WO1991018630A1 - Polyethersubstituierte tumormittel - Google Patents

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Hans-Hermann Schrenk
Wolfgang Maier-Borst
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Dieter WÖHRLE
Thomas Klenner
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Definitions

  • the invention relates to polyether-substituted tumor agents, namely the use of polyethers as new synthetic carrier systems for introducing small molecules into tumors to improve in vivo tumor diagnosis and tumor therapy using different treatment methods.
  • the detection and treatment of substances used in tumors are generally of low molecular weight and are only enriched specifically by the neoplastic tissues in exceptional cases. Typical examples of low molecular weight drugs are.
  • Conventional X-ray contrast media such as Gadoliniu -DTPA (a low-molecular metal complex) for computer tomography (CT) or magnetic resonance tomography (MRT).
  • CT computer tomography
  • MRT magnetic resonance tomography
  • PDT photodynamic therapy
  • chemotherapy are based on the effect of less than 1% of the total dose administered on the tumor tissue, if this Substances are administered systemically. Since usually less than 1% of the applied dose reaches the tumor, the remaining 99% represent an undesirable but previously unavoidable burden on healthy organs, especially the liver and kidneys.
  • the invention solves this problem by the derivatization of aromatic hydroxyl or amino groups with polyethylene glycols having terminal hydroxyl group with C, - C, 2 ⁇ ode alkyl groups etherified is esterified, wherein a degree of preference for the C, -C 8, especially C, and C ß alkyl group and the C, 0 and C, »- alkyl group.
  • the methoxy group is most preferred.
  • Total molecular weight is created. Approximately 5000 molecular weight methoxy polyethylene glycols are particularly preferred. When a total molecular weight of over 10,000 is desired or especially when the polyetylene glycol chain itself is quite high Molecular weight that is close to or above 10,000 is activated with cyanuric chloride in a known manner to carry out the derivatization. Methoxypolyethylene glycols activated with cyanuric chloride in this way are called CMPEG here.
  • a cytostatic or a compound suitable for diagnosis in addition to phenolic hydroxyl or amino groups, at least two of which should be present, aliphatic ones
  • Amino groups of such low molecular weight pharmaceutical compounds are used for this derivatization, but the amino groups are not suitable for O-iodine compounds, since iodine is otherwise shifted or split off.
  • a derivative according to the invention thus has at least two phenolic hydroxyl and / or
  • Amino groups at least one aliphatic amino group, or at least one phenolic hydroxyl and / or
  • Amino group and at least one aliphatic amino group are substituted with polyethylene glycol chains, the degree of polymerization n 5 to 250 and the terminal hydroxyl group by C, -
  • C, 2 alkyl ester or / ether is substituted.
  • a derivative according to the invention is substituted by at least 2 such polyethylene glycol chains.
  • Total molecular weights of 10,000 and more of the cytostatics derivatized with polyethylene glycol residues are clearly preferred, since compounds of this size are not so easily excreted by the kidney (the kidney exclusion limit for the molecular weight is about 20,000).
  • the molecular weight of each polyethylene oxide chain should be at least about 2000 to 2500, in order to have a total molecular weight of a good 10,000 for the to give derivatized compound.
  • a total block is formed with serum albumin, which remains well in the body and is not easily excreted as usual, but also concentrates well on the tumor to be treated or diagnosed.
  • This block formation with serum albumin does not require that the total molecular weight of the compounds to be derivatized, including the polyethylene glycol chains, be above 20,000, although one can of course also choose such high molecular weights if one does not want to rely on this block formation with serum albumin.
  • the incorporation of four of the preferred methoxypolyalkylene glycol chains with a molecular weight of approximately 5000 into a compound to be derivatized results in a total molecular weight of a good 20,000.
  • polyether-derivatized substances all of which have a high specific accumulation in the tumor tissue and result in a significantly reduced load on normal tissues or organs, as well as their possible uses are the following:
  • Porphins, phthalocyanines and naphthalocyanines which are known in terms of type, for laser-induced fluorescence diagnosis and photodynamic therapy (PDT) of tumors.
  • PDT laser-induced fluorescence diagnosis and photodynamic therapy
  • Radioiodine-labeled diphosphonates for the nuclear medical localization of tumors and / or metastases or their radioiodine therapy. Reaction schemes for radio iodine labeling and CMPEG derivatization are shown in Fig. 2 for p-hydroxypheny1-1-aminomethane-l, 1-diphosphonic acid.
  • Radio iodine-labeled products are used for nuclear medicine detection of the individual substance distribution patterns, reaction schemes for radio iodine labeling and CMPEG derivatization are shown in FIG. 3 for
  • CT Computer tomography
  • Metal complexes such as: Gadolinium phthalocyanines for positive tumor imaging using magnetic resonance imaging (MRI). 3
  • Radio sensitizers such as C. Nitroimidazole as a supportive measure in the radiation therapy of tumors with external or tumor-incorporated radiation sources e.g. at the PDT, which is also discussed under point 1.
  • Luminols for the intratumoral generation of chemiluminescence and their use for direct phototherapy of neoplastic tissues 8.
  • Dysprosium 164 for phthalocyanines (not e.g. for porphyrins, since Dy is too large for this).
  • the polyethylene glycol residues are such that the total compounds have a molecular weight of 2,000 to 10,000 or above. After at least two such residues are to be bound to the cytostatic, this means a
  • Polyethylene oxide residues is a terminal hydroxyl substituted by a C, -C, ⁇ alkyl ether or ester group.
