WO1991006284A1 - Pharmazeutische präparate - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical preparations which are characterized by a content of anti-drug substances encapsulated in liposomes. These preparations are preferably prepared in the form of a lotion, a gel or an ointment and are used in particular for the topical treatment of androgen-dependent diseases.
  • the preparations according to the invention can contain both antia ⁇ drogenically active steroids and nonsteroids with antiandrogenic activity.
  • Suitable non-steroids are, for example, cimetidine or ketoconazole.
  • Suitable steroids include spironolactone, chloromadinone acetate or 5 ⁇ -eductase inhibitors, such as 1-diethyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5 ⁇ -androstane-17ß-carbo ⁇ amide, the (5 ⁇ , 20R) -4- Diaza-21-hydroxy-20-methyl-pregnan-3-one or das (4R.-5, 10-seco-19-Norpregna-4, 5-dien-3, 10,20-tri ⁇ n.
  • Particularly suitable antiandrogenic steroids are those which are described in US Pat. Nos. 3,234,093, 4,344,941, 4,456, 620, 4,558,041, 4,565,600 and 4,673,673
  • the antiandrogenic active substances and liposome-forming substances can be dissolved in an organic solvent, the solution introduced into an aqueous phase and, if necessary, the solvent removed by distillation after homogenization. Usually 5 to 100 times the amount by weight of liposome-forming substance per g of active ingredient is used.
  • Suitable liposome-forming substances are, in particular, phospholipids such as the sphingoyeline, the plasmalogens, the phosphatidylcholines, the phosphatidylethanolamines, the phosphatidylserines, the phosphatidylinosites and the cardiolipins or else mixtures of these lipids (Dr. Otto-Albert Neumüller: Römpps Chemical Lexicon; Franck'sche Verlags Stuttgart, Stuttgart (DE) 2665, 3159, 3920 and 4045) and mixtures of these phospholipids with cholesterol and / or charge carriers such as, for example, stearylamine, stearic acid or dicetyl phosphate.
  • phospholipids such as the sphingoyeline, the plasmalogens, the phosphatidylcholines, the phosphatidylethanolamines, the phosphatidylserines, the phosphatidylinosites and the cardiolipin
  • phospholipid or mixture based on the aqueous phase preferably 0.1 to 40 percent by weight and in particular 1 to 20 percent by weight phospholipid or mixture based on the aqueous phase is used. Suitable mixtures contain up to 60 percent by weight of cholesterol and up to 15 percent by weight of charge carriers. Methanol, ethanol, isopropanol, diethyl ether, acetone, chloroform and mixtures of these solvents are preferably used as solvents for the phospholipids or mixtures and active ingredients.
  • the process is expediently carried out under an inert gas atmosphere, such as nitrogen or argon, and the aqueous liposome solution obtained is stabilized by adding anti-oxidants, such as sodium ascorbate, tocopherol or sodium bisulfite.
  • anti-oxidants such as sodium ascorbate, tocopherol or sodium bisulfite.
  • aqueous liposome solutions can also contain additional auxiliaries, such as bactericides, preservatives, buffer substances or also active ingredients, in order to produce combi preparations.
  • additional auxiliaries such as bactericides, preservatives, buffer substances or also active ingredients, in order to produce combi preparations.
  • Combination preparations of this type are, for example, those which additionally contain corticoids (such as, for example, hydrocortisone, fluocortzolone, diflucortolone, methylprednisolone and their esters such as methylprednisolino aconponate).
  • the encapsulation of the antiandrogenic active ingredients in liposomes can be carried out under the same conditions as the previously known methods of this type (pharmacy in our time. 11. 1982, 97-108, Pure Appl. Che., St. 1981, 2241-2254).
  • the process for encapsulating the antiandrogenic active substances is suitable both for the production of multilamellar liposomes and for the production of unilamellar liposomes.
  • the active ingredient-containing liposoic suspensions shown in this way can, if required, be diluted with water and / or with thickeners such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, Aerosil® (manufacturer Degussa AG, DE-6000 Frankfurt) Carbopol® (BF Goodrich Chem., USA 44131 Cleveland / Ohio) etc are added to produce spreadable gels.
