JPH05501885A - ポリエーテル置換抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリエーテル置換抗腫瘍剤 本発明はポリエーテル置換抗腫瘍剤に関し、すなわち異なる臨床方法を用いて生 体内での腫瘍の診断と治療を改善するために低分子量の化合物を腫瘍に浸透させ るのに役立つ新規な合成担体系としてのポリエーテル類の用途に関する。

腫瘍の検出と治療の際の診断と治療の用途に現在用いられている物質は、通常、 低分子量で、特別の症状の場合にのみ腫瘍性組織に特異的に集中する物質である 。低分子量の医薬製剤の代表例は次のとおりである。

１、化学療法用のシスーグラチン化合物類、テトラサイクリン類、ステロイド類 など。

２、　レーザー誘起診断法および光力学的治療法（ＰＤＴＩ　に用いるポルフィ リン類、フタロシアニン類およびナフタロシアニン類。

３、　コンピューター断層装置（ＣＴＩまたは磁気共鳴断Ｍ装置（ＭＲＴＩに用 いる、ガドリニウムＤＴＰＡ　Ｉ低分子量の金属錯体）のような通常のＸ線造影 剤。

使用される製剤の、所望の部位に必要な高濃度、例えば腫瘍組織に必要な物質の 濃度を得るには、化合物の初期量は、製剤の毒性を考慮してできるだけ多量を投 与しなければならない、原則的に、光力学的治療法（ＰＤＴＩ　と化学療法は、 前記化合物を全身に投与した場合、全投与量の１％以下が腫瘍組織に作用するこ とに基づいている。したがって、投与量の１％以下しか腫瘍に到達しないので、 残りの９９％は、健康な器官のとりわけ肝臓と腎臓に対して望ましくないが不可 避のストレスを示す。

それ故に、製剤を実際に必要とする部位に直接輸送し、同時に他の器官に著しく ストレスを与＾ることなく上記部位に必要な高濃度をもたらすことが、薬理学界 では永年にわたって要望されていた。

本発明によれば、末端ヒドロキシル基がＣＩ−Ｃ１ｉアルキル基、好ましくはＣ Ｉ−Ｃｍ特にＣＩと０６とアルキル基およびＣｏ。

とＣＩ２のアルキル基でエーテル化もしくはエステル化されたポリエチレングリ コール類で、芳香族ヒドロキシル基および／またはアミノ基を誘導体化すること によって、上記の問題が解決される。しかしメトキシ基が最も好ましい。

連鎖長が５〜２５０の酸化エチレン単位すなわちｎ＝５〜２５０のメトキシポリ エチレングリコールの場合、ｎ：ｌθ〜２００の連鎖を用いることが好ましい、 このことは、メトキシ基を含有するポリエチレングリコール残基（このポリエチ レングリコール連鎖は勿論分岐していてもよい）が、約２５０〜約１１．００（ １（ｎ＝５〜２５０）特に約４７０〜約９．０００　ｆｎ＝１０〜２００１の分 子量を有していることを意味する。このように末端基が置換されたポリエチレン グリコール連鎖の少なくとも２つが、誘導体化されるべき化合物に結合されるの で、その連鎖長は、所望の全分子量が得られるように選択しなければならない０ 分子量が約ｓ、　ｏｏｏのメトキシポリエチレングリコールが特に好ましい、　 １０．０００以上の全分子量が所望の場合、または特にポリエチレングリコール 連鎖自体が約１０．０００ものまたはそれ以上の比較的高い分子量をすでにもっ ている場合、誘導体化するために、活性化が、それ自体公知の方法で塩化シアヌ ルを用いて行われる。塩化シアヌルを用いてこのように活性化されたメトキシポ リエチレングリコールは本願ではＣＭＰＥＧと呼称する。

誘導体化される化合物としては、通常細胞増殖抑制剤または診断に適切な化合物 を用いることができるが、このような低分子量の医薬化合物は上記誘導化を行う ために、フェノール性ヒドロキシル基および／またはアミノ基　（少なくとも２ つ存在していなければならない）および脂肪族アミノ基をもったものが用いられ る。しかしアミノ基は０−ヨウ素化合物に対しては不適である。というのはヨウ 素は置換もしくは分離されるからである。