  • the methoxy compound is preferred.
  • Methoxypolyethylene oxides with a molecular weight of about 5000 are commercially available and, possibly after customary known purification, can be used directly for the synthesis of the derivatives of cytostatics according to the invention.
  • the iodine atom is first introduced and then, as usual, with a linker, preferably cyanuric chloride, which
  • the total molecular weight of the derivatives of cytostatics according to the invention is preferably more than 10,000. If, for example, a porphin according to FIG. 1 is used, the molecular weight of which is approximately 678, 4 methoxypolyethylene oxide residues with a mc about 2500 pinned.
  • this polyethylene glycol substitution by chain length and branching of the chain allows the formation of an entire block with serum albumin, the size of which exceeds the kidney exclusion limit.
  • the concentration of the agent administered if it is a phthalocyanine, is so high in the tumor that the tumor can be seen colored blue. It is interesting that the dye is only deposited in vital tumor tissue, but not in the dead tissue, as shown in the attached FIG. 4.
  • Ultrafiltration unit with an exclusion limit of 5 kD separated Ultrafiltration unit with an exclusion limit of 5 kD separated. It should be noted that an organic solvent with a high DK is used as the solvent.
  • Reaction time of about 30 min is unbound I and underivatized HOPAD by ultrafiltration or
  • TAPPC-CMPEG tetra- (4-aminophenoxy) phthalocyanine -CMPEG
  • TAPPC (1 mg / ml) in tetrahydrofuran (THF) is at room temperature with a five-fold molar excess of CMPEG 5000 (100 mg CMPEG per ml dioxane) and
  • the reaction mixture is diluted with distilled water and the reaction product is separated from the remaining organic solvents, salts and water by means of ultrafiltration (exclusion limit 10,000 D). After a second wash and a subsequent sterile filtration, the new photosensitizer is ready for application.
  • TOPPC tetra (hydroxy phenoxy) phthalocyanine
  • TAPPC tetra (4 aminophenoxy) phthalocyanine
  • HOPAD hydroxyphenyl aminomethane diphosphonate
  • HPBT He atoporphyrin-bis-tyrimide
  • CMPEG alpha-dichlorotriazine-jlimethoxy polyethylene glycol
  • LX 1 axillary lymph node metastasis from a lung carcino
  • HeLa cervical carcinoma
  • GXF-96 gastric carcinoma , ? All these experimental tumors and xenografts were examined with the compounds a and c according to Example 1 (ie la and 1c) and three of them, namely the Walker Carcinosarcom, the Osteosarcom and the ovarian carcinoma (0-342) also with the diphosphonate according to Example 2.
  • Fig. 4 shows the picture of a BDIX rat with ovarian carcinoma 42 h after injection, that with 131J-HOPAD-CMPEG, ie
  • cytostatics i.e. cytostatics that are not derivatized with polyethylene glycol derivative
  • a concentration in the tumor which is approximately as high as that which occurs here in the thyroid, i.e.
  • Polyoxyethylene glycols with a blocked end group thus lead to a substantial concentration of the agent in the vital tumor tissue and thus to a substantially better effect at the desired location and a substantial relief of the liver and thyroid, which of course significantly reduces the side effects of such cytostatics.
  • FIG. 5 shows the measurement of a 131I

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Abstract

Tumoraktive oder Tumordiagnostik-Substanzen mit bevorzugter Anreicherung im Tumor, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens zwei phenolische Hydroxyl- und/oder Aminogruppen, mindestens eine aliphatische Aminogruppe, oder mindestens eine phenolische Hydroxyl- und/oder Aminogruppe und mindestens eine aliphatische Aminogruppe aufweisen, und diese Gruppen mit Polyethylenglykolketten substituiert sind, deren Polymerisationsgrad n 5 bis 250 und deren endständige Hydroxylgruppe durch C1-C12-Alkylester oder -ether substituiert ist, wobei die Substanzen jeweils durch mindestens zwei solcher Polyethylenglykolketten substituiert sind.

Description

Polyethersubstituierte Tumormittel
Die Erfindung betrifft polyethersubstituierte Tumormittel, nämlich die Anwendung von Polyethern als neue synthetische Trägersysteme zur Einschleusung niedermolekularer Verbindungen in Tumoren zur Verbesserung der in vivo-Tumordiagnostik und Tumortherapie mit unterschiedlichen Behandlungsmethoden.
Die heute für diagnostische und therapeutische Zwecke zur
Erkennung und Behandlung von Tumoren eingesetzten Substanzen sind in der Regel niedermolekular und werden nur in Ausnahmefällen spezifisch von den neoplastischen Geweben angereichert. Typische Beispiele niedermolekularer Arzneimittel sind.
1. cis-Platin Verbindungen, Tetracycline, Steroide und dergleichen zur Chemotherapie.
2. Porphyrine, Phthalocyanine und Naphthalocyanine zur'laserinduzierten Fluoreszenzdiagnostik und photodynamischen Therapie (PDT).
