, 250ml kapačkou a magnetickým míchadlem. Poté se naplní suspenzí lithiumaluminiumhydridu (15,8 g, 0,415 mol) v etheru (500 ml, destilovaného s oxidem fosforečným) a umístí do ledové lázně. Roztok izobutyl-2-O-tetrahydropyranyl-(R)-laktátu se
-8CZ 293533 B6 za míchání přikapává takovou rychlostí, aby směs byla neustále v mírném refluxu (přibližně 30 min). Odstraní se chladicí lázeň a směs se míchá za refluxu další 3 hodiny s použitím vnějšího zahřívání. Poté se opět ochladí v ledové lázni a během 20 minut se přidá ethylacetát (75 ml), následovaný vodou (15 ml) a 4M NaOH (15 ml). Výsledná směs se odsaje přes vrstvu Celitu 521 5 (Janssen), která se pak promyje chloroformem (500 ml). Spojené filtráty se za vakua odpaří, odparek se znovu rozpustí v etheru (300 ml) a přidá se bezvodý síran hořečnatý (50 g). Po stání přes noc při teplotě místnosti se směs za sníženého tlaku zfiltruje, promyje etherem (200 ml) a filtrát se za vakua zbaví rozpouštědla. Zbývající olej poskytne destilací (13 Pa, 75-76 °C) 2-Otetrahydropyranyl-(7?)-propan-l,2-diol (67,5 g, 0,422 mol, 95 %) jako bezbarvý olej.
'
Roztok 2-CMetrahydropyranyl-(7?)-propan-l,2-diolu (67,2 g, 0,42 mol) v pyridinu (600 ml) se umístí do 21 baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem a 500ml kapačkou s bočním hrdlem opatřeným chlorkalciovým uzávěrem. Přidá se 4-dimethylaminopyridin (2 g), baňka se umístí do ledové chladicí lázně a za míchání se během 1 hodiny přidá roztok p-toluensulfonyl15 chloridu (91 g, 0,477 mol) v pyridinu (300 ml). Směs se míchá za chlazení ledem další 3 hodiny a pak ponechá stát přes noc v lednici při 4 °C. Ke směsi se přidá voda (20 ml) a po 1 hodinovém stání se za vakua oddestiluje pyridin (přibližně 300 ml). Zbytek se zředí ethylacetátem (2,5 1) a vytřepe vodou (300 ml). Po oddělení spodní vodné vrstvy se organická fáze promyje vodou (dvěma 300ml dávkami), za vakua odpaří a odparek se kodestiluje za vakua s toluenem (čtyřmi 2o 250ml dávkami). Zbývající jantarově zbarvený olej se čistí chromatografií na silikagelu (eluce chloroformem), která poskytne 122 g (0,39 mol, 93 %) (Jř)-2-0-tetrahydropyranyl-l-0-ptoluensulfonylpropan-l,2-diolu jako hustý bezbarvý olej, Rf 0,60 (TLC, chloroform).
Tento produkt lze skladovat při +4 °C několik měsíců bez zřejmého rozkladu.
Pro C15H22OS (314,4) vypočteno: C: 57,30; H: 7,05; S: 10,20. nalezeno: C: 57,15; H: 7,22;
S: 10,52.
Příklad 2 (S)-2-O-Tetrahydropyranyl-l-C)-Jp-toluensulfonylpropan-l,2-diol.
Směs ethyl-L-(-)laktátu (59 g, 0,5 mol, Měrek) a 3,4-dihydro-277-pyranu (70 g, 0,83 mol) se 35 nechá reagovat a dále zpracuje tak, jako je popsáno v příkladu 1, což po destilaci (2 kPa, 102-104 °C) poskytne ethyl-2-O-tetrahydropyranyl-(S)-laktát (98 g, 0,485 mol, 97 %) jako bezbarvý olej.
Tento materiál (91 g, 0,45 mol) se nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem jako je popsáno 40 v příkladu 1, což po destilaci (13 Pa, 72-75 °C) poskytne 2-C>-tetrahydropyranyl-(iS)-propan1,2-diol (67,7 g, 0,423 mol, 94 %) jako bezbarvý olej.
2-0-Tetrahydropyranyl-(5)-propan-l,2-diol (67,2 g, 0,42 mol) se za podmínek popsaných v příkladu 1 převede na (5}-2-CMetrahydropyranyl-l-O-y?-toluensulfonylpropan-l,2-diol.