  • thickeners such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, Aerosil® (manufacturer Degussa AG, DE-6000 Frankfurt) Carbopol® (BF Goodrich Chem., USA 44131 Cleveland / Ohio) etc are added to produce spreadable gels.
  • the optimal active ingredient concentration in the finished pharmaceutical preparations depends on the type of active ingredient and the galenical preparation and must be determined in individual cases by means of the usual preliminary tests. As a rule, it will be sufficient to use pharmaceutical preparations which use 0.001 to 1 mg and preferably 0.01 to 0.5 mg of anti-androgenic active ingredient per gram of the preparation.
  • the liposome suspension obtained contains liposomes with an average size of 93 nm.
  • the phosphatidylcholine content is 19.2 mg / ml
  • the encapsulated active ingredient content is 0.46 mg / ml.
  • PC E 100 manufactured by PC E 100 (manufacturer Lipoid KG, DE-Ludwigshafe ⁇ ) and 0.2 g cypro ⁇ terone acetate are dissolved in 100 ml diethyl ether. 50 ml of 0.015 M aqueous Tris-HCl buffer (pH 7.4) are added and the two-phase mixture is homogenized in a high-pressure homogenizer (Microfluidizer®, from the company)
  • the liposome suspension obtained contains liposomes with an average size of 250 nm.
  • the content of phosphatidylcholine is 48 mg / ml, the content of encapsulated active ingredient is 1.1 mg / ml. -6-
  • the liposome suspensions prepared according to Examples 1 and 2 are mixed with 0.18% p hydroxybenzyl methyl ester and 0.02 p hydroxybenzyl propyl ester and 2% hydroxyethyl cellulose and stirred for 5 minutes at 600 revolutions per minute and then briefly at 3000 revolutions per minute. The mixtures are then left to stand for 24 hours.
  • the preparations have a medium-soft consistency, the viscosity value is around 30,000 m Pa s.
  • the liposomes are still suspended in the aqueous phase. They are intact, but are mechanically immobilized by the bike-coherent system and thus advantageously separated from each other.
  • the liposome suspensions prepared according to Examples 1 and 2 are freeze-dried.
  • BHT 6-di-tert-butyl-4-methylphenol
  • Antioxidant contains that the active ingredient concentration in the finished ointment is 0.5 mg / g.
  • the liposome suspension obtained contains liposomes with an average size of 93 nm.
  • the phosphatidylcholine content is 19.2 mg / ml
  • the encapsulated active ingredient content is 0.46 mg / ml.

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Abstract

Es werden pharmazeutische Präparate beschrieben, die durch einen Gehalt an in Liposomen verkapselten antiandrogen wirksamen Substanzen gekennzeichnet sind. Diese Präparate dienen vorzugsweise zur topischen Behandlung androgenabhängiger Erkrankungen.

Description

-1-
Pharmazeutische Präparate
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche durch einen Ge¬ halt an in Liposomen verkapselten antiaπdrogen wirksamen Substanzen ge¬ kennzeichnet sind. Diese Präparate sind vorzugsweise in Form einer Lotion, eines Gels oder einer Salbe zubereitet und dienen insbesondere zur topischen Behandlung androgenabhängiger Erkrankungen.
Als Wirkstoffe können die erfindungsgemäßen Präparate sowohl antiaπdrogen wirksame Steroide als auch Nichtsteroide mit antiandrogener Wirksamkeit enthalten. Geeignete Nichtsteroide sind beispielsweise das Cimetidin oder das Ketoconazol. Geeignete Steroide sind unter anderem das Spironolacton, das Chlormadinonacetat oder 5α- eduktasehemmer, wie das 1-Diethyl-4- methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17ß-carboκamid, das (5α,20R)-4-Diaza-21- hydroxy-20-methyl-pregnan-3-on oder das (4R.-5, 10-seco-19-Norpregna-4 ,5- dien-3, 10,20-triσn. Besonders geeignete antiandrogen wirksame Steroide sind solche, die in den US-Patentschriften 3,234,093, 4,344,941, 4,456, 620, 4,558,041, 4,565,600 und 4,673,673 beschrieben sind. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden bislang solche pharmazeutischen Präparate hergestellt und untersucht, die als Wirkstoff Cyproteronacetat (=21-Acetoκ-6-chlor-1 ,2α-methylen-4,6-pregnadien-3, 20-dion) oder 17α- Propylmesterolon (=17ß-Hydroxy-1α-methyl-17α-n-propyl-5α-androstan-3-on) enthalten.