3. Konventionelle Röntgenkontrastmittel wie Gadoliniu -DTPA (ein niedermolekularer Metallkomplex) für die Computer-Tomographie (CT) bzw. Magnet-Resonanz Tomographie (MRT).
um die am gewünschten Ort erforderliche hohe Konzentration eines eingesetzten Mittels zu erzielen, z.B. die im Tumorgewebe erforderlichen Substanzkonzentrationen, müssen daher, soweit dies überhaupt aufgrund der Toxizität der Mittel- möglich ist, hohe Anfangsmengen an Verbindung appliziert werden. Die photodynamische Therapie (PDT) und auch die Chemotherapie beruhen im Prinzip auf der Wirkung von weniger als 1 % der verabreichten Gesamtdosis auf das Tumorgewebe, wenn diese Substanzen systemisch appliziert werden. Da somit in der Regel weniger als.1 % der applizierten Dosis den Tumor erreichen, stellen die restlichen 99 % eine zwar nicht gewünschte aber bisher nicht vermeidbare Belastung für die gesunden Organe dar, vor allem von Leber und Nieren.
Es besteht daher seit langer Zeit ein Bedürfnis in der Pharmakologie, Mittel gezielt an den Ort zu transportieren, wo sie tatsächlich benötigt werden, um dort die erforderliche hohe Konzentration aufzubauen, ohne auch die übrigen Organe sonderlich zu belasten.
Die Erfindung löst dieses Problem durch die Derivatisierung aromatischer Hydroxyl- bzw. Aminogruppen mit Polyethylenglykolen, deren endständige Hydroxylgruppe mit C,- C,2~Alkygruppen verethert ode verestert ist, wobei eine gewisse Bevorzugung für die C,-C8, insbesondere C-, und Cß-Alkylgruppe sowie die C,0-und C,»-Alkylgruppe besteht. Die Methoxygruppe ist jedoch am meisten bevorzugt. Für den Fall der Methoxypolyethylenglykole (MPEG) werden Kettenlängen von 5 bis 250 Ethylenoxideinheiten, also n = 5 bis 250 benutzt, vorzugsweise Ketten mit n = 10 bis 200. Dies bedeutet für den Polyethylenglykolrest einschließlich der Methoxygruppe, wobei die Polyethylenglykolkette natürlich auch verzweigt sein kann, ein Molekulargewicht von ca. 250 bis ca. 11000 (n = 5 bis 250), insbesondere ca. 470 bis knapp 9000 (n = 10 bis 200). Da mindestens zwei solche endständig substituierte Polyethylenglykolketten an die zu derivatisierende Verbindung gebunden werden, ist deren Kettenlänge so zu wählen, daß das gewünschte
Gesamtmolekulargewicht entsteht. Methoxypolyethylenglykole vom ungefähren Molekulargewicht 5000 sind besonders bevorzugt. Wenn ein Gesamtmolekulargewicht von über 10000 erwünscht ist oder insbesondere wenn die Polyetylenglykolkette selbst schon ein recht hohes Molekulargewicht hat, das nahe an oder über 10000 liegt, wird in bekannter Weise mit Cyanurchlorid aktiviert, um die Derivatisierung durchzuführen. Derartig mit Cyanurchlorid aktivierte Methoxypolyethylenglykole werden hier CMPEG genannt.
In der zu derivatisierenden Verbindung, üblicherweise ein Cytostatiku oder eine für die Diagnostik geeignete Verbindung, können neben phenolischen Hydroxyl- bzw. Aminogruppen,wobei mindestens zwei vorliegen sollen, auch aliphatische
Aminogruppen solcher niedermolekularer pharmazeutischer Verbindungen für diese Derivatisierung benutzt werden, wobei sich die Aminogruppen jedoch nicht bei O-Jodverbindungen eignen, da Jod sonst verschoben oder abgespalten wird.
Ein erfindungsgemäßes Derivat weist also mindestens zwei phenolische Hydroxyl- und/oder
Aminogruppen, mindestens eine aliphatische Aminogruppe, oder mindestens eine phenolische Hydroxyl- und/oder
Aminogruppe und mindestens eine aliphatische Aminogruppe auf. Diese Gruppen sind mit Polyethylenglykolketten substituiert, deren Polymerisationsgrad n 5 bis 250 und deren endständige Hydroxylgruppe durch C, -
C,2-Alkylester oder/ -ether substituiert ist. Ein erfindungsgemäßes Derivat ist dabei durch mindestens 2 solcher Polyethylenglykolketten substituiert. Gesamtmolekulargewichte der mit Polyethylenglykolresten derivatisierten Cytostatika von 10000 und mehr sind deutlich bevorzugt, da Verbindungen dieser Größenordnung nicht so leicht durch die Niere ausgeschieden werden (die Ausschlußgrenze der Niere liegt beim Molekulargewicht ca. 20000).
Wenn also z.B. 4 Polyethylenglykolreste gebunden werden und das Molekulargewicht etwas über 10000 betragen soll, dann soll das Molekulargewicht jeder Polyethylenoxidkette (die Methoxy- oder Alkoxy- ode* Estergruppe wird hier vernachlässigt), mindestens ca. 2000 bis 2500 betragen, um ein Gesamtmolekulargewicht von gut 10000 für die derivatisierte Verbindung zu ergeben.
Durch die Kettenlänge der Polyethylenglykolkette oder durch deren Verzweigung wird mit Serumalbumin ein Gesamtblock gebildet, der gut im Körper bleibt und nicht leicht wie üblich ausgeschieden wird, sondern sich auch gut auf den zu behandelnden oder zu diagnostizierenden Tumor konzentriert.