Chromatografické čištění na silikagelu (eluce chloroformem) poskytne produkt (121 g, 0,386 mol, 92 %) jako hustý bezbarvý olej, chromatograficky (TLC, Rf 0,60 v chloroformu) homogenní. Pro C15H22O5S (314,4) vypočteno: C: 57,30; H: 7,05; S: 10,20. nalezeno: C: 57,50; H: 7,33; S: 9,95.
-9CZ 293533 B6
Příklad 3 (ó)-2-(Di(2-propyl)fosfonylmethoxy)-l-(p-toluensulfonyloxy)propan.
Ksuspenzi hydridu sodného (17,2 g, 60% disperze voleji, 0,43 mol) vdimethylformamidu (400 ml) umístěné v 11 baňce s kulatým dnem s kapačkou a chlorkalciovým ochranným uzávěrem se za míchání a chlazení ledem přikape během 30 minut (S)-2-CMetrahydropyranyl-l,2-propandiol (69,2 g, 0,43 mol) (X). Suspenze se při 0 °C míchá další 1 hodinu a pak se při 0 °C přikape benzylbromid (51 ml, 0,43 mmol). Směs se míchá 4 hodiny při 0 °C a pak nechá stát 48 hodin při teplotě místnosti. Přidá se methanolický amoniak (30% roztok, 20 ml) a po 2 hodinách stání se rozpouštědlo za vakua odpaří. Přidá se ethylacetát (500 ml) a směs se promývá vodou (čtyřmi lOOml dávkami). Organická fáze se odpaří, čímž se získá (5)-2-O-tetrahy dropy raný 1-1-0benzylpropan-l,2-diol ve formě oleje. (ΧΠ)
Olej se přidá k 70% vodnému methanolu (400 ml) a míchá 4 hodiny za refluxu s 50 ml Dowexu 50X8 (kyselá forma). Horká směs se zfiltruje, promyje methanolem a filtrát odpaří ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v etheru (200 ml), promyje vodou (50 ml), vysuší a za vakua předestiluje. Výtěžek, 60,8 g (85 %, t.v. 100-105 °C/20 Pa) (5)-l-0-benzyl-l,2-propandiolu, [oc]D = -13,6° (c = 0,5, CHCI3). (ΧΙΠ)
Tato látka (0,37 mol) se míchá v 1,2-dichlorethanu (200 ml) s paraformaldehydem (20 g) a chloridem vápenatým (10 g) za současného zavádění suchého chlorovodíku 2 hodiny při 0 °C. Směs se za vakua odpaří, odparek kodestiluje s toluenem (třemi 50ml dávkami), čímž se získá (S)-2O-chloromethyl-l-O-benzylpropan-1 ,2-diol. (XTV)
Poté se přidá tri(2-propyl)fosfit (50 g). Směs se za míchání zahřívá na 110 °C a vyvíjející se těkavý podíl se oddestilovává. Jakmile ustane exotermní reakce, směs se zahřeje na 150 °C a oddestilují se poslední těkavé podíly při 140 °C/1 kPa. Výsledný materiál se zfiltruje přes kolonu (200 ml) oxidu hlinitého, eluce benzenem (0,5 1). Eluát se odpaří a odparek za vakua předestiluje, což poskytne (<S)-1 -benzy 1oxy-2-[di(2—propyl)fosfonylmethoxy]propan (44 g, 35 %, t.v. 125-130 °C/13 Pa. Pro CI7H29O5P (344,4) vypočteno: C: 59,28; H: 8,49; P: 9,01; nalezeno: C: 59,44; H: 8,28; P: 9,30. Hmotové spektrum: Mol. pík 345.1 (M+l). (XV)
Tento produkt (44 g, 0,128 mol) se v methanolu (400 ml) hydrogenuje přes noc s 10% palladiem na uhlí (1,5 g, Měrek) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,7 mol) za atmosférického tlaku. Směs se zfiltruje, filtrát zalkalizuje přídavkem triethylaminu a za vakua odpaří. Odparek se v etheru (200 ml) promyje vodou (dvěma 20ml dávkami), vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří, což poskytne (S)-2-(di(2-propyl)fosfonylmethyl)propan-l,2-diol (24,4 g, 75 %) jako bezbarvý olej. (XVI)
K tomuto zbytku (24,4 g, 96 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1 g) v pyridinu (200 ml) se při 0 °C za míchání přikapává roztok tosylchloridu (22 g, 0,115 mol) v pyridinu (100 ml) a směs se nechá stát přes noc při 0 °C. Přidá se voda (10 ml) a rozpouštědlo se za vakua odpaří přibližně na polovinu původního objemu. Přidá se ethylacetát (300 ml) a směs se postupně promývá vodou (lOOml dávkami), 1M HC1 (do kyselé reakce), vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Roztok se nakonec vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří na surový produkt, kteiý se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce chloroformem). (S)-2[Di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan se získá jako hustý nažloutlý olej, který se použije pro další preparace (28 g, 69 mmol). (XVII)
-10CZ 293533 B6
Příklad 4 (J?)-2-[Di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan
Syntéza se provede s (7f)-2-O-tetrahydropyranyl-l,2-propandiolem (42 g, 0,262 mol) (X) jako výchozí látkou v podstatě stejně jako je popsáno v příkladu 3. l-<7-Benzyl-(Á)-propan-l,2-diol (XH) se získá vakuovou destilací (33 g, 76 %, t.v. 98-102 °C/Pa). [a]D = -12,2° (c = 0,5, CHC13). Chlormethylace a reakce s tri(2-propyl)fosfitem poskytne surový diester kyseliny fosforečné (32 g), který se hydrogenuje v methanolu (300 ml) s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem (1 g) a kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml) přes noc. Meziprodukt poskytne po zpracování reakční směsi podle příkladu 3 (J?)-2-[di(2-propyl)fosfonylmethoxy]-l-p-toluensulfonyloxypropan (24 g, 59 mmol) (ΧΥΠ).

