WO1991013079A1 - Derivative of glycolipid containing sialic acid - Google Patents

Description

シ ア ル酸含有糖脂質誘導体

(技術分野）

本発明 は、 肝臓、 脾臓等に代表 さ れ る 細網内皮系 に捕捉 さ れ に く く 、 生体内 での微小循環性を有 し血液中での薬物濃度を高 く 維持で き る 製剤、 例え ば リ ボ ソ ー ム な どの微粒子性薬物キ ヤ リ ァ 一 の構成成分 と し て有用 な シ ア ル酸含有糖脂質誘導体及び そ の製法並び に そ れを構成成分 と す る 微粒子性薬物キ ヤ リ ア一 に 関す る も のであ る 。

(背景技術）

生体に投与さ れた薬物を、 必要な組織 に必要な 時必要な量だ け伝達 し、 有効な薬物治療を行 う 薬物送達 シ ス テ ム （ ド ラ ッ グ デ リ ノく リ ー シ ス テ ム ） の研究が盛ん に行われて い る 。 現在 ま で 種々 の薬物キ ヤ リ ア 一が報告 さ れて お り 、 リ ボ ソ ー ム ゃ リ ピ ッ ドマ イ ク ロ ス フ ェ ア ー な どの微粒子性キ ャ リ ア ー も 注 目 さ れて い る 薬物キ ャ リ ア ー の一つ であ る 。 一般 に リ ボ ソ ー ム 等の微粒 子性キ ヤ リ ア 一 は血管内 に投与 さ れた場合、 肝臓や脾臓 に代表 さ れ る 細網内皮系 に捕捉 さ れやす い こ と が知 ら れて い る 。 こ の こ と が上記の製剤を静脈内投与な ど に お い て、 薬物の放出 を コ ン ト ロ ー ル し た徐放性製剤や標的組織に薬物を送達す る タ ー ゲ テ ィ ン グ型製剤 と し て利用す る 際の大 き な課題 と な っ て い る 。

従来か ら 、 静脈内投与な どの全身投与に お い て、 钿網内皮系 に 捕捉 さ れ に く く かつ 生体内 で の 微小循環性を 向上 さ せ た上 記 製 剤 の 研究 は な さ れ て 来 て い る 。 例 え ば リ ポ ソ — ム の 場 合、 そ の膜組成を種々 組み合わせ ら れる こ と を利用 し微小循環 性を改良 し て い る も の と し て、 コ レ ス テ ロ ー ルを添加 し た場合 (B i 0 c h em. Pha rmaco l. , 32, 609 (1983) )や、 相転位温度の高い脂 質を用 い た場合 （B i 0 chi m, B i 0 ρ li y s. A c t a. 839, 1 (1985 ) )があ る ま た リ ポ ソ ー ム のサイ ズが比較的 コ ン ト ロ ー ソレ し ゃすい こ と を 利用 し て、 そ のサイ ズを小 さ く す る こ と に よ り 微小循環性を増 し た例 （ J . P h a r m a c 01. E I p . T h e r a p . , 226. 539 ( 1983 ) ) な どがあ 更に、 近年細胞膜由来の糖脂質であ る ガ ン グ リ オ シ ドゃ赤血 球膜由来の糖蛋白質であ る グ リ コ ホ リ ン を リ ポ ソ ー ム膜内 に再 構成す る こ と に よ り 微小循環性を改良 し た報告があ る 。 前者の 例 と し てガ ン グ リ オ シ ド G M i を用 い る こ と に よ り 細網内皮系 に捕捉さ れに く く な り 、 比較的 '安定 に血液.中 を微小循環で き る と い う 報告 （B i 0 cU m. B i 0 p h y s. A c t a, 981, 27 ( 1989 ) ) , US Pa t. No. 4837028 (June 6, 1989 ) ) があ る 。 ま た、 後者の例 と し て は ヒ 卜 赤血球由来の グ リ コ ホ リ ン を用 い る こ と に よ り 同様 な報 告 （第 9 回生体膜 と 薬物の相互作用 シ ン ポ ジ ウ ム講演要 旨集、 p. 193 (東京、 U86年））があ る 。 更 に、 血清蛋 白質で あ る フ エ ツ イ ン 由来の糖蛋白質を リ ボ ソ ー ム膜 に再構成 し た報告 （Cheni. Pha rm. Bu l l. , 36, 418? (1988) ) や プルラ ン や ア ミ ロ ぺ ク チ ン 等 の多糖に コ レ ス テ ロ ー ル残基 と 共 に シ ア ル酸を結合 し て リ ポ ソ ー ム膜成分 と し て用 い て い る 報告 （Cliem. Le i t. , pp. l7n ( 1988 ) ) も あ 。

し か し な が ら 以上記 し た よ う に、 細網内皮系 を 回避 し て血液 中を微小循環で き る リ ポ ソ ー ム製剤の研究が数多 く な さ れて い る に も かかわ ら ず、 上記糖脂質や糖蛋白質で は大量生産や原価 の面な どの工業的生産性や実用性な どを考え た場合必ず し も そ の 目 的が達成 さ れた と は言い難い現状に あ る 。

本発明 は よ り 効率的 に かつ 再現性よ く 肝臓、 脾臓な ど の細網 内皮系 に捕捉さ れ に く く 、 生体内 での微小循環性を リ ボ ソ ー ム な どの微粒子キ ヤ リ ア 一 に付与で き 、 更に は工業的 に再現性 よ く 大 i生産可能な新規物質を提供す る こ と を 目 的 と す る 。

(発明の開示）

第 1 ： 本発明者は、 満足 し 得 る 細網内皮系を 回避 し 微小循環 性を有す る リ ポ ソ ー ム な どの微粒子性キ ヤ リ ァ 一の配合成分を 開発すべ く 研究を行 っ た結果、 下記一般式 （ I ) ま た は （ π ) で表 さ れる シ ア ル酸含有糖脂質誘導体 は、 な 体であ っ て も 体 で あ っ て も 従 っ て ま た両体の混合物で あ っ て も 、 リ ボ ソ ー ム膜 中 に含有さ せ る と 、 上記問題点が有効 に解決で き る と の知見 に 基づい て な さ れたので あ る

た だ し、 式中、

^ は α ま た は j8結合であ る こ と を意味 し 、

R ¹ は水素原子ま た は ァ セ チ ル基を示 し 、

R ^L は水素原子， 炭素数 i〜 4 の低級ア ルキ ル基， ア ルカ リ 金属イ オ ン， ア ル力 リ 土類金属イ オ ン ま た は ア ン モニ ゥ ム ィ ォ ン好ま し く は炭素数 3〜 16の低級ァ ミ ンの ア ン モニ ゥ ム イ オ ン を示 し、

X は酸素原子， 硫黄原子ま た は下記式 （ Π ) も し く は式 （ m ) で表わ さ れ る 残基を示 し 、 0 ( C H ₂ ) _m N H C O - ( Π )

(式中 m は 1〜 10の整数を表わす）

一 0 ( C H ) _m C O N H - ( Π ) (式中 m は式 （ Π ) に お け る と 同 じ 整数を表わす）

Y は式 （ IV ) を表わす

- ( C H ) _n - C H - ( C H ₉ ) A ( IV )

B

[た だ し 、 式 （ IV ) 中、

A は水素原子， 炭素数 10〜 4Gの直鎖 ま た は分枝鎖ァ シ ル ア ミ ノ 基， ア ルキ ル基， ア ルケニル基， ア ル コ キ シ基， ア ル ケ ニ ル ォ キ シ基， ア ルキ ルチオ基， ま た は ァ ノレケ ニ ルチオ基を表わ し

B は水素原子， カ ルボキ シ ル基， 力 ルバモ イ ル基， N— ア ル キ ル置換力 ルバモ イ ル基， 炭素数 10〜 30の ア ルキル基， ァ ル ケ ニ ル基， ア ル コ キ シ基， ア ルケ ニルォ キ シ基 も し く は ア シ ノレア ミ ノ 基 ま た は式 （ V ) を表わす

( V )

(ただ し、 式中 R ¹ , R ² お よ び X は前記の意味を表わす） n お よ び n ' は 0〜 3 の整数をそ れぞれ表わす。 ] ただ し、 式 （ I ) に お いて Xが酸素原子又は硫黄原子で、 式 ( IV ) の A お よ び B の ど ち ら かが水素原子で他方がア ルキル基 も し く は ア ルケニ ル基であ る 場合お よ び Aお よ び B の ど ち ら も が同 じ であ っ て も 異 つ てて も よ い がア ルキ ル基ま た は ァ ノレケ ニ ル基であ る 場合並び に式 （ I ) に お い て Xが酸素原子で式 （ W ) の A お よ び B が と も に ア ルキ ルォ キ シ基であ る 場合を除 く 。

ただ し、 式中、

及び R ² は前記式 （ I ) に お け る と 同 じ意味を表わ し

D は炭素数 14〜 4Gの直鎖ま た は分枝鎖ア ルキルォ キ シ基ま た は ァ ルケ二ルォ キ シ基を表わす 本発明 は上記一般式 （ I ) ま た は （ I ) で表さ れ る シ ア ル酸 含有糖脂質誘導体を提供す る 次にニ般式 （ I ) 又は で表さ れる シ ア ル酸含有糖脂質 導体の製造法 につ い て説明す る 。

本発明化合物は、 シ ア ル酸 1 〜 2 個 を末端 に持ち 、 種々 の リ ン キ ン グア ー ム を介 し て脂肪族鎖 と 結合 さ せ た シ ア ル酸含有糖 脂質誘導体で あ る 。 し たが っ て、 リ ン キ ン グ ア ー ム の種類に よ り 合成方法が選ばれ る 。

例え ば、 シ ア ル酸を既知の方法に よ り 糖供与体へ と 導 き 、 二 方脂肪族鎖を含んだ糖受容体を調製 し て両者を反応せ し め る 方 法があ る 。 ま た、 シ ア ル酸供与体 に リ ン キ ン グ ア ー ム を結合 さ せ た あ と さ ら に別の シ ア ル酸含有誘導体 も し く は脂肪鎖を結合 す る 方法な どが考え ら れ る 。

即 ち 、 シ ア ル酸供与体 は R. Kuhnら の方法 [Chem. B e r. , 99, 611 (1966)】 や Η. Ogu r a ら の方法

[Te t rahe dr on L e t t . ^J_2 , 4265 ( 1981 ) ] に よ り パ ー ァ セ チ ル シ ア ル酸メ チ ルエ ス テル （ i ) か ら 2— ク ロ リ ド体 （i i)を調製 し て 得 る のが最 も 簡便であ る 。

( i )

i i)

—方、 糖受容体 は、 そ の化合物の形に よ り そ れぞれ調製 さ れ る 。 即 ち 、 脂肪鎖を含ん だ糖受容体を調製す る 場合、 た と え ば ァ ミ ノ ア ル コ ー ル （ iii ) は既知の方法を用 い て ア ミ ノ 基を ァ シ ル化 し、 化合物 （ i Ϊ )を得 る こ と がで き る

H 0 ( C H „ ) N H

( iii )

H O ( C H ₂ ) N H C O Y

( ΐ τ)

(ただ し、 式中 m及び Y はそ れぞれ前記式 （ E ) 及び （ I ) に お け る と 同 じ意味を有す る 。 ）

あ る い は、 ヒ ド ロ キ シ カ ルボ ン酸 （ V ) の ヒ ド ロ キ シ ル基を通 常の ヒ ド ロ キ シ ル基の保護基た と え ばァセ チルゃベ ン ゾィ ルな どの ァ シ ル基 ま た はべ ン ジ ル基な どで保護 し た あ と 活性エ ス テ ル と す る か ま た は縮合剤を用 い て炭素数 1！)〜 の脂肪族ア ミ ン 重曹、 炭酸力 リ ゥ ム な どの無機塩基 も し く は ト リ エチルァ ン ゃ ピ リ ジ ン な どの有機塩基存在下反応 さ せ る こ と に よ っ て化 合物 （ Ϊ i )が得 ら れ る 。 さ ら に、 ヒ ド ロ キ シ ル基の保護基を はず し て化合物 （ vii ) が得 ら れ る 。

H O ( C H ₂ ) _m C 0 ₂ H—

( V )

Z 0 ( C H ₂ ) ― C 0 N H A ' ―

( v i)

H O ( C H „ ) _m C 0 N H A '

( vii )

(た だ し 、 式中 z は ヒ ド ロ キ シ基の一般的な保護基を表わ し 、 m は そ れぞれ式 （ Π ) に お け る と 同 じ意味を表わす。 ）

こ の よ う に し て得 ら れた糖受容体 （ i お よ び （ Vfi ) の脂肪鎖 部分 A ' は微粒子性キ ヤ リ ヤ ー に う め込む こ と を考慮す る な ら ば、 あ る 程度以上の脂溶性が必要 と さ れ る 。 し たが っ て、 炭素 数 1(！〜 40の も の、 好ま し く は 14〜 34の 直鎖 も し く は分枝鎖の、 ア ルキ ル、 ア ルケニルが用 い ら れ る 。

糖受容体 （ i V) お よ び Zま た は （ vii ) ま た は 直鎖 も し く は分枝 鎖ア ルキ ルア ル コ ー ル も し く は ア ル ケ ニ ル ア ル コ ー ル と シ ア ル 酸供与体 （i i) と を縮合す る こ と に よ り 、 種々 の シ ァ ロ 糖脂質を 得 る 。 即 ち 、 モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブス、 ド ラ イ ア ラ イ ト な どの 無 機脱酸剤 ま た は N , N ' — テ ト ラ メ チル ゥ レ ア 、 2 , 6 — ルチ ジ ン な どの有機脱酸剤の存在下塩化メ チ レ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な ど の 不活性溶媒中で シ ァ ン 化第二水銀、 臭化第二水銀 な ど の 水銀塩 ま た は 炭酸銀、 過塩素酸銀、 ト リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ル ホ ン酸銀な どの銀塩 と 反応さ せ る こ と に よ り 、 化合物 （ viii ) ,

( viii a ) お よ び化合物 （ i X )が得 ら れる 。 縮合試薬は、 そ の都度用 い る 糖受容体の物性な どを考慮 し て選択 さ れ る 。 化合物 （ viii )

( viii a ) お よ び （ i I ) は、 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ドの メ タ ノ ー ル溶液 な どで脱ァ セ チル化 し た あ と 水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液な どの塩 基性溶液で メ チ ルエス テ ルを加水分解す る こ と に よ り そ れぞれ 化合物 （ X ) ， （ I a )お よ び （∑ i ) に導 く こ と がで き る 。

( i i ) + ( i v )

( V III ) " 、

T III )

x i i) + ( Vfi )

v III a

T in a)

a) 2 一

(i i) + H 0 A

i i)

(i x)

(xi)

(ただ し、 式 （ v iii ) お よ び （ v i i a )中、 m は式 （ H ) に お け る と 同 じ整数を表わ し 、 式 （ X ) , (xa) お よ び （_∑i) 中、 R ² は水素 原子、 炭素数 1〜 4 の低級ア ル キ ル基、 ア ル カ リ 金属 イ オ ン 、 ア ル力 リ 土類金属イ オ ン ま た は ア ン モ ニ ゥ ム イ オ ン好 ま し く は 炭素数 3〜 16の低級ァ ミ ン の ア ン モ ニ ゥ ム イ オ ン を表 し 、 A ' は式 （vi)に お け る と 同 じ意味を表わす。 ）

シ ア ル酸 と リ ン キ ン グァ.一 ム を最初 に結合 さ せ る 方法 も有効 であ る 。 既知の方法に よ り ァ ミ ノ 基を保護 し た ァ ミ ノ ア ル コ ー 3 一

ル体 （ I i i )を得、 ま た はノ、 ロ ア ル コ ー ノレゃ ジ ヒ ド ロ キ シ ア ル力 ン な ど よ り 既知の方法で ア ジ ド ア ル コ ー ル体 （ Ϊ Πί ) を得た あ と シ ア ル酸供与体 （i i) と 前記 と 同様 に し て縮合 さ せ る こ と に よ り 化合物 i τ ) 及び V )を得 る 。

(i i) + H O ( C H ₂ ) _ffi N H Z ' ―

( x i i )

( x i v )

(式中、 m は式 （ Π ) に お け る と 同 じ 意味を表 し 、 Z ' は ァ ノ 基の一般的な保護基を表わす。 ）

(i i) + Η 0 ( C H ₂ ) _ffl N

iii )

(xv) 4 一

(ただ し 、 式中 m は式 （ H ) に お け る と 同 じ意味を表す） 化合物 （i i の ァ ミ ノ 基の保護基を既知の方法に よ っ て除去 す る か ま た は化合物 （∑ V )の ア ジ ド基を適当 な還元剤た と え ばパ ラ ジ ゥ ム炭素や リ ン ド ラ ー触媒を用 い た接触還元 も し く は水素 化ホ ウ 素ナ ト リ ゥ ム な どを用 い て還元す る こ と に よ り 遊離ァ ミ ノ 体 （iv i) を得る 。 あ る い は、 化合物 （∑ i お よ び ⁷)の ァ セ チ ル基お よ び メ チ ルエス テルを加水分解 し た あ と上記の方法に よ り ァ ミ ノ 基を生成さ せて、 シ ア ル酸部分の保護基を はず し た 遊離ア ミ ノ 体 （I _Vfi ) を得 る こ と がで き る 。

(∑ i v) ま た は （ I V ) ——

(xv i)

( I i v) ま た は （∑ v )

(i VII (た だ し 、 式 （∑ Vfi ) 中、 R ² は式 （ X ) に お け る と 同 じ 意味を 表わす。 ）

ま た、 2 , 3— ジ ー 0— ァ ノレキ ノレ グ リ セ リ ン酸ばた と え ば次の よ う に し て調製 さ れ る 。 グ リ セ ノレ ア ル デ ヒ ド ジ ア ル キ ノレ ア セ タ ー ルを N, N— ジ メ チ ルホ ル ム ア ミ ドな ど不活性溶媒中で水素化 ナ ト リ ゥ ム、 水酸化バ リ ゥ ム な どの塩基の存在下に炭素数 U〜 40よ り 好ま し く は炭素数 H〜 34の 直鎖状 ま た は分枝状ハ ロ ゲ ン 化 ア ル カ ン 又 は ハ ロ ゲ ン 化 ァ ノレ ゲ ン を作用 さ せ る こ と に よ り 2 , 3— ジ ー 0— ア ルキ ル又 は ア ルケニル ダ リ セ ルア ルデ ヒ ド ジ ア ルキ ルァ セ 夕 一 ルを得 る 。 ァ セ タ ー ルを含水溶媒中で塩酸な どの鉱酸 も し く は P— ト ルエ ン ス ルホ ン酸な どの有機酸 と 反応 さ せ る こ と に よ り 除去 し 、 つ い で過マ ンガ ン酸の ァ ソレ力 リ 金属 塩 も し く はテ ト ラ ェ チル ア ン モ ニ ゥ ム塩な どの ア ン モニ ゥ ム塩 ま た は通常の ア ルデ ヒ ドの酸化剤 と 反応 さ せ る こ と に よ り 2, 3 ー ジ ー 0— ア ルキ ル グ リ セ リ ン酸 （∑ viii ) が得 ら れる 。

CH-CH-CH₀ OH ― CH - CH - CH₂ OA' ——>

/

RO RO

OH OA' 6 一

0 0

\ \

C一 CH - CH₂ OA' C一 CH - CH₂ OA'

/ /

H HO

OA' OA' viii )

(た だ し、 式中、 R は炭素数 1〜 4 の低級ア ルキル基、 A ' は 前記式 （v i) に お け る と 同 じ意味を有す る 。 ）

2 , 3— ジ ー 0— ア ルキル グ リ セ リ ン酸 （∑ viii ) (ただ し 、 ア ルキ ル基の炭素数 は好ま し く は Π〜 24で あ り 、 入手 し やす く 扱いや す い ア ルキル鎖長がよ い。 ） は既知の方法に よ り 活性エ ス テ ル 体へ と 導 き 、 さ ら に ア ミ ン体 （ivi) と 反応 さ せ る に よ り 、 化合物 （∑viij a)を得る 。 必要があ れば、 前記 と 同様に し て、 脱ァ セ チ ルお よ び メ チルエ ス テ ルを加水分解 し て シ ア ル酸の保護基 を除去 し た誘導体 （iiO と す る こ と がで き る 。

( I vii ) + ( I τ i )

( ϊ VIII a

ix)

(た だ し 、 式 （∑ Viii a)中、 m は式 （ Π ) に お け る と 同 じ 意味を表 し A は式 （ V i ) に お け る と 同 じ で あ り 、 式 （∑ i 中 R は式 （ X ) に お け る と 同 じ 意味を表 し 、 m は式 （ Π ) に お け る そ れ ら と 同 じ で あ る 。 ）

ア ミ ン体 （H i ) の代 り に ア ミ ン体 （∑Vfi ) を使用す る と 、 脱保 護反応をす る こ と な く 直接 シ ア ル酸の保護基を除去 し た形の誘 導体 （ X i ∑ ) と す る こ と がで き る 。

2, 2 - ジ ア ルキ ル酢酸 は た と え ば次の よ う に し て調製 さ れ る マ ロ ン酸 ジエ ス テ ル好 ま し く は マ ロ ン酸 ジベ ン ジルエ ス テ ル に

N, N— ジ メ チ ルホ ルム ァ ミ ドな どの不活性溶媒中で強塩基た と え ば水素化ナ ト リ ウ ム， 水酸化バ リ ウ ム な どを作用 さ せ た の ち 炭素数 6〜 2 G、 好 ま し ぐは 7〜 i 6の 直鎖ハ ロ ゲ ン化ア ル キ ルな 活性ア ルキル基を加え る に よ り 化合物 （ I が得 ら れ る つ いで ジエ ス テ ルを塩基性水溶液ま た は接触還元な どの常法 に よ り 除去 し た後、 加熱 ま た は酸触媒反応に よ り 脱炭酸 し て化合 8

物 （iii) を得る

/ ^{C 0} 2 Z A ' _{X c} / C 0 ₂ Z

C H

\ C 0 z A ' ^/ \ C 0 ₂ Z

I x )

A '

\

C H C 0 ₂ H

A , /

(xxi)

(た だ し 、 A ' は式 （ ϊ i ) に お け る と 同 じ であ り 、 ^π は カ ノレ ボ キ シ ル基の一般的保護基を表わす。 ）

化合物 I i ) は、 グ リ セ リ ン酸 （I viii ) と 同様に し て活性エ ス テ ル体 も し く は酸ハ ロ ゲ ン化物 と し た後ァ ミ ン体 （∑ V i ) に縮合 さ せ、 化合物 i i ) を得 る 。 ま た、 前記 と 同様に し て、 脱ァ セ チルお よ び脱メ チ ルエス テル化 し て化合物 （ ί I iii ) と す る こ と がで き る

(H i ) + (H i )

(iii i) 9

x∑ iii )

(ただ し 、 両式中、 m は前記式 （ Π ) の そ れに 同 じ く 、 A ' は 式 （ τ i )の そ れ に 同 じ く 、 式 （ X∑ Πί ) 中、 R ' は式 （ X ) に お け る と 同 じ で あ る 。 ）

ァ ミ ン体 v i ) の代 り に ア ミ ン体 （iVll ) を使用 す る と 、 脱保 護反応が不要で、 化合物 （ X Ϊ iii ) を得 る がで き る

セ リ ン 、 ホ モ セ リ ン な ど の ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ 酸 （ Ϊ 3C i V ) は べ ン ジ ノレ ア ノレ コ 一 ノレ な ど の ア ル コ ー ル と p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 な どの有機酸 ま た は硫酸な どの鉱酸 と と も に既知の方法 に よ つ て反応 さ せ る こ と に よ り ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ 酸 エ ス テ ル塩 （3C I V ) を得る 。 好ま し く は セ リ ン ベ ン ジ ル エ ス テ ル の p — ト ノレ エ ン ス ルホ ン酸塩であ る 。 得 ら れた塩 （Σ Ι Τ ) は有機溶媒中 ま た は含水 有機溶媒中で重曹、 炭酸力 リ ゥ ム な どの無機塩基 ま た は ト リ エ チルア ミ ンな どの有機塩基な どの存在下で炭素数 1G〜 の 直鎖 状 ま た は分枝状の飽和 ま た は'不飽和脂肪酸好 ま し く は炭素数 16 〜 34の 上記脂肪酸 の 活性体 （た と え ば活性エ ス テ ル や酸ハ ロ ゲ ン 化体 な ど ） と と も に反応 さ せ る こ と に よ り 脂肪鑌誘導体 ( X 17 i； を得 る 。

H 0 ( C H ₂ ) C H N H

C 0 ₂ H

^ X X i V

H 0 ( C H ₂ ) _n C H N H ₂ H U

C 0 ₂ Z '

H 0 ( C H ₂ ) _n C H N H C O A '

C 0 ₂ Z '

11 V i

(た だ し、 式中、 Z ' は式 （∑ ϊ) にお け る と 同 じ意味を表わ し 、 II は前記式 （ W ) 〖こ お け る と 同 じ意味を表わ し 、 H U は酸を表 わ し 、 A ' は式 （v i)の そ れ と 同 じ であ る 。 ）

化合物 （∑∑ Y i ) は シ ア ル酸供与体 （i i ) と 前記の よ う に縮合 さ せて化合物 （∑ινβ ) を得 る 。 一 2

( i i) + ( χϊ v i )

x x VII

(ただ し 、 式中、 A ' は式 i)の そ れ と 同 じ で あ り 、 τ " は式

(∑∑)の そ れ と 同 じ で あ り 、 η は式 （ IV ) の そ れ と 同 じ で あ る 。 ） 化合物 （ χ∑ vii ) は、 常法 に よ り 、 脱ァ セ チ ルお よ び メ チ ルェ ス テ ルの加水分解を し て化合物 （ ixvii a)を得 る

(x∑ vii a)

(ただ し、 式 （∑ I Vii a )中、 R は式 （ x ) に お け る と 同 じ 意味 を表わ し 、 A ' は式 （v i)の そ れ と 同 じ であ る 。 ）

又、 化合物 （∑ I Vfi ) は既知の方法 に よ り 脱 Z 化 し た後常法 に よ り た と え ば N, IT — ジ シ ク ロ へキ シ ルカ ノレボ ジ イ ミ ド、 N— ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸イ ミ ドな どを用 い て活性エス テ ル （∑∑ vfii ) と す る こ と がで き る 。 つ いで、 ァ ミ ン成分 A ' - N H ₂ (式中 A ' は水素原子 も し く は炭素数 10〜 4Dの 直鎖又 は分枝鑌ア ルキ ル基 ま た は ア ルケニル基を示す） と 有機溶媒中 も し く は含水有 機溶媒中で、 前記塩基の存在下で反応さ せ る こ と に よ り 、 脂肪 族鎖を 2 本以上持 っ た化合物 （ X∑ i I ) と す る こ と がで き る 。 化 合物 （ i i i ∑ ) は、 前記 と同様に し て、 脱ァ セ チ ル、 脱メ チルェ ス テ ル化 し て化合物 （I I I ) を得 る 。

(i x i x)

W 1

- 2 3 - た だ し 、 式 （∑∑ i∑ ) 中、 n は式 （ IV ) に お け る と 同 じ であ り 、 A ' は式 （ V i ) に お け る と 同 じ で あ り 、 式 （ X X X ) 中、 R ² は式 ( X ) に お け る と 同 じ で あ り 、 n は式 （ IV ) に お け る と 同 じ で あ り 、 A ' は前記式 （v i) に お け る と 同 じ 意味を表わす。 ）

ま た、 活性エ ス テ ル体 （ x∑ viii ) と ァ ミ ン体 （ X Ϊ i ) ま た は （ X vii ) を 前 記 と 同様 の 反応 に か け て 、 化合物 （ X X X i ) を 得 る 。 化合物

Ϊ∑ i ) は 同様 に脱ァ セ チ ルお よ び脱 メ チ ルエ ス テ ル化 し て化合 物 ∑ X i i ) と す る こ と がで き る

( X J viii ) + (∑ γ i )

x I∑ i )

(た だ し、 式 （∑ H i )お よ び （ I Ϊ I i i )中、 n は式 （ IV ) に お け る と 同 じ で あ り 、 m は式 （ H ) に お け る と 同 じ であ り 、 R ¹ は式 ( I ) の そ れ と 同 じ であ り 、 ： R ² は式 （ X ) の そ れ と 同 じ で あ り 、 A ' は式 （ V i ) に お け る と 同 じ であ る 。 ）

ァ ミ ノ ジ カ ル ボ ン酸

H 0 ₂ C ( C H ₂ ) _n C H C 0 ₂ H

^{N H} 2

(式中、 n は式 （ W ) の そ れ と 同 じ整数を表わす。 ） を常法に よ り ジベ ン ジ ルエ ス テル と し た後、 脂肪酸 A ' C 0 ₂ H (ただ し、 式中、 A ' は式 （vi)の そ れ と 同 じ意味を表わす） と 既知の 方法に て反応 さ せ、 つ い で脱べ ン ジ ル反応にかけて、 脂肪酸 ァ ミ ド ジ カ ル ボ ン酸誘導体を得 る 。 さ ら に、 前記 と 同様に し て反 応 さ せ、 ジ 活性エ ス テ ル体 iii ) を得る こ と がで き る

Z ^m 0 C 0 ( C H ₂ ) _n C H C O 。 Z ^m

N H C 0 A '

( x x x iii )

(た だ し 、 式中、 τ ^m は活性エ ス テ ル基た と え ば コ ハ ク 酸ィ ド基を示 し 、 A ' は式 （v i)の そ れ に 同 じ。 ）

ジ活性エ ス テ ル体 （ X X∑ Πί ) と ァ ミ ン体 （ Ϊ Ϊ i ) と を常法に よ り 反 応 さ せて化合物 （i x x i v) を得 る こ と がで き る 。 化合物 i τ は、 前記同様脱ァ セ チ ル及 び メ チルエ ス テ ルを加水分解 し て化 合物 （x∑ i v) と す る こ と がで き る 。 ア ミ ン体 （i v i ) の代 り に ア ミ ン体 （∑ Vfi ) を使用す る と 脱保護反応が不要で化合物 ∑ x V) を得 る こ と がで き る

III ) + (∑ V i ) -

11 i v ) C〇₂fT

〇(CH₂)_mNH CO(CH₂)_nCHNHCOA

CO

X I X T

(た だ し 、 式中、 m は式 （ 31 ) に お け る そ れ と 同 じ であ り 、 n は式 （ W ) に お け る と 同 じ であ り 、 R ² は式 （ X ) に お け る と 同 じ であ り 、 A ' は式 （ T i ) に お け る と 同 じ であ る 。

第 2 ： 本発明 は 、 又、 下記一般式 （HD) で表わ さ れ る 化合物

( a ) 及び下記一般式 （Xi a ) で表わ さ れ る 化合物 （ c ) 及び こ れ ら の化合物の製造法 （ b ) に関す る

( a )

た だ し 、 式中、 X は酸素原子 ま た は硫黄原子を表 し m及び n は （！〜 1 0の整数を表 し 、 A は水素原子、 炭素数 1 0〜 4 0の 直鎖 も し く は分枝鎖ァ シ ルァ ミ ノ 基、 ア ルキ ル基、 ァ ノレ ケ ニ ル基、 ァ ル コ キ シ基、 ア ルケ ニルォ キ シ基 も し く は ア ジ ド基 ま た は保護 基で保護 さ れ た ア ミ ノ 基を表 し 、 B は水素原子、 炭素数 1〜 3 0 の 直鎖 も し く は分枝鎖ア ルキ ル基、 ア ル ケ ニ ル基、 ア ル コ キ シ 基 も し く は ア ルケ ニルォ キ シ基、 総炭素数 2〜 3 の低級ア ル コ キ シ カ ルボニ ル基、 ま た は置換 も し く は非置換の ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ル ボ二 ル基を表す。 A に お け る 保護基で保護 さ れた ア ミ ノ 基の保護基 と し て は、 ベ ン ジ ルォ キ シ カ ル ボニ ル基、 フ タ ロ イ ル基な どを挙げ る こ と がで き る 。

た だ し 、 X が酸素原子で あ る と き に m = l ， n = 0 で あ り A がべ ン ジ ルォ キ シ カ ルボニルア ミ ノ 基で あ り 、 かつ B が水素原 子で あ る と き の な 体並びに A , B が共に水素原子、 共に ア ルキ ル基、 共に ア ルケニル基、 共に ア ル コ キ シ基、 共 に ア ルケニ ル 基であ る 場合を除 く 。 ま た X が硫黄原子で あ る と き に、 A , B 共に水素原子、 共に ア ルキ ル基、 共に ア ルケ ニ ル基で あ る 場合 を除 く 。

( b ) ； 式 （ XI ) で示 さ れ る シ ア ル酸の 2— ァ セ チ ル体を不 活性溶媒中で触媒 と し てルイ ス酸の存在下一般式 （XI) で示 さ れ る ア ル コ ー ル類 と 反応さ せ る こ と を特徵 と い る 一般式 （XI) で示 さ れ る シ ア ル酸誘導体の製造方法。

(た だ し 、 式中、 ^ は _α ま た は ；3 結合で あ る こ と を示す。 ）

Β

Η X - ( C Η ₂ ) _m - C H - ( C H ₂ ) _n - A (XI)

( c )

ただ し 、 式中 は α ま た は 結合であ る こ と を示 し 、 η は 1〜 2 0の整数を表 し 、 A a は ア ジ ト 基 ま た は保護基で保護 さ れ た ア ミ ノ 基を表す。 た だ し 、 n = 2 であ り 、 A a がベ ン ジ ルォ キ シ カ ルボニ ルア ミ ノ 基で あ る と き の な 体を除 く 。

本発明 は、 シ ア ル酸の S — グ リ コ シ ド体を安価に かつ大量 に 好収率で し か も 安全性の面で も 問題な く 製造す る 方法及 び新規 シ ア ル誘導体 に 関す る も の で あ る 。

本発明の方法 に よ れば、 例え ば、 前記一般式 （ I ) 及び （ VI ) で表わ さ れ る 新規物質で あ る シ ア ル酸含有糖脂質誘導体 ま た は そ の中間体を安価にかつ大量に好収率で製造す る こ と がで き る 。

—般式 （ X V ) で表わ さ れる シ ア ル酸グ リ コ シ ド の 合成法 と し て は、 式 （ X IV ) で示 さ れ る シ ア ル酸の 2— ク ロ ル体を原料 と し て、 重金属塩 （例え ば、 銀、 水銀な どの塩） を用 い て ア ル コ ー ル類 と反応 さ せ る の が一般で あ つ た

X W)

(X V

(た だ し 、 式中、 は な ま た は 結合で あ る こ と を示す。 ） 式 （XI) で示さ れ る 化合物 シ ア ル酸の 2— ァセ チ ル体を原料 と し て用 い る 反応は、 そ の報告が極わ めて少な い。 すな わ ち 、 1件 は核酸誘導体 と の反応であ る が、 S n C , を用 い て核酸 の 窒素原子 と反応 さ せて お り （ Chen. Ph a rm. Bul l. , 34巻 4 号

1479頁 （1986 年） ） 、 も う 1 件 は B F E 0 を用 いて チ ォ ア ル コ ール類 と反応 さ せて い る （ Ca rbflhyd r. Res. , 1 Π卷 35 頁 （ 1989年） ） 。 ま た、 ア ル コ ー ル類 と の反応例 と し て は、 ト リ メ チ ル シ リ ル ト リ フ レ ー ト （ T M S O T f ) を 用 い る コ レ ス テ ロ ー ル と の反応があ る が （ C h e m. P h a r m. B u 35 巻 10号

40 頁 （ 19Π年） ） 、 こ の反応で は 8 体を僅かに 5 %の収率で 得て い る に過ぎな い。 ま た、 同 じ T M S 0 Τ ίを用 い る グ リ セ ロ ー ル 誘導体 と の 反応が文献 に.記載 き れて い る が （ I n t . J. Dev i.