ERSATZBLATT Durch diese Blockbildung mit Serumalbumin ist es nicht erforderlich, daß das Gesamtmolekulargewicht der zu derivatisierenden Verbindungen einschließlich der Polyethylenglykolketten über 20000 beträgt, obwohl man auch natürlich solche hohen Molekulargewichte wählen kann, wenn man sich nicht auf diese Blockbildung it Serumalbumin verlassen will. So ergibt z.B. der Einbau von vier der bevorzugten Methoxypolyalkylenglykolketten vom Molekulargewicht von ca. 5000 in eine zu derivatisierende Verbindung ein Gesamtmolekulargewicht von gut 20000.
Es ist bekannt, Polyethylenglykol an die verschiedensten Substanzen anzuknüpfen, um gewisse Wirkungen zu erreichen. So zeigen Abuchowski und Mitarbeiter in J.Biol.Che . 252, 3578 (1977) die Veränderung immunologischer Eigenschaften von Rinderserumalbumin durch die kovalente Anknüpfung von Polyethylenglykol, Beauchamp und Mitarbeiter zeigen in Analytical Biochemistry 131, 25 (1983) eine Synthese von Polyethylenglykol-Proteinadukten sowie Effekte auf die Funktion, die Rezeptorerkennung und die Clearance von Superoxide Dismutase, Lactoferrin und alpha-2-Macroglobulin; Inada und Mitarbeiter zeigen in TIBTECH, Juli 1966, 190, die Anwendung von Polyethylenglykol- odifizierten Enzymen in biotechnologischen Prozessen, nämlich in organischen
Lösungsmitteln löslichen Enzymen; Takahashi und Mitarbeiter zeigen in Biochem. und BioPhys. Res. Communications, 138, 283 (1986) Polyethylenglykol-modifiziertes Hä in mit Peroxidaseaktivität in organischen Lösungsmitteln; Jackson und Mitarbeiter zeigen in Analytrical Biochemistry 165, 114 (1987 die Synthese, Isolierung und Characterisierung von Konjugaten von Ovalbumin mit Monomethoxypolyethylenglykol unter Verwendung von Cyanurchlorid als Kupplungsmittel und Kay und Lilly zeigen in Biochemica et Biophysica Acta 198, 276 (1970) die chemische Bindung von Chymotrypsin zu wasserunlöslichen Polymeren unter Verwendung von 2-Amino-4,6-Dichlor-s-Triazin. Alle diese Arbeiten befassen sich jedoch nicht mit dem hier anstehenden Problem, das insbesondere für die Tumortherapie von Bedeutung ist.
Durch die Derivatisierung der Verbindung mit MPEG bzw. CMPEG wird:
1. Generell eine Erhöhung der Hydrophilie erzeugt, wobei im physiologischen pH-Bereich eine hohe Wasserloslichkeit erzielt wird.
2. Eine starke Bindung an Plasmaproteinen erzeugt, was insbesondere die Nierenausscheidung stark verzögert.
3. Eine Unterdrückung der Erkennungs- und Abfangmechanismen in der Leber gegenüber Fremdsubstanzen erreicht und 4. eine wesentliche Steigerung der Stabilität jodhaltiger Verbindungen erzielt.
Dadurch sind folgende Vorteile möglich:
1. Die Erzeugung hoher Hydrophilie (Wasserloslichkeit) aller Substanzen beinhaltet, daß alle Verbindungen in isotonen ässrigen Medien ohne weitere Lδsungsvermittler anwendbar sind.
2. Eine starke Bindung der MPEG- bzw. CMPEG-Derivate an Plasmaproteine verhindert eine schnelle Ausscheidung der Fremdsubstanzen über die Nieren.
3. Die Unterdrückung der Erkennungs- und Abfangmechanismen in der Leber gewährleistet in Kombination mit der unterdrückten Nierenausscheidung eine lange Verweilzeit im Blut, was gleichzeitig wesentlich erhöhte Anreicherungen im Tumor zur Folge hat. T
4. Die Stabilisierung von (radio-)jodhaltigen Verbindungen verhindert die Abspaltung von (radio-)Jod im Organismus was einerseits für die Reduktion der Strahlenbelastung der Schilddrüse mit Radiojod von großer Bedeutung ist, andererseits bei Patienten mit einer Jodallergie erheblich verminderte Risiken beinhaltet.
5. Die wesentliche Steigerung der Tumoranreicherungsraten (bei Tierversuchen in der Regel 30%, ja bis zu 50 % der gesamt applizierten Dosis und mehr) erlauben eine generelle Reduzierung der für diagnostische oder therapeutische Maßnahmen notwendigen Substanzmengen, was wiederum eine Verminderung der Ganzkörperbelastung zur Folge hat. Bei dem schnell wachsenden Melano wurde schon eine Konzentration von 80 % der Wirksubstanz an der zu behandelnden Stelle beobachtet.
Die Anreicherung, die sich insbesondere bei den radioaktiv markierten Substanzen deutlich in den Aufnahmen zeigt, ist außerordentlich überraschend. Es besteht nun die Möglichkeit, Substanzen insbesondere für die Diagnostik und die Therapie von Tumoren, gezielt: an Ort und Stelle zu bringen.