Es ist bekannt, daß man pharmazeutische Präparate, die antiandrogen wirk¬ same Substanzen enthalten, zur Behandlung andrσgenabhängiger Erkrankungen der Frau, wie zum Beispiel der Akne, der Seborrhoe, der androgenabhängigen Alopecie und des Hirsutismus verwendet. Die in der Bundesrepublik Deutsch¬ land zu diesem Zweck verwendeten handelsüblichen Präparate enthalten als anti-androgenen Wirkstoff Cyproteronacetat oder Chlormadinonacetat und werden oral appliziert. -2-
Wegen ihrer aπtiandrogenen Wirksamkeit dürfen derartige Präparate nicht zur Behandlung während der Schwangerschft oder zur Behandlung von Männern, die an aπdrogenabhängigen Erkrankungen, wie der Seborrhoe oder androgenab¬ hängiger Alopecie leiden, verwendet werden. In Hinblick auf diese Be¬ schränkung der Anwendbarkeit und die Nebenwirkungen der oral applizierten Präparate besteht ein Bedarf aπtiandrogene Wirkstoffe enthaltende Prä¬ parate bereitzustellen, die bei topischer Applikation eine gute Wirksam¬ keit entfalten.
Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise eine therapeutisch ausreichende und gleichmäßige Penetrationsgeschwindigkeit der aπtian¬ drogenen Wirkstoffe durch die Haut erzielt, wenn man dieselben in Lipo- somen verkapselt. So ist es möglich topisch applizierbare Präparate be¬ reitzustellen, die ihre Wirkung im wesentlichen an den peripheren Andro- genrezeptoren im Applikationsbereich entfalten. Systemische Nebenwirkungen werden hierdurch vermieden oder minimiert. Dadurch daß der Wirkstoff in den Liposomen konzentriert ist, ist es möglich, geringe Mengen an Wirk¬ stoff zu verwenden und trotzdem eine hohe Wirkstoffkonzeπtration am Wirk¬ ort zu erzielen. Erwähnenswert ist auch, daß die liposomal verkapselten aπtiandrogenen Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum abgegeben werden (substained release).
Zur Verkapselung der Wirkstoffe in Liposomen können Verfahren verwendet werden, die dem Fachmann an sich wohl bekannt sind. So kann man beispiels¬ weise die antiandrogenen Wirkstoffe und Liposomen bildende Substanzen in einem organischen Lösungsmittel lösen, die Lösung in eine wässrige Phase eintragen und gegebenenfalls nach Homogenisierung das Lösungsmittel destillativ entfernen. Üblicherweise werden die 5 bis 100 fache Gewichts¬ menge Liposomen bildende Substanz pro g Wirkstoff verwendet.
Geeignete Liposomen bildende Substanzen sind insbesondere Phσspholipide, wie die Sphingo yeline, die Plasmalogene, die Phosphatidylcholine, die Phosphatidylethaπolamine, die Phosphatidylserine, die Phosphatidylinosite und die Cardiolipine oder auch Gemische dieser Lipide (Dr. Otto-Albert Neumüller: Römpps Chemie-Lexikon; Franck'sche Verlagshandlung, Stuttgart(DE) 2665. 3159, 3920 und 4045) und Gemische dieser Phospholipide mit Cholesterin und/oder Ladungsträgern wie zum Beispiel Stearylamin, Stearinsäure oder Dicetylphosphat. Hierbei werden vorzugsweise 0,1 bis 40 Gewichtsprozent und insbesondere 1 bis 20 Gewichtsprozent Phospholipid oder Gemisch be¬ zogen auf die die wässrige Phase verwendet. Geeignete Gemische enthalten etwa bis zu 60 Gewichtsprozent Cholesterin und bis zu 15 Gewichtsprozent Ladungsträger. Als Lösungsmittel für die Phospholipide oder Gemische und Wirkstoffe verwendet man vorzugsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Aceton, Chloroform und Gemische dieser Lösungsmittel.