したがって本発明の誘導体は、以下の基をもっている。

すなわち。

一少なくとも２つのフェノール性ヒドロキシル基および／またはアミノ基、 一少なくとも１つの脂肪族アミノ基、または少なくとも１つのフェノール性ヒド ロキシル基および／またはアミノ基ならびに 一少なくとも１つの脂肪族アミノ基をもっている。これらの基は、重合度ｎが５ 〜２５０で末端のヒドロキシル基がＣ＋−Ｃｈｉのアルキルのエステルもしくは エーテルで置換されているポリエチレングリコールの連鎖で置換される。この場 合、本発明の誘導体は、少なくとも２つのこのようなポリエチレングリコール連 鎖で置換されている。　ポリエチレングリコール残基で誘導体化された細胞増殖 抑制剤としては全分子量が１０．０００以上のものが非常に好ましい、というの は、この分子量の範囲の化合物を腎臓はそれほど容易に排泄しないからである　 （約２０．０００の分子量が腎臓の排除限界である）。

したがって、４つのポリエチレングリコール残基を結合させてその分子量が１０ ．０００を若干超えるようにする場合、各ポリエチレンオキシド連鎖の分子量（ メトキシ基またはアルコキシ基またはエステル基はここでは無視する）は、誘導 体化された化合物に対して全分子量を約１０．０００にするために、少なくとも 約２．　Ｇｏｏ〜２．　ＳＯＤでなければならない。

ポリエチレングリコール連鎖およびその分岐鎖の連鎖長のために、身体内に滞留 しつる全ブロック体が血清アルブミンによって生成し、これは通常容易に排泄す ることはできず、治療もしくは診断される腫瘍によく集中する。

このようなブロック体が血清アルブミンによって生成するため、誘導体化される 化合物の全分子量はポリエチレングリコール連鎖を含めて、２０．０００を超え る必要はないが、この血清アルブミンとのブロック体形成に依存しない場合でも 勿論、このような高分子量を選択することができる。

例＾ば、約５．０００の分子量を有する好ましいメトキシポリアルキレングリコ ール連鎖を４つ、誘導体化される化合物に導入すると全分子量は約２０．０００ になる。

ある種の作用を得るために非常に広範囲の物質にポリエチレングリコールを結合 させることは公知である。

Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ等、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　２５２巻、３５７８ 頁、１９７７年には、ポリエチレングリコールを共有結合させることによるウシ 血清アルブミンの免疫特性が変化することが記載されている。　Ｂｅａｕｃｈａ ｍｐ等、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　１３１巻、２ ５頁、１９８３年には、ポリエチレングリコールのタンパク質付加物の合成法、 ならびにパーオキシドジスムターゼ、レフトフェリンおよびα−２−マクログロ ブリンの機能、受容体検出性およびクリアランスに対する作用が記載されている 。　Ｉｎａｄａ等、　ＴＩＢＴＥＣＨ、１９０頁、１９６６年７月には、ポリエ チレングリコールで修飾した酵素すなわち有機溶剤に可溶性の酵素の生物工学的 プロセスでの用途が記載されている。　Ｔａｋａｈａｓｈｉ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ 、　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　、　１３８巻、２８３頁、１９８６年には、有 機溶媒中でペルオキシダーゼ活性を有する。ポリエチレングリコールで修飾され たヘミンが記載されている。　Ｊａｃｋｓｏｎ等、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉ ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　１６５巻、１１４頁、　１９８７年には、カップリ ング剤として塩化シアヌルを用いて得た、オボアルブミンのモノメトキシポリエ チレングリコールによる接合体の合成法、単離法および特性決定が記載されてい る。ＫａｙとＬｉ１ｌｙ　、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉ ｃａ　Ａｃｔａ　。

１９８巻、２７６頁、１９７０年には、２−アミノ−４，６−ジクロロ−８−ト リアジンを用いてキモトリプシンを化学結合させると水に不瀉性のポリマーが生 成することが記載されてしＡる。