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-O-Tetrahydropyranyl-l-LvO-propan-l,2-diol vzorce XI
    LvOCH2—CH--CH3 .0^.0 (XI), kde LvO znamená yr-toluensulfonáto, trifluormethansulfonáto, methansulfonáto nebo jinou skupinu schopnou působit jako odstupující skupina, jako obohacený nebo resolvovaný enantiomer.
  2. 2. 2-0-Tetrahydropyranyl-l-LvO-propan-l,2-diol podle nároku 1 vzorce XI, kde LvO je skupinap-toluensulfonáto, jako obohacený nebo resolvovaný (Yj-enantiomer.
  3. 3. 2-0-Tetrahydropyranyl-l-0-benzylpropan-l,2-diol vzorce XII jako obohacený nebo resolvovaný (R)-enantiomer.
CZ2001529A 1992-08-05 1993-08-04 Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům CZ293533B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/925,610 US6057305A (en) 1992-08-05 1992-08-05 Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ293533B6 true CZ293533B6 (cs) 2004-05-12

Family

ID=25451994

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995272A CZ290797B6 (cs) 1992-08-05 1993-08-04 Enantiomerní analogy nukleotidů s účinkem proti retrovirům
CZ2001529A CZ293533B6 (cs) 1992-08-05 1993-08-04 Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995272A CZ290797B6 (cs) 1992-08-05 1993-08-04 Enantiomerní analogy nukleotidů s účinkem proti retrovirům

Country Status (12)

Country Link
US (3) US6057305A (cs)
EP (2) EP0654037B1 (cs)
JP (2) JP4083691B2 (cs)
AT (1) ATE179983T1 (cs)
CA (2) CA2574904C (cs)
CZ (2) CZ290797B6 (cs)
DE (1) DE69324923T2 (cs)
DK (1) DK0654037T3 (cs)
ES (1) ES2131116T3 (cs)
GR (1) GR3030754T3 (cs)
SG (1) SG47761A1 (cs)
WO (1) WO1994003467A2 (cs)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
CA2171868A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Petr Alexander Method for dosing therapeutic compounds
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
IT1270008B (it) * 1994-09-23 1997-04-16 Ist Superiore Sanita Derivati purinici ed 8-azapurinici atti al trattamento terapeutico dell'aids
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
CA2224710A1 (en) * 1995-06-15 1997-01-03 Naoko Inoue Phosphonate nucleotide derivatives
US6093816A (en) 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
DK0915894T3 (da) * 1996-07-26 2003-09-15 Gilead Sciences Inc Nukleotidanaloger
US5733788A (en) * 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
DK1243590T3 (da) * 1997-07-25 2005-07-25 Gilead Sciences Inc Nukleotid-analog sammensætning og syntesemetode
ATE305009T1 (de) * 1997-07-25 2005-10-15 Gilead Sciences Inc Nukleotid-analog zusamensetzung und synthese verfahren
WO1999008110A1 (en) 1997-08-08 1999-02-18 Newbiotics, Inc. Methods and compositions for overcoming resistance to biologic and chemotherapy
IL137164A0 (en) 1998-01-23 2001-07-24 Newbiotics Inc Enzyme catalyzed therapeutic agents
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
US6683061B1 (en) * 1999-07-22 2004-01-27 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
BR0012676A (pt) 1999-07-22 2003-07-01 Newbiotics Inc Métodos para tratamento de tumores resistentes a terapia
AU2583901A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
US20020119443A1 (en) 2000-07-21 2002-08-29 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US7138388B2 (en) 2001-01-19 2006-11-21 Celmed Oncology (Usa), Inc. Methods to treat autoimmune and inflammatory conditions
EP1406911B1 (en) 2001-06-29 2016-01-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6-[2-(phosphonomethoxy)alkoxy] pyrimidine derivatives having antiviral activity
WO2003028737A1 (en) * 2001-08-30 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon
US7388002B2 (en) * 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
PL374525A1 (en) * 2001-11-14 2005-10-31 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
DK1583542T3 (da) 2003-01-14 2008-09-22 Gilead Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi
NZ543864A (en) 2003-06-16 2009-10-30 Leuven K U Res & Dev Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
WO2005090370A1 (en) * 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
UA93354C2 (ru) * 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
EP1831225A2 (en) * 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