Da die Lipide oxidationsempfindlich sind, wird das Verfahren zweckmäßiger- weise unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon durchge¬ führt und die erhaltenen wässrigen Liposomenlösung durch Zugabe von Aπti- oxidantien, wie Natriumascorbat, Tocopherol oder Natriumhydrogensulfit stabilisiert.
Ferner können die wässrigen Liposomenlösungen noch zusätzliche Hilfs¬ stoffe, wie Bactericide, Konservierungsmittel, Puffersubstaπzen oder auch Wirkstoffe enthalten, um Kσmbiπationspräparate herzustellen. Derartige Kombinationspräparate sind beispielsweise solche, die zusätzlich noch Kortikoide (wie zum Beispiel Hydrocortison, Fluocortzolon, Diflucortolon, Methylprednisolon und deren Ester wie das Methylprednisoloπaceponat) ent¬ halten.
Die Verkapselung der antiandrogenen Wirkstoffe in Liposomen kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie die vorbekannten Verfahren dieser Art (Pharmazie in unserer Zeit .11. 1982, 97-108, Pure Appl. Che . , Hl. 1981, 2241-2254). Das Verfahren zur Verkapselung der antiandrogenen Wirkstoffe eignet sich sowohl zur Herstellung multilamellarer Liposomen als auch zur Herstellung unilamellarer Liposomen.
Bei dem erfiπdungsgemäßen Verfahren ist es aber andererseits auch möglich, das Lösungsmittel nicht durch Destillation sondern mittels der bekannten Verfahren der transmembranen Destillation (Chem. Ing. Techn. _££, 1984, 514-521; J. of Membrane Sei., 11. 1988, 25-42; DE-A 33 12 359) und Perva- poratioπ (Swiss Chem. ±0., 1988, 45-51; ACS Symposium 281, 1985, 467-478; Chem. Iπg. Tech. . 1988, 590-603) zu entfernen.
Die so dargestellten wirkstoffhaltigen Liposo ensuspensionen können bei Bedarf mittels Wasser verdünnt und/oder mit Verdickungsmitteln, wie Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Aerosil® (Hersteller Degussa AG, DE-6000 Frankfurt) Carbopol® (B.F. Goodrich Chem., USA 44131 Cleveland/ Ohio) etc. versetzt werden um so streichfähige Gele herzustellen.
Andererseits ist es aber auch beispielsweise möglich, die Suspensionen mittels Gefriertrocknung zur Trockne einzuengen und den erhaltenen Rück¬ stand in eine Salbengrundlage oder eine Creme einzuarbeiten.
Die optimale Wirkstoffkonzentratioπ in den fertigen pharmazeutischen Prä¬ paraten ist von der Art des Wirkstoffs und der galenischen Zubereitung abhängig und muß im Einzelfalle mittels der üblichen Vorversuche ermittelt werden. In der Regel wird es ausreichend sein, wenn man pharmazeutische Präparate anwendet, die 0,001 bis 1 mg und vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg aπtiandrogenen Wirkstoff pro Gramm des Präparats verwendet.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
- 5-
Beispiel 1
(Filmmethode mit anschließender Hochdruck-Homogenisation.)
2,0 g PC S 100 (Hersteller Lipoid KG, DE-Ludwigshafen) , 0,2 g Cholesterin und 50 mg 17α-Propylmesterolon werden in 100 ml 95 Zigem Ethanol gelöst. Dann wird die Lösung in einem 500 ml Rundkolben am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, wobei sich ein Lipidfil an der Glaswand ausbildet. Dieser Lipidfilm wird mit 100 ml bidestilliertem Wasser abgelöst. An¬ schließend wird die erhaltene Liposomensuspension mit einem Hochdruck¬ homogenisator (Microfluidizer®, der Firma Microfluid, Corp., USA) bei 400 MPa und 25° C homogenisiert und durch ein Filter von 0,2μm filtriert.
Die erhaltene Liposomensuspension enthält Liposomen mit einer mittleren Größe von 93 nm. Der Gehalt an Phosphatidylcholin liegt bei 19,2 mg/ml, der Gehalt an verkapseltem Wirkstoff beträgt 0,46 mg/ml.
Beispiel 2
(Eine modifizierte reversed-phase-evaporation Methode.)