Nenros c i ence, 6 巻 4 号 319 頁 （U 年））、 収率等の記載がな い。 こ の よ う に、 ア ル コ ー ル類 と の反応例 は わずかに数例 あ る が、 収率 は非常に低 く 実用 的 と は い え な い。

前記式 （ X IV ) で表わ さ れ る 化合物 シ ア ル酸の 2— ク ロ ル体 を原料 と し て用 いて シ ア ル酸誘導体を製造す る 従来一般 に採用 さ れて い る 方法は、 重金属塩を用 い る の で高価でかつ安全性の 面で問題があ り 、 シ ア ル酸誘導体の工業的大量合成に は 向 い て い な い。 ま た、 式 （ X IV ) で表わ さ れ る 化合物の安定性 に も 問 題があ り 、 長期保存 は非常 に 困難で あ る 。

本発明者は、 出発原料 と し て安定でかつ高収率で得 ら れ る 上 記式 （XI ) で表わ さ れ る 化合物 シ ア ル酸の 2— ァ セ チ ル体を用 い て、 安価にかつ大量 に好収率で し か も 安全性の面で も 問題 な く 上記一般式 （ XI ) で表わ さ れ る シ ア ル酸誘導体の合成がで き る 方法を鋭意検討 し た結果、 本発明 を な す に至 っ た。

すな わ ち 、 本発明 は、 式 （ XI ) で示 さ れ る シ ア ル酸の 2— ァ セ チ ル体を不活性溶媒中で触媒 と し てルイ ス 酸の存在下一般式

( XI ) で示 さ れ る ア ル コ ー ル類 と 反応 さ せ る こ と を特徵 と す る 一般式 （XI ) で示 さ れ る シ ア ル酸誘導体の製造方法に関す る 。 以下、 本発明の方法を詳述す る 。

本 発 明 の 合 成 法 に お け る 出 発 原 料 の 1 つ で あ る 式 （ XI ) で 表 わ さ れ る 化 合物 シ ア ル酸 の 2— ァ セ チ ル体 は、 例えば、 P. S i na'y' ら の方法 （Ca rbohydr. Re s. , 190巻 3 Π頁 （ 1989年）） に よ り 、 容易 に合成で き る 。 こ の化合物 は α —異性体、 ^ 一異性 体及び両異性体の混合物の いずれの形態で も 本発明の合成法の 出発原料 に供 し 得 る 。

本発明の も う 1 つ の 出発原料で あ る 一般式 （XI) で表わ さ れ る ア ル コ ー ル類 は公知の方法で製造で き 、 こ の ア ル コ ー ルは.式

(XI) の化合物 1 モ ル当 り 1 〜 10モ ル、 好ま し く は 3 〜 5 モ ル 用 い ら れ る 。

溶媒 と し て求核性がな く 、 ルイ ス酸 と 反応 し な い塩化メ チ レ ン ， ク ロ 口 ホ ル ム ， ァ セ ト ニ ト リ ル， ェ 一 テ ル， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等の不活性溶媒が好ま し い。

触媒 と して、 グ リ コ シ レ ー シ ョ ン に は一般的 に ル イ ス酸が使 用 さ れる が、 そ の 中で も 四塩化ス ズ， 三フ ッ 化ホ ウ 素エ ー テル 錯塩 （ B F ₃ · E t ₂ 0 ) 等が好ま し い。 こ れ ら の ル イ ス酸は 式 （ I ) の化合物 1 モ ル当 り 0. 5〜 1 ((モ ル、 好ま し く は 1 〜 5 モ ル用 い ら れ る 。 本発明の製造法に お け る 反応 は脱水剤を存在 さ せ な く て も 進 行す る が、 脱水剤を存在 さ せ た方が収率が向上す る 。 脱水剤 と し て は、 モ レ キ ュ ー ラ ー シ ー ブス類 （ 3A, 4A， AW- 300な ど） 、 硫 酸カ ル シ ウ ム な どの無機脱水剤が好 ま し い。

反応は — 20 °C 〜溶媒の 沸点 ま での温度好ま し く は氷冷下〜室 温 に 保持す る こ と に よ っ て行 な わ れ、 こ の よ う な 温度 に 保持 す る と 通常 2〜 150 時間で反応が完結す る 。 出発原料で あ る 式 (XI) で表わ さ れ る シ ア ル酸の 2— ァ セ チル体は前記の よ う に 安定であ る の で室温 に長時間保持 し てお いて も 安定 に本発明 の 合成法の反応を進め る こ と がで き る こ と は本発明の方法の 1 つ の メ リ ッ 卜 で あ る 。

反応終了後、 目 的物は通常の後処理手段、 例え ば カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 単離す る こ と がで き る 。

本発 明 は ま た上記一般式 （Xi a ) で示 さ れ る シ ア ル酸誘導 体に も 関す る 。 一般式 （Xi a ) で示 さ れる 化合物は前記一般式

(XI) で示 さ れ る 化合物の一部であ る 。

第 3 ： 本発明 は、 さ ら に ま た、 下記式 （ X XI ) に よ つ. て示 さ れ る シ ア ル酸誘導体お よ びそ の塩

(式中、 R は直鎮ま た は分岐鎖の ア ルキ ル基ま た は ア ルケニル 基を意味す る 。 ）

及び特 に Rが （ C H ₂ ) _n C H ₃ (式中、 n は U〜 29の整数を 表す。 ） で表わ さ れる ア ルキル基で あ る 上記式 （ X XI) に よ つ て示 さ れ る シ ア ル酸誘導体お よ びそ の塩に関す る 。

本発明物質に お け る R は微粒子キ ヤ リ ヤ ー へ本発明物質が安 定に配合 さ れる 上において必要で あ り 、 そ の 目 的の た め に は脂 肪鎖で あ れば よ く 、 従 っ て直鎖ま た は分枝鎖の ア ルキ ル基ま た は ア ル ケニル基であ る 。 合成が容易でかつ 安価な点を考慮す る と 、 例え ば R と し て は （ C H 。 ） _n C H g (式中、 n は 13〜 29 の整数を表す。 ） を挙げ る こ と がで き る 。

な お、 本発明物質に お いて糖に対す る S の結合は 結合に限 定さ れ る 。

ま た、 塩 と し て は例えばナ ト リ ゥ ム塩を挙げ る こ と がで き る 因 み に 、 S.— ノ イ ラ ミ ン 酸誘導体 に つ い て は、 特開昭 61-

282390およ び J · Carbohydra t e Ch ei i s t r y, 5 (1) , 11~ 19 (1986 ) に記載 さ れた物質があ る が、 いずれ も α 結合体で あ り 、 かつ 本 発明物質の有用性を示唆す る 記述 も な い。

本発明物質の製造 は従来公知の方法を利用 し て行な え ばよ い が、 例え ば第 1 図 に示す シ ヱ ー マ は特に好 ま し い製造工程で あ り 、 ル イ ス酸を触媒 と し て反応が容易 に進行す る 点で合成的 に 安全で あ り 、 かつ本発明物質を安価 に提供す る こ と がで き る 。 ま た、 該 シ ェ ー マ に お い て 出発物質で あ る 化合物 2 0 1 の代わ り に そ の ク ロ ルを ァ セ ト キ シ基で置換 し た ァ セ チル体を使用 し 、 P . S i n a · 等の方法 （ C a r b o h y d r · R e s . , 1 8 7 ( 1 9 8 9 ) 3 5 - 4 2 ) に よ つ て -

B F ₃ · E T ₂ 0 の存在下 に チ オ ア ル コ ー ノレ と 反応 さ せて も 同 様 に製造す る こ と がで き る 。 該 シ ヱ 一 マ に お け る 最終物質か ら 必要 に よ り 体を分離す る の も 公知の方法例え ば、 シ リ 力 ゲル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 行な う こ と がで き る 。 な お、 第 1 図 の シ ヱ 一 マ は、 が （ C H ₂ ) _{1 5} C H , で あ る 本発明物質を も つ て例示 し たが、 R が他の も の で あ っ て も よ い こ と は勿論で あ る o

第 4 ： 本発明 は ま た一般式 （ X X XI )

(式中、 H a _g はハ ロ ゲ ン原子を示す。 ） で示 さ れ る 化合物を ル イ ス酸単独あ る い は ル イ ス酸 と ト リ チ ルハ ロ ゲナ イ ドの組合 せの触媒の存在下不活性溶媒中一般式 （ X X XI)

B

H X - ( C H ₂ ) C H — ( C H „ ) - A ( X X XI )

(ただ し 、 式中、 m及び n は ！)〜 10の整数を表 し、 X は酸素原 子 ま た は硫黄原子を表 し 、 A は水素原子、 炭素数 1(！〜 40の 直鎖 も し く は分枝鎖ァ シル ァ ミ ノ 基、 ア ルキ ル基、 ア ルケニ ル基、 ア ル コ キ シ基、 ア ルケ ニルォ キ シ基 も し く は ア ジ ド基 ま た は保 護基で保護 さ れた ア ミ ノ 基を表 し 、 B は水素原子、 炭素数 10〜 30の 直鎖 も し く は分枝鎖ア ルキ ル基、 ア ルケニル基、 ア ル コ キ シ基 も し く はア ルケニ ルォ キ シ基、 総炭素数 2 〜 3 の低級ア ル コ キ シ カ ルボニル基、 ま た はべ ン ジ ルォ キ シ カ ルボ二 ル基を表 す。 ） で示 さ れ る ア ル コ ー ル体 と 反応さ せ る こ と を特徴 と す る 一般式 （ X X XI)

で 示 さ れ る 化 合 物 の 製 造法 に 関 す る 。 因 み に 、 こ の 一般 式

( X XXI) は前出 の一般式 （ ) と 同 じ で あ る 。

本発明 は、 安全性の高い し か も 安価な触媒を用 い る 、 種々 の 有用 な生理活性を有す る シ ア ル酸 グ リ コ シ ド の製造法 に 関す る 従来、 シ ア ル酸誘導体の グ リ コ シ ル化反応の触媒 と し て は、 シ ァ ン 化第二水銀や臭化第二水銀 の よ う な 有毒 な 水銀塩か、 過塩素酸銀 や 卜 リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ル ホ ン 酸銀 の よ う な 取扱 い に 問題が あ り し か も 高価 な銀塩が用 い ら れ て き た 。 上記以 外 の 金属 塩 と し て塩化亜鉛 を用 い る グ リ コ シ ル化反応 の 報告 例 （ E . K i r c h n e r e t. a 1. , J. C a r b。 h y d r . C em. , 7巻 453頁 ( 1988年））があ る が、 グ リ コ シ ル受容体 は チ オ フ ヱ ノ ー ル と い つ た非常に求核活性の強い特殊な試薬 に 限 ら れてお り 、 一般的 な ア ル コ ールへの応用 は な さ れて い な い。

し たが っ て、 安全性の高い し か も 安価で工業化可能な触媒を 用 い る シ ア ル酸の ダ リ コ シ ル化反応の 開発が望 ま れて い る 本発明の 目 的 は、 安全性の高い し か も 安価な触媒を用 い る シ ア ル酸ダ リ コ シ ドの製造方法を提供す る に あ る

な お、 こ の製造法 に お いて、 式 X X XIで示 さ れる ア ル コ ー ル 体の代わ り に下記一般式 X X X IVで示 さ れる 各種ア ル コ ー ル体 を反応 さ せ る こ と も で き る

H 0 - A (X X X IV

(式 中 、 H 0 — A は ァ リ ノレ ア ル コ ー ル 、 ト リ メ チ ル シ リ ルェ チ ノレ ア ル コ ー ル 、 コ レ ス テ ロ ー ル 、 式 （ X X X V ) で示 さ れ る グ リ セ ロ ー ル誘導体、 式 （ X X X \?I ) で示 さ れ る ヌ ク レ オ シ ド 誘導体、 式 で示 さ れ る セ ラ ミ ド誘導体、 式

( X X X W ) で示 さ れ る 6 位水酸基が保護さ れて い な い ピ ラ ノ ー ス誘導体、 式 （ χ χ χ κ ) で示さ れる 3 位水酸基が保護 さ れ て い な い ビラ ノ ー ス誘導体をを表す。 ）

(式中、 は炭素数 12〜 40の直鑌 も し く は分枝鎖の ア ルキ ル 基 も し く はア ルケ ニル基、 ま た は炭素数 12〜 40の直鎖 も し く は 分枝鎖で多重結合を有 し て も よ い ァ シ ル基を表す）

(式中、 Z i お よ び Z ₂ は水酸基の保護基を表 し 、 B 〖 は核酸 を構成す る 塩基を表す）

H

(式中、 Y ₂ は水酸基の保護基を、 Β ₂ は炭素数 1(！〜 2βの ア ル キ ル基ま た は ア ルケ ニ ル基を、 Β ₃ は ア ジ ド基、 保護基を有す る ァ ミ ノ 基、 ま た は炭素数 2(！〜 30の 多重結合を有 し て も よ い ァ シ ルア ミ ド基を表す）

Η

X X X VI

(式中、 Y ₃ は水酸基の保護基ま た は糖残基を、 Υ ₄ は ア ジ ド 基ま た は保護基で保護さ れて い て も よ い水酸基を、 Υ ₅ は水酸 基の保護基を、 Υ ₆ は水素原子 ま た は水酸基の保護基を表す）

(式中、 γ _Ί は水酸基の保護基 ま た は糖残基を、 Υ ₈ は水酸基 の保護基を、 Y g は水素原子ま た は水酸基の保護基を、 Y _{1 (1}は 水酸基の保護基を表す）

—般式 （ X X X XI) 中、 H a _g のハ ロ ゲ ン原子 と し て は、 塩 素、 臭素を あ げ る こ と がで き る 。

—般式 （ X X X VI ) 中、 の核酸を構成す る 塩基 と し て は フ ッ 素で置換 さ れて い て も よ い ア デニ ン、 グァ ニ ン、 シ ト シ ン チ ミ ン等を あ げ る こ と がで き る 。 お よ び z ₂ の水酸基の保 護基 と して は、 炭素数 1〜 3 の低級ァ シ ル、 ベ ン ゾィ ル、 ベ ン ジル、 イ ソ プ ロ ピ リ デ ン、 ベ ン ジ リ デ ン等を あ げ る こ と がで き る —般式 （ χ χ χ νπ ) 中、 Υ ₂ の水酸基の保護基 と し て は、 ベ ン ジ ル、 ベ ン ゾィ ル等を あ げ る こ と がで き る 。 Β ₃ に お け る ァ ミ ノ 基の保護基 と し て は、 ベ ン ジ ルォ キ シ カ ル ボニル、 ト リ ク ロ ロ ェ ト キ シ カ ルボ二ル等を あ げ る こ と がで き る 。

一般式 （ X X X VI ) 中、 Υ 。 に お け る 水酸基の保護基 と し て は、 炭素数 1〜 3 の低級ア ルキ ル、 ァ リ ル、 ベ ン ジ ル、 卜 リ メ チ ル シ リ ルェ チ ル等を、 糖残基 と し て は炭素数 1〜 3 の低級 ァ シ ノレ、 ベ ン ゾィ ル、 ベ ン ジ ル、 ト リ ク ロ 口 エ ト キ シ カ ル ボ二 ル . ベ ン ジ リ デ ン、 イ ソ プ ロ ピ リ デ ン等で水酸基が保護 さ れた ガ ラ ク ト 一 ス 、 グル コ ー ス、 マ ン ノ ー ス 、 フ コ ー ス 、 Ν — ァ セ チ ル ダル コ サ ミ ン等を あ げ る こ と がで き る 。 γ ₄ , y _r お よ び γ ₆ に お け る 水酸基の保護基 と し て は、 炭素数 1〜 3 の低級ァ シ ル、 ベ ン ゾィ ル、 ベ ン ジノレ、 卜 リ ク ロ ロ エ ト キ シ カ ルボニル、 ベ ン ジ リ デ ン、 イ ソ プ ロ ピ リ デ ン等を あ げ る こ と がで き る 。

一般式 （ X X X K ) 中、 γ _Ί に お け る 水酸基の保護基 と し て は、 炭素数 1〜 3 の低級ア ルキ ル、 ァ リ ノレ、 ベ ン ジ ル、 ト リ メ チル シ リ ルェ チ ル等を、 糖残基 と し て は炭素数 1〜 3 の低級 ァ シソレ、 ベ ン ゾィ ル、 ベ ン ジ リレ、 ト リ ク ロ 口 エ ト キ シ カ ノレ ボニ ル、 ベ ン ジ リ デ ン、 イ ソ プ ロ ピ リ デ ン等で水酸基が保護 さ れた ガ ラ ク ト ー ス 、 グ ル コ ー ス 、 マ ン ノ ー ス 、 フ コ ー ス 、 N — ァ セ チ ル ダル コ サ ミ ン等を あ げ る こ と がで き る 。 Y _n , Y ₉ お よ び Y i _Q に お け る 水酸基の保護基 と し て は、 炭素数 1 〜 3 の低級ァ シ ル . ベ ン ゾ ィ ル、 ベ ン ジ ル、 ト リ ク ロ 口 エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 ベ ン ジ リ デ ン 、 イ ソ プ ロ ピ リ デ ン 等 を あ げ る こ と がで き る 。

次に本発明の シ ア ル酸 グ リ コ シ ドの製造法に お け る 出発原料 化合物の製造法につ い て説明す る 。

先ず、 一般式 （ X X XI) で示 さ れ る シ ア ル酸供与体の製造法 につ いて云え ば、 従来よ り 最 も 一般的 に利用 さ れて い る シ ア ル 酸供与体は、 既知の方法、 例え ば、 R. Ku h η e t. a 1. , Ch em.

B e r. , 99巻 611頁 （ 1966年） ； H. Pau l s en e t. a 1. , Aug .

Cli em. , I n t. Ed. Eng l. , 21卷 927頁 （ 1982年） ； H. P au l s en e t. aし， Ca rbohy dr. Re s. , . 125巻 47頁 （ 1984年） ； C.

S h i I i z u e t. a I. , Ch em. Pharm. Bu l l. , 36卷 17721； ( 1988 年) ； H. u a z e t . a 1. , J. C h e m. S o c . , C h e m. C o mm u n. , 638 頁 （ 1985年） に よ っ て容易に調製す る こ と がで き る 。

続いて、 シ ア ル酸受容体の製造法につ い て説明す る 。

—般式 （ X X X V ) で示さ れ る グ リ セ ロ ール誘導体の合成 は 既知の方法、 例え ば、 M. Ka t es e t. a 1. , Biochemi s t ry, 2巻 394頁 （ 1963年） ； T. 0 g a wa e t . a 1. , A g r i c. B i o l. Chem. , "巻 255頁 （ 1982年） ； J. C S o wd e n e t. a 1. , J. Am. C h e m. S o c. , 63卷 3244頁 （ 1941年） ； . J . Howe e t. a 1. , J . Ch em, So c, , 2663頁 （ 1951年） に よ っ て容易 に合成す る こ と がで き る ，

—般式 （ X X X VI ) で示 さ れ る ヌ ク レ オ シ ド誘導体 は、 既知 の方法、 例え ば、 fii n i li Sympos i um o n u c l e i c Ac i ds

Chemi s t r y, Tokyo, J apan, Oct ob e r, 1981 年 ；

G l y coc on j u ga t e s, e d. by T . Yama kawa, T . 0 s a a , a D d S .

Ha n", J a an Sc i en t i f i c Soc i e t i e s Pr e s s, Tokyo, 481 頁

( 1981年） ； I. K i j i m a e t. a 1. , Ch ei. Pha rm. Bu l l. , 30 巻 3278頁 （ 19Π年） に よ っ て合成す る こ と がで き る 。

—般式 （ X X X W ) で示 さ れ る セ ラ ミ ド誘導体 は、 既知の方 法、 例え ば、 M. K i s 0 e t . a 1. , J . C a r b o h y d r . C h e m. , 5卷

335頁 （ 1986年） ； M. K i s o e t. a 1. , C a r b o h y d r. Re s. , 157巻 101頁 。 986年） ； K. Ko i ke e t. a 1. , C a r b o li y d r . Re s. , 158 巻 113頁 （ 1986年） ； M. K i s o e t. a 1. , J. Ca rbohyd r. C h e m. , 6巻 411頁 （ 1987年） に よ っ て合成す る こ と がで き る 。

一般式 （ X X X VI ) で示 さ れ る ビ ラ ノ ー ス 誘導体 は、 既知の 方法、 例え ば、 Y. T s u d a e t . a 1. , C h e m. P h a r m. Bu l l. , 3 i巻 1612頁 （ 1983年） に よ っ て合成す る こ と がで き る 。

—般式 （ X X X IX ) で示 さ れ る ビ ラ ノ ー ス誘導体は、 既知の 方法、 例え ば、 T . 0 g awa e t. a 1. , C a r b o h y d r. Re s. , Π 5巻

C5頁 （ 1985年） に よ っ て合成す る こ と がで き る 。

つ い で、 本発明の シ ア ル酸グ リ コ シ ドの製造法に お け る 反応 条件 につ い て説明す る 。

ま ず、 一般式 （ X X XI) で示 さ れ る シ ア ル酸供与体を一般式 ( X X XI) で示 さ れ る シ ア ル酸受容体 と ルイ ス酸単独の触媒の 存在下不活性溶媒中で反応 さ せ る こ と か ら な る 一般式 （ X X Xi ) で示さ れる シ ア ル酸誘導体の製造法につ いて説明す る 。

ルイ ス酸 と し て は、 塩化第一ス ズ、 臭化第一ス ズ、 ト リ フ ル ォ ロ メ タ ン ス ルホ ン酸ス ズ、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 ヨ ウ 化亜鉛、 ト リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ルホ ン酸亜鉛、 塩化第二銅、 ト リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ルホ ン酸錮 （ H ) 等を あ げ る こ と がで き る 。 こ れ ら の ルイ ス酸 は式 （ X X XI) の化合物 1モ ルに対 し て通常 1〜 3 モル使用 さ れ る 。

式 （ X X XI ) の化合物 は、 式 （ X X XI ) の化合物 1モ ル に対 し て通常 1〜 10モ ル、 好 ま し く は 1〜 2 モ ル使用 さ れ.る 。

脱水剤 と し てモ レ キ ュ ラ ー シ ー ブス 4 A、 モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブス A W 300 、 ド ラ イ ラ イ ト 等を用 い る こ と がで き る 。

反応 に使用 さ れ る 溶媒 と し て は、 塩化メ チ レ ン 、 二塩化ェ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 ジ ェ チ ル ェ 一 テ ソレ 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ノレェ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等の ルイ ス 酸 に 不活性 な 溶剤 を 、 好ま し く は塩化 メ チ レ ン、 ァ セ ト ニ ト リ ノレを あ げ る こ と がで き る 。

反応 は反応混合物を通常水冷下〜溶媒の 沸点 ま での温度で数 時間〜数 日 間保持す る こ と に よ っ て行われ る 。

反応終了後 目 的物 は通常の後処理手段、 例え ばカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 単離す る こ と がで き る 。

続い て、 一般式 （ X X XI) で示 さ れ る シ ア ル酸供与体を一般 式 （ X X XI) で示 さ れ る シ ア ル酸受容体 と ル イ ス酸 と ト リ チ ル ハ ロ ゲナ イ ドの組合せの触媒の存在下不活性溶媒中で反応 さ せ る こ と か ら な る 一般式 （ χ χχι) で示 さ れ る シ ア ル酸誘導体の 製造法につ いて説明す る 。

ルイ ス酸 と し て は、 反応系内で ト リ チルハ ロ ゲナ イ ド と 反応 し て 卜 リ チルカ チオ ン を発生す る 塩化第一ス ズ、 臭化第一ス ズ、 ト リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ル ホ ン酸ス ズ 、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 ョ ゥ 化亜鉛、 ト リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ルホ ン酸亜鉛等を あ げ る こ と がで き る 。 こ れ ら の ルイ ス酸は式 （ X X XI ) の化合物 1モ ノレ に 対 し て通常 1〜 3 モ ル、 好ま し く は 1〜 2 モ ル使用 さ れる 。 ト リ チルハ ロ ゲナ イ ド と し て は ト リ チル ク ロ リ ド、 ト リ チ ル ブ 口 ミ ド等を あ げ る こ と がで き 、 こ れ ら の化合物 は式 （ X X XI ) の 化合物 1モ ル に対 し て通常 1 〜 3 モ ル、 好ま し く は 1. 5〜 2 モ ル使用 さ れる 。

式 （ X X XI) の化合物 は、 式 （ X X XI) の化合物 1モ ル に対 し て通常 1〜 10モ ル、 好ま し く は 1〜 2 モ ル使用 さ れ る 。

脱水剤 と し てモ レ キ ュ ラ ー シ ー ブス 4A、 モ レ キ ュ ラ ー シ 一 ブス A W 300 、 ド ラ イ ラ イ ト 等を用 い る こ と がで き る 。

反応に使用 さ れ る 溶媒 と し て は、 塩化メ チ レ ン、 二塩化ェ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ルム、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ジ ェチ ルエ ー テ ノレ、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等の ルイ ス酸に不活性 な溶媒を、 好ま し く は塩化メ チ レ ン、 ァ セ ト ニ ト リ ルを あ げ る こ と がで き る 。

反応は反応混合物を通常氷.冷下〜溶媒の沸点ま での温度で数 時間〜数日 間保持す る こ と に よ っ て行われ る 。 反応終了後 目 的物 は通常の後処理手段、 例え ばカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 単離す る こ と がで き る 。

上記の如 く し て得 ら れ る 一般式 （xxa) で示 さ れ る シ ア ル 酸 グ リ コ シ ド は、 例え ば、 H. 0 g u r a e t . a 1. , C h e m. P h a ri.

Bu l l. , 35卷 4 3頁 （ 1987年） ； T. 0 g a a e t. a 1. ,

C a r b o h y d r. Re s. , 128巻 CI頁 （ 1984年） ； A. Ha s e ga a e t . a 1. , J. C a r b o h y d r. Ch em. , 6巻 411頁 （ 1987年） ； H. 0 g u r a e t. a 1. , Ch em. Ph a rm. Bu l l. , 30 卷 3278頁 （ 19Π年） ；

H. 0 g u r a e t. a 1. , Ch em. Pha rm. Bu l l. , 36巻 914頁 （ 1988年） 等の文献記載の方法に よ り 、 細胞の分化誘導作用、 免疫調節作 用 、 抗腫瘍作用 、 癌転移阻害作用、 シ ア ル酸誘導体の モ ノ ク ロ ー ナ ル抗体作成、 血小板凝集阻害作用等の有用 な生理活性を有 す る 化合物に 容易 に変換す る こ と がで き る 。 ま た、 細網 内皮系 に捕捉さ れに く い リ ボ ソ ー ム の膜組成成分の製造中 間体 と し て も ¾ 用 であ る 。

第 5 ： 本発 明 は ま た 前記一般式 （ 1 ) ， （ VI ) , (XI) 及 び (XI a ) 並び に下記一般式 （ XXI a ) に よ っ て示さ れ る シ ア ル 酸誘導体及びそ れ ら の塩か ら 選ばれ る 1 以上の化合物を構成成 分 と し て含有す る 微粒子性キ ヤ リ ヤ ー に関す る 。

こ こ に 、 R は直鎖ま た は分技鎖の ア ルキ ル基ま た は ア ルケニル 基を意味す る 。

本物質に お け る R は本発明の微粒子キ ヤ リ ヤ ー へ該物質が安 定に配合 さ れ る 上に お い て必要であ り 、 そ の 目 的の た め に は脂 肪鎖であ れば よ く 、 従 っ て直鎖 ま た は分枝鎖の ア ルキ ル基ま た は ア ルケニル基であ る 。 合成が容易で、 かつ安価な点を考慮す る と 、 例え ば R と し て は （ C H ₂ ) _ C H 3 (式中、 n は U〜

29の整数を表す。 ） を挙げ る こ と がで き る 。

な お、 式 （ XXI a ) 中、 w は _α 結合 ま た は ； S 結合を あ ら わ す。 ま た、 塩 と し て は例えばナ ト リ ウ ム塩を挙げ る こ と がで き る

前記一般式 （ I ) , ( VI ) , (XI) , (Xl a ) 及び （ XXI a ) に よ っ て示 さ れ る シ ア ル酸誘導体及びそ れ ら の塩か ら 選ばれ る

1 以上の化合物を構成成分 と じて含有す る 本発明の微粒子キ ヤ リ ャ 一 は具体的に は リ ボ ソ ー ム ， リ ピ ッ ドマイ ク ロ ス フ ェ ア ミ セ ル， ェ マ ル ジ ョ ン な どを挙げ る こ と がで き る 。

こ れ ら キ ヤ リ ヤ ー の調製 は そ れぞれ従来公知の方法に従 っ て 行な え ば よ く 、 基本的 に は上記本発明の物質を両親媒性物質で あ る 他の膜成分 と 共に溶媒 に溶解 ま た は分散 し て混合す る 。

例 え ば リ ボ ソ ー ム の場合、 ホ ス フ ァ チ ジ ノレ コ リ ン ， ス フ イ ン ゴ ミ エ リ ン ， ホ ス フ ァ チ ジ ル エ タ ノ ー ノレ ア ミ ン 等 の リ ン 脂質 ゃ ジ ア ル キ ル型 合成界面活性剤等 の膜成分物質 と 本発明 の 物 質 と を あ ら か じ め混合 し 、 こ れを公知の方法 （例え ば A n n. R e v.