Beispiele für polyetherderivatisierte Substanzen, die alle eine hohe spezifische Anreicherung im Tumorgewebe aufweisen und eine wesentlich reduzierte Belastung von Normalgeweben bzw. Organen zur Folge haben, sowie deren Einsatz δglichkeiten sind die folgenden:
1. Porphine, -Phthalocyanine und Naphthalocyanine, die von Typ her bekannt sind, für die laserinduzierte Fluoreszenzdiagnostik und photodynamische Therapie (PDT) von Tumoren. Als radiojod arkierte Verbindung zur nuklearmedizinischen Lokalisation unbekannter Metastasen, zur Bestimmung des optimalen Zeitpunkts für eine PDT sowie für eine mögliche Ϋ
Radiojodtherapie. Reaktionsschemata für die
Radiojodmarkierung sowie CMPEG-Derivatisierung sind in
Fig. 1 für
5 , 10 , 15 , 20-Tetχakis ( 4-Hydroxypheny 1 ) -21H , 23H-Porphin gezeigt .
2. Radiojodmarkierte Diphosphonate zur nuklearmedizinischen Lokalisation von Tumoren und/oder Metastasen bzw. deren Radiojodtherapie. Reaktionsschemas für die Radiojodmarkierung sowie CMPEG-Derivatisierung sind in Fig. 2 für p-Hydroxypheny1-1-aminomethan-l,1-diphosphonsäure gezeigt.
3. Cis-Platin und cis-Platin-abkömmlinge, Tetracycline und Steroide sowie ähnliche Verbindungen für die
Chemotherapie. Radiojodmarkierte Produkte dienen zur nuklearmedizinischen Erfassung der individuellen Substanzverteilungsmuster, Reaktionsschemata für die Radiojodmarkierung sowie CMPEG-Derivatisierung sind in Fig. 3 für
1,2-bis/4-Hydroxyphenyl)1,2-diamino-ethan-cis-Platin-II-Chl orid gezeigt.
4. Mit Radiojod, Radiobrom oder mit radioaktiven Metallionen markierte Peptide, Porphine, Phthalocyanine, Naphthalocyanine und ähnliche Verbindungen zur positiven Darstellung von Tumoren mit planar bzw. tomographisch abbildenden gamma-Kamera
5. Hoch jodierte Verbindungen wie z.B.: Porphine, oligomere Tyrosine etc. zur positiven Darstellung von Tumoren mit
Hilfe der Computer-Tomographie (CT).
6. Metallkomplexe wie z.B.: Gadolinium-Phthalocyanine zur positiven Tumordarstellung mit Hilfe der Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT). 3
7. Radiosensibilisatoren wie z.B.C. Nitroimidazol als unterstützende Maßnahme bei der Strahlentherapie von Tumoren mit externen oder tumorinkorporierten Strahlenquellen z.B. bei der PDT, die auch schon unter Punkt 1 erörtert ist.
8. Luminole zur intratumoralen Erzeugung von Chemilumineszenz und ihre Anwendung zur direkten Phototherapie neoplastischer Gewebe.
9. Borsäureester für die Neutroneneinfangtherapie von Tumoren.
10. Dysprosium 164 für Phthalocyanine (nicht z.B. für Porphyrine, da Dy dafür zu groß ist). Dy 164, das letzte stabile Isotop, fängt thermische Neutronen ein und emittiert ß, wobei es in Dy übergeht.
Die Polyethylenglykolreste sind derart, daß die Gesamtverbindungen ein Molekulargewicht von 2000 bis 10000 oder darüber haben. Nachdem mindestens zwei solcher Reste an das Cytostatikum gebunden werden sollen, bedeutet dies ein
Mindestmolekulargewicht für die z.B.
Methoxypolyethylenglykole von knapp 1000. Besonders bevorzugt istein Molekulargewicht von etwa 5000. Bei diesen
Polyethylenoxidresten ist ein endständiges Hydroxyl durch eine C, - C, ^-Alkylether- oder -estergruppe substituiert. Die Methoxyverbindung ist dabei bevorzugt.
Methoxypolyethylenoxide mit einem Molekulargewicht von etwa 5000 sind im Handel erhältlich und können, evtl. nach üblicher bekannter Reinigung, direkt für die Synthese der erfindungsgemäßen Derivate von Cytostatika verwendet werden.
Wenn ein solches Mittel z.B. mit Jod markiert werden soll, dann wird zuerst das Jodatom eingeführt und dann wird, wie üblich, mit einem Linker, vorzugsweise Cyanurchlorid, die
Polyoxyethylenkette angefügt. Das Gesamtmolekulargewicht der erfindungsgemäßen Derivate von Cytostatika beträgt vorzugsweise mehr als 10 000. Wenn man z.B. ein Porphin gemäß Fig. 1 verwendet, dessen Molekulargewicht ca. 678 beträgt, so werden hier 4 Methoxypolyethylenoxidreste mit einem Mc.-.ekulargewicht von etwa 5000, jedoch mindestens etwa 2500 angeheftet.
Bei der Verbindung gemäß Fig. 2, der gezeigten Diphosphonsäureverbindung, sollten daher zwei Methoxypolyethylenoxidreste vom Molekulargewicht etwa 5000 oder noch besser 6000 angeheftet werden.
Wie erwähnt, gewährt diese Polyethylenglykolsubstitution durch die Kettenlänge und^oder die Verzweigung der Kette die Bildung eines Gesamtblockes mit Serumalbumin, dessen Größe die Ausschlußgrenze der Niere übersteigt.