2,5 g PC E 100 (Hersteller Lipoid KG, DE-Ludwigshafeπ) und 0,2 g Cypro¬ teronacetat werden in 100 ml Diethylether gelöst. Dazu gibt man 50 ml 0,015 M wässrigen Tris-HCl Puffer (pH 7,4) und homogenisiert das Zwei¬ phasengemisch im Hochdruckhomogenisator (Microfluidizer®, der Firma
9Mikrofluid Corp., USA) bei 20 MPa und 25 C. Die entstandene Emulsion wird am Rotationsverdampfer bei 4000 Pa und 23.***- C vom Diethylether befreit und durch ein Filter von 0,45/m filtriert.
Die erhaltene Liposomensuspension enthält Liposomen mit einer mittleren Größe von 250 nm. Der Gehalt an Phosphatidylcholin liegt bei 48 mg/ml, der Gehalt an verkapseltem Wirkstoff beträgt 1,1 mg/ml. -6-
Beispiel 3 und 4
(Herstellung eines liposomalen Hydrogels)
Die gemäß Beispiel 1 und 2 hergestellten Liposomen-Suspensionen werden mit 0,18 % p Hydroxybenzylmethylester und 0,02 p Hydroxybenzylpropylester und 2 % Hydroxyethylzellulose versetzt und 5 Minuten mit 600 Umdrehungen pro Minute und dann kurzfristig mit 3000 Umdrehungen pro Minute gerührt. Dann läßt man die Mischungen 24 Stunden ruhen.
Die Zubereitungen haben eine mittelweiche Konsistenz, der Viskositätswert liegt bei etwa 30 000 m Pa s. In der Zubereitung sind die Liposomen weiterhin in der wässrigen Phase suspendiert. Sie sind intakt, durch das bikohaerente System aber mechanisch immobilisiert und somit vorteilhaft voneinander getrennt.
Beispiel 5 und 6
(Herstellung eines liposomalen Lipogels)
Die gemäß Beispiel 1 und 2 hergestellten Liposmen-Suspensiσnen werden gefriergetrocknet. Der getrocknete Liposomenkuchen wird mit einer Schlag¬ zeugmühle zerkleinert und das entstandene Pulver portionsweise mit soviel einer Salbengrundlage verrieben, die aus Vaseline besteht, welche 0,02 X 2, 6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol (=BHT) als Antioxidans enthält, daß die Wirkstoffkonzentration in der fertigen Salbe bei 0,5 mg/g liegt.
P?j.?pjel 7
(Herstellung eines Kombinatioπspräparates)
2,0 g PC S 100 (Hersteller Lipoid KG, DE-Ludwigshafen), 0,2 g Cholesterin und 50 mg 17v-Propylmesterolon und 25 mg Methylprednisolonacepσnat werden in 100 ml 95 Xigem Ethanol gelöst. Dann wird die Lösung in einem 500 ml Ruπdkolben am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, wobei sich ein Lipidfilm an der Glaswand ausbildet. Dieser Lipidfilm wird mit 100 ml bidestilliertem Wasser abgelöst. Anschließend wird die erhaltene Lipo¬ somensuspension mit einem Hochdruckhσmogenisatσr (Microfluidizer®, der Firma Microfluid, Corp., USA) bei 400 MPa und 25° C homogenisiert und durch ein Filter von 0,2μm filtriert.
Die erhaltene Liposomensuspension enthält Liposomen mit einer mittleren Größe von 93 nm. Der Gehalt an Phosphatidylcholin liegt bei 19,2 mg/ml, der Gehalt an verkapseltem Wirkstoff beträgt 0,46 mg/ml.

Claims

-8-Patentansprύche
1. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an in Lipo¬ somen verkapselten antiandrogen wirksamen Substanzen.
2. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 in Form einer Lotion, eines Gels oder einer Salbe.
3. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 und 2 zur topischeπ Behandlung androgenabhängiger Erkrankungen.
4. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 bis 3 gekennzeichnet durch einen Gehalt an in Liposomen verkapseltem Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat oder 17o_-Propylmesterolon.
5. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß sie als Wirkstoffe zusätzlich noch in Liposomen verkap¬ selte Kortikoide enthalten.
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