しかし、これらの研究はいずれも、腫瘍の治療に特に重要な、本願で検討してい る問題を扱っていなしＡ。

ＭＰＥＧまたはＣＭＰＥＧによって化合物を誘導体化すると以下のような働きが ある。

１、　−Ｈに親水性が増大し、生理的ｐＨの範囲内で高し）水溶性が得られる。

２、　血漿タンパク質との強い結合性が生じ、そのため特に腎臓の排泄が著しく 遅延する。

３、肝臓における、異物の検出とトラッピングの機構の抑制作用が得られる。お よび、 ４、　ヨウ素含有化合物の安定性がかなり増大する。

その結果、以下の利点が得られる。

１、全物質について高い親水性（水溶性）が生成することは、すての化合物が、 別の可溶化剤なしで等張水性媒体中で容易に使用することを意味する。

２、ＭＰＥＧもしくはＣＭＰＥＧによる誘導体の血漿タンノ＼り質との強い結合 によって、異物の腎臓による速い排泄が防止される。

３、　肝臓における検出とトラッピングの機構の抑制と腎臓の排泄作用の抑制の 結合によって、血液中の長ｌ／Ｘ滞留時間が保証され、同時に腫瘍中の蓄積が著 しく増大す４、（放射性）ヨウ素含有化合物の安定化によって、生体内での　（ 放射性）ヨウ素の分離が防止され、このことは、一方では、甲状腺の放射性ヨウ 素に対する放射線暴露を減らすのに非常に重要なことであり、他方では、患者が ヨウ素アレルギーにかかる危険性が著しく減少することを意味する。

５、腫瘍蓄積率が著しく増大するので　（動物実験では、通常、全投与量の３０ ％および５０％まで、またはそれ以上である）、診断もしくは治療の手段として 必要な物質の量を一般に減少させることができ、その結果、全身のストレスが減 少する。急速に成長する黒色腫の場合、活性物質の８０％が治療領域に集中する ことが観察された。

特に放射性標識物質によって影像中に明確に示されるその蓄積性は全く驚くべき ことである。したがって、特に腫瘍の診断と治療のために、特定の部位に物質を 直接輸送することができる。

ポリエーテルで誘導体化された物質の例はすべて、腫瘍組織に対して高い比冨積 率を有し、正常な組織もしくは器官のストレスを著しく低下させる。そしてこれ らの物質を使用できる用途は次のとおりである。

１、　レーザー誘起蛍光診断法と光力学的治療法１ＰＤＴＩ用の、その形態が知 られているポルフィン類、フタロシアニン類およびナフタロシアニン順、未知の 腫瘍転移の核医学的位置確認、ＰＤＴの最適時間の決定および可能な放射性ヨウ 素による治療に用いる。放射性ヨウ素で標識をつけた化合物、　５．１０．１５ ．２０−テトラキス（４−ヒドロキシフェニルｌ−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン の放射性ヨウ素による標識付けと（：ＭＰＥＧによる誘導体化の反応式を第１図 に示す。

２　腫瘍および／または腫瘍転移の核医学的位置確認またはその放射性ヨウ素に よる治療に用いる放射性ヨウ素で標識をつけたジホスホナート類、ｐ−ヒドロキ シフェニル−１−アミツメクン−１、ｌ−ジホスホン酸の放射性ヨウ素による標 識付けとＣＭＰＥＧによる誘導体化の反応式を第２図に示す。

３　化学療法用の、シスーブラチンとシスーグラチン誘導体類、テトラサイクリ ン類、ステロイド類および類似化合物、放射性ヨウ素で標識をつけた生成物は、 個々の物質の分布パターンの核医学的検出に役立つ、　１．２−ビス（４−ヒド ロキシフェニルｌ−１，２−ジアミノーエタンーシスープラチン−■−クロリド の放射性ヨウ素による標識付けとＣＭＰＥＧによる誘導体化の反応式を第３図に 示す。

４　平面写真もしくは断層写真で影像化するガンマカメラを用いて腫瘍のポジ影 像を得るのに用いる、放射性ヨウ素、放射性臭素または放射性金属イオンで標識 をつけたペプチド類、ポルフィン類、フタロシアニン類、ナフタロシアニン類お よび類似化合物。