Bi ophys. Bi oeng. , 9, 467 ( 1980 ) ) に従い リ ボ ソ ー ム の水分散液 を調製す る 。 かか る リ ポ ソ一ム は膜安定化剤 と し て コ レ ス テ ロ ー ル等の ス テ ロ ー ル類， ジ ァ ノレキ ル リ ン酸， ス テ ア リ ルア ミ ン 等の荷電物質及び ト コ フ ェ 口 ー ル等の酸化防止剤を含ん で い て も 良 い

リ ピ ッ ド マ イ ク ロ ス フ ェ ア ー の場合、 ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン と 本発明の物質 と を あ ら か じ め混合 し 、 こ れ に大豆油を加え て 公知の リ ピ ッ ド マ イ ク 口 ス フ ユ ア 一 の調製方法に従 い処理す る に よ り 目 的の リ ピ ッ ド マ イ ク ロ ス フ ェ ア ー を得 る こ と がで き る

セ ル の場合、 ポ リ オ キ シ ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル ， 脂肪 酸ナ ト リ ゥ ム， ポ リ オ キ シ エチ レ ン硬化 ヒ マ シ油等の界面活性 剤 と 本発明の物質 と を あ ら か じ め混合 し 、 公知の ミ セ ル の調製 方法に従い処理す る こ と に よ り 目 的の ミ セ ルを製造す る こ と が で き る 。

ェ マ ル ジ ョ ン の場合、 ポ リ オ キ シ ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル 脂肪酸ナ ト リ ゥ ム ， ポ リ オ キ シ エ チ レ ン硬化 ヒ マ シ 油等の界面 活性剤 と 本発明 の物質 と を あ ら か じ め混合 し、 こ れに大豆油等 の油脂を加えて公知の ェ マ ル ジ ョ ン の調製方法に従い処理す る こ と に よ り 目 的のェマ ル ジ ヨ ン を製造す る こ と がで き る 。

上記の よ う に して製造さ れる 本発明微粒子キ ヤ リ ヤ ーが細網 内皮系 に捕捉さ れる こ と な く こ れを回避 し 、 血液中での微小循 環性を有す る に は、 通常そ の調製工程 に お いて本発明の物質の 全脂質膜成分に対す る 割合を約 1 / 4 0モ ル比以上、 好ま し く は約

1 / 2 0モ ル比以上にす る が望 ま し い

かか る 微粒子キ ヤ リ ヤ ーが保持 し う る 薬物は、 微粒子キ ヤ リ ヤ ーの種類に よ っ て異な る 。 例えば リ ポ ソ 一 ムが保持 し う る も の と し て は特に制限がな く 、 水溶性薬物、 脂溶性薬物をあ げ る こ と がで き る 。 ま た、 リ ピ ッ ド マ イ ク ロ ス フ ェ ア ー ， ミ セ ル， ェマ ル ジ ヨ ン の場合に は脂溶性薬物を保持可能な も の と し て あ げ る こ と がで き る 。

具体的 に は 、 シ ト シ ン ァ ラ ビ ノ シ ド， メ ト ト レ キ セ 一 卜 に 代 表 さ れ る 制癌剤、 ペ ニ シ リ ン G に代表 さ れ る 抗生物質， イ ン シ ュ リ ン ， イ ン タ ー フ ェ ロ ン ， 組織プラ ス ミ ノ 一 ゲ ン ァ ク チ べ 一 タ ー （ T P A ) に代表 さ れ る 生理活性物質な どが適当 な 薬物 と し て あ げ ら る 。

(図面の簡単な 説明）

第 1 図は一般式 （ X XI ) で示 さ れ る 本発明物質の合成 シ ユ ー マ の 1 例を湿 し 、 第 2 図 は試験例 2 G 1 に お け る ィ ヌ リ ン の 血中 濃度の経時的変化を表す グ ラ フ で あ り 、 第 3 図 は 同 じ く 試験例 201 に お け る 臓器毎の K _p 値を示す棒 グ ラ フ であ る 。

(発明 を実施す る た め の最良の形態）

実施例 8 - A z i d 0 一 1 - o c t a n o 1 の合成 （化合物 1)

し 8— オ ク タ ン ー ジ オ ー ル H. 65 g を ピ リ ジ ン 80 /?ώに溶解 し 一 1 β °C と し た 。 ρ— ト ル エ ン ス ノレ ホ ニ ル ク 口 リ ド 19 g の無水塩 化 メ チ レ ン 7 G /B«溶液を滴下後、 徐々 に昇温 さ せ な が ら 一晚反応 さ せた。 水洗処理後溶媒を留去 し、 得 ら れた オ イ ルを ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ド溶液 200 ^ と し 、 つ いでア ジ化ナ ト リ ウ ム 20 g を 加え、 80でで 2 時間反応 さ せた。 酢酸ェチ ルを加え た あ と 水洗 を 4 度行な い、 溶媒を留去 し た。 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C _^ ₃ - A c 0 E t 5 : 1〜 1 : 1) に て分離 し た。 6. 07 g o

^-NMR (CDC^ 3 ) t ί δ ： 3. 64 (t, 2H) , 3. 26 (t, 2H) , 1. 6 (ι, H) , o o

1. 35 (i, 8H) . 実施例 2 Me t hy l [2 - (8 - a z i d o - 1 - o c t y 1) 5 - a c e t a m i d o

Γ

3 , 5― ά i d e o x y 一 D— _g 1 y c e r o — _ ― お o-よ び β ― D— g a 1 a c t o ― 2 一 n o nu l o py r a n o s i d] o n a t e (化 c合物 2 お よ び 3) ス ぺ ーサ 一基化合物 1 を l. () 27 g , 臭化第二水銀， シ ア ン化 第二水銀お よ びモ レ キ ュ ラ ー シ ー ブス 4 A粉末 8 g を無水塩化 メ チ レ ン も に 5 °Cで 30分撹捭 し た。 つ いで同温度で m e t h y

5— a c e t a m i d o ― 4, 7, 8, 9— t e t r a 0— a c e t y 2― c h 1 o r o

― 2, 3, 5— t r i d e o iy— D— g 1 y c e r o — β — D— g a 1 a c t o 一 2― no nu l o py r a no s o na t e ( 匕合物 i i) 4mmo l相当の無水塩 ヒ メ チ レ ン溶液を滴下後、 室温に て 48時間撹拌 し た。 不溶物をセ ラ イ ト ^過 し 、 ^液お よ び洗液を減圧濃縮 し た。 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ 一 にて分離 して （① C H C ^ n - M e 0 H 80： 1 ② C H C ₃ - M e 0 H 70： 1 ) 、 グ リ コ シ ド体 （化合物 2 お よ び化合物 · 3) を得た。 化合物 2 : R _F = 0. 34 ( C H C J - M e 0 H 25： 1) .

^-N R (CDC^ , ) δ ： 83 (m, 1H) , 4. 32 (d d, 1H) ,

2. 58 (dd, 1H) .

MS (FD) m/z ： 645 ( + 1) .

化合物 3 ： R _F = 0. 41 ( C H C J - M e 0 H 25： 1 ) .

1 H - N M R ( C D ¾ 3 ) δ ： 2. 46 (d d, 1H) .

MS (FD) m/z ： 645 ( M + 1 ) .

実施例 3 Sod i um [2 -_(8 - pa lmi t oy l am i do— 1— o c t y 1 ) 5― a c e t _a m i _d o一一 _3 , 5— d i d e _o x y ― D— g I y c e r o — a — D— g a 1 a c t o ― 2― n_onu l opy ra no s i d] o n a t e (ィ匕合物 化合物 2 U9m を メ タ ノ ー ル 3βώに溶解 し 、 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド （ナ ト リ ウ ム ： 12mg相当） の メ タ ノ ー ル溶液を加え 、 室 温で一晚反応 さ せ た。 つ い で 1N—水酸化ナ ト リ ウ ム 水溶液 0. 4 を加え室温で一晚撹拌 し た。 ア ン バ ー リ ス ト 一 15で中和 し て 脱エ ス テ ル体化合物 4 を得た。 96mg , R p = 0. 63 ( ⁿ B u O H - A c 0 H - H ₂ 0 2 : 1 : 1)。

化合物 4 の 50mgを メ タ ノ ー ル に 溶 解 し 、 リ ン ド ラ ー 触 媒 10G mgを加え、 3気圧で 6時 間 接触還元 し て 、 ァ ミ ン 体 化 合物 5 を得た。 R _F = 0. 39 ( ⁿ B u O H — A c O H — H 。 O

2 : 1 : 1)。

化合物 5 の 45 mgを メ タ ノ ー ル ΙΙΒΠこ溶解 し 、 パ ル ミ チ ン酸無 水物 55m お よ びテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン を加え、 室温にて一晚 反応 さ せ た 。 メ タ ノ ー ルを留去後、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル を加 え 充分 に 撹拌後 デ カ ン テ ー シ ョ ン に て溶媒 を 除 い た 。 つ い で ゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ LH— 20 , M e O H ) に て精製 し て、 パル ミ ト イ ル体化合物 6 を得た

R = 0. 69 ( ^B B u O H - A c O H H ₂ 0 2 : 1 : 1)

[ な ] _D +2. 9° (c 0. 26, M e 0 H )

^- MR (CD n OD) 6 ： 2. 83 (d d, 1H) 2. 51 (t, 3H) ,

2. 01 (s, 3H) , 0. 90 (ί , 3H) .

MS (S IMS) i/z ： 19 ( + Na) , T 33 (M+2Na) .

実施例 4 S o d i um [2 - (8 - pa lii t oy l ami do - 1— o c t y l) 5— a c e t a m i d o — _ 3, 5— d i d e oiy ― _D— g lj c e r o _— β _― D— g a 1 a c t o 一 2— n o nu l o py ra iio s i (l] oii a t e (化合物

9)

化合物 2 を化合物 3 に替え た他 は実施例 3 と 全 く 同様に し て 合成 し た 化合物 7 ： R _F = 0. 66 ( ⁿ B u O H — A c O H — H ₂ 0

2 : 1 : 1) .

化合物 8 ： R _F = 0. 34 ( ^D B u O H - A c O H - H ₂ 0

2 : 1 : 1) .

化合物 9 ： R _F = 0. ί 0 ( ⁿ B u O H — A c O H — H ₂ 0

2 : 1 : 1) , [ a ] _D — 20° (c 0. 35, M e 0 H ) .

^-NMR (CD₃ OD) δ ： 2. 38 (d d, 1H) , 2. 15 (t, 3H) ,

1. 98 (s, 3H) , 0. 89 (t, 3H) .

MS (S IMS) m/z ： 719 (M + Na)

実施例 5 2 , 3— d i - 0 - c e t y 1 ― D , L— g 1 y c— e r i c— a c i d — (化 合物 10)

D L— グ リ セ ル ア ルデ ヒ ド ジ ェ チ ノレ ア セ タ ー ノレ 8. 2 g を ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド 5001 ^に溶解 し 、 氷冷下水素化ナ ト リ ウ ム 4. 4 g を加え、 室温に て 30分間撹拌 し た。 セ チ ル ブ ロ ミ ド 3(l. 5 g を 加え室温 に て一晩撹拌反応さ せ た （ R _F = 0. 37 ( P h C H ₃ ) ) 2 層 と な つ た反応溶液に醉酸ェチ ルお よ び水を加え、 酢酸ェ チ ル層 を 4 回 水洗 し た。 酢酸ェ チ ル を 留去 し た あ と 、 ア セ ト ン 500 id , p— 卜 ノレエ ン ス ル ホ ン鲮 9. 8 g を加え、 2 時間加 熱還流 し た （ R _F = 0. 40 ( P h C H ₃ ) ) 。 ア セ ト ン約半量留去 し たの ち 齚酸ェ チルを加え、 2 度水洗 し た。 酢酸ェ チ ルを留去 し てオ イ ル 38. 4 g を得た。

オ イ ル 38 g を 450 の ク ロ 口 ホ ル ム に溶解 し 、 過マ ン ガ ン酸 テ ト ラ 一 n— プチ ルア ンモニ ゥ ム 40 g を加え、 室温にて 40分間 撹拌 し た 。 へ キ サ ン を加 え 沈殿物 を 除 い た の ち 、 溶媒を酢酸 ェ チル に置換 し水洗 し た。 水洗時 p H を 2. Qに保 っ た。 つ い で シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ ₃ — M e O H 100 : 1, 40 : 1 ) にて分離 し て 体化合物 10を U. 5 g 得た。 収率 52 % , R _F = 0. 32 ( C H C ₃ - M e O H 10 : 1)。

½ -隨（CDC^ ₃ ) δ ： 3. 48 (in, 2H) , 3. 64 (ι, 2Η) ,

3. 71 (d d, 1H) , 3. 80 (d d, 1H) , 4. 04 (dd, 1H) .

実施例 6 Sodi um [ 2 - { 2 - ( 2 , 3 - d i - 0 - c e t y l 一 DL - gl yc e roy lami do) 一 _1— e t y 1 } _5— _a c e t a i i d o _—― 3 , 5— d i d e o I y ― D― g 1 y c e r o _— β 一 _D— _g a 1 a c t o _ ― 2— nonu lop"aiios i d] ona t e (化合物 12) 化合物 10を常法に よ り N— ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸イ ミ ドエ ス テ ル （化合物 11) と し た あ と 、 ア ミ ン体 （化合物 8) と テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 一 メ タ ノ ール （1 : 1) 混合溶媒中、 一晚反応 さ せ た。 溶 媒 を 留 去後 へ キ サ ン を加え不溶部 を採取 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ ₃ — M e O H 20 : l〜 5 : l)で分 離 し た。 一部混入 し た N— ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸ィ ミ ド は ク ロ 口 ホ ル ム 溶 液 を 水 洗 す る 事 に よ っ て 除 け た 。 少 量 の メ タ ノ 一 ル よ り 固化 さ せて化合物 12を得た。 R _F = 0. 60 ( C H C , 一 M e 0 H - H ₂ 0 65 : 35 : 4) .

[ ] _D - 16. 7° (c 0. 3, C H 02 ₃ ) .

¹ H - N R ( C D ¾ ₃ ·) δ ： 0. 89 ( t , 6 H) , 2. 07 (s, 3H) ,

2. 40 (d d, 1H) .

MS (F a b) m/z ： 996 (M+Na) , 1012 (M+K) .

実施例 7 1 , - D i - [8 - { s o d i um (5 - a c e t am i d o 一 3, 5 - d i _d e o∑ y ― D— g l y c e r o _— a ― D— g a I a c t o ― 2― n o n u l o p r a n o s y l) o n a { _e } ox 一 — 1一 o c t y l c a r bamo l ] ―— N— _p a I m i t o y 1—一 _2— _s— b u t y J a m i n e (化合物 13) L一 グ ル タ ミ ン 酸 α , 7 — ジ ベ ン ジ ルエ ス テ ル 卜 シ レ 一 卜 1. 0 g お よ び N— （パノレ ミ ト イ ルォ キ シ） コ ハ ク 酸イ ミ ドを テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 中、 ト リ エ チ ル ア ミ ン 存在下室温でー晚撹 拌反応 さ せ た 。 濃縮後 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( P h C H ₃ - A c 0 E t . 8： 1) にかけて 1. 23 g の オ イ ノレを得 た。 つ いで常法に よ り 脱べ ン ジ ノレ し た の ち 、 N, N' — ジ シ ク ロ へ キ シ ルカ ルポ ジ イ ミ ドお よ び N— ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸イ ミ ドを テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン中ー晚反応 し 、 さ ら に テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン を留去後酢酸ェチル溶液 と し た。 水洗を して、 遊離 N— ヒ ド ロ キ シ コ ノ、 ク 酸ィ ミ ドを除い た活性エス テ ル体 と し た。

ア ミ ン （化合物 5) 0. 06 mm Q 1お よ び活性エ ス テ ル体 0. mm Q 1を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 中、 室温で一晩反応 さ せてオ イ ルを得た。 LH - 20 ( M e O H ) に て 分離後、 プ レ ノ ラ チ ブ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C _^ ₃ - M e 0 H - H 2 0 65 : 30 : 4 ) に か け て シ ァ 口 糖部が 2 本の シ ア ル酸含有糖脂質体 （化合物 13) を得た。 R _F = 0. 1 ( C H C ₃ 一 M e O H — H ₂ 0 65 : 30 : 4 ) .

[ a ] _D +0. 83。 ( c 0. 6, C H C ^ ₃ - M e O H 1 : 1) . ^-NMR (CDC^ 3 - CD ₃ OD 1 : 1) δ ： 0. 89 (t, 6H) , 1. 27 ( m) ,

2. 05 (s, 6H) , 2. 81 (2 x d d, 2H) .

実施例 8 2 - P a 1 m i t。 y 1 a m i d Q e t li a n。 1 (化合物 15 )

2—ア ミ ノ エ タ ノ 一 ノレ （化合物 H) (13. 76 g , 225. 3 mmo 1 ) を ク ロ 口 ホルム （750δΐ« ) に溶解 し 、 氷冷撹拌下パル ミ ト イ ル ク ロ リ ド （15. 48 g , 56. 3 mmo 1 ) を滴下 し た。 滴下後室温に て 19時 間撹拌 し た。 反応液を 10 % ク ェ ン酸水で洗浄 し、 不溶物を濾去 し た。 分取 し た有機層を水洗、 '硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後減圧 下濃縮 し た。 得 ら れた結晶をィ ソ プ ロ ピルエ ーテルで洗浄 し 、 標記化合物 15を無色結晶 と し て得た （13. 50 g , 80% ) ο m ρ 98 - 99 °C .

¹ H - N M R ( C D 3 ) δ ： 0. 88 (t, 3H) , 1. 2-1. (m, 24H) , 1. 64 (q u i n t e t, 2H) , 2. 21 (t, 2 H) , 3. 43 (q, 2H) , 3. 74 (t, 2H) , 5. 96 (b r, s, 1H) .

実施例 9 _ 2 - _B e n z y 1 o x y c a r b o n 1 ― 2 - ' p a 1 m i_t o vj a m i d o e t h a D o 1 (化合物 17 ) _

L— セ リ ン を原料 と し て常法 に よ っ て得 ら れた ベ ン ジ ルエ ス テ ル体 （化合物 16) (15. 69 g , 42. 7mmo l ) を塩化 メ チ レ ン （250 π ) に 溶解 し 、 氷 冷撹拌下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン （ 8. 64 g , 85. 4 m m 01 ) と 塩ィ匕 ノ ル ミ ト イ ル （ 10. 56 g , 38. 4mmo 1) を滴下 し た。 滴下後室温で 5 時間撹拌を続 け た。 反応液を水洗、 硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後減圧下濃縮 し た。 得 ら れ た結晶を イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ルで洗浄 し 、 標記化合物 Πを無色結晶 と し て得た （ 8. 76 g , 53% ) 。 m p 84 - 85 °C .

C a ] _D +7. 9° (c 1. 07, CHC^ 3 ) .

^- MR (CD ¾ 3 ) δ ： 0. 88 (1 , 3 H) , 1. 2- 1. "m, 24 H) ,

1. 64 (q o i n t e t, 2H) , 2. 26 (t, 2H) , 3. 94 (d d, 1H) ,

4. 00 (d d, 1H) , 4. 73 (d d d, 1 H) , 5. 22 a n d 5. 23 (AB q, 2H) , 6. 38 (d, 1H) , 7. 3-7. 4 , 5H) . Me t hy l [2一 (2― pa lii t oy l ami do— 1— e t hy l) 5―

r a c e t a m i d o 一 4, 7, 8, 9 - t e t r a - O - ac e t y l - 3, 5

― d i d e o c I y一 D — g l yce r o — a —及び 一 ；3 — D — g a 1 a c t o - 2 - n o n u 1 o p y r a n o s i d] o n a t e (化合物 18及び 19 ) ア ル コ ー ル体 （化合物 15 ) ( 632 mg , 2. llmnio l) 、 炭酸銀 （550 mg , 1. 99mmo 1 ) 、 過塩素酸銀 （ 18mg , 0. 09mmo 1) お よ び粉末モ レ キ ユ ラ ー シ 一 ブス 4A (315mg ) の混合物を塩化 メ チ レ ン （ 18 ml ) 中室温で 4. 5 時間撹拌 し た 方、 me thy l 5 - a c e t a m i d o - , 7

8, 9 - t e t r a - O - a c e ty l - 2 - ch l o ro - 2 , 3, 5 - t r i d e o x y - D -g l y c e ro 一 β -D - ga l ac t o-2-nonu l opyraflos ona t e ( 匕合物 i i) (500 mg

0. 98 mm o 1 ) と モ レ キ シ ー ブ ス 4A (26 Onig ) の混合物を塩 化メ チ レ ン （3 ml ) 中室温で 4 時間撹拌 し、 こ の溶液を上記混合 液に滴下 し た。 そ の後室温で Π時間撹拌を続 け た。 不溶物を セ ラ イ ト 濾過 し 、 濾液お よ び洗液を減圧下濃縮 し た。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ ₅ - M e O H 100 : 1)にて分離 し た。 こ の ク ロ マ ト グラ フ ィ ー を数 回繰 り 返す こ と に よ っ て、 α -異性体 （化合物 18) ( 238 mg , 31 % ) お よ び -異性体 （化合物 19) (115mg , 15% ) を R_F 値の 大 き い順に そ れぞれ単一物質 と し て得た。 化合物 18 ( α -異性体） ：

1 H-NMR (CDC ₃ ) 5 ： 0. 88 (t, 3H) , 1. 2-1. 4 ( m, 24Η) , 1. 6 (m, 2Η) , 1. 89 , 2. 04 , 2. 05 , 2. 14 , 2. 15 ( 5 s, 15Η) , 1. 97 (dd, 1Η) , 2. 18 (t, 2H) , 2. 58 (d d, 1H) , 3. 4-3. 5 (πι, 3H) 3. 78 (m, 1H) , 3. 81 (s, 3H) , 4. 06 (d d, 1H) , 4. 08 (ddd, 1H) ,

4. 15 (d d, 1H) ， 31 (d d, 1 H) , 86 (ddd, 1H) , 5. 14 (d, 1H) , 5. 33 ( dd, 1H) , δ. 38 (ddd, 1H) , 5. 93 (m, 1H) .

化合物 19 ( -異性体） ：

^- MR (CDC ₃ ) 5 : 0. 88 (t, 3H) , 1. 2-1. (m, 24H) , 1. 6 -1. 7 (m, 2H) , 1. 85 (d d, 1H) d , 1. 91, 2. 02 , 2. 04 , 2. 07 ,

2. 16 (5 s, 15H) , 2. 24 (i, 2H) , 2. 45 (d d, 1H) , 3. 4-3. 5 (m, 3H)

3. 55 - 3. 60 (m, 1H) , 3. 81 (s, 3H) , 3. 90 (d d d, 1H) ,

4. 08 (d d, 1H) , 4. 13 (d d, 1H) , 4. 73 (d d, 1H) , 5. 19 (d dd, 1 H)

5. 39 (ddd, 1H) , 5. 39 ( d d, 1 H) , 5. 61 (d, 1H) , 6. 34 (b r s, 1H) 実施例 11 Me thy l [2 - (2 - pa lmi t oy l ami do - 1 - e th l) 5 - ace J ami -do ― 3 ,_5_ ― d i d e o x 7 ― D ― g I y c e r o 一 な 一 D — g a 1 a c t Q ― 2— nonu l opy r-anos i il] oiia t e一 (化合物 20)

ァ セ ト キ シ 体 （ 化 合 物 18、 95mg , 0. 12mmo 1 ) を メ タ ノ ー ル (l ml ) に溶解 し 、 氷冷撹拌下 28% ナ ト リ ゥ ム メ ト キ シ ド （ 10 i , 0. 05mmo 1 ) を加え、 同温にて 3 時間撹拌 し た。 反応液に 酢酸 （7ing , 0. 12mmo 1) を加え、 減圧下濃縮 し た。 残渣 に ^酸ェ チル と 水を加え、 分取 し た有機層を硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後 減圧下濃縮 し た。 得 ら れた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ₃ - M e 0 H 15 : 1) に よ り 精製 し標記化合 物 20を無色結晶 と し た得た （ 40mg， 53% ) 。

mp 1 1 - 142 °C , [ a ] _D -11. 9° ( c 0. 80, MeOH) 。

^-N R ( CD ₃ OD) 5 : 0. 88 (t, 3H) ,

1. 2-1. (m, 24H) , 1. 57 (m, 2H) , 1. 73 (d d, 1H) , 1. 98 (s, 3H) , 2. 17 (t, 2H) , 2. 66 (d d, 1H) , 3. 47 (m, 1H) , 3. 48 (d d, 1H) , 3. 56 (d d, 1H) ， 3. 60 - 3. 66 (m, 2H) , 3. 75 (t, 1H) , 3. 80 (s, 3H) 3. 78 - 3. 84 (m, 3H) .

実施例 12 S o d i u m [ 2 - (_2 - p a I in i t o y I a m i d o - 1 - e t hy l) 5— a c _e t a m i d o _— J . 5 — _d i d e o x τ _— _D ― 1 y c e r o一一 a_一 D ― g a I a c t o ― 2— nonu l o py r a n o s i d] o n a t e (化合 物 21)

メ チ ル エ ス テ ル体 （化合物 20、 35mg , 0. 059 mino 1 ) を メ 夕 ノ — ル （ 3 ml ) に溶解 し、 G · 1 N 水 酸化 ナ ト リ ゥ ム 水 溶液 （ 585 ί ) を加え、 室温で 48時間撹拌 し た。 反応液を減圧下濃縮 し 得 ら れた結晶 を ジェ チ ルエ ー テ ルで洗浄 し 、 標記化合物 48を無 色粉末 と し て得た （ 36mg , qu an t. ) 。

[ な ] _D - 2. 6° ( c 0. 54, MeOH) .

^- MR ( CD , 0D) δ ： 0. 89 (t, 3H) , 1. 2-1. (m, 24H) , 1. 6-1. 7 (m, 3H) , 2. 00 (s, 3H) , 2. 19 (t, 2H) , 2. 82 (d d, 1H) ， 3. 49 (dd, 1H) , 3. 53 (m, 1H) , 3. 57 - 3. 62 (m, 2H) ,

3. 63-3. 71 (m, 2H) , 3. 77 - 3. 88 (m, 3H) .

MS (Fab) m/z ： 635 (M+Na) .

実施例 13 Me thy l [2 - (2 - pa lmi t oy l ami do - 1 - e t hy l) 5— a c e t a m i d o ― 3 , 5 — _d i_d e o x y _― D ——gl yc e ro ― β ― D ― g_a I a c t o ― 2— no_nu l uopyranos i d] ona t e (化合 物 22)

ァ セ ト キ シ体 （化合物 19、 11 Omg , O. Umrao l) を メ タ ノ 一 ル (2 ml ) に溶解 し 、 氷冷撹拌下 28% ナ ト リ ゥ ム メ ト キ シ ド （ 10 μ £ , 0. 05mm() l) を加え、 同温 に て 2 時間撹拌 し た。 反応液 に 酢酸 （8ng, 0. nmmo 1) を加え、 減圧下濃縮 し た。 残渣を 酸ェ チル と水に分配 し 、 分取 し た有機層 を硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 後減圧下濃縮 し た。 得 ら れた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 （ C H C ₃ -M e O H 15 : 1) に よ り 精製 し て標記 化合物 22を無色結晶 と し た得た （ 39mg , 45% ) 。

m 104 - 106 °C , [ な ] 8. 8° (c o. 77, MeOH) .

½ - NMR ( CD , OD) δ ： 0. 88 (t, 3H) , 1. 2-1. (m, 24H) ,

1. 58 (m, 2H) , 1. 63 (dd, 1H) , 1. 99 (s, 3H) , 2. Π (t, 2H) ,

2. 35 (d d, 1H) , 3. 47 (dd, 1H) , 3. 61 (d d, 1H) , 3. 76 (s, 3H) ,

3. 84 (d d, 1H) , 01 (ddd, 1H) .

実施例 14 S o d i u m [2 - (2 - pa lmi t oy I ami do - 1 - e t hy l) - 5 ― a c e t a m i d o — 3, 5 ― d i deo∑y_ ― D — g l yc e r o 一 β ― D — _g a l a c t o ― 2— n_onu l opy ranos_i d] ona t e (ィ匕 合物 23)

メ チ ルエ ス テ ル体 （化合物 22、 3 Tmg , 0. 062 mmo 1 ) を メ タ ノ — ル （3 ml ) に溶解 し、 G. I N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 （617 ^ ) を加え、 室温で 48時間撹拌 し た。 反応液を減圧下濃縮 し 、 得 ら れた結晶を ジェ チルエ ー テ ルで洗浄 し、 標記化合物 23を無色粉 末 と し て得た （ 38mg , quant. ) 。

[ な ] _D -23. 9 ° ( c 0. 70, MeOH) .

½ - NMR ( CD ₃ OD) 6 ： 0. 88 (t, 3H) , 1. 2-1. (m, 24H) ,

1. 5-1. 6 (m, 3H) , 1. 96 (s, 3H) , 2. 19 (t, 2H) , 2. 36 ( dd, 1H) , 3. 40 (d, 1H) , 3. 61 (d (1, 1H) ， 3. 73 ( d d d , 1 H) , 3. 79 (d d, 1H) 3. 84 (d, 1H) , 3. 92 (d d, 1H) , 3. 96 (d d d, 1H) .

実施例 15 - Me t hy l [2 - (2 - b e n z y 1 o x y c a r b o n_y 1 二 Ϊ二 _

D a l_m i _t o y_l a m i d_o— _ 1_— e t h y 1 ) _5— _a c e t a m i_d o _—

4 , 7 , _8. 9 _ - t e t r a — 0 — a c e t y l— 3, 5 - d i d e o x y ― D_— g l y c e r o_ — - B ~ L XS — β ― D ― g a l a c t o 一 2― n o n u l o p y r a n o s i d ] on a t e (化合物 24及び 25)

ア ル コ ー ル体 （化合物 17、 850 mg , 1. 96mnio Γ) 、 炭酸銀 （550

W , 1. S 9mmo 1 ) 、 過塩素酸銀 （ mg , 0. 18mmo 1 ) お よ び粉末モ レ キ ー シ ー ブ ス 4A (315mg ) の混合物を塩化 メ チ レ ン （ 15 ml ) 中室温で 3 時間撹拌 し た。 一方、 me t h y l 5 - a c e t ara i d o - 4, 7, 8, 9- t e t r a- 0 - a c e t y l -2-ch l o r c- 2, 3, 5 - t r i d e o x y - D - g 1 y c e r o - yS - D - g a l a c t o-2 - no nu l o py r a no s o n a t e (ィ匕合物 i i、

500 mg , 0. 98 mm o 1 ) と モ レ キ ー シ ー ブ ス 4 A (26 Omg ) の 混 合物を塩化 メ チ レ ン （6 ml ) 中室温で 3 時間撹拌 し、 こ の溶液を 上記混合液に滴下 し た。 そ の後室温で 3 日 間撹拌を続 け た。 不 溶物をセ ラ イ 卜 濾過 し 、 濾液お'よ び洗液を減圧下濃縮 し た。

残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ィ ー （ C H C E t 0 H 200 : 1 ) に よ り 精製 し た。 こ の ク ロ マ ト グラ フ ィ ー を 数回繰 り 返す こ こ と に よ っ て、 化合物 25 ( β - 異性体、 i 45ing 16 % ) お よ び化合物 24 ( な -異性体、 399mg , 45 % ) を 値 の大 き い順に そ れぞれ単一物質 と し て得た。 化合物 24 ( a - 異 性体） ：

¹ H - N M R (CD Ci J ) 5 ： 0. 88 (t, 3 H) , 1. 2 - 1. (m, 24H) , 1. 6- 1. 7 (m, 2H) , 1. 89 , 2. 03 , 2. 04 , 2. 13 , 2. 14 ( 5 s, 15H) , 1. 90 (i, 1H) , 2. 2 Ϊ (i, 2 H) , 2. 52 (d d, 1 H) ， 3. 71 (s, 3H) , 3. 84 (d d, IH) , 4. 01 (d d, I H) , 4. 08 (d d, 1H) , 4. 09 (d d d, I H) 4. 11 (d d, IH) , 4. 25 (d d, IH) , 4. 79 ( d d d , 1 H) , 4. 86 (d d d, I H) 5. 12 (d, I H) , 5· 18お よ び 5. U (AB q, 2 H) , 5. 33 (d d, I H) , 5. 36 (d d d, I H) , 6. 26 (d, I H) , 7. 3 - 7. 4 (ι, 5 H) .

化合物 ( ιδ -異性体） ：

mp 85- Π ， [ な ] _D - Π. 8° ( c 0. 96 , CHC ₃ ) .

¹ H-NMR (CDCi ₃ ) 5 : 0. 88 (t, 3H) , 1. 2 - i. 4 (ι, 24H) , 1. 6-1. 1 (m, 2H) , 1. 84 (d d, IH) , 1. 84 , 1. 99 , 2. 04 , 2. 10 , 2. 12 ( 5 s, 15H) , 2. 27 (t, 2 H) , 2. 36 (d d, IH) ， 3. 56 (d d, IH)

3. 65 (d d, IH) , 3. 79 (s, 3H) , 3. 99 (d d, I H) , 4. 03 (d d d, IH) ,

4. 03 (d d, IH) , 4. 72 (d d, I H) , 4. 11 (i, I H) , 4. 86 (d d d, I H) , 4. 87 (d d d, 1H) , 5. 16 (d, 1H) , 5. 18 ( d d d , 1 H) , 5. 24 (d d, 1H) ,

5. 46 (d, 1H) , 6. 57 (d, 1H) , 7. 3- 7. 5 (m， 5H) ·

実施例 16 Me t h y l [2 - (2 - p a 1 m i t o y l_a_m i d o -_ 2 - t e t r a d e c yj c a r_b a m o y 1 _— 1 e t h y l ) 5 a c e t a ID i d o ― 4 , 7, 8 , 9 _- t e t r a ― 0 ― a c e t y l — 3, 5 _- d i d e o x y ― D _g ! 7 c e r o ― a ― D g a l a c t o ― 2―

n o n u 1 o p y r a_n o s i d 1 _o n_a t _e (ィ匕合 _物 26 )

ベ ン ジ ル エ ス テ ル体 （化合物 24、 624 mg , Ο. Πιπιηο Ι ) を メ タ ノ ー ル （ 25«2 ) に溶解 し、 10 % P d- C (155nig ) 存在下、 室温で 3 気圧 6. 5 時間接触還元 を 行 っ た 。 触媒 を 濾去 し 、 遽液お よ び 洗 液 を 減圧 下濃縮 し た。 得 ら れ た カ ル ボ ン 酸 を塩化 メ チ レ ン （ 50 ml ) に 溶解 し、 N ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸イ ミ ド （ 79 m , 0. 69mmo 1 ) と N' ジ シ ク ロ へ キ シ ルカ ル ボ ジ イ ミ ド （ H 2 mg , 0. 69inmo l ) を加え、 室温で 17. 5時間撹拌 し た。 こ の反応混合液 に テ ト ラ デ シ ルァ ミ ン （ 1 Π m , 0. 69imo 1 ) を加え、 23. 5時間撹 拌を続け た。 不溶物を濾去 し 、 濾液お よ び洗液を合わせて水洗 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後溶媒を減圧下留去 し た。

残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ ₅ 一

M e 0 H 100 ： 1) に よ り 精製 し 、 標記化合物 26を得た （516mg 7 % )

[ な ] _D -5. 9° ( c 1· 44， CHCi ₃ ) .