Die Konzentration des verabreichten Mittels, wenn dieses ein Phthalocyanin ist, ist im Tumor so hoch, daß man den Tumor blaugefärbt sieht. Interessant ist, daß der Farbstoff nur in vitalem Tumorgewebe abgelagert wird, nicht jedoch im abgestorbenen Gewebe, wie dies die beigefügte Fig. 4 zeigt.
//
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und zeigen die Herstellung der derivatisierten Cytostatika:
Beispiel 1
Herstellung von radiojodmarkiertem und CMPEG-derivatisiertem TOP
Zu 100 ,ug Tetra-(4-Hydroxyphenyl)-Porphin (TOP), gelöst in 100 Ug Di ethylacetamid, gibt man 5-20.ul einer alkalischen Lösung (pH 8-11) von Radiojod (Jodid) mit einer Aktivität von 18,5 MBq (500,uCi) bis 185 MBq (5 Ci) und 3-10 Ug N-Chlorsuccinimid (NC1S), gelöst in 2-5 .ul Acetonitril. Nach einer Reaktionszeit von 20-30 min fügt man 4 mg alpha-Dichlorotriazin- -JL -methoxy-polyethylenglykol (n = 100 -110, also 100 -110 Ethylenglykoleinheiten) gelöst in 40 ,ul Dioxan und 100 ,ul 0,17 M Natriumbicarbonatlösung hinzu. Nach einer Reaktionszeit von 20-30 min wird das Reaktionsgemisch mit dest. Wasser auf 200,ul aufgefüllt und die organischen Lösungsmittel über eine
Ultrafiltrationseinheit mit einer Ausschlußgrenze von 5 kD abgetrennt. Es ist zu beachten, daß als Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel mit hoher DK verwendet wird.
Analytik:
Dünnschichtchromatographie:
Platten: Kieselgel 60 (5 x 20 cm)
(ohne Fluoreszenzindikator) Laufmittel: Methanol, 10 % NH4acetat in Wasser (1/1) Laufstrecke: 10 cm
Rf-Werte: TOP 0,95-0,98
TOP-CMPEG 0,0 Beispiel 2
131 I-Markierung und CMPEG-Derivatisierung von: p-Hydroxyphenyl-l-aminomethan-l,l-diphosphonsäure (HOPAD)
Zu 100,ul einer Lösung von HOPAD in 0,17 M NaHC03 (1 mg/ml) fügt man 2-5 mCi (74-185 MBq) einer 131I-Na-Jodid-
Lδsung (10-25,ul) und 3-7,5,ug N-Bromosuccinimid (NBS), glδst in 0,17 M NaHC03 (1 mg/ml) hinzu. Nach einer Reaktionszeit von 10 min bei Raumtemperatur beträgt die durchschnittliche 131I-Einbaurate 98 %. Man fugt nun in
1,4-Dioxan gelöstes CMPEG (n = 100-110) (100 mg/ml) in einem molaren Verhältnis von 3:1 (etwa 5,5 mg) hinzu. Nach einer
Reaktionszeit von etwa 30 min wird nicht gebundenes I und nicht derivatisiertes HOPAD durch Ultrafiltration oder
Dialyse abgetrennt.
Beispiel 3
Darstellung von Tetra-(4 Amino-phenoxy)-phthalocyanin -CMPEG (TAPPC-CMPEG)
Eine Lösung von TAPPC (1 mg/ml) in Tetrahydrofuran (THF) wird bei Zimmertemperatur mit einem fünffachen molaren Überschuß an CMPEG 5000 (100 mg CMPEG pro ml Dioxan) und
NaHC03 (0,13 M in Wasser) versetzt. Nach der Entfernung des größten Teils der organischen Lösungsmittel im Vakuum wird die Reaktionsmischung mit destilliertem Wasser verdünnt und das Reaktionsprodukt über eine Ultrafiltration (Ausschlu߬ grenze 10 000 D) von restlichen organischen Lösungsmitteln, Salzen und Wasser getrennt. Nach einem zweiten Waschvorgang und einer anschließenden Sterilfiltration ist der neue Fotosensibilisator applikationsfertig.
Es ist wesentlich, daß dieser Fotosensibilisator eine sehr hohe fotodynamische Aktivität bis über 720 nm zeigt, wobei kaum "bleaching" festzustellen ist. Beispiel 4
Anreicherungsfähigkeit erfindungsgemäßer Verbindungen in
Tumoren
Es wurden folgende Verbindungen untersucht:
Abkürzungen:
TOP = Tetra-(hydroxyphenyl) -prophin
TOPPC = Tetra-(hydroxy-phenoxy)-phthalocyanin
TAPPC = Tetra-(4 Amino-phenoxy)-phthalocyanin-CMPEG
HOPAD = Hydroxyphenyl-aminomethan-diphosphonat
HPBT = He atoporphyrin-bis-tyrimid
CMPEG = alpha-dichloro-triazin-Jlimethoxy-polyethylenglykol
(n = 100 - 110) AMPEG = alpha-amino- T_ methoxy-polyethylenglykol (n = 100-110)
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 für
131
I-Tetra(hydroxyphenyl)-porphin-(CMPEG). (Da) gezeigt, wurden hergestellt:
l)b -In-Tetra-(hydroxyphenyl)-porphin - (CMPEG). l)c 111 -In-Te tra-(hydroxyphenoxy) -phthalocyanin- (CMPEG) ., l)d 131 -I-Tetra-(hydroxyphenoxy )-phthalocyanin- (DMPEG). l)e 131 -I-Hematoporphyrin-bis-tyrimid- (CMPEG), und l)f 131 -I-Hydroxyphenylaminomethandiphosphonat- ( CMPEG )2 /
die alle Anwendung in der Nuklearmedizin finden.