５　コンピューター断層装置（ＣＴＩによる腫瘍のポジ影像を得るのに用いるポ ルフィン類、オリゴマーチロシン類などのような高度にヨウ素化された化合物。

６　磁気共鳴断層装置［ＭＲＴｌ　による腫瘍ポジ影像を得るのに用いるガドリ ニウムフタロシアニン類のような金属錯体。

７　例久ば上記１の項で述べたＰＤＴにおいて、外部のもしくは腫瘍に導入され た放射線源を用いて腫瘍を放射線治療するのに使う支持体としてのニトロイミダ ゾールのごとき放射線増感剤。

８、腫瘍内で化学発光を生成させるのに用いるルミノール類と、腫瘍性組織の直 接光線療法へのそれらの用途。

９、腫瘍の中性子トラッピング療法に用いるホウ酸エステル類。

１０　フタロシアニン類の用いるジスプロシウム１６４（例えばポルフィン類に は用いない、というのはＤｙはポルフィン類に対しては大きすぎるからである） 　、　ｐｙ１１１４は最後の安定な同位元素であり熱中性子をトラップしてβ線 を放射しＨｏ１１８１に変化する。

ポリエチレングリコール残基は、全化合物の分子量が２．０００〜１０．０００ または１０．０００を超大るような残基である。少なくとも２つのこのような残 基が細胞増殖抑制剤に結合しなければならないから、例えばメトキシポリエチレ ングリコールの場合は最小分子量が少なくとも１．０００になる。約５．０００ の分子量が特に好ましい、これらのポリエチレンオキシド残基の場合、末端のヒ ドロキシルはＣ＋−Ｃ＋□アルキルのエーテル基もしくはエステル基で置換され ている。この場合メトキシ化合物が好ましい０分子量が約ｓ、　ｏｏｏのメトキ シポリエチレンオキシド類は市販されており、あるいは通常の公知の精製を行っ た後、本発明の細胞増殖抑制剤誘導体の合成に直接使用することができる。この ような薬剤を例えばヨウ素で標識付けする場合、まずヨウ素元素が導入され、次 いでポリオキシエチレン連鎖が、リンカ−好ましくは塩化シアヌルを用い通常の 方法で結合される。

本発明の細胞増殖抑制剤誘導体の全分子量はｔｏ、　０００以上が好ましい６例 えば、第１図に示す分子量が約６７８のポルフィンを使う場合、分子量が約ｓ、 　ｏｏｏであるが少なくとも約２．５００の４つのメトキシポリエチレンオキシ ド残基が結合される。

第２図に示す化合物すなわちジホスホン酸化合物の場合、分子量が約５．０００ かまたは好ましくは６．０００の２つのメトキシポリエチレンオキシド残基を結 合させねばならない、　連鎖の長さおよび／または連鎖の分岐によって、このポ リエチレングリコールを置換して、先に述べたように、大きさが腎臓の排泄限界 を超える、血清アルブミンとの全ブロック体を生成させることができる。

製剤がフタロシアニンの場合、投与されたこの製剤の腫瘍中の濃度は、非常に高 （腫瘍が青色を呈する。この着色剤は、第４図に示すように、生きている腫瘍組 織にのみ蓄以下の実施例によって、本発明を説明し誘導体化細胞増殖抑制剤の製 造法を述べる。