^-N R (CDC ₃ ) 5 : 0. 86 (2 t, 6H) , 1. 2-1. (m, 44H) , 1. 8 (m, 2H) , 1. 62 (m, 2H) , 1. 87 , 2. 01, 2. 02 , 2. 11,

2. 12 (5 s, 15H) , 1. 93 (t, 1H) , 2. 22 (m, 2H) , 2. 56 (d d, 1H) ,

3. 23 (m, 2H) , 3. 76 (d, 2H) , 3. 82 (s, 3H) , . 05 ( d d d , 1 H) ,

4. 06 (d d, 1H) , 4. 12 (dd, 1H) ， 4. 28 (d d, 1H) , 4. 46 (d t, 1H) 4. 87 (d dd, 1H) , 5. 13 (d, 1H) , 5. 32 (dd, 1H) , 5. 34 ( d d d , 1 H) , 6. 32 (d, 1H) , 6. 35 (t, 1H) .

実施例 17 Me t hy l [ 2 — (2— p a lm i t。y l ami do— 2 - t e t_r a d e c j I c a r b a m _o y l_— 1— e t h y 1 ) _5— _a c e t a m i _d o _

― 3, 5— d i de oiy ― D — _g lj c e_r o _— a—— D_— g a 1 a c t o 一 2— n o n u 1 o p y r a n o s i d] o n a t_e (化-合物 J 7 ) ァ セ ト キ シ体 （化合物 26、 486 ing , 0. 48mnio I) を メ タ ノ ー ル (5 ml ) に溶解 し、 氷冷撹拌下 28% ナ ト リ ゥ ム メ ト キ シ ド （ 23 & , 0. 12mmo 1 ) を加え、 同温にて 1 時間つ い で室温で 2 時間 撹拌 し た。 反応液に ^酸 （ 29mg， 0. 47mio I) を加え、 減圧下濃 し た

残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム グ ロ マ ト グラ フ ィ ー （ C H C jg 91

- 6 9 -

M e O H 20 : 1) に て精製 し て標記化合物 27を無色粉末 と し て得 た （248mg , 61 % )

m 103 - 104 °C , [ a ] _β -13. 5° ( c 0. 92, Me OH) .

^-NMR (CD ₃ 0D) 6 ： 0. 90 (2 t, 6H) , 1. 2-1. (m. 46H) , 1. 49 (πι, 2H) , 1. 6 i (m, 2H) , 1. U (i i, 1H) , 2. 00 (s, 3H) ,

2. 31 (t, 2H) , 2. 64 (dd, 1H) , 3. 19 (m, 2H) , 3. 51 (dd, 1H) ,

3. 63 (d d, 1H) , 3. 62-3. 67 (m, 2H) , 3. 75 (d d, 1H) ,

3. 78 - 3. 83 (m, 3H) , 3. 83 (s, 3H) , 4. 01 (d d, 1H) ,

4. 40 (d d, 1H) . - 実施例 18 S o d i um [2 - (2 - p a l m i t oy l ami do - 2 - ― t e t r a _d e c y 1 _c a r b a m o y J _― _ 1_— e t hj 1 ) 5― a c e j a ID i d o ― 3, 5— d i d e o x y — D — g l y c e r o ― a ― D ―

g a 1 a c t o 一一 2― no nu l o p y r a n o s i d] o n a t e (化合物 28) . メ チ ルエ ス テ ル体 （化合物 Π, 173mg , 0. 205 imo 1 ) を メ タ ノ 一 ノレ （ Π ml ) に溶解 し 、 0. 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム （ 2. 05 ml ) を加え、 室温で 1 G日 間撹拌 し た。 反応液を減圧下濃縮 し 、 得 ら れ た 結晶 を ジ ェ チ ル エ ー テ ルで洗浄 し 、 標記化合物 28を得た (169mg , 97% ) 。

C ]■ _D - 9. 4 ° ( c 1. 16, Me OH) ½- NMR (CD₃ OD) δ ： 0. 89 (2 t, 6H) , 1. 2-1. (m, 46H) , 1. 48 (m, 2H) , 1. 60 (t, 1H) , 1. 57 - 1. 64 (m, 2H) , 2. 01 (s, 3H)

2. 32 (t, 2H) , 2. 82 (dd, 1H) , 3. 11 (m, 2H) , 3. 51 (dd, 1H) ,

3. 60 - 3. 65 (m, 2H) , 3. 66 - 3. 72 (m, 2 H ) , 3. T5 (dd, 1H) , 3. 80 - 3. 86 (m, 2H) , 4. 03 (d d, 1H) , 4. 31 (d d, 1H) .

実施例 19 Methy l [2 - (2 - pa lmi t oy l ami do - 2

t e t radecy l ca rbamoy l 1— e t hy l) 5 ― a c e t a m i d o

- , 7, 8, 9 - t e t r a ― 0 ― ac e ty l— 3. 5 ― d i d e o i y

― D ― g 1 y c e r o — β — D ― g a 1 a c t o 一 2―

nonu l oDy r ano s i d] o n a t e (化合物 29)—

ベ ン ジ ルエ ス テ ル体 （化合物 25、 428 mg , 0. 47imo 1 ) を メ 夕 ノ ー ル （ 20 ml ) に溶解 し 、 10% P d- C (110mg) 存在下、 室温で 3 気圧 5 時間接触還元を行 っ た 。 触媒を濾去 し 、 濾液お よ び 洗液 を 減圧下濃縮 し た 。 得 ら れ た カ ル ボ ン酸を塩化 メ チ レ ン ( 20 ml ) に溶解 し 、 fi一 ヒ ド ロ キ ン コ ノヽ ク 酸 ィ ミ ド （ 54 mg , 0. 47 mm 01 ) と N, N' — ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ノレ ボ ジ イ ミ ド （ 9 Ϊ mg , 0. 47mmo 1) を加え、 室温で 24時間撹拌 し た。 こ の反応混合液 に テ ト ラ デ シ ルァ ミ ン （lQOnig , 0. 47mmo 1) を加え、 24時間撹拌を 続 け た。 不溶物を濾去 し 、 濾液お よ び洗液を合わせ て水洗、 硫 酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後溶媒を減圧下留去 し た。

残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ n -

M e O H 100 : 1) に て精製 し 、 標記化合物 29を得た （n 9mg， 69 t )

C α ] _D - 10. 5° ( c 1. 29, C H C ） .

1 H - N M R (CD ₃ ) δ ： 0. 88 (2 t, 6H) , 1. 2 - 1. 4 (m, "H)，

1. 51 (m, 2H) , 1. 66 ( i, 2H) , 1. 87 (d d, 1H) ， 1. 90 , 2. 00 ,

2. 02 , 2. 08 , 2. 15 ( 5 s, 15H) , 2. 30 (m, 2H) , 2. 38 (d d, 1H) ,

3. 25 (d t, 2H) , 3. 36 (d d, 1H) , 3. 81 (s, 3H) , 4. 03 (d d, 1H) ,

4. 12 (d d d, 1 H) , 4. 21 (d d, 1H) , 4. 55 (d d, 1H) , 4. 75 (d d, 1H) ， 5. 15 (d d d, 1 H) , 5. 26 (d dd, 1H) , 5. 45 (d d, 1H) , 6. 32 (d, 1H) , 6. 61 (t, 1H)， 6. 68 (d, 1H) .

実施例 20 Me t hy l [ 2 - (2 - p a l i i t o y l am i do - 2 - t e _t r a d e c y 1 c a _r b a m o y J _― 1― e_t h yj ) _ 5— a c e t a m i d o — _3 , 5 ― d i d e o x y ― D ― l_y c e r o — β — Ό 一

g a 1 a c t o _— 2— no nu l o p y r a_n o s i d ] o n a t e (化合物 30) ァ セ ト キ シ体 （化合物 29、 32 Omg , 0. 32mmo 1 ) を メ タ ノ ー ル (3 ml ) に溶解 し 、 氷冷撹拌下 28 % ナ ト リ ゥ ム メ ト キ シ ド （ 15 fi i , 0. 08imo 1 ) を加え、 同温に て 3 時間撹拌 し た。 反応液に 齚酸 （ 21ing , 0. 35mmo 1 ) を加え、 減圧下濃縮 し た。

残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ n - M e O H 20 : 1) に て精製 し て標記化合物 30を無色粉末 と し て得 た （ 184 mg , 69 % ) 。 m p 130 - 131 °C ,

[ ] _D - 15. 2° ( c 0. 73, M e 0 H ) .

^-NMR (CD ₃ OD) δ ： 0. 90 (2 t, 6H) , 1. 2-1. (m, 46H) , 1. 50 (m, 2H) , 1. 61 (m, 2H) , 1. 6 Udd, 1H) , 2. 01 (s, 3H) ,

2. 28 (t, 2H) , 2. 37 (d d, 1H) , 3. 19 (t, 2H) , 3. 49 (d d, 1H) ，

3. 49 (d d, 1H) , 3. 62 (dd, 1H) , 3. 77 (t, 1H) , 3. 79 (s, 3H) , 3. 80 - 3. 84 (m, 2H) , 3. 83 (d d, 1H) , 3. 98 (dd, 1H) ,

3. 98 (ddd, 1H) , 4. 46 (t, 1H) .

実施例 21 S o d i um [ 2 - (2 - p a l m i t oy I ami do - 2—

_t_e t r a d e c y_l c a r b_a m o y 1 _——1― e t_h y 1 ) 5— _a c e t am i do _

― 3 , 5_— dj d e o I y_— _D — _g l_y c e r o _— _^ _— D ·—

ί a 1 a c t o 一 2— n o n ii l o py r a no s i dj o na e (化合物 31)— メ チ ルエ ステル体 （化合物 3 168mg , 0. 199 mmo 1) を メ タ ノ ール （6 ml ) に溶解 し 、 0. I N水酸化ナ ト リ ゥ ム水箨液 （ 1. 99 ml ) を加え、 室温で 3 日 間撹拌 し た。 反応液を減圧下濃縮 し 、 得 ら れた結晶を ジェ チルエ ーテ ルで洗浄 し、 標記化合物 31を得 た （ 156 ing , 92% ) 。

[ な ] ] 3 -4. 0° ( c 0. 73, eOH) .

^-NMR (CD₃ 0D) δ ： 0. 90 (2 t, 6H) , 1. -1. (i, 6Η) ,

1. 51 (m, 2Η) , 1. 62 (dd, 1Η) , 1. 58 - 1. 66 (m, 2H) , 1. 98 (s, 3H)

2. 32 (fli, 2H) , 2. 36 (d d, 1H) , 3. 15 (m, 1H) , 3. 25 (m, 1H) ,

3. 1 (d, 1H) , 3. 46 (dd, 1H) , 3. 62 (dd, 1H) , 3. 75 ( d d d, 1 H) ,

3. 76 (d, 1H) , 3. 82 (dd, 1H) , 3. 83 (ddd, 1H) , 3. 94 (t, 1H) ,

4. 02 (d d, 1H) , 4. 23 (t, 1H) .

MS (Fab) m/z ： 852 ( )

実施例 22 2 - B e D z 71 o∑ 7 c a r b o n y I a m i d o e t h a n o I (化合物 32) 2— ア ミ ノ エ タ ノ ー ル （化合物 H、 6. 74 g , 110· 3πιπΐ() 1) と ト リ エ チ ル ァ ミ ン （U. n g , HO. 3 mmo 1 ) を塩化 メ チ レ ン （400 ml ) に溶解 し 、 氷冷携拌下 H— カ ル ボべ ン ゾキ シ ォ キ シ コ ハ ク 酸ィ ミ ド （ 25. G 0 g , 100. 3 m m 01 )を加え た。 そ の後室温 に て 3 時間撹 拌を続 け た。 反応液を水、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液、 水、 10%ク ェ ン酸水お よ び水で順次洗浄 し 、 硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾 燥後溶媒を減圧下留去 し た。 析出 し た結晶 を u— へキサ ン で洗 浄 し 、 標記化合物 32を無色結晶 と し て得た （17. 4Q g , 89% ) 。 πι p 56 - 59 °C

実施例 23 Methy l [2 - ( 2 - b e n z y 1 o i y c a r b o n y 1 a m i d o - 1一

e t_h y 1 )_ 5― a c e t a m i d。一一 , _7 , 8 , _9 — _t e t r a _— _0 ac ety l— 3, 5— d l deoiy — _D — _g 1 y c e r o 一 ct_—及 び ― —一 D — g a 1 a c t o 2― nonu l opyranos i d] o n a t e

(化合物 Π及び 34 )

ア ル コ ー ル体 （化合物 32、 383 mg, 1. 96mmo 1) 、 炭酸銀 （550 mg , 1. 99mmo 1 ) 、 過塩素酸銀 （ 18 mg , 0. 09mmo 1) お よ び粉末モ レ キ ユ ラ ー シ ー ブ ス 4A (315mg ) の混合物を塩化メ チ レ ン （ 10 ml ) 中室温で 5 時間撹拌 し た。 一方、 me thy l 5-ace tami do- 4, 7, 8, 9-te t r a-0 - a ce iy l-2-cli loro- 2, 3, 5 - t r i d e o x y - D - g 1 y c e r o - ^ -D - ga l ac to-2- nonu lopyranosona t e (化合物 i i、

50 Omg , 0. 98 mm o 1 ) と モ レ キ シ ー ブ ス 4A (26 Omg ) の 混 合物を塩化メ チ レ ン （5 mi ) 中室温で 4 時間撹拌 し、 こ の溶液を 上記混合液に滴下 し た。 そ の後室温で 3 日 間撹拌を続 け た。 不 溶物をセ ラ イ ト 攄過 し、 遽液お よ び洗液を減圧下濃縮 し た。

残渣を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C _i ₅ -

( C H ₃ ) „ C O — A c O E 5： 1： 1 )で精製 し た。 つ ぎに シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （（C H ₃ ) ₂ C 0 - n C ₆ H ₁₂ 1 : 2) に て精製 し て、 な 一 お よ び ー 異性体の混合物 （281 mg , 43% ) を得た。

化合物 Π ( な -異性体） ：

^- R (CD 3 ) δ ： 1. 8Τ, 2. 01, 2. 02 , 2. 05 ,

2. 12 (5 s, 15Η) , 1. 92 (dc, 1H) , 2. 54 (d d, 1H) ,

3. 4. -3. 5 (m, 3H) , 3. 75 (s, 3H) , 3. 78 (m, 1 H) , . 02 ( d d d , 1 H ) ,

4. 04 (dd, 1H) , 4. 1 (d d, 1H) ， 4. 26 (d d, 1H) , . 84 ( d d d , 1 H) ,

5. 09 (b r s, 2H) , 5. 14 (d, 1H) , 5. 19 (b r s, 1H) ，

5. 28 (d d, 1H) , 5. 38 (ddd, 1H) , 7. 3-7. 4 (m, 5H) .

実施例 24 Methy l [2 - (2— benzy l oxyc a rbony l ami do— 1― _ e thy l) 5— _a c e t a m i d o 一 3 , 5— _d i d e o x y ― D _― g 1 y c e r o — a — D — ga l a c t o ― 2―

nono l opy ranoso i dj ona t e (化合物 35)

ァ セ ト キ シ体 （化合物 33 : 化合物 34 = 10 2 lmg , 0. 36 mmo 1) を メ タ ノ ール （3 ml ) に溶解 し 、 氷冷撹拌下 28%ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド 0. 08mmol) を加え、 同温に て 3 時間撹拌 し た。 反応液に醉酸 （ 22mg, 0. 36 mmo 1) を加え、 減圧下濃縮 し た 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ C H C ^ ₃ 一 M e O H 15 : 1) に て精製 し て標記化合物 35を無色粉末 と し て得 た （ 96 mg , 53 % )

mp 136-137 ; , [ a ] _D - 10. 6° ( c 0. 63, eOH) .

^-NMR (CD ₃ OD) δ ： 1. 74 (d d, 1H) , 1. 99 (s, 3H) ,

2. 67 (dd, 1H) ， 3. 27 (t, 2 H) , 3. 49 (m, 1H) , 3. 50 (d d, 1H)

3. 58 (d d, 1H) , 3. 60 - 3. 63 (i, 2H) , 3. 77 (d d, 1H)

3. 79 (s, 3H) , 3. 78 - 3. 84 (m, 2H) ， 3. 82 (d d, 1H) ,

5. 06 a nd 5. 07 (AB q, 2H) , 7. 2-7. 4 (m, 5H)

実施例 25 Me t hy l [2 - a in i n o e t h y I 5 - a c e t a m i d o - 4, 7, 8, 9 一

t e t r a ― 0 ― a c e t y l— 3 , 5— d i d e o i y — D —

1 y c e r o ― a — D ― g a 1 a c t o ― l―

no nu l o py r_a iio s i d]_on a t e _h y d r o c h 1 o _r i d e (化 _合物 36 ) _ Z - 体 （化合物 35、 nmg. O. mmo l)を メ タ ノ ー ル （ 20 ml ) に 溶解 し、 0. 1 N塩酸 （2 ml , 0. 2 Omio 1 ) を加え、 10% P d — C ( 22mg ) 存在下、 室温で 3 気圧 4 時間接触還元を行 っ た。 触媒 を滤去後、 饞液お よ び洗液を減'圧下濃縮 し、 標記化合物 36を得 た ( 62 ικ , qu a n t. 実施例 26 】— 0 — ( Me t h y l 5 - a c e t a m i d o - 4 , 7, 8, 9 - t e t r a — 0 — a c e t j 1 ― _ 3 , _5― d i_d e o i y ― D ― 1 y c e r o ― a ― D — g a 1 a c t o — 2— n o n u 1 o p y r a n o s y i o n a t e )_—― 2

[2— ( me t h y l 5— a c e t a m i d o 3 , 5— d i d e o x y ―

D _— _g 1 y c e r o ― a — D — _g a 1 a c t o ― 2― 一 n_o n u J o p y r a n o s y 1 o n a t e ) o x y— 1― e t hy l _ c a r b a m o y J 1 — _ 2 - (_p a l m i t o y l ani i d o) e t h a n o l (化合物 37)

ベ ン ジ ルエ ス テ ル体 （化合物 24、 1 Omg , 0. 15mmo 1 ) を メ タ ノ ー ル （6 ml ) に溶解 し 、 l G % P d- C ( 40 mg ) 存在下、 室温で 3 気圧 6. 5 時 間接触還元 を 行 っ た 。 触媒 を濾去 し 、 饞液 お よ び 洗 液を 減圧下濃縮 し た。 得 ら れ た カ ル ボ ン酸を塩化 メ チ レ ン ( 15 ml ) に溶解 し、 N— ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸 ィ ミ ド （ 19 mg , 0. Π mm 01 ) と N, N' — ジ シ ク ロ へキ シ ルカ ルポ ジ イ ミ ド （ 32 mg , 0. Hnifflo l ) を加え、 室温で 2 時間撹拌 し た。 こ の反応混合液 と ト リ ェチルァ ミ ン （ 16mg , 0. 15mmo 1 ) を ァ ミ ン体 （化合物 36、 62mg , 0. 15 mm o l ) に加え、 室温 5 日 間撹拌を続け た。 不溶物を 濾去 し、 滤液お よ び洗液を合わせて減圧下留去 し た。

残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ 0 一

M e O H 25 : 1, 15 : 1) で精製 し 、 標記化合物 Πを得た （ 5 Ϊ mg， 32% )

[ な ] _D -10. 2° ( c 1. 22, MeOH) .

½ - NliR (CD ₃ 0D) δ ： 0. 90 (t, 3H) , 1. 2-1. (i, 24Η) ,

1. 64 (ID, 2Η) , 1. 75 (d a, 1Η) , 1. 83 , 1. 98 , 1. 99 , 2. 00 , 2. 09 2. 14 (6 s, 18H) , 1. 89 (dd, 1Η) , 2. 31 (t, 2H) , 2. 63 (d d, 1H) , 2. 69 (d d, 1H) ， 3. 84 (2 s, 6H) ， 3. 95 (d d, 1H) , 3. 97 (t, 1H) , 4. 09 (d d, 1H) , 4. 14 (dd, 1H) , 4. 27 (d d, 1H) , 4. 53 (t, 1H) , 4. 81 (m, 1H) , 5. 34 (d d, 1H) , 5. 41 ( d d d , 1 H) .

実施例 Π —1— 0 — ( Me t hyに 5——a c e t am i d o —— 3, 5 - d i d e o i y

- D - g 1 y c e r o — — D ― g a 1 a c t o ― 2― n o n u 1 o p y r a n o s y 1 o n a t e ) 一 2 - [2一 ( me t hy l 5 - - a c e t a m i d o 一 3, 5 - - d i d e o I y — D — g I y c e r o 一 な - - D 一 g a 1 a c t o ― 2— nonn l o py ra n o s y l o n a t e) o I y - 1 - e t hy l 一 - c a rb amoy l] ― 2一 ( p a 11 i t o y 1 ami ") e t h a n o 1 (化合物 38)

ァ セ ト キ シ 体 （ 化 合 物 Π、 48mg , 0. 04mmo 1 ) を メ タ ノ ー ル (4 ml ) に溶解 し 、 氷冷撹拌下 Π%ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド を加え、 同温に て 2. 5 時間.撹拌 し た。 反応液に齚酸 （ 40 ^ ) 加え、 減圧下濃綰 し た。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^

M e O H 5 : 1, 3 : 1)で精製 し て、 表記化合物 Πを得た （ mg

88 % )

[ な 〕 _D —12. 7。 ( c 0. 88. Me OH) .

^-NMR (CD ₃ 0D) δ ： 0. 90 (t, 3Η) , 1. 2 - 1. (m, 24 Η) ,

1. 61 (m, 2 Η) , 1. 75 (d d, 1Η) , 1. 76 (d d, 1Η) , 2. 00 (2 s, 6Η)

2. 32 (t, 2 Η) , 2. 67 (d d, 1H) , 2. 68 (d d, 1H) , 3. 35 (m, 2H) ,

4. 03 (d d, 1H) , 4. 48 (t, 1H) .

実施例 28 1— 0 — ( S o d i um 5 - a c e t a m i d o - 3 , 5 - d i d e o x y 一— D—— g 1 y c e r o—一 a ― D — g a 1 a c t o

n o u l o p y r a n o s y l o na t e 一 一—— Ϊ一 [ 2— ( s o d i u m 5— a c e t a m i d o 3 , 5― d i d e o x y —一 D ― g 1 y c e r o 一 な 一

D_— g a I a c t o ― _ l— E_o nu_l o p y r a n o s y l o n a t e) o x y ―

1_— e t hy J c a r bamoy l 1 _— _2— _(p a l m i t o y l_o am i do) e t fa a n o 1 (化合物 39 )

メ チルエ ス テ ル体 （化合物 Π、 3 lmg , 0. 03mmo 1 ) を メ タ ノ ー ル （4 ml ) に溶解 し、 0. 1 N水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 0. 62 ml ) を加え、 室温で 18日 間撹拌 し た。 反応液を滅圧下濃縮 し 、 得 ら れ た 結 晶 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 し 、 標記化合物 39を得た ( 28mg , 90% ) 。

^-N (CD₃ 0D) δ ： 0. 89 (t, 3H) , 1. 2-1. (m, 24Η) ,

1. 5-1. 7 (πι, Η) , 2. 01 (2 s, 6Η) , 2. 3-2. 4 (m, 2Η) ,

2. 85 (m, 2Η) .

MS (Fab) πι/ζ ： 1035 (M + Na) .

実施例 29 2 - pa lmi to l eoy l ami do-ethano l の合成 （化合物 40) パ ル ミ ト レ イ ン 酸の塩化メ チ レ ン （ 16 ml ) 溶液 に N -ヒ ド ロ キ シ コ ノヽ ク 酸イ ミ ド 498 nig と ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ノレ ポ ジ イ ミ ド 892mgを加えて、 室温で 4 時間撹拌後析出 し た ジ シ ク 口 へキ シ ル尿素を濾別 し 、 エ タ ノ ー ルァ ミ ン 0. 6 mlを加えてー晚室温で 撹拌 し た。 水洗後乾燥 し、 減圧下溶媒を留去後、 シ リ カ ゲ ル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ ₃ 一 M e O H 20 : 1) に よ り 精製 し、 側鎖の ア ル コ ー ル （化合物 40) を ほぼ定量的に取得 し た。

F = fl. 33 (CHCi ₃ -«eOH 10 : 1) .

^-NMR (CDCi ₃ ) 5 ： 0. 86 (t, 3H) , 1. 19-1. 36 (m, 16H) , 1. 58-i. 66 (m, 2H) , 1. 96 - 2. 02 (m, 4H) , 2. 19 (t, 2H) , 2. 52 (b s, 1H) , 3. 41 (q, 2H) , 3. 71 (t, 2H) , 5. 27 - 5. 38 (m, 2H)

5. 85 (b s, 1H)

実施例 30 M e t h y I [ 2 - ( 2 - p a」 m i t o 1 e o y 1 a m i d o - 1 - _e t h y

5— a c e t a m i d o ― 4, 7, 8, 9 - t e t r a ― 0 ― a c e t y l—

3 , 5— d i d e o x y ― D 一 g 1 y c e r o ― a — 及び 一 ー D.

― g a 1 a c t o ― 2― n o n u l opy r a no s i d] o n a t e (化合物 U 及び )

モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブス 4A (—晩加熱減圧乾燥） l g の塩化 メ チ レ ン （ 15 ml ) 溶液に炭酸銀 1. 74 g , 過塩素酸銀 38mg， ア ル コ — ル （化合物 40) Π 7in を加え て ア ル ゴ ン下室温で 6 時間撹拌 し あ ら か じ め室温で 4 時間撹拌 し た シ ア ル酸の 2 -ク ロ ル体 （化合 物 i i) 1. 5 g と モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブス 0. 7 g の塩ィ匕 メ チ レ ン （ 10 ml ) 溶液を加え室温で 18時間撹拌 し た。 反応終了後、 セ ラ イ 卜 逋過 し 減圧下溶媒を 留去 し シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ ₃ ： M e 0 H に よ り 精製 し 、 化合物 41 ( な 体） ， 化合物 42 ( 体） を そ れぞれ 724mg及び 484rag取得 し た。 収率は、 そ れぞれ、 34 及び 23 %で あ っ た。

化合物 41 ( な 体） ； R_F = 0. 20 (CHC 3 -MeOH 25 : 1) .

[ ] _D -15. 9° ( c 0. 82, CHC ₃ ) .

^-NMR (CDCi ₃ ) 5 : 0. 88 (t, 3H) , 1. 23 - 1. 37 (m, 16 H) , 1. 58 - 1. 66 (m, 2H) , 1. 92 (dd, 1H) , 2. 01 (s, 3H) , 2. 03 (s, 3H)

2. 04 (s, 3H) , 2. 14 (s, 6H) , 1. 97 - 2. 21 (m, 6 H) , 2. 5 Ud d, 1H)

3. 37-3. 51 (i, 3H) , 3. 72 - 3. 79 (m, 1 H ) , 3. 80 (s, 3H) ,

4. 03 (d d, 1H) , 4. 05 (ddd, 1H) , 4. 15 (dd, 1H) , 4. 31 (dd, 1H)

4. 86 (ddd, 1H) , 5. Π (d, 1H) , 5. 30 - 5. 40 (m, 3H) ,

5. 34 (ddd, 1H)， 5. 91 (m, 1H) .

化合物 ( 体） ；

R_p = 0. 18 (CHC ₃ -MeOH 25 : 1) .

L a ] _D -6. 1° ( c 1. 1, CHCi _g ) .

^-NMR (CDC ₃ ) 5 : 0. 88 (t, 3H) , 1. 20 - 1. 37 (m, 16 H 9 ) , 1. 55 - 1. 68 (m, 2H) , 1. 84 (dd, 1H) , 1. 91 (s, 3H) ,

1. 96-2. 07 (m, 4H) , 2. 02 (s, 3H) , 2. 04 (s, 3H) , 2. 07 (s, 3H) , 2. 16 (s, 3H) , 2. 23 (t, 2H) , 2. 45 (d d, 1H) , 3. 40 - 3. 60 (m, 4H)

3. 81 (s, 3H) , 3. 91 (ddd, 1H) , 4. 08 (dd, 1H) , 4. 13 (d d, 1H) ,

4. 74 (dd, 1H) ， 5. 18 (d dd, 1H) , 5. 28-5. 1 (m, 4H) ,

5. 72 (d, 1H) , 6. 24-6. 31 (m, 1H) . 実施例 31 Me t hy l [2 - (2 - pa lmi t o l e oy l ami do - 1 - e t hy l) _5— _a c e t a ID i d o一一 _3 , 5— d i d e o x y ― D — _g 1 y c e r o 一 a ― _D — _g a J a c t o ― 2— n。 n u 1 o p y r a n。 d ] 。 n a— t e■ (化 合物 43)

化合物 ( な 体） n2mgの メ タ ノ ー ル （5 ml ) 溶液に ナ ト リ ゥ ム メ ト キ シ ド （ 28 % N a O M e i n M e O H ) 50 ^ を加え て室 温で 1 時間撹拌 し た。 減圧下濃縮 し シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ^ ₃ - M e O H 10 : 1) に よ り 精製 し 脱 ァ セ チ ル体 （化合物 43) 234mgを取得 し た。 収率 78%。

R_F = 0. 48 (CHCi ₃ -MeOH 5 : 1) .

C α ] _D -22. 4° ( c 0. 83, CHC ₃ ) .

!H-NMR (CDCi ₃ + 1 d r o p CD ₃ 0D) ： 0. 90 (t, 3H) ,

1. 20 - 1. 38 (i, 16H) , i. 55-i. 64 (m, 2H) , i. 88 (d d, 1H) ,

1. 97 - 2. 05 (i, H) ， 2. 07 (s, 3H) , 2. 20 (t, 2H) , 2. 78 (d d, 1H) , 3. 38 - 3. 44 (m, 2H) , 3. 46 - 3. 53 (m, 2 H ) ， 3. 57 (d, 1H) ,

3. 65 (ddd, 1H) , 3. 75 (dd, 1H) , 3. 85 (s, 3H) ,

3. 78 - 3. 93 (m, 4H) ， 5..30 - 5. '40 (m, 2H) ·― 実施例 32 Me t hy l [2 - (2 - p a l i i t o l e o y l ami d o - 1 - e t hy l) 5— a c e t a m i d o — _ 3, 5— d i d e o x y ― D ― g 1 _y c e r o 一 β — _D ― ¾ a 1 a c t o 一 2— n o nu l o py r a n o s i d] -O ii a e (化 合物 44)

化合物 42 ( 体 U46m の メ タ ノ ー ル （ 4 ml ) 溶液に ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド （ 28% N a O M e i n M e O H ) ^ H を加えて 室温で 5 時間撹拌 し た。 減圧下濃縮 し シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C ₃ - M e O H 20 : 1) に よ り 精製 し 脱ァ セ チ ル体 （化合物 44) 9mgを取得 し た。 収率 %。

R_F = 0. 49 (CHCi ₃ -MeOH 5 : 1) .

C α ] _D —22. 7。 （ c 0. 78, CHCi ₃ ) .

1 H-HMR (CDCi ₃ + 1 d r o p CD ₃ OD) ： 0. 8T (t, 3H) ,

1. 20-1. 37 (m, 16H) , 1. 54-i. 64 (m, 2H) , 1. 69 (d d, 1H) ， 1. 95 - 2. 03 (m, 4H) , 2. 03 (s, 3H) , 2. Π (t, 2H) , 2. 38 (dd, 1H) 3. 29 - 3. 50 (m, 4H) , 3. 68 - 3. 85 (m, 6 H ) , 3. 79 (s, 3H) ,

3. 94 - 4. 03 (m, 1H) , 5. 29 - 5. 38 (m, 2H) . 実施例 33 S o d i u m _[ 2 - (2 - p a l m i t o l e o y l am i d o 一 1 - e t h y l)

5— a c e t a m i d o ― 3 , 5— d i d e o x y—一 D — 1 y c e r o 一 a — D — g a 1 a c t o 一 2—— n o n u— l o p y r a n o s i d] o n a t e (化 合物 45)

メ チ ル エ ス テ ル体 （化合物 43) 92mg の メ タ ノ ー ル （ 4 ml ) 溶 液 に 当量の 0. 1 N 水酸化ナ ト リ ゥ ム 水溶液を加え て室温で 43時 間撹拌後、 減圧下溶媒を留去 し 白色粉末 と し て化合物 45を定量 的 に取得 し た。

R_F = 0. 33 (B«0H-Ac0H-H₂ 0 2 : 1 : 1) ·

[ a ] _D -3. 2° ( c 10. 6, M e 0 H ) .