ES2401285T3 (es) 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Fármacos con el pulmón como diana
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
WO2006114065A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry A Cademy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to inhibit neoplasia
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
RU2008128424A (ru) * 2005-12-14 2010-01-20 Сипла Лимитед (In) Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы
WO2007114926A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
US20080261913A1 (en) * 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
US20080318904A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched tenofovir
GB2467670B (en) * 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
MX2010007419A (es) * 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
EP2252293B1 (en) * 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
TW201004632A (en) * 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) * 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN114010776A (zh) 2010-06-09 2022-02-08 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
CN103079561B (zh) 2010-06-11 2015-12-02 吉里德科学公司 用于预防hsv-2传播的局部用抗病毒制剂
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
WO2012079035A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Sigmapharm Laboratories, Llc Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs
ZA201103820B (en) 2010-12-13 2012-01-25 Laurus Labs Private Ltd Process for the preparation of tenofovir
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2012137227A2 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Laurus Labs Private Limited Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
NZ615939A (en) * 2011-05-10 2015-04-24 Aratana Therapeutics Nv Compounds for use in the treatment of feline retroviral infections
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
CN103917550B (zh) 2011-11-16 2016-08-24 劳拉斯实验室私人有限公司 用于制备替诺福韦的方法
EP3578563B1 (en) 2011-12-22 2021-04-14 Geron Corporation Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
SG10201800188SA (en) 2013-03-15 2018-02-27 Univ California Acyclic nucleoside phosphonate diesters
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN104230934B (zh) * 2013-06-08 2016-12-28 上海医药工业研究院 一种化合物及其制备方法和用途
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103641857B (zh) * 2013-12-20 2016-08-24 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种替诺福韦新晶型及其制备方法
TWI660965B (zh) 2014-01-15 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 泰諾福韋之固體形式
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN111808136B (zh) 2014-09-15 2024-06-11 加利福尼亚大学董事会 核苷酸类似物
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
EP3350191B9 (en) 2015-09-15 2021-12-22 The Regents of the University of California Nucleotide analogs
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
PT3706762T (pt) 2017-12-07 2024-12-05 Univ Emory N4-hidroxicitidina e derivados e utilizações antivirais relacionadas com os mesmos
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN115677774B (zh) * 2021-07-23 2025-04-22 上海医药工业研究院有限公司 膦酸酯衍生物及其制备方法和用途
KR20250052378A (ko) 2022-07-21 2025-04-18 안티바 바이오사이언시즈, 인크. Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB544419A (en) * 1940-01-08 1942-04-13 Union Special Machine Co Improvements in or relating to sewing machines
GB1544419A (en) * 1975-11-19 1979-04-19 Science Union & Cie Purines and pyrazolo-pyrimidines a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4221910A (en) * 1978-09-15 1980-09-09 Newport Pharmaceuticals International, Inc. 9-(Hydroxy alkyl)purines
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
IL72173A0 (en) * 1983-06-24 1984-10-31 Merck & Co Inc Guanine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4556727A (en) * 1984-07-18 1985-12-03 University Patents, Inc. Ferroelectric smectic liquid crystals
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
EP0264106B1 (en) * 1986-10-14 1994-03-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US5650510A (en) * 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
NZ222553A (en) * 1986-11-18 1991-07-26 Bristol Myers Co Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0292244B1 (en) * 1987-05-18 1993-08-11 Canon Kabushiki Kaisha Polymeric liquid crystal composition and liquid crystal device