実施例１ 放射性ヨウ素で標識をつけかつｔｊｌＰＥＧで誘導体化したＴＯＰの製造 １００μｓのジメチルアセトアミドに溶解した１００μｇのテトラ−（４−ヒド ロキシフェニル）−ポルフィンｆＴＯＰｌ　を、１８．５　ＭＢｑ　ｆ５００　 μ（：１ｌ−１８５ＭＢｑ　（＋ｅＣｉｌの活性を有する放射性ヨウ素（ヨウ化 物）８よび３〜ｌＯμｇのＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＩＳＩを２〜５μｌ のアセトニトリルに溶解したアルカリ性溶液（ｐＨ８〜１１）５〜２０μｌと混 合する。２０〜３０分間の反応時間が経過した後、４０μｌのジオキサンに溶解 した４ｍｇのα−ジクロロトリアジン−Ω−メトキシ−ポリエチレングリコール （ｎ＝ｌＧ（１−１１０、すなわち１０（１−１１０のエチレングリコール単位 ）と　１００ｕｌのＩ）、２７Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液とを添加した。２０〜 ３０分間反応させた後、得られた反応混合物を蒸留水で２００μｍにし１次いで 排除限界が５ＫＤの限外濾過装置によって有機溶剤を分離する。高ＤＫの有機溶 剤を溶剤として用いることに留意しなければならな薄層クロマトグラフィー・ プレート類ニジリカゲル６０　（５Ｘ　２０ＣＩｌ１１（蛍光指示薬なし） 溶離剤：メタノール、１０％酢酸アンモニウム水溶液＋１／１１展開長　１０ｃ ｍ ＲＦ値：　ＴＯＰ　０．９５〜０．９８ＴＯＰ−ＣＭＰＥＧ　Ｏ，０ 実施例２ ｐ−ヒドロキシフェニル−１−アミノメタン−１，１−ジホスホン酸（ＨＯＰＡ Ｄ］の１″’Ｉによる標識付けとＣＭＰＥＧによる誘導体化０．１７　Ｍ　Ｎａ ＨＣＯ，によるＨＯＰＡＤの溶液（１ｍｇ／ｍｌ）の１ｏｏＬＬｌを、２−５　 ｍＣｉ　ｆ７４−１８５　ＭＢｑｌの＋ｘ＋１−Ｎａ−ヨウ化物の溶液（１０− ２５ＬＬｌｌおよび３−７．５　μｇ　（７）Ｎ−プロ（−スクシンイミド（Ｎ ＢＳ＋を０．１７　Ｍ　ＮａＨＣＯ，に溶解した溶液ｆ１ｍｇ／ｍｌｌと混合す る。

Ｉｊｌ■の平均導入率（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｒａｔｅｌは、室温で１ ０分間の反応時間の後９８％である６次に１．４−ジオキサンに溶解したＣＭＰ ＥＧ　（ｎ：１（１０−１１（１１（１（ｌｏｍｇ／ｍｌ）を３：１（７）−Ｆ −ル比（約５、５ｍｇ）で添加する。約３０分の反応期間の後、未結合の＋ｓ＋ １と誘導体化されていないＨＯＰＡＤを限外濾過法もしくは透析法で分離する２ 実施例３ テトラ−（４アミノ−フェノキシ）−フタロシアニン−ＣＭＰＥＧｆＴＡＰＰｃ −ＣＭＰＥＧｌの製造 ＴＡＰＰＣのテトロヒドロフラン（ＴＨＦＩ溶液（１ｍｇ／ｍｌｌを、５倍過剰 モルのＣＭＰＥＧ　５．０００　（ｌｏｏｍｇ　ＣＭＰＥＧ１０１ジオキサン） およびＮａＨＣ，Ｏｘ　ｆｏ、１３　Ｍ水溶液）と室温で混合する。大部分の有 機溶剤を減圧下で除去した後、得られた反応混合物を蒸留水で希釈し１次いで、 限外濾過法（排除限界１（１，００００）によって、反応生成物を、残りの有機 溶剤、塩、および水から分離する。得られた新規な光増感剤は、第２回目の洗浄 工程とこれに続く濾過滅菌法を実施した後に利用することができる。

この光増感剤は、“漂白作用”がほとんどみられずに、７２Ｄｎｍ以上までにも 非常に高い光力学的活性をもっていることが必須である。

実施例４ 本発明の化合物の腫瘍中への蓄積性 下記の化合物について試験した。化合物の略号は次のとおりである。

ＴＯＰ　＝テトラー（ヒドロキシフェニル）−ポルフィンＴＯＰＰＣ・テトラ− （ヒドロキシ−フェノキシ）−フタロシアニンＴＡＰＰＣ・テトラ−（４−アミ ノ−フェノキシ）−フタロシアニン−ＣＭＰＥＧ ＨＯＰＡＤ＝ヒドロキシフェニルーアミノメタンージホスホナート ＨＰＢＴ・ヘマトポルフィリン−ビスーチリミドＣＭＰＥＧ＝α−ジクロロ−ト リアジン−Ω−メトキシ−ポリエチレングリコール（ｎ＝１００−１１０）ＡＭ ＰＥＧ＝α−アミノ−Ω−メトキシポリエチレングリコール（ｎ＝１００−１１ ０１ 以下の化合物を、実施例１に記載したのと同じ方法で、１３１１−テトラ（ヒド ロキシフェニル）−ポルフィン−１ｃＭＰＥＧ１４１）ａの桟わりに製造シタ。