¹ H - N M R ( C D ₃ 0D) 6 ： 0. 90 (t, 3H) , 1. 23 - 1. 0 (m, 16H) ,

1. 55 - 1. 65 (a, 2H) , 1. 60 (d d, 1H) , 1. 98 - 2. 08 (m, 4H) ，

2. 01 (s, 3H) , 2. 20 (t, 2H) , 2. 38 (d d, 1H) , 3. 25-.3. 37 (m, 2H) ,

3. 50 (d d, 1H) , 3. 51-3. 57 (m, 1H) , 3. 60 (d d, 1H) ,

3. 61 (d d d, 1 H) , 3. 80-3. 8 S (m, 3H) , 5. 32 - 5. 37 (m, 2H) .

MS (F a b) mハ ： 611 (M+l) , 633 (M + Na) 実施例 34 Sod ium [ 2 - ( 2 - p a 1 m i t o 1 e o y 1 a m i _d o - 1— e t h y 1 ) _5— ace t ami do_— _3,_5— _di deoxy ― D ― 1 y c e r o 一 β ― D ― a 1 a c t o — 2— nonu 1 opyrano s i d! o n a t e (化 合物 46)

メ チ ルエ ス テ ル体 （化合物 44) il5mgの メ タ ノ ー ル （ 4 ml ) 溶 液に 当量の 0. 1 N水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液を加えて室温で 時 間撹拌後、 減圧下溶媒を留去 し化合物 を定量的 に取得 し た。

R_F = 0. 30 (B uOH-Ac 0H-H ₂ 0 2 : 1 : 1 )

[ α ] _D -24. 0° ( c 0. 86, eOH) .

- R (CD₃ OD) δ ： 0. 90 (t, 3H) , 1. 23 - 1. 0 (m, 16H)

1. 56 - 1. 66 , 2H) , 1. 62 (dd, 1H) , 1. 98 (s, 3H) ,

1. 99 - 2. 08 (m, 4H) , 2, 21 (t, 2H) , 2. 38 (d d, 1H) ,

3. 21-3. 28 (m, 1H) , 3. 33 - 3. 41 (m, 2 H ) , 3. 43 (d, 1H) ,

3. 64 (dd, 1H) , 3. 70-3. 76 (m, 2H) , 3. 80 (dd, 1H) ,

3. 84 (d, iH) , 3. 90 (d d, 1H) , 3. 98 U", 1H) ,

5. 30 - 5. 38 (m, 2H) .

MS (Fab) m/z ： 611 (M+l) , 633 (M + Na) .

実施例 35 D i b ε n z y 1 d i c e t y 1 ma 1 o n a t e (化合物 4 " _

水素化ナ ト リ ウ ム （ 60% N a H ) 1. 55 g の ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ド （ 20 ml ) 溶液に 1-ブ ロ モへキ サデカ ン U. 83 g と マ ロ ン 酸 ジベ ン ジ ルエ ス テ ル 5. Q Q g を加え て室温で 42時間撹拌 し た。 水 と 酢酸 ェ チ ル を 加え て抽 出 し 、 有機層 を乾燥後減圧下溶媒 を留去 し シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （D — C ₆ H ₁₂ - A c O E t 100 : 1) に よ り 精 製 し 、 ジ ア ル キ ル体化 合物 を 2. 23 g 取得 し た。 収率 17%。

R_F = 0. 5 ( C , H ₁₂ - A c 0 E t 10 : 1) ·

1 H - N M R (CDCi ₃ ) δ ： 0. 88 (t, 6H) , 1. 13 - 1. 35 (m, δ 6 H) , 1. 83 - 1. 92 (m, 4H) , 5. 10 (s, 4H) , 7. 24 - 7. 34 (m, 1 OH) .

実施例 36 2 - C e t y 1 - o c t a d e c a n o i c ac i d (化合物 48)

ジ ア ル キ ル体 （化合物 4 Ϊ ) 1. U g の エ タ ノ ー ル ： ト ノレ ェ ン ( 30 : 1) 3〖 1111 の 混合溶液に 1() % ? (1- 〇 lOOmg を 加 え て 室 温 で 2. 5 時間接触還元 （ Η ₉ , 1 a t m)を行い、 触媒を濾過後減圧下 濃 縮 し ジ カ ノレ ボ ン 酸 （ Rf = 0. n 、 C H C i „ — M e O H 3 : 1)

770 mgを得、 更 に 15 G °Cで 50分加熱 し モ ノ カ ルボ ン酸化合物 48 を 700mgを得た。 収率 %。

Rp = 0. H (CHC ₃ -MeOH 20 : 1, CHC „ -C₈ 2 : 1) .

¹ H - N M R (CD ₃ ) 5 : 0. 88 (t, 6H) , 1. 06 - 1. 35 (m, 56H) , 1. 42-1. 51 (m, 2H) , 1. 57 - 1. 67 (m, 2H) , 2. 31-2. 41 (m, 1H) . 実施例 37 S o d i u m_[ 8― (2— c e ty l ― oc ta decanami do) o c t y l 5 ― a c e t a m i_d o ― _3 , 5— d i d e o x y ― D ― 1 y e e r o ― ― _D — aj a c t o ― _ 2— nonun l opyr anos i d] ona t e —(化 合物 49)

常法に よ り 、 化合物 48と N— ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸イ ミ ド を反 応 さ せて活性エ ス テ ル体 と し た後 に、 活性エス テ ル 70mg と 化合 物 5 の 50 iDgを ト ルエ ン — メ タ ノ ー ル （1 : 1) 混合溶媒中で重曹存 在下 に室温でー晚反応 さ せ た。

溶媒を留去後、 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ L H — 20, M e 0 H ) にて精製 し 、 化合物 49を 65mg得た。

F = 0. 89 ( nBuOH-AcOH-H₉ 0 2 : 1 : 1) .

MS (Fab) m/z ： 949 (M+1) , 971 ( + Na) .

^-NMR (CDG23 ： CD , 0D = 1 : 1) ： 0. 90 (m, 6H) , 2. 05 (s, 3H) ,

2. 73 (dd, 1H) .

実施例 38 Sod i um [ 8― ( 2— c e ty l ― o c t a d e c a n a m i d o )_o c t_y 1 ― a c e t a m i d o ― 3, 5— di deoiy ― D_— g 1 y c e r o _— β ― D_― g a 1 a c t o _—― 2― noau l opyranos i d] o n a t_e (化合 物 50)

常法に よ り 、 化合物 48 N— ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸ィ ド を反 応 さ せて活性エ ス テ ル体 と し た後に、 活性エ ス テ ル 70 mg と 化合 物 8 、 50mgを ト ルエ ン — メ タ ノ ー ル （1 : 1) 混合溶媒中重曹存在 下、 室温で一晩反応 さ せ た。

溶媒を留去後、 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ L H — 20, M e O H ) に て精製 し 、 化合物 50を S Oing得た。

R_F = 0. 89 ( " Bu OH-A cOH- H₂ 0 2 : 1 : 1) .

MS (F a b) in/z ： 949 (Ml 1) , 971 ( M + N a ) .

¹ H - N M R ( C D 3 ： CD ₃ 0D = 1 : 1) ： 0. 89 (m, 6H) , 2. 03 (s, 3H) , 2. 45 (d d, 1H) .

実施例 39 D i s o d i u m [2 - (2 - c a r b o x y 1 a t o 一 2—

p a l m i t o y l am i do— 1― e j li y J ) _ 5— a _c e t a m i d o 一 3 , 5 ― d i d e o x y ― D_— g l v c e r o _— a ― D ― g a l a c t o ― 2 一 no nu l o p y r a n o s i d] o n a t e (化合物 51)

ジエ ス テ ル体 （化合物 2 9 lug , O. m。 l ) を メ タ ノ ー ル （5 に溶解 し、 0. 〖 Ν 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム を加え、 室温 で 日 間撹拌 し た 。 反応 液 を 減圧下濃縮 し 、 残渣 を L H — 20 (メ タ ノ ー ル） に て分離精製 し 、 標記化合物 51を得た （ 60mg， 88% ) 。

R_F = 0. 30 ( CHC^ 3 -MeOH -H。 0 65 : 30 : 4 ) . ^-NMR (CD ₃ OD) 6 ： 0. 89 (t, 3H) , 2. 00 (s, 3H) , 2. 80 (dd, 1H) .

実施例 " D i s o d i u m [2 - (2 - c a r b o 171 a t o - 2 - ― pa lmi toy l ami_do一 _ 1— _e t h y 1 ) _5— _ace t ami do _— _3 , _5 ― d i d e _o x y_— D_— _ 1 y c e r_o —— β — D_— _g a 1 a c t 0 ― 2 — _nonu l opy ra nos i d] 0 n a t e (化合物 52)_

ジ エ ス テル体 （化合物 25, 9 lmg , 0. lmmo 1) を実施例 39と 同 様 に処理 し て標記化合物 52を得た （ 61ing , 90% ) 。

R_F = 0. 35 ( CH¾ 3 -Me OH -H ₂ 0 65 : 30 : 4 ) .

^-NMR (CD₃ OD) δ ： 0. 90 (t, 3H)， 1. 99 (s, 3H) ,

2. 37 (dd, 1H) .

実施例 41 M e t h 1 (2— c e ty l 5 - a c e t a m i d o 一 4, 7, 8, 9 -

_t_e t r a ― 0 _— _a c e t y J— _3 , _5― d i d e_o x y _— _D 一

g 1 y c e r o — 一及-び二 S_— D — ga l a c t o — _2一 ttonu l opyrano s i d) 0 n a t e (化合物 53及び 54 ) モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブス （MS 4 A) (—晚加熱減圧乾燥） 1. 5 g の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 50««) 懸濁液に炭酸銀 1. G8 g , 過塩素饈銀 ing , セ チ ルア ル コ ー ル 95 Q mgを加えて ア ル ゴ ン下室温で 4 時間撹拌 し、 あ ら か じ め室温で 3 時間撹拌 し た シ ア ル酸の 2— ク ロ ル体 (化合物 H) l. O g と MS D. 7 g の ジ ク ロ ロ メ タ ン 溶液 を加え室温で 2G時間撹拌 し た。 反応終了後、 セ ラ イ 卜 ^過 し 減 圧下溶媒を留去 し シ リ カ ゲル ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ CHC ₃ 一 MeOH 100 : 1) に よ り 精製 し 、 α 体 （化合物 53) 及 び 体 （化 合物 54) を そ れぞれ 225mg及び 75ing取得 し た。 収率 はそ れぞれ 16 %及 び 5 %。

α 体 （化合物 53 ) ：

R_F = 0. 44 ( CHC^ ₃ - Me OH 25 : 1) .

[ な ] _D -14. 6° ( c 0. U, CHC^ 3 ) .

^-NMR (CDC^ J ) δ ： 0. 88 (t, 3H) , 1. 16 - 1. 37 (m, 26 H ) ， 1. 8 - 1. 57 (m, 2H) , 1. 88 (s, 3H) , 1. 95 (d d, 1H) , 2. 03 (s, 3H) ,

2. 04 (s, 3H) , 2. 14 (s, 3H) , 2. 15 (s, 3H) , 2. 58 (d d, 1H) ，

3. 20 (d t, 1H) ， 3. 75 (d i, 1H) , 3. 79 (s, 3H) ,

4. 03 - 4. 14 (m, 3H) , 4. 31 (dd, 1H) , . 83 ( d d d , 1 H) ,

5. 16 (d, 1H) , 5. 33 (dd, 1H) , 5. 39 ( d d d , 1 H) .

α 体 （化合物 ) ：

Rp = 0. 1 ( CHC^ J - Me OH 25 : 1) .

C a ] _D -11. 6。 （ c 0. 88, CHC^ ₃ ) - ^-N R (CDC^ g ) δ ： 0. 88 (t, 3H) , 1. 30 - 1. 37 (m, 26 H) , 1. 53 - 1. 60 (m, 2H) , 1. 86 (do, 1H) , 1. 89 (s, 3H) , 2. 02 (s, 3H)

2. 03 (s, 3H) , 2. 01 (s, 3H) , 2. 15 (s, 3H) , 2. 46 (dd, 1H) ，

3. 30 (d t, 1H) , 3. 45 (d t, 3H) , 3. 80 (s, 3H) , 3. 92 (d d, 1H) ， 4. 12 (ddd, 1H) , 4. 13 (d d, 1H) , 4. 79 (dd, 1H) , 5. 18 ( d d c , 1 H ) 5. 23 (d, 1H) , 5. 25 (ddd, 1H) , 5. 40 (d d, 1H) .

実施例 42 _M e t h y 1 _(2— _c e t y J 5_― a c e t a ni i d o 3, 5— d i deoxy _

― D_— _g 1 y c e r o _— _ a _― D _— g a 1 a c t o ― 2― nonu l opy ranos i d) o a a t e (化合物 55)

α体 （化合物 53) 55ingの メ タ ノ ー ル （Ιβώ) 溶液に ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド （ 28% NaOMe i n M e 0 H ) 10 加えて室温で 1 時間撹 拌 し た 。 減圧下濃縮 し シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 ( CHCi 3 一 MeOH 10 : 1) に よ り 精製 し脱ァ セ チ ル体 （化合物 55) 35mgを取得 し た。 収率 83%。

R_F = 0. 9 ( CHC^ 3 - MeOH 5 : 1)

C ] _D -3. 3° ( c 1. 03, MeOH)

^-N R (CD ₃ OD) δ ： 0. 8.9 (t, 3H) , 1. 25 - 1. 36 (m, 26H)

1. 8 - 1. 55 (i, 2H) , 1. 72 (dd, 1H) , 1. 99 (s, 3H) , 2. 67 (dd, 1H) , 3. 32 (d t, 2H) , 3. 50 (d d, 1H) , 3. 54 ( d d , 1 H )

3. 61 (d d d, 1H) , 3. 63 (dd, 1H) , 3. 74 (d d, 1H) ， 3. 76 ( d ί , 1 H )

3. 83 (s, 3H) , 3. 80 - 3. 87 (m, 2H) .

実施例 43 Me thy l (2 - c e t y 1 - 5 - a c e t a m i d o — 3, 5 - d i _d e o x y—― D_— g 1 y_c e r o _— β ― D ― ga l a—c t o 一— l一 nonu l opyra no s i d) o n a t e (ィ匕合物 56)

体 （化合物 54) 181m の メ タ ノ ー ル （2/H£ ) 溶液 に ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド （ 28% N a 0 M e i n M e 0 H ) 20 ^を加え て室温で 1 時間 撹拌 し た。 減圧下濃縮 し シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー

( CHC^ ₃ - Me 0H 20 : 1) に よ り 精製 し脱 ァ セ チル体 （化合物 56)

93m を取得 し た。 収率 Π%。

R_F = 0, 7 ( CHC^ 3 - M e 0 H 5 : 1) .

[ a ] _D -20. 2° ( c 1. 11, MeOH) .

¹ H - N M R ( C D ₃ OD) δ ： 0. 89 (t, 3H) , 1. 22 - 1. 41 (m, 26 H ) , 1. 49 - 1. 57 (ni, 2H)， 1. 61 (d d, 1H) , 2. 00 (s, 3H) ,

2. 37 (dd, 1H) , 3. 17 (d t, 1H) , 3. 49 (d d, 1H) , 3. 65 (d d, 1H) ,

3. 73 (d t, 1H) , 3. 78 (s, 3H) ,· 3. 77— 3. 85 (ID, 4H) ,

4. 01 (ddd, 1H) 実施例 " Sodium (2 - c e t y I 5 - a c e t a m i d o - 3, 5 一 di deoxy _^— _D_^— g 1 y c e r o _— a _— _D ― g a 1 a c t o _— 2― nonu l opFrano s i d) ona t e (化合物 57 )

メ チ ルエ ス テ ル体 （化合物 55) 29. 5mgの メ タ ノ ー ル 溶 液に 当量の 0. 1 N — HaOHを加え て室温で 1 時間撹拌後、 減圧 下溶媒を留去 し 白色粉末 （化合物 57) を定量的 に取得 し た。

R_F = 0. 16 ( BuOH- AcOH- H_¾ 0 2 : 1 : 1) .

1 H - N M R ( C D , 0D) δ ： 0. 90 (t, 3H) , 1. 21 - 1. 38 (m, 26 H ) , 1. 7 - 1. 56 (m, 2H) , 1. 56 (d d, 1H) ， 2. 01 (s, 3H) ,

2. 82 (d d, 1H) , 3. 45 (d t, 1H) , 3. 50 (d d, 1H) , 3. 56 (fl d, 1H)

3. 62 (dd, 1H) , 3. 65 (d d, 1H) ， 3. 69 (ddd, 1H) , 3. T 5 (d t, 1H) 3. 82 (dd, 1H) , 3. 86 (d d d, 1 H) . - 実施例 45 Sod ium ( 2— c e t y 1 一 5 - a c e t a m i d o 一 3, 5 - d i d e o I y ― D _— 1 y c_e r o_— β — _D ― g a 1 a c t o _— _ 一 n o n u 1 o p y r a n o—s i d )_o n—a t e— (化合物 58)

メ チ ルエ ス テ ル体 （化合物 56) 80mgの メ タ ノ ー ル （5 ) 溶液 に当量の 0. 1 N — NaOHを加えて室温で 1G9時間撹拌後、 減圧下 溶媒を留去 し 白色粉末 （化合物 58) を定量的 に取得 し た。

R_F = 0. 14 ( BuOH - AcOH- H ₂ 0 2 : 1 : 1 ) , [ な ] _D -25. 6° ( c 0. 50 Me OH) .

^! H-NMR (CD 0D) δ ： 0. 90 (t, 3H) , 1. 22 - 1. 37 (m, 26 H ) , 1. 53 - 1. 61 (a, 2H)， 1. 56 (d d, 1H) , 1. 98 (s, 3H) ,

2. 39 (d d, 1H) , 3. 30 (d t, 1H) , 3. 43 (d, 1H) , 3. 54 (d t, 1H) ,

3. 65 (d d, 1H) , 3. 76 ( d d d , 1 H) , 3. 79 (d d, 1H) , 3. 81 (d d, 1H) 3. 91 (d d, 1H) , 3. 97 (d d d, 1H) .

因み に 、 本明細書に お い て旋光度の 記載あ る と き は、 そ の 旋 光度 はすべて P e r k i n- E l me r Mo d e l 1 MC p o l a r i m e t e rを使用 し 、 25 °Cで測定 し た。 又、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 は、 ナ カ ラ イ テ ス ク の S i l i c a g e l 60 を、 T L C プ レ ー ト は S i l i c a G e l F 。 _r ^ (M e r c k , D a r m s t a d t ) 0. 25 醒 ， 0. 5 醒 を使用 し i fi — N M R は VXR- 500Sを、 質量分析 は H i c h i M - 80 A も し く は J E 0 L J M S - H U を使用 し て測定 し た。

次に、 本発明の化合物を用 い る 微粒子性キ ャ リ ア ー の製造例 を記す

対照例

L - a -ジ ノヽ。 ノレ ミ ト ィ ル ホ ス フ ァ チ ジ ノレ コ リ ン 70 m 01 、 コ レ ス テ ロ一ノレ 70 πιο 及び ジ セ チ ノレ リ ン酸 3. 5 ^ mo 1 を ク ロ 口 ホ ルム及 び メ タ ノ ー ルの混液 （容積比 2 ) に 溶か し た 次に窒素ガス気流中で有機溶媒を除去 し て遠沈管の ガ ラ ス壁 に l i p i d f i lmを生成さ せ た。 こ こ に ³ H - ィ ヌ リ ン HO /z C i を 含有す る I mMィ ヌ リ ン の リ ン酸緩衝化生理食塩水 （ pH7. 4 、 以 下 P B S と 略す） 溶液 7 mlを加え て振盪 し、 更に軽 く 超音波処 理 し て リ ポ ソ ー ム の懸濁液を調製 し た。 こ れを 45〜 °C に加温 し 、 次い で 0. 08 // m の孔径を有す る ポ リ カ ー ボネ ー ト 製メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー に通過 さ せ、 粒径約 O. /i ni の リ ボ ソ ー ム の 懸 濁液を調製 し た。 次 に こ れを超遠心分離 （ 10万 X g、 1 時間、 3 回） し 、 上澄み を除去す る こ と に よ り リ ボ ソ ー ム に保持 さ れ な か っ たィ ヌ リ ン を除去 し、 こ れに P B S を加え、 リ ボ ソ ー ム 内水相 に の み ィ ヌ リ ン を保持 し た全量 5 ml の リ ボ ソ ー ム懸濁液 を得た。

L - a -ジ ノ、。 ル ミ ト イ ル ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン の コ リ ン 基 を マ 一 カ ー と し て酵素法に よ り 定量 し た と こ ろ得 ら れた懸濁液は 1 ml あ た り リ ン脂質 と し て を有 し て い た。

対照例 2

上記対照例 1 の処方で ジセ チ ル リ ン酸を加え る 代わ り に ガ ン グ リ オ シ ド G M _t 7 ^ ιο.Ι を加え た以外は同様に処理 し全量 5 mlの リ ポ ソ 一 ム懸濁液を得た。 得 ら れた懸濁液は 1 ml あ た り リ ン脂質 と し て 1 Q. 0 mo l を有 し て い た。

製造例 1

上記対照例 1 の処方で ジ セ チ ル リ ン酸を加え た代わ り に前記 化合物 21を 7 ^ mo 1 を加え た以外 は同様 に処理 し 全量 5 ml の リ ポ ソ一ム懸蘅液を得た。

得 ら れた懸濁液は 1 ml あ た り リ ン脂質 と し て 14. 0 mo l を有 し て い た。

製造例 2

上記対照例 1 の処方で ジセ チル リ ン酸を加え た代わ り に化合 物 Πを 7 β m \ 加え た以外 は 同様 に処理 し 全量 5 ώ の リ ポ ソ一 ム 懸濁液を得た。

得 ら れた懸濁液は 1 ml あ た り リ ン脂質 と し て 17. 3〃 mo l を有 し て い た。

製造例 3

上記対照例 1 の処方で ジ セ チ ル リ ン酸を加え た代わ り に化合 物 45を 7 ^ mo 1 加え た以外 は同様に処理 し 全量 5 ml の リ ポ ソ一 ム懸濁液を得た。

得 ら れた懸濁液は 1 ml あ た り リ ン脂質 と し て 9. 3 / ni G l を有 してい た

製造例 4

上記対照例 1 の処方で ジセ チル リ ン酸を加え た代わ り に化合 物 を 7 β mo 1 加え た以外 は同様に処理 し全量 5 ml の リ ポ ソ一 ム懸濁液を得た

得 ら れた懸濁液 は 1 ml あ た り リ ン脂質 と し て 8. 5 m Q 1 を有 し て い た

製造例 5

上記対照例 1 の処方で ジ セ チル リ ン酸を加え た代わ り に化合 物 6 を 7 u m c l 加え た以外は同様に処理 し 全量 5 ml の リ ポ ソ一 ム懸濁液を得た

得 ら れた懸濁液 は 1 ml あ た り リ ン脂質 と し て 8. 4〃 ffl Q l を有 し て い た

製造例 6

上記対照例 1 の処方で ジセ チ ル リ ン酸を加え た代わ り に化合 物 9 を 7 ju mo l 加え た以外は同様に処理 し 全量 5 ml の リ ポ ソ一 ム懸濁液を得た。

得 ら れた懸濁液は 1 ml あ た り リ ン脂質 と し て を有 し て い た 製造例 7

上記対照例 1 の処方で ジ セ チ ル リ ン酸を加え た代わ り に化合 物 58を 7 mo I 加え た以外 は 同様 に処理 し 全量 5 m】 の リ ポ ソ 一 ム 懸濁液を得た。

得 ら れた懸濁液 は 1 ml あ た り リ ン脂質 と し て 8. 1 / m Q 1 を 有 し て い た。

最後 に、 本発明 の 微粒子性キ ャ リ ア 一 の使用 例 （試験例） を

SD ~9 o

試験例 1

対照例 1 , 2 並び に製造例 1 〜 7 で得 ら れた リ ボ ソ ー ム 懸濁 液を そ れぞれ S D 系雄性 ラ ッ ト （体重 240~ 300 g ) の あ ら か じ め頸静脈内 に 力 二 ユ レ ー シ ヨ ン し て お い た 力 ニ ュ ー レ よ り 体 重 100 g 当 た り L - a -ジ ノヽ。 ノレ ミ ト イ ル ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン と し て 2. 5 // mo 1 を注入 し た。

投与後 30分， 1 時間， 2 時間， 4 時間， 6 時間， 24時間後 に 上記力 ニ ュ ー レ よ り 血液を約 0. 2 ml採取 し 、 遠心後血 し ょ う 約 100 / を濾紙 に取 り 、 乾燥後燃焼装置 に て燃焼 し 、 液体 シ ン チ レ ー シ ヨ ン法に よ り そ の放射活性を 測定 し 、 次式に従 い血中 濃度を算出 し た。 0 0 —

血中濃度 （50 = ィ ヌ リ ン量 ml (血漿）

X loo ッ ト 当 り の ィ ヌ リ ン投与量 ま た、 24時間後に ラ ッ ト を屠殺 し 肝臓， 脾蔵を約 4G0mg、 骨 髄を約 50ing採 り 、 乾燥後燃焼装置 に て燃焼 し、 液体 シ ン チ レ一 シ ヨ ン法に よ り そ の放射活性を求め、 組織— 血 し ょ う 間分配係 数 （以後 Kp値 と 記す） を次式に従 っ て計算 し た。 組織一血 し ょ う 間分配係数 （ Kp値） = 組織 1 _g 当 た り の ィ ヌ リ ン 濃度 0 ί do s e) 血 し よ う 1 ml当 た り の ィ ヌ リ ン 濃度 （¾ 0 ί do s e) 試験結果を表 1 ， 表 2 に示 し た。 表 1 か ら 明 ら かな よ う に、 本発明化合物を含有 し た リ ポ ソ一 ム で は血漿中濃度が コ ン ト 口 一 ル リ ポ ソ ー ム及び G M t 含有 リ ポ ソ 一 ム よ り も 明 ら か に高 く 、 血液中での微小循環性を改善 し て い る こ と が分か っ た。 ま た表 2 か ら 明 ら かな よ う に、 本発明 化合物を含有 し た リ ボ ソ ー ム で は肝臓， 脾臓， 骨髄での K ρ値が コ ン ト ロ 一 ル リ ボ ソ ー ム及び 含有 リ ボ ソ ー ム よ り も 有意 に低 く 、 細網内皮系に捕捉さ れに く く な つ て い る こ と が分か つ た 以上の結果か ら 、 本発明 の化合物 シ ア ル酸含有糖脂質誘導体 は リ ボ ソ ー ム に代表さ れ る 微粒子性キ ヤ リ ヤ ー の構.成成分 と し て有用で あ る こ と が確認さ れた リポソ一ム内水相マーカ一であるィヌリンの血漿中濃度推移

(% of dose/^, 平均値土標準誤差、 繰り返し = 3) 化 合 物 30 分 1時間 2時間 4時間 6時間 2 時間 対照例 1 ：3ン 卜 α—ノレ 3.90±0.49 2. ±0.26 1.80±0.30 1.63±0.08 1.28±0.10 0.32±0.04

" 2 ガングリオシド GMj 4. U±0.98 2.36±0.15 0.91+ 0.33 0.46±0.08 0.16±0.04 0.09±0.001 製造例 1 21 5.28±0.26 5. Ϊ9±0.70 5.18±0.07 4.23±0.20 3. Π±0.15 0.74±0.22

. " 2 23 7.34±0.11 7.96±0.38 7.22±0. Η 5.89±0.41 5.03±0.34 0. ±0.17

" 3 45 5.59±0.19 5.39±0.26 4.78±0.25 Ί. ±0.32 3.4は0.25 0.81±0.05

" 4 46 5.04±0.46 5.02±0.40 4.58±0.26 3.89土0.17 3.35±0.12 1.22±0.09

', 5 6 4.03±0.03 3.69±0· 23 3.47±0.18 3.04±0.05 2.64±0.09 0.87±0.03

" 6 9 5.87±0.33 4.33±0.57 05±0.32 3.85±0.31 3. ±0.13 1.03±0.07

,, 7 58 5.52±0.53 4.73±0. Η 75±0. Π 3.75±0.07 3.33±0.06 0.98±0.33

表 2. リボソーム投与 24 時間後の組織一血漿間分配係数 （Kp 値）

(平均値土標準誤差、 繰り返し = 3) J

化合物 肝 脲 胂 臓 骨 髄 an tKti

対照例 1 ン卜 d―ル 10.33 土 I).36 188. a ±40.91 8. oi 土 1.22

" 2 ガングリオシ ド GMj 52.53 土 05 405.27 ±60.12 23.95 土 3.81 製造例 1 21 4.58 ± 0.87 55.35 ±20.08 3.16 ± 1.03

" 2 23 3.29 土 0.83 29, 76 土 6.67 2.49 土 0.35

" 3 45 2.69 土 0, 24 32.75 土 1.99 2.42 ± 0.35

" 4 46 1. 8 ± 0.20 17. K\ 土 1· 37 1.31 土 0.11

" 5 6 2.16 土 0.16 38.05 士 2.46 1.27 土 0.13

" 6 9 1.64 土 0.15 42.50 ± 3.63 0.91 土 0.02

" 7 58 3.63 + 1.07 90 土 9.65 1.69 土 0.20

実施例 101

Me t h y l [ 2 - ( 8 - a z i d o o c t y 1 ) 5 - a c e t a m i d o - , 1, 8 , 9 - t e_ t r a - a c e t y 1 - 3 , 5 - d i d e o x y - D - 1 y c e r o - _ ^ _- D - g a I a c t o - 2 - n o n u I o p y r a n o s i d] D n a t e (化合物 101) の合成

モ レ キ シ ー ブ ス （ AW- 300、 ガ ス ク ロ 工業㈱製） 0. 5 g と 8 -ア ジ ド ォ ク タ ノ ー ノレ （193mg ) と β - ァ セ チ ノレ体す な わ ち 、 2 位の GA c 力、' 結 合 し て い る 式 （ XI ) の 化 合物 （202nig ) の 塩 化 メ チ レ ン （ 10 ml ) の 混 合 物 に 四 塩化 ス ズ （ 56 ^ 、 0. 79 m m 01 )を加え、 室温で 33時間撹拌 し た。 反応終了後、 塩化 メ チ レ ンで希釈 し Aff- 3 Q Gをセ ラ イ 卜 ろ 過 し た後 に、 当量の炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 水溶液で 中和後、 不溶物をセ ラ イ 卜 ろ 過 し た。 分液 後、 有機層 を乾燥 し 減圧下溶媒を留去 し た。

残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ C H C ^

3

M e O H 100 : 1) で精製 し 、 体 （化合物 101) を 196. 9 mg取得 し た （収率 81 % )

R _F 0. 41 ( C H C i 3 - M e O H 25 : 1)

[ ] _D -11. 5 ( c 1. 01, C H C ₃ )

H - N M R ( C D C ₃ ) δ (p pm) i n 50 OMH z 1. 26 - L 42 (m, 8H) ， 1. 51 - 1. 65 (m, 4H) ， 1. 86 (d d, 1 H)

1. 88 (s, 3 H) , 2. 02 (s, 3 H) , 2. 03 (s, 3 H)， 2. 07 (s, 3H) ,

2. 14 (s, 3 H) , 2. 46 (d d, 1 H) , 3. 27 (t , 2 H) , 3. 31 (d t, 1H) ,

3. 47 (d t, 1H) , 3. 80 (s , 3 H) , 3. 92 (d d, 1H) , 4. 11 (d d d, 1H)

4. 12 (d d, 1H) , 4. 80 (d d, 1 H) , 5. 19 (d d d, 1 H) , 5. 23 (d, 1 H) , -

5. 25 (d d d, 1 H) , δ. 39 (d d, 1 H) .

I R ( K B r ) cm " ¹ : 2100 , 1747 , 1685 , 1663 , 1373 , 1230

1038.

M S ( F D ) ( m / z ) ： 645 ( M + l )

因み に、 α 体は次の測定値を示す。

F 0. 34 ( C H C ₃ - M e O H 25 : 1) .

[ a ] _D _ 15. 1 ° ( c 0. 81, C H C ₃ ) .

¹ H - N M R ( C D C ₃ ) δ (p p m) i n 500 MH z :

27 - 1. 40 (m, 8H) , 1. 50 - 1. 64 d, 4H) , 1. 88 (s, 3H) ,

1. 95 (d d, 1H) , 2. 03 (s, 3fi) , 2. 05 (s, 3H) , 2. 14 (s, 3H) , 2. 15 (s, 3 H) , 2. 58 (d d, 1H) , 3. 21 (d t, 1 H) , 3. 26 (t, 2 H) , 3. 75 (d t, 1H) , 3. 80 (ι, 3H) 4. 06 (d d d. l H) , 4. 08 (d d, 1 H)

4. 10 (d d, 1H) ， 4. 31 (d d, 1 H) , 4. 84 (d d d, 1 H) , 5. 11 (d, 1 H) 5. 33 (d d, 1H) , 5. 40 (d d d, 1 H) ,

I R (KBr) cm ^{_ 1} ： 2100 , 1747 , 1688 , 1663 , 13 ?3,

1231, 1038.

M S ( F D ) ( m / z ) ： 645 ( M + 1 ) .