Für die Anwendung in der Fluoreszenzdiagnostik und der photodynamischen Therapie wurden inentsprechender Weise hergestellt.
2a) TOP- ( CMPEG )4 2b) TOPPC- ( CMPEG )4 2d) HPBT- (CMPEG) 2
Die folgenden Verbindungen für NMR-Untersuchungen wurden ebenfalls in entsprechender Weise hergestellt! 3a) Mn-T0P-(CMPEG)4 3b) Gd-TOPPC-(CMPEG)4«
Schließlich wurden für CT-Untersuchungen die folgenden Verbindungen gemäß Beispiel 2 hergestellt!
4a) Tri-jod-phenol-CMPEG
4b) Tri-jod-benzoesäure-AMPEG
4c) Iodoxaminsäure-(AMPEG)2
Die Anreicherung (Konzentrierung) dieser Mittel wurde an folgenden experimentellen Tumoren und an folgenden Tiermodellen geprüft:
Tumoren Tiermodell
a) expefimen eile Tumoren
Ovarialcarcinom (0-342) Ratte, BD IX Walker Carcinosarcom Ratte, Wistar Yoshida Hepatom Ratte, istar Novikoff Hepatom Ratte, Wistar Osteosarcom Ratte, SD curly
b) Xenotranspla tate, human Nacktmaus
CX 1 : Coloncarcinom
LX 1 : axillare Lymphknotenmetastase von einem Lungencarcino
MX 1 : Ma acarcinom
HS 1 : Osteosarcom
MR I-H-186 : Carcino corpus uteri
HeLa : Cervixcarcinom
EI 23 : Blasencarcinom
GXF-96 : Magencarcinom . ? Alle diese experimentellen Tumoren und Xenotransplantate wurden mit den Verbindungen a und c gemäß Beispiel 1 (also la und 1c) und drei davon, nämlich das Walker Carcinosarcom, das Osteosarcom und das Ovarialcarcinom (0-342) auch mit dem Diphosphonat gemäß Beispiel 2 untersucht.
Bei allen diesen Anwendungsversuchen wurden immer 300 ,uC = 11,1 MBq verabreicht. ES zeigten sich mit den eingesetzten Mitteln, nämlich la und lc und die Verbindung aus Beispiel 2 eine Konzentration von mindestens 30 % des Mittels an der gewünschten Stelle, also am Tumor. Die beigefügte Fig. 4 zeigt das Bild einer BDIX-Rattemit Ovarialcarcinom 42 h nach Injektion, die mit 131J-HOPAD-CMPEG, also
131 J-Hydroxypheny1-1-amιnomethan-l,1-diphosphonat- Cyanurchlorid aktiviertes Polyethylenglykol (n = ca. 100 bis 110) in einer Menge von 300-uC behandelt war. Das Bild zeigt, daß ganz unten, im Tumor ca. 30 +/- 2 % des Mittels konzentriert sind, während in der Mitte die Leber ca. 10 % zeigt und die Schilddrüse, die oberhalb der Leber sichtbar ist, weit weniger als 2 % des Mittels aufgenommen hat. Diese %-Angaben beziehen sich auf die Gesamtmenge an die mit radiojadmarkierten Mittel im Gesamtkδrper der Ratte.
Normal ist bei Verarbreichung üblicher Cytostatika, also von Cytostatika, die nicht mit Polyethylenglykolderivat derivatisiert sind, eine Konzentration im Tumor, die etwa so hoch ist, wie sie hier in der Schilddrüse auftritt, d.h.
0,05 bis 0,5 % der gesamten applizierten Menge, wobei jedoch bis zu 90 % der verabreichten Menge in der Leber vorliegen, was natürlich zu einer enormen Belastung dieses Organs führt, eine Belastung, die nicht unerwünscht, sondern auch ausgesprochen schädlich ist. Die Derivatisierung üblicher Cytostatika, die
- mindestens zwei phenolische Hydroxyl- und/oder Aminogruppen,
- mindestens eine aliphatische Aminogruppe, oder
- mindestens eine phenolische Hydroxyl- und/oder Aminogruppe und mindestens eine aliphatische Aminogruppe aufweisen, mit höher molekularen
Polyoxyethylenglykolen mit blockierter Endgruppe führt somit zu einer wesentlichen Konzentrierung des Mittels im vitalen Tumorgewebe und somit zu einer wesentlich besseren Wirkung am gewünschten Ort und ein_er wesentlichen Entlastung von Leber und Schilddrüse, was natürlich die Nebenwirkungen solcher Cytostatika bedeutend herarbsetzt.
Die beigefügte Fig. 5 zeigt die Messung einer mit 131I
TOP-(CMPEG)4 behandelten BD IX Ratte (auch hier
Ovarialcarcinom) . Es zeigt sich ein ähnliches Ergebnis wie das von Fig. 4.
Von der gesamten Korperaktivitat an radioaktivem Jod finden sich nach 150 h etwa 23 % im Tumor, etwa 12 % in der Leber, etwa 5 % im Blut und etwa 3 - 4 % jeweils in den Muskeln und in der Schilddrüse. Der Rest ist natürlich, wie auch bei der Aufnahme von Fig. 4, über den restlichen Körper verteilt.