１）ｂ１１＋１ｎ−テトラ−（ヒドロキシフェニル）−ポルフィン−［ＣＭＰＥ Ｇ）、　。

１１ｃ　”’Ｉｎ−テトテトラ上ドロキシフェノキシ）−フタロシアニン−（Ｃ ＭＰＥＧＩ　４、 ｌａｄ　”’Ｉ−テトラ〜（ヒドロキシフェノキシ）−フタロシアニン−ｆＤＭ ＰＥＧ１４． １１ｅｌＮＩＩ−へマドポルフィリン−ビス−チリミド−（ＣＭＰＥＧＩ　＊、 および １）ｆ　”’Ｉ−ヒドロキシフェニルーアミノメタンージホスホナート（ＣＭＰ ＥＧＩ　２ これらの化合物はすべて核医学に用いられる。

以下の化合物を、蛍光診断法および光力学的治療法に用いるために同様にして製 造した。

２ａｉ　ＴＯＰ−（ＣＭＰＥＧＩ　４ ２ｂｌ　ＴＯＰＰＣ−（ＣＭＰＥＧ１４２ｃｌ　ＨＰＢＴ−（ＣＭＰＥＧｌａ ＮＭＲ試験法に用いる以下の化合物も同様にして製造した。

３ａｌ　Ｍｎ−ＴＯＰ−（ＣＭＰＥＧＩ　４３ｂｌ　Ｇｄ−ＴＯＰＰＣｌＣＭＰ ＥＧｌ。

最後に、ＣＴ走査用に以下の化合物を実施例２の方法にしたがって製造した。

４ａ）トリーヨウ素−フエノール−ＣＭＰＥＧ４ｂ）トリーヨウ素−安息香酸− ＡＭＰＥＧ４ｃｌ　ヨードキサミニン酸−ｆＡＭＰＥＧ１１これらの製剤の蓄積 性（濃度）を下記の実験腫瘍と下記の実験動物で試験した。

腫　瘍　実験動物 ａ）実験腫瘍 卵巣癌［０−３４２１ラット、ＢＤ　ＩＸウォーカー癌肉腫　ラット、ウィスタ ー百円肝癌　ラット、ウィスター ノビコツ肝癌　ラット、ウィスター 骨肉腫　ラット、ＳＤカーリ− ｂ）異種移植物、ヒト ＣＸ　１−結腸癌　無毛マウス ＬＸＩ：肺癌のリンパ節に　無毛マウスおける付随的転移 ＭＸ　１　乳癌　無毛マウス Ｈ３ｌ　骨肉腫　無毛マウス ＭＲｌ−Ｈ−１８６子宮癌　無毛マウスＨｅＬａ　子宮頚癌　無毛マウス Ｅｌ　２ｇ　膀胱癌　無毛マウス ＧＸＦ−９６・胃癌　無毛マウス これらの実験腫瘍と異種移植物のすべてを、実施例１の化合物ａとＣ（すなわち １ａとｌｃ）で試験し、そのうちの３種すなわち、つオーカー癌肉腫、骨肉腫お よび卵巣癌（０−３４２）は、実施例２のジホスホナートで試験した。

３００μＣ・１１．Ｉ　ＭＢｑを、これらのすべての用途試験に常に投与した。

使用した製剤すなわちｌａとｌｃおよび実施例２の化合物では、製剤の少なくと も３０％の集中が所望の部位すなわち腫瘍に認められた６第４図は、卵巣癌を有 するＢＤＩＸラットを、’　”　’　Ｉ−ＨＯＰＡＤ−ＣＭＰＥＧ、すなわち３ ００ＬＬＣの量の１３１１−ヒドロキシフェニル−１−アミノメタン−１，１− ジホスホナート塩化シアヌルで活性化されたポリエチレングリコール　（ｎ・約 １００〜１１０）を注射して治療して４２時間後の影像を示す、その影像は次の ことを示している。下段の図は約３０±２％の、製剤が腫瘍に集中していること を示し、中段の図は肝臓には約１０％が集中していることを示し、その肝臓の上 にみえる甲状腺には２％の製剤しか吸収していなかった。これらの百分率は、ラ ットの全身における放射性ヨウ素で槽識をつけた製剤の全量に対する百分率であ る。