実施例 102〜 108

表 101 に記 し た反応条件下 に 実施例 101 と 同様の反応を数回 行 い 、 結果を表 101 に併記 し た。

yy. θ. a a a 表 10

原料シァル酸

2 {40 Ac 2-ァ

触 媒

実施例 セチル体 1モル当り 脱 水 剤 反応溶媒 ∞ 収率

の結合 ルイス酸

触媒使用量 （モル）

102 β SnC^ L 5 モレキュラーシ一ブス CH₂ C ₂ 4 59 0:100

AW- 300

103 a .1 2.5 51 0:100 104 4.6 無水硫酸カルシウム 2.5 43 0:100 105 1.3 ナ シ 6 71 4:96 106 4.5 モレキュラーシ一ブス CI^ CN 3.5 65 18:82 C

AW- 300 ^Λ

107 i 6 E t , 0 U 15 15:85 108 β Β F ₃ · Ε 1₂ 0 ί 3 モレキュラーシーブス CIi。 C , \\\ 5? 0:100

4A ^{1 L}

実施例 109

Me t hy l ( 2 - c e t y 1 5-a c e t ai i d o-4, 7, 8, 9-t e t r a-0-a c e t y l -3, 5 d i d e o x y-D-g l y c e r o- β - D-g a l a c t o-2-n o n u l o p y r a n o s i d) o n a t e

(化合物 1 ϋ 2 ) の合成

モ レ キ ュ — シ ー ブ ス （AW- 3 Q 0) 0. 5 g と セ チ ル ァ ノレ コ ー ル

(273 mg ) と β - ァ セ チ ル体 （200mg ) の塩化メ チ レ ン （ 10 ml ) の 混合物に 四塩化ス ズ （ 56 ^ ·^ 、 0. 479 m mo l) を加え、 室温で 30 時間撹拌 し た。 反応終了後、 塩化 メ チ レ ン で希釈 し AW- 300を セ ラ イ 卜 ろ 過 し た後 に 、 当量の炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液で中和 後、 不溶物を セ ラ イ 卜 ろ 過 し た。 分液後、 有機層 を乾燥 し 減圧 下溶媒を留去 し た。

残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一

( C H C ₃ - E t 0 H 100 : 1) で精製 し、 β 体 (化合物 102) を 179. 9 mg取得 し た （収率 67% ) 。

R _F 0. 41 ( C H C £ ₃ - M e O H 25 : 1) .

[ 1 _D -11. 6 ( c 0. 88, C H C ₃ ) .

¹ H - N M R ( C D C ₃ ) 6 (p pm) i n 500 MHz

0. 88 (t, 3H) , 1. 30 - 1. 37 (m, 26H) ,

1. 53 - 1. 60 (m, 2H) , 1. 86 (d d, IH) , 1. 89 (s, 3 H) , 2. 02 (s , 3 H) , 2. 03 (s, 3Η) , 2. 07 (s, 3Η) , 2. 15 (s, 3 Η) ,

2. 46 (d d, 1H) , 3. 30 (d t , 1 H)

3. 45 (d t, 3H) , 3. 80 (s, 3 H) , 3. 92 (d d, 1 H) , . 12 ( d d d , 1 H) , 4. 13 (d d, 1 H) , 4. 79 (d d, 1H) ， 5. 18 (d d d, 1 H) , 5. 23 (d, 1 H) ,

5. 25 (d d d, 1 H) , 5. 40 (d d, 1 H)

I ( e a t ) cm 1747, 1661, 1371, 1224,

実施例 110

e t y l [2 - (2 - p a l m i t o y l am i d o) e t_ y 1_ 5 -- a c e t a m i d o - 4, 1 , 8, 9 t e t r a -0- a c e t y l -3, 5 - Q i d e o x y -D-_ l y c e r_o -一 β -D- g a l a c t o -2 - _ n o u l o p y r a ii o s i d] o n a t ej化—合物 103) の合成

モ レ キ — シ ー ブ ス （ 4 A、 ナ カ ラ イ テ ス ク ㈱製） 0. 25 g と

2 -パ ル ミ ト イ ル ア ミ ド エ 夕 ノ ー ル （ 168 mg ) と ー ァ セ チ ル体 （ 1 0 O mg ) の塩化メ チ レ ン （ 20 ml ) の混合物に三 フ ッ 化 ホ ウ 素ェ 一 テ ル錯塩 （ を加え、 室温で 14日 間撹拌 し た。 反応終 了後、 塩化 メ チ レ ン で希釈 し モ レ キ ュ シ ー ブ ス （4 A) を セ ィ ト ろ 過 し た後、 減圧下溶媒を留去 し た

残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C i ₃ 一 E t O H 60 :Uで精.製 し、 ^ 体 （化合物 103)を 58.6mg取得 し た

(収率 40% ) R _F 0. 10 ( C H C £ ₃ - M e ₂ C O - A c O E t 5 ： 5 ： 1 ) 1 H - N M R ( C D C i ₅ ) δ (ppm) i n 50 OMH z :

0. 88 (t, 3H) , 1. 2-1. (m, 24H) , 1. 6-1. 7 (m， 2H) ,

1. 85 (d d, 1H) , 1. 91 (s, 3H) , 2. 02 (s, 3H) , 2. 04 (s, 3H) ,

2. 07 (s, 3H) , 2. 16 (s, 3H) , 2. 24 (t, 2H) , 2. 45 (d d, ί H) .

3. 40 - 3. 50 (m, 3H) , 3. 55 - 3. 60 ， 1H) , 3, 81 (s, 3 H)，

3. 90 (ddd, 1H) , 4. 08 (dd, 1H) , 4. 13 (dd, 1H) , 4. 73 (d d, 1H) 5, 19 (d d d, 1H) , 5. 39 ( d d d , 1 H) , S. 39 (d d, 1H) , 5. 61 (d, 1 H) , 6. 34 (b r s, 1H) . - 実施例 111

M e t h y J [ 2 - (2-b_enz_ l oxy c a rb ony l -2-p a l mi t oy l am i do) e t hy l

5-a c e t am i do-4, 7 , 8, 9- t e t r a-0-a ce t yl-3, 5-d i d e oxy-D-g l y c e r o

- § - D - 83 1 3ー(^ 0-2 1101111—1 0卩7【31105 1 ー0113 16—(" 匕合物 _i 04 ) の 合

2 -ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル - 2 -パル ミ ト イ ル ア ミ ドエ タ ノ ー ル （244mg ) と β - ァ セ チル体 （l OOmg ) の塩化 メ チ レ ン （ 10 ml ) の混合溶液に三 フ ッ 化ホ ウ 素エ ー テ ル錯塩 （230 ju ^ ) を加 え、 室温で 41時間撹拌 し た。. 反応終了後、 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液で中和 し 分液後、 有機層を乾燥 し 減圧下溶媒を留去 し た , 残渣を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一

( C H C i ₃ — E t O H 200 : 1 ) で精製 し 、 β体 (化合物 104) を 59mg取得 し た （収率 35% ) 。

R _p 0. 56 ( C H C ₃ - M e O H 25 : 1) .

[ ] _D 8 ° ( c 0. 96, C H C ί ₃ ) .

¹ Η - N M R ( C D C ₃ ) δ (ppm) i n 500 MHz :

0. 88 (t, 3H) , 1. 2-1. (m, 24H) , 1. 6-1. 1 (m, 2H) ,

1. 84 (dd, 1H) , 1. 84 (s, 3H) , 1. 99 (s, 6H) , 2. 04 (s, 3H) , 2. 10 (s, 3H) , 2. 12 (s, 3H) , 2. 27 (t, 2H) , 2. 36 (dd, 1H) .

3. 56 (dd, 1H) , 3. 65 (dd, 1H) , 3. 79 (s, 3H) , 3. 99 (dd, 1H)

4. 03 (ddd, 1H) , 4. 03 (dd. 1H) , 4. 72 (d d, 1H) , 4. 11 (d, 1H)

4. 86 (ddd, 1H) , . 8 H d d d , 1 H) , 5. 16 (d, 1H) , 5. 18 (ddd, 1H)

5. 24 (dd, 1H) , 5. 46 (d, 1H) , 6. 57 ( d , 1 H) , 7. 3 - 7. 5 (m, 5H) .

I R ( K B r ) cm 1 . 2932 , Π 48 , 1650 , 1538， 1374, 1228

1122,

実施例 112

Me t h y J _ [2- (2-b e n z y l oxy c a_rbony l_am i_no)_e t lT l _5-ac_et ami (io- 4, 7, 8, 9-te t ra-0-a c e t Y l-3, 5 - di deoxy-D-g lycero-^ -D - ga l acto-2-nonu l o py r a no s i d]_o n a t e (化合物 105)の合成

2—べ ン ジ ルォ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ エ タ ノ 一 ル （ 11 Q m ) と ;3 — ァ セ チ ル体 （lOOmg) の塩化 メ チ レ ン （5 ml ) の混合溶液に三 フ ッ 化ホ ウ 素エ ー テ ル錯塩 （115 1)を加え、 室温で 20時間撹拌 し た。 反応終了後、 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液で中和 し 分液後 有機層を乾燥 し 減圧下溶媒を留去 し た。

残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ C H C 3

E t O H 150 : 1) で精製 し 、 体 （化合物 105)を 65mg取得 し た (収率 52% ) 。

R _F 0. 43 ( C H C i ₃ - M e O H 25 : 1) .

¹ H - N M R ( C D C ) δ ( pi) i n 50 OMH z :

1. 82 (d d, 1H) , 1. 72 (s, 3H) , 2. 00 (s, 3H) ,

2. 04 (s, 3H) , 2. 06 (s, 3H) , 2. 16 (s, 3H) , 2. 42 (dd, 1H) ,

3. 3-3. 5 (m, 3H) , 3. 57 - 3. 62 (m, 1H) , 3. 77 (s, 3H) ,

4. 03 (dd, 1H) . 4. 03 (ddd, 1H) , 4. 07 (dd, 1H) , 73 (dd, 1H) 5. 13 (b r. s, 2H) , 5. 15-5. 25 (m, 3H) , 5. 35 (dd, 1H) ,

5. 46 (d d d, 1H) , 7. 3-7. 4 (m, 5H) .

•実施例 201

(1) Me thy l (n-hexadecy l _5-a ce t ami do-4, 7, 8 , 9 - t e t ra - 0 - a c e t y J - 3 , 5-di deoxy-2-thi_o-D-g l yc e ro- a -and- β - D - g a 1 a c t o

-2-n o n u i o p y r a n o s i d) o D a.t e (ィ 1：合物 203 a及び 203 b ) ©合成

粉末 「モ レ キ ー シ ー ブス 4A」 UGGmg ) と 臭化亜鉛 （290mg 1. 29mmo 1) の混合物を塩化メ チ レ ン U «2 ) 中室温で 2. 5時間撹 持 し た。 一方、 me thyl 5-ace t ami do-4, 7, 8, 9-t et ra-0-a ce ty l- 2 - c h 1 o r o - 2 , 3, 5-t r i deoiy-D-gl ycero- ^ - D - g a 1 a c t o - 2 - nonu lopyranosona t e (化合物 201 、 250 mg , 0. 49 mm o 1 ) 、 h e I a d e c y 1 m e r c a p t a n (化合物 202 、 380 mg , 1. 08 mi o I ) お よ び 「モ レ キ ュ ラ ー シ 一 ブス 4A」 （150mg ) の混合物を塩化 メ チ レ ン （5/n£) 中室温で 2. 5時間撹捽 し た後、 こ の溶液を上記混合液 に滴下 し た。 そ の後室温で 3 日 間撹拌を続け た。

反応混合物を氷冷下 . NaHC0₃ 水を加え、 不溶物を セ ラ イ ト 濾 過 し た。 分取 し た有機層を水洗、 乾燥 （ MgS0₄ ) 後溶媒を減圧 下留去 し た。 残渣を シ リ カ ゲル （ 50 g ) を用 い た カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し 、 CHC^ ₃ につ いで CHG2₃ -EtOH (100 : l)で溶 出 し、 β - グ リ コ シ ド体 （化合物 203 b、 126mg , 35% ) お よ び な - グ リ コ シ ド体 （化合物 203a、 93mg , 26% ) を R _F 値の大 き い順に そ れぞれ単一物質 と し て得た。

化合物 203a ( α - 異性体） ：

^- MR (CDC^ 3 ) S ： 0. 88 (3H, t, J = 6. 8Hz) , 1. 2-1. (26H, m)

1. -1. 6 (2H, m) , 1. 88 , 2. 03 , 2. 04 , 2. 14 , 2. 16 ( 15 H, 5s) ,

2. 50 - 2. 56 ( 1 H, m) ， 2. 72 (1H, dd, J = 4. 6, 12. 7Hz) , 2. 70 - 2. 77 ( 1 H, i) ， 3. 80 (3H, s) , 3. 82 (1H, dd, J = 2. 0, 10. 5Hz) 4. 05 (1H, dd d, 1 = 10. 0, 10. 5, 10. 5Hz) ，

4. 12 (1H, dd, J = 4. 9Hz, 12. 5H z) , 4. 31 (1H, dd, 】=2. 4, 12. 5H z) ,

4. 86 (1H, dd d, J = 4. 6, 10. 5, 11. 7Hz) , 5. 10 (1H, d, J = 10. 0Hz) ,

5. 33 (1H, dd, 1 = 2. 2, 8. 3Hz) ， 5. 35 - 5. 38 ( 1 H, m) ·

[ a ] _D + 22. 4° (c 0. 82, CHC^ ₃ ) .

化合物 203 b ( yS - 異性体） ：

¹ H-NMR (CDCi 3 ) δ ： 0. 88 (3H, t, J = 6. 8H z) , 1. 2 - 1. ( 26 H, m) _; 1. 5-1. 61 (2H, i) , 1. 89 , 2. 02 , 2. 04 , 2. 08 , 2. 1 ( 15 H, 5 s ) , 2. 45 - 2. 59 ( 3 H, m, S CH₂ ) , 3. 81 (3H, s) ,

4. 08 (1H, dd d, J = 10. 3, 10. 5H z) , 4. 81 (1H, d d, J = 8. 1H z, 1 . 2H z) ,

4. 33 (1H, dd, J =2. 2, 10. 5Hz) , 4. 81 (1H, d d, J =2. 2, 12. 2H z) , 5. 11 (1H, d d d, J = 2. 2, 2. 7, 8. 1Hz) , 5. 24 - 5. 29 ( 2 H, m, H-4) ,

5. 43 (1H, dd, J = 2. 2, 2. 7Hz) 。

[ a ] _D -51. 2 ° (c 0. 99, CHC^ ₃ ) .

(2) Me t hy l (n-h e i a d e c y l 5 -a c e t ai i d o-3, 5- d i d e o∑ y - 2 -J_h i o - D - ί I 7 c e r o - a - D - g a l a一 c t o-2- n on u l o p y r a n o s i d) o n a t e (化合物 204 a) の合成 .

ァ セ ト キ シ体 （化合物 2 G 3 a、 79mg , 0. 1 lmmo i ) を Me OH (3/n£ ) に溶解 し 、 氷冷撹拌下 28% Me ONa (15 £« ) を加え、 同温にて 1 時 間、 つ い で室温にて 2 時間撹拌 し た。

反応液に齚酸を加え、 減圧下 に濃縮 し た。 残渣を シ リ カ ゲル ( 10 g ) を用 い る カ ラ ム ク ロ マ ト グ グ ラ フ ィ 一 に付 し、 CHC ₃ - eOH (25 : 1) で溶出 し て標記化合物 204 aを得た （ mg , Π% ) , 1 Η - N M R ( C D ₃ 0D) δ ： 0. 90 (3Η, t, J = 6. 8H z) , 1. 3- 1. 4 (26H, m) _: 1. 78 (1H, dd, J = l l. 5, 12. 9Hz) , 1. 99 (3H, s) ,

2. 5T -2. 63 (1H, m) , 2. 74 (1H, dd, ] =4. 6, 12. 9Hz) ,

2. 72 - 2. 79 ( 1 H, m) ， 3. 40 (1H, dd, J = l. 7, 10. 5Hz) ,

3. 50 (1H, dd, J = l. 7, 9. 0Hz) , 3. 60 - 3. 65 ( 2 H, m) .

. [ a ] _D + 36. 8° (c 0. 87, Me OH) .

(3) S o d i um (n-h ex a d e c y l _5 - a c e t a m i d o -_3 , 5 - _d i d e o i y -_2 - ί _h i o -_D - g I y c e r o - a - D-g a l a c t o - 2-"n ii l o p y r a n o s i d) o iia-t e _(化合物 ― 205 a) の合成

メ チ ルエ ス テ ル体 （化合物 2 a、 43mg , 0. 076 imo I) を Me OH (8jn£ ) に溶解 し、 0. 1N NaOH 水 （2.

) を加え、 室温で 30日 間 撹拌 し た。

反応液に氷冷下弱酸性.樹脂 「ァ ー ンバー ラ イ ト IRC-50」 ） を 加 え て 中和 し 、 不溶物を 濾去後減圧下 に 濃縮 し 、 得 ら れ た 5 一 結晶 を Et ₂ 0 で洗浄 し 、 標記化合物 2G5aを無色粉末 と し て得 た ( 37mg , 85% ) 。

^-NMR (CD₃ OD) 5 : 0. 90 (3H, t, 】 = 6. 8Hz) , 1. 2 - 1. ( 2 δ H, m) , 1. 5-1. 6 (2H, m) , 1. 62 ( 1 H, d d , 】 = 10. 7 , 12. 5 H z ) , 2. 00 (3H, s) , 2. 6-2. 7 (1H, m) , 2. 80 - 2. 84 ( 1 H, m) ,

2. 86 (1H, dd, J =4. 2, 12. 5Hz) .

[ な ] D + 19. Γ (c 0. 89, MeOH) .

実施例 202

(1) M e t_h y 1_( n - b e x a d e c y 1 5-a ce t ami do-3, 5-d i deoxy-2-t h i o-D- g 1 y c e r o _j _ β_- D - ga l_ac to-2-nonu l opyranos i d) oiia t e— (化合物 _20 4b) の 合成

実施例 201 (1)で得 ら れた ァ セ ト キ シ体 （化合物 203b、 109mg , 0. 15mmo 1 ) を MeOH (2^) に溶解 し 、 氷冷撹拌下 n% MeONa (i0^ ) を加え、 同温 に て 5 時間、 つ い で室温に て 1 時間撹捽 し た。

反応液に齚酸を加え、 減圧下 に 濃縮 し た。 残渣を シ リ カ ゲル

( 10 g ) を用 い る カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に付 し 、 CHC 3

MeOH (15： 1)で溶出 し て標記化合物 2 (M bを得た （ 54 m , 64% )

1 H-NMR (CD ₃ OD) S ： 0. 90 ( 3 H, t , 】 = 6. 8 H z ) , 1. 2-1. (26H, 1. 5 - 1. 55 ( 2 H, m) , 1. 91 (1H, dd, J = ll. 5, 13. 9Hz) , 2. 00 (3H, s) , 2. 44 (1H, d d, J =4. 9, 13. 9Hz) , 2. 5-2. 6 (1H, m) ,

2. 6-2. 8 (1H, m) , 3. 52 (1H, dd, J =1. 2, 9. OH ,

3. 66 (1H, d d, J = 5. 6, 11. 7Hz) , 3. 77 (3H, s) , 3. 77 - 3. 83 ( 3 H, m) _:

4. 08 (1H, dd d, 4. 9, 11. 5. 13. 9) , 4. 14 (1H, dd, J = l. 2, 10. 8Hz) .

[ a ] _D -91. 3 ° (c 0. 84, ΜεΟΗ) .

( 2 ) S o d i um (n-_h e i a d e_c y l_5-a c e t am i (i o-3, 5-d i d e o x y-2 - t li i o-D- g 1 y c e r o - β -D-g_a l a_c t o-_2-_a o n u l o p y r an o s i d) o n a t e (ィ匕合物

205 b) の合成

メ チ ルエ ス テ ル体 （化合物 204b、 45mg , 0. 080 mm。 l ) を Me OH (5 ) に溶解 し 、 0. IN NaOH 水 （2. 0^ ) を加え、 室温で 30日 間 つ い で 65 °Cで 10日 間撹拌 し た。

反応液に氷冷下弱酸性樹脂 （ 「 ア ンバ ー ラ イ ト I RC-50J ) を 加えて 中和 し 、 不溶物を濾去後減圧下に濃縮 し、 得 ら れた結晶 を E t ₀ 0 で洗浄 し 、 標記化合物 205bを無色粉末 と し て得た （ 41 mg , 89% ) 。

^-NMR (CD ₃ 0D) δ ： 0. 90 (3Η, t, J = 6. 8Hz) , 1. 2-1. 4 (26H, m) 1. 5-1. 6 (2H, m) , 1. 98 (3H, s) , 2. 53 (1H, dd, J=4. 6, 13. 7H z) , 2. 58 (2H, m) , 3. 66 ( 1 H, d d , 】 = 5 · 4 , 11. 5 H z ) , 3. 74 - 3. 80 ( 2 H, m) 3. 88 - 3. 96 ( 2 H, m) , 4. 20 (1H, d, ] = 10. 3Hz) . [ a ] _D -74. 3 ° (c 0. 98, eOH) .

実施例 203

L- a - ジ ノヽ。 ル ミ ト イ ル ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン 70 m o 1 、 コ レ ス テ 口 ー ル 70 ;ω πιο 1 及び実施例 201 (3) で得 ら れた化合物 2Q5 a、 7 u mo I を ク ロ 口 ホ ル ム お よ び メ タ ノ ー ルの 混液 （容積比 2 : 1) に 溶か し た。 次に窒素ガス 気流中で有機溶媒を除去 し て遠沈管 の ガ ラ ス 壁 に リ ピ ッ ド フ ィ ル ム を生成 さ せ た 。

こ こ に予 め約 45 °C に加温 し た 1 mMィ ヌ リ ン の リ ン酸緩衝化生 理食塩水 （P H 7. 4 、 以下 P B S と 略す） 7 ^を加えて振盪 し 、 更 に軽 く 超音波処理 し て リ ポ ソ ー ム の懸濁液を調製 し た れ を 45〜 60 °C に加温 し 、 次い で 0. 08 Ufflの孔径を有す る ポ リ カ ー ボ ネ ー ト 製 メ ン ブラ ン フ ィ ル タ ー に通過 さ せ、 粒径約 の リ ポ ソ ー ム の懸濁液を調製 し た。 次 に こ れを超遠心分離 （ 10⁵ g 、 1 時間、 3 回） し 、 上澄液を除去す る こ と に よ り リ ポ ソ 一 ム に保持 さ れなか っ た ィ ヌ リ ン を除去 し 、 P B S を加え、 全量 5«δの リ ボ ソ ー ム懸蜀液 （ 目 的懸濁液） を得た。

実施例 204

実施例 2 Π に お い て、 実施例 201 ( 3 ) で得 ら れた化合物 2 Q 5 aを 使用 す る 代わ り に実施例 202 (2) で得 ら れた化合物 2D5bを使用 し た以外 は実施例 2 G 3 に お け る と 同様に処理 し て、 全量 5 i の リ ポ ソ ー ム懸濁液 （ 目 的懸濁液） を得た。

実施例 205

大豆油 5GQm 、 卵黄 レ シ チ ン 60m お よ び グ リ セ リ ン 125mgを 枰取 し 、 注射用蒸留水 中 に加えてホ モ ジ ナイ ザ ー を用 い て 粗乳化を行な つ た。 こ れに実施例 2 ( 3 )で得 ら れた化合物 205 a を 2. 9ing添加 し 、 更 に超音波処理 し て乳化を行い、 目 的の リ ピ ッ ド マ イ ク ロ ス フ ェ ア ー 5 adを 得 た 。

試験例 201

(ィ ） 試 料

実施例 203 お よ び 2 M におい て、 1 m Mィ ヌ リ ン の 代 わ り に 3H -ィ ヌ リ ン 140 Ciを含有す る l mMィ ヌ リ ン を使用 し た以外 は実施例 203 お よ び 204 にお け る と 同様に処理 し て、 そ れぞれ 全量 Sfflgの 2 種の リ ボ ソ ー ム懸濁液 （ 目 的懸濁液） を得て、 そ れぞれ検体試料 201 お よ び検体試料 202 と し て用意 し た。 な お L- a - ジパル ミ ト イ ルホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン の コ リ ン基を マ ー 力 一 と し て酵素法に よ り 定量 し た と こ ろ 、 i««あ た り の リ ン脂 質 と し て検体.試料 201 お よび検体試料 202 は.共に 10. 1 mo l を 有 し て いた。 ま た、 実施例 203 に お い て 、 実施例 2 Q 1 ( 3 )で得 ら れた化合物 205a、 7 ^ mo 1 の代わ り に ジセ チ ル リ ン酸 を使用 し かつ I mMィ ヌ リ ン の代わ り に ³H-ィ ヌ リ ン HQ Ciを含有す る 1 m Mィ ヌ リ ン を使用 し た以外 は実施例 203 に お け る と 同様 に処 理 し て、 全量 の リ ボ ソ ー ム 懸 濁 液 を 得 て 、 対照試料 201 ( コ ン ト ロ ー ル リ ボ ソ ー ム） と し て用意 し た。 同様 に、 実施例 203 に お い て 、 実施例 2 Q 1 ( 3 )で得 ら れ た化合物 2 Q 5 a、 7 /z m o 1 の代わ り に ガ ン ダ リ オ シ ド C M i 7 ^ mo 1 を使用 し 、 かつ 1 m Mィ ヌ リ ン の代わ り に ³H -ィ ヌ リ ン 140 Ciを含有す る I mMィ ヌ リ ン を使用 し た以外は実施例 2G3 に お け る と 同様 に処理 し て、 全 量 5 の リ ボ ソ ー ム懸濁液を得て、 対照試料 202 ( GM₁ 含有 リ ポ ソ ー ム） と し て用意 し た。 な お、 L - α - ジ ノ ソレ ミ ト イ ルホ ス フ ァ チ ジ ノレ コ リ ン の コ リ ン基を マ ー カ 一 と し て酵素法に よ り 定 量 し た と こ ろ 1«2あ た り の リ ン脂質 と し て対照試料 201 お よ び 対照試料 202 はそ れぞれ 11. 9 m 01 お よ び 10. 0 m o 1 を有 し て い た

口） 試験方法

用意 し た 4 種の試料 につ い て試験例 1 に お け る と 同様 に し て 血中濃度 （¾) と 組織一血漿間分配係数 （ Kp値） を求め た (ハ） 結 果

結果を第 2 図お よ び第 3 図に示す。

第 2 図 は ィ ヌ リ ン の血中濃度の経時的変化を表す グ ラ フ であ り 、 図中の 〇 （白 丸） お よ び□ (白 四角） 並び に 參 （黒丸） お よ び匿 （黒四角 ） の各線はそ れぞれ対照試料 201 お よ び 202 並 び に検体試料 201 お よ び 2 G 2 に お け る 結果を示す。

第 3 図 は臓器毎の K _p 値を示す棒グラ フ で あ り 、 図中の m、 0、 固 お よ び國の各カ ラ ム は そ れぞれ対照試料 2 Q 1 お よ び 202 並び に検体試料 2 お よ び 202 に お け る 結果を示す。

両図 よ り 、 本発明 リ ボ ソ ー ムが、 コ ン ト ロ ー ル リ ボ ソ ー ム お よ び 含有 リ ボ ソ ー ム に比較 し て高い血中濃度の維持を可 能に し て お り 、 更 に肝臓、 ひ臓、 骨髄での K _p 値が有意に低 く な る と こ ろ か ら 、 細網内皮系への捕捉が さ れに く い こ と が判明 す る 。

参考例 301

2-Benzy l oxycarbony l-2-pa lmi tojr l一 ami noe thano l—、 化合物― 301)

L — S er i ne benzy l es t er t osyl at e u5. 69 g , 42. T mm o 1 ) を C H ₂ C ^ ₂ ( 250 ml ) に溶解 し、 水冷攪拌下 t r i e thy l am e 2

( 8. 64 g , 85. "m o 1 ) と p a 1 in i t o y 1 c h l o r i d e (10. 56 g , 38. 4 mm o 1 ) を滴下 し た。 滴下後室温で 5時間攪拌を続 け た。

反応液を水洗、 M g S 0 ₄ で乾燥後減圧下濃縮 し た。 得 ら れ た 結 晶 を I P E ( イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル） で洗浄 し 、 化合物

301 を無色結晶 と し て得た （ 8. 76 g , 53 % )

m p 〜 85 °C

I R ( K B r ) cm ¹ ： 3302 , 1742 , 1634 , 1551 , 1472.

1 H - N M R ( C D C ₃ ) 6 ： 0. 88 (t, 3H) ,

1. 2〜 1· 4 (m, 24H) , 1-. 64 ( q u i n t e t, 2H) ， 2. 26 (t, 2H) ,

3. 94 (d d, 1H) , 4. 00 (d d, 1H) , 4. 73 (d dd, 1H) , 5. 22 a n d

5. 23 (AB q, 2H) , 6. 38 (d, 1H) , 7. 3 - 7. 4 (m, 5H) .

C a _D + 7. 9° ( c l. 07, C H C i ₃ ) .

元素分析 ； C ₂₆ H _{4 3} N 0 ₄ と し て の

計算値 ： C , 72. 01 ; Η , 10. 00, Ν , 3, 23,

実験値 ： C , 72. 20 ; Η , 10. 32 ; Ν , 3. 45.

参考例 302

2-Pa lm i t oy l ami no e t li a n o l (化合物 302)

2 - Am i n o e t h a n o 1 (13. 76.g , 225. 3mmo l) ¾ C H C £ _g (750 ml ) に溶解 し、 氷冷攪拌下 pa lmi t Dy l c h 1 o r i d e ( 15. 48 g , 56. 3mmo 1 ) を滴下 し た。 滴下後室温にて 19時間攢拌 し た。

反応液を 10% ク ェ ン酸水で洗浄 し 、 不溶物を濾去 し た。 分取 し た有機層 を水洗、 M g S O , で乾燥後減圧下濃縮 し た。 得 ら れた結晶を I P E で洗净 し、 化合物 302 を無色結晶 と し て得た

(13. 50 g , 80% )

m p 98 ~ 99 °C .

I R ( K B r ) cm ^{_ i} ： 3362 , 1641 , 1555 , 1474 , 1462 , 1441 1059.

^! H - N M ( C D C i ₃ ) ： 0. 88 (t, 3H) ,

1. 2 - 1. 4 (m. 24H) , 1. 64 (qu i nt e t, 2H) , 2. 21 (t, 2H) ,

3. 43 (q, 2H) , 3. Ί 4 (t, 2H) , 5. 96 (b r s, 1H)

参考例 303

2-Benz y l oxyca rbony l ami iio ethano l (化合物 303 )

2-Aminoe thano l ( 6. 14 g , 110. 3 m m o 1 ) と t r i e thy l ami ne (11. Π g , 110. 3mmo 1) を C H ₂ C i _% ( 400 ml ) に溶解 し 、 氷冷 S^T N-ca rbobenzoiyoiysuc c i n inii de ( 25. 00 g , 100. 3 m m o 1 ) を加え た。 そ の後室温にて 3時間攪拌を続け た。

反応液を水、 5% N a H C 0 ₃ 水、 水、 10% ク ェ ン酸水お よ び水で順次洗浄 し 、 M g S O j で乾燥後溶媒を減圧下留去 し た 析出 し た結晶を n — へキサ ン で洗浄 し 、 化合物 303 を無色結晶 と し て得た （17. 40 g , 89% ) 。

mp 5卜 59で .

I R ( K B r ) cm— ¹ : 1693 , 1547 , 1277 , 1213 , 1151 , 1036. 1 H - N M R ( C D C 3 ) δ ： 3. 36 (m, 2 H) , 3. 72 (t, 2H) , 5. 11 (s, 2H) , 7. 2 - 7. 4 (m, 5H) .