JP2580205B2 (ja) * 1987-10-21 1997-02-12 チッソ株式会社 光学活性−２−ビフェニリルピリジン類
IE75342B1 (en) * 1987-12-25 1997-08-27 Daiichi Seiyaku Co Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU4376589A (en) * 1988-11-07 1990-05-10 Gist-Brocades N.V. Optically active benzoxazines and benzothiazines
DE3906357A1 (de) * 1989-03-01 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
PT97407B (pt) * 1990-04-20 1998-08-31 Rega Stichting Processo para a preparacao de (r)-9-{2-(fosfono-metoxi)-propil}-guanina
CZ285420B6 (cs) * 1990-04-24 1999-08-11 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití
CS387190A3 (en) * 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof
JP3116079B2 (ja) * 1990-08-10 2000-12-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリ アンド バイオケミストリ アカデミー オブ サイエンス オブ ザ チェコ リパブリック ヌクレオチドの新規な製法
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
AU697612B2 (en) * 1994-05-31 1998-10-15 Medivir Ab Post exposure prevention of HIV

Also Published As

Publication number Publication date
CA2574904A1 (en) 1994-02-17
EP0897917A1 (en) 1999-02-24
WO1994003467A2 (en) 1994-02-17
CA2141589C (en) 2007-04-17
SG47761A1 (en) 1998-04-17
US6479673B1 (en) 2002-11-12
EP0654037B1 (en) 1999-05-12
CA2574904C (en) 2009-06-16
GR3030754T3 (en) 1999-11-30
JP2004189750A (ja) 2004-07-08
HK1011998A1 (en) 1999-07-23
US6057305A (en) 2000-05-02
CZ290797B6 (cs) 2002-10-16
ES2131116T3 (es) 1999-07-16
JP4083691B2 (ja) 2008-04-30
DK0654037T3 (da) 1999-11-01
US6653296B1 (en) 2003-11-25
JP3561272B2 (ja) 2004-09-02
CA2141589A1 (en) 1994-02-17
EP0654037A1 (en) 1995-05-24
ATE179983T1 (de) 1999-05-15
JPH08503927A (ja) 1996-04-30
JP2008120820A (ja) 2008-05-29
DE69324923D1 (de) 1999-06-17
DE69324923T2 (de) 1999-11-25
CZ27295A3 (en) 1995-12-13
WO1994003467A3 (en) 1994-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293533B6 (cs) Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům
JPH0822866B2 (ja) プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体
CS233665B1 (en) Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
Yu et al. Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy) ethyl] guanine
CN102532199B (zh) 核苷类化合物之新型苄基胺基磷酸酯前药的结构与合成
Jindřich et al. Synthesis of N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)(FPMP) derivatives of heterocyclic bases
CZ84594A3 (en) Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted alkenyl and alkynyl derivatives of purine and pyrimidine
KR20040027452A (ko) (1-포스포노메톡시-2-알킬사이클로프로필)메틸뉴클레오사이드유도체의 (+)-트랜스 이성질체, 그의 입체이성질체의제조방법 및 항바이러스제로서의 용도
CS276072B6 (en) (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
AU2018253555B2 (en) Process for the preparation of 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihydroxy-3-hydroxymethyl-cyclopent-2-enyl)-1H-pyrimidin-2-one
Mullah et al. Photo-Arbuzov rearrangement route to acyclic nucleoside benzylphosphonates
Vrbková et al. Bifunctional acyclic nucleoside phosphonates: synthesis of chiral 9-{3-hydroxy [1, 4-bis (phosphonomethoxy)] butan-2-yl} derivatives of purines
EP1210347B1 (en) Carbocyclic nucleosides and process for obtaining such
KR900002709B1 (ko) 푸린-9-일알킬렌옥시메틸 포스폰산의 합성방법
KR20100051095A (ko) π-알릴 전이금속 착화합물 형성을 통한 합성 뉴클레오사이드의 제조
CZ284678B6 (cs) Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití
KR20070085075A (ko) 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 제조방법
JPH0920776A (ja) 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法及びその誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤
JP3561272B6 (ja) 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ
Kim et al. Efficient Synthesis of Novel 4'-Trifluoromethyl-5'-norcarbocyclic Purine Phosphonic Acid Analogs by Using the Ruppert-Prakash Reaction.
EP1727814B1 (en) Nucleoside analogues with antiviral activity
US20250115629A1 (en) Chiral synthons for the synthesis of chiral phosphorothioates
Liu et al. Synthesis and some properties of 4'-phenyl-5'-norcarbocyclic adenosine phosphonic acid analogues
Romeo et al. Phosphonated nucleoside analogues
Kwak et al. Synthesis and antiviral activity of novel C-methyl branched cyclopropyl nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20130804