通常の細胞増殖抑制剤、すなわちポリエチレングリコール誘導体で誘導体化され ていない細胞増殖抑制剤を投与した場合、腫瘍中の濃度は、甲状腺におけるのと 同程度の標準的な１度であり、すなわち全投与量の０．０５−〇、５％であるが 、一方投与量の９０％までの量が肝臓内に存在している。

このことは勿論、肝臓に大きなストレスを与え、このストレスは望ましくないの みならず著しく有害である。

したがって、 一少なくとも２つのフェニール性ヒドロキシル基および／またはアミノ基、 一少なくとも１つの脂肪族アミン基、または−少なくとも１つのフェノール性ヒ ドロキシル基および／またはアミノ基ならびに少なくとも１つの脂肪族アミン基 、をもっている通常の細胞増殖抑制剤を、ブロックされた末端基を有する多分子 のポリオキシエチェレングリコールで誘導体化すると、生きている腫瘍組織中に 製剤が著しく集中し、その結果、所望の部位での作用が著しく改善されかつ肝臓 と甲状腺の負担が著しく軽減されて、勿論これらの細胞増殖抑制剤の副作用は著 しく軽減される。

第５図は目’Ｉ　ＴＯＰ−（（：ＭＰＥＧ）４テ治療されたＢＤＩＸラッ）（や はり卵巣癌をもっている）の測定結果を示す０図４と同様の結果を示す。

１５０時間後、放射性ヨウ素の全身活性の約２３％が腫瘍内に見出され、約１２ ％が肝臓に見出され、血液中に５％、筋肉と甲状腺に３〜４％ずつが見出された 。残りは勿論、第４図に示した場合と同様に全身の他の部分に広がっている。

腫瘍には高濃度で存在し、肝臓と甲状腺の負担が著しく軽減されていることが上 記の例でも認められる。というのは、この誘導体化されていない化合物について は、それを投与した場合、せいぜい甲状腺中に存在する量しか腫瘍中に含有され ていないことになるからである。

天 Ｆ工Ｇ、４ １３１１−ＨＯＰＡＤ−ＣＭＰＥＧ（６，２＞をミ潰ｔτ≠ｚ岬ビ唱λｂ、卯巣 滞ｆＬ肩１ろＢＤ工ＸラットＦ工Ｇ、５ １３１１−ＨＯＰＡＤ−ＣＭＰＥＧ（６，２）卵菓癌１時藺 ＋ｌμＢム＋計載４１鴻　クー嵯茜　≠１■腺ＴＢＡ　＝金へ治１）１１ ！−」五−１ ポリエーテル置換抗腫瘍剤 一少なくとも２つのフェノール性ヒドロキシル基および／またはアミノ基、 一少なくとも１つの脂肪族アミノ基、または−少なくとも１つのフェノール性ヒ ドロキシル基および／またはアミノ基ならびに少なくとも１つの脂肪族アミノ基 を有し、 これらの基は１重合度ｎが５〜２５０でその末端基のヒドロキシル基がＣ＋−Ｃ １ｚアルキルのエステルもしくはエーテルで置換されているポリエチレングリコ ールの連鎖で置換され、 各々、少な（とも２つの上記ポリエチレングリコール連鎖で１換されていること を特徴とする、腫瘍への蓄積性に優れた、腫瘍に対し活性の物質または腫瘍診断 用の物質。