実施例 301

Me t_h y J _ [ 2 - ( 2 - b e n z y J o x y c a r_b o n y 1 - 2 - p a 1 E i t o y 1 a m i n o ) e t hy l 5 -_a c e t a m i d o - 4 , _7 , 8,_9-t e t r_a-0-ace t y l-3,_5-d i deoxy-D- 1 y c e r o - a _- a n_d - _^ - D-ga l a ct o-2-nonu l opy ranos i d] o n a t e (化 合物 305 Aお よ び 305 B )

粉末モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ ス 4 A U00mg , ナ カ ラ イ テ ス ク 社製） と 臭化亜鉛 （llOmg, 0. 49 mm o l) の混合物を C H ₂ C £ ₂ ( 5 ml ) 中室温で 3. 5時間攪拌 し た。 一方、 me thy l 5 - a c e t a m i d o - , 7, 8 , 9 - t e t ra - 0 - acetyl - 2 - chl o ro - 2, 3， 5-t r i deo∑y-D-g lyce ro- β -D-ga I a c t o-2- nonu l opyranosona t e (化合物 304) ( 250 mg , 0. 49 mmo 1 ) 、 化合物 301 U25 mg , 0. 98mm o 1 ) お よ びモ レ キ ュ ラ ー シ — ブ ス 4 A (150mg , ナ カ ラ イ テ ス ク 社製） の 混合物 を C H ₂ C ί ₂ (5 ml ) 中室温で 3. 5時間攪拌 し 、 こ の溶液を上記混合液 に滴下 し た。 そ の後室温で 20時間攪拌を続け た。

反応混合物に氷冷下 N a H C 0 ₃ 水を加え、 不溶物をセ ラ イ ト 濾過 し た。 分取 し た有機層 を水洗、 乾燥 （ M g S 0 ₄ ) 後溶 媒を減圧下留去 し た

残渣を シ リ カ ゲル （ 50 g ) を用 い た カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — に付 し 、 C H C ^ ₃ つ い で C H C ^ ₃ — E t O H (100 : l)で 溶出 し た。 こ の ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を数回繰 り 返す こ と に よ つ て、 ^ —異性体 （化合物 305B) お よ び α —異性体 （化合物 305Β) を R _F 値の大 き い順に そ れぞれ単一物質 と し て得た。 両化合物 の収量， 収率は、 そ れぞれ、 51m , 12%及び 192mg , 43%であ つ た

化合物 305A ( な 一異性体） ：

無色泡状物

¹ H - N M R ( C D C ^ , ) δ ： 0. 88 (t, 3Η) ,

1. 2- 1. 4 (m, 24H) , 1. 6 - 1. 7 (m, 2Η) , 1. 89 (dd, 1Η) , 1. 89 2. 03 , 2. 04 , 2. 13 , 2. 14 ( 5 s, 15H) , 2. 27 ( m, 2H) ,

2. 52 (dd, 1H) , 3. 71 (s, 3H) , 3. 84 (d d, 1H) , 4. 01 (d d, 1H) , 4. 08 (dd, 1H) ， 4. 09 (ddd, 1H) , 4. 11 (d d, 1H) , . 25 ( d d , 1 H ) 4. ?9 (ddd, 1H) , . 86 ( d d d , 1 H) , 5. 12 (d, 1H) , 5. 18 and P

一 1 2 5

5. 19 (AB q, 2H) ， 5. 33 (d d, IH) , 5. 36 (d d d, IH) ,

6. 26 ( d, IH) , 7. 3 - 7. 4 (m, 5H) .

〔 な 〕 _D — 14. 1° ( c O. 78, C H C J ) .

元素分析 ； C _{4 6} H _{7 Q} N ₂ 0 _{1 6}と し ての

計算値 ： C , 60. 91 ; H , 7. 78, N， 3. 09、

実験値 ： C , 61. 03 ; H , 7. 94 ; N , 2. 84.

化合物 ( ^ —異性体） ：

mp 〜 m

I R ( K B r ) cm ^{_ 1} ： 2932 , 2860 , 1748 , 1650 , 1538 , 1464

1374, 1228, 1122.

1 H - N M R ( C D C ₃ ) δ ： 0. 88 (t, 3H) ,

1. 2〜 1· 4 , 24H) , 1. 64 (m, 2H) , 1. 84 ( d d , 1 H ) ,

. 84 , 1. 99 , 2. 04 , 2. 10 , 2. 12 ( 5 s, 15H) , 2. 27 (t, 2H) ,

. 36 (d d, IH) , 3. 56 (d d, IH) , 3. 65 (d d, lfl) , 3. 79 (s, 3H) , . 99 (d d, IH) , 4. 03 ( d d d, IH) , 4. 03 (d d, IH) ,

. 72 (d d, IH) , 4. 77 (d, IH) , . 86 ( d d d , 1 H) , 4. 87 ( dd d, IH) ,. 16 (d, IH) , 5. 18 (d dd, IH) , 5. 24 (dd, IH) , 5. 46 (d.'lH) ,. 57 (d, IH) , 7. 3 - 7. 5 (m, 5H) .

〔 な 〕 · _D - 17. 8° ( c 0. 96, C H C J ) . 2 6 — 元素分析 ； C ₄₆ H _{7 Q} N ₂ 0 ₁₆と し ての

計算値 ： C , 60. 91 ; H , 7. 78, N , 3. 09、

実験値 ： C , 61. 05 ； H , 7. 90 ; N , 3. 22.

実施例 302

Me thyj 」2- (2- b enzy l oxy ca-rbony l--2- pa lffli t oy l ami nj)) e t h y J _

5-a c e t ami do-4,_7, 8 ,_9 -_t e t_r a - 0 - _a c e_t y 1_ _3 , _5 - d j d e o x y - D - g 1 y c e r o - a -a nd- β一 D-ga l a c t o-2-nonu l opyranos i d] o n a t e (化 合物 3 G 5 Aお よ び Π 5 B )

粉末モ レキ — シ ー ブス 4 A (315mg ) と 臭化亜鉛 （22 img

0. 98mmo I) お よ び ト リ チ ル ブ ロ ミ ド （634mg , 1. 96mm o I ) の混合 物を、 C H _n C & _n ( 10 ml ) 中室温で 4時間攪拌 し た。 一方化 合物 3(H (5 OOmg , 0. 98nimD l) 、 化合物 301 (85 Οικ , 1. S 6mio 1 ) お よ び モ レ キ ュ ー シ ー ブ ス 4 A (260mg ) の混合物を C H

C & ₂ (6 ml ) 中室温で 5. 5時間攪拌 し、 こ の溶液を上記混合液 に滴下 し た の後室温で 20時間攪拌を銃 けた

反応混合物に氷冷下 N a H C O g 水を加え、 不溶物をセ ラ イ ト 遽遏 し た。 分取 し た有機層 を水洗、 乾燥 （ M g S 0 ₄ ) 後溶 媒を減圧下留去 し た

残渣を シ リ カ ゲル （ 50 g ) を用 い た カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し 、 C H C ^ ₃ つ い で C H C ₃ 一 E t O H (200 : 1) で 溶出 し た。 こ の ク ロ マ ト グ ィ 一を数回繰 り 返す こ と に よ つ て、 ー 異性体 （化合物 305B) お よ び な 一異性体 （化合物 305B) を R _F 値の大 き い順に そ れぞれ単一物質 と し て得た。 両化合物 の収量， 収率は、 そ れぞれ、 rn , 8% お よ び 369mg , Π% で あ っ た。

実施例 303 ,

化合物 3Μ (25 Omg , 0. 49mmo i ) 、 化合物 301 ( 425 mg , 0. 98 nifflo l) お よ び塩化亜鉛 ( 7 Omg , 0. 5 limo 1 ) を 用 い て 、 実 施 例 301 と 同様 に し て化合物 305Aお よ び化合物 3Q5Bを得た。 両化合 物の収量， 収率は、 そ れぞれ、 195mg , 44%お よ び 58mg , 13 % であ っ た。

実施例 304

化合物 304 (25 Omg , 0. 49mmo 1 ) 、 化合物 301 (425 mg , 0. 98 ffimo 1 ) お よ び塩化第一ス ズ （102nig , 0. 54mmo 1 ) を用 いて、 実施 例 301 と 同様 に し て化合物 305 Aお よ び化合物 305 Bを得た。 両化 合物の収量， 収率は、 そ れぞれ、 125mg， 28% お よ び UGmg ,

29 %であ っ た 実施例 305

化合物 3(M ( 250 mg , 0. 49mio 1) 、 化合物 3 ( 425 mg , 0. 98 mmo 1 ) お よ び塩化第二銅 （ 7Gmg， 0. 52mmo 1) を用 いて、 実施例 301 と 同様に し て化合物 305Aお よ び化合物 305Bを得た。 両化合 物の収量， 収率は、 そ れぞれ、 lHmg , 25%お よ び ug , 18 % で あ っ た。

実施例 306

化合物 3G4 (25 Omg , 0. 49mmo 1 ) 、 化合物 3G1 (425 mg , 0. 98 imo 1 ) お よ び ト リ フ ルォ ロ メ 夕 ン ス ルホ ン酸ス ズ （2 8mg , 0. 50 no I) を用 いて、 実施例 301 同様に し て化合物 305 Aお よ び化合 物 3Q5Bを得た。 両化合物の収量， 収率は、 そ れぞれ、 53mg , 12

%お よ び 145 mg , Π %であ っ た。

実施例 307

化合物 304 (250ing , 0. 49mmo 1) 、 化合物 301 ( 425 mg , 0. 98 mmo 1) お よ び ヨ ウ 化亜鉛 （160mg , 0. 50mmo I) を用 いて、 実施例 301 と 同様に し て化合物 3G5Aお よ び化合物 3Q5Bを得た。 両化合 物の収量， 収率は、 そ れぞれ、 175 ， 40% お よ び 46mg , 10 % であ っ た。 実施例 308

化合物 304 (25 Omg , 0. 49mmo 1) 、 化合物 301 (425 mg , 0. 98 mm o！ ) お よ び 卜 リ フ ルォ ロ メ 夕 ン ス ルホ ン酸亜鉛 (182mg , 0. 50 mmo 1 ) を用 い て、 実施例 301 と 同様 に し て化合物 305 Aお よ び化 合物 3G5Bを得た。 両化合物の収量， 収率 は、 そ れぞれ、 15Qmg _:

34 % お よ び 105 mg , Π %であ っ た

実施例 309

化合物 3G4 (50 Omg , 0. 98mnio 1 ) 、 化合物 ( 850 mg , 1. 96 mmo 1) 、 塩化亜鉛 （ U 0 mg , 1. 03mmo 1 ) お よ び ト リ チ ル ク ロ リ ド (547 mg , 1. 96mmo I ) を用 いて、 実施例 302 と 同様 に し て化合物 305Aお よ び化合物 3G5Bを得た。 両化合物の収量， 収率 は、 そ れ ぞれ、 3 Π , Π % お よ び U 6 mg , 13 %であ っ た

実施例 310

化合物 3G4 (50 Omg , 0. 98mmo 1) 、 化合物 301 (85 Omg , 1. 96 mmo 1) 、 塩化第一ス ズ （ 204 mg , 1, 08mmo 1 ) お よ び ト リ チ ル ク ロ リ ド （ 547 mg , 1. 96mino I ) を用 いて、 実施例 302 と 同様 に し て化 合物 3G5Aお よ び化合物 を得た。 両化合物の収量， 収率 は、 れぞれ、 173 , 20 %お よ び 208 mg , 23 %であ っ た 実施例 311

化合物 304 ( 5 OOmg , 0. 98mmo 1 ) 、 化合物 301 ( 850 mg , 1. 96 mm o 1 ) 、 臭化第一ス ズ （ 273 mg , 0, 98imo 1 ) お よ び ト リ チ ル ブ 口 ミ ド （634mg , 1. 96mio I ) を用 い て、 実施例 302 と 同様に し て化 合物 305Aお よ び化合物 3 Q 5Bを得た。 両化合物の収量， 収率は、 そ れぞれ、 154 Eg , 17 %お よ び 128 mg , 14 %であ っ た。

実施例 312

e t hy l [2- (8-a z i d o o c t y l 5-a c e t ami do-4, 7,— 8, 9- t e t r a - 0- a c e t y l - 3, 5-d i d eo xy-D-g l y c e r o- α _- a n d -—β - _D-ga l a c t o-2 - _ n o n u 1 o p y r a n o s i d] o n a t e (化合物 306Aお よ び 306B)

化合物 304 (25 Omg , 0. 49mmo l) 、 8_ア ジ ドォ ク タ ノ ー ル （Π Ο mg , 0. 99mmo I ) お よ び臭化亜鉛 （123mg , 0. 55mmo 1 ) を用 い て、 実施例 301 と 同様に して α — グ リ コ シ ド体 （化合物 30 S A ) お よ び ー グ リ コ シ ド体 （化合物 306 B) を得た。 両化合物の収量， 収率は、 それぞれ、 121mg , 38%お よ び 95mg , 29 %であ っ た。

化合物 306Α ( α —異性体） ：

1 Η - N M R ( C D C ^ ) δ ： 1. 27 - 1. 0 (m, 8H) , 1. 50 -

1. 64 (m, 4H) , 1. 88 (s, 3H) , .1. 95 (dd, 1H) , 2. 03 , 2. 05 , 2. 14

2. 15 (4 s, 12 H) , 2. 58 (d d, 1H) , 3. 21 (d t, 1H) , 3. 26 ( t , 2 H ) , 3

3. 75 (d t, 1H) , 3. 80 (s, 3H) , . 06 ( d d d , 1 H) , 4. 08 (d d, 1H) ,

4. 10 (d d, 1H) ， 4. 31 (dd, 1H) , 4. 84 (d dd, 1H) , 5. 11 (d, 1H)

5. 33 (d d, 1H) , 5. 40 (d dd, 1H)

〔 〕 _D — 16. 2° ( c 1. 00, C H C i ₃ ) .

化合物 306 B ( ー 異性体） ：

¹ H - N M R ( C D C „ ) δ ： 1. 2卜 l. (m, 8H) , 1. 5ト 1. 65 (πι, Η) , 1. 86 (d d, 1Η) , 1. 88 (s, 3H) , 2. 02 , 2. 03 , 2. 07 2. 14 (4 s, 12H) , 2. 46 (d d, 1H) , 3. 27 ( t, 2H) , 3. 31 (d t, 1H) 3. 47 (d t, 1H) , 3. 80 (s, 3H) , 3. 92 (d d, 1H) , 4. 11 ( d d d, 1H) 4. 12 (d d, 1 H) , 4. 80 (d d, 1H) , 5. 19 ( d d d , 1 H) , 5. 23 (d, 1H) , 5. 25 ( d d d, 1H) , 5. 39 (d d, 1H) .

〔 な 〕 _D 一 11. 5° ( c 1. 01, C H C , ) .

実施例 Π 3

化合物 304 ( 250 mg , 0. 49mmo 1 ) 、 8 -ア ジ ドォ ク タ ノ ー ル （ Π 0 mg , 0. 99mmo 1 ) お よ び臭化亜鉛 （123mg， 0. 55mnio 1 ) を用 い て、 ァ セ ト ニ ト リ ル中、 実施例 301 と 同様に し て化合物 306 Aお よ び 化合物 を得た。 両化合物の収量，. 収率 は、 そ れぞれ、 141 mg , % お よ び 61 mg , 19 %で あ っ た 実施例 314

化合物 (25 Omg , 0. 49ιιο 1) 、 8 -ア ジ ドォ ク タ ノ ー ル （ΠΟ mg , 0. 99πιπιο I) 、 臭化亜鉛 （l mg , 0. 55mmo 1) お よ び ト リ チ ル ブ ロ ミ ド （ 353 mg, 1. 09mnio 1 ) を用 い て、 実施例 302 と 同様に し て化合物 3 Aお よ び化合物 3 Bを得た。 両化合物の収量， 収率 は、 そ れぞれ、 mg , 25%お よ び mg , 27%であ っ た。

実施例 315

e thyl [ 2 - (2-benzy l oxyca rbony_l ami no)_e tliy l_5-ace t aniido- 4, 7 , 8， 9-te t ra-0-acety l-3, 5 - _ d i d e o i y - D -_g 1 y c e r_o - α _- _ a n d -β - D-ga l act o-2-nonu lopyranos i d] onat e (化合物 307Aお よ び 307 B)

化合物 304 ( 500 mg , 0. 98mmo 1) 、 化合物 3 ( 383 mg , 1. 96 mmo 1 ) 、 臭化亜鉛 （ 221 mg， 0. 98fflmo 1 ) お よ び ト リ チルブ ロ ミ ド (634 mg , 1. 96mmo 1) を用 いて、 実施例 302 と 同様に し て α — グ リ コ シ ド体 （化合物 307 Α) お よ び ；3 — グ リ コ シ ド体 （化合物 307 Β) を得た。 両化合物の収量， 収率は、 そ れぞれ、 255mg , 39%お よ び 26mg, 4%であ っ た。

化合物 3ΠΑ ( α: —異性体） ；

1 Η - N M R ( C D C ^ ₃ ) δ : 1. 87, 2. 01, 2. 02 , 2. 05， 2. 12 ( 5 s, 15H) , 1. 92 (d d, 1Η) , 2. 54 (d d, 1H) , 3. 4 - 3. 5 (m, 3H) ， 3. 75 ( s, 3H) , 3. 78 (m, 1H) ,

4. 02 ( dd d, 1H) , 4. 04 (d d, 1H) , 4. 14 (d d, 1H) ，

4. 26 (d d, 1H) , 4. 84 ( d d d, 1H) , 5. 09 (fa r s, 2H) ，

5. ( d, 1H) , 5. 19 (b r s, 1H) ， 5. 28 (d d, 1H) ,

5. 38 (d d d, 1 H) , ?. 3 - 7. 4 (m, 5H) ·

化合物 S IM B C ^ — 異性体） ：

1 H - N M R ( C D C £ ₃ ) δ ： 2. 42 ( d d , 1 H ) .

実施例 316

Me t h y l 5-a c e t ami do-4, 7, 8, 9- t e t r a -O-a c e t y l - 2 - (5- c h o l_e s t e n- _3 /8_-y l) -3, 5-d i d e o i y-D- g l y c e r o- α - a n d- S - D - g a l_a c t_o n on u l op y r a n o s o n a t e (化合物 308Aお よ び 30 Π)

化合物 3G 4 (25 Omg , 0. 49mmo 1 ) 、 コ レ ス テ ロ ー ル （3 ΠΒ« , l. Ommo l) お よ び臭化亜鉛 （169mg , 0. 75mmo I ) を用 い て、 実施例 301 と 同様に し て α — グ リ コ シ ド体 （化合物 308 Α) お よ び ） S — グ リ コ シ ド体 （化合物 3 G 8 Β ) を得た。 両化合物の収量， 収率 は そ れぞれ、 mg , 20% お よ び mg , 15 %で あ っ た。

化合物 308A ( な 一異性体） ：

¹ H - N M R ( C D C i ₃ ) δ ： 1. 88 , 2. 02 , 2. 03 , 2. 13 O 911 7

一 1 3 4 —

2. 15 ( 5 s, 15H) , 2. 60 (d d, 1H) , 3. 79 (s, 3H) , 4. 85 (ddd, 1H) 化合物 308B ( ー異性体） ：

¹ H - N M ( C D C ₃ ) δ ： 1. 87 , 2. 08, 2. 13 ( 3 s, 9H) 2. 02 ( s, 6H) , 2. 53 (dd, 1H) , 3. 80 (s, 3H) , 5. 24 (m, 1H) . 実施例 Π?

3-0 -（Me t hy l 5-a c e t ami d o-4, 7, 8, 9- t e t r a-0-a c e t y 1 -3, δ - (i i de o∑y-D-g l yc e r o -な—— a nd -— β - _D -_g a 1 a c t o - 2 - a nu l opy ranosy lona t e) - 1 , 2-d i-O-t e t r adecy l-sn-g lyc e r o l (化合物 3 Q お よ び 309 B )

化合物 304 (25 Omg , 0. 49mmo I ) ヽ 1, 2 - (Π + t e t rade cyト s n - g l yc e ro l (485 mg , 1. f mo l) お よ び臭化亜鉛 （169mg , 0. 75 mm o 1 ) を用 いて、 実施例 3 G 1 と 同様に して な ー グ リ コ シ ド体 （化合物 309 A) お よ び ^ — グ リ コ シ ド体 （化合物 309 B ) を得た。 両化合 物の収量， 収率は、 それぞれ、 155mg , Π%お よ び 99m , 21 % で あ っ た。

化合物 3 Α ( α —異性体） ：

1 Η - N M ( C D C _? ) δ ： 1. 9 ί (t, 1H) , 2. 60 (d d, 1H)

4. 85 , 1H) . W 911 079 P T 91

一 1 3 5 — 化合物 309 B ( ー 異性体） ：

¹ H - N M R ( C D C ₃ ) δ ： 1. 90 (t, 1H) , 2. 45 (d d, 1H) , 5. 23 (m, 1H) .

実施例 318

2' , 3' - D i -O-a c e t y l -5' - 0- (4-N-a c e t am i (i o-2₁ 4 - d i d e o i y - 3 , 6., 7, 8- t e t_r a-0-a c_e t y l_-l -m e t h o x y c a r b o n yJ -D-g I y c e r o - a - a n d - β -D-g a l a c t o o c t a p y r a n o s y l) i n o s i n e (化合物 310Aお よ ZlJ 10 B_)_ 化合物 304 ( 250 mg , 0. 49 mm o 1 ) 、 2 ' , 3 ' - d i - 0 - a c e t y 1 i n o s i n e (352 mg , l. Qmmo l) お よ び臭化亜鉛 （169mg , 0. 75mmo 1 ) を用 い て、 実施例 301 と 同様 に し て な 一 グ リ コ シ ド体 （化合物 Π 0 A ) お よ び ー グ リ コ シ ド体 （化合物 31 G B ) を得た。 両化合物の 収量， 収率は、 そ れぞれ、 46 mg ., 11 % お よ び 53 mg , %で あ っ た。

化合物 310Α ( α — 異性体） ：

¹ Η - N M R ( C D C i ₃ ) δ : 2. 00 (d d, lH) ，

2. 71 (d d, 1H) ， 3. 77 (s, 3H) , 4. 97 (d dd, 1H) ， 6. 26 (d, 1H) . 化合物 Π ( — 異性体） ：

1 Η - N M R ( C D C ^ 3 ) δ ： 1. 85 (d d, 1H) ,

2. 54 (dd, 1H) , 3. 80 (s, 3H) , . 86 ( d d d , 1H) , 6. 24 (d, 1 H) 3 6 — 実施例 319

[2 (S) , 3 fR) , 4 E] -3-0-B e n z o y l -l-0- (me t hy l 5 - a c e t a m i d o - ,

1 , 8, S-t e t r a-O-a c e t y l -3, - d i d e oi y-D-g l y c e r o- α -a n a - β - D g a 1 a c t o - 2 - n o nu l o p y r a no s y l o n a t e) - 2- o c t a de c a n ami do-4 o c i a de c e n e -1, 3 - d i o I (化合物 311 Aお よ び 311 B )

化合物 304 ( 250 mg , 0. 49mmo 1 ) 、 [2 (S) , 3 (R) , 4 E] - 3 - 0 b e iiz oy l -2-o c t a d e c a nanii do-4-o c t a d e c e n e- 1 , 3 - d i o 1 ( 670 mg , 1. Onmo l) お よ び臭化亜鉛 （169mg , 0. 75mmo 1 ) を用 い て、 実施例 301 と 同様に し て α — グ リ コ シ ド体 （化合物 311 Α) お よ び ；3 — グ リ コ シ ド体 （化合物 311 Β ) を得た。 両化合物の収量， 収率は そ れぞれ、 l nig , Π% お よ び Ι ικ , Π%であ っ た

化合物 311A ( a 一異性体）

¹ H - N M R ( C D C 。 ） 6 ： 1. 87, 2. 07, 2, 12 (3 s, 9H)

2. 03 ( s, 6H) , 2. 59 (d d, 1Η) , 3. 57 (s, 3H) , 4. 86 (m, 1H) 化合物 311 B ( yS —異性体）

H — N M R ( C D C ₃ ) δ ： 1. 85, 1. 88 , 1. 96 , ' 2. 02,

2. 11 ( 5 s, 1.5H) , 2. 46 (dd, 1H) , 3. 77 (s, 3H) , 5. 22 (m, 1H) . 実施例 320

Me thy l— 3- 0 - b enz oy l - 6 - 0 - ( me thy l 5 - a c e t ami " - 7, 8 , 9 - t_e t r_a-0-a c e t y l -3, _5-d_i deo xy- _ a: - and- β -ϋ-g l y c e r o-D- _ ga l a c t o-2-nonu l o-py r anos y l on a t e) - β -D-ga l a c t opy r a no s i de

(化合物 312 Αお よ び Π 2 Β )

化合物 304 ( 25 Omg , 0. 49 mm ο 1 ) ヽ me t hy l 3 - 0 - b e nz oy l - ー D - a 1 a c t o p y r a n o s i d e ( 298 mg , 1. 0 m m o 1 ) ¾ よ び臭化亜鉛 (225 mg , 1. 0 m m o 1 ) を用 い て、 実施例 301 と 同様に し て α — グ リ コ シ ド体 (化合物 312Α) お よ び /8 — グ リ コ シ ド体 （化合物 312B) を得た， 両化合物の収量， 収率 は、 そ れぞれ、 U9m , 45%お よ び 8Qmg，

21 %であ っ た

化合物 Π2Α ( α —異性体） ：

〔 な 〕 _D - 7, 6° ( c 0. 75, M e 0 Η ) .

¹ H - N M R ( C D , O D ) δ ： 2. 64 (d d, 1 Η) ,

3. 57 ( s, 3H) , 3. 70 (dd, 1H) , 3. 78 (d d, 1H) , 3. 83 (s, 3H)

3. 86 (ddd, 1H) , 3. 88 (d d, 1H) , 3. 96 (t, 1H) , 4. 12 (dd, 1H)

18 (d d, 1H) , 4. 21 (d d, 1 H) ， 4. 35 (d d, 1H) , 4. 38 (d, 1 H)

5. 00 (dd, 1H) , 5. 33 (dd, 1H) , 5. 34 ( d d d , 1 H) .

化合物 312B ( ;S —異性体） 〔 な 〕 _D — 2· Γ ( c 0. 70， Μ e 0 Η ) .

1 Η - Ν Μ R ( C D J O D ) δ ： 2. 47 (d d, 1Η) ,

3. 56 ( s, 3Η) , 3. 59 (d d, IH) , 3. 72 (d d, 1H) , 3. 83 (s, 3H) , 3. 85 (ddd, 1H) , 3. 89 (dd, IH) , 3. 96 (t, IH) , 4. 11 (dd, IH) , 4. 16 (dd, IH) , 4. 20 (dd, IH) , 4. 32 ( d, IH) , 4. 70 (dd, IH) 5. 04 (d (1, IH) ， 5. IT (ddd, IH) , 5. 29 (d d d, 1 H) , o. 40 (d d, IH) 実施例 321

Ben_zy l_2,_6-di-0-benzy_l-3-0 - ( m e t h y I _5 - a c e t a m i d o - , _7 , 8 , _9

- t e t r a - 0 - a c e t y I - 3 , 5-di deoiy— - a_n d -_ ^ - D - g 1 y c e r_o - D - g a 1 a c t o -_2 - n o n u I o p y r_a n o s y l_o n_a t e ) - β - % a l_ac_topyranos i de

(化合物 313 Aお よ び Π 3 B )

化合物 304 ( 25 Omg , 0. 49mmo 1 ) 、 benzy l 2, 6-di-O-benzy l- β -D-ga l ac topyranosi de ( 450 mg , 1. Ommo l)お よ び臭化亜鋭 (225 mg , l. Ommo l)を用 いて、 実施例 301 と 同様に し て α — グ リ コ シ ド体 （化合物 313A) お よ び ^ ー グ リ コ シ ド体 （化合物 313B) を 得た。 両化合物の収量， 収率は、 そ れぞれ、 mg , 6%お よ び

36 mg , 8 %であ っ た

化合物 Π3Α ( α —異性体） ：

¹ Η - N M R ( C D C „ ) δ : 1. 86, 1. 95 , 1. 98 , 2. 00 2. 09 ( 5 s, 15H) , 2. 53 (d d, 1H) , 3. 77 ( s, 3H) , 4. 55 (d, 1 H)

4. 60 (s, 2H) , 4. 72 (d, 1H) , 4. 84 (d, 1H) , 4. 86 (m, 1H) ,

4. 96 ( d, 1H) , 5. 31 (dd, 1H) , 5. 38 (d, 1H) , 5. 38 (d t, 1H)

7. 20 - 7. 40 (m, 15H)

化合物 3UB ( ー 異性体）

¹ H - N M ( C D C i ₃ ) S : 1. 71, 1. 99 , 2. 04 , 2. 09 2. 13 ( 5 s, 15H) , 2. 55 (dd, 1H) , 3. 59 ( s, 3H) ,

58 ( d, 1 H) , 60 (d, 1H) , 4. 61 ( s, 2H) , 4. 66 ( d, 1H) ,

4. 67 (d, 1H) , 4. 74 (dd, 1H) , 4. 98 (d, 1H) , 5. 02 (d, 1H) ,

5. 11 (d t, 1H) , 5. 21 ( d d d, 1H) , 5. 28 (d d, 1H) , 7. 20 - 7. 0

： m, 15H) .

実施例 322

Me thy l_[2-_(2-pa lnii t oy l a[D i d o) e thy l 5-ac e t anii do-4, 7， 8 , 9 t e t r _a - 0 - a c e _t y 1 -_3 , 5 -_d i d e o x γ - D - 1 y c e r o - α -and- β - D - ga l a ct o-2-nonu I o-pyranos i d] ona t e ( 化合物 314Aお よ び 314B) 化合物 3 M ( 500 mg , 0. 98mmo I ) 、 化合物 302 ( 632 mg , 2. 11 mmo 1) お よ び臭化亜鉛 （3.3 lmg , ' 1. nimo 1 ) . を用 いて、 実施例

301 と 同様 に し て α — グ リ コ シ ド体 （化合物 314 A ) お よ び ； δ — 4 0 — グ リ コ シ ド体 （化合物 314 B ) を得た。 両化合物の収量， 収率は そ れぞれ、 n SiDg , 31 %お よ び 115mg， 15%で あ っ た

化合物 Π 4Α ( a 一異性体）

無色油状物

H — N M R ( C D C i , ) δ ： 0. 88 (t, 3Η)

ί. 2 - 1. (m, 24H) , 1. 6 (m, 2H) , 1. 89 , 2. 04 , 2. 05 , 2. 14

2. 15 ( 5 s, 15H) , 1. 97 (d d, 1H) , 2. 18 ( t, 2H) ,

2. 58 (d d, 1H) , 3. 4 - 3. 5 (in, 3H) , 3. 78 ( m, 1H) ,

3. 81 ( s, 3H) , 4. 06 (d d, 1H) , 4. 08 (d d d, 1 H) , 4. 15 (d d, 1H)

4. 31 (d d, 1H) , 4. 86 (dd d, 1H) , 5. 14 ( d, 1H) , 5. 33 (d d, 1H)

5. 38 (d d d, 1H) , 5. 93 (m, 1H) .

化合物 3 UB ( /S -異性体） ：

無色油伏物

¹ H - N M R ( C D C ₃ ) δ ： 0. 88 (t, 3H) ,

1. 2〜 1. 4 (m, 24Η) , 1， 6〜 1. 7 (m, 2 H ) , 1. 85 (dd, 1Η) ，

1. 91, 2. 02 , 2. 04 , 2. 07 , 2. 16 ( 5 s, 15H) , 2. 24 ( t, 2H) ,

2. 45 (d d, 1H) , 3. 4〜 3. 5 (m, 3H) , 3. 55〜 3. 6 Mm, 1 H) ,

3. 81 (s, 3H) , 3. 90 (ddd, 1H) , 4. 08 (d d, 1H) , 4. 13 (d d, 1H) 4

4. 73 (dd, 1H) , 5. 19 (d dd, 1H) , 5. 39 (d dd, 1H) ,

5. 39 (d d, 1H) , 5. 61 (d, 1H) , 6. 34 (b r s, 1H)

実施例 323

Me t hy l [2- (t r i me t h y l s i l y l) e t h y l 5-a c e t am i d o-4. 1 , }, 9 -― t e_t r a-0-a c e t y l -3, 5-_d i d e o x y-D-g l y c e r o- a - a n d- β - D - g a 1 a c t o - 2 - n on u l o p y r a n o s i d] o n a t e —(化合物— 315Aお よ _び 3158) .

化合物 304 (25 Omg , 0. 49 mm ο 1 ) 、 2 - ( t r i m e t h y I s i 1 y 1 ) e t h a n o 1 (118mg , l. Omnio l) お よ び臭化亜鉛 （225mg , l. Ommo l) を 用 い て、 実施例 301 と 同 様 に し て α — グ リ コ シ ド体 （化 合物

315 A ) お よ び ； S — グ リ コ シ ド体 （化合物 315 B ) を得た。 両化合 物の収量， 収率は、 そ れぞれ、 62mg , 21 %お よ び 49mg , 17 % で め っ た。

化合物 Π 5 A ( cr _ 異性体） ：

¹ H - N M R ( C D C ₃ ) δ ： 0. 88 (m, 2Η) , 2. 57 (d d, 1 H) 3. 79 (s, 3H) . ·

化合物 ( ー 異性体） ：

¹ H - N M R ( C D C £ ₃ ) δ ： 0. 88 (m, 2H) , 2. 44 (d d, 1 H) , 3, 80 (s, 3H) . 実施例 401

(1) 2-Pa lmi toy l anii doe tliaiieth i o l (化合物 403)

塩酸 2 — ア ミ ノ エ タ ン チ オ ー ル （化合物 401) ( 1. 20 g , 10. 6mmo 1) と N — ノ、。 ル ミ ト イ ノレ ォ キ シ ス ク シ ン イ ミ ド （化合物 402 ) ( 3. 73 g , 10 · 6 m in 01 ) を塩化 メ チ レ ン （ 0 ml ) に加え、 ジ メ チ ノレア ミ ノ ピ リ ジ ン （ 1. 94 g , 15. 8 m m 01 ) を加え た後室温で 19時 間攪拌 し た。

反応混合物を水洗、 乾燥後溶媒を減圧下留去 し た。 残渣を シ リ カ ゲ ル （ 50 g ) を 用 い る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム） に て精製 し 、 目 的化合物を無色粉末 と し て得た （ 2. 01 g , 60% ) 。

^-N R (CDC1₃ ) δ ： 0. 87 (3Η, t) , 1. 2 - 1. ( 24 Η, m) ,

1. 5-1. 7 (2Η, m) , 2. 18 (2Η, t) , 2. 66 (2Η, m) , 3. 42 (2Η, q) , 5. 83 (1H, s) .