Auch hier ist eine starke Konzentration im Tumor und eine wesentliche Entlastung der Leber und der Schilddrüse festzustellen, da auch bei dieser nicht derivatisierten Verbindung gilt, da auch bei deren Verabreichung höchstens soviel im Tumor enthalten ist, wie in der Schilddrüse.

Claims

ZT-Patentansprüche
1. Tumoraktive oder Tumordiagnostik-Stubstanzen mit bevorzugter Anreicherung im Tumor, dadurch gekennzeichnet, daß sie
- mindestens zwei phenolische Hydroxyl- und/oder Aminogruppen,
- mindestens eine aliphatische Aminogruppe, oder
- mindestens eine phenolische Hydroxyl- und/oder Aminogruppe und mindestens eine aliphatische Aminogruppe aufweisen, und diese Gruppen mit Polyethylenglykolketten substituiert sind, deren Polymerisationsgrad n 5 bis 250 und deren endständige Hydroxylgruppe durch C, - C, 2-Alkylester oder/ -ether substituiert ist, wobei die Substanzen jeweils durch mindestens zwei solcher Polyethylenglykolketten substituiert sind.
2. Tumoraktive oder Tumordiagnostik-Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die o« -substituierten Polyethylenglykolketten eine Kettenlänge von n = 10 - 200, insbesondere von 100 bis 110 haben.
3. Tumoraktive oder Tumordiagnostik-Substanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Polyethylenglykolketten substituierte Grundsubstanz eine cis-Platinverbindung, Tetracyclin, ein Steroid, ein Porphin, ein Phthalocyanin, ein Naphthalocyanin oder ein konventionelles Rδntgenkontrastmittel ist. 19
4. Verfahren zur Herstellung der tumoraktiven oder Tumordiagnostik-Substanz nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Grundsubstanz in an sich bekannter eise mit einem Polyethylenglykol, dessen endständige Hydroxylgruppe mit einer C, -
C,2~Alkylester- oder -ethergruppe substituiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und in an sich bekannter Weise die so derivatisierte Diagnostiksubstanz isoliert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von Polyethylenglykolketten mit einem Molekulargewicht von über 5000, insbesondere über 10000, die Reaktion mit der tumoraktiven oder
Tumordiagnostik-Substanz mittels Cyanurchlorid in an sich bekannter Weise aktiviert.
6. Verwendung von C,-C, 2-Omega-Alkylester oder -ether-Polyethylenglykol (Polymerisationsgrad 5 - 250) substituierten niedermolekularen tumoraktiven oder Tumordiagnostik-Substanzen mit
- mindestens zwei phenolischen Hydroxyl- und/oder Aminogruppen,
- mindestens einer aliphatischen Aminogruppe, oder
- mindestens einer phenolischen Hydroxyl- und/oder Aminogruppe und mindestens einer aliphatischen Aminogruppe zur Herstellung von Mitteln mit bevorzugter Anreicherung im/am Tumorgewebe für den Einsatz in der Nuklearmedizin, der Chemotherapie, der Fluoreszenzdiagnostik und der photodynamischen Therapie, sowie in NMR- und CT-Untersuchungen, wobei die Substitution an der phenolischen Hydroxyl- und/oder Aminogruppe und/oder der aliphatischen Aminogruppe mit Ausnahme bei O-Jod erfolgt ist. 13
7. Verwendung von Polyethylenglykol-substituierten
Porphinen, Phthalocyaninen und Naphthalocyaninen, die gegebenenfalls radiomarkiert sind, nach Anspruch 6.
8. Verwendung von polyethylenglykol-substituierten radiojodmarkierten Diphosphonaten nach Anspruch 6, insbesondere zur Radiojodtherapie mit J und J , vorzugsweise zuerst mit J und dann mit J
9. Verwendung von polyethylenglykol-substituierten cis-Platinabkömmlingen, Tetracyclinen und Steroiden nach Anspruch 6.
---.o
10. Verwendung von Polyethylenglykol-substituierten und radiojodmarkierten Diphosphonaten nach Anspruch 6.
11. Verwendung von Polyethylenglykol-substituierten cis-Platinabkömmlingen, Tetracyclinen und Steroiden nach Anspruch 6.
12. Verwendung von Polyethylenglykol-substituierten und radiojod-, radiobrom- oder mit radioaktiven Metallionen aktivierten Peptiden, Porphinen, Phthalocyaninen und Naphthalocyaninen nach Anspruch 6.
13. Verwendung von Polyethylenglykol-substituierten hochjodierten Verbindunen, insb. Porphinen, polygomeren Tyrosine nach Anspruch 6.
14. Verwendung von Polyethylenglykol-substituierten Metallkomplexen, insb. Gadolinium, Phthalocyaninen und Naphthalocyaninen nach Anspruch 6.
15. Verwendung von Polyethylenglykol-substituierten Metallkomplxen, insb. Gadolinium-Phthalocyaninen nach Anspruch 6.
16. Verwendung von Polyethylenglykol-sbustituierten Radiosensibilisatoren, insb. Nitroimidazol nach Anspruch 6.
17. Verwendung von Polyethylenglykol-substituierten Lu inolen nach Anspruch 6.
18. Verwendung von Polyethylenglykol-substituierten Borsäureestern nach Anspruch 6.
19. Verwendung von Dy 164-markierten Verbindungen, insbesondere Phthalocyaninen und Naphthalocyaninen nach
Anspruch 6.
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