平成４年１月２９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一少なくとも２つのフェノール性ヒドロキシル基および／またはアミノ基、 一少なくとも１つの脂肪族アミノ基、または一少なくとも１つのフェノール性ヒ ドロキシル基および／またはアミノ基ならびに少なくとも１つの脂肪族アミノ基 を有し， これらの基は、重合度ｎが５〜２５０でその末端基のヒドロキシル基がＣ１−Ｃ １２アルキルのエステルもしくはエーテルで置換されているポリエチレングリコ ール連鎖で置換され、 各々、少なくとも２つの上記ポリエチレングリコールの連鎖で置換されている、 ことを特徴とする腫瘍への蓄積性に優れ、腫瘍に対し活性の物質または腫瘍診断 用の物質・２．Ω置換ポリエチレングリコール連鎖が、ｎ＝１０〜２００特に１ ００−１１０の連鎖長を有することを特徴とする請求の範囲１に記載の腫瘍への 蓄積性に優れた、腫瘍に対し活性の物質または腫瘍診断用の物質。 ３．ポリエチレングリコール連鎖で置換された基本物質が、シス−ブラチン化合 物、テトラサイクリン、ステロイド、ボルフィン、フタロシアニン、ナフタロシ アニンまたは通常のＸ線造影剤であることを特徴とする請求の範囲１または２に 記載の腫瘍に対し活性な物質または腫瘍診断用の物質。 ４．基本物質を、末端ヒドロキシル基がＣ１−Ｃ１２アルキルのエステル基もし くはエーテル基で置換されているポリエチレングリコールと、適切な溶剤中にて それ自体公知の方法で反応させ、このようにして誘導体化された診断用物質をそ れ自体公知の方法で単離することを特徴とする請求の範囲１ないし３の何れかの 一項に記載の腫瘍に対し活性の物質または腫瘍診断用の物質の製造方法。 ５．分子量が５．０００以上、特に１０．０００以上のポリエチレングリコール 連鎖を使用して、腫瘍に対し活性の物質また腫瘍診断用の物質と行わせる反応が 、それ自体公知の方法で、塩化シアヌルを用いて活性化されることを特徴とする 請求の範囲４に記載の方法。 ６．ポリエチレングリコール（重合度５〜２５０）のＣ１−Ｃ１２Ω−アルキル エステルもしくはエーテルで置換され、かつ 一少なくとも２つのフェノール性ヒドロキシル基および／またはアミノ基、 一少なくとも１つの脂肪族アミノ基、または一少なくとも１つのフェノール性ヒ ドロキシル基および／またはアミノ基ならびに少なくとも１つの脂肪族アミノ基 を有し、 核医療法、化学療法、蛍光診断法および光力学的治療法ならびにＮＭＲ試験法お よびＣＴ試験注に用いる、腫瘍組織への蓄積性に優れた製剤を製造するのに用い られ、 上記置換反応が．０−ヨウ素を除いて、フェノール性ヒドロキシル基および／ま たはアミノ基および／または脂肪族アミノ基で行われる、 低分子量の、腫瘍に対し活性な物質または腫瘍診断用の物質の用途。 ７．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換されかつ任意に放射 能で標識をつけたボルフィン類、フタロシアニン類およびナフタロシアニン類の 用途。 ８．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換されかつ放射性ヨウ 素で標識をつけたジホスホナート類の、特にＩ１３１とＩ１２５を用い、好まし くは最初にＩ１３１を用い、、次にＩ１２５を用いる放射性ヨウ素治療法に使用 する用途。 ９．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換されたシス−ブラチ ン誘導体類、テトラサイクリン類およびステロイド類の用途。 １０．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換されかつ放射性ヨ ウ素で標識をつけたジホスホナート類の用途。 １１．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換されたシス−ブラ チン誘導体類、テトラサイクリン類およびステロイド類の用途。 １２．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換されかつ放射性ヨ ウ素、放射性臭素もしくは放射性金属イオンを有する。活性化されたペプチド類 、ボルフィン類、フタロシアニン類およびナフタロシアニン類の用途。 １３．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換されかつ高度にヨ ウ素化された化合物、特にポルフィン類、ポリゴマーチロシン類の用途。 １４．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換された金属錯体、 特にガドリニウムーフタロシアニン類およびガドリニウムーナフタロシアニン類 の用途。 １５．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換された金属錯体、 特にガドリニウムーフタロシアニン類の用途。 １６．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換された放射線増感 剤、特にニトロイミダゾールの用途。 １７．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換されたルミノール 類の用途。 １８．請求の範囲６に記載の、ポリエチレングリコールで置換されたホウ酸エス テル類の用途。 １９．請求の範囲６に記載の、Ｄｙ１６４で標識をつけた化合物、特にフタロシ アニン類およびナフタロシアニン類の用途。