( 2 ) Methy l [2 - (2-pa lmi toyl ami do-l-e t yl) 5 - a c e t a m i d o -_ , _ 7, 8, 9 - tet ra - 0 - ace tyl - 3, 5 - di deoiy - 2 - th i o - D - g l ycero - ct - お よ び - β -D-gal ac to-2-nonu l opyranos i d] ona te i化合物 _405 α 及び 405 ;g )

粉末モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ ス 4 A (60 Omg ) と臭化亜鉛 （353mg, 1. 57mmo 1) の混合物を塩化 メ チ レ ン （ 4 ml ) 中室温で 3 時間攪 拌 し た 方 、 化 合 物 404 ( 400 mg, 0. 78mmo 1 ) 、 化合物 403

(495mg , 1. 57mmo l) お よ び モ レ キ シ ー ブ ス （ 3 G G mg ) の 混合 物を塩化メ チ レ ン （ 10 ml ) 中室温で 3 時間攪拌 し 、 こ の溶液を 上記混合液 に滴下 し た。 そ の後室温で 2 日 間攪拌 し た。

反応混合物 に氷冷攪拌下 NaHC0₃ 水を加え、 不溶物を セ ラ イ 卜 濾過 し た。 分取 し た有機層 を水洗、 乾燥後溶媒を減圧下留去 し た 。 残渣 を シ リ カ ゲ ル （ 60 g ) を 用 い る カ ラ ム ク ロ マ ト ダ ラ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホ ル ム → ク & ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ー ル 100 : 1) で精 製 し た 。 再度 シ リ カ ゲ ル （ 60 g ) を 用 い る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （へ キ サ ン 一 ア セ ト ン 2 : 1) で精製 し 、 化合物 405 α と 化 合物 405 yS の ほ ぼ 1 : 1の混合物を得た （388 g , % 。

^- MR (CDC 1₃ ) δ ： 0. 88 (3Η, t) , 1. 2 - 1. ( 24 H, m) ,

1. 88 (1. 5H, s) , 1. 89 (1. 5H, s) , 2. 02 (1. 5H, s) , 2. 03 ( 1. 5 H , s ) , 2. 04 (1. 5H, s) , 2. 05 (1. 5H, s) , 2. 08 (1. 5H, s) , 2. 15 (1. 5H, s) , 2. 16 (1. 5H, s) , 2. 21 (1. 5H, s) , 3. 80 (1. 5H, s) , 3. 81 (1. 5H, s) . (3) Me t hy l 2 [2-p a l m i t o y l am i do-l -e t y l) 5-a c e t am i d o-_3, _5- d i d e o iy-2 - t h i o-D-g l y c e r o _- a - お よ -び - β - a 1 a c t ο - 2 - ― n o n u 1 o p y r a n o. s i d ] o n a t e ( 匕 A物 406な 及び. 406 ）

化合物 405な お よ び 405 S の混合物 （380mg , 0. 48niino l) を メ タ ノ ー ル （ 3 ml ) に溶解 し、 28 % ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド （ 15 ;/ ^ ) を加え、 室温で 2 時間攪拌 し た

反応液に酢酸 ) を加え、 減圧下濃縮 し た。 残渣を シ リ カ ゲ ル （ 20 g ) を 用 い る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム ー メ タ ノ ー ル 15 : 1) で精製 し 、 化合物 4 α と 化合物

406 の混合物を無色泡状物質 と し て得た （155mg , 52% )

^-NMR (CDg 0D) 6 ： 0. 90 (3Η, t) , 1. 2 - 1. 5 ( 24 Η, m) ,

2. 00 (1. 5Η, s) , 2. 01 (1. 5Η, s) , 3. 79 (1. 5Η, s) , 3. 84 (i. 5Η, s)

( ) — S od i um [2 - (2 - p a l ffl i t o y l am i d o - 1-e t hy l) 5-a c e t am i d o-3

5-_d i d e oxy-2- t h i o-D-g l y c e r o- a - お よ び - β - g a 1 a c t ο - 2 - n o n u 1 o p y r a n o s i d] o n a t e (化合物 407 α; 及び 0 ? ^ )

メ チ ルエ ス テ ル体 （406 a , 406 yS ) (139mg， 0. 22mmo l) を メ 夕 ノ ー ル （2 ml ) に溶解 し 、 0. 1N NaOH 水 U. 4ml ) を加え、 室温で 10 日 間攪拌 し た。

反応液を 「 ア ン バ ー ラ イ ト I R C — 50」 で中和後不溶物を濾 去 し 、 濾液 を 減圧下濃縮 し て化合物 407 α と 407 S の 混合物 (134mg , 95% ) を無色粉末 と し て得た。

^-NMR (CD ₃ 0D) 6 ： 0. 90 (3Η, t) , 1. 2-1. (24Η, m) , 4 5

1. 55 - 1. 62 ( 2 H, m) ， 1. 65 (0. 5H, dd) , 1. 85 (0. 5H, d d) 1. 98 (1. 5H, s, CHg CO) , 2. 00 (1. 5H, s, CHg CO) , 2. 54 (0. 5H, dd) · 便宜の た め に実施例 401 の合成 シ — マ を次 に示す

Pal-OSu (402)

NH₂ HCI NH-Pal

HS

4-dimethylaminopyridine

401 403

404

405a， 405β 4 6 —

O.IN aOH

実施例 402

(1) c i s · 11 -H e x a d e c y 1 t h i ob en z o a t e (化合物 42 の合成 水冷下 30分間攪拌 し た t r i p h e n y 1 p h o s p h i n e 10. 36 g と

d i i s o p r o p y 1 a z o d i c a r b o x y 1 a t e 7. 99 g の T H F ( 100 ml ) 溶液に c i s 11-Heiade ce iie-l-ol 5. 00 g 及び t h i o b e n z o i c a c i d

4. 1G g の THF ( 50 ml ) 溶液を滴下 し、 1 時間攪捽後、 更に室温 で 1 時間攪拌 し た。

反応終了後、 滅圧下溶媒を留去 し、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ ナ カ ラ イ ， Heiane : To l uene = 3 : U で精製 し、 Th i 0 e s t e r (Pa l e p i nk o i l) (化合物 424) を 5. 26 g 取得 し た。 収 率 74 %。

R _F 0. 58 (H e I a n e : T o 1 u e n e 3 : 1) .

¹ H-NHR (CDCl ₃ ) δ ppm

0. 84-0. 91 (m, 3H) , 1. 20 - 1. 36 (m, 16H) , 1. 36 - 1. 4 (m, 2H) , 1. 62 - 1. 69 (i, 2H) , 1. 92 - 2. 04 (m, 4 H) , 3. 05 (t, 3H) , 5. 32 - 5. 38 (m, 2H) , 7. 39 - 7. 45 (i, 2H) , 7. 51-7. 56 (m, 1H) , 7. 93 - 7. 98 (m, 2H) .

(2) c i s · 11 -H e x a d e c e n e - 1 - t h i o I丄化合物 425 )の合成

Th i 0 e s t e r (化合物 424) 5. 25 g の MeOH- THF ( 15 ml - 6 ml ) 溶液 に、 28 % N a 0 M e ( i n MeOH) 2. 5 ml を 加 え 室 温 で 5 時 間 攪拌後 、 AcOH & (ieq. )を加え、 減圧下溶媒を留去 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ナ カ ラ イ ， CHC 1₃ ) で粗精製 し 、 c i s · 1卜 H e X a d e c e n e - 1 - t h i 01 (化合物 425 )を 3. 53 g 取得 し た。

N M R よ り ： 17 ( d i s " f i d e )。

( 3 )

t e t r a - 0 - a c e t y 1 -_3 , 5 - d i _d e o i y - 2 - t _fa i o - D -_ 1 v c e j o _ -— _a n d _ β_ -D-ga l a c t o-2-nonu l opyranos i d) oiia t e ( 匕合物 427な お よ び化 合物 yg ) の合成

a)モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ （AW-300) 0. 5 g , c i s · ll-Heiadecene- 1 - t o 1 (化合物 425) 412mg , シ ア ル酸の 2— ァ セ 卜 キ シ体 （化 合物 426a) 2GGingの ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 10 ml ) 溶液に 四塩化ス ズ 56 ^ を加え てア ル ゴ ン下室温で 4 時間攪拌 し た。

反応終了後、 セ ラ イ 卜 ろ 過 し 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム で中和後 抽出 し 、 減圧下溶媒を留去 し シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （CHC1₃ ： MeOH=i50 : l) に よ り 精製 し、 β 体 (化合物 β )

2n. 5mg及 び な 体 （化合物 4Π ） 17. 4mg 取得 し た。 収率は そ

4 れぞれ 80%及び 6 %であ つ た。

b) モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ A) 0. 5 g ， c i s · 11 -H e I a d e c e n e - 1- i o 1 (化合物 425 ) 28 Tmg , シ ア ル酸の 2— ク ロ ル 体 （ 化 合 物

426 b) 2 Q0mgの ジ ク ロ ロ メ タ ン （ IGml ) 溶液に臭化亜鉛 l mg を加えて ア ル ゴ ン下室温で 24時間攪拌 し た。

反応終了後、 セ ラ イ 卜 ろ過 し 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム で中和後 抽出 し 、 減圧下溶媒を留去 し シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （CHC ： MeOH = 150 : l) に よ り 精製 し 、 体 （化合物 427 yS ) 68. 9 mg及び な 体 （化合物 4Πな ） 42. img取得 し た。 収'率は そ れ ぞれ 24%及び 15%で あ つ た。

α 体 （化合物 f a )

p 0. 42 (CHC 1₃ -MeOH 25 : 1) .

[ α ] ² + 3. 15° (c 0· 89, CHC1 ) . - (CDC1₃ ) ： δ ppm

0. 86 - 0. 92 (m, 3H) , 1. 23 - 1. 38 (m, 20 H) , 1. 46 - 1. 55 (m, 2H) ,

1. 87 (s, 3H, NHAc) , 1. 98 ( d d , 1 H ) ， 1. 96 - 2. 06 (m, 2H) ,

2. 03 (s, 3H) , 2. 04 (s, 3H) , 2. 14 (s, 3H) , 2. 16 (s, 3H) , 4 9 一

2. 52 (ddd, 1H) , 2. 72 (d d, 1H) , 3. 74 (ddd, 1H) , 3. 80 (s, 3H) ,

3. 83 (d d, 1H) , 4. 05 (d d d, 1 H) , 4. 12 (d d, 1H) ， 4. 32 (d d, 1H)

4. 86 (ddd, 1H) , 5. 13 (d, 1H) , 5. 32 (d d, 1H) , 5. 36 ( d d d , 1 H) ,

5. 34 - 5. 40 (i, H)

R (N e a t ) ： cm

1744, 1663 , 15 1, 1 37, 1369, 1227 (b r. ) , 1038 β 体 (化合物 427 ^ )

R _F 0. 47 (CHC 1₃ -MeOH 25 : 1)

[ ] 26 - 59. 4° (c 1. 03, CHC 1 )

D ϋ

H-NMR (CD C 1₃ ) ： δ pp

0. 86-0. 91 (m, 3H) , 1. 20 - 1. 37 (πι, 20H) , 1. 8 - 1. 55 ( i, 2 H )

1. 88 (s, 3H) , 1. 94-1. 99 (m, 2H) ， 2. 02 (s, 3H) , 2. 04 (s, 3H)

2. 08 (s, 3H) , 2, 13 (s, 3H) , 2, 13 (dd, 1H) , 2, 46 (d t, 1H) , 2. 51 (d d, 1H) , 2. 56 (d t, 3H) , 3. 81 (s, 3H) , 4. 08 (ddd, 1H) , 4. 18 (dd, 1H) , 4. 33 (dd, 1H) , 81 (dd, 1H) , 5. 11 ( d d d , 1 H) 5. 26 (m, 2H)， 5. 33-5. 40 (in, 2H) , 5. 43 (dd, 1H) . I R (Ne a t) cm"¹ : Π 20 , 1690 , 1662 , 1548, 1436 , 1371 ,

1240 (b r) , 1039 ( ) M e t h y 1 _( c i s · 11二 li e i a d e c y 1 5 - a c e t a m i d o -_3 , 5 -_d i d e o i y -2-t h i o-D-g l y c e r o - a - D - g a 1 a c t o - 2 - n o n u 1 o p y r a n o s i d ) o n a t e

(化合物 の合成 α 体 （化合物 427 な ） 89. 7mg の メ タ ノ ー ル （3m l) 溶液に ナ 卜 リ ゥ ム メ ト キ シ ド （ 23% Na OMe i n MeOH) を Ι Ο / ^ 加えて室温で

1. 5時間攪拌 し た 減圧下濃縮 し シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ C H C 1₃ MeOH = 25： 1) に よ り 精製 し脱ァ セ チル体 （化合物 428 な ） 52. 3 m を取得 し た。 収率 76 %

R _F 0. 52 ( CHC 1₃ -MeOH 6 : 1)

27

[ a ] 37. 3° (c O. 96, MeOH)

½ - NMR (CD , OD) ： δ p pm

0. 8T-0. 93 (m, 3H) , 1. 25 - 1. 0 (m, 20H) , 1. 7 - 1. 60 (m, 2H) , 1. 78 (dd, 1H) , 1. 99 (s, 3H) , 2. 00 - 2. 06 (m, 2H) ,

2. 60 (d t, 1H) , 2. 75 (d d, 1H) ， 2. 76 (d t, 1H) , 3. 40 (d d, 1H)

3. 50 (d d, 1H) , 3. 60 - 3. 66 (m, 2H) , 3, 77 (d d, 1H) ,

3. 83 (s, 3H) , 3. 79 - 3. 85 (m, 2H) , 5. 32 - 5. 39 (m, 2H) (5) Me t h y l ( c i s · l l-H e x a d e c y l 5 -a c e t am i d o-3, 5 -d i d e o xy

-2- t h i o-D- g l y c e r o- S - D-g a l a c t o-2-n o n u l o p y r a n o s i d) o n a t e

(化合物 428 ） の合成

体 （化合物 427 /8 ) 207, 3mgの メ タ ノ ー ル （4 ml ) 溶液に ナ ト リ ゥ ム メ ト キ シ ド （ 28% Na OMe i n M e 0 H ) ¾ 20 ^ 加え て室温で

1. 5時間攪拌 し た

減圧下濃縮 し シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 （ CHC 1₃ MeOH = l 0： 1) に よ り 精製 し 脱ァ セ チ ル体 （化合物 428 ） 124. 3 mgを取得 し た。 収率 78%

R _F 0. 50 (CHC 1₃ - M e 0 H 6 : 1)

25

[ a ] 89. 1° (c 1. 17, MeOH )

^-NMR (CD ₃ 0D) ： δ p pm 0. 87-0. 93 (i, 3H) , 1. 22 - 1. 39 (m, 2 OH) , 1. 4 - 1. 55 (m, 2 H) ,

1. 91 (d d, 1H) , 2. 01 (s, 3H) , 2. 00 - 2. 08 (m, 2H) ，

2. 45 (d d, 1H) , 2. 55 (d t, 1H) , 2. 71 (d t, 1H) ， 3, 52 (d d, 1H)

3. 66 (d d, 1 H) , 3. 77 (s, 3H) , 3. 76 - 3. 84 (m, 3H) ,

4. 09 (d d d, 1H)， 4. 14 (d d, 1H) , 5. 32 - 5. 39 (m, 2H) ( 6 ) S o d i_ui (c i s · 11-Hei a d e c y l 5-a c e t ami do-3, 5-d i d e o xy ■2-t h i o-D-g l yc e r o- a; - D- g a l a c t o-2-n o nu l op y r a no s i d) o n a t e

4 '

(化合物 429 α ) の合成

メ チ ルエ ス テ ル体 （化合物 428 な ） 29. 5mgの メ タ ノ ー ル （2 ml ) 溶液に Q . i N NaOH を 1. 93 ml加えて室温で 7 日 間攪拌後、 更に 0. INNaOHを 〖 ml加え 60 °Cで 4 時間加熱後、 減圧下溶媒を留去 し ゲ ル ろ 過 （LH-20, 6 0 ∑300腿 ， CHCし ： MeOHl : l)で精製 し 白色粉末

(化合物 を定量的 に取得 し た。 収率 99 %。 F 0. 67 ( BuOH-AcOH H₂ 0 2 : 1 : 1)

25

[ な ] ^{£ ϋ} +22. 9 (cO. 91, eOH) . 1 H-NMR (CD ₃ OD) ： 6 ppm 0. 98 - 0. 93 (m, 3H) , 1. 24 - 1. 39 (m. 20H) , 1. 51 - 1. 65 (m, 2 H) , 1. 63 (dd, 1H) , 1. 99 - 2. 06 (i, 2H) , 2. 00 (s, 3H) ,

2. 67 (d t, 1H) , 2. 86 (d t, 1H) , 2. 87 (d d, 1H) , 3. 48 (d d, 1H)

3. 50 (dd, 1H) , 3. 62 (dd, 1H) , 3. 67 (dd, 1H) ，

3, 71 (ddd, 1H)， 3, 81 (d d, 1H) , 3, 85 (ddd, 1H) ,

5. 32 - 5. 40 (m, 2H) ., 1R (KB r) ： cm"¹

3404 , 3007 , 1603 (b r) , 1377 , 1124 , 1032 (7) S o d j u m ( c i s * 11 - H e x a d e _c y 1 5 - a c e t a m i d o - 3 _P 5 - d i _d e o x y - 2 - t h i o-D-_ l y c e r o- /S_-D-—g a l_a c t o-2-ii oii u」 o p y r a ii o s i d)_o n a t e—

(化合物 9 ）_の合成

メ チ ル エ ス テ ル体 （化合物 428 yS ) 110. 3mg の メ 夕 ノ 一 ル U ml ) 溶液 に 当量の 0. I ff NaOH を加え て室温で 3 日 間攪拌後、 減圧下 溶媒を留去 し 白色粉末 （化合物 429 S ) を定量的 に取得 し た。 収率 100 %

R _F 0. 74 (Bu OH-A cOH- 0 2 : 1 : 1)

21

C ] - 81. 6° (c 0. 98, Me OH )

1

H-NMR (CD ₃ 0 D) ： 5 p p m

. 87 - 0. 95 (m, 3H) ， 1. 28 - 1. 3 (m, 20H) , 1. 51 - 1. 59 (ffl, 2fi)

1. 81 (d d, ί H) , 1. 98 (s, 3H) , 2. 01-2. 06 (m, 2H) ,

2. 54 (d d, 1H) , 2. 55 - 2. 63 , 2H) , 3. 47 (d, 1H) ,

3. 66 (d d, 1H) , 3. 74 - 3. 79 (m, 2 H) , 3. 86 (d d, 1H)

3. 96 (d d d, 1H) , 4. 20 (d, 1H) , 5. 31-5. 40 (m, 2H) .

1R (KB r) ： cm

3400 , 1612 ( b r ) , 1377 , 1126 , 1088 , 1030,

便宜の た め に実施例 402 の 合成 シ ェ ー マ を次 に示す cis cis

Mitsunobu

HO-(CH₂)₁₀CH=CH(CH₂)₃CH₃ PhCOS-(CH₂)₁₀CH=CH(CH₂)₃CH₃

Reaction

(424)

NaOMe cis

HS-(CH₂)_{1 ()}CH=CH(CH₂)₃CH₃

(425)

実施例 403

— Me t h y l { 2 - p - n i t r_o b e n z y l o xy c a r b o n y l ai i n o) e t h y l 5 - a c e t a m i d o - 4 , 7 , _8 , 9 - t e t r a - 0 - a c e t y l - 3, 5 - d i d e o x y - 2 - t h i o - D - g 1 y c e r o - α _； a n d -_β -_D - g a 1 a _c t o -_2 - n o n u I o p y r a n o s i d ) o n a t e _ (化 合物 431 α 及び の合成

a) モ レ キ ュ ラ ー シ ー プ （AW- 300) 0. 05 g , 2 - (p- n i t r ob e n z y l o i y c a r b on y l am i n o) e t h a n e t i o 1 、化合物 430) 288 m 及び シ ア ル酸の 2— ァ セ ト キ シ体 （化合物 426 a) 200mgの シ ク ロ ロ メ タ ン （ 10 ml ) 溶液に 四塩化 ス ズ 56 ^ を加え て ァ ル ゴ ン下室温で 50時間撹拌 し た。

反応終了後、 セ ラ イ 卜 ろ 過 し 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム で中和後 抽 出 し 、 減圧下溶媒を留去 し シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ CHC 1₃ ： MeOH = 50： 1) に よ り 精製 し 、 a , 混合物 （化 合物 431)を 167mg取得 し た （収率 61 % , a ： ;8 = 8 : 92) 。

な お、 化合物 430 の合成につ い て は S y II t h e s i s , 11, 924〜 926 ( 198 G ) 参照。

b) モ レ キ ュ ラ ー シ ー プ （4A) 0. 5 g , 2 - (p- n i t r ob e n z y l o iy c a r b on y l ami n o) e t h a n e t h i o 1 (化合物 430) 201 mg及び シ ア ル酸の 2— ク ロ ル体 （化合物 426 b ) 200 mgの ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 10 ml ) 溶液に臭化亜鉛 I mgを加えて ア ル ゴ ン下室 温で 19時間撹拌 し た。

反応終了後、 セ ラ イ 卜 ろ 過 し 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム で中和後 抽出 し 、 減圧下溶媒を留去 し シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （① CH C 1 ₃ ： e OH = 50： K © H e i a n e ： A c e t o n e = 2 : 1) に よ り 精製 し 、 な ， ）8 混合物 （化合物 431)を . ?mg取得 し た （収率 29 % , a ： = 24： 76) o

a , β (化合物 43 U

_F 0. 38 (CHC 1₃ -MeOH 25 : 1)

½ - BNR (CD C 1₃ ) ： δ p pm

j8 体 (化合物 43 i ）

1. 88 (s, 3 H) , 2. 02 (s, 3 H) , 2. 08 (s, 3H) , 2. 15 (s , 3 H) ,

2. 18 (s, 3 H) , 2. 18 (d d, 1 H) ， 2. 52 (d d, 1H) , 2. 72 (m, 1 H) ,

2. 86 (m, 1H) , 3. 35 (m, 2 H) , 3. 80 (s, 3H) , 4. 04 (d d, 1H) ,

4. 08 (d d, 1H) , 4. 30 (d d, 1H) , 5. 01 (d d, 1 H) ， 5. 18 (d d d, 1 H)

5. 20 (s, 2H) , 5. 28 (d d d, 1 H) , 5. 43 (d, 1H) , 5. 44 (m, 1 H) , 5. 64 (m, 1 H) , 7. 52 (d, 2 H) , 8. 22 (d, 2H) .

α 体 （化合物 4 Π α )

2. 71 (d d, 1H) , 4. 88 (d d d. 1 H) , 5. 37 (d d d, 1 H) , 5. 86 (m, 1 H) 5 7

1 R ( K B r ) ： c m

Π 4 4 , 1 6 6 8 , 1 5 2 6 , 1 4 4 0 , 1 3 7 1 , 1 3 5 0 , 1 2 3 2 , 1 0 3 7

便宜の た め に実施例 4 0 3 の 合成 シ ェ ー マ を次 に示す OCH₂Ph-N0₂-p

(431 )

(産業上の利用可能性）

本発明の化合物を構成成分 と し て含有す る 微粒子キ ャ リ ア — は細網内皮系 に捕捉 さ れ に く く 、 血液中での微小循環性を有 し 血中での薬物濃度を高 く 維持す る こ と が可能で、 かつ再現性良 く 調製す る こ と がで き る 。 更 に 、 本発明の化合物を含有す る 微 粒子性キ ヤ リ ア 一 は、 全身投与 に お い て微小循環性を有す る が こ の体液中で安定であ る .こ と を利用 し て局所投与 に お け る 徐放 性製剤 と し て利用す る こ と がで き る 5 8 — な お、 こ の よ う な微粒子キ ヤ リ ャ 一 は人の み な ら ずそ の他の 家畜、 家キ ン な どの温血動物 に も 有用 な る こ と は言 う ま で も な い

Claims

5 9 — 請 求 の 範 囲 下記一般式 （ I ) で表わ さ れ る シ ア ル酸含有糖脂質誘導 体

( ェ ）

た だ し 、 式中、

^ は な ま た は 結合で あ る を意味 し 、

R 1 は水素原子 ま た は ァ セ チ ル基を示 し 、

R ² は水素原子， 炭素数 1〜 4 の 低級 ア ルキ ル基， ア ル カ リ 金属 イ オ ン， ア ル力 リ 土類金属 イ オ ン ま た は ア ンモニ ゥ ム ィ ォ ン を示 し、

X は酸素原子， 硫黄原子 ま た は下記式 （ Π ) も し く は式 （ Π ) で表わ さ れ る 残基を示 し、

一 0 ( C H ₂ ) „ N H C O — ( Π ) (式中 m は 1〜 10の整数を表わすゥ

一 0 ( C H ₂ ) C 0 N H - ( Π ) 6 0 -

(式中 m は式 （ Π ) に お け る と 同 じ整数を表わす）

Y は式 （ IV ) を表わす

δ

- ( C H „ ) C H - ( C H ₂ ) _a, - A

(IV )

B

[た だ し 、 式 （ W ) 中、

A は水素原子、 炭素数 1！)〜 40の 直鎖ま た は分枝鎖ァ シ ル ァ ミ ノ 基， ア ルキ ル基， ア ルケ ニル基， ア ル コ キ シ基， ァ ノレケ ニ ル ォ キ シ基， ア ルキ ルチオ基， ま た は ア ルケニルチオ基を表わ し

B は水素原子， カ ルボキ シ ル基， カ ルノ、 *モイ ル基， N— ア ル キ ル置換力 ルバモ イ ル基， 炭素数 1 (！〜 3 Qの ア ルキル基， ァ ルケ ニ ル基， ア ル コ キ シ基， ア ルケ ニ ルォ キ シ基 も し く は ァ シ ル ァ ミ ノ 基ま た は式 （ V ) を表わす。

(ただ し、 式中、 R ¹ , R " お よ び X は前記の意味を表わす） η お よ び η ' は ！)〜 3 .の整数をそ れぞれ表わす。 ] ただ し、 式 （ I ) に お い て Xが酸素原子又は硫黄原子で、 式 - 1 6

( IV ) の A お よ び B の ど ち ら かが水素原子で他方がア ルキ ル基 も し く は ア ルケニル基であ る 場合お よ び A お よ び B の どち ら も 力 同 じ であ っ て も 異 つ て も よ い がア ルキ ノレ基 ま た は ア ルケ ニ ル 基で あ る 場合並び に式 （ I ) に お い て X が酸素原子で式 （ IV ) の A お よ び B が と も に ア ルキ ルォ キ シ基で あ る 場合を除 く 。

2 . 下記一般 （ VI ) で表わ さ れ る シ ア ル酸含有糖脂質誘導体

た だ し、 式中、

^ 及び は前記式 （ I ) に お け る と 同 じ意味を表わ し 、 D は炭素数 14 40の 直鎖 ま た は分枝鎖 ア ルキ ルォ キ シ基 ま た は ア ルケニルォ キ シ基を表わす

3 . 化合物ナ ト リ ウ ム [2— (8 。ノレ ミ ト イ ルア ミ ド ー 1ー ォ ク チ ル） 5— ァ セ ト ア ミ ド ー 3 , 5— ジ デォ キ シ ー D— グ リ セ ロ ー β — D - ガラ ク ト ー 2— ノ ヌ ロ ビ ラ ノ シ ド ] ォ ネ ー ト 。

4 . 化合物ナ ト リ ウ ム [2— （2 ノレ ミ ト イ ノレ ア ミ ド ー 1— ェ チ ル） 5— ァ セ ト ア ミ ド ー 3 5— ジ デォ キ シ 一 D— グ リ セ ロ ー ^ 6 2 一 一 D— ガラ ク ト ー 2— ノ ヌ ロ ビ ラ ノ シ ド ] ォネ

5 . 化合物ナ ト リ ウ ム [2— へキサデ シ ル 5— ァ セ ト ア ミ ド

3 , 5— ジ デォ キ シ ー D— グ リ セ ロ ー ；5 D— ガラ ク ト 2一 ノ ヌ ロ ビ ラ ノ シ ド ] ォ ネー ト

6. 下記一般式 XIで表わ さ れ る シ ア ル酸誘導体

ただ し、 式中、 X は酸素原子ま た は硫黄原子を表 し m及び n は （！〜 10の整数を表 し 、 A は水素原子、 炭素数 1(！〜 40の 直鎖 も し く は分枝鎖ァ シ ルァ ミ ノ 基、 ア ルキ ル基、 ア ルケニル基、 ァ ル コ キ シ基、 ア ルケニ ルォキ シ基 も し く は ア ジ ド基ま た は保護 基で保護さ れた ア ミ ノ 基を表 し 、 B は水素原子、 炭素数 10~ 30 の 直鎖 も し く は分枝鏆ア ルキ ル基、 ア ルケ ニ ル基、 ア ル コ キ シ 基 も し く はア ルケニ ルォキ シ基、 総炭素数 2 〜 3 の低級ア ル コ キ シ カ ルボニル基、 ま た は置換 も し く は非置換の ベ ン ジ ルォ キ シ カ ルボ二ル基を表す。 .

ただ し、 X が酸素原子であ る と き に m = n = 0 で あ り 、 6 3 —

A がべ ン ジ ルォ キ シ カ ルボニ ル ア ミ ノ 基で あ り 、 かつ B が水素 原子で あ る と き の α 体並び に A , Β が共に水素原子、 共に ア ル キ ル基、 共 に ア ルケ ニ ル基、 共に ア ル コ キ シ基、 共に ア ルケ ニ ル基で あ る 場合を除 く 。 ま た X が硫黄原子で あ る と き に 、 Α ,

Β 共に水素原子、 共 に ア ルキ ル基、 共 に ア ルケ ニル基で あ る 塲 合を除 く

7 . 式 （ XI ) で示 さ れ る シ ア ル酸の 2— ァ セ チ ル体を不活性溶 媒中で触媒 と し てル イ ス酸の存在下一般式 （ XI ) で示 さ れ る ァ ル コ ー ル類 と 反応 さ せ る こ と を特徵 と す る 一般式 （XI ) で示 さ れ る シ ア ル酸誘導体の製造方法

(た だ し 、 式中、 w は な ま た は ；8 結合で あ る こ と を示す。 ）

B

(XI

H X - ( C H ₂ ) _m - C H - ( C H ₂ ) _fl 一 A 6 4

8. —般式 （Xi a ) で示 さ れ る シ ア ル酸誘導体

ただ し、 式中 ^ v は な ま た は ^ 結合であ る こ と を示 し 、 n は 1〜 20の整数を表 し、 A a は ァ ジ ト 基 ま た は保護基で保護さ れ た ア ミ ノ 基を表す。 た だ し、 n = 2で あ り A a がべ ン ジ ルォ キ シ カ ソレポニルア ミ ノ 基であ る と き の α 体を除 く 。

9. 下記式 （ X XI) に よ っ て示 さ れる シ ア ル酸誘導体お よ びそ の塩。

6 5

(式中、 R は直鎖 ま た は分枝鎖の ア ルキ ル基 ま た は ア ル ケ ニ ル 基を意味す る 。 ）

10. 尺 が （ C H ₂ ) _n C H J (式中、 n は 13〜 Mの整数を表 す。 ） で表わ さ れ る ア ルキ ル基であ る 請求項 9 記載の シ ア ル酸 誘導体お よ びそ の塩。

11. —般式 （ X X XI )

(式中、 H a はハ ロ ゲ ン原子を示す。 ） で示 さ れ る 化合物を ルイ ス酸単独あ る い は ルイ ス 酸 と ト リ チ ルハ ロ ゲナイ ドの組合 せ の触媒の存在下不活性溶媒中一般式 （ X X XI)

B

X X XI

H X — ( C H 。 ：） ^ 一 C H ( C H ₂ ) 一 A

(ただ し、 式中、 m及び n は Q〜 1 Gの整数を表 し 、 X は酸素原 子 ま た は硫黄原子を表 し 、 A は水素原子、 炭素数 1(！〜 40の 直鎖 も し く は分枝鎖ァ シ ル ァ ミ ノ 基、 ア ルキ ル基、 ア ルケ ニ ル基、 ア ル コ キ シ基、 ア ルケニ ルォ キ シ基 も し く は ア ジ ド基 ま た は保 護基で保護 さ れた ア ミ ノ 基を表 し 、 B は水素原子、 炭素数 10 30の直鎖 も し く は分枝鎖ア ルキ ル基、 ア ルケニル基、 ア ル コ キ シ基 も し く は ア ルケ ニルォ キ シ基、 総炭素数 2 〜 3 の低級ア ル コ キ シ カ ルボニル基、 ま た はべ ン ジ ルォ キ シ カ ルボ二ル基を表 す。 ） で示 さ れる ア ル コ ー ル体 と 反応 さ せ る こ と を特徵 と す る 般式 （ X X XI )

で示 さ れる 化合物の製造法

12. ク レ ー ム 6 及び 8 並び に下記一般式 （ X XI a ) で表わ さ れ る シ ア ル酸誘導体及びそ れ ら の塩か ら選ばれ る 1 以上の化 合物を構成成分 と し て含有す る 微粒子キ ヤ リ ヤ ー。

こ こ に、 R は直鎖ま た は分枝鎖の ア ルキ ル基ま た は ア ルケ ニ ル 基を意味 し、 は な 結合又は 結合